CN107252431B - 一种复方七叶皂苷a脂质体水凝胶贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿胀药物组合物,它由七叶皂苷A或其盐、水杨酸二乙胺按0.3~1.5∶2~5的比例组成。本发明还公开含有该组合物的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂及其制备方法。与现有技术相比,本发明具有更好的透皮吸收效果、抗肿胀效果和安全性。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及一种抗肿胀药物组合物,本发明还涉及一种含有该组合物的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂及其制备方法。
背景技术
七叶皂苷又称七叶皂苷酸,为从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的总皂苷、β-七叶皂苷或异七叶皂苷等的总称,属于三萜皂苷类。七叶皂苷的水溶解度较差,为增加其溶解度,常将其制成钠盐。研究证明,七叶皂苷中含量较高的成分为七叶皂苷A、B、C、D。七叶皂苷能降低病理性毛细血管通透性增高,增加静脉张力,减少炎性物质渗出,具有抗炎、消肿、止痛、改善血液循环、促进急性闭合性软组织损伤恢复等作用。
七叶皂苷口服生物利用度不高,注射对血管刺激性较大,而外部用药使药物通过皮肤的渗透作用到达机体内部,具有如下优点:①可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道内的降解,药物吸收不受胃肠道因素的影响,减少用药的个体差异;②一次给药可以长时间使药物以恒定的速率进入体内,减少给药次数,延长给药间隔;③避免了口服给药引起的血药浓度峰谷现象,降低了毒副反应。
目前已有七叶皂苷钠软膏、气雾剂、搽剂等外用剂型问世,现有七叶皂苷外用制剂具有透皮吸收效果差、治疗时间短、皮肤刺激性大、抗肿胀效果不理想等缺点。
水杨酸二乙胺具有抗炎镇痛的作用,主要用于用于风湿及类风湿性关节炎。
发明内容
本发明的目的主要是针对现有七叶皂苷外用制剂的透皮吸收效果差、皮肤刺激性大、治疗时间短、抗肿胀效果不理想等缺陷,提供一种抗肿胀药物组合物,以及含有该组合物的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂及其制备方法。
本发明提供的抗肿胀药物组合物由七叶皂苷A或其盐、水杨酸二乙胺组成,所述七叶皂苷A或其盐、水杨酸二乙胺的重量比为0.3-1.5∶2-5。
本发明提供的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂,包括粘胶层、背衬层和覆盖于粘胶层上的脂质体水凝胶,所述脂质体水凝胶的活性成分是以上所述的抗肿胀药物组合物,其余为脂质体水凝胶基质。
优选地,所述脂质体水凝胶由以下重量配比的成分组成:
进一步优选地,所述脂质体水凝胶由以下重量配比的成分组成:
优选地,所述磷脂为大豆磷脂或卵磷脂。
优选地,所述抗氧化剂为抗坏血酸。
优选地,所述凝胶基质高分子材料为纤维素衍生物,卡波姆、海藻酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、明胶、卡拉胶中的一种或多种。其中,纤维素衍生物包括但不限于乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
优选地,所述保湿剂为甘油、山梨醇、丙二醇中的一种或多种。
优选地,所述促渗剂为氮酮、冰片、薄荷中的一种或多种。
优选地,所述溶剂为重量浓度为20-50%的乙醇溶液。
本发明提供的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂的制备方法包括以下步骤:
1)取磷脂、胆固醇、抗氧化剂,加入溶剂溶解,再加入七叶皂苷A或其盐、水杨酸乙二胺,混合均匀,置于30-50℃温度下恒温水浴,并旋转蒸发至形成薄膜,再加入pH为5-7的缓冲液,搅拌振摇,直至形成混悬液,过滤,得脂质体溶液;
2)取凝胶基质高分子材料,加溶剂搅拌充分溶胀,加入保湿剂、促渗剂和步骤1)得到的脂质体溶液,调节pH值至4.0-6.5,继续搅拌混匀并超声脱气至无气泡,涂布于粘胶层上,晾干至表面固化,然后覆盖上背衬层,切割成合适的大小,密闭,封装,即得。
本发明的有益效果是:
1.与普通贴剂相比,本发明具有更好透皮吸收效果,主要体现在以下两点:1)总透过率高;2)具有缓控释效果,药物能以一定速率缓慢释放,从而在皮肤内形成恒定的血药浓度,有利于延长药物的治疗时间。
2.具有更好的抗肿胀能力,七叶皂苷A、水杨酸二乙胺具有显著的协同增效作用。
3.皮肤刺激性小,安全性高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
制备方法:1)取大豆磷脂25g、胆固醇5g、抗坏血酸0.5g于容器中,加入30%乙醇溶液200g溶解,再加入七叶皂苷A0.8g、水杨酸二乙胺2.5g,混合均匀,置于45℃温度下恒温水浴,并旋转蒸发除去溶剂至形成薄膜,然后加入pH为6的PBS缓冲液,搅拌振摇,直至形成混悬液,过滤,收集滤液,得脂质体溶液65g;
2)取卡波姆5g,加30%乙醇溶液60g搅拌充分溶胀,再加入甘油2g、氮酮3.5g和步骤1)得到的脂质体溶液65g,用盐酸调节pH值至6,继续搅拌混匀并超声脱气至无气泡,得复方七叶皂苷脂质体水凝胶135g,涂布,晾干至表面固化,覆盖上背衬层,切割成合适的大小,密闭,封装,制成含脂质体水凝胶100g的贴剂。
实施例2
制备方法:1)取卵磷脂15g、胆固醇8g、抗坏血酸0.2g于容器中,加入40%乙醇溶液150g溶解,加入七叶皂苷A钠盐1.2g、水杨酸二乙胺2g,混合均匀,置于40℃温度下恒温水浴,并旋转蒸发除去溶剂至形成薄膜,然后加入pH为5.5的PBS缓冲液,搅拌振摇,直至形成混悬液,过滤,收集滤液,得脂质体溶液55g;
2)取羟丙基甲基纤维素3g,加40%乙醇溶液70g搅拌充分溶胀,再加入甘油1.5g、丙二醇0.5g、冰片1.5g、薄荷1g和步骤1)得到的脂质体溶液55g,用盐酸调节pH值至5,继续搅拌混匀并超声脱气至无气泡,得复方七叶皂苷脂质体水凝胶132g,涂布,晾干至表面固化,覆盖上背衬层,切割成合适的大小,密闭,封装,制成含脂质体水凝胶100g的贴剂。
实施例3
制备方法:1)取卵磷脂20g、胆固醇3g、抗坏血酸0.8g于容器中,加入25%乙醇溶液150g溶解,再加入七叶皂苷A赖氨酸盐0.5g、水杨酸二乙胺4g,混合均匀,置于50℃温度下恒温水浴,并旋转蒸发除去溶剂至形成薄膜,然后加入pH为7的PBS缓冲液,搅拌振摇,直至形成混悬液,过滤,收集滤液,得脂质体溶液70g;
2)取海藻酸钠4g、明胶2g,加25%乙醇溶液60g搅拌充分溶胀,再加入甘油1g、氮酮2g和步骤1)得到的脂质体溶液70g,用盐酸调节pH值至5.5,继续搅拌混匀并超声脱气至无气泡,得复方七叶皂苷脂质体水凝胶139g,涂布,晾干至表面固化,覆盖上背衬层,切割成合适的大小,密闭,封装,制成含脂质体水凝胶100g的贴剂。
试验例
1.透皮吸收实验
取SD大鼠,采用10%Na2S水溶液褪除背部毛,次日断颈处死,立即剪下背部皮肤,剔除皮下组织和脂肪,生理盐水反复冲洗干净后,剪成适当大小,检查皮肤完整性。采用改良Franz立式双室扩散池(有效面积为2.92cm2),将处理好的大鼠皮肤固定于扩散池的两室之间,角质层面向供给室。将实施例1-3制备的脂质体水凝胶贴剂精密取0.5g置于供给室,向接收室中加入7mL接收液,接收液为PBS缓冲液(0.01M,pH7.4)。设定恒温水浴为32℃,以150r/min磁力搅拌。分别于2、4、6、8、10、12h取0.5mL接收液,同时补充0.5mL PBS缓冲液,经0.45μm滤膜过滤后,取20μL进样测定七叶皂苷A或其盐、水杨酸二乙胺,计算药物浓度和累积透过率。
七叶皂苷A或其盐、水杨酸二乙胺累积透过率-时间结果见表1-3。
表1实施例1的累积透过率(%)
表2实施例2的累积透过率(%)
表3实施例3的累积透过率(%)
从以上结果可以看出,1)本发明具有较高的总透过率,其中七叶皂苷A或其盐的12小时总透过率达35%以上,水杨酸二乙胺的12小时总透过率达25%以上,均明显高于普通贴剂;2)本发明具有缓控释作用,能够以一定速率缓慢释放,从而在皮肤内形成恒定的血药浓度,有利于延长药物的治疗时间,而普通贴剂的释放速度很快,4小时左右即达到峰值。
2.抗肿胀试验
采用小鼠耳肿胀模型,设空白组、七叶皂苷A组、水杨酸二乙胺组,七叶皂苷A+水杨酸二乙胺组合物组,每组10只动物,涂药后测定肿胀度,结果见表5。
表5抗肿胀作用试验结果(n=10)
以上结果表明,组合物的抗肿胀能力明显优于单独使用七叶皂苷A、水杨酸二乙胺,证明二者具有协同增效的作用。
3.皮肤刺激性实验
取健康家兔(2.0±0.2kg)20只,随机分为2组,每组雌雄各半,考察实施例1制备的脂质体水凝胶贴剂和按常规方法制备的七叶皂苷A普通贴剂(不含水杨酸二乙胺)的皮肤刺激性。于给药前24h,用10%硫化钠溶液将动物脊柱两侧毛脱掉,每侧去毛范围约3cm×3cm,不可损伤表皮。试验采用同体左右侧自身对照法。左、右侧去毛区分别给予脂质体凝胶和水。每天2次,连续给药一周,于第8天用温水洗去残留受试药物,观察给药部位有无红斑及水肿情况,无红斑或水肿定为0级,有红斑或水肿则按由轻到重定为1-4级。
从以上结果可以看出,本发明皮肤刺激反应发生率较低,仅有1例轻度红斑出现,且停药后能在6小时内完全消除,不影响治疗,而七叶皂苷A普通贴剂的皮肤刺激反应发生率较高,且症状更为严重,好转较慢,停药6小时后仍各有1例有轻微红斑和水肿,说明本发明的安全性比普通贴剂更好。
Claims (7)
3.如权利要求1所述的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂,其特征在于:所述凝胶基质高分子材料为纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、明胶、卡拉胶中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂,其特征在于:所述保湿剂为甘油、山梨醇、丙二醇中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂,其特征在于:所述促渗剂为氮酮、冰片、薄荷中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂,其特征在于:所述溶剂为重量浓度为20-50%的乙醇溶液。
7.一种制备权利要求1-6任何一项所述的复方七叶皂苷A脂质体水凝胶贴剂的方法,其特征在于包括以下步骤:
1)取磷脂、胆固醇、抗氧化剂,加入溶剂溶解,再加入七叶皂苷A或其盐、水杨酸二乙胺,混合均匀,置于30-50℃温度下恒温水浴,并旋转蒸发至形成薄膜,再加入pH为5-7的缓冲液,搅拌振摇,直至形成混悬液,过滤,得脂质体溶液;
2)取凝胶基质高分子材料,加溶剂搅拌充分溶胀,再加入保湿剂、促渗剂和步骤1)得到的脂质体溶液,调节pH值至4.0-6.5,继续搅拌混匀并超声脱气至无气泡,涂布于粘胶层上,晾干至表面固化,然后覆盖上背衬层,切割成合适的大小,密闭,封装,即得。
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