KR20110053983A

KR20110053983A - 미립자

Info

Publication number: KR20110053983A
Application number: KR1020117005063A
Authority: KR
Inventors: 서브하스 발라람 보우믹; 라라텐두 파니그라히; 수지트 쿠마르 도라이
Original assignee: 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드
Priority date: 2008-08-29
Filing date: 2009-08-26
Publication date: 2011-05-24
Also published as: EP2317989A4; CN102137659B; MX2011002121A; US20110166101A1; CN102137659A; EP2317989A2; WO2010023689A2; JP2012500843A; WO2010023689A3; BRPI0917913A2; CA2735413A1

Abstract

치료 유효량의 트레티노인 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 실질적으로 다공성 미립자.

Description

미립자{MICROPARTICLES}

본 발명은 트레티노인(tretinoin)의 미립자에 관한 것이다.

화학적으로 전부-트랜스-레틴산(retinoic acid)으로도 불리고 또 (all-E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-2,4,6,8-노나테트라에노익산(nonatetraenoic acid)으로도 공지된 트레티노인은 여드름(Acne vulgaris) 치료에서 가장 흔히 사용되는 약물이다. 이것은 국소 투여를 위해 크림, 겔 및 용액 형태로 미국에서 상업적으로 입수할 수 있다. 이들 조성물의 대부분은 활성제를 급속하게 방출하여, 반복적인 적용을 필요로 하게 된다. 반복 적용에 따른 문제를 극복하기 위해 방출제어 조성물이 개발되었다. 미국에서 인가된 이러한 조성물 중의 하나는 트레티노인을 제어 전달하기 위한 Retin-A MICRO^®국소용 겔이다.

시판 제품 즉, Retin-A MICRO^®(트레티노인 겔)는 0.1 중량% 또는 0.04 중량%를 함유하는 미소구체 배합물이다. 이 배합물은 활성성분의 제어된 시간 방출을 제공하기 위하여 네트워크 내에 유지된 활성성분을 갖는 포어(pore)의 네트워크를 갖는 중합체 비이드로 구성된 겔 기제 비히클(gel based vehicle)이다. 이러한 중합체 비이드는 표면에 적용될 수 있는 겔, 크림, 로션, 연고, 액체 등과 같은 매체에 혼입될 수 있다. 활성성분은 가압, 확산 또는 증발에 의해 방출될 수 있다. 상기 전달 비히클(delivery vehicle)은 미세캡슐화된 또는 겔 전달 비히클에 비하여 증가된 기계적 안정성을 갖는다. 비이드의 포어의 네트워크는 삼투압 쇼크에 처리되지 않을 것이므로, 제조하는 동안 취급이 용이하게된다. 몇 개의 이러한 중합체 비이드가 종래 기술로서 예컨대 미국특허번호 US 5,145,675호; 미국특허 번호 US4,690,825호 및 미국특허 번호 US 5,955,109호 (이후 "109 특허"라 칭함)에 기재되어 있다.

미국 특허 5,955,109호는,

(a) 모노에틸렌성 불포화 단량체 및 반응성 작용기를 갖지 않는 폴리에틸렌성 불포화 단량체의 가교된 중합체로 이루어지고 또 가교도가 20% 내지 80%인 고체 입자, 및

(b) 피부 재생을 증진하기 위하여 효과적인 양으로 상기 포어 내부에 함유된 트레티노익산을 포함하는 함침제를 포함하는 조성물로서,

상기 입자는 입자의 외부에 대해 개방된 연속적으로 분해될 수 있는 포어의 네트워크를 함유하며, 구형이며, 또 평균 입경이 1 미크론 내지 약 100 미크론이고, 전체 포어 부피가 약 0.01 cc/g 내지 약 40 cc/g이고, 표면적은 약 1 m²/g 내지 약 500 m²/g이며, 또 평균 포어 직경이 약 0.001 미크론 내지 약 3.0 미크론이고,

상기 포어 내부의 레틴산의 함유는 동량의 유리 레틴산을 투여한 것과 비교하여 피부 재생 증진 활성의 손실없이 조성물의 자극을 감소시키는,

레틴산을 피부로 전달하기 위한 국소용 조성물을 개시한다.

미국특허 '109호에 따라 형성된 포어는 상호연결되어 있고 입자 표면에 대해 개방되어 있어, 함유된 레틴산이 특정 조건하에서 외부로 완전히 확산되게 한다. '109호 특허는 방출을 지연시키는 효과적인 수단을 기재하지만, 미립자를 제조하는 아주 지루한 2단계 제조 방법을 제공한다. 미국특허 '109호에 개시된 방법은 단량체의 별개의 중합방법 및 포어를 형성하기 위해 포로겐의 사용을 필요로 한다. 레티노이드 함침제는 미리 형성된 건조 다공성 중합체 비이드의 포어 내에 배치될 수 있다. 또한, 중합체 형성에서 가교는 포어 크기 제어의 주요한 수단이다. 상기 특허는 모두 합성 중합체인 스티렌 및 디비닐벤젠, 비닐 스테아레이트 및 디비닐벤젠, 4-비닐 피리딘 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 공중합의 이용을 개시한다. 이러한 중합체는 특히 천연 기원의 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로오스와 같은 반합성 중합체와 비교하여 항상 선택될 수 있는 것은 아니다. 합성 중합체 대신 천연 산출 또는 화학적으로 변형된 천연 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체를 이용하는 것이 바람직할 수 있다.

에틸 셀룰로오스의 사용은 PCT 공보 번호 WO2006/133131호(이후 PCT 공보 '131호라 칭함)에서 조사되었다. 이 출원은 소수성 중합체 및 가소제를 포함하고 또 그 안에 생활성제 또는 불활성제를 함유하는 실질적으로 비다공성의 중합성 미립자의 사용을 개시한다. PCT 공보 '131호는 에틸 셀룰로오스를 미립자에 대한 중합체로서 사용하지만, 상기 미립자는 실질적으로 비다공성이고 또 입자의 포어 직경은 수 나노미터 내지 약 1 미크론 범위의 크기이고, 전체 포어 부피는 약0.000552 cm³/g 이다. '131호 특허 공보는 약 0.5 %의 폴리비닐 알코올을 현탁제로서 사용하는 것을 개시한다. 이러한 다량의 폴리비닐 알코올은 기포발생, 필터의 막힘과 같은 여러 가지 공정상 문제를 초래함이 본 발명의 발명자에 의해 밝혀졌다. 또한 PCT 공보 '131호에 개시된 다량의 현탁제의 사용은 미립자를 제조하는 전체 공정에서 과도한 지체를 초래한다. 또한 PCT 공보 '131호는 평균 포어 직경이 약 1 미크론 이하인 미립자를 제조하는 동안 가소제의 사용을 개시한다.

미국특허 US 5,725,869호는 불균일한 다공성 표면 및 약 3 내지 약 300 미크론의 직경을 갖는 스폰지와 유사한 다공성 내부 구조를 특징으로 하는 다공성 스폰지 미소구체의 제조방법을 청구하고 있고, 그 방법은

(a) 프탈레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 시트레이트, 세바케이트 에스테르, 글리세롤, 트리아세틴 및 아세틸화된 모노글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체 및 가소제가 유기 용매에 용해된 용액을 포함하는 유기 상을 제조하고;

(b) 1 이상의 유화제의 수용액을 포함하는 수성 상을 제조하며;

(c) 유화 조건하에서 유기 상과 수성 상을 조합하여 수성 상 중에 유기 상이 들어있는 에멀젼을 형성하고; 또

(d) 용매를 증발시켜 불균일 다공성 표면과 스폰지와 유사한 다공성 내부 구조를 갖는 상기 다공성의 스폰지 미립자를 형성하는 것을 포함한다.

상기 특허는 미립자를 제조하는 동안 가소제의 사용을 개시한다. 그러나, 이 발명자들은, 가소제를 사용하여 미립자를 제조하는 동안, 분산된 상에 존재하는 고농도의 물로 인하여 가공된 미립자에 가소제를 함유할 가능성이 적고 또 세척하는 동안, 가소제가 미립자로부터 나오게 된다는 것을 발견하였다. 다량의 가소제의 사용시 완성된 미립자는 서로 달라붙어 응집을 유발하여 수율이 불량하다. 이 발명자들은 가소제를 사용하지 않고 제조할 때 미립자들이 90% 이하의 양호한 수율로 실질적으로 다공성 미립자를 제공함을 발견하였다.

천연 산출의 중합체를 사용하는 것에 의해 환경 친화적 미립자를 제조하려는 노력으로서, 우리는 에틸 셀룰로오스를 사용하는 것에, 형성된 미립자에 트레티노인이 혼입될 수 있고, 상기 미립자는 트레티노인을 서방 형식(sustained manner)으로 트레티노인을 방출하는 것을 발견하였다. 이러한 입자가 예컨대 겔과 같은 통상의 비히클(vehicle)에 혼입되면, 상기 배합물은 피부에 자극적이지 않고 또 여드름과 같은 피부 상태를 치료하는 효과 면에서 시판되는 미립자 제제, 즉 Retin A MICRO^®와 필적한다는 것이 밝혀졌다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 천연 또는 반합성 기원의 중합체를 포함하는 미립자를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 국소 투여시 트레티노익산의 소망하는 서방 방출 또는 제어 방출을 가능하게 하는 포어 크기를 갖는 실질적으로 다공성 미립자를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 아주 적은 시간을 필요로 하는 약 5-10 kg의 뱃치(batch) 크기까지 규모 확대가 가능한 실질적으로 다공성 미립자를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 트레티노인을 함유하는 실질적으로 다공성의 구상 미립자를 재현가능하게 생산하기에 유용할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 치료 유효량의 트레티노인 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는, 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다.

본 발명은 바람직하게는 가소제를 갖지 않는 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다.

본 발명은 또한 미립자의 평균 포어 직경이 약 2 미크론 내지 20 미크론 범위인 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다.

본 발명은 또한 에틸 셀룰로오스 대 트레티노인의 비율이 약 99.0:1.0 내지 약 50:50인 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다.

본 발명은 또한 트레티노인이 약 1 중량%로 담지된(loaded) 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다.

본 발명은 디클로로메탄과 같은 휘발성 용매를 사용하는 것에 의해 제자리에서(in situ) 포어가 형성되어 있는 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다

본 발명의 다른 요지로서, 본 발명은 또한

i) 트테티노인 및 에틸 셀룰로오스를 디클로로메탄과 같은 유기 용매에 용해시키고,

ii) 현탁제를 포함하는 수성 상을 제조하며,

iii) 단계 i)의 용액을 교반하 또는 균질기를 사용하여 단계 ii)의 용액에 부가하고,

iv) 경우에 따라 진공하, 소망하는 기공도의 미립자를 형성하기에 적합한 속도로 에멀젼을 교반하는 것에 의해 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는,

실질적으로 다공성 미립자를 제조하는 방법을 제공한다.

또한 본 발명은 가소제의 사용을 필요로 하지 않는 방법을 제공한다.

본 발명은 다음과 같이 요약될 수 있다:

A. 치료 유효량의 트레티노인 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 실질적으로 다공성 미립자.

B. 에틸 셀룰로오스 대 트레티노인의 비율이 약 99.0:1.0 내지 약 50:50 범위인 A에 기재된 바와 같은 실질적으로 다공성 미립자.

C. 트레티노인이 약 1 중량%로 담지된 A에 기재된 바와 같은 실질적으로 다공성 미립자.

D. 디클로로메탄과 같은 휘발성 용매를 사용하는 것에 의해 제자리에서 포어가 형성된 A에 기재된 바와 같은 실질적으로 다공성 미립자.

E. i) 트테티노인 및 에틸 셀룰로오스를 디클로로메탄과 같은 유기 용매에 용해시키고,

ii) 현탁제를 포함하는 수성 상을 제조하며,

iv) 경우에 따라 진공하, 소망하는 기공도의 미립자를 형성하기에 적합한 속도로 에멀젼을 교반하는 것에 의해 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는, 실질적으로 다공성 미립자를 제조하는 방법.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 미립자의 주사전자현미경도의 영상을 도시한다.
도 2는 실시예 2에 따라 제조된 미립자의 주사전자현미경도의 영상을 도시한다.
도 3은 실시예 3에 따라 제조된 미립자의 주사전자현미경도의 영상을 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 치료 유효량의 트레티노인 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다.

상기 트레티노인은 레틴산의 전부-트랜스 형태에 대해 사용되는 용어이지만, 9,10-시스-형태 및 13-시스-형태와 같은 종류 내에 드는 다른 산도 포함한다.

용어 "미립자"는 "미소구체(microspheres)"를 포함하며 또 이들 용어는 본 발명에서 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명의 구체예에 따르면, 미립자는 트레티노인 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 미립자에 존재하는 트레티노인의 양은 약 0.01% w/w 내지 약 10.0% w/w, 바람직하게는, 약 0.05 % w/w 내지 약 5% w/w, 더욱 바람직하게는 약 0.1% w/w 내지 약 2 % w/w 범위이다.

본 발명은 실질적으로 다공성 성질인 미립자를 제공한다. 본 발명의 일 구체예로서, '실질적으로 다공성'인 미립자는 2 미크론 이상, 바람직하게는 5 미크론 이상, 가장 바람직하게는 약 12 미크론 내지 약 20 미크론 범위의 평균 포어 직경을 갖는다. 포어 직경 및 전체 기공도는 수은 딜라토미터(dilatometer)에 의해 측정하지만, 다른 적합한 방법도 이용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 미립자의 평균 입자 크기는 약 15 미크론 내지 약 80 미크론, 바람직하게는 25 미크론 내지 약 75 미크론 범위이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 평균 미립자 크기는 평균 입자 크기를 의미한다. 미립자의 크기는 맬버른 입자 크기 분석, 체질, 광 산란 광학 현미경, 상 분석, 침강 및 기타 당업자에게 공지된 다른 방법과 같은 입자 크기를 측정하고 표현하는 통상의 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 입자 크기 분포 정보는 맬버른 입자 크기 결정법으로부터 얻을 수 있는 것과 같은 값들, D₁₀, D₅₀, 및 D₉₀으로부터 얻을 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 D₉₀은 입자의 90 부피%가 소정 크기보다 작은 크기로 정의되고 또 본 명세서에 사용된 바와 같은 D₅₀은 입자의 50 부피%가 소정 크기보다 작은 크기로서 정의된다. 마찬가지로, 본 명세서에 사용된 것과 같은 D₁₀은 입자의 10부피%가 소정 크기보다 작은 크기로 정의된다. 미립자의 D90은 약 30 미크론 내지 약 70 미크론 범위이다. 일 구체예에서, 본 발명의 미립자는 D₅₀ < 23.353 및 D₉₀ < 53.798의 입자 크기 및 약 0.425 m²/gm 의 비표면적을 갖는다.

본 발명에 따른 미립자는 구상, 계란형 및 타원형 등을 포함한 임의 형상일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 미립자는 실질적으로 구상이다. 도 1 내지 도 3은 본 발명의 다양한 실시예에 따라 제조된 미립자의 SEM(주사전자현미경) 영상을 도시한다. SEM 영상은 미립자의 구상과 실질적인 다공성을 나타낸다. 일 구체예로서, 어떠한 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 미립자의 실질적으로 균일하고, 다공성인 구상 성질로 인하여, 적합한 비히클에 혼입된 미립자로부터 약물의 방출이 더욱 균일할 것이라고 믿고 있다. 또한 이러한 조성물로부터 약물의 방출은 미립자의 크기 및 그의 표면적을 변경하는 것에 의해 제어될 수 있다. 비표면적은 적합한 방법, 예컨대 맬버른 산란 입자 크기 측정, BET 등에 의해 결정될 수 있다.

본 발명은 치료 유효량의 트레티노인 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 가소제를 갖지 않는 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다. 일반적으로, 본 발명의 미립자는 미립자의 평균 포어 직경이 약 2 미크론 내지 20 미크론 범위이다. 본 발명은 디클로로메탄과 같은 휘발성 용매를 사용하는 것에 의해 제자리에서 포어가 형성된 실질적으로 다공성 미립자를 제공한다.

본 발명에 따르면, 에틸 셀룰로오스는 미립자에 대한 중합체로서 사용된다. 에틸 셀룰로오스는 천연 산출인 셀룰로오스의 중합성 "주쇄 골격"을 갖는다. 상기 분자는 무수글루코오스 반복 단위 구조를 갖는다. 에틸 셀룰로오스는 다양한 점도 등급으로 제조되어 시판되고 있다. 가장 흔히 사용되는 에틸 셀룰로오스 등급은 미국의 다우 케미컬 컴패니 리미티드사로부터 상표명 "ETHOCEL^®"로 시판되고 있다. ETHOCEL 중합체는 가장 유용한 에톡시 함량 범위를 포함하는 2가지 유형(표준형 및 중간형)으로 제조된다. "표준형" 중합체는 에톡시 함량이 48.0 내지 49.5%이고; 또 "중간형" 중합체는 에톡시 함량이 45.0 내지 47.0%이다. 표준형 및 중간형 에톡시 유형은 조절된 용도에 유용한 프리미엄 등급 및 공업적 등급으로 얻을 수 있다. 프리미엄 등급은 약학적 적용 요건을 충족하도록 고안된다. 본 발명의 미립자에 사용될 수 있는 에틸 셀룰로오스 등급의 예는 약 4 cps 내지 약 350 cps의 점도를 갖는 에틸 셀룰로오스를 포함한다. 바람직하게는, 약 4 cps 내지 약 100 cps 범위의 점도를 갖는 에틸 셀룰로오스도 사용된다. 가장 바람직하게는, 사용될 수 있는 등급은 비제한적으로 ETHOCEL Std.4 PREMIUM, ETHOCEL Std.7 PREMIUM, ETHOCEL Std.lO PREMIUM, ETHOCEL Std.14 PREMIUM, ETHOCEL Std.20 PREMIUM, ETHOCEL Std.45, ETHOCEL Std. 100, ETHOCEL Std.200, 및 ETHOCEL Std. 300을 포함한다. 에틸 셀룰로오스 중합체는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 전달 비히클에 혼입될 때 미립자로부터 트레티노인의 방출을 효과적으로 조절하기 위하여 2 이상의 등급의 에틸 셀룰로오스와 조합되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 미립자 중의 에틸 셀룰로오스는 약 30% w/w 내지 약 99% w/w, 더욱 바람직하게는, 약 50% 내지 약 98% w/w, 가장 바람직하게는 약 70% w/w 내지 약 97% w/w 범위의 양으로 사용된다.

본 발명의 미립자 중에서 에틸 셀룰로오스 대 트레티노인의 비율은 트레티노인의 제어 방출을 달성하도록 다양할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 에틸 셀룰로오스 대 트레티노인의 비율은 약 50:1 내지 약 99:1, 바람직하게는 약 75:1 내지 약 95:1로 다양할 수 있다.

본 발명의 미립자는 또한 당해 분야에 공지된 산화방지제, 보존제와 같은 적합한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 부틸화된 히드록실 톨루엔은 산화방지제로 사용되고 또 미립자의 약 0.01 % w/w 내지 약 5 % w/w 범위의 양으로 존재한다.

본 발명의 일 구체예에서, 미립자는 트레티노인, 에틸 셀룰로오스 및 부틸화된 히드록실 톨루엔을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 미립자는 미립자의 중량을 기준한 %로서, 약 0.1% 내지 약 2%의 트레티노인, 약 50% 내지 약 98%의 에틸 셀룰로오스, 및 약 0.01% 내지 약 5%의 부틸화된 히드록실 톨루엔을 포함한다.

미립자를 제조하는 동안 가소제가 사용되면, 분산된 상에 존재하는 고농도의 물로 인하여 완성된 미립자에 가소제가 유지될 가능성이 없고 또 세척하는 동안 가소제가 미립자로부터 침출될 것이라는 것이 본 특허출원의 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 다량의 가소제를 사용하면 완성된 미립자는 서로 달라붙어 응집을 유발하여 수율이 불량하다. 본 발명자들은 가소제를 사용하지 않고 제조될 때 미립자는 90%까지의 아주 양호한 수율을 갖는 실질적으로 다공성 미립자를 제공하였고 또 그 제조 방법은 공업적으로 용이하게 실시할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 즉, 미립자는 최적 시간 및 에너지 이용에 의해 효율적으로 약 5-10 kg 뱃치 크기로 제조될 수 있었다.

본 발명에 따르면, 트레티노인의 신규 미립자는 전달 비히클에 혼입될 수 있다. 국소 투여를 위한 트레티노인의 미립자를 분산하기 위하여 사용될 수 있는 전달 비히클은 생체 적합성이어야 하고 또 적용 부위에 과도한 자극을 유발하지 않아야 한다. 전달 비히클은 분산된 미립자와 섞이지 않아야 하고 또 탁월한 퍼짐성(spreadability)을 가져야 한다. 상기 비히클은 겔, 연고, 크림, 페이스트 등의 형태일 수 있다. 전달 비히클 중의 미립자의 양은 전체 전달 비히클 조성물의 약 1 % w/w 내지 약 20% w/w, 더욱 바람직하게는 약 5.0 % w/w 내지 약 15.0 % w/w로 다양할 수 있다.

미립자의 입자 크기는 미립자로부터 트레티노인의 소망하는 제어 방출을 달성하는 측면에서뿐만 아니라 국소 부형제에 혼입되어 피부에 적용될 때 퍼짐성, 접착성 및 감촉 면에서 중요하다는 것을 알 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 본 발명자들은 미립자의 D90이 약 30 미크론 내지 약 70 미크론 범위인 본 발명에 따라 제조된 미립자가 트레티노인 방출에 대한 제어를 달성하는 이외에도 물리적 외관 및 국소 투여후 감촉과 같은 화장품 효과 면에서 충분한 결과를 나타냄을 밝혀내었다.

본 발명의 미립자가 혼입될 수 있는 전달 비히클의 예는 비제한적으로 카르보폴과 같은 아크릴레이트 중합체, 카복시비닐 중합체, 크산탄 검, 키토산, 포비돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴옥사머, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 단독 또는 그의 조합물을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 겔화제는 카르보머와 같은 아크릴레이트 중합체를 포함한다. 카르보머는 카르보폴로서 흔히 불린다. 카르보머는 펜타에리트리톨의 알릴수크로오스 또는 알릴 에테르와 가교된 아크릴산의 합성 고분자량 중합체이다. 이것은 건조 중량 베이스로 산출할 때 56-68%의 카복시산(-COOH) 기를 함유한다. 전달 비히클에 사용하기 위한 다양한 등급의 시판되는 카르보머는 비제한적으로 카르보머 910, 카르보머 934, 카르보머 934P, 카르보머 940, 카르보머 941, 카르보머 974P, 카르보머 97 IP, 카르보머 981, 카르보머 1342 및 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 전달 비히클에 사용될 수 있는 카르보머의 양은 본 발명의 미립자를 포함하는 전달 비히클의 전체 중량의 약 0.01% w/w 내지 약 10% w/w, 더욱 바람직하게는 약 0.1%w/w 내지 약 8%w/w, 가장 바람직하게는 0.5% w/w 내지 약 5%w/w 범위이다. 일 구체예에서, 본 발명자들은 미립자가 아크릴산계 겔에 혼입되면, 트레티노인의 방출이 pH 의존적이라는 것을 놀랍게도 발견하였다.

계면활성제가 전달 비히클에 부가될 수 있다. 본 발명의 전달 비히클의 조성물에 사용될 수 있는 적합한 계면활성제는 PPG-20 메틸 글루코오스 디스테아레이트 및 시클로메티콘 및 디메티콘 코폴리올을 포함한다. PPG-20 메틸 글루코오스 디스테아레이트는 전달 비히클에 사용될 때 모이스처라이저(moisturizer) 또는 피부 유연제(smoothening agent)로 작용하며 또 전달 비히클의 중량의 약 0.1%w/w 내지 약 10.0%w/w, 더욱 바람직하게는 약 1.0% w/w 내지 약 7.0% w/w 범위의 양으로 존재한다. 본 발명의 일 구체예에서, 전달 비히클은 시클로메티콘 및 디메티콘 코폴리올을 유화제로서 포함하며 또 약 0.1% w/w 내지 약 10.0% w/w 범위, 바람직하게는 약 1.0% w/w 내지 약 6.0% w/w 범위의 양으로 존재한다.

전달 비히클은 또한 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 유화제, 에몰리엔트(emollients), 보습제(humectants), 투과 향상제, 계면활성제, 킬레이트화제, pH 조절제, 안정화제, 친수성 유체와 같은 적합한 첨가제 및 국소 적용에 적합한 조성물 제제에서 공지된 기타 적합한 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있다.

보존제는 경우에 따라 전달 비히클에 혼입될 수 있고 또 이러한 보존제의 예는 비제한적으로 파라히드록시벤조산의 알킬 에스테르 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 벤조에이트, 히단토인 유도체, 프로피오네이트 염, 소르브산, 벤질 알코올, 이미다졸리디닐 우레아, 데히드로아세트산 나트륨 및 다양한 4급 암모늄 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 보존제는 미립자의 약 0.01% w/w 내지 약 2 % w/w 범위의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 미립자를 포함하는 전달 비히클에 사용될 수 있는 산화방지제는 비반응성이어야 하고 또 국소 용도에 안전해야 한다. 적합한 산화방지제는 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 아스코르브산(비타민 C), 프로필 갈레이트, 및 알파-토코페롤(비타민 E)을 포함하지만, 다른 산화방지제도 사용될 수 있다. 바람직하게는 부틸화된 히드록시 톨루엔은 산화방지제로 사용되고 또 전달 비히클 조성물의 약 0.01%w/w 내지 약 5%w/w 범위의 양으로 사용된다.

전달 비히클에 사용될 수 있는 친수성 유체는 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 기타 고급 알코올 및 상이한 비율의 이들의 혼합물을 포함한다.

pH 조절제, 보통 가교 작용을 경우에 따라 가질 수 있는 중화제, 예컨대 트리에탄올아민 또는 트리올아민, 트로메타민, 테트라히드록시프로필에틸렌디아민 등과 같은 삼급 아민; NaOH 용액 등을 전달 비히클에 부가할 수 있다. 바람직한 pH 조절제는 트롤아민이고 또 전달 비히클 내에 약 0.05 %w/w 내지 약 2.0 %w/w 범위의 양으로 존재한다. 전달 비히클의 pH는 약 4.0 내지 약 6.0 범위의 pH로 조절될 수 있다.

일 구체예에서, 전달 비히클은 치료 유효량의 트레티노인을 적용 부위에 방출하는 것을 조절하기 위하여 동일하거나 또는 상이한 양의 트레티노인을 갖는 미립자를 포함한다.

본 발명의 다른 요지로서, 본 발명은

ii) 현탁제를 포함하는 수성 상을 제조하며,

iv) 경우에 따라 진공하, 소망하는 기공도의 미립자를 형성하기에 적합한 속도로 에멀젼을 교반하는 것에 의해 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는, 실질적으로 다공성 미립자를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 가소제의 사용을 필요로 하지 않는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한

i) 트테티노인 및 에틸 셀룰로오스를 유기 용매에 용해시키고,

ii) 현탁제를 포함하는 수성 상을 제조하며,

iv) 경우에 따라 진공하, 소망하는 기공도의 미립자를 형성하기에 적합한 속도로 에멀젼을 교반하는 것에 의해 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는, 실질적으로 다공성 미립자를 제조하는 방법에도 관한 것이다.

본 발명의 미립자는 당해 분야에 공지된 수법에 의해 제조될 수 있다. 가장 흔히 사용되는 수법은 용매 증발법, 코아세르베이션(coacervation) 상 분리, 분무 건조, 분무 응고(congealing), 초임계 유체 추출법 등을 포함한다.

다양한 현탁제가, 미립자 제조 공정 도중에, 용액, 현탁액 또는 에멀젼에 부가될 수 있다. 현탁제로서 사용될 수 있는 양이온성, 음이온성 및 비이온성 화합물의 예는 비제한적으로 폴리비닐 알코올(PVA), 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다. 이러한 화합물의 농도는 에멀젼을 안정화하기에 충분해야 한다. 폴리비닐 알코올은 미립자 중량 기준으로 약 0.005 % w/w 내지 약 5.00 % w/w, 바람직하게는 약 0.05 % w/w 내지 약 1.50 % w/w, 더욱 바람직하게는 약 0.01 % w/w 내지 약 0.5 % w/w (중량%) 범위의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 미립자 제조에 사용될 수 있는 유기 용매의 예는 비제한적으로 염화 메틸렌, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 등과 그의 혼합물을 포함한다. 사용될 수 있는 에틸 셀룰로오스 대 용매의 비율은 약 1:3 내지 약 1:30, 바람직하게는 약 1:7 내지 약 1:20, 더욱 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:10 범위이다.

일개 바람직한 구체예에서, 미립자의 제조를 위하여 용매 증발 수법이 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 현탁제는 수용액에 용해된다. 트레티노인 및 에틸 셀룰로오스는 디클로로메탄과 같은 유기 용매에 용해된다. 트레티노인을 함유하는 유기 상을 약 200 rpm 내지 2500 rpm, 바람직하게는 300 rpm 내지 2000 rpm, 더욱 바람직하게는 350 rpm 내지 1500 rpm 범위의 속도로 연속적인 교반하에서 상기 수용액에 부가한다. 유기 용매는 진공을 부가하거나 부가하지 않고 에머젼을 교반하는 것에 의해 증발된다. 상기 에멀젼 교반 속도는 약 10 rpm 내지 1000 rpm, 바람직하게는 약 50 rpm 내지 750 rpm 및 가장 바람직하게는 90 rpm 내지 500 rpm 범위일 수 있다.

유기 용매의 증발 속도는 미립자의 기공도에 영향을 줌이 본 발명자들에 의해 놀랍게도 밝혀졌다. 일 구체예에서, 전체 유기 용매 함량, 예컨대 디클로로메탄의 증발 속도가 시간당 7.5% 내지 45%로 변화될 때, 형성된 입자는 실질적으로 다공성이었다. 일반적으로, 디클로로메탄과 같은 휘발성 용매의 증발 속도는 폴리비닐 알코올과 같은 현탁제의 농도에 의해 영향을 받는다. 현탁제의 농도가 높을 수록, 점도도 높으므로, 휘발성 용매의 증발 속도는 낮고, 이는 다공성이 감소된 미립자 형성을 초래한다. 본 발명의 미립자의 다공 성질은 비다공성 미립자에 비교하여 더 높은 표면적을 허용한다는 것이 알려져 있다. 따라서, 비다공성 미립자에 비교하여 더 많은 양의 약물이 작용 부위에서 치료 효과를 발휘할 수 있기 때문에 적은 양의 약물 담지가 필요하다. 입자의 다공 성질은 입자의 코어 매트릭스로부터 약물 방출 제어에 도움을 준다.

유화 공정에 의해 제조된 미립자는 당업자에게 공지된 통상의 장치에서 실시될 수 있고, 이는 비제한적으로 정전 혼합기, 블렌더, 자기 바 진탕, 오버 헤드 교반기, 균질기 등을 포함한다. 약학 분야에 통상적인 다른 장치도 또한 이용될 수 있다.

이렇게 형성된 미립자는 표준 메시 체를 사용하는 것에 의해 또는 원심분리에 의해 단리된 다음 수성 또는 기타 적절한 매질에 의해 세척되고 또 공기 건조된다. 상기 단리된 미립자는 실온에서 진공을 가하는 것에 의해 또는 동결건조(냉동-건조)에 의해 건조될 수 있다. 약학 분야에 통상적인 기타 수집 및 건조 방법도 또한 이용될 수 있다.

본 발명의 미립자의 실질적인 다공 성질은 본 명세서에 제시된 바와 같은 전자 주사 현미경 사진에 의해 영상화될 수 있다. 또한 상기 미립자는 미립자 단독으로부터 트레티노인의 방출을 확인하기 위하여 시험관내 용해 시험처리하였다. 미립자 단독은 트레티노인의 방출을 나타냄이 관찰되었다. 출원인은 어떠한 이론에 얽매이지 않고, 이것은 본 발명의 미립자의 실질적인 다공 성질 때문이고, 트레티노인이 물에 불용성이기 때문에 트레티노인이 방출되는 것이라 믿고 있다. 미립자 단독의 시험관내 방출은 이하의 실시예 5에 기재되어 있다. 전형적으로, 프란츠 확산 셀(Franz Diffusion Cell)을 이용하지만, 미립자의 시험관내 방출 프로필을 측정하기 위한 기타 적합한 방법이 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 수성 겔 베이스의 트레티노인 미소구체 겔의 생물학적등가성(bioequivalence)은 현재 FDA에 의해 인가된 배합물(Retin A MICRO^®)과 비교하였다. SD 래트 모델이 사용되었다. 따라서 국소 트레티노인은 피.아크네(P. Acne)가 유도한 염증있는 귀의 두께 크기를 투여량 의존적으로 감소시켰다. 이 연구에서, 겔 배합물 및 Retin A Micro^®에서 트레티노인의 등가 농도 (0.1% w/w)를 15 내지 19일 동안 동물의 귀에 적용하였다. 하루 걸러서 염증있는 귀의 두께를 측정하고 또 1일과 비교한 염증 감소를 측정하여 피.아크네 유도된 염증의 감소에 대한 트레티노인의 효과를 평가하였다. 실시예 7에 기재된 바와 같은 생성한 염증 감소는 배합물 또는 Retin A MICRO^®배합물에서 트레티노인에 의한 염증에서 등가 활성을 나타낸다.

시험관내 확산 셀의 수용체 매질(receptor medium)은 확산 시험을 24시간 보다는 수 시간 동안 일반적으로 제한하는 더 많은 양의 휘발성 용매를 포함한다. 그러나, 생체내 효능 시험에 의하면 상기 미립자는 겔이 하루에 한번 적용될 수 있도록 트레티노인을 방출하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 상품명 Retin A MICRO^®으로 얻을 수 있는 FDA 인가되어 시판되는 국소용 겔을 이용한 생물학적등가성 측정법으로부터 명백하며, 생물학적등가성의 결과는 하기 실시예 7에 기재되어 있다.

당업자들에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 본 발명의 정신에서 벗어나지 않는 한 다양한 변형을 가할 수 있다. 따라서, 이하의 실시예는 예시적으로 제시된 것이며 본 발명의 범위를 제한해서는 안 됨을 잘 이해해야 한다.

실시예 1

특정 양의 트레티노인을 디클로로메탄에 용해시켰다. 부틸화된 히드록실 톨루엔을 상기 약물 용액에 부가하였다. 상기 용액에 에틸 셀룰로오스를 부가하고 또 완전히 용해될 때까지 진탕시켰다. 별개의 용기에서, 폴리비닐 알코올을 특정 양의 정제수에 용해시켰다. 이 약물 용액을 분당 200 ml의 전달 속도로 폴리비닐 알코올을 함유하는 수용액에 부가하고 또 480 rpm에서 균질화시켰다. 이 혼합물을 37℃, -100 Mm Hg의 진공하에서 480 rpm으로 8시간 동안 교반하였다. 교반 말기에, 이렇게 얻어진 슬러리를 2-20㎛ 유리섬유 필터 페이퍼를 통하여 여과시키고 또 진공 건조시켰다. 미립자의 입자 크기 및 비표면적은 맬버른 마스터사이즈 2000(Malvern Mastersizer 2000)을 사용하여 측정하였다. 미립자는 D₁₀ < 8.426 ㎛, D₅₀ < 23.353 ㎛ 및 D₉₀ < 53.798 ㎛의 입자 크기 분포를 가졌다. 입자의 전체 기공도는 수은 딜라토미터에 의해 결정하였고 또 35.55%인 것으로 밝혀졌다. 평균 포어 직경은 12.601 ㎛인 것으로 밝혀졌다. 비표면적은 0.425 m²/g 이다. 실시예 1에 따라 제조된 미립자의 다공성 성질은 3588X의 배율로 주사전자현미경하에서 일개 입자의 영상을 도시하는 도 1에 도시되어 있다.

실시예 2

특정 양의 트레티노인을 디클로로메탄에 용해시켰다. 부틸화된 히드록실 톨루엔을 상기 약물 용액에 부가하였다. 상기 약물 용액에 에틸 셀룰로오스를 부가하고 또 완전히 용해될 때까지 진탕시켰다. 별개의 용기에서, 폴리비닐 알코올을 특정 양의 정제수에 용해시켰다. 이 약물 용액을 상기 폴리비닐 알코올을 함유하는 수용액에 분당 200 ml의 전달 속도로 부가하고 또 1000 rpm에서 균질화시켰다. 이 혼합물을 37℃, -100 Mm Hg의 진공하 1000 rpm에서 8시간 동안 교반하였다. 교반 말기에, 이렇게 하여 얻은 슬러리는 2-20㎛의 유리섬유 필터 페이퍼를 통하여 여과하고 또 진공 건조시켰다.

미립자의 크기는 맬버른 마스터사이즈 2000을 사용하여 측정하였다. 이 미립자는 D₁₀ < 4.133 ㎛, D₅₀ < 15.028 ㎛ 및 D₉₀ < 30.043 ㎛의 입자 크기 분포를 가졌다. 입자의 전체 기공도는 수은 딜라토미터에 의해 결정하였고 또 52.12%인 것으로 밝혀졌다. 평균 포어 직경은 3.53 ㎛인 것으로 밝혀졌다. 비표면적은 0.724 m²/g이다. 실시예 2에 따라 제조된 미립자의 다공성 성질은 도 2(배율 3947X의 주사전자현미경하에서 일개 입자의 영상)에 도시되어 있다.

실시예 3

특정 양의 트레티노인을 디클로로메탄에 용해시켰다. 부틸화된 히드록실 톨루엔을 상기 약물 용액에 부가하였다. 에틸 셀룰로오스를 상기 용액에 부가하고 또 완전히 용해될 때까지 진탕시켰다. 별개의 용기에서, 폴리비닐 알코올을 특정 양의 정제수에 용해시켰다. 이 약물 용액을 상기 폴리비닐 알코올을 함유하는 수용액에 분당 300 ml의 전달 속도로 부가하고 또 480 rpm에서 균질화시켰다. 이 혼합물을 37℃, -100 Mm Hg의 진공하 1000 rpm에서 8시간 동안 교반하였다. 교반 말기에, 이렇게 하여 얻은 슬러리는 2-20㎛의 유리섬유 필터 페이퍼를 통하여 여과하고 또 진공 건조시켰다. 미립자의 입자 크기 및 비표면적은 맬버른 마스터사이즈 2000을 사용하여 측정하였다. 미립자는 D₎₀ < 9.919 ㎛, D₅₀ < 34.35 ㎛ 및 D₉₀ < 76.351 ㎛의 입자 크기 분포를 가졌다. 비표면적은 0.334m²/g이다. 실시예 3에 따라 제조된 미립자의 다공성 성질은 도 3(배율 3146X의 주사전자현미경하에서 일개 입자의 사진 영상)에 도시되어 있다. 입자의 전체 기공도는 수은 딜라토미터에 의해 측정되었고 또 43.9366%인 것으로 밝혀졌다. 평균 포어 직경은 15.965 ㎛인 것으로 밝혀졌다.

실시예 4

디소듐 EDTA 및 소르브산을 정제수(60±5℃로 예열됨)에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각하였다. 트레티노인 미소구체를 단계 2의 혼합물에 분산시키고 또 2시간 동안 교반하였다. Carbopol 974P를 단계 3의 혼합물에 교반하에서 분산시켜 균일한 분산액을 얻었다. 단계 4의 혼합물에 글리세린을 부가하였다. 부틸화된 히드록시 톨루엔을 교반하에서 프로필렌 글리콜(60±5℃로 예열됨)에 용해시켰다. 단계 6의 PPG-20-메틸 글루코오스 에테르 디스테아레이트를 단계 6의 혼합물에 부가하였다. 단계 7의 혼합물을 단계 5의 분산액에 교반하에서 부가하였다. 시클로메티콘 및 디메티콘 코폴리올을 단계 8의 혼합물에 부가하였다. 트로메타민을 단계 9의 혼합물에 부가하여 중화시켰다. 정제수를 사용하여 최종 중량을 조절하였다. 최종 혼합물의 pH는 5.5로 관찰되었다.

트레티노인 미소구체 1 % w/w 및 트레티노인 미소구체 겔 0.1% w/w를 안정성에 대해 조사하였다. 미립자뿐만 아니라 미립자와 현탁된 겔은 저장될 때 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타냄이 밝혀졌다.

실시예 5

미립자는 실시예 2와 유사한 과정에 의해 제조하였다. 이렇게 제조된 미립자는 평균 포어 직경이 3.7174 ㎲, DlO이 4.133 ㎲, D50이 15.028 ㎲ 및 D90이 30.043 ㎲이고, 비표면적은 0.724 m²/g이다. 이들 미립자를 1% 폴리비닐 알코올에 현탁시키고 또 시험관내 용해 시험처리하였다. 시험관내 방출 방법은 흔히 합성 막을 구비한 프란츠 셀 시스템과 같은 오픈 챔버 확산 셀 시스템을 사용한다. 현탁된 미립자 샘플은 확산 셀의 개방 도어 챔버의 상면에 두고 또 샘플링 유체는 수용체 셀 중의 막의 다른 면 상에 배치하였다. 국소용 제품으로부터 약물이 막을 거치는 확산은 수용체 유체의 순차적으로 수집된 샘플의 에세이에 의해 모니터링하였다. 수용체 상으로부터 얻은 등분량을 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 기타 분석학적 방법에 의해 약물 함량에 대해 분석할 수 있다. 시간의 제곱근에 대한 단위면적당 방출된 약물의 양(mcg/cm²)의 플럿은 직선이며, 그 기울기는 방출 속도를 나타낸다. 막 시스템은 Supor 450, 0.45μ 포어 크기, 47 mm 직경이며, 1% 부틸화된 히드록시 톨루엔(BHT)을 갖는 50% 이소프로필 알코올(IPA) 용액이 수용체 상으로 사용되었다. 미립자 단독 또는 미립자가 현탁된 겔로부터 트레티노인의 시험관내 방출은 다음과 같다:

실시예 6

현재 FDA에 의해 인가된 배합물(RETIN A MICRO^®)과 비교하여 본 발명에 따른 수성 겔 베이스에서 트레티노인 미소구체의 생물학적등가성을 평가하기 위하여, SD 래트 모델을 사용하였다. 따라서, 국소용 트레티노인은 피.아크네 유도된 염증이 있는 귀의 두께 크기에서 투여량 의존적 감소를 나타낸다. 이 연구에서, 겔 배합물 및 Retin A Micro^®중의 등가 농도의 트레티노인(0.1% w/w)을 동물의 귀에 15 내지 19일간 투여하였다. 하루 걸어 한번 염증이 있는 귀의 두께를 측정하고 또 1일에 측정된 값과 비교한 염증 감소를 측정하여 피. 아크네 유도된 염증 감소에 대한 트레티노인의 효과를 평가하였다. 얻어진 염증 감소는 상기 배합물 또는 Retin A Micro^® 배합물에서 트레티노인에 의한 염증에서 등가 활성을 나타낸다.

실시예 7

트레티노인 미소구체 겔 및 그의 위약을 NZW 토끼에게 단일 투여한 후 피부 자극을 평가하기 위하여, 0.5 ml의 트레티노인 미소구체 겔 및 그의 위약을 약 6 cm²의 복부 우측면적 및 좌측면적에 각각 투여하고 게이지 패치 및 비자극성 테이프로 덮었다. 4시간의 투여후 게이지를 제거하고 잔류하는 시험 물질을 염수로 세척하였다. 모든 동물은 패치를 제거한 지 1, 24, 48, 72 시간 후에 홍반, 딱지/부종 및 반응의 징후에 대해 조사하였다.

임의 등급 간격으로 투여 위치에서 트레티노인 미소구체 겔 및 그의 위약에서는 홍반, 부종, 또는 괴저 형태의 어떠한 조직 반응도 없었다.

안과 경로를 통한 자극 가능성을 평가하기 위하여, NZW 토끼의 눈에 트레티노인 미소구체 겔 및 그의 위약 1회 투여량을 적하(instillation)하였다. 0.1 ml의 트레티노인 미소구체 겔 및 위약은 각 토끼의 오른쪽 눈 및 왼쪽 눈에 각각 적하하였다. 적하를 위하여, 겔의 손실을 방지하도록 낮은 눈꺼풀을 수 초 동안 부드럽게 떠 있도록 유지하였다. 1시간 후 잔류하는 겔을 정상 염수를 사용하여 눈으로부터 씻어내었다. 토끼는 세척한 직후(1시간) 및 적하한지 24, 48 및 72시간 후에 조사하여 눈의 자극 징후를 관찰하였다.

1/3의 토끼에서는 1시간에 오른쪽 눈 일부 혈관이 결막에서 분명한 충혈을 나타내었고 24시간 후 사라졌다. 1/3 토끼에서 결막의 혈관은 1시간에서는 용이하게 구별할 수 없었고, 48시간에 사라졌다. 토끼의 왼쪽 눈에 적하된 위약에서는 어떠한 비정상도 관찰되지 않았다. 어떤 동물에서도 홍채 또는 각막 관여가 관찰되지 않았다.

Claims

치료 유효량의 트레티노인 및 에틸 셀룰로오스를 포함하는 실질적으로 다공성 미립자.
제 1항에 있어서, 미립자가 가소제를 포함하지 않는 실질적으로 다공성 미립자.
제 1항에 있어서, 미립자의 평균 포어 직경이 약 2 미크론 내지 20 미크론인 실질적으로 다공성 미립자.
제 1항에 있어서, 에틸 셀룰로오스 대 트레티노인의 비율이 약 99.0:1.0 내지 약 50:50인 실질적으로 다공성 미립자.
제 1항에 있어서, 트레티노인이 약 1 중량%로 담지되는 실질적으로 다공성 미립자.
제 1항에 있어서, 디클로로메탄과 같은 휘발성 용매를 사용하는 것에 의해 제자리에서 포어가 형성되는 실질적으로 다공성 미립자.
i) 트테티노인 및 에틸 셀룰로오스를 디클로로메탄과 같은 유기 용매에 용해시키고,
ii) 현탁제를 포함하는 수성 상을 제조하며,
iii) 단계 i)의 용액을 교반하 또는 균질기를 사용하여 단계 ii)의 용액에 부가하고,
iv) 경우에 따라 진공하, 소망하는 기공도의 미립자를 형성하기에 적합한 속도로 에멀젼을 교반하는 것에 의해 유기 용매를 제거하는 것을 포함하는,
실질적으로 다공성 미립자를 제조하는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 방법은 가소제의 사용을 필요로 하지 않는 방법.
제 8항에 있어서, 현탁제의 양이 미립자의 약 0.01 % w/w 내지 약 0.5 % w/w 범위인 방법.
제 7항에 있어서, 유기 용매의 제거율이 시간당 전체 유기 용매 함량의 7.5% 내지 45% 범위인 방법.
제 7항에 있어서, 유기 용매를 제거하는 동안 교반 속도가 350 rpm 내지 1500 rpm 범위인 방법.