CN101237856A - 用于药物递送的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及基本上无孔的聚合微粒，其包含疏水聚合物和增塑剂，且其中包含生物活性剂或非生物活性剂。

Description

用于药物递送的组合物
发明介绍
本发明涉及含有一种或多种生物活性剂或非生物活性剂(bioinactiveagent)或其组合的聚合微粒。本发明还涉及这样的粒子在递送载体中的分散体以及这样的粒子和所述分散体对于许多应用的用途。
主要通过口服和可注射的途径递送用于治疗疾病的治疗剂。这对于全身的或者遍布身体的或者传播至药物通过全身给药如口服或通过注射能够达到的体内区域的疾病状况是足够的。但这些途径不针对身体浅表区域如皮肤、阴道、直肠、鼻、眼、指甲的疾病状况，以及其中疾病局限于这些区域的其他疾病状况。即使口服或全身给药的一部分剂量到达这些区域，但远远更大的部分被分布到身体的其余部分，这导致非靶器官毒性和不完全的效能，因为需要的剂量没有达到所述浅表区域。
将生物活性剂和非生物活性剂递送至皮肤并穿过皮肤是药物递送的一个领域，它正迅速得到重视。对于需要递送至皮肤表面或通过皮肤进入不同的皮肤层以治疗各种病症如痤疮、皮炎、银屑病、麻风、皮肤癌等，或对皮肤美学特性有影响的活性剂尤其如此。其他递送区域如局部、阴道、直肠、鼻和对于局部治疗疾病需要浅表施用产物的其他区域也是重要的。可用于将活性剂递送到这些身体区域的组合物包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫，它们易于给药且由于短期施用以及由于无刺激的化合物而具有极好的患者可接受性。
大多数这些组合物迅速释放活性剂，导致需要重复施用，或者被洗掉或者由于化合物比如例如维甲酸类的刺激性质而进一步导致对施用部位的刺激。
已开发控释组合物来克服刺激和需要重复施用的问题。这样的组合物包括如美国专利4,690,825、5,145,675、5,955,109、5,135,740和5,316,774所述用于递送维A酸的以商标RETIN-A MICRO出售的多孔载药微珠-凝胶(microbead-in-gel)递送系统，等等。这些递送组合物包括通过单体或共聚单体以及致孔剂的乳液聚合制备的微海绵递送系统。通过包括产生多孔珠和用活性物质装载所述多孔珠的两步骤方法；或者通过在聚合过程中将药物装载到致孔剂内，来将活性成分装载到微海绵中。通过珠的多孔性质调节活性物质从微海绵中的释放，其导致通过从孔扩散而释放药物。
RETIN-A MICRO产品的缺点是由于微海绵的性质，导致当涂敷到皮肤上时，其粗糙或“砂样”的质地。该产品的许多使用者不觉得这种感觉令人愉快。
试图克服上述药物释放问题的其他递送组合物包括凝胶递送组合物内的微球和脂质体(描述于美国专利5,679,374和5,534,261中)等。
美国专利5,292,512公开了填充有至少一种活性产物的天然或合成聚合物的微球或熔点比约50℃更高的脂肪物质的微球，其特征在于所用微球按重量计，至少80％具有3μm至10μm的直径。这种组合物特别用于将活性物质递送到皮脂滤泡中。
美国专利申请公布2003/00232091公开了包含多个粒子或微球的组合物，所述粒子或微球具有包封在疏水基质材料中的维生素A。
国际申请公布WO 00/19996公开了用于提供维甲酸类的受调节释放的微球组合物，其包含生物可降解聚合物和具有亲水和疏水基团两者的生物可降解的两性嵌段共聚物。
在递送载体中含有基本上无孔的微粒，其中通过疏水聚合物和水不溶性增塑剂的组合可容易地调节活性物的释放的组合物会提供对于局部递送治疗中的长期迫切需要的解决方案。这样的组合物还将用于口服或通过其他途径递送活性剂。
发明概述
本发明包括基本上无孔的聚合微粒，其包含至少一种活性剂，该活性剂可为生物活性剂或非生物活性剂。所述微粒的尺寸通常为约0.01μm至1mm。微粒可被分散在液体载体中供局部施用，或者可被掺入固体制剂中供口服给药或通过其他途径给药。在施用时，分散体与分散在其中的微粒形成膜，其中每个微粒对于生物活性剂和/或非生物活性剂的控制释放起不同位点的作用。
本发明的一方面包括基本上无孔的聚合微粒，其包含疏水聚合物和增塑剂，且其中包含生物活性剂或非生物活性剂。
本发明的另一方面包括组合物，其包含：
基本上无孔的聚合微粒，其通过在亲水液体中分散包含亲水聚合物、增塑剂和活性剂的组合物来制备；和
液体载体。
在又一方面，本发明包括用于制备基本上无孔的聚合微粒的方法，其包括：
提供在有机溶剂中包含疏水聚合物、活性成分和增塑剂的溶液；
将所述溶液加至任选地包含稳定剂的亲水液体中以形成混合物；
搅拌所述混合物以形成悬浮在亲水液体中的许多溶液液滴；和分离基本上无孔的聚合微粒。
本发明的又一方面包括供局部施用的组合物，其包含：
基本上无孔的聚合微粒，其通过在亲水液体中分散包含疏水聚合物、增塑剂和活性剂的溶液来制备；和
包含水、增粘剂和表面活性剂的液体载体。
发明详述
术语“治疗剂”、“生物活性剂”、“生物学活性剂”和“原料药(drugsubstance)”可互换使用，在用于本文时意在表示具有生理效应的物质。
术语“非生物活性剂”在用于本文时意在表示具有辅助、保护或美容效果的物质。
术语“活性剂”、“活性物质”、“活性成分”和“活性物”在用于本文时包括因其效应而被包含在组合物中的任何生物活性剂或非生物活性剂。
术语“成膜”在用于本文时意在表示当暴露至环境条件时，能够在其施用表面上形成薄层的物质。
术语“经皮的”在用于本文时意在表示将活性剂给药至受试者的皮肤上、皮肤中或穿过皮肤以获得一种或多种表面的、局部的或全身生理效应的任何途径。
术语“微颗粒”、“微粒”或“微颗粒相”可互换使用，意在表示本文所述的本发明的聚合微粒。
术语“均匀的”在用于本文时意在表示微粒被均匀分布在整个递送载体内。
本发明涉及包含一种或多种生物活性剂或非生物活性剂或其组合的基本上无孔的聚合微粒。本发明还涉及这样的基本上无孔的粒子在递送载体中的分散体和这样的粒子及分散体对于多种应用的用途。还描述了用于制备这样的微粒和分散体的方法。
本发明涉及包含用于局部递送生物活性剂或非生物活性剂或其组合的聚合微粒的分散体组合物。其他给药途径如口服途径及所述微粒和所述分散体组合物会有用的其他途径也在本发明的范围内。
所述分散体组合物包含其中分散有微粒相的递送载体，所述微粒相包含：
疏水聚合物；
任选的一种或多种水不溶性可水溶胀的聚合物；
一种或多种水不溶性增塑剂；和
一种或多种活性剂。
任选地，所述递送载体也可包含一种或多种活性剂。
所述微粒的独特之处在于它们由可容易地商购的预成形聚合物或预成形聚合物的组合制备。因此，在微粒的制备过程中不涉及原位聚合或交联步骤，其导致不含残留的毒性单体或催化剂的微粒以及加工步骤数目减少的制备方法。
通过单步方法制备微粒并载药，其导致高产率。
在某些实施方案中，所述微粒可为可收缩的(collapsible)，以确保完全递送活性物质，而无需外部压力来确保活性物的完全释放。术语“可收缩的”在用于本文时意在表示在完成药物释放后可以不保持其最初形状的微粒相。当与由于交联聚合结构的使用而在完成药物释放后不收缩的其他现有技术微颗粒相比时，这是不同的。
在另一实施方案中，本发明包括通过疏水聚合物任选地与水不溶性可水溶胀的聚合物、与水不溶性增塑剂的组合，来使用聚合物组合以提供微粒，从而允许调节药物释放。
在又一实施方案中，所述微粒为基本上无孔的，这允许对药物释放的更好控制。术语“基本上无孔的”意在表示这样的微粒，其可具有表面孔、内部孔或两者都有，但通常缺少对表面开放的孔的互联网络。通过在微粒相的制备期间改变聚合物与增塑剂的比率和控制工艺参数来获得由孔隙率和孔体积定义的这样的基本上无孔的产物。因此，提高所述微粒组合物中所述增塑剂的浓度通常会提供具有更低孔隙率的产物。此外，通过更慢的干燥和环境温度也能赋予微粒相更低的孔隙率。升高的温度例如能够增加溶剂蒸发的速率，但导致具有更高孔隙率的产物。
不受任何具体理论的约束，所述水不溶性增塑剂使得用于本发明的聚合物或聚合物组合的玻璃化转变温度降低，从而提供不象对纯聚合物或纯聚合物组合所预期的那样完全刚性的微粒。这样产生的微粒是介于液体液滴和固体粒子之间的种类。相信由于这种玻璃化转变温度的降低，对所述聚合物使用水不溶性增塑剂允许制备基本上无孔的产物，同时使微粒保持足够的机械强度以在进一步的加工和贮存期间保持其最初的形状。
所述微粒可为任何形状，包括球形的、长方形的、不规则的、椭圆的等。微粒的尺寸通常为约0.01μm至1mm，或约0.1μm至500μm，或约1μm至250μm。所述微粒的表面积可为约0.01至约500m2/g，或约0.05至约50m2/g。所述微粒的总孔体积可为约0.00001cm3/g至约0.1cm3/g，或约0.0001cm3/g至约0.05cm3/g，且平均孔径可为约0.1nm至约300nm，或约1nm至约100nm。
“总孔体积”是可从微粒表面进入的孔隙率的量度，并且将不包括未直接或间接延伸到微粒表面的内部孔隙率。
微粒的尺寸可使用测量和表示粒度的常规方法测定，如Malvern粒度分析、筛分、光散射、光学显微镜、图像分析、沉降和本领域技术人员已知的这样的其他方法。可以通过B.E.T(Brunauer，Emmett和Teller)氮多点分析法(使用仪器例如Quantachrome Autosorb自动气体吸附系统)、朗缪尔多点分析法和本领域技术人员已知的其他方法测定微粒的表面积和孔体积。
可由值D10、D50和D90获得粒度分布信息，这些值可由Malvern粒度测定产生。D90在用于本文时被定义为90体积％的粒子尺寸小于给出的尺寸，D50在用于本文时被定义为50体积％的粒子尺寸小于给出的尺寸。类似地，D10在用于本文时被定义为10体积％的粒子尺寸小于给出的尺寸。
形成的微粒易于分散并可掺入液体递送载体中，以允许容易地局部施用。所述组合物具有极好的铺散性，而砂砾性质最小，且常常没有。当装载活性物质或非活性物质时，所述微粒和任选的所述递送载体还导致形成针对活性物质或非活性物质的递送系统。在施用至身体时，这样的分散体形成微粒分散其中的膜，其中每个微粒对于生物活性剂或非生物活性剂的控制释放起不同位点的作用。
本发明的一个重要方面是调节药物从组合物的释放。在施用至身体时，所述无孔微粒提供所述活性剂的持续释放。通过疏水聚合物(或聚合物的组合)与增塑剂的组合可容易地调节所述活性剂从所述组合物的释放。所述增塑剂浓度的提高通常导致掺入所述组合物中的活性物质的更快释放。因此，通过改变所述聚合物与增塑剂的比率，所述增塑剂的掺入帮助获得多种释放曲线。
在本发明的另外实施方案中，为提供保护或美容效果，可以加入其他非生物活性成分如遮光剂、润滑剂、保湿剂、抗皱剂、抗老化化合物等。
最终产物中缺少高浓度的挥发性有机溶剂(如乙醇等)还导致在贮存时长期稳定的组合物。
掺入所述递送组合物中的生物活性剂或非生物活性剂被隔绝空气保护，并提高了不稳定活性物的化学稳定性。此外，所述生物活性剂或非生物活性剂不大量与皮肤直接接触，而是通过所述递送载体缓慢地从分散的微粒中递送，导致生物活性剂或非生物活性剂的控制释放。这导致所述产品的施用次数减少，并还因此导致掺入组合物中的活性剂的潜在刺激的减少。油性或油脂的活性物质可以被微粒包封，这样以致于在施用时，它们不在皮肤上留下令人不快的量的残余物，且任何留下的残余物是易于除去的。
下文更详细地描述了本发明的这些和其他方面以及实施方案。
生物相容的聚合物：疏水聚合物
在本发明组合物中有用的聚合材料是那些生物相容、基本上不溶于水和体液、且可配制到微粒中的。由于其易获得性和符合规章要求，可商购的聚合物也是有用的。
所述聚合物性质上是无定形、半晶体或晶体的长链聚合物，且可以从天然的、合成的或半合成的来源获得。
在本发明中有用的聚合物的实例包括但不限于：纤维素衍生物如乙基纤维素、甲基纤维素、乙酸纤维素及其衍生物、乙酸纤维素醋邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、酰化纤维素(celluloseacylate)、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单-、二-、和三纤维素烷基化物(alkanylate)、单-、二-、和三纤维素芳基化物(arylate)、单-、二-、和三纤维素烯系化物(alkenylate)、甲基丙烯酸系聚合物如以商标EUDRAGIT出售的那些、玉米醇溶蛋白、丙烯酸酯、脂族聚酯、氢化蓖麻油、槐树豆胶、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、虫胶等。其他种类的聚合物、这些聚合物的共聚物或它们按期望以不同比率和比例的混合物不被限制地处于本发明的范围内。
还可能包括水溶性聚合物如吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖、角叉菜胶、明胶、胶原、白蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、β-环糊精、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇、聚氧化乙烯和聚乙烯醇，与疏水聚合物组合以调节所述聚合物的疏水性。
水不溶性、可水溶胀的聚合物
所述聚合物应该具有生物相容性的特征，此外应该不仅具有不溶于水的性质，而且其应该在广泛pH范围的水中膨胀。这样的聚合物的存在允许通过所述疏水聚合物的疏水性和由于这种聚合物的存在而产生的狭小亲水区域的组合来调节从所述微粒的释放。这样的聚合物可为例如且不限于低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RL和RS，NE-30D)、交联的乙烯基吡咯烷酮聚合物(可商购并被称为“交联聚维酮”)等，以及它们的各种比率和比例的混合物。当然，在本发明的操作中，显示这样的特征的任何其他聚合物也是可接受的。
术语“广泛范围”在用于本文时意在表示其中所述剂型会安全地供人类使用的pH范围，通常会不低于约pH 2或不高于约pH 12。
增塑剂
适合本发明的增塑剂是这样的低分子量液体和固体，当加至聚合物中时，它们将通过降低所述聚合物的玻璃化转变温度使得所述聚合物更柔韧和较不易碎。合适的增塑剂包括但不限于：有机酯如邻苯二甲酸酯(二乙酯、二丁酯)、癸二酸二丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸酯(柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、三醋精)，油脂和甘油酯例如蓖麻油、乙酰化单甘油酯、分馏椰子油、硬脂酸和软脂酸，二醇类，单硬脂酸甘油酯，氯代丁醇，苯甲酸苄酯等。任何增塑剂都是可接受的，只要它增塑所述聚合物并与组合物的所有组分相容。当然，应该理解增塑剂会是生物相容的并且对动物无毒。
递送载体
所述递送载体应该是生物相容的并且不应该引起对施用部位的任何过度刺激。它应该具有在其结构中掺入并保持大量微颗粒相而在贮存温度不引起相分离的能力。此外，所述递送载体应该与分散的微粒不混溶，并在施用至表面时具有极好的铺散性以迅速形成膜和因此形成组合物的递送系统。
用于递送载体的有用的亲水液体包括水、甘油、丙二醇、山梨醇和其他高级醇及其不同比例的混合物。可以掺入低百分比的挥发性溶剂如乙醇、丙酮或乙酸乙酯等以帮助加工，这在本发明的范围内。
增粘剂
可以通过加入增粘剂或胶凝剂如丙烯酸酯聚合物如卡波普(包括作为ULTREZTM出售的那些)、羧乙烯基聚合物、果胶、角叉菜胶、藻酸及其盐、明胶、树胶(如黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶)、以及壳聚糖、胶态二氧化硅、聚维酮、聚乙烯醇、十六醇十八醇混合物、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-丙二醇共聚物如泊洛沙姆、高分子量聚乙二醇、纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、膨润土(VEEGUMTM)、碳酸丙烯酯和其他材料来提高液体递送载体的粘度。还可以按期望使用这些增粘剂的组合，这在本发明的范围内。
添加剂
可以将适当的试剂加至本发明的组合物中以提供期望的性质如pH、盐浓度、颜色和香味。在需要时，可以加入防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、乳化剂、表面活性剂、润滑剂和促渗剂以改善所述递送组合物的性能。使用这样的材料配制审美上吸引人和稳定的组合物供局部施用对药物产品制备领域的技术人员是熟知的。来自所有这些类别的不同种类的化合物均不受限制地包括在本发明的范围内。
可为各种目的将添加剂包含在所述递送载体中。可以包含树胶或增稠剂来促进分散并防止结块和沉降。这些的实例包括阿拉伯胶、黄芪胶、藻酸盐、纤维素衍生物(例如甲基纤维素)、丙烯酸聚合物(CarbopolTM)、胶态二氧化硅(Cab-O-SilTM)、聚乙烯吡咯烷酮和膨润土(VeegumTM)。这些还可将提供润滑性和期望的粘度。
通过包含表面活性剂也可增强分散体的稳定性。从不同类型的表面活性剂如阳离子型、阴离子型和非离子型表面活性剂中选择合适的表面活性剂完全处于本领域技术的范围内。其中有用的表面活性剂为脂肪醇、甘油酯和醇(包括二醇、脱水山梨醇、蔗糖和胆固醇)的脂肪酸酯。多种有用的表面活性剂通过将酯表面活性剂乙氧基化和/或丙氧基化获得，一些实例包括且不限于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯和类固醇酯等。
可以通过加入用于提高或降低挥发性和用作保湿剂的试剂来对水相进行改性。实例为醇、二醇、多元醇如山梨醇，以及糖如蔗糖、果糖和右旋糖。
可将防腐剂合意地掺入控释系统中用于稳定活性物，以避免潜在的有害微生物的生长。尽管微生物倾向于在水相中生长，但微生物也可能存在于非水相或油相中。用于本发明组合物的合适的防腐剂包括对羟基甲苯酸的烷基酯如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐、山梨酸、苯甲醇、咪唑烷基脲、甲醋吡喃酮钠和各种季铵类化合物。可以选择合适的防腐剂以满足防腐剂激发实验的需要并提供产品稳定性。可以基于所述防腐剂与释放系统内的其他成分间的可能的不相容性的考虑来选择防腐剂。防腐剂的用量按重量计可以为组合物的约0.01％至约2％。
可以用于本发明组合物的抗氧化剂应该与所述剂型的组分不反应，并应该可安全地供局部使用。合适的抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸(维生素C)、没食子酸丙酯和α-生育酚(维生素E)，但是可以使用其他抗氧化剂，只要它们满足上述标准。
活性剂
适于美容和治疗的递送系统的活性剂通常是那些具有一种或多种下列特征的：需要长期给药，高效，具有低的有效剂量，具有短的生物学活性期，并具有如刺激、不利的暴露或油腻的问题。可由本发明的组合物递送的活性剂包括期望局部施用的任何生物活性组分或非生物活性组分，包括一种或多种下列试剂，例如：抗氧化剂、自由基清除剂、润湿剂、脱色剂、反射剂(reflectant)、保湿剂、抗微生物剂、抗真菌剂和抗菌剂如β-内酰胺类、喹诺酮类、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、红霉素、庆大霉素、卡那霉素、过敏抑制剂、抗痤疮剂(如维甲酸类如维A酸、异维A酸、阿达帕林、他扎罗汀和壬二酸)、抗老化剂、抗皱剂、消毒剂、镇痛药、抗脱发药、毛发生长促进剂、毛发生长抑制剂、角质分离剂、抗炎药如皮质甾类、清凉剂、愈合药、抗感染药、炎症抑制剂、血管收缩剂、血管扩张剂、伤口愈合促进剂、肽、多肽、蛋白质、除臭药、止汗剂、皮肤润滑剂、皮肤保湿剂、毛发调节剂、毛发软化剂、毛发润湿剂、鞣剂、亮肤剂、抗真菌剂、脱毛剂、抗刺激剂、毒葛剂、毒橡剂、烧伤治疗产品(burn products)、化妆制品、维生素、氨基酸及其衍生物、草药提取物、类黄素(flavinoids)、冷却剂、加热剂、皮肤调节剂、螯合剂、细胞更新增强剂、着色剂、遮光剂、滋养剂、吸湿剂、吸脂剂、皮肤促渗剂等。
许多有用的活性剂描述于美国专利申请公开2003/00232091，该文献的内容被引入本文作为参考。本领域技术人员会明白可以利用其他原料药和生物制品。
递送系统
当本发明的微粒被掺入递送载体中时，形成所述组合物的递送系统。当将活性剂包含在微颗粒相或递送载体或两者中时，形成允许调节递送至局部施用位置的活性剂的递送系统。
本发明的微粒是化学和生物学惰性的粒子，其中活性剂被保留作为微粒中的浸渍物。通过疏水聚合物对所述水不溶性可水溶胀的聚合物的不同浓度的使用，或者通过所述聚合物对所述增塑剂的不同比率，可以控制活性物质的释放并获得期望的释放曲线。因此不同的系统会要求聚合物比率或聚合物对增塑剂比率的不同的最佳范围以获得所有剂型的最合意的性质。
微粒和分散体组合物的制备
可通过本领域已知的用于制备这样的粒子的任何技术(例如S.Benita，Ed.，Microencapsulation：Methods and Industrial Applications，Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1996中描述的那些)形成所述微粒。有用的技术包括溶剂蒸发、凝聚相分离、喷雾干燥、喷雾冻结、超临界流体萃取、流化床包衣、锅包衣和本领域已知的其他技术。在一方面，由于溶剂蒸发使用广泛和操作容易，其被用来制备本发明的微粒。
通常，在用于制备微粒的溶剂蒸发方法中，在搅拌下，将聚合物任选地与增塑剂和活性物质在有机溶剂中的溶液加至包含任选的稳定剂如水溶性聚合物(例如：聚乙烯醇)的亲水相中，然后除去有机溶剂。通过已知的固-液分离技术容易地回收微粒并任选地干燥。
在微粒制备过程中，可以选择和优化该方法所涉及的多个工艺参数和条件，作为控制微粒的特征和微粒能够负载的活性物质的量，从而控制最终产物的容量和释放特征的手段。工艺参数如温度、搅拌程度、溶剂的蒸发速率等会影响微粒的最终容量和释放模式，这对于微颗粒制备领域的技术人员是熟知的。
一旦制备了所述微颗粒，就可以将其作为待分散至递送载体中的干粉或作为在微囊化过程后未经干燥回收的湿饼掺入所述递送载体中。一般地，将按重量计上至约50％、或上至约10％的微颗粒相掺入递送载体中。活性剂与活性剂之间，以及组合物与组合物之间掺入量会有所不同，这些都处于本发明的范围内。用于制备最终组合物的任何已知技术都是可接受的，例如：简单混合、掺混、使用行星式混合器等。
掺入所述组合物中的活性剂的量取决于活性剂的特征、期望的释放曲线和在局部作用部位预期的作用持续时间。不存在要掺入的活性剂浓度的临界上限或下限。
在一个实施方案中，可改变所述疏水聚合物对所述水不溶性可水溶胀的聚合物的比率。可以单独使用所述疏水聚合物，或与水不溶性可水溶胀的聚合物组合，或任选地与增塑剂组合，这取决于期望的局部药物释放曲线。三种控制释放的组分的比率可以无限变化。当需要更快的释放曲线时，将使用更高百分数的亲水聚合物。当需要更慢的释放曲线时，将使用更高百分数的疏水聚合物。当需要流动性更强的液滴时，将使用更高百分数的增塑剂。为获得针对特定活性物的释放曲线，本领域技术人员可确定三种控释组分的不同比率和百分数，且均不受限制地包括在本文中。
类似地，可将各自载有相同或不同活性剂的超过一种的微粒掺入所述递送组合物中，以允许调节所述活性物从所述组合物中的释放或用于同时从所述组合物递送超过一种的活性物。
在本发明的又一方面，通过掺入分散在所述递送载体中的多种微颗粒相可以实现多种活性剂的递送。可以将包含超过一种活性物的微颗粒相掺入分散相中以提供同时递送超过一种活性物。
还可以将包含活性剂的微粒掺入其自身包含一种或多种活性剂的递送载体中，尤其当不同的活性剂具有不同的期望释放曲线时。
给药方式
本发明的组合物可为试剂盒或装置的一部分，并可被填充至管、罐、瓶、气雾剂容器以及会允许容易地局部施用例如至皮肤、直肠、阴道、口腔、毛发、头皮、鼻及其他任何这样的浅表部位的任何其他形式的包装内。所述产物还可以被制成无菌分散体，并可在密封管或瓶中提供以用于开放性创伤、骨折、烧伤或感染。为患者依从性和易于施用，意在通过用手或通过使用方便的涂药器局部施用所述组合物。施用的剂量、次数和频率可由治疗局部病症的本领域技术人员如医师、足病医生等确定。
本发明的微粒还可用于通过口服途径递送活性剂。对于口服递送，可以将微粒悬浮在适口的液体如糖浆剂或酏剂中，或者掺入固体剂型中。可将所述微粒单独或与合适的药学可接受的赋形剂组合，填充进硬明胶胶囊中。所述微粒还可被转化为片剂和其他固体剂型。本发明的分散体组合物还可被填充进软明胶胶囊中。合适的药学可接受的赋形剂包括：稀释剂如淀粉、乳糖、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、粉状纤维素、蔗糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉等或其组合；粘合剂如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、明胶、淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等或其组合；崩解剂如淀粉、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮等或其组合；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等或其组合；助流剂如胶态二氧化硅；抗粘着剂如滑石；着色剂；增溶剂如阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或两性离子表面活性剂等或其组合；软明胶胶囊壳组分如明胶、丙三醇、丙二醇、滑石、着色剂和水。
本发明的组合物还可以用于其他领域如农业、杀虫剂的控制释放、水产业、兽药递送及其他领域。
无论给药途径和施用领域什么样，递送系统的一般形成原则都会保持。
下列实施例进一步更详细地解释本发明的某些具体方面和实施方案，它们不被解释为限制本发明的范围。
比较例
包含维A酸和疏水聚合物的微粒的制备
 组分   g/批
 分散相
 维A酸   1.5
 乙基纤维素10cps   75
 二氯甲烷   900
 丁基化羟基甲苯(BHT)   0.15
 连续相
 聚乙烯醇(“PVA”；水解度：88摩尔％)   25
 水(足量)   5000ml
制备方法：
1.将乙基纤维素10cps、维A酸和BHT溶于二氯甲烷中以形成澄清溶液。
2.将PVA溶于水中以形成连续相。
3.在1600至1800rpm的搅拌下将步骤1的溶液加至连续相中。
4.继续搅拌4小时直至二氯甲烷被蒸发并形成微粒。
5.使微粒在系统中通过重力沉降，倾析上清液并将剩余材料过滤，在室温用500ml纯水洗涤3次并在含有干燥的自指示硅胶的真空干燥器中真空干燥。
使用Malvern Mastersizer测定粒度。通过将20ml 1％的Tween 80水溶液作为稀释剂加至200mg微粒中制备样品。微粒具有D50＜67μm和D90＜117μm的粒度分布。
测得微粒的平均表面积(BET)、总孔体积(BJH吸附)和平均孔径(BJH吸附)分别为0.1865m2/g、0.000552cm3/g和24.18nm。
实施例1
包含疏水聚合物和水不溶性可水溶胀聚合物的混合物与维A酸的微粒的制备。
 组分   g/批
 分散相
 维A酸   0.05
 乙基纤维素10cps   0.5
 二氯甲烷   9.45
 BHT   0.005
 低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)   0.05
 肉豆蔻酸异丙酯   0.05
 连续相
 PVA(水解度：88摩尔％)   2.5
 水(足量)   500ml
按照与比较例描述的相同的方式制备该组合物，只是将L-HPC和肉豆蔻酸异丙酯加至步骤1的二氯甲烷溶液中。
实施例2
包含疏水聚合物和水不溶性增塑剂的组合与维A酸的微粒的制备。
  组分   g/批
  分散相
  维A酸   0.15
  乙基纤维素10cps   1.5
  二氯甲烷   28.2
 BHT   0.015
 癸二酸二丁酯   0.15
 连续相
 PVA(水解度：88摩尔％)   7.5
 水(足量)   1500ml
按照与比较例描述的相同的方式制备该组合物，只是将癸二酸二丁酯加至步骤1的二氯甲烷溶液中。
由此获得的微粒具有D50＜50μm和D90＜106μm的粒度分布，没有附聚物且当加至水中时迅速分散。测得微粒的平均表面积(BET)、总孔体积(BJH吸附)和平均孔径(BJH吸附)为0.2054m2/g、0.010765cm3/g和102.07nm。
实施例3
包含疏水聚合物与水不溶性增塑剂的组合与维A酸的微粒的制备。
 组分   g/批
 分散相
 维A酸   0.05
 乙基纤维素10cps   0.5
 二氯甲烷   9.45
 BHT   0.005
 肉豆蔻酸异丙酯   0.05
 连续相
 PVA(水解度：88摩尔％)   2.5
 水(足量)   500ml
按照与比较例描述的相同的方式制备该组合物，只是将肉豆蔻酸异丙酯加至步骤1的二氯甲烷溶液中。
由此获得的自由流动微粒具有D50＜74μm和D90＜136μm的粒度分布，没有附聚物且在加至水中时迅速分散。
测得微粒的平均表面积(BET)、总孔体积(BJH吸附)和平均孔径(BJH吸附)为0.1696m2/g、0.000878cm3/g和37.777nm。
实施例4
使用高速均化器制备包含维A酸的微粒。
 组分   g/批
 分散相
 维A酸   0.02
 乙基纤维素10cps   0.5
 二氯甲烷   9.45
 肉豆蔻酸异丙酯   0.05
 BHT   0.002
 连续相
 PVA(水解度：88摩尔％)   2.5
 水(足量)   500ml
制备方法：
1.将乙基纤维素、肉豆蔻酸异丙酯、维A酸和BHT溶于二氯甲烷中以形成澄清溶液。
2.将PVA溶于水中以制备连续相。
3.在11000rpm的均化下将该溶液加至聚乙烯醇溶液中。
4.使用机械搅拌器继续搅拌直至二氯甲烷蒸发并形成微粒。
5.使微粒在系统中沉降，倾析上清液，然后将剩余材料过滤，在
室温下用500ml纯水洗涤2-3次，在包含干燥的自指示硅胶的真空干燥器中真空干燥。
实施例5
使用高速均化器制备包含疏水聚合物与癸二酸二丁酯的组合与维A酸的微粒。
 组分   g/批
 分散相
 维A酸   0.02
 乙基纤维素10cps   0.5
 二氯甲烷   9.45
 癸二酸二丁酯   0.05
 BHT   0.002
 连续相
 PVA(水解度：88摩尔％)   2.5
 水(足量)   500ml
按照与实施例4描述的相同的方式制备维A酸微粒的组合物，只是用癸二酸二丁酯代替肉豆蔻酸异丙酯加至步骤1的二氯甲烷溶液中。
实施例6-9
使用高速均化器制备包含疏水聚合物和水不溶性增塑剂的组合与维A酸的微粒。
 组分  g/批
 实施例6   实施例7   实施例8   实施例9
 分散相
 维A酸   0.05   1.5   1.17   1.5
 乙基纤维素10cps   0.5   75   58.33   75
 二氯甲烷   9.45   900   700   900
 BHT   0.005   0.15   1.17   0.15
 肉豆蔻酸异丙酯   0.05   7.5   5.83   15
 连续相
 PVA(水解度：88摩尔％)   2.5   25   19.42   25
 水(足量)   500ml   5000ml   3885ml   5000ml
按照与实施例4描述的相同的方式制备该组合物，只是将肉豆蔻酸异丙酯加至步骤1的二氯甲烷溶液中。步骤3的均化速度为6500rpm。在20±5℃和650-700mm Hg的真空下干燥该微粒。
测得实施例7的微粒的平均表面积(BET)、总孔体积和平均孔径为0.09899m2/g、0.0005905cm3/g和23.86nm。
实施例10
维A酸从微粒的体外释放。
  时间(小时)   药物释放(％)
  比较例   实施例7   实施例9
  1   1.1   22.2   31.1
  2   1.6   31.2   42.1
  4   2.6   40.3   56.3
  6   3.5   45.4   65.3
  8   4.5   49.2   73.1
使用VanKel溶出池对微粒进行药物释放研究。该溶出池包含强化池组件、溶出瓶和开关。强化池组件具有可调体积的Teflon组件和用于保持膜的螺丝帽。
将相当于15mg维A酸的微粒放入强化池中，将Millipore 0.45μmPVDF(聚偏二氟乙烯)膜滤器放在该池上。将垫圈置于膜上并保持定位环拧紧。将强化池放入包含200ml溶出介质(在0.1N氢氧化钠中的0.5％w/w羟丙基β-环糊精)的溶出瓶中。将瓶的温度保持在34℃±0.5℃，以100rpm搅拌瓶中的介质。通过HPLC分析样品中的维A酸。
实施例11
制备在使用卡波普制得的递送载体中的载药微粒分散体。
微粒：
  组分   g/批
  分散相
  维A酸   1.5
 乙基纤维素10cps   75
 二氯甲烷   900
 BHT   0.15
 肉豆蔻酸异丙酯   7.5
 连续相
 PVA(水解度：88摩尔％)   25
 水(足量)   5000ml
递送载体中的微粒：
  成分   g/批
  微粒   95.37
  卡波普974P*   22.5
  丙三醇   75
  丙二醇   82.5
  EDTA钠   0.75
  山梨酸   1.5
  苯甲醇   7.5
  环甲基硅油和聚二甲基硅氧烷共聚醇   30
  三乙醇胺   12
  PPG-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯   30
  聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯   0.45
  水(足量)   1500ml
*丙烯酸的聚合物，与蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联。
制备方法：
1.将EDTA二钠溶于水(之前被加热至50±10℃)。
2.将溶液冷却至室温。
3.在搅拌下将山梨酸溶于丙二醇中。
4.将丙三醇和苯甲醇加至步骤3的溶液中并混合均匀。
5.将步骤2的溶液加至步骤4的溶液中并混合均匀。
6.在搅拌下将卡波普分散到步骤5的溶液中以获得均匀的分散体。
7.将微粒(先前已经分散在水中)加至步骤6的分散体中并搅拌以得到均匀的分散体。
8.将成分8和10在聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯中混合。
9.伴随搅拌，将步骤8的混合物加至步骤7的分散体中。
10.将三乙醇胺加至步骤9的混合物中用于中和。
在添加三乙醇胺之前观察到组合物的pH为3.5，在添加三乙醇胺后为5.52。
实施例12
制备在使用胶态二氧化硅制成的递送载体中的载药微粒分散体。
  成分   浓度(％)
  实施例8的微粒   5.8
  胶态二氧化硅   6
  丙三醇   5
  丙二醇   5.5
  EDTA钠   0.05
  山梨酸   0.1
  苯甲醇   0.5
  环甲基硅油和聚二甲基硅氧烷共聚醇   2
  PPG-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯   2
  聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯   0.03
  水   足量至100
按照与实施例11中类似的方式制备该组合物，只是在搅拌下将胶态二氧化硅分散到步骤5的溶液中以获得均匀的分散体。
实施例13
制备在使用羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素的混合物制成的递送载体中的载药微粒分散体。
  成分   g/批
  实施例7的微粒   19.14
  羧甲基纤维素钠   4.5
  羟乙基纤维素   1.5
  丙三醇   15
  丙二醇   27.5
  EDTA钠   0.25
  山梨酸   0.5
  苯甲醇   1.5
  环甲基硅油和聚二甲基硅氧烷共聚醇   10
  PPG-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯   20
  聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯   3
  水(足量)   300ml
按照与实施例11中类似的方式制备该组合物，只是在步骤6中，在搅拌下将CMC钠和羟乙基纤维素分散到步骤5的溶液中以获得均匀的分散体。
实施例14
制备在使用羧甲基纤维素钠制成的递送载体中的载药微粒分散体。
  成分   g/批
  实施例7的微粒   2.34
  羧甲基纤维素钠   0.8
  丙三醇   2
  丙二醇   2.2
  EDTA钠   0.02
  山梨酸   0.04
  苯甲醇   0.2
  聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯   0.12
  水(足量)   40
制备方法：
1.将EDTA二钠溶于先前加热的水中。
2.将该溶液冷却至室温。
3.在搅拌下将山梨酸溶于丙二醇中。
4.将丙三醇和苯甲醇加至步骤3的溶液中并混合均匀。
5.将步骤2的溶液加至步骤4的溶液中并混合均匀。
6.在搅拌下将羧甲基纤维素钠分散到步骤5的溶液中以获得均匀的分散体。
7.将微粒(先前被分散在水中)加至步骤6的分散体中并搅拌以得到均匀的分散体。
实施例15
包含他扎罗汀的微粒的制备。
 成分   g/批
 药物溶液
 他扎罗汀   0.1
 BHT   0.1
 乙基纤维素10cps   5
 肉豆蔻酸异丙酯   0.5
 二氯甲烷   30
 聚乙烯醇溶液
 PVA(水解度：88摩尔％)   0.75
 水足量至   150ml
制备方法：
1.将水加热至80℃-90℃。
2.将聚乙烯醇溶于水中以形成澄清溶液。
3.将溶液冷却至室温并过滤。
4.在搅拌下将BHT和他扎罗汀溶于二氯甲烷中以形成澄清溶液。
5.将乙基纤维素加至步骤4的溶液中并搅拌以形成澄清溶液。
6.将肉豆蔻酸异丙酯加至步骤5的溶液中并搅拌。
7.将步骤6的溶液加至步骤3的溶液中，在6500rpm均化并在200至250rpm搅拌以使得蒸发二氯甲烷。
8.倾析上清液，将残余物过滤。将残余物用水洗涤并过滤以获得微颗粒。
9.在含有活化硅胶的真空干燥器中干燥微颗粒。
由此获得的自由流动微粒具有D50＜52.44μm和D90＜190.1μm的粒度分布，没有附聚物并在加至水中时迅速分散。
实施例16-24
包含不同活性成分的微粒的制备。
  实施例编号   活性成分   粒度分布(μm)
  D10   D50   D90
  16   特比萘芬   9.36   30.6   72.92
  17   红霉素   7.68   18.72   48.8
  18   氟康唑   9.74   26.6   74.34
  19   水杨酸   12.69   37.36   89.09
  20   羟苯甲酮   7.18   19.28   53.85
  21   萘普生   15.18   43.76   101.67
  22   薄荷醇   8.56   20.49   53.79
  23   樟脑   8.57   20.15   50.1
  24   阿达帕林   9.7   21.27   43.06
按照与实施例15中相同的方式制备实施例16至实施例24的组合物，只是在步骤4中用相应的活性成分(0.1g/批)代替他扎罗汀。
实施例25
药物从实施例8和实施例9的凝胶基系统中的微粒的体外释放。
  时间(小时)   药物释放(％)
  实施例8   实施例9   Retin-A Micro
  1   29.5   33   30.38
  2   50   49   48.66
  4   76   63   73.6
  6   87   83   86.48
  8   98   90   94.34
使用VanKel溶出池对实施例8和实施例9的凝胶基系统内的微颗粒进行药物释放研究。该溶出池包含强化池组件、溶出瓶和桨。强化池组件是具有可调体积的Teflon组件和用于保持膜的螺丝帽。
将约200mg组合物置于强化池中，将Millipore 0.45μm PVDF(聚二氟乙烯)滤膜置于池上。将垫圈放到膜上，拧上定位环。将强化池置于含有200ml溶出介质(在0.1N氢氧化钠中的0.5％w/w羟丙基β-环糊精)的溶出瓶中。将瓶的温度保持在34℃±0.5℃，以100rpm搅拌瓶中的介质。通过HPLC分析样品中的维A酸。
以相似的方式对比研究维A酸从市售产品Retin-A Micro局部用凝胶(0.1％)中的释放。
实施例26-28
包含不同量的活性成分的微粒组合物。
 成分   g/批
  实施例26   实施例27   实施例28
 药物溶液
 维A酸   0.01   0.015   0.018
 BHT   0.001   0.0015   0.0018
 乙基纤维素10cps   0.5   0.5   0.5
 肉豆蔻酸异丙酯   0.05   0.05   0.05
 二氯甲烷   12.5   12.5   12.5
 聚乙烯醇溶液
 PVA(水解度：88摩尔％)   0.38   0.38   0.38
 水足量至   75ml   75ml   75ml
制备方法：通过下列方法制备实施例26-28的微粒：
1.伴随搅拌将聚乙烯醇溶于被加热的水中以形成澄清溶液。
2.将其冷却至室温并过滤。
3.在搅拌下将BHT和维A酸溶于二氯甲烷中以形成澄清溶液。
3.将乙基纤维素加至步骤3的溶液中并继续搅拌以形成澄清溶液。
4.将肉豆蔻酸异丙酯加至步骤4的溶液中并搅拌。
5.将步骤5的混合物的组分在11000rpm均化并在750至1000rpm搅拌以蒸发溶剂。
6.倾析上清液以获得包含微粒的残余物。
7.将微粒用水洗涤三次并过滤。
8.在干燥器中干燥微粒直到干燥失重达到小于约1％。
实施例29
刺激性对比研究。
对比实施例11的凝胶基系统中的微粒与可商购的Retin-AMicro(0.1％维A酸凝胶；批号4KM973)的潜在刺激。22名20-35岁的健康志愿者(18名男性，4名女性)参与研究。将约0.1g的实施例11的组合物施用至志愿者的右前臂上并将商购组合物施用到志愿者的左前臂上，经过10分钟而不作进一步处理。紧接在施用后和在上至10分钟的几个中间点记录受试者的观察结果。以0-4标度记录刺激强度/刺感。
  刺激强度   得分
  无刺激   0
  轻微刺激   1
  中度刺激   2
  明显刺激   3
  严重刺激   4
实施例11的组合物没有引起任何明显的刺激并易于铺展。发现实施例11的组合物与商购组合物在潜在刺激方面的差异是不明显的。
  得分   得分次数＊
  实施例11的组合物  Retin-A Micro
  0   19   18
  1   1   2
  2   1   1
  3   1   1
  4   0   0
*受试者总数＝22
实施例30
包含不同浓度的维A酸的微粒的制备。
 成分   量(g/批)
 分散相
 维A酸   0.05   0.125   0.25
 乙基纤维素5cps   0.5   0.5   0.5
 肉豆蔻酸异丙酯   0.05   0.05   0.05
 二氯甲烷   9.45   9.37   9.25
 连续相
 PVA(水解度：88摩尔％)   2.5   2.5   2.5
 水足量   500ml   500ml   500ml
按照与实施例4相似的方式制备该组合物，只是在步骤1中不加入BHT。
实施例31
实施例11的凝胶基组合物与RETIN-AMICRO在新西兰白兔中的皮肤刺激对比研究
进行皮肤刺激性研究以对比实施例11的凝胶基组合物(“试验”)与RETIN-AMICRO(“参照”，批号4KM973)的相对潜在刺激。在研究中使用10至15个月大并且重量为2至3Kg的六只雄性新西兰白兔。使用2％w/v十二烷基硫酸钠作为阳性对照(对照1)并使用具有与实施例11类似的所有组分(不含维A酸)的组合物作为阴性对照(对照2)。修剪兔背部的毛，将约0.5g的试验或参照或对照2置于纱布片上，并向皮肤部位施用。将包含试验、参照和对照2的独立纱布片向背部施用。在施用后，用0.5ml生理盐水润湿纱布片。在将纱布片施用到皮肤上后，将0.5ml对照1注射到第四个纱布片内。在24小时后除去这些纱布片。
基于原发性皮肤刺激指数(Primary Dermal Irritation Index，PDII)将试验与对照项分类。PDII被确定为总刺激记分(TIS)与观察总数的比率。通过把红斑与水肿的小计值相加计算得到TIS。通过将施用后25、48和72小时的刺激得分相加，分别计算红斑和水肿的小计值。按照文献(S.C.Gad等人，Acute Toxicology Testing：Perspectives andHorizons，The Telford Press，Inc.，Caldwell，New Jersey，1988)所述，使用下列计分标准：
  皮肤反应   得分
  无红斑/水肿   0
  极轻的红斑/水肿   1
  轻微的红斑/水肿   2
  中度的红斑/水肿   3
  严重的红斑/水肿   4
  PDII   说明
  0   无刺激
  0至0.5   可忽略的刺激
  0.5至2   轻度刺激
  2至5   中度刺激
  5至8   严重刺激
发现试验组合物的PDII与参照相当，且两种产物均可归类为轻度刺激。
  产品   PDII
  试验   1.06
  参照   1.13
  对照1   0.44
  对照2   0

Claims (26)

1.基本上无孔的聚合微粒，其包含疏水聚合物和增塑剂，且其中包含生物活性剂或非生物活性剂。
2.权利要求1的微粒，其具有从约0.01至约500m2/g的表面积。
3.权利要求1的微粒，其具有从约0.00001cm3/g至约0.1cm3/g的总孔体积。
4.权利要求1的微粒，其中疏水聚合物包括纤维素衍生物。
5.权利要求1的微粒，其中疏水聚合物包括乙基纤维素。
6.权利要求1的微粒，其中增塑剂包括有机酯、油、甘油酯或它们中两种或更多种的混合物。
7.权利要求1的微粒，其中增塑剂包括有机酯。
8.权利要求1的微粒，其被分散在液体载体中。
9.权利要求1的微粒，其被分散在液体载体中供局部施用。
10.权利要求1的微粒，其被包含在固体药物剂型中。
11.一种组合物，其包含：
基本上无孔的聚合微粒，其通过在亲水液体中分散包含疏水聚合物、增塑剂和活性剂的溶液来制备；和
液体载体。
12.权利要求11的组合物，其中疏水聚合物包括纤维素衍生物。
13.权利要求11的组合物，其中增塑剂包括酯、油、甘油酯或它们中两种或更多种的混合物。
14.权利要求11的组合物，其中增塑剂包括酯。
15.权利要求11的组合物，其中活性剂包括原料药。
16.权利要求11的组合物，其中亲水液体包括水。
17.权利要求11的组合物，其中亲水液体包括水溶性聚合物。
18.权利要求11的组合物，其中液体载体包括亲水液体。
19.权利要求11的组合物，其中液体载体包括水。
20.一种用于制备基本上无孔的聚合微粒的方法，其包括：
提供在有机溶剂中包含疏水聚合物、活性成分和增塑剂的溶液；
将所述溶液加至任选地包含稳定剂的亲水液体中以形成混合物；
搅拌所述混合物以形成悬浮在亲水液体中的许多溶液液滴；和
分离基本上无孔的聚合微粒。
21.一种供局部施用的组合物，其包含：
基本上无孔的聚合微粒，其通过在亲水液体中分散包含疏水聚合物、增塑剂和活性剂的溶液来制备；和
包含水、增粘剂和表面活性剂的液体载体。
22.权利要求21的组合物，其中疏水聚合物包括乙基纤维素。
23.权利要求21的组合物，其中亲水液体包括水。
24.权利要求21的组合物，其中增塑剂包括酯。
25.权利要求21的组合物，其中活性剂包括原料药。
26.权利要求21的组合物，其中活性剂包括维A酸。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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