CN104395321A - 用于治疗缺血再灌注相关疾病的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗缺血再灌注相关病理的式(I)的化合物。
Description
发明领域
本发明涉及用于治疗缺血再灌注相关病理的化合物的领域。
发明背景
缺血再灌注是以在初始限制血液流向器官之后随后恢复灌注以及伴随的再氧合为特征的病理状况。可能惊人地，血流和再氧合的恢复通常与组织损伤以及深度炎症反应的增加相关(“再灌注损伤”)。缺血再灌注损伤存在于广泛范围的病理状况中(表1)。
表1
MODS(多器官功能障碍综合征)：多器官功能障碍综合征；
CSE(肢体筋膜间室综合征)：肢体筋膜间室综合征；
CTE(慢性创伤性脑病)：由来自反复的打击的创伤引起的慢性创伤性脑病(例如，拳击手、橄榄球运动员等)。
上文描述的缺血再灌注相关的病理状况来源于在细胞和组织水平上的一套生物化学事件。在血流在给定的区域中已经停止时，例如在冠状动脉的分支处，一系列的生物化学过程发生在未灌注的组织的细胞之内。虽然面对完全的缺氧症，其中的某些经历坏死，大部分经历深度的代谢失衡，所述深度的代谢失衡实质上以活性氧物种(ROS，其包括超氧阴离子即O2 -、过氧化氢以及羟基)的细胞内含量的快速增加、以通过对细胞有害的量的电子传递链产生的低水平为特征。如果血流被恢复(即再灌注)，如在血管成形术手术之后发生，自由基的量进一步增加，产生广泛的细胞损伤，这构成“缺血再灌注”的状况。实质上是大量的氧化还原休克(shock)的这样的情形不仅直接对细胞内的多种大分子(蛋白质、核酸、脂类)有害，而且能够引发细胞凋亡的内源性途径。
实际上，在心肌梗死中，最终病变的扩展中的至多80％与细胞凋亡死亡有关，所述细胞凋亡死亡在缺血再灌注状况发作之后的数小时到数天中完成。
根据生物化学的观点，强烈的代谢休克激活充当氧化还原传感器的大量的分子，比如ASK-1激酶。此激酶通过与还原的硫氧还蛋白和谷氧还蛋白结合被保持在非活性状态；其氧化确定其从ASK-1中脱离并且因此功能性激活激酶。
从过程开始涉及的其他途径包括AMP激酶和Rho GTP酶。协同地操作，这些体系可以相互彼此影响，因此明显地放大细胞凋亡过程。位于上文描述的代谢途径的下游的功能连贯的激酶家族，由代表信号传递链的链的共同节点的JNK和p38MAPK(MAP-激酶)蛋白组成。这些分子具有部分共享的细胞液和细胞核的底物，所述细胞液和细胞核的底物参与通过自我吞噬或细胞凋亡的细胞死亡过程的多种途径。为了引用若干实例，JNK和p38MAPK结合并且磷酸化Bcl-xL和Bcl-2，使其抗细胞凋亡的潜能失活，在该事件之后，从线粒体中释放细胞色素c，其与分子Apaf-1结合并且因此激活半胱天冬酶-9。两种MAP-激酶的其他关键靶标是Beclin-1和p53，两者分别与自我吞噬和细胞凋亡的细胞死亡紧密相关。
在上文报道的考虑的基础上，可以说明的是，MAP-激酶对发生在大量临床环境中特别是在缺血再灌注状况中的细胞损伤的产生是关键的。还有兴趣的是，注意到p38MAPK和JNK共享共同的生物化学调节器MKP-1，即特别地能够使MAP-激酶家族失活的磷酸酶。
大量的研究已经直接证实这样的说明；例如，在闭合冠状动脉的分支之后，相对于正常的对照，用于p38MAPK的基因剔除小鼠大大地减少了心肌病变，即强调这些激酶在产生组织损伤中的作用的发现。
因此，用于治疗缺血再灌注相关病理或用于涉及缺血再灌注的医疗程序的目前的工艺水平是可以通过使用能够调节MAP激酶家族的活性的化合物获得有用的药理学方法。
专利WO2004000324陈述3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物作为人类神经营养蛋白的激动剂是有活性的并且因此对制备用于治疗其中神经营养蛋白的功能、特别是NGF的功能被暗示不存在(by default)的以下疾病的药物组合物是有用的：中枢神经系统的神经退行性疾病，比如阿尔兹海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏病、神经病、由诱导神经细胞凋亡的缺氧、缺血、或创伤引起的神经损伤；
与NGF的减少的生物利用度有关的获得性免疫缺陷病，比如年龄相关的免疫缺陷；
其中新血管生成(neoangiogenesis)刺激证明是有利的疾病，比如心肌梗死、中风、或周围性血管疾病；
某些眼睛疾病，比如多病因学的角膜炎、青光眼、视网膜的退行性或炎症性状况。
在A.Trabocchi，等.Eur.J.Org.Chem.2007，4594-4599中已经被描述成用于合成螺-β-内酰胺的中间体。
在Antonio Guarna，等J.Org.Chem.1999，64，7347-7364中(1R，5S，7R)-3-(p-甲氧基苄基)-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物已经被描述成拟肽。
在C.Mannino等.Bioorganic&Medicinal Chemistry 14(2006)7392-7403中(1R，5S，7R)-3-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物和(1R，5S，7R)-3-(p-苯基)-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物已经被描述成金属蛋白酶的抑制剂。
在Reymond，J-L.；等.Tetrahedron Asymmetry 1990，1(10)，729-736中描述(1S，5R，7S)-3-乙基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物的合成。
本发明的目的是提供用于治疗缺血再灌注相关病理或用于涉及缺血再灌注的医疗程序的化合物，并且特别地但不排他地提供以在MAP激酶家族的活性上不适当的变化为特征的化合物。
发明概述
本发明的目的是式(I)的化合物，
其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NH2、-芳基-NH2、-C1-8烷基-O-芳基、-芳基-OH、C1-8烷基-OH、-COOR、-C1-8烷基-OR、甲氧基羰基-C1-8烷基、烷氧羰基(carboalkyloxy)-芳基、烷基氨基甲酰基芳基以及-(氨基酸侧链)；
R2选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NRR’、-芳基-NRR’、-C1-8烷基-OR、-C1-8烷基-COOR、-C1-8烷基-OC(O)R、-C1-8烷基-N(R)C(O)R’、-芳基-OR、-芳基-COOR、-芳基-COR、-芳基-OC(O)R、-芳基-N(R)C(O)R’、-CH(氨基酸侧链)CO2R、-CH(氨基酸侧链)C(O)NR、-CH(CO2R)-氨基酸侧链以及CH(CONRR’)-氨基酸侧链；
R3是COOH；
彼此相同或不同的R和R’选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基；-C1-8烷基-杂环；保护基、-C(O)CH-(氨基酸侧链)-NHT、-NH-CH(氨基酸侧链)COOT以及-CH(氨基酸侧链)COOT，其中T选自H和C1-8烷基；
并且其中上文报道的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基可以用选自由以下组成的组的一个或更多个基团取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO以及C1-6烷基；
所述式(I)的化合物排除(1S，5R，7S)-3-乙基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸、(1R，5S，7R)-3-(p-甲氧基苄基)-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸、(1R，5S，7R)-3-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸以及(1R，5S，7R)-3-(p-苯基)-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物。
在意图阐明由缺血再灌注决定的临床状况中从MAP-激酶的非受控的激活中产生的致病机理的研究过程中，惊人地并且意外地发现，从如上文描述的通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的某些衍生物和属于专利WO2004000324的主题的化合物集合的其他类似化合物的体外以及体内施用中，可以获得对p38MAPK或JNK的激活的有效控制。
因此，如上文描述的式(I)的化合物(使R3＝COOH)，还包括(1S，5R，7S)-3-乙基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸、(1R，5S，7R)-3-(p-甲氧基苄基)-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸、(1R，5S，7R)-3-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸以及(1R，5S，7R)-3-(p-苯基)-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物，用作药物也是本发明的目的。
因此，用于治疗缺血再灌注相关病理或用于涉及缺血再灌注的医疗程序的通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的衍生物化合物也是本发明的目的：
其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NH2、-芳基-NH2、-C1-8烷基-O-芳基、-芳基-OH、C1-8烷基-OH、-COOR、-C1-8烷基-OR、甲氧基羰基-C1-8烷基、烷氧羰基-芳基、烷基氨基甲酰基芳基以及-(氨基酸侧链)；
R2选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NRR’、-芳基-NRR’、-C1-8烷基-OR、-C1-8烷基-COOR、-C1-8烷基-OC(O)R、-C1-8烷基-N(R)C(O)R’、-芳基-OR、-芳基-COOR、-芳基-COR、-芳基-OC(O)R、-芳基-N(R)C(O)R’、-CH(氨基酸侧链)CO2R、-CH(氨基酸侧链)C(O)NR、-CH(CO2R)-氨基酸侧链以及CH(CONRR’)-氨基酸侧链；
R3选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、-C1-8烷基-芳基、杂环、-C1-8烷基-杂环、-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR’、CH2OR、CH2NRR’、-C(O)NH-CH(氨基酸侧链)C(O)OR、CH2NR-Fmoc、CH2NR-Boc以及CH2NR-CBz；
彼此相同或不同的R和R’选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基；-C1-8烷基-杂环；保护基、-C(O)CH-(氨基酸侧链)-NHT、-NH-CH(氨基酸侧链)COOT以及-CH(氨基酸侧链)COOT，其中T选自H和C1-8烷基；
并且其中上文报道的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基可以用选自由以下组成的组的一个或更多个基团取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO以及C1-6烷基；
并且特别地但不排他地以在MAP激酶家族的活性上不适当的变化为特征的那些也是本发明的目的。
特别地，通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物意外地并且不可预见地在表达Trk受体的某些数量的细胞类型(特别地，心肌细胞、神经细胞、肾薄壁细胞等)中决定MKP-1蛋白的显著增加；此事件在没有明显激活其他代谢途径的情况下实现，比如，例如导致增加的细胞内细胞溶质(intracitosolic)的钙水平的磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白-激酶B途径。被剥夺其自分泌存活因子即NGF的人类记忆B淋巴细胞经历p38MAPK的强烈激活，随后是细胞的凋亡死亡。这样的损伤通过添加通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物被极度地减少，所述通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物引起MKP-1水平的显著增加和p38MAPK的强烈调节；因此，细胞被保护以免程序性死亡。同样地，在极度缺氧条件(pO2＜0.1％)下被培养30分钟、然后被带到正常的氧水平的心肌衰弱细胞经历以激活p38MAPK、激活半胱天冬酶和细胞凋亡为特征的显著的氧化还原休克。然而，如果通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物在缺氧之前或在其之后立即被施用，氧化还原改变的强度保持不变，但p38MAPK磷酸化被极度地减少并且细胞凋亡被控制；实际上，在相同的培养基中记录了MKP-1蛋白水平的平行的、显著的增加。上文描述的研究证明致力于缓和MAP-激酶家族蛋白的非受控激活的结果的可能的生物学方法，这潜在地用于以缺血再灌注为特征的大量临床状况，在所述大量临床状况中特别地，MAP激酶家族的活性发生不适当的变化。
这些意外的发现允许确认通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物在所有那些缺血再灌注相关病理中的药理学用途，其中在产生于血流的任何减少或中断的缺血状况之后是随后的氧/营养素向组织的流入的恢复。
根据本发明的化合物的另外的特性和优点将在以下的描述中详细地报道。
发明详述
因此，本发明的另外的目的是包含如上文描述的通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物中的至少一种作为活性成分的药物组合物
用于治疗缺血再灌注相关病理。
特别地，如上文限定的缺血再灌注相关病理是例如：
-急性心肌缺血；
-中枢神经系统(CNS)缺血，其由颅内动脉的血栓或栓塞引起或由心脏停搏引起，这包括在某些大脑动脉区域中或在整个脑中血流永久或临时的中断；
-手术程序，其中手术提供某些动脉区域将要被临时闭合，如例如在肾肿瘤切除手术中发生；
-用于被意图用于移植的器官的外植、保存以及再植入方案，比如肾、心脏、肺、肝脏、肠等；
-具有以下特征的所有其他缺血病理：在减少或中断血流之后，随后氧/营养素恢复流入到组织；
-大脑组织缺氧状况，比如例如一氧化碳中毒或溺水，其中在正常的医疗干预之后，可以恢复正常的氧合水平；
-由缺氧、缺血或创伤引起的其他组织损伤，其能够通过使细胞凋亡或自我吞噬达到产生明显的解剖学以及功能性病变的程度来引起死亡。
-慢性创伤性脑病(CTE)。
本发明的另外的目的是包含通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物中的至少一种的细胞培养基。
本发明的另外的目的是用于保存意图用于移植的移植器官的存储介质，所述介质包含通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物中的至少一种。
本发明的目的还是用适当的试剂(对比剂、放射性同位素、荧光剂等)标记的通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，其用于对医疗成像目的有用的任何程序、用于分析体外或体内的组织以及器官的成像、用于评估并且关联缺血再灌注损伤、并且特别地以监控医药产品的使用和效力。
在本发明中，措辞“氨基酸侧链”意指天然存在的L或D氨基酸侧链的基团或稀有或非天然存在的氨基酸的基团。
除非另有说明，否则如本发明中使用的术语烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、以及杂环应该被如下理解：
-烷基C1-8、烯基C1-8以及炔基C2-8涉及分别具有仅仅单键、至少一个双键、至少一个三键的直链或支链的烃基。根据本发明的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基。根据本发明的烯基的实例包括但不限于＝CH2、乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、顺式-2-丁烯基、反式-2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、顺式-2-戊烯基、反式-2-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基。根据本发明的炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基；
-术语“环烷基”指的是通常具有3元和8元之间、并且优选地5元和6元之间的包含碳原子的环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、莰基、金刚烷基；
-术语“芳基”指示包含一个或更多个不饱和环的基团，每个环具有5元和8元之间、优选地5元或6元。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基以及萘基；
-术语“杂环”指的是包含一个或更多个杂原子、并且优选地一个或更多个N原子的饱和杂环或芳香族杂环。杂环的实例包括但不限于吡啶、咪唑、吡咯、吲哚、三氮唑、吡咯烷、哌啶。
在本发明中，芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、羧基苄基、苄基、苯基、以及乙酰基分别使用常用术语Fmoc、Boc、Cbz、Bn、Ph以及Ac来表示。
根据本发明，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基以及杂环基可以用一个或更多个基团、优选地选自由以下组成的组的一个或两个部分取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧酸、羰基以及C1-6烷基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴以及碘。
R3＝COOH的式(I)的化合物中优选的是其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8烯基、-C1-8烷基-苯基、-C1-8烷基-OH以及-C1-8烷基-OR；
R2选自由芳基、-C1-8烷基-芳基组成的组的那些化合物。
特别优选的是其中R1选自由H、C1-8烷基、C2-8烯基、-C1-8烷基-苯基、-C1-8烷基-OH以及-C1-8烷基-OR组成的组；R2选自由芳基、-C1-8烷基-芳基组成的组的那些。
对于用于起因于缺血再灌注的医疗状况的式(I)的化合物，优选的是其中R1选自由以下组成的组的那些化合物：H、C1-8烷基、C2-8烯基、-C1-8烷基-苯基、-C1-8烷基-OH以及-C1-8烷基-OR。
R2选自由芳基和-C1-8烷基-芳基组成的组；
R3选自由C(O)OR、-C(O)NRR’组成的组；
彼此相同或不同的R和R’选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、-C1-8烷基-NH2、-C1-8烷基-OH；彼此组合的R和R’可以形成环烷基。
特别优选的是其中：
R1是H、Me、＝CH2、CH2Ph、CH2OH、CH2OBn；
R2是Ph、CH2Ph、CHPh2；
R3是COOH、COOMe、CONHCH2CH2NH2、CONHCH2CH2OH、的那些化合物。
在以下表1-2中报道的根据本发明的通式(I)的化合物1-96是基于其在其决定MKP-1蛋白的显著增加上的活性的特别兴趣的结果；并且因此其是优选用于制备根据本发明的药物组合物的化合物。
(I)
表
表2
上文引用的化合物1-4、11-30、35-52以及59-78在J.Org.Chem.1999，64，7347、Organic Letters，2000，2，3987-3990、Bioorganic&Med Chem 2001，9，1625-1632、Eur.J.Org.Chem.2002，873-880、国际专利申请第WO2001064686号、以及国际专利申请WO2004000324中被描述；其中R3不同于COOH的式(I)的化合物的制备方法也在这些文献中被描述。
化合物5在J.Org.Chem.1999，64，7347中被引用。
R3等于COOH的式I的化合物6-10、31-34、53-58、以及79-96是新的。
其中R3＝COOH的式(I)的化合物可以用在水中的NaOH并且在直链醚或环状醚作为溶剂的存在下通过水解由其中R3＝COOMe的式(I)的化合物制备。钠盐难溶于水并且在除去有机溶剂之后可以通过过滤分离。通过使其中R3＝COONa的式(I)的化合物酸化，这些可以通过用含水HCl的处理转变成对应的其中R3＝COOH的式(I)的化合物。
以游离形式或以药学上可接受的盐的形式存在的通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物可以被用于按照通常的药物制备方法制备药物组合物。
这些药物组合物可以被常规地制剂，并且可以包括一种或更多种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。这些制剂的施用可以通过任何常规的途径来进行，比如以溶液或悬浮液形式的肠胃外途径、口服途径、眼用途径、鼻用途径、局部用途径等。
根据本发明的式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物的制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂(pill)、颗粒剂(pellet)、溶液、分散液、悬浮液、脂质体制剂、微球、纳米球、霜剂和软膏剂、乳剂和气雾剂，这些也可以按照允许活性化合物受控释放或延迟释放的方式被制备。
这些药物组合物可以包含该式(I)的化合物中的至少一种或其混合物作为活性成分或佐剂，可能地与根据病理状况选择的另外的活性成分或佐剂组合。
除了在先前指示的病理中使用之外，通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其混合物以及因此包含它们的组合物可以被用于制备对保存被意图用于移植的外植的器官有用的培养基和存储装置。
以下的实施例被报道为提供本发明的非限制性例证。
附图的简要说明
图1-示出当用NGF或用根据本发明的模拟物(式(I)的化合物)温育时PC12细胞上的TrkA受体自磷酸化的免疫印迹。
图2-示出用于在PC12细胞中评价通过根据本发明的模拟物(式(I)的化合物)诱导的MKP-1蛋白表达增加的免疫印迹。
图3-报道在经受血清剥夺持续6小时并且随后经受模拟物(式(I)的化合物)或经受重组的人类NGF持续30分钟的PC12细胞中p38MAPK蛋白的磷酸化水平的WB的测定。
图4-报道如与在正常对照条件下培养的细胞相比的通过分析在模拟物化合物(式(I)的化合物)存在或不存在下经受缺血再灌注(I/R)的细胞样品在WB中用指示的抗体获得的带的强度值。
图5-示出用于指示的时间的在模拟物化合物(式(I)的化合物)存在或不存在下经受右肾门的单侧结扎的动物的右肾的坏死损伤(上组)或细胞凋亡损伤(下组)的24小时下的组织学评价(左肾充当对照)。
在上文描述的图中，模拟物是通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物并且具体是：
模拟物1对应化合物65；
模拟物2对应化合物83；
模拟物3对应化合物19；
模拟物4对应化合物20；
模拟物5对应化合物38。
实施例1
参考实施例
(1S，4R，5R，7S)-3，4-二苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸钠
(其中R
1
＝R
2
PhCH2、R
3
＝(COONa)的式(I)的化合物)的制备
向其中R1＝R2PhCH2、R3＝(COOMe)的式(I)的化合物在THF中的溶液逐滴添加NaOH水溶液。在约两小时的减压之后溶剂完全蒸发并且水被添加到残余物中，同时使其在磁力搅拌下持续1h。产生的固体被过滤并且被干燥以得到其中R1＝R2PhCH2、R3＝(COONa)的式(I)的化合物。
m.p.311.2-313.4℃(分解)[α]D 21+34.3(c 1.02，DMSO)。
实施例2
(1S，4R，5R，7S)-3，4-二苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸甲
酯(其中R
1
＝R
2
PhCH
2
、R
3
＝(COOMe)的式(I)的化合物)的制备
在没有超过40℃的情况下，向其中R1＝R2PhCH2、R3＝COONa的化合物I在包含一滴DMF的甲醇中的悬浮液添加亚硫酰氯。在30分钟之后溶剂在减压下被除去，残余物用甲苯收集并且溶剂再次在减压下被除去。
粗的残余物被溶解在甲苯中并且用NaHCO3饱和水溶液洗涤、用MgSO4干燥的溶液在减压下被蒸发，因此获得以黄色油的形式的R1＝R2PhCH2、R3＝COOMe的化合物I。
实施例3
(1S，4R，5R，7S)-3，4-二苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸(其
中R
1
＝R
2
PhCH
2
、R
3
＝(COOH)的式(I)的化合物)的制备
向其中R1＝R2PhCH2、R3＝(COONa)的式(I)的化合物在H2O中的悬浮液缓慢添加1N HCl直到达到pH 2。产物用二氯甲烷萃取，同时保持恒定的pH，并且有机相经过Na2SO4干燥。在过滤并且蒸发之后，其中R1＝R2PhCH2、R3＝(COOH)的式(I)的化合物作为白色固体被获得。
实施例4
(1S，4R，5R，7S)-3，4-二苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸赖
氨酸盐(其中R
1
＝R
2
PhCH
2
、R
3
＝(COO
-
)赖氨酸
+
的式(I)的化合物)的制备
向被保持在65℃-70℃下的其中R1＝R2PhCH2、R3＝(COOH)的式(I)的化合物在异丙醇中的溶液快速添加一当量的L-赖氨酸在水中的溶液。其在冰浴中冷却并且产物在用冷异丙醇洗涤之后通过过滤回收。其中R1＝R2PhCH2、R3＝(COO-)赖氨酸+的式(I)的化合物产物被获得。[α]D 25+29.3(c 1.0，H2O)。
在其结果还在图1-5中被图示表示的以下实施例中，模拟物意指通式(I)的3-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物并且具体是：
模拟物1对应化合物65；
模拟物2对应化合物83；
模拟物3对应化合物19；
模拟物4对应化合物20；
模拟物5对应化合物38。
实施例5
TrkA受体的自磷酸化和该过程中所涉及的酪氨酸的定义
连续的PC12嗜铬细胞瘤大鼠细胞系在用5％谷氨酰胺、抗生素增补的RPMI 1640介质中并且在不存在血清下在24孔板中以4x 105/ml的浓度培养持续6小时。随后，以10ng/ml的最终浓度的NGF或可选择地以10μm的最终浓度的式(I)的化合物被添加到这些培养基中。在20分钟之后，细胞因此被溶解在RIPA缓冲液(20mM Tris-HCl，pH 7.5，150mM NaCl，1mMNa2EDTA，1mM EGTA，1％NP-40，1％脱氧胆酸钠，25mM焦磷酸钠，1mMβ-甘油磷酸盐，1mM Na3VO4，1μg/ml亮抑酶肽)中用于借助于免疫印迹(WB)技术、使用用于酪氨酸490、674/675或785的磷酸化形式的特异性抗体的生物化学分析。
结果的分析使得可以建立：当NGF总是诱导所有酪氨酸的磷酸化时，式(I)的化合物诱导被研究的酪氨酸中的一种的磷酸化而不诱导以不同组合的其他的磷酸化(图1)。图形示出被表示成在用各自的抗-磷酸酪氨酸抗体形成的WB中观察到的带与涉及总TrkA蛋白的带的强度比的指示的酪氨酸(Y490、Y674/675、Y785)的磷酸化值。清楚的是，模拟物非常强烈地诱导Y490的磷酸化并且远远更少地诱导其他酪氨酸的磷酸化。通过模拟物诱导的Y490的磷酸化水平而不是Y674/675和Y785的磷酸化水平比对照明显更高(p＜0.01)。
使用用编码人类TrkA受体蛋白的DNA稳定地转染的NIH-3T3成纤维细胞的克隆来重复具有类似结果的相同实验。
实施例6
式(I)的化合物诱导MKP-1蛋白表达的增加的能力的评价
PC12细胞在不存在血清下正如实施例5中上文描述地被培养，并且然后用以10ng/ml的最终浓度的NGF或可选择地用以10μm的最终浓度的式(I)的化合物处理持续30分钟；随后，细胞被溶解，并且通过使用对MKP-1蛋白特异性的抗体的WB被分析。结果指示模拟物能够在类似于用NGF观察到的那种的程度上诱导MKP-1的合成的增加(图2)。凝胶示出用模拟物化合物处理或用重组的人类NGF处理的PC12细胞中的MKP-1蛋白的早期诱导(20分钟)。图形示出凝胶带的借助于密度计量学进行的定量测定被表示成MKP1带的强度与β-肌动蛋白的强度的比。由NGF或由模拟物诱导的MKP-1蛋白水平比对照明显更高(p＜0.001)。
实施例7
诱导P38MAPK蛋白的脱磷酸化的能力的评价(通过细胞应激激活)
PC12细胞在不存在血清下正如实施例5中上文描述地被培养，并且用以10ng/ml的最终浓度的NGF或可选择地用以10μm的最终浓度的式I的化合物处理持续30分钟；随后，细胞被溶解，并且通过使用对酶的磷酸化形式的抗体特异性的WB被分析。结果指示模拟物总是诱导P38MAPK的显著的脱磷酸化，如天然的神经营养蛋白。
图3示出在经受血清剥夺持续6小时并且随后经受模拟物(式(I)的化合物)或经受重组的人类NGF持续30分钟的PC12细胞中p38MAPK蛋白的磷酸化水平的WB的测定。在凝胶上的蛋白负载的均匀性对照、用β-肌动蛋白的正常化被报道(图3)。
实施例8
在鼠科心肌细胞上缺血再灌注体外模型的活性的评价
从新生小鼠或从HL1细胞(鼠科心房粘液瘤)的连续培养基中获得的鼠科心肌细胞在用5％谷氨酰胺、抗生素以及10％胎牛血清增补的RPMI 1640介质中在24孔板中以4x 105/ml的浓度被一式三份地培养直到细胞覆盖(confluence)的程度。然后，某些板在37℃下被放置在包含使氧分压等于0.5％的人工空气气氛的保温箱中持续30分钟；另一部分的细胞在如阴性对照的正常条件下被培养。
在极度缺氧中的培养期已经消逝，某些培养基立即在RIPA缓冲液中经受细胞溶解以获得用于生物化学分析的必要的材料，然而其他的培养基在标准大气压下在5μm浓度的一种模拟物存在或不存下被培养持续另外的3小时，以评价再氧合/再灌注的效果，并且然后被如上溶解；从在标准大气压下培养的对照细胞中平行地获得溶解产物。然后，三套溶解产物(缺氧、缺氧/再灌注、对照)被处理成WB，这获得经受对呈磷酸化或非磷酸化的形式的P38MAPK蛋白、MKP-1、Bcl-2、Bcl-xL以及作为标准化对照的肌动蛋白是特异性的抗体的膜。在为了获得图像进一步处理之后，进行实验结果的定量评价(图4)。
图形示出如与在正常对照条件下培养的细胞相比的通过分析在存在或不存在模拟物化合物下经受缺血再灌注(I/R)的细胞样品在WB中用指示的抗体获得的带的强度值。在用模拟物处理的样品中，有明显诱导MKP-1蛋白的合成并且因此使P38MAPK蛋白的磷酸化衰减。在相同的条件下，NGF诱导类似的结果。
明显的是，如与在标准大气压下培养的对照相比，在缺血阶段中有P38MAPK蛋白的明显的磷酸化过程；这样的激活在经受连续三小时的标准大气压即模拟再灌注条件的程序之后被进一步增加。P38MAPK磷酸化速率的增加的现象在很大程度上由经受的模拟物控制。此外，将被认为是激酶自身失活的原因的MKP-1蛋白即对P38MAPK酶是特异性的磷酸酶的显著增加在处理的相同培养基中是明显的。
实施例9
式(I)的化合物在控制由活性氧物种(ROS)的大量存在诱导的细胞凋亡现象
中的效力的评价
对有或没有处理、如实施例9中描述处理的在缺氧中培养的另一等份的细胞进行实验以评估模拟物在控制由活性氧物种(ROS)的大量存在诱导的细胞凋亡现象中的效力，所述活性氧物种(ROS)的大量存在反过来由缺血诱导并且由再灌注加重。在再灌注时期结束时，细胞被用荧光素标记的膜联蛋白-V染色持续10分钟、被洗涤、被再悬浮在特别的缓冲液中并且通过流式细胞术被分析以突出对染料呈阳性并且因此处于细胞凋亡过程的发展活跃期的细胞。类似于以上报道的结果，能够诱导MKP-1的增加的合成的用NGF或用式I的模拟物化合物处理的培养基示出比对照远远更低的细胞凋亡细胞的百分比。这样的数据确认某些模拟物控制由缺血再灌注或由在词语的广义上的代谢应激诱导的程序性细胞死亡的能力。
实施例10
化合物I在器官缺血再灌注的体内模型中的作用的评价
为了证明式(I)的模拟物在控制由器官中的缺血再灌注诱导的细胞凋亡现象中的效力的目的，使用温暖的肾鼠科缺血模型。简而言之，6C57B16八周龄的雄性小鼠通过夹紧肾门同时使器官保持在原位(“温暖”缺血)来经受单侧闭合；这样的条件被保持40分钟，在此结束时血流被恢复。动物中的三只用能够诱导MKP-1蛋白合成的体内增加的式(I)的模拟物中的一种以1mg/kg体重的剂量注射，然而剩余的动物用与被用来溶解化合物的类似的体积的缓冲液注射，作为对照。然后，动物被保持观察持续24小时，并且然后被安乐死。然后，缺血的器官和作为对照的对侧的器官两者皆被制备用于组织学检查，目的在于测定由缺血再灌注诱导的坏死损伤和细胞凋亡损伤的强度，两者皆借助于使用通常被用于进行组织损伤定等级的天平来评价。在对照器官中，组织学制备的广泛分析突出了对肾小球结构和肾小管(tubular)结构的坏死和细胞凋亡两者的细胞损伤的显著水平。在另一方面，在从用模拟物处理的动物中获得的器官中，细胞凋亡损伤的强度有明显显著的减少，而坏死损伤的水平与对照器官的差不多(图5)。明显的是，坏死损伤大体上未被用模拟物的处理改变，然而细胞凋亡损伤被化合物的药理学活性在统计学显著水平下强烈地调节(p＜0.001)。这些观察结果确认甚至在体内缺血再灌注模型中式I的某些模拟物在调节细胞凋亡损伤中的有效性，并且因此诱导扩展其用于处理被意图用于移植的器官的用途，用于获得其改善的保存状态的目的。
Claims (15)
1.一种式(I)的化合物，
其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NH2、-芳基-NH2、-C1-8烷基-O-芳基、-芳基-OH、C1-8烷基-OH、-COOR、-C1-8烷基-OR、甲氧基羰基-C1-8烷基、烷氧羰基-芳基、烷基氨基甲酰基芳基以及-(氨基酸侧链)；
R2选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NRR’、-芳基-NRR’、-C1-8烷基-OR、-C1-8烷基-COOR、-C1-8烷基-OC(O)R、-C1-8烷基-N(R)C(O)R’、-芳基-OR、-芳基-COOR、-芳基-COR、-芳基-OC(O)R、-芳基-N(R)C(O)R’、-CH(氨基酸侧链)CO2R、-CH(氨基酸侧链)C(O)NR、-CH(CO2R)-氨基酸侧链以及CH(CONRR’)-氨基酸侧链；
R3是COOH；
彼此相同或不同的R和R’选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基；-C1-8杂环烷基；保护基、-C(O)CH-(氨基酸侧链)-NHT、-NH-CH(氨基酸侧链)COOT以及-CH(氨基酸侧链)COOT，其中T选自H和C1-8烷基；彼此组合的R和R’能够形成环烷基；
并且其中以上所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基可以用选自由以下组成的组的一个或更多个部分取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO以及C1-6烷基；
排除(1S，5R，7S)-3-乙基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸、(1R，5S，7R)-3-(p-甲氧基苄基)-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸、(1R，5S，7R)-3-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸以及(1R，5S，7R)-3-(p-苯基)-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8烯基、-C1-8烷基-苯基、-C1-8烷基-OH以及-C1-8烷基-OR；
R2选自由芳基、-C1-8烷基-芳基组成的组。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R1是H、Me、＝CH2、CH2Ph、CH2OH、CH2OBn；
R2是Ph、CH2Ph、CHPh2。
4.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)，
其中：
或具有式(Ib)，
其中：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)的化合物，还包括(1S，5R，7S)-3-乙基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸、(1R，5S，7R)-3-(p-甲氧基苄基)-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸、(1R，5S，7R)-3-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸以及(1R，5S，7R)-3-(p-苯基)-苄基-2-氧代-6，8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-7-羧酸化合物，用作药物。
6.一种式(I)的化合物，
其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NH2、-芳基-NH2、-C1-8烷基-O-芳基、-芳基-OH、C1-8烷基-OH、-COOR、-C1-8烷基-OR、甲氧基羰基-C1-8烷基、烷氧羰基-芳基、烷基氨基甲酰基芳基以及-(氨基酸侧链)；
R2选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、-C1-8烷基-芳基、-C1-8烷基-杂环、-C1-8烷基-NRR’、-芳基-NRR’、-C1-8烷基-OR、-C1-8烷基-COOR、-C1-8烷基-OC(O)R、-C1-8烷基-N(R)C(O)R’、-芳基-OR、-芳基-COOR、-芳基-COR、-芳基-OC(O)R、-芳基-N(R)C(O)R’、-CH(氨基酸侧链)CO2R、-CH(氨基酸侧链)C(O)NR、-CH(CO2R)-氨基酸侧链以及CH(CONRR’)-氨基酸侧链；
R3选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、-C1-8烷基-芳基、杂环、-C1-8烷基-杂环、-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR’、CH2OR、CH2NRR’、-C(O)NH-CH(氨基酸侧链)C(O)OR、CH2NR-Fmoc、CH2NR-Boc以及CH2NR-CBz；
彼此相同或不同的R和R’选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基、芳基、杂环、-C1-8烷基-芳基；-C1-8杂环烷基；保护基、-C(O)CH-(氨基酸侧链)-NHT、-NH-CH(氨基酸侧链)COOT以及-CH(氨基酸侧链)COOT，其中T选自H和C1-8烷基；彼此组合的R和R’能够形成环烷基；
并且其中以上所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基可以被选自由以下组成的组的一个或更多个部分取代：卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO以及C1-6烷基；
所述式(I)的化合物用于治疗缺血再灌注相关病理或用于包含缺血再灌注的医疗程序。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、C1-8烯基、-C1-8烷基-苯基、-C1-8烷基-OH以及-C1-8烷基-OR；
R2选自由芳基、-C1-8烷基-芳基组成的组；
R3选自由C(O)OR、-C(O)NRR’组成的组；
彼此相同或不同的R和R’选自由以下组成的组：H、C1-8烷基、-C1-8烷基-NH2、-C1-8烷基-OH；彼此组合的R和R’能够形成环烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
R1是H、Me、＝CH2、CH2Ph、CH2OH、CH2OBn；
R2是Ph、CH2Ph、CHPh2；
R3是COOH、COOMe、CONHCH2CH2NH2、CONHCH2CH2OH、
9.根据权利要求8所述的化合物，以式(Ia)为特征：
其中：
或以式(Ib)为特征：
其中：
10.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物，其中所述病理或医疗程序选自：
-急性心肌缺血；
-中枢神经系统(CNS)缺血，其由颅内动脉的大脑区域中的血栓或栓塞引起或由心脏停搏引起，这意味着在某些大脑动脉区域中或在整个脑中血流永久或临时的中断；
-具有以下特征的所有其他缺血病理：在减少或停止血流之后，随后氧/营养素恢复流入到组织；
-大脑组织缺氧状况，其中正常的氧合水平可以通过医疗干预来恢复，比如例如一氧化碳中毒或溺水；
-由缺氧、缺血或创伤引起的其他组织损伤，其能够通过使细胞凋亡或自我吞噬达到产生明显的解剖学以及功能性病变的程度来引起死亡。
11.根据权利要求6-9中任一项所述的化合物，其中所述病理或医疗程序选自：
-手术程序，其中手术提供某些动脉区域将要被临时闭合，如例如在肾肿瘤切除手术中发生；
-用于被意图用于移植的器官的外植、保存以及再植入方案，所述器官例如肾、心脏、肺、肝脏、肠等；
-慢性创伤性脑病(CTE)。
12.一种药物组合物，包含根据权利要求6-11中任一项的至少一种化合物。
13.一种细胞培养基，包含如权利要求6-9中任一项描述的至少一种式(I)的化合物。
14.一种用于保存被意图用于移植的外植器官的存储装置，所述存储装置包含如权利要求6-9中任一项描述的至少一种式(I)的化合物。
15.一种用适当的试剂标记的如权利要求6-9中任一项描述的式(I)的化合物在用于医疗成像目的、用于分析体外或体内的组织以及器官的成像、用于评估和量化缺血再灌注损伤以及用于监控药物的使用和效力的任何程序中的用途。
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