DE60209886T2 - Tie2 rezeptor-kinase-inhibitoren zur behandlung von angiogenen erkrankungen - Google Patents

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Description

  • FELD DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Erkrankungen in einem Säuger, in dem eine unangemessene, übermäßige oder unerwünschte Angiogenese aufgetreten ist und/oder wobei eine übermäßige TIE2-Rezeptoraktivität aufgetreten ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Chronische proliferative Erkrankungen werden häufig von einer profunden Angiogenese begleitet, die zu einem inflammatorischen und/oder proliferativen Zustand beiträgt oder ihn aufrecht erhält oder die durch die invasive Proliferation von Blutgefäßen zu einer Gewebezerstörung führt. (Folkman, EXS 79:1–8, 1997; Folkman, Nature Medicine 1: 27–31, 1995; Folkman und Shing, J. Biol. Chem. 267: 10931, 1992).
  • Angiogenese wird im Allgemeinen dazu verwendet, die Entwicklung von neuen oder Ersatzblutgefäßen oder Neovaskularisation zu beschreiben. Es ist ein notwendiger und physiologisch normaler Prozess, durch den das Gefäßsystem im Embryo gebildet wird. Angiogenese findet im Allgemeinen in den meisten normalen adulten Geweben nicht statt, wobei Ausnahmen die Orte von Ovulation, Menstruation und Wundheilung sind. Viele Erkrankungen sind jedoch durch eine fortdauernde und ungesteuerte Angiogenese gekennzeichnet. Zum Beispiel dringen bei Arthritis neue Kapillarblutgefäße in das Gelenk ein und zerstören den Knorpel (Colville-Nash und Scott, Ann. Rheum. Dis., 51, 919, 1992). Bei Diabetes (und bei vielen verschiedenen Augenerkrankungen) dringen neue Gefäße in Makula oder Retina oder in andere okulare Strukturen ein und können Blindheit verursachen (Brooks et al., Cell, 79, 1157, 1994). Der Prozess der Atherosklerose ist mit der Angiogenese verknüpft worden (Kahlon et al., Can. J. Cardiol. 8, 60, 1992). Es wurde festgestellt, dass Tumorwachstum und Metastasierung angiogeneseabhängig sind (Folkman, Cancer Biol., 3, 65, 1992; Denekamp, Br. J. Rad. 66, 181, 1993; Fidler and Ellis, Cell, 79, 185, 1994).
  • Die Anerkennung der Beteiligung von Angiogenese an wichtigen Erkrankungen ist von Forschung begleitet worden, um Angiogenese-Inhibitoren zu identifizieren und zu entwickeln. Diese Inhibitoren werden im Allgemeinen nach der Antwort auf einzelne Ziele in der Angiogenese-Kaskade klassifiziert, wie der Aktivierung von Endothelzellen durch ein angiogenes Signal; Synthese und Freisetzung von degradativen Enzymen; Endothelzellmigration; Proliferation von Endothelzellen; und Bildung von Kapillarröhrchen. Deshalb tritt Angiogenese in vielen Stadien auf und es sind Versuche in Gang, um Verbindungen zu entdecken und zu entwickeln, die so wirken, dass sie die Angiogenese in diesen verschiedenen Stadien blockieren können.
  • Es gibt Veröffentlichungen, die lehren, dass Angiogenese-Inhibitoren, die durch verschiedene Mechanismen funktionieren, nützlich sind in Erkrankungen wie Krebs und Metastasierung (O'Reilly et al., Cell, 79, 315, 1994; Ingber et al., Nature, 348, 555, 1990), Augenerkrankungen (Friedländer et al., Science, 270, 1500, 1995), Arthritis (Peacock et al., J. Exp. Med. 175, 1135, 1992; Peacock et al., Cell. Immun. 160, 178, 1995) und Hämangiom (Taraboletti et al., J. Natl., Cancer Inst. 87, 293, 1995).
  • Angiogenese-Signale resultieren aus der Interaktion von spezifischen Liganden mit ihren Rezeptoren. Die Tie1- und Tie2-Rezeptoren sind einzel-transmembrane Tyrosinkinase-Rezeptoren Tie steht für Tyrosinkinaserezeptoren mit Immunoglobulin und EGF-Homologie-Domänen). Beide wurden kürzlich kloniert und es wurde von verschiedenen Gruppen darüber berichtet (Dumont et al., Oncogene 8: 1293–1301, 1993; Partanen et al., Mol. Cell Biol. 12: 1698–1707, 1992; Sato et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 9355–9358, 1993).
  • Die Tie-Rezeptoren sind Proteine von etwa 125 kDa mit einer einzelnen mutmaßlich transmembranen Region. Die extrazelluläre Domäne dieser Rezeptoren ist in verschiedene Regionen unterteilt: Es gibt 3 Regionen, die ein Muster von Cysteinexpression, die in EGF-artigen Domänen gefunden wurde, aufweisen; es gibt 2 Regionen, die eine gewisse schwache Homologie zu und strukturelle Eigenschaften von immunoglobulinartigen Domänen aufweisen; und es gibt 3 Regionen mit Homologie zur Fibronectin-III-Wiederholungsstruktur. Diese besondere Kombination von extrazellulären Domänen ist einzigartig für die Tie-Rezeptoren. Der intrazelluläre Abschnitt des Tie2 hängt eng (~ 40 % Identität) mit den Kinasedomänen von FGF-R1, PDGF-R und c-kit zusammen. Die intrazellulären Abschnitte von Tie2 enthalten alle Merkmale für Tyrosinkinsasen, einschließlich einer GXGXXG ATP-Bindungsstellen-Consensussequenz und typischer Tyrosinkinasemotive (d. h. HRDLAARN und DFGL).
  • Diese Rezeptoren haben Interesse erregt, weil sie die einzigen Tyrosinkinaserezeptoren sind, die, anders als solche Rezeptoren für den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor (VEGF), in ihrer Expression größtenteils auf Endothelzellen beschränkt sind. Es gibt verschiedene Beweisführungen, die zeigen, dass Tie2 in der Angiogenese wichtig ist, was in den folgenden Abschnitten detailliert ausgeführt wird.
  • a. Lage von Tie1- und Tie2-Rezeptor
  • i. Embryologische Gefäßentwicklung
  • Die Lage der Tie-Rezeptoren im Embryo ist von einer Anzahl von Forschern unter Verwendung der in-situ-Hybridisierung erforscht worden. Korhonen et al. (Blood 80: 2548–2555, 1992) zeigte, dass die mRNA für Tie-Rezeptoren in den Endothelzellen aller sich bildenden Blutgefäße und im Endokardium von Mäuseembryos lokalisiert ist. Während der Embryonalentwicklung wird die Expression von Tie-Rezeptoren in Angioblasten und im gesamten sich entwickelnden Gefäßsystem beobachtet. Die Expression von Tie-Rezeptoren folgt während der Mausembryogenese der Expression des bedeutenden VEGF-Rezeptors, Flk-1, um 12–24 Stunden nach, was vielleicht auf sequenzielle und unterschiedliche Aktivitäten dieser Rezeptorsysteme hinweist (Schnurch und Risau, Development 119: 957–968, 1993). Das Klonieren einer 1,2 Kb 5' flankierenden Genomregion von Tie2, gekoppelt an ein lacZ-Gen und in transgenen Mäusen exprimiert, zeigte ein selektives Expressionsmuster in Endothelzellen während der Embryonalentwicklung (Schlaeger et al., Development 121: 1089–1098, 1995). Deshalb wirkt der Tie2-Promotor, um die endothelzellspezifische Expression von Tie2 zu gewährleisten.
  • ii. In adulten Geweben
  • Die Ähnlichkeiten zwischen embryonaler Angiogenese und pathologischer Angiogenese liefern die Hypothese, dass das Blockieren der Tie2-Funktion zum Beispiel in Tumoren oder chronisch inflammatorischen Zuständen die Angiogenese blockieren kann, folglich die weitere Zellproliferation blockieren kann und einen therapeutischen Nutzen bereitstellt. Tie-mRNA kann in adulter Haut nicht beobachtet werden, mit der Ausnahme von Stellen aktiver Wundheilung, wo die proliferierenden Kapillaren im Granulationsgewebe reichliche Tie-mRNA enthalten (Korhonen et al., Blood 80: 2548–2555, 1992). Die PCR-Amplifikation von cDNA aus normaler Haut versagt dabei, ein Signal für den Tie-Rezeptor zu zeigen (Kaipainen et al., Cancer Res. 54: 6571–6577, 1994). Im Gegensatz dazu ist ein starkes Signal mit cDNA aus metastasierenden Melanomen zu sehen, wobei in situ-Studien dieses Signal im vaskulären Endothelium lokalisieren. Während die Tie-Rezeptor-Expression im etablierten Gefäßsystem herunter reguliert ist, ist sie in der Angiogenese, die im Eierstock während der Ovulation vonstatten geht, im Wund- und Tumor-(Brust-, Melanom und Nierenzellkarzinom)Gefäßsystem hoch reguliert, in Übereinstimmung mit den vorherrschenden Ansichten, dass die Angiogenese im Erwachsenen embryonale angiogene Mechanismen entlehnt.
  • b. Tie-Knockout-Tiere
  • Homozygote Mäuse mit einem Tie2-Knockout oder die ein Transgen tragen, das einen "dominant-negativen" Tie2-Rezeptor trägt, bestätigen, dass der Tie2-Rezeptor für die Embryonalentwicklung entscheidend ist (Dumont et al., Genes Dev. 8: 1897–1909, 1994; Sato et al., Nature 376: 70–74, 1995). Embryonaler Tod trat bei diesen Mäusen aufgrund der vaskulären Insuffizienz auf und es gab eine dramatisch verringerte Anzahl von Endothelzellen. Die Vaskulogenese – das ist die Differenzierung von Endothelzellen und die in situ-Bildung von Gefäßen – erschien relativ normal in Mäusen mit Tie2-Mangel. Das nachfolgende Sprossen und Umgestalten, das aus der Bildung von Gefäßverästelungen (Angiogenese) herrührt, war in den Tie2-Mutanten der Mäuseembryos drastisch verringert. Dieser Mangel an Sprossung und Angiogenese führte zu einer wesentlichen Wachstumsretardierung, besonders des Gehirns, des Neuralrohrs und des Herzens, was zu einem Mangel an Lebensfähigkeit führte. Dies veranschaulicht beispielhaft die entscheidende Wichtigkeit von Tie2 in der Angiogenese. Dies ist bedeutsam, da die Angiogenese durch eine Anzahl von Wachstumsfaktoren reguliert wird. Interessanterweise zeigen Flk1-(VEGF-Rezeptor)Knockout-Mäuse embryolethale Defekte in der Vaskulogenese, die früher als die der Tie2-Störung auftreten. Die Störung des Tie2-Rezeptors liefert einen völlig anderen und später defekten Phänotypus; der Mausembryo stirbt in seiner Entwicklung spät aufgrund von Hämorrhagie, die aus einem versehrten, aber ansonsten wohlgebildeten Gefäßsystem resultiert. Zusammen genommen weisen diese Studien darauf hin, dass das VEGF/Flk1- und Tie-System in aufeinanderfolgender Weise arbeiten, wobei Tie2 eine entscheidende Rolle in der Angiogenese aufweist.
  • c. Tie2-Liganden
  • Kürzlich wurde über zwei Liganden für den Tie2-Rezeptor berichtet. Angiopoietin-1 bindet an und löst die Tyrosin-Phosphorylierung von Tie2 aus, und seine Expression in vivo steht in unittelbarer Nähe zur Entwicklung von Blutgefäßen (Davis et al., Cell 87: 1161–1169, 1996). Mäuse, die so konstruiert wurden, dass sie einen Angiopoietin-1-Mangel aufweisen, zeigen Defizite, die an solche erinnern, die vorher in Mäusen gesehen wurden, die einen Tie2-Rezeptor-Mangel aufweisen, was zeigt, dass Angiopoietein-1 ein primärer physiologischer Ligand für Tie2 ist und Tie2 weist entscheidende, in vivo-angiogene Wirkungen auf (Suri et al., Cell 87, 1171–1180, 1996). Angiopoietin-2 wurde durch ein Homologie-Screening identifiziert und es zeigte sich, dass es ein natürlich vorkommender Antagonist für Tie2-Rezeptoren ist. Die transgene Überexpression von Angiopoietin-2 stört die Blutgefäßbildung im Mäuseembryo (Maisonpierre et al., Science 277: 55–60, 1997). Zusammen unterstützen diese Ergebnisse eine Funktion für Tie2-Rezeptoren in der Angiogenese.
  • d. Tie2-Hemmung
  • Basierend auf der Wichtigkeit der Tie2-Rezeptoren in der Angiogenese wird vorausgesagt, dass die Hemmung der Tie2-Kinase-Aktivität die Angiogenese unterbricht, wobei krankheitsspezifische therapeutische Effekte bereitgestellt werden. Kürzlich haben Lin et al. (J. Clin. Invest. 100: 2072–2078, 1997) gezeigt, dass exogen verabreichter löslicher Tie2-Rezeptor die Angiogenese und das Krebswachstum in Tiermodellen hemmte. Deshalb wird erwartet, dass die Hemmung von Tie2 durch andere Mittel wie die Hemmung der Tie2-Rezeptor-Kinase-Aktivität therapeutischen Nutzen in proliferativen Erkrankungen, bei denen Angiogenese beteiligt ist, aufweist.
  • Die vorliegende Anmeldung lehrt die neue Entdeckung, dass Verbindungen einer spezifischen Struktur die Kinaseaktivität des Tie2-Rezeptors hemmen können, seine Signaltransduktion blockieren und deshalb über die Hemmung der Signale für die Angiogenese vorteilhaft bei proliferativen Erkrankungen sein können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist die Entdeckung, dass neue Verbindungen die Tie2-Kinase hemmen können, und dass diese Verbindungen zum Hemmen der Angiogenese für die Behandlung von chronischen inflammatorischen oder proliferativen oder angiogenen Erkrankungen, die durch übermäßige oder unangemessene Angiogenese verursacht werden, verwendet werden können. Die bevorzugten Verbindungen zur Verwendung als Tie2-Rezeptor-Kinase-Inhibitoren sind die hierin erwähnten Verbindungen der Formel (I) einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Behandlung von Störungen, die mit der Hemmung von Tie2-Rezeptor-Kinase-Inhibitoren einhergehen.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon (hierin nachstehend alternativ kollektiv als "Verbindung(en) der Formel (I)" bezeichnet) bereit:
    Figure 00060001
    wobei
    R1 ausgewählt ist aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, einem Heterocyclus, Heterocyclylalkyl, Aroyl und Alkanoyl;
    R2 ausgewählt ist aus H, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, einem Heterocyclus, Heterocyclylalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl; und
    wobei R1 und R2 unabhängig gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Die folgenden Begriffe verweisen, wie hierin verwendet, auf:
    • • "C1-10-Alkyl" oder "Alkyl" – beide geradkettige und verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig beschränkt ist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl und n-Pentyl.
    • • "Cycloalkyl" wird hierin verwendet, um carbocyclische Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
    • • "Aryl" – Phenyl und Naphthyl.
    • • "Heteroaryl" (allein oder in Kombination wie "Heteroaryloxy" oder "Heteroarylalkyl") – ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten, wie, jedoch nicht beschränkt auf Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol.
    • • "Heterocyclus" (allein oder in Kombination wie "Heterocycloalkyl") – ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 10-gliedriges Ringsystem, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten, wie, jedoch nicht beschränkt auf Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Pyran oder Imidazolidin.
    • • "Aralkyl" oder "Heteroarylalkyl" oder "Heterocyclylalkyl" wird hierin verwendet, um ein C1-4-Alkyl wie vorstehend definiert, das an ein Aryl, Heteroaryl oder eine heterocyclische Einheit wie vorstehend definiert gebunden ist, zu bezeichnen, einschließlich Benzyl und Phenethyl, wenn nicht anders angezeigt.
    • • "Aroyl" – ein C(O)Ar, wobei Ar ein Phenyl-, Naphthyl- oder Arylalkylderivat wie vorstehend definiert ist.
    • • "Alkanoyl" – ein C(O)C1-10-Alkyl, wobei das Alkyl wie vorstehend definiert ist.
    • • "Alkenyl" wird hier bei jedem Vorkommen verwendet, um einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig beschränkt ist, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl und 2-Butenyl.
    • • "Cycloalkenyl" wird hierin verwendet, um einen cyclischen Rest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
    • • "Alkinyl" wird hierin bei jedem Vorkommen verwendet, um einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig beschränkt ist, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweist, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl.
    • • "Halo" oder "Halogen" schließen die Halogene Chlor, Fluor, Brom und Iod ein.
  • Wie hierin verwendet soll, wenn nicht besonders definiert, "gegebenenfalls substituiert" bedeuten, dass eine Einheit mit einem oder mehreren Resten substituiert wird wie:
    • • Halogen (wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod);
    • • Hydroxy;
    • • mit Hydroxy substituiertem C1-10-Alkyl;
    • • C1-10-Alkoxy (wie Methoxy oder Ethoxy);
    • • S(O)m-Alkyl, wobei m gleich 0, 1 oder 2 ist (wie Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfanyl);
    • • Amino;
    • • mono-substituiertem Amino (wie mit mono-C1-6-Alkyl substituiertem Amino);
    • • di-substituiertem Amino (wie mit di-C1-6-Alkyl substituiertem Amino);
    • • C1-10-Alkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl etc.);
    • • Cycloalkyl;
    • • Cycloalkylalkyl (wie Cyclopropylmethyl);
    • • mit Halogen substituiertem C1-10-Alkyl (wie CF3);
    • • Aryl (wie Phenyl) oder Aralkyl (wie Benzyl oder Phenethyl), wobei die Aryleinheiten auch ein- bis zweimal mit Halogen, Hydroxy, mit Hydroxy substituiertem Alkyl, C1-10-Alkoxy, S(O)m-Alkyl, Amino, mono-substituiertem Amino, di-substituiertem Amino, C1-10-Alkyl oder mit Halogen substituiertem C1-10-Alkyl wie vorstehend beschrieben auch substituiert sein können;
    • • Alkenyl;
    • • Alkinyl.
  • Wo R2 Alkenyl, Cycloalkenyl oder Alkenyl ist, wird die ungesättigte Bindung, d. h. die Vinylen- oder Acetylenbindung, bevorzugt nicht direkt an den Stickstoff gebunden. Gleichermaßen soll, wo die Verbindung andererseits einen Alkenyl- oder Alkinylsubstituentenrest umfasst, die Vinyl- oder Acetylenbindung bevorzugt nicht direkt an Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gebunden sein, die in der Verbindung vorhanden sein können.
  • R1 wird bevorzugt ausgewählt aus substituiertem oder unsubstituiertem Aryl (stärker bevorzugt Phenyl) und Heteroaryl, und ist stärker bevorzugt substituiertes Phenyl. R2 wird bevorzugt ausgewählt aus C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und einem Heterocyclus. Zum Beispiel ist R1 passenderweise ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Thiophen, Pyridinyl oder Pyrazol. Die Substituentenreste des derart substituierten R1 sind stärker bevorzugt einer oder mehrere, bevorzugt 1–2 Reste, ausgewählt aus C1-10-Alkyl (bevorzugt Methyl), Halogen (bevorzugt Fluor, Chlor), halogensubstituiertem C1-10-Alkyl (bevorzugt CF3), C1-10-Alkoxy (bevorzugt Methoxy), Amino, mono-substituiertem Amino und di-substituiertem Amino (bevorzugt Dimethylamino). Wo R1 ein Phenylderivat ist, können die Substituenten passenderweise z. B. in der 2-, 3-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Ringposition sein. Wo R1 ein Thiophen- oder Pyrazolderivat ist, können die Substituenten passenderweise z. B. in der 2-Ringposition sein.
  • Zum Beispiel ist R2 passenderweise ausgewählt aus C1-10-Alkyl (bevorzugt C1-4-Alkyl), Cycloalkyl, substituiertem Aryl (bevorzugt substituiertes Phenyl) und einem Heterocyclus. Stärker bevorzugt wird R2 ausgewählt aus Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, substituiertem Phenyl und Pyran. Das substituierte Phenyl wird passender mit einem oder mehreren, bevorzugt 1–2 Resten substituiert ausgewählt aus Halogen (bevorzugt Fluor, Chlor) und C1-10-Alkoxy (bevorzugt Methoxy). Wo R2 ein Phenylderivat ist, können die Substituenten passenderweise z. B. in der 3-, 4- oder 3,4-Ringposition sein.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen schließen solche ein, in denen R1 ein substituiertes Phenyl ist und R2 ein C1-10-Alkyl, Cycloalkyl oder ein Heterocyclus ist, stärker bevorzugt C1-4-Alkyl (z. B. t-Butyl, Methyl), Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl. Bevorzugte Substituenten eines derartigen R1 sind Halogen (z. B. Chlor, Fluor) und C1-4-Alkyl (z. B. Methyl), wie 2,6-Dichlor, 2-Chlor-6-fluor und 2,5-Dimethyl.
  • Bevorzugt sind diese Verbindungen:
    3-[2,6-Dichlorphenyl]-1,6-naphthyridin-2'-2-[N'-(1,1-dimethylethyl)harnstoff];
    1-tert.-Butyl-3-[3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff;
    1-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff;
    1-tert.-Butyl-3-[3-(2,5-dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff;
    1-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-ethylharnstoff; und
    1-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff.
  • Passende pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann bekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure ein. Zusätzlich können pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I) auch mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation, zum Beispiel wenn ein Substituentenrest eine Carboxyeinheit umfasst, gebildet werden. Passende pharmazeutisch verträgliche Kationen sind dem Fachmann bekannt und schließen Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und quartäre Ammoniumkationen ein.
  • Es ist anerkannt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stereoisomere, Regioisomere oder Diastereoisomere vorkommen können. Diese Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen vorkommen. All diese Verbindungen sind in den Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
  • SYNTHESEVERFAHREN
  • Das Folgende beschreibt, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können.
  • Schema 1:
    Figure 00110001
  • Die Kondensation von 4-Aminonicotinaldehyd (Turner, J. A., J. Org. Chem. 1983, 48, 3401) mit substituierten Acetonitrilen nach dem aus der Literatur bekannten Verfahren (Hawes, E. M.; Gorecki, D. K. J., J. Heterocycl. Chem. 1972, 9(3), 703) ergab 2-amino-3-substituierte 1,6 Naphthyridine. Die Umsetzung des 2-amino-3-substituierten 1,6-Naphthyridin-Zwischenprodukts mit einem substituierten Isocyanat unter Standardbedingungen lieferte das 2-harnstoff-3-substituierte 1,6-Naphthyridin.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können auf bekannte Art und Weise erhalten werden, zum Beispiel durch Behandlung dieser mit einer angemessenen Menge Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungszuständen verwendet werden, die durch exzessive oder auf andere Weise unangemessene oder unerwünschte Angiogenese verschlimmert werden oder gekennzeichnet sind. Der Begriff "übermäßige oder auf andere Weise unangemessene oder unerwünschte Angiogenese" schließt wie hierin verwendet Erkrankungen, die durch Hämangiome gekennzeichnet sind und Augenerkrankungen, Erkrankungen, die durch Gefäß-(Gefäßsystem-)Proliferation mit einhergehender Gewebeproliferation, wie sie in Krebs, Metastasierung, Arthritis, Psoriasis und Atherosklerose auftritt, okulare Neovaskularisationen wie diabetische Retinopathie und Makuladegeneration, Tumorwachstum und Metastasierung, Atherosklerose und bestimmte arthritische Zustände ein, ist jedoch nicht auf diese beschränkt. Die erfindungsgemäßen Tie2-Tyrosin-Kinase-Rezeptor-Inhibitoren werden beim Blockieren der angiogenen Komponente dieser Erkrankungszustände von Nutzen sein.
  • Um eine erfindungsgemäße Verbindung in der Therapie zu verwenden wird sie normalerweise in ein Arzneimittel in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Standardpraxis formuliert werden. Diese Erfindung betrifft deshalb ein Arzneimittel, umfassend eine wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die derartige Verbindungen beinhalten, können in geeigneter Weise über jeden der Wege verabreicht werden, die üblicherweise zur Arzneistoffverabreichung verwendet werden, zum Beispiel oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in üblichen Dosierungsformen verabreicht werden durch Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß den üblichen Verfahren. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in üblichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können das Mischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der Bestandteile einbeziehen, wie es für die gewünschte Zubereitung angemessen ist. Es ist selbstverständlich, dass die Form und die Beschaffenheit des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder des Verdünnungsmittels durch die Menge des Wirkstoffs, mit dem er bzw. es vereinigt werden soll, durch den Verabreichungsweg und andere bekannte Variablen vorgeschrieben wird. Der bzw. die Träger müssen "verträglich" im Sinne von mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht schädlich für den Empfänger sein.
  • Der verwendete pharmazeutische Träger kann zum Beispiel entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi Arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Gleichzeitig kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein auf dem Fachgebiet bekanntes zeitverzögerndes Material enthalten wie Glycerylmonostearat oder Gyceryldistearat allein oder mit einem Wachs.
  • Es kann eine Vielzahl von, pharmazeutischen Formen verwendet werden. Deshalb kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung tablettiert werden, in Pulver oder Pelletform in eine Hartgelatinekapsel gebracht werden oder in Form einer Pastille oder einer Lutschtablette sein. Die Menge des festen Trägers wird stark variieren, jedoch bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung typischerweise in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen, injizierbaren Flüssigkeit wie einer Ampulle oder einer nichtwässrigen flüssigen Suspension vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nicht-systemisch (d. h. die Verbindungen treten nicht signifikant in den Blutstrom ein), wie zum Beispiel topisch, verabreicht werden. Dies schließt das Anwenden einer Verbindung der Formel (I) von außen auf der Epidermis oder in der Mundhöhle und das Einträufeln einer derartigen Verbindung in Ohr, Auge und Nase ein, derart, dass die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom eintritt.
  • Die Formulierungen, die für die topische Verabreichung geeignet sind, schließen flüssige oder halbflüssige Zubereitungen für die Penetration durch die Haut zum Ort der Erkrankung/Inflammation wie Linimente, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten und Tropfen, die für die Verabreichung in Auge, Ohr oder Nase geeignet sind, ein. Der Wirkstoff kann für die topische Verabreichung 0,001 % bis 10 % Gew./Gew., zum Beispiel 1 % bis 2 % des Gewichts der Formulierung umfassen. Während er bis zu 10% Gew./Gew. umfassen kann, wird er bevorzugt weniger als 5% Gew./Gew., mehr bevorzugt von 0,1% bis 1% Gew./Gew. der Formulierung umfassen.
  • Erfindungsgemäße Lotionen schließen solche ein, die für die Anwendung auf der Haut oder am Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, und kann durch Verfahren hergestellt werden, die denen für die Herstellung von Tropfen ähnlich sind. Lotionen oder Linimente zur Anwendung auf der Haut können ebenfalls ein Mittel zum Beschleunigen des Trocknens und zum Kühlen der Haut enthalten, wie einen Alkohol oder Aceton und/oder ein Mittel zum Befeuchten wie Glycerin oder ein Öl wie Rizinusöl oder Erdnussöl.
  • Die erfindungsgemäßen Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs für die äußere Anwendung. Sie können durch Mischen des Wirkstoffs in fein verteilter oder gepulverter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit mit Hilfe einer geeigneten Maschine mit einer fettigen oder nicht fettigen Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe wie hartes, weiches oder flüssiges Paraffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; ein Muzilago; ein Öl natürlicher Herkunft wie Mandel-, Mais-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure wie Stearin- oder Ölsäure zusammen mit einem Alkohol wie Propylenglykol oder ein Makrogel umfassen. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel wie ein anionisches, kationisches oder nichtionisches grenzflächenaktives Mittel wie einen Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderivat davon enthalten. Suspensionsmittel wie natürliche Gummen, Cellulosederivate oder anorganische Materialien wie kieselsäurehaltiges Siliciumdioxid und andere Bestandteile wie Lanolin können ebenfalls eingeschlossen sein.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen und Suspensionen umfassen und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedem anderen geeigneten Konservierungsstoff hergestellt werden und schließen bevorzugt ein oberflächenaktives Mittel ein. Die so erhaltene Lösung kann dann durch Filtration geklärt werden, in einen geeigneten Behälter überführt werden, der dann verschlossen und durch Autoklavieren oder Halten bei 98–100 °C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung durch Filtration sterilisiert werden und mittels einer aseptischen Technik in den Behälter überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die für den Einschluss in Tropfen geeignet sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002 %), Benzalkoniumchlorid (0,01 %) und Chlorhexidinacetat (0,01 %). Geeignete Lösungsmittel für die Zubereitung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglykol ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können systemisch verabreicht werden, z. B. oral oder parenteral (das heißt durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung). Die subkutane und intramuskuläre Form der Verabreichung sind im Allgemeinen bevorzugt. Geeignete Darreichungsformen für eine derartige Verabreichung können durch die üblichen Techniken hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Inhalation verabreicht werden, das heißt durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Darreichungsformen für eine derartige Verabreichung wie eine Aerosolformulierung oder ein Inhalator mit festgesetzter Dosierung können durch übliche Techniken hergestellt werden. Geeignete Darreichungsformen für eine andere orale Verabreichung können durch übliche Techniken hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die aureichend ist, um die Tie2-Rezeptor-Aktivität derart zu hemmen, dass sie auf das normale Niveau herunter reguliert wird oder in einigen Fällen auf ein Niveau unter Normal, um den Erkrankungszustand zu verbessern oder ihm vorzubeugen.
  • Für alle Anwendungsverfahren, die hierin für die Verbindungen der Formel (I) offenbart sind, wird die tägliche orale Dosierungsverordnung bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht, bevorzugt etwa 0,2 bis 30 mg/kg, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 15 mg betragen. Die tägliche parenterale Dosierungsverordnung wird bei etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg Gesamtkörpergewicht, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg und stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 15 mg/kg betragen. Die tägliche topische Dosierungsverordnung wird bevorzugt etwa 0,1 mg bis 150 mg betragen, verabreicht ein- bis viermal, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich. Die tägliche Dosierungsverordnung bei Applikation durch Inhalation wird bevorzugt etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg pro Tag betragen. Es wird dem Fachmann offensichtlich sein, dass die optimale Menge und der Abstand der individuellen Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) durch die Natur und das Ausmaß des zu behandelnden Zustandes, der Form, dem Weg und dem Ort der Verabreichung und dem bestimmten Patienten, der behandelt werden soll, bestimmt werden, und dass derartige optimale Dosierungen durch übliche Techniken bestimmt werden können. Es wird dem Fachmann ebenfalls selbstverständlich sein, dass der optimale Behandlungsverlauf, d. h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel (I), die pro Tag für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben wird, durch den Fachmann unter Verwendung üblicher Tests zur Bestimmung des Behandlungsverlaufs ermittelt werden kann.
  • Es werden keine toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in dem vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben werden, die rein illustrativ sind und nicht als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufgefasst werden sollen.
  • Alle Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben, alle Lösungsmittel sind von der höchsten erhältlichen Reinheit und alle Umsetzungen laufen unter wasserfreien Bedingungen in einer Argonatmosphäre ab, wenn nicht anders angegeben. Die Massenspektren werden auf einem VG Zab Massenspektrometer unter Verwendung von Fast Atom Bombardment oder auf einem Micromass-Platform Elektronenspray-Ionisations-Massenspektrometer im positiven Ionenmodus unter Verwendung von 95 : 5 CH3CN/CH3OH mit 1 % Ameisensäure als Trägerlösungsmittel durchgeführt, wenn nicht anders angezeigt. 1H-NMR- (nachstehend "NMR") Spektren wurden bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM 250 oder Am 400 Spektrometers aufgezeichnet. Multiplizität wird wie folgt angezeigt: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett und br zeigt ein breites Signal an. Sat. zeigt eine gesättigte Lösung an, eq zeigt das Verhältnis eines molaren Äquivalents eines Reagens bezogen auf den Hauptreaktanten. Flashchromatographie wird über Merck Silicagel 60 (230 – 400 mesh) durchgeführt.
  • Beispiel 1 – Herstellung von 3-[2,6-Dichlorphenyl]-1,6-naphthyridin-2'-2-[N'-(1,1-dimethylethyl)harnstoff]
  • a) 4-Aminonicotinaldehyd
  • In diesen und anderen Beispielen wird es durch das von Turner, J. A., J. Org Chem. 1983, 48, 3401, beschriebene Verfahren hergestellt.
  • b) 3-[2,6-Dichlorphenyl]-1,6-naphthyridin-2-amin
  • 4-Aminonicotinaldehyd (100 mg, 0,78 Millimol (nachstehend "mmol")), 2,6-Dichlorphenylacetonitril (217 mg, 1,2 mmol), 10%ige wässrige NaOH (0,10 ml, 0,25 mmol) und 700 μl absolutes Ethanol werden vereinigt und auf 65 °C für 24 Stunden (hierin nachstehend "h") erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 700 μl DMSO verdünnt, filtriert und mit präparativer Umkehrphasenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (191 mg, 84 % Ausbeute) zu ergeben.
    MS ES+ m/z = 290.
  • c) 3-[2,6-Dichlorphenyl]-1,6-naphthyridin-2'-2-[N'-(1,1-dimethylethyl)harnstoff
  • 3-[2,6-Dichlorphenyl]-1,6-naphthyridin-2-amin (51 mg, 0,176 mmol) und t-Butylisocyanat (17 mg, 0,176 mmol) werden in CH2Cl2 (1 ml) gelöst. NaH [60 %ige Dispersion in Mineralöl (7 mg, 0,176 mmol)] wird zugegeben und es wird für 24 h gerührt. Die Umsetzung wird filtriert und mit DMF (1 ml) gewaschen. Der Rückstand wird eingeengt und durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit 25 : 1 in CH2Cl2 : MeOH eluiert wird, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (25 mg, 36 % Ausbeute) bereitzustellen.
    MS ES+ m/z = 390.
    1HNMR (CDCl3): 9,32 (s, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,40 m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 1,50 (s, 9H).
  • Die Beispiele 2–79 werden wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Nitril und/oder das Isocyanat in den Verfahren (b) und/oder (c) wie nachstehend angezeigt variiert werden.
  • Bsp. 2 – 1-tert.-Butyl-3-[3-(3,5-dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 349 (M+H).
  • Bsp. 3 – 1-tert.-Butyl-3-(3-thiophen-3-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Thiophenacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 327 (M+H).
  • Bsp. 4 – 1-tert.-Butyl-3-[3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6-fluorphenylacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 373 (M+H).
  • Bsp. 5 – 1-tert.-Butyl-3-[3-(2,5-dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1b und c, mit der Ausnahme, dass 2,5- Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 349 (M+H).
  • Bsp. 6 – 1-tert.-Butyl-3-(3-pyridin-2-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Pyridylacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 322 (M+H).
  • Bsp. 7 – 1-tert.-Butyl-3-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Methoxyphenylacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 351 (M+H).
  • Bsp. 8 – 1-tert.-Butyl-3-[3-(3,4-difluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1b und c, mit der Ausnahme, dass 3,4-Difluorphenylacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 357 (M+H).
  • Bsp. 9 – 1-[3-(5-Acetylthiophen-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-tert.-butylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1b und c, mit der Ausnahme, dass 5-Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 369 (M+H).
  • Bsp. 10 – 1-tert.-Butyl-3-(3-m-tolyl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Methylphenylacetonitril in Verfahren b verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 335 (M+H).
  • Bsp. 11 – 1-Cyclohexyl-3-[3-(3,5-dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 375 (M+H).
  • Bsp. 12 – 1-Cyclohexyl-3-[3-(5-dimethylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-(5-Dimethylamino-[1,3,4]oxadiazol)acetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 382 (M+H).
  • Bsp. 13 – 1-Cyclohexyl-3-(3-thiophen-3-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Thiophenacetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 353 (M+H).
  • Bsp. 14 – 1-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-cyclohexylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6-fluorphenylacetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 399 (M+H).
  • Bsp.15 – 1-Cyclohexyl-3-[3-(2,5-dimethyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 375 (M+H).
  • Bsp. 16 – 1-Cyclohexyl-3-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Methoxyphenylacetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 377 (M+H).
  • Bsp. 17 – 1-Cyclohexyl-3-[3-(3,4-difluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,4- Difluorphenylacetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 399 (M+H).
  • Bsp. 18 – 1-[3-(5-Acetylthiophen-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-cyclohexylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 5-Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 395 (M+H).
  • Bsp. 19 – 1-Cyclohexyl-3-(3-m-tolyl-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Methylphenylacetonitril in Verfahren b und Cyclohexylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 361 (M+H).
  • Bsp. 20 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-[3-(5-dimethylamino[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-(5-Dimethylamino-[1,3,4]oxadiazol)acetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 418 (M+H).
  • Bsp. 21 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-(3-thiophen-3-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Thiophenacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 389 (M+H).
  • Bsp. 22 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-[3-(2,5-bis-trifluormethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Bis-trifluormethylphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 519 (M+H).
  • Bsp. 23 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-[3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6-fluorphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 435 (M+H).
  • Bsp. 24 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-[3-(2,5-dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 411 (M+H).
  • Bsp. 25 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-(3-pyridin-2-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Pyridylacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 384 (M+H).
  • Bsp. 26 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Methylphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 413 (M+H).
  • Bsp. 27 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-[3-(3,4-difluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,4-Difluorphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 419 (M+H).
  • Bsp. 28 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-[3-(5-acetylthiophen-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 5- Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 431 (M+H).
  • Bsp. 29 – 1-(3-Acetylphenyl)-3-(3-m-tolyl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 5-Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b und 3-Acetylphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 397 (M+H).
  • Bsp. 30 – 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-[3-(3,5-dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 421 (M+H).
  • Bsp. 31 – 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-[3-(5-dimethylamino[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-(5-Dimethylamino[1,3,4]oxadiazol)acetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 428 (M+H).
  • Bsp. 32 – 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-(3-thiophen-3-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Thiophenacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 399 (M+H).
  • Bsp. 33 – 1-[3-(Bis-trifluormethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(chlorfluorphenyl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Bis-trifluormethylphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 529 (M+H).
  • Bsp. 34 – 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-[3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6-fluorphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 445 (M+H).
  • Bsp. 35 – 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-[3-(2,5-dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 421 (M+H).
  • Bsp. 36 – 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Methoxyphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 423 (M+H).
  • Bsp. 37 – 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-[3-(3,4-difluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,4-Difluorphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 429 (M+H).
  • Bsp. 38 – 1-[3-(5-Acetylthiophen-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 5-Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 441 (M+H).
  • Bsp. 39 – 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3-(3-m-tolyl[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Methylphenylacetonitril in Verfahren b und 3-Chlor-4-fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 407 (M+H).
  • Bsp. 40 – 1-[3-(3,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 377 (M+H).
  • Bsp. 41 – 1-[3-(5-Dimethylamino[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-(5-Dimethylamino[1,3,4]oxadiazol)acetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 384 (M+H).
  • Bsp. 42 – 1-(Tetrahydropyran)-3-(3-thiophen-3-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Thiophenacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 355 (M+H).
  • Bsp. 43 – 1-[3-(Bis-trifluormethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Bis-trifluormethylphenylacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 385 (M+H).
  • Bsp. 44 – 1[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6- fluorphenylacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 401 (M+H).
  • Bsp. 45 – 1-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 377 (M+H).
  • Bsp. 46 – 1-(3-Pyridin-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Pyridylacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 350 (M+H).
  • Bsp. 47 – 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Methoxyphenylacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 379 (M+H).
  • Bsp. 48 – 1-[3-(3,4-Difluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,4-Difluorphenylacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 385 (M+H).
  • Bsp. 49 – 1-(Tetrahydropyran-2-yl)-3-(3-m-tolyl[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Methylphenylacetonitril in Verfahren b und Tetrahydropyran-2-isocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 363 (M+H).
  • Bsp. 50 – 1-[3-(3,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-ethylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 321 (M+H).
  • Bsp. 51 – 1-Ethyl-3-(3-thiophen-3-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Thiophenacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 299 (M+H).
  • Bsp. 52 – 1-(3-(Bis-trifluormethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-ethylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Bis-trifluormethylphenylacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 429 (M+H).
  • Bsp. 53 – 1-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-ethylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6-fluorphenylacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 345 (M+H).
  • Bsp. 54 – 1-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-ethylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 321 (M+H).
  • Bsp. 55 – 1-Ethyl-3(3-pyridin-2-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Pyridylacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 294 (M+H).
  • Bsp. 56 – 1-Ethyl-3[3-(2-methoxyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Methoxyphenylacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 323 (M+H).
  • Bsp. 57 – 1-[3-(3,4-Difluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-ethylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,4-Difluorphenylacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 329 (M+H).
  • Bsp. 58 – 1-[3-(5-Acetylthiophen-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-ethylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 5-Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 341 (M+H).
  • Bsp. 59 – 1-Ethyl-3-(3-m-tolyl[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Methylphenylacetonitril in Verfahren b und Ethylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 307 (M+H).
  • Bsp. 60 – 1-[3-(3,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 387 (M+H).
  • Bsp. 61 – 1-[3-(5-Dimethylamino[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-(5-Dimethylamino[1,3,4]oxadiazol)acetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 394 (M+H).
  • Bsp. 62 – 1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-thiophen-3-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Thiophenacetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 365 (M+H).
  • Bsp. 63 – 1-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6-fluorphenylacetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 411 (M+H).
  • Bsp. 64 – 1-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 387 (M+H).
  • Bsp. 65 – 1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-pyridin-2-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Pyridylacetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 360 (M+H).
  • Bsp. 66 – 1-(4-Fluorphenyl)-3-[3-(2-methoxyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Methoxyphenylacetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 389 (M+H).
  • Bsp. 67 – 1-[3-(3,4-Difluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,4-Difluoracetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 395 (M+H).
  • Bsp. 68 – 1-[3-(5-Acetylthiophen-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 5-Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 407 (M+H).
  • Bsp. 69 – 1-(4-Fluorphenyl)-3-(3-m-tolyl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Methylphenylacetonitril in Verfahren b und 4-Fluorphenylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 373 (M+H).
  • Bsp. 70 – 1-[3-(3,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-methylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 307 (M+H).
  • Bsp. 71 – 1-Methyl-3-(3-thiophen-3-yl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3-Thiophenacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 285 (M+H).
  • Bsp. 72 – 1-[3-(Bis-trifluormethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-methylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,5-Bis-trifluormethylphenylacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 415 (M+H).
  • Bsp. 73 – 1-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-methylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-6-fluorphenylacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 331 (M+H).
  • Bsp. 74 – 1-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-methylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2,5-Dimethylphenylacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 307 (M+H).
  • Bsp. 75 – 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-methylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 2-Methoxyphenylacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 309 (M+H).
  • Bsp. 76 – 1-[3-(3,4-Difluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-methylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 3,4-Difluorphenylacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 315 (M+H).
  • Bsp. 77 – 1-[3-(5-Acetylthiophen-2-yl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-methylharnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 5-Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 327 (M+H).
  • Bsp. 78 – 1-Methyl-3-(3-m-tolyl-[1,6]naphthyridin-2-yl)harnstoff
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 b und c, mit der Ausnahme, dass 5-Acetylthiophenacetonitril in Verfahren b und Methylisocyanat in Verfahren c verwendet wird. LC/MS ES+ m/z = 293 (M+H).
  • PHARMAKOLOGISCHE TESTVERFAHREN
  • A. Messung der Tie2-Kinase-Aktivität
  • Ein Klon eines Teils der cDNA für den Tie2-Rezeptor wird verwendet, um Protein für Tie-Kinase-Studien herzustellen. Um einen ersten Screening-Test zu erzeugen, wird eine Baculovirus exprimierte GST-Fusion für die Tie2-Kinase-Domäne konstruiert und unter Verwendung des handelsüblichen Vektors pAcG1 (Pharmingen) exprimiert.
  • Dieses finale Konstrukt wird in Baculovirus transfiziert und lösliche GST-Fusionsprodukte werden in dem Screening-Test verwendet. Frühere Arbeiten zeigten die Verwendung einer Baculovirus exprimierten GST-Fusion der murinen Tie2-Kinase-Domäne, um auf Kandidaten für Ziel-/Signalmoleküle zu screenen (Huang et al., Oncogene 11: 2097–2103, 1995).
  • Tie2-Kinase-Aktivitätstest:
  • Der Tie2-Kinase-Aktivitätstest wird typischerweise auf einem von zwei Wegen, die wie folgt beschrieben werden, durchgeführt. Geringe Abweichungen ergeben ähnliche Ergebnisse.
  • 1. Autophosphorylierungs-Flashplate-Test
  • Materialien:
    • Kinasepuffer (final 20 mM Tris HCl, pH 7,0, 100 mM NaCl, 12 mM MgCl2, 1 mM DTT)
    • Gamma33 p-ATP (gewöhnlich in einer finalen Menge von 0,5 μCi/Vertiefung)
    • ATP (final 30 μM oder eine andere gewünschte Konzentration)
    • Flashplate (96 Vertiefungen, Polystyrolmikrotiterplatte mit szintillatorbeschichteten Kunststoff-Vertiefungen)
    • Top Count (Mikrotiterplatten-Szintillationszähler)
  • Verfahren:
    • Anstellen eines Inkubationsschüttlers und Einstellen der Temperatur auf 30 °C.
    • Zugeben von 20 μl 3X Kinasepuffer pro Vertiefung zu der Flashplate.
    • Zugeben von 20 μl Protein pro Vertiefung, außer für den Hintergrund.
    • Zugeben der Testverbindungen, typischerweise 1–2 μl in DMSO Stocklösungen.
    • Zugeben von 20 μl eines Gemischs aus Gamma33p-ATP und kaltem ATP (typischerweise 1 1 Vol./Vol.) pro Vertiefung.
    • Das Gesamtvolumen beträgt 60 μl.
    • Abdecken mit transparenter Polyesterfolie.
    • Inkubieren bei 30 °C im Schüttler für zwei Stunden oder gewünschte Zeit.
    • Herausnehmen der Flashplate aus dem Schüttler, fünfmal waschen (zum Beispiel mit 300 μl 10 μM ATP in 1X PBS pro Vertiefung).
    • Lesen der Platte auf einem TopCount oder anderem Zählinstrument. Die Ergebnisse werden als %-Hemmung und IC50 berechnet unter Verwendung normaler Berechnungsverfahren.
  • 2. Fluoreszenzpolarisation für Tie2-Kinase
  • Finale Testbedingungen:
    • 50 mM HEPES pH 7,5
    • 2 % DMSO (wenn die Verbindungen gescreent werden)
    • 250 μM ATP
    • 2 mM MgCl2
    • 1 mM DTT
    • 50 μM Na-Vanidat
    • 10 μM Peptidsubstrat
    • aktivierte Tie2-Kinase
  • Peptidsubstrat:
    • RFWKYEFWR-OH
    • MW (TFA-Salz) = 1873 Da
    • Herstellen einer 1 mM Peptidstocklösung und Aufbewahren bei –20 °C. Verdünnen auf 100 μM direkt vor der Anwendung.
  • 9X Kinase-Puffer:
    • 450 mM HEPES pH 7,5
    • 900 mM NaCl
    • 450 μM Na-Vanidat
    • 18 mM MgCl2
    • 100 mM DTT
    • Kann im Voraus hergestellt und in Aliquots bei –20 °C aufbewahrt werden.
  • ATP-Stocklösung:
    • Herstellen einer 25 mM ATP-Stocklösung und Aufbewahren in Aliquots bei –20 °C, bis sie gebraucht werden. Verdünnen auf 2,5 mM vor der Anwendung.
  • Aktivierung der Tie2-Kinase:
  • Finale Pufferbedingungen:
    • 20 mM Tris-HCl pH 7,5
    • 12 mM MgCl2
    • 100 mM NaCl
    • 20 μM Na-Vanidat
    • 1 mM DTT
    • 300 μM ATP
  • Verfahren:
    • 1. Inkubieren von 5 μM Tie2-Kinase in dem 300 μM ATP und den vorstehend beschriebenen Pufferbedingungen.
    • 2. Man lässt bei 27 °C für 2 Stunden inkubieren.
    • 3. Zugeben von 2,5 ml des inkubierten Tie2-Kinase-Reaktionsgemischs zu einer NAP-25-Entsalzungssäule (Pharmacia Biotech Kat. Nr. 17-0852-02), voräquilibriert in 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 100 mM NaCl2, um das ATP von dem Enzym zu trennen.
    • 4. Eluieren des Enzyms mit 5,0 ml 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 100 mM NaCl2; die Proteinkonzentration sollte an diesem Punkt 2,5 μM betragen.
    • 5. Aliquotieren des Enzyms und so schnell wie möglich bei –80 °C lagern.
  • Verfahren:
  • Für eine 50 μl Umsetzung gebe das Folgende zu jeder Vertiefung einer schwarzen Half-Area-Platte mit 96-Vertiefungen (Costar, Kat. # 3694)
    • 1. 5 μl der Testverbindung in 20 % DMSO.
    • 2. 5 μl 9X Kinasepuffer.
    • 3. 5 μl 2,5 mM ATP.
    • 4. 5 μl 100 μM Peptidsubstrat.
    • 5. 25 μl PTK Detektionsmischung (Panvera, P-2652, 50 ml – UK-Vertreiber ist Cambridge Bioscience).
    • 6. 5 μl aktivierte Tie2-Kinase (Protokoll nachstehend) verdünnt in 1X Puffer, um die Umsetzung zu starten.
    • 7. Lesen der Polarisation auf einem FP-Instrument, das für 30–50 Minuten in Übereinstimmung mit der Enzymaktivität in Zyklen durchläuft. Die IC50 kann aus der %-Polarisation unter Verwendung normaler Berechnungsverfahren bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung weisen IC50-Werte im Bereich von 1 Nanomol – 104 Nanomol, typischerweise im Bereich von 700–104 Nanomol auf.
  • B. Messung der Tie2-Rezeptor-Signaltransduktion
  • HEL-Zellen (ATCC # TIB 180) werden zwischen 1 und 5 × 105 ml in RPMI-1640 Medium, supplementiert mit 2 mM Glutamin und 10 % FBS als eine Suspensionskultur kultiviert. Sechzehn bis sechsunddreißig Stunden vor einem Experiment wird die notwendige Anzahl von Zellen in 0,5 % FBS/RPMI-Medium passagiert. Am Tag eines Experiments werden die Zellen geerntet und in einer Dichte von 0,5–1,0 × 107 Zellen pro ml in 0,5 % FBS RPMI resuspendiert und in 2–3 ml/Vertiefung in Platten mit sechs Vertiefungen angesetzt.
  • In einer anderen Ausführungsform können humane Umbilikalvenen-Endothelzellen (HUVECs) (Clonetics – Walkersville, MD) für den Test verwendet werden. HUVECs zwischen den Passagen 2 und 12 werden mit 2 × 105 und 1 × 106 Zellen pro Vertiefung in einer Platte mit sechs Vertiefungen in supplementiertem EGM (Clonetics) ausplattiert. Nach 24 Stunden wird das Medium mit EBM, das 3 % BSA (Clonetics) enthält, ausgetauscht und die Zellen werden über Nacht kultiviert und für den Test am folgenden Tag verwendet.
  • Die Zellen werden mit Hemmverbindungen in einer geeigneten Konzentration für 30 bis 45 Minuten behandelt. Die Inhalte der Vertiefungen werden kurz auf einem Rüttler (etwa 30 Sekunden) vermischt und dann bei 37 °C inkubiert. Die Zellen werden dann mit einer Quelle nativer Liganden, wie Serum- oder Fibroblasten-konditioniertem Medium, für 10 Minuten behandelt.
  • Am Ende des 10-minütigen Inkubationszeitraums wird die Platte auf Eis gelegt. Die Zellen werden geerntet und das Medium wird entfernt. Die Zellen werden in denaturierendem Probenpuffer (Invitrogen – Carlsbad, CA) lysiert. Die Suspension wird mit 5 Pulsen Ultraschall bei mittlerer Einstellung behandelt und wieder auf Eis gelegt. Der Phosphorylierungszustand des Tie2-Rezeptors wird durch Western Blotting und Detektion durch einen Anti-Phospho-Tie2-Antikörper bestimmt, wie nachstehend detailliert ausgeführt (Harlowe, E. und Lane, D. P., Antibodies – A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York, 1988). Man lässt dreißig μl des Lysats auf einem 7%igen SDS/Polyacrylamidgel laufen. Das Gel wird dann auf eine Nitrocellulose- oder PVDF-Membran nach den Herstelleranweisungen für Western Blotting überführt.
  • Die Blots werden mit PBS/0,05% Tween-20 gewaschen und dann mit 3 % BSA/PBS/Tween für 1 Stunde bei Raumtemperatur blockiert. Die Blots werden dann mit 1 μg/ml Anti-Phospho-Tie2-Antikörper (SmithKline Beecham oder GlaxoSmithKline) in PBS/0,05 % Tween für 1 Stunde inkubiert. Der Blot wird dann 4-mal mit PBS/Tween für jeweils 5 Minuten gewaschen. Der Blot wird mit einem sekundären Anti-Maus-HRP-Konjugat-Antikörper in einer vom Hersteller empfohlenen Verdünnung in PBS/Tween für 1 Stunde inkubiert. Der Blot wird mit PBS/Tween 4-mal für jeweils 5 Minuten gewaschen. Nach der letzten Waschung wird der Blot nach dem ECL-Verfahren (Amersham) oder einem Äquivalent entwickelt.
  • Unter Verwendung eines Densitometers oder eines Graphikprogramms (z. B. ImageQuant – Molecular Dynamics) wird jeder Blot gescannt. Das Tie2-Band wird isoliert und für jede Bahn "ausgespart". Das Pixelvolumen oder ein vergleichbares Maß für jede Probe wird analysiert. Ebenso wird für jede Probe eine geeignete Hintergrundregion in den gleichen Abmessungen bestimmt. Nach dem Einstellen des Hintergrunds wird die Phosphorylierung als das Verhältnis der Phosphotyrosin-Einfärbung bezogen auf die unbehandelte Kontrolle ausgedrückt. Eine verminderte Phosphorylierung zeigt die Hemmung der Tie2-Kinase an.
  • C. Messung der Angiogenese in vivo – das Maus-Luftsack-Granulom-Modell:
  • Nachstehend wird ein Modell inflammatorischer Angiogenese beschrieben, das verwendet wird, um zu zeigen, dass die Hemmung von Tie2 die Gewebezerstörung durch übermäßige, unangemessene oder unerwünschte Proliferation von Blutgefäßen aufhalten wird. Das Maus-Luftsack-Granulom-Modell der chronischen Entzündung (Kimura et al., 1985, J. Pharmacobio-Dyn., 8: 393–400; Colville-Nash et al., 1995, J. Pharm. and Exp. Ther., 274: 1463–1472), dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist, wird durch das Einströmen von Entzündungszellen, fibröse Gewebeproliferation und intensive Angiogenese gekennzeichnet. Es ist für inflammatorische Angiogenese repräsentativ und zeigt, dass die angiogene Komponente pharmakologisch moduliert werden kann, unabhängig von Wachstum und Größe des Granuloms. Zusätzlich kann die Angiogenese durch ein vaskuläres Gussverfahren quantifiziert werden.
  • Tag –1, die Mäuse werden unter Verwendung von Aerrangas (Isofluran) (5 %) oder anderen erprobten Verfahren anästhesiert, wonach 3 ml Luft in das dorsale, subkutane Gewebe unter Verwendung einer 27 g Nadel injiziert werden. Man lässt die Mäuse sich wieder erholen.
  • Tag 0, die Mäuse werden wieder anästhesiert unter Verwendung von Aerran oder anderen erprobten Verfahren, sobald sie anästhesiert sind, werden 0,5 ml Freunds komplettes Adjuvans mit 0,1 % Vol./Vol. Crotonöl in den Luftsack, der am Tag –1 gebildet wurde, injiziert. Die Tiere beginnen ebenfalls ihre Dosierungsverordnung (Anzahl der Tage hängt von der Studie ab), wobei die Tiere die Verbindung typischerweise in 0,2 ml N,N-Dimethylacetoacetamid (DMA) (Sigma, St. Louis, Mo.)/Cremephor El (Sigma, St. Louis, Mo.), Salzlösung (10/10/80) oder einem anderen geeigneten Vehikel erhalten. Man lässt die Tiere sich erholen und die gesamte nachfolgende Dosierung wird an den Tieren ohne Narkosemittel durchgeführt.
  • Tage 1–5, die Tiere werden nach Plan dosiert.
  • An Tag 6 werden die Tiere wieder anästhesiert, wonach ein vaskulärer Guss vorgenommen wird (Kimura et al., 1986, J. Pharmacobio-Dyn., 9: 442–446); dies schließt eine 1 ml i.v. Schwanzvenen-Injektion einer Carminrot (10 %) (Sigma, St. Louis, Mo.)/Gelatine (5 %) (Sigma, St. Louis, Mo.)-Lösung ein. Die Tiere werden dann durch eine lethale Anästhesiedosis getötet und bei 4 °C für 2 Stunden vor der Entfernung des Granulomgewebes gekühlt.
  • Wenn das Granulom entfernt ist, wird es gewogen und dann für 3 Tage bei 45 °C getrocknet und nochmals gewogen. Das getrocknete Gewebe wird dann in 0,9 ml eines 0,05 M Phosphatpuffers, pH 7,0, der 12 U/ml–1 Papain (Sigma, St. Louis, Mo.) und 0,33 g/l–1 N-Acetyl-1-cystein (Sigma, St. Louis, Mo.) enthielt, bei 57 °C für 3 Tage aufgeschlossen. Nach dem 3-tägigen Aufschließen wird das Carminrot durch die Zugabe von 0,1 ml 5 mM NaOH solubilisiert. Proben werden zentrifugiert und dann unter Verwendung von 0,2 μm Acrodiscfiltern filtriert. Der Carmingehalt wird dann gegen eine Carminrotstandardkurve (0,5 bis 2 mg/ml), die in extrahiertem Gewebe von nicht mit Carmin behandelten Tieren erzeugt wurde, bestimmt und bei 490 nm gelesen. Die Proben- und Standardwerte werden typischerweise unter Verwendung der DeltaSoft Elisa Analysesoftware (Biometallics Inc. Princton, NJ) bestimmt. Der Carmingehalt wird dann verwendet, um die Gefäßindices für die verschiedenen Behandlungen zu bestimmen, wobei der Gefäßindex mg Carminfarbstoff/gm Trockengewebe ist.
  • Die Wirkung der Verbindungen auf die Gefäßdichte wird typischerweise 6 Tage nach dem Auslösen des Granuloms gemessen. Es wurde festgestellt, dass dieser Zeitpunkt an oder nahe dem Angiogenesepeak liegt. Als positive Kontrolle wird Medroxyprogesteron, ein angiostatisches Steroid (Gross et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 1176–1180), dessen Offenbarung hierein in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist, verwendet. Diese Kontrolle zeigt ein Reduktionsmaximum von 50 % in diesem Modell. Medroxyprogesteron weist keine Wirkung auf die Granulomgröße auf, wie durch das Trockengewicht gemessen wurde.
  • D. Messung der Angiogenese in vivo – das Matrigel-Modell:
  • Die Angiogenese wird in vivo durch Platzieren eines extrazellulären Matrixgels unter der Haut einer Maus für etwa eine Woche modellhaft dargestellt, und dann werden verschiedene Messungen angewendet, um die angiogene Invasion des Gels (Biancone, L. et al., Development of Inflammatory Angiogenesis by Local Stimulation of Fas In Vivo, J. Exp. Med. 186: 147, 1997) zu quantifizieren. In Kürze, Wachstumsfaktor vermindertes, Endotoxin-freies Matrigel® (Becton-Dickinson, Bedford, MA) ist bei niedrigen Temperaturen ein Gel. Antikörper oder bekannte angiogene Mittel werden mit dem Gel gemischt, so dass sie nicht mehr als 2 % des Gesamtvolumens ausmachen. Acht Wochen alten oder älteren weiblichen C57 Mäusen werden 0,5 ml des Matrigels® durch eine dorsale subkutane Injektion durch gekühlte Spritzen verabreicht. Bei physiologischer Temperatur bildet das flüssige Matrigel® schnell ein festes und kohäsives Gel. Während des Ablaufs des Experiments erhalten die Mäuse Testverbindungen oder Kontrollen verabreicht wie vorstehend beschrieben. Nach sechs Tagen werden die Mäuse getötet und die Matrigel®-Pfropfen werden wiedergewonnen. Die Angiogenese wird durch Analysieren des Hämoglobingehalts des Gels durch das Verfahren von Drabkin (Drabkin, D. L. und Austin, J. H.: Spektrophotometric Studies II. Preparations from washed blood cells; nitric oxide hemoglobin and sulfhemoglobin. J. Biol. Chem. 112: 51, 1935) (Sigma, St. Louis, MO) quantifiziert, oder durch Färbung und Quantifizieren der Blutgefäße mit CD31 Färbung wie vorstehend beschrieben.
  • Alle Veröffentlichungen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert werden, sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen, als ob für jede einzelne Veröffentlichung speziell und einzeln angezeigt worden sei, dass sie durch Bezugnahme hierin so aufgenommen ist, als ob sie vollständig bekannt gemacht worden sei.
  • Die vorstehende Beschreibung offenbart vollständig die Erfindung einschließlich bevorzugter Ausführungsformen davon. Modifikationen und Verbesserungen der hierein speziell offenbarten Ausführungsformen liegen innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche. Ohne weitere Ausarbeitung wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollständigsten Ausmaß nutzbar machen kann. Deshalb sollen die Beispiele hierin als rein illustrativ und nicht in irgendeiner Weise als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung aufgefasst werden. Die Ausführungsformen der Erfindung, auf die eine exklusive Eigenschaft oder ein Privileg beansprucht werden, sind wie folgt definiert.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Hydrate davon
    Figure 00410001
    wobei R1 ausgewählt ist aus Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, einem Heterocyclus, Heterocyclylalkyl, Aroyl und Alkanoyl; R2 ausgewählt ist aus H, C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, einem Heterocyclus, Heterocyclylalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl und Alkinyl; und wobei R1 und R2 unabhängig gegebenenfalls substituiert sein können mit einem oder mehreren Resten aus der Liste: • Halogen; • Hydroxy; • mit Hydroxy substituiertem C1-10-Alkyl; • C1-10-Alkoxy; • S(O)m-Alkyl, wobei m gleich 0, 1 oder 2 ist; • Amino; • mono-substituiertem Amino; • di-substituiertem Amino; • C1-10-Alkyl; • Cycloalkyl; • Cycloalkylalkyl; • mit Halogen substituiertem C1-10-Alkyl; • Aryl oder Aralkyl, wobei die Aryleinheiten auch ein- bis zweimal mit Halogen, Hydroxy, mit Hydroxy substituiertem Alkyl, C1-10-Alkoxy, S(O)m-Alkyl, Amino, mono-substituiertem Amino, di-substituiertem Amino, C1-10-Alkyl oder mit Halogen substituiertem C1-10-Alkyl substituiert sein können; • Alkenyl; • Alkenyl; wobei • „C1-10-Alkyl" oder "Alkyl" beide geradkettige und verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig beschränkt ist; • „Cycloalkyl" carbocyclische Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; • „Aryl" für Phenyl und Naphthyl steht; • „Heteroaryl" (allein oder in Kombination, wie z.B. „Heteroarylalkyl") ein 5- bis 10-gliedriges aromatisches Ringsystem bedeutet, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten; • „Heterocyclus" ein gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 10-gliedriges Ringsystem bedeutet, in dem ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten; • „Aralkyl" oder „Heteroarylalkyl" oder „Heterocyclylalkyl" ein C1-4-Alkyl wie vorstehend definiert, das an ein Aryl, Heteroaryl oder eine heterocyclische Einheit wie vorstehend definiert gebunden ist, bedeutet; • „Aroyl" ein C(O)Ar bedeutet, wobei Ar ein Phenyl-, Naphthyl- oder Arylalkylderivat wie vorstehend definiert ist; • „Alkanoyl" ein C(O)C1-10-Alkyl bedeutet, wobei das Alkyl wie vorstehend definiert ist; • „Alkenyl" einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig beschränkt ist, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist; • „Cycloalkenyl" einen cyclischen Rest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist; • „Alkinyl" einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sofern die Kettenlänge nicht anderweitig beschränkt ist, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweist; • „Halogen" die Halogene Chlor, Fluor, Brom und Iod bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus Phenyl, Thiophen, Pyridinyl und Pyrazol, die substituiert oder unsubstituiert sein können.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 substituiertes Phenyl ist.
  5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Substituentenreste R1 ausgewählt sind aus C1-10-Alkyl, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Amino, mono-substituiertem Amino und di-substituiertem Amino.
  6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Substituentenreste R1 ausgewählt sind aus Methyl, Fluor, Chlor, CF3, Methoxy und Dimethylamino.
  7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl und einem Heterocyclus, die substituiert oder unsubstituiert sein können.
  8. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertem Aryl und einem Heterocyclus.
  9. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R2 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, substituiertem Phenyl und Pyran.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 substituiertes Phenyl ist und R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, Cycloalkyl und einem Heterocyclus.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R2 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, Cyclohexyl und Tetrahydropyranyl.
  12. Verbindung nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Substituentenreste R1 ausgewählt sind aus Halogen und C1-4-Alkyl.
  13. Verbindung, ausgewählt aus: 3-[2,6-Dichlorphenyl]-1,6-naphthyridin-2'-2-[N'-(1,1-dimethylethyl)harnstoff]; 1-tert.-Butyl-3-[3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff; 1-[3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff; 1-tert.-Butyl-3-[3-(2,5-dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]harnstoff; 1-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-ethyl-harnstoff; und 1-[3-(2,5-Dimethylphenyl)-[1,6]naphthyridin-2-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yl)harnstoff.
  14. Arzneimittel, umfassend eine wirksame nicht-toxische Menge einer Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung einer TIE-vermittelten Erkrankung bei einem Säuger.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer TIE-vermittelten Erkrankung bei einem Säuger.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, gekennzeichnet durch übermäßige, unangemessene oder unerwünschte Angiogenese bei einem Säuger.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, gekennzeichnet durch übermäßige, unangemessene oder unerwünschte Angiogenese bei einem Säuger.
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