KR20150041668A - 이소티아졸로피리미디논을 사용하는 신경 발생을 자극하고 신경 변성을 억제하는 방법 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신경 발생을 자극하는데 유용한 화합물을 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 화합물을 포함하는 방법 및 조성물은 신경 변성을 억제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머 질환, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 및 우울증을 포함하는 신경 세포 손상 및 감소된 신경 발생을 특징으로 하는 질환 및 상태의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 줄기 세포 또는 전구체 세포로부터 신경 세포를 증가시키고, 증식하고, 분화하고 또는 유지하는 단일한 제제 또는 제제의 혼합물을 포함하는 연구 생성물을 위해 유용하다.

Description

이소티아졸로피리미디논을 사용하는 신경 발생을 자극하고 신경 변성을 억제하는 방법 및 조성물{Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration using isothiazolopyrimidinones}
우선권
본 출원은 2007년 6월 21일에 출원된 미국 가출원 60/945,524호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 신경학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신경 발생을 자극하고 신경 변성을 억제하는 방법 및 조성물을 제공한다.
알츠하이머 질환은 신경 세포를 서서히 파괴하는 뇌 질환이다. 미국에서 450만 명의 사람들이 알츠하이머 질환으로 고통을 받고 있으며, 대부분 성인 노인들에게서 발생한다. 알츠하이머 질환이 생기는 위험은 65세 이후에는 5년마다 대략적으로 두 배가 되고 85세까지는 50 퍼센트에 이르게 된다. 알츠하이머 질환에 걸린 환자들은 학습하고, 기억하고, 추리하고, 결정하고, 의사소통하며 일상 생활을 수행하는 능력을 상실하게 된다. 알츠하이머 질환 환자를 돌보기 위한 직접적 및 간접적인 비용은 매년 천억 달러 이상까지 증가하고 있다.
뇌졸중과 외상성 뇌 손상 또한 신경 세포 손상을 발생시켜 인지기능 저하에 이르게 할 수 있다.
신경 발생의 자극은 또한 우울 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 우울 장애는 정신병과 관련될 수 있는 기분상의 극한 변화로 또한 분류된다. 우울 장애, 스트레스 및 신경 발생 간의 관계는 주요 우울 장애에서 오른쪽과 왼쪽의 해마 부피의 감소를 제안한 MRI 이미징 연구로부터 최초로 나타났다(Sheline et al, 1996; Bremner et al, 2000; Mervaala et al, 2000). 추가적인 연구는 우울 장애가 있는 환자에서 나타나는 뇌 부피의 감소는 해마에 특이적인 글루코코르티코이드-유도된 신경 세포 손상 때문인 것임을 보여주었다(Lee et al., 2002 review; Lucassen et al., 2001; Sapolsky 2000).
다른 연구는 신경 발생과 우울 장애 간의 밀접한 상관 관계를 추가로 확인시켜 주었다. 데이타는 만성 스트레스는 신경 발생에 있어서 부피 변화와 감소 둘 다를 발생시킬 수 있음을 보여주었다(Czeh et al., 2001; Pham et al., 2003). 반대로, 신경 발생의 감소를 일으키는 물질은 또한 특히 글루코코르티코이드 우울 장애 및 세로토닌의 감소의 원인이 되는 물질인 것 같다(Brezun and Daszuta, 1999). 마지막으로, 마우스에서 플루옥세틴으로 유도된 신경 발생에 의해 발생된 새로운 세포를 제거하기 위해 X-레이를 사용한 연구는 새로운 것으로 억제된 공급 패러다임에서 항우울 행동 활성을 역전시킬 수 있다(Santerelli et al., 2003).
알츠하이머 질환 또는 우울 장애를 치료하기 위해 신경 발생을 사용하기 위한 하나의 도전 과제는 발생 초기의 신경 세포가 기능성 신경 세포를 생성하도록 충분히 오랫동안 여전히 생존해야만 한다는 것이다. 신경 세포 전구체의 증식을 촉진하고 신경 세포의 분화 및 생존을 일으키는 신경인성 제제(neurogenic agent)에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 신경 발생을 자극하는데 유용한 방법 및 신경 발생을 자극하는데 유용한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 방법과 조성물은 알츠하이머 질환과 같은 신경 변성 질환 및 우울 장애와 같은 신경정신성 상태의 치료에 특히 유용하다. 방법과 조성물은 조성물 또는 조성물의 혼합물 중 어느 하나로서 연구 생산물의 제조를 위해 유용하다. 화합물을 포함하는 방법 및 화합물을 포함하는 조성물은 신경 세포 변성을 억제하는데 또한 유용하다. 따라서, 본 발명은 제한되지는 않지만 알츠하이머 질환, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 외상성 신경 손상 및 우울 장애를 포함하는 신경 세포 손상을 특징으로 하는 질환 및 상태의 치료에서 특별한 유용성을 갖는다. 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 방법이 본 명세서에서 개시되어 있다.
일 양상에서, 본 발명은 신경 발생을 자극하거나 및/또는 신경 세포 변성을 억제하는데 유용한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일 양상에서, 조성물은 하기의 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다:
Figure pat00001
상기에서 R1은 수소, 1개 내지 12개 탄소 원자의 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아랄킬(aralalkyl), 벤질, 나프틸, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클이고, R1이 수소가 아닐 때 R1은 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, -CF3, -R2, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -CN, -NO2, -NC(O)R2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2, -S(O)R2, -C(O)R2, -C(O)OR2, 또는 -C(O)N(R2)2로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구 약물 모이어티(moiety)이고;
L은 [CH2]2-6, -CH2-(C=O)-CH2-,
Figure pat00002
이고;
X는 S, SO2, O, 또는 NH이고;
Y는
Figure pat00003
이고;
Z는 각각 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 -CF3로 선택적으로 치환된,
Figure pat00004
Figure pat00005
이고;
T는 O, S, 또는 NR1이고;
n은 2 또는 3이고;
상기에서 각각의 R1은 독립적이고, 서로 동일하거나 또는 바람직하게는 다를 수 있다.
또 다른 양상에서, 추가적으로 본 발명은 신경 세포 손상과 관련되는 임의의 질환의 치료에서 유용성을 갖는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 추가적으로는 포유 동물에서 신경 발생을 자극하거나 및/또는 신경 세포 변성을 억제하는 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 방법은 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물은 포유 동물에서 신경 발생을 자극하거나 및/또는 신경 세포 변성을 억제하는데 유효한 함량으로 투여될 수 있다.
추가적인 양상에서, 신경 변성 질환 또는 상태에 걸린 포유 동물을 치료하는 방법은 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
추가적인 양상에서, 신경 정신성 질환 또는 상태에 걸린 포유 동물을 치료하는 방법은 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 양상에서, 포유 동물은 인간이다.
또 다른 양상에서, 인간은 신경 변성 질환, 뇌 손상, 신경 손상, 정신과 질환 및 노화로부터 선택되는 상태로 고통스러워 하는 환자이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 포함한다. 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 경로 및 유효량의 복용량이 또한 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 질환의 효과적인 치료를 위하여 다양한 프로토콜 내에서 다른 약제학적 제제와 배합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 신경 발생 및/또는 신경 보호를 촉진하는 다른 약물 및/또는 세포 치료법과 결합하여 본 명세서에서 개시된 화합물을 사용하는 것을 포함하는, 본 명세서에서 개시된 화합물 또는 수 개의 화합물을 함께 포함하는 약제학적 조성물의 투여 방법을 포함한다. 본 발명은 활성 성분의 전구 약물 형태 및 이들의 전이 형태(transition form)을 포함하는 투여 방법 및 조성물을 포함한다.
본 발명은 당해 분야에서 알려진 바와 같이 현재의 임상 실행에서 요구되는 바에 따라 표준화된 반응 물질과 의약을 제공하는 수단으로서, 본 발명의 화합물 및 조성물을 포함하는 키트를 추가적으로 포함한다. 본 발명의 키트는 체액 속에 있는 활성 성분의 수준을 측정하는 것을 가능하게 하는 키트 및 방법을 테스트하고 스크리닝하는 것을 포함한다. 본 발명의 키트는 연구 단체에 의한 사용 및 구입을 위해 입수가능한 연구-등급의 반응 물질 및 키트를 포함한다.
본 명세서에서 기술된 특정한 방법, 분석법 등은 변경될 수 있으므로, 본 발명이 본 명세서에서 기술된 특정한 방법, 분석법 등에 제한되지 않는다는 것은 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어들은 본 발명의 예를 든 양상을 설명하기 위한 목적으로 사용되었고, 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니라는 점이 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 달리 규정되지 않는다면, 본 발명이 속해 있는 당해 분야의 당업자들에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 기술된 방법 및 조성물과 유사하거나 또는 등가물인 임의의 방법 및 조성물이 본 발명의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 조성물이 기술되어 있다.
I. 정의
용어 "화합물"이 본 명세서에서 사용될 때, 본 명세서에서 개시된 구조와 식의 모든 반복을 나타내고, 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 대한 언급을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염의 예는 나트륨과 같은 알칼리 금속, 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 암모늄 및 NX4 + (상기에서 X는 C1-C4 알킬임)과 같은 적절한 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노기의 생리학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 벤조산, 젖산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산(isethionic acid), 락토비온산(lactobionic acid), 및 숙신산과 같은 유기 카르복시산의 염; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산의 염; 및 염화수소산, 황산, 인산 및 술팜산과 같은 무기산의 염을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 히드록시기의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 Na+ 및 NX4 +(상기에서 X는 H 또는 C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택됨)와 같은 적절한 양이온과 결합된 화합물의 음이온을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 염은 치료 용도를 위해서는 생리학적으로 허용가능할 것이고, 즉 염은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유래될 것이다. 그러나, 생리학적으로 허용가능하지 않는 산 또는 염기의 염이 생리학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 또한 나타낼 수 있다. 따라서, 모든 염은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유래되었는지 여부에 관계없이 본 발명의 범위 내에 있다. 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 및 수화물이 또한 본 발명 내에 포함된다.
"알킬"은 보통(normal), 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자를 포함하는 C1-C18 탄화수소이다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위 즉 탄소-탄소의 sp2 이중 결합을 갖는 보통, 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자를 포함하는 C2-C18 탄화수소이다. 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐(-C5H7), 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 보통, 2차, 3차 또는 시클릭 탄소 원자를 포함하는 C2-C18 탄화수소이다. 예는 아세틸레닐(-C≡CH) 및 프로파질(-CH2C≡CH)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알킬렌" 및 "알킬디일"은 1-18개의 탄소 원자를 갖고, 및 모체가 되는 알칸의 동일하거나 또는 2개의 서로 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼(monovalent radical) 센터를 갖는 포화된, 분지형 또는 선형의 사슬 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 각각 의미한다. 통상적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-), 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. "알케닐렌"은 2-18개의 탄소 원자를 갖고, 모체가 되는 알켄 즉, 탄소-탄소 이중 결합 모이어티의 동일하거나 또는 2개의 서로 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 센터를 갖는 불포화된, 분지형 또는 선형 사슬 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐렌"은 2-18개의 탄소 원자를 갖고, 모체가 되는 알킨 즉 탄소-탄소 삼중 결합 모이어티의 동일하거나 또는 2개의 서로 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래되는 2개의 1가 라디칼 센터를 갖는 불포화된, 분지형 또는 선형의 사슬 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌(-C≡C-), 프로파질(-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C≡CH-)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 모체가 되는 방향족 고리 시스템 중 1개의 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래되는 6-20개 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 아릴 기는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 및 그 등가물로부터 유래된 라디칼을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 모체가 되는 방향족 고리 시스템 중 1개의 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래되고, 1개 이상의 탄소 원자 및 N, O, S, 또는 P로부터 선택되는 1개 이상의 원자의 1가 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 기는 3개 내지 7개의 고리 구성 원소(ring member)(2개 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 모노사이클, 또는 7개 내지 10개의 고리 구성 원소(4개 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 비사이클일 수 있다. 헤테로아릴 비사이클은 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7개 내지 10개의 고리 원자(6개 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자)를 갖거나; 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9개 내지 10개의 고리 원자(8개 내지 9개의 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자)를 갖는다. 헤테로아릴 기는 안정한 공유 결합에 의해 탄소, 질소, 황, 인 또는 다른 원자를 통해 약물 스캐폴드(drug scaffold)에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 기는 피리딜, 디히드로피리딜 이성질체, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오푸라닐, 티에닐, 및 피롤릴을 포함한다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 대표적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 1개가 아릴 라디칼로 대체된 비고리형(acyclic) 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 아릴알킬 기는 6개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 아릴알킬 기 중 알칸일, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 알킬 모이어티는 1개 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 모이어티는 5개 내지 14개의 탄소 원자이다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴", 및 "치환된 아릴알킬"과 같은 치환된 치환기들은 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 치환된 각각의 알킬, 아릴, 및 아릴알킬을 의미한다. 대표적인 치환기는 -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O2NR, -S(=O)R, -OP(=O)O2RR, -P(=O)O2RR, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR를 포함하지만 이들에 제한되지 않고, 상기에서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 및 각각의 R은 독립적으로 -H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기는 또한 유사하게 치환될 수 있다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I을 포함하고, 용어 "할로"와 상호교환하여 사용된다.
"헤테로사이클"은 1개 이상의 N, O, S, 또는 P를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 따라서, 헤테로사이클은 헤테로아릴 기를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 헤테로사이클은 PAQUETTE, PRINCIPLES OF MODERN HETEROCYCLIC CHEMISTRY (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, A SERIES OF MONOGRAPHS (John Wiley & Sons, New York, 1950년부터 현재까지), 구체적으로 볼륨(Volume) 13, 14, 16, 19, 및 28; KATRITZKY ET AL., COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY (Pergamon Press, 1996); 및 82 J. AM. CHEM. SOC. 5566 (1960)에서 기술된 헤테로사이클을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
헤테로사이클은 피리딜, 디히드로이피리딜(dihydroypyridyl), 테트라히드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 비스-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐(chromenyl), 크산테닐(xanthenyl), 페녹사티닐(phenoxathinyl), 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐(pteridinyl), 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐(carbolinyl), 펜안트리디닐(phenanthridinyl), 아크리디닐, 피리미디닐, 펜안트롤리닐(phenanthrolinyl), 펜아지닐(phenazinyl), 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐(isochromanyl), 크로마닐(chromanyl), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴(oxindolyl), 벤즈옥사졸리닐, 및 이사티노일을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6번 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4, 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3, 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8번 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8번 위치에 결합된 헤테로사이클을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 훨씬 더 대표적으로는, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치, 모르폴린의 4번 위치, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9번 위치에 결합된 헤테로사이클을 포함하지만 이들에 제한되는 것은 아니다. 훨씬 더 대표적으로는, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"카보사이클"은 모노사이클로서 3개 내지 7개 탄소 원자를 갖거나 비사이클로서 7개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 모노시클릭 카보사이클은 3개 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 훨씬 더 대표적으로는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카보사이클은 7개 내지 12개 고리 원자를 갖고, 예를 들면 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7개 내지 12개 고리 원자를 갖거나, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9개 또는 10개 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 카보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴 및 나프틸을 포함한다. 따라서, 카보사이클은 아릴 기를 포함한다.
용어 "키랄성"이 본 명세서에서 사용될 때에는, 거울상 상대방과 겹쳐지지 않는 성질을 갖는 분자를 의미하는 반면에, 용어 "비키랄성(achiral)"은 거울상 상대방과 겹쳐질 수 있는 분자를 의미한다.
용어 "입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성 원소를 갖지만 원자 또는 작용기의 공간상 배열이 서로 다른 화합물을 의미한다.
"부분 입체 이성질체"는 키랄성인 2개 이상의 센터를 갖고 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 부분 입체 이성질체는 다른 물리적 특성 예를 들면 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분 입체 이성질체의 혼합물은 전기 영동 및 크로마토그래피와 같은 높은 분해능을 갖는 분석 방법 하에서 분리될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두 개의 입체 이성질체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 입체 화학 정의와 관례는 일반적으로 MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984); 및 ELIEL, E. AND WlLEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)를 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하고 즉, 이들은 평면 편광을 회전시키는 능력을 갖고 있다. 광학적으로 활성인 화합물을 기술할 때, 접두사 D와 L 또는 R과 S는 화합물의 키랄 센터(들)에 관해 분자의 절대 배치를 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 신호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성이라는 것을 의미한다. (+) 또는 d 접두사가 붙은 화합물은 우선성이다. 이러한 입체 이성질체는 제공된 화학 구조에 대해서 서로 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 하나의 특정한 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로 언급될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불려진다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미체 혼합물 또는 라세메이트로 언급되고, 이들은 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택 또는 입체 특이성이 없을 수 있다. 용어 "라세미체 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 없고, 2개의 거울상 이성질체 종류의 동일 몰수의 혼합물을 의미한다.
용어 "치료", "치료하는", "치료한다", "치료법", "치료법의" 및 그 등가물은 일반적으로는 목표로 하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 상기 효과는 완전히 또는 부분적으로 질병 또는 질병의 증상을 막는 것에 의해 예방을 위한 것일 수 있고 및/또는 질병 및/또는 질병에 기인한 부작용을 위한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치료에 의한 치료 목적을 위한 것일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "치료"는 개체 내에서 질병의 임의의 치료를 포괄하고, (a) 질병 또는 증상에 잘 걸릴 수 있지만 아직은 질병 또는 증상을 갖는다고 진단받지 않은 개체에서 질병 또는 증상이 발생하는 것을 막는 것; (b) 질병 증상을 억제하는 것 즉 질병의 전개를 저지하는 것; 또는 (c) 질병 증상을 줄이는 것 즉 질병 또는 증상의 퇴행을 야기시키는 것을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"가 본 명세서에서 사용될 때, 이것은 당해 분야에서 잘 알려져 있는 바와 같이 약제학적 활성 물질을 위한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항 박테리아제, 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제를 의미한다. 화합물과 양립 불가능한 임의의 통상적인 매질 또는 제제를 제외하고는, 치료용 조성물에서 이들의 사용이 고려된다. 상기 조성물에는 보충성 화합물이 또한 포함될 수 있다.
용어 "부형제"가 본 명세서에서 사용될 때, 이것은 활성 화합물의 의도된 목적을 위해 적절한 형태로 상기 활성 화합물을 변환시키는데 사용되는 첨가제를 의미한다. 인간에게 투여하는데 적절한 본 발명의 조성물을 위해서, 용어 "부형제"는 전문으로서 본 명세서에서 포함되어 있는 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, American Pharmaceutical Association, 제2판 (1994)에서 기술된 부형제를 포함한다. 용어 "부형제"는 충진제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 용매, 현탁제, 염료, 증진제, 계면 활성제, 보조제 및 그 등가물을 포함한다. 액체 부형제는 땅콩 오일, 콩 기름, 광유, 참기름, 수소가 첨가된 식물성 오일, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 발아유, 올리브유, 또는 피마자유, 및 기타 등등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는, 다양한 오일로부터 선택될 수 있다.
적절한 부형제는 사카라이드, 락토오스, 프룩토스, 수크로스, 이노시톨, 만니톨 또는 소르비톨, 자일리톨, 트레할로스, 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트 또는 인산 수소 칼슘뿐만 아니라, 변형된 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거컨스, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈 및 이들의 혼합물과 같은 충진제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 필요하다면, 상기 언급된 전분과 같은 붕해제 및 카르복시메틸-전분, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 알긴산의 염이 첨가될 수 있다. 보조제는 실리카, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 스테아르산의 염을 포함한다.
표현 "치료적 유효량"은 본 명세서에서 개시된 화합물의, 질병 또는 상태의 개시를 막고, 개선하고, 치료하거나 또는 지연시키는데 유효한 함량을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 동물은 인간, 및 영장류, 애완 동물 및 농경용 가축과 같은 인간을 제외한 동물을 포함한다.
II.화합물의 설명
일 양상에서, 본 발명은 하기의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
Figure pat00006
상기에서 R1은 수소, 1개 내지 12개 탄소 원자의 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아랄킬, 벤질, 나프틸, 시클로알킬 또는 헤테로사이클이고, R1이 수소가 아닐 때 R1은 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, -CF3, -R2, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -CN, -NO2, -NC(O)R2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2, -S(O)R2, - C(O)R2, -C(O)OR2, 또는 -C(O)N(R2)로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기에서 각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이고;
L은 [CH2]2-6, -CH2-(C=O)-CH2-,
Figure pat00007
이고;
X는 S, SO2, O, 또는 NH이고
Y는
Figure pat00008
이고;
Z는 각각 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 -CF3로 선택적으로 치환된
Figure pat00009
Figure pat00010
이고;
T는 O, S 또는 NR1이고;
n은 2 또는 3이고;
상기에서 각각의 R1은 독립적이고 서로 동일할 수 있거나 또는 바람직하게는 다를 수 있다.
본 발명의 추가적인 양상은 하기 식의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
마지막으로, 본 발명의 화합물의 일반적인 구조는 임의의 치환기의 엔, 디엔, 트리엔, 및 인(yne) 유도체와 같이, 보여지는 치환기의 모든 포화 상태를 포함할 수 있다. 일반적인 구조는 치환기의 특정한 세트로부터 일어날 수 있는 모든 형태 이성질체(conformational isomer), 위치 이성질체(regioisomer), 및 입체 이성질체를 포함한다. 일반적인 구조는 입체 이성질체의 거울상 이성질체 형태 또는 라세미체 형태 또는 이들의 혼합물인지 여부에 관계없이, 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 다른 광학 이성질체를 또한 포함한다.
III. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물
본 발명은 본 명세서에서 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 포함한다. 투여 경로 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 유효 함량의 투여량이 또한 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 질병의 효과적인 치료를 위해서 다양한 프로토콜로 다른 약제학적 제제와 배합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 이러한 동물은 인간 및 애완 동물 및 농경용 가축과 같은 인간을 제외한 동물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 분야에서 알려진 방법으로 개체에 투여된다. 투여되는 투여량은 수령자의 연령, 건강 상태, 체중, 동시에 하는 치료 종류, 있다면 치료 빈도수, 및 목표로 하는 효과의 성질에 의존할 것이다.
본 명세서에서 개시된 화합물뿐만 아니라, 본 발명의 약제학적 조성물은 이들에 제한되지는 않지만, 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친지질성 용매, 방부제, 애쥬벤트(adjuvant) 또는 그 등가물을 포함하는 임의의 적절한 보조제(auxiliary) 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 보조제가 바람직하다. 이러한 멸균 용액을 제조하는 예와 방법은 당해 분야에서 잘 알려져 있고, 제한되지는 않지만 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 제18판, Mack Publishing Co. (1990))과 같은 잘 알려진 교과서에서 발견될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 투여 방법, 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 위해 적절하도록 통상적으로 선택될 수 있다.
본 발명에서 유용한 약제학적 부형제와 첨가제는 단독으로 또는 배합으로 1-99.99 중량% 또는 부피%를 포함하는, 단일 또는 배합으로 존재할 수 있는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질 및 탄수화물(예를 들면, 모노사카라이드, 디-, 트리-, 테트라-, 및 올리고사카라이드; 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당류 및 그 등가물과 같은 유도체화된 당류; 및 폴리사카라이드 또는 당류 중합체를 포함하는 당류)을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 든 단백질 부형제는 인간 혈청 알부민(human serum albumin HSA), 재조합 인간 알부민(recombinant human albumin rHA), 젤라틴, 카세인, 및 그 등가물을 포함한다.
완충 능력에 또한 작용할 수 있는 대표적인 아미노산 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 리신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐, 및 그 등가물을 포함한다.
본 발명에서 사용하는데 적절한 탄수화물 부형제는 프룩토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스, 및 그 등가물과 같은 모노사카라이드; 락토오스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스, 및 그 등가물과 같은 디사카라이드; 라피노스(raffinose), 멜레치토스(melezitose), 말토덱스트린, 덱스트란, 전분, 및 그 등가물과 같은 폴리사카라이드; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 및 그 등가물과 같은 알디톨을 포함한다.
조성물은 추가적으로는 착색제, 유화제, 현탁제, 에탄올, EDTA, 시트레이트 완충액, 향미제, 및 물과 같은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
*본 발명의 조성물은 방부제 메틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 메틸 에스테르; 메틸 P-히드록시벤조에이트; 또는 METHYL CHEMOSEPT으로 알려져 있음), 에틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 에틸 에스테르; 에틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 ETHYL PARASEPT로 알려져 있음), 프로필파라벤(또한 4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; NlPASOL; 또한 PROPYL CHEMOSEPT로 알려져 있음) 및/또는 부틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; 또는 BUTYL CHEMOSEPT로 알려져 있음)을 또한 포함할 수 있다. 일부 양상에서는, 조성물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤을 포함한다.
본 발명의 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일, 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 완충제 또는 pH 조절제를 또한 포함할 수 있다. 대표적으로, 완충제는 유기산 또는 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 카르본산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산 염; 트리스, 트로메타민 히드로클로라이드, 또는 포스페이트 완충제를 포함한다.
추가적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜(중합체 당류), 덱스트레이트(예를 들면, 2-히드록시프로필-, 베타-시클로덱스트린과 같은 덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향미제, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 정전기 방지제, 계면 활성제(예를 들면, "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질(예를 들면, 인지질, 지방산), 스테로이드(예를 들면, 콜레스테롤), 및 킬레이트제(예를 들면, EDTA 또는 EGTA)와 같은 중합체성 부형제/첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위해 적절한 이들 및 추가적인 공지된 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 당해 분야에서 알려져 있고, 예를 들면 그 내용이 참조로서 전문으로 본 명세서에서 명백하게 포함되어 있는 REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (제19판, Williams & Williams (1995)) and PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (제52판., Medical Economics (1998))에서 열거되어 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용가능한 조성물에 본 명세서에서 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하며, 방부제를 포함하는 보존된 용액 및 조성물뿐만 아니라, 약제학적 또는 수의학적 용도를 위해 적절한 다용도로 보존된 조성물뿐만 아니라, 안정한 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 공지된 방부제를 선택적으로 포함할 수 있다. 방부제는 수성 희석제에 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데히드, 클로로부탄올, 마그네슘 클로라이드(예를 들면, 헥사히드레이트), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 그 등가물), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 소듐 데히드로아세테이트 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 임의의 적절한 농축물 또는 혼합물은 본 명세서에서 0.001-5% 또는 임의의 범위로, 당해 분야에서 알려진 바와 같이 사용될 수 있다. 비-제한적인 예는 무방부제, 0.1-2% m-크레졸, 0.1-3% 벤질 알코올, 0.001-0.5% 티메로살, 0.001-2.0% 페노, 0.0005-1.0% 알킬파라벤(들), 및 그 등가물을 포함한다.
다른 부형제 예를 들면 등장성 제제, 완충제, 항산화제, 보존 강화제가 희석제에 선택적으로 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장성 제제는 공지된 농도에서 통상적으로 사용된다. 바람직하게는 생리학적으로 용인된 완충제가 첨가되어, 개선된 pH 조절을 제공한다. 약제학적 조성물은 pH 약 4 내지 pH 약 7과 같은 넓은 범위, 구체적으로는 pH 약 5 내지 pH 약 9와 같은 범위, 보다 구체적으로는 약 6.0 내지 약 8.0의 범위를 포함할 수 있다. 일 양상에서, 본 발명의 제제는 약 6.8 내지 약 7.8의 pH를 갖는다. 적절한 완충제는 포스페이트 완충제, 소듐 포스페이트 및 포스페이트 완충된 식염수(phosphate buffered saline PBS)를 포함한다.
Tween 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), TWEEN 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), TWEEN 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트), Pluronic F68 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜)와 같은 약제학적으로 허용가능한 가용화제, 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, PLURONIC® 폴리올과 같은 비-이온성 계면 활성제, 다른 블록 공중합체, 및 EDTA 및 EGTA와 같은 킬레이트화제와 같은 다른 첨가제도 약제학적 조성물에 선택적으로 첨가되어, 응집을 줄일 수 있다. 이러한 첨가제는 약제학적 조성물을 투여하기 위해서 펌프 또는 플라스틱 용기가 사용된다면 특히 유용하다. 약제학적으로 허용가능한 계면 활성제의 존재는 조성물이 응집하는 경향을 완화시킨다.
본 발명의 조성물은 방부제 메틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 메틸 에스테르; 메틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 METHYL CHEMOSEPT으로 알려져 있음); 에틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 에틸 에스테르; 에틸 p-히드록시벤조에이트; 또는 ETHYL PARASEPT으로 알려져 있음); 프로필파라벤(또한 4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; NIPASOL; 또는 PROPYL CHEMOSEPT으로 알려져 있음), 및/또는 부틸파라벤(또한 4-히드록시벤조산 프로필 에스테르; 프로필 p-히드록시벤조에이트; 또는 BUTYL CHEMOSEPT으로 알려져 있음)을 또한 포함할 수 있다. 일부 양상에서는, 조성물은 매탈파라벤 및/또는 프로필파라벤을 포함한다.
본 발명의 조성물은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에서 알려져 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로는 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되어 있는 모노-라멜라(mono-lamellar) 또는 멀티-라멜라(multi-lamellar) 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 무독성, 생리학적으로 허용가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태로 된 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 안정화제, 방부제, 부형제, 및 그 등가물을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성인, 인지질과 포스파티딜 콜린(레시친)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당해 분야에서 알려져 있다(Prescott, ed., METH. CELL BIOL. 14:33 (1976)을 참조함). 리포좀, 리포좀 제조 방법 및 리포좀 사용 방법은 미국특허 제4,089,8091(리포좀의 제조 방법), 제4,233,871호(지질 소포에서 생물학적 활성 물질에 관한 방법), 제4,438,052호(혼합된 미셀을 제조하는 방법), 제4,485,054호(거대 크기의 멀티라멜라 소포), 제4,532,089호(거대 크기의 리포좀 및 이들의 방법), 제4,897,269호(리포좀에 의한 약물 전달 시스템), 제5,820,880호(리포좀 제제), 및 기타 등등에서 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 동안에, 관심이 있는 분자들 중 어느 하나에서 민감하거나 또는 반응성이 있는 기를 보호하는 것이 필요하거나 및/또는 바람직할 수 있다. 이것은 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY (1973); 및 GREENE AND WUTS, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (1991)에서 기술된 보호기와 같은, 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당해 분야에서 알려진 방법을 사용한 통상적인 연속적인 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예비 농축액(preconcentrate)에서 가용화되거나 또는 현탁되고(희석제로 희석하기 전), 희석하기 전에 예비농축액에 첨가되거나, 희석된 예비 농축액에 첨가되거나, 또는 예비 농축액과 혼합하기 전에 희석제에 첨가될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 치료 효과를 위해서 독립적인 투여 제형의 일 부분으로서 동시에 투여될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 먼저 가용화된 함량으로 존재하고, 두 번째로 비-가용화된(현탁된) 함량으로 존재할 수 있다.
약제학적 제제는 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 활성 화합물을 동물에게 투여될 수 있는 제제로 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제와 보조제를 포함하는 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체를 또한 포함할 수 있다.
정제 또는 캡슐 제형의 경구 투여를 위해서, 화합물은 에탄올, 글리세롤, 물 및 그 등가물과 같이 경구의, 무독성인 약제학적으로 허용가능한 비활성 담체와 배합될 수 있다. 게다가, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 바람직하거나 또는 필요할 때에는 또한 혼합물에 포함될 수 있다. 적절한 결합제는 전분; 젤라틴; 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당류; 옥수수 감미제; 아카시아, 트래거컨스 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 천연 및 합성 고무; 폴리에틸렌 글리콜; 왁스 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 투여 제형에서 사용되는 윤활제는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
경구 투여를 위해서, 조성물은 또한 감미제를 선택적으로 포함한다. 감미제는 수크로스, 프룩토스, 소듐 사카린, 수크랄로스(SPLENDA®), 소르비톨, 만니톨, 아스파탐, 소듐 시클라메이트, 및 그 등가물 및 이들의 배합을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 경구 투여를 위한 수성 현탁액, 에멀젼 및/또는 엘릭시르(elixir)는 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 물, 글리세린 및 다양한 배합에 추가하여, 다양한 감미제, 제한되지는 않지만 오렌지 또는 레몬 향미제와 같은 향미제, 염료, 천연 착색제 또는 색소와 같은 착색제와 배합될 수 있다.
경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 예정된 함량의 화합물을 포함하는 캡슐, 당의정(dragee), 교갑(cachet) 또는 정제와 같은 분리된 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 에멀젼, 및 환약 등으로 나타낼 수 있다.
정제는 선택적으로는 하나 이상의 보조적인 성분과 함께 압착 또는 몰딩(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 분말 또는 과립과 같은 유리-유동성 형태로 된 화합물을 선택적으로는 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하고 적절한 기계에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화된 분말형 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로는 코팅되거나 또는 선이 그어질 수 있고(scored), 안에 들어 있는 화합물의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
게다가, 화합물을 포함하는 조성물은 화합물의 지연된 방출을 가능하게 하는 생물학적으로 분해가능한 중합체에 포함될 수 있다. 생물학적으로 분해가능한 중합체와 이들의 용도는 Brem et al., 74 J. NEUROSURG. 441-46 (1991)에서 상세하게 기술되어 있다. 지연된 방출 조성물의 적절한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체형의 소수성 중합체의 반투성의 매트릭스를 포함하고, 매트릭스는 형태가 있는 물건 예를 들면 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 되어 있다. 지연된 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔(폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)을 포함), 폴리락티드(미국특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 y 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOT®(Tap Pharmaceuticals, Inc., Chicago, 111.)(락트산 글리콜산 공중합체와 류프로라이드(leuprolide) 아세테이트로 구성되는 주사가능한 미세구)와 같은 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
비경구 투여를 위해 적절한 약제학적 조성물은 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제(bacteriostat), 및 제제를 목표로 하는 수령자의 혈액과 등장성이 되도록 만드는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주입 용액; 및 현탁제와 증점제(thickening agent)를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-투여 용기 또는 복수회-투여 용기, 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용하기 바로 전에 즉시 주사를 위한 멸균된 액체 담체, 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된(동결건조된, lyophilized) 상태로 보관될 수 있다. 즉흥적인 주사 용액과 현탁액은 이미 기술된 종류의 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 멸균된 현탁액과 용액이 바람직하다. 일반적으로 적절한 방부제를 포함하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 바람직할 때 사용된다. 약제학적 조성물은 비활성 액체 담체에 용해된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 주입을 통해 비경구로 투여될 수 있다. 용어 "비경구"가 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "비경구"는 피하 주입, 정맥내, 근육내, 복강내 주사, 또는 주입 방법을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 허용가능한 액체 담체는 땅콩 오일, 면실유, 참기름 및 그 등가물과 같은 식물성 오일뿐만 아니라, 솔케탈(solketal), 글리세롤 포말(glycerol formal) 및 그 등가물과 같은 유기 용매를 포함한다. 약제학적 조성물은 액체 담체에 화합물을 용해하거나 또는 현탁시켜, 최종 제제가 화합물 약 0.005 중량% 내지 30 중량%를 포함하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 제한되지는 않지만, 친수성 약물, 소수성 약물, 친수성 거대 분자, 사이토카인, 펩티드 유사물(peptidomimetic), 펩티드, 단백질, 톡소이드(toxoid), 혈청, 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 유사체, 유전학적 물질 및/또는 이들의 배합과 같은 추가적인 치료제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 치료제의 예는 다른 항종양제, 진통제 및 항염증제, 항협심증제, 구충제, 항부정맥제, 항관절염제, 항천식제, 항균제, 항바이러스제, 항생제, 혈액 응고 방지제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항구토제, 항진균제, 항 통풍제, 항 고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항-무스카린제, 항-파킨슨제, 항-원생동물제(antiprotozoal agent), 항 갑상선제, 갑상선 치료제, 진해제, 항불안제, 수면제, 신경이완제, β-차단제, 심장 수축 촉진제(cardiac inotropic agent), 코르티코스테로이드, 이뇨제, 위장 제제(gastrointestinal agent), 히스타민 H-수용체 안타고니스트, 면역 억제제, 각질 용해제, 지질 조절제, 근육 이완제, 영양제, 사이토카인, 펩티드 유사물, 펩티드, 단백질, 톡소이드, 혈청, 진정제, 성 호르몬, 성 호르몬 안타고니스트 또는 아고니스트, 흥분제, 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체 및 유전학적 물질을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 양친매성 치료제와 영양제가 또한 포함될 수 있다.
추가적인 치료제는 예비 농축물에서 가용화되거나 또는 현탁될 수 있고(희석제로 희석하기 전), 희석하기 전에 예비 농축물에 첨가될 수 있고, 희석된 예비 농축물에 첨가될 수 있고 또는 예비 농축물과 혼합하기 전에 희석제에 첨가될 수 있다. 추가적인 치료제는 치료 효과를 위해서, 독립적인 투여 제형의 일 부분으로 동시에 투여될 수 있다. 선택적으로는, 추가적인 치료제(들)는 먼저 용해된 함량으로 존재하고 두 번째로 용해되지 않은(현탁된) 함량으로 존재할 수 있다. 이러한 추가적인 치료제(들)는 약물, 영양분, 및 진단제와 같이, 동물 특히 포유 동물에게 투여되었을 때 치료 가치 또는 다른 가치를 갖는 임의의 제제(들)가 될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물 및 추가적인 약제학적으로 활성인 활성제에 추가하여, 약제학적 제제는 또한 본 명세서에서 기술된 바와 같이 활성 화합물을 동물에게 투여될 수 있는 제제로 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제와 보조제를 포함하는 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체를 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 유용한 약제학적 제제는 치료될 개체의 상태, 질환 또는 질병을 치료하는데 효과적인 함량으로 본 발명에 따른 화합물의 함량을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 필요로 하는 환자에게 투여하는데 유용한 키트 종류에 관한 것이다. 키트는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량과 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제1 용기 수단을 갖고 있으며, 밀폐된 구획 안에 두 개 이상의 용기 수단을 수용하도록 구획화된 수송 수단(carrier means)을 갖고 있다. 선택적으로, 키트는 추가적인 제제의 치료적 유효량을 포함하는 추가적인 용기 수단(들)을 가질 수 있다.
키트는 나누어진 병 또는 나누어진 포일 통과 같이 분리된 조성물을 위한 용기를 포함하지만, 그러나 상기 분리된 조성물은 하나의 나누어지지 않은 용기 안에 또한 포함될 수 있다. 통상적으로, 키트는 분리된 성분의 투여를 위한 지시 사항을 포함한다. 키트 형태는 분리된 성분들이 바람직하게는 서로 다른 투여량 간격으로 투여될 때 또는 처방 의사가 배합의 개별적인 성분들의 적정을 원할 때 특히 좋다. 본 발명의 키트는 의사가 체액에 있는 활성 성분의 수준을 측정하는 것을 가능하게 하는 테스트 및 스크리닝 키트 및 방법을 포함한다. 본 발명의 키트는 연구 단체에 의한 사용 및 구입을 위해 입수가능한 연구-등급의 반응 물질 및 키트를 또한 포함한다.
IV. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 투여 경로
추가적으로, 본 발명은 제한되지는 않지만 경구, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 피막내, 연골내, 강내(intracavitary), 균사내(intracelial), 뇌 안으로(intracelebellar), 뇌실내(intracerebroventricular), 결장내(intracolic), 자궁 경부 내, 위내(intragastric), 간내(intrahepatic), 심근내, 골내, 골반내, 심장막내, 복강내, 흉막내, 전립샘내, 폐내, 콩팥내, 망막내, 척수내, 활액내(intrasynovial), 흉강내, 자궁내, 방광내, 약 안에(bolus), 질, 직장, 볼내, 혀밑, 비골내, 이온토포레시스 수단(iontophoretic means), 또는 경피 수단을 포함하는 경로에 의한 본 명세서에서 개시된 하나 이상의 화합물의 투여에 관한 것이다.
때때로는, 하나의 투여로부터 장기적인 기간 동안, 1주 내지 1년의 기간 동안 개체에게 본 발명의 화합물을 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 연속적, 간헐적 또는 요구가 있을 때 환자에게 투여를 제공하기 위한, 임의의 의료 장치가 사용될 수 있다. 상기 장치는 확산 장치의 펌프, 또는 약물 및, 선택적으로는 상기 약물의 전달을 조절하는 성분을 진단 또는 모니터하는 성분의 저장소(reservoir)를 포함하는 다른 장치일 수 있다. 다양한 서-방출, 데포트(depot) 또는 주입(implant) 투여 형태가 사용될 수 있다. 투여량 형태는 체액에서 낮은 정도의 용해도를 갖는 본 명세서에서 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성인 염, (a) 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 탄닌산, 파모인산(pamoic acid), 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 모노- 또는 디-술폰산, 폴리갈락투론산, 및 그 등가물과 같은 다가산(polybasic acid)을 갖는 산 부가염; (b) 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 및 그 등가물과 같은 다원자가 금속 양이온 또는 예를 들면 N,N'-디벤질-에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 생성된 유기 양이온을 갖는 염; 또는 (c) (a)와 (b)의 배합 예를 들면 아연 탄네이트 염(zinc tannate salt)을 포함할 수 있다. 추가적으로는, 본 발명의 화합물 또는 본 명세서에서 바로 개시된 바와 같이 비교적 불용성인 염은 주입을 위해 적절하도록, 겔, 예를 들면 참기름이 있는 알루미늄 모노스테아레이트 겔 안에 제형화될 수 있다. 염은, 아연 염, 아연 탄네이트 염, 파모에이트 염, 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 주입을 위한 서-방출 데포트 제제의 또 다른 형태는 미국특허 제3,773,919호에서 기술된 바와 같은 제제를 포함하여, 폴리락트산/폴리글리콜산 중합체와 같이 천천히 분해하고, 무독성이며, 비-항원성인 중합체에 분산되어 있거나 또는 캡슐화된 화합물 또는 염을 포함할 것이다. 상기에서 기술된 바와 같은 화합물 또는 그의 비교적 불용성인 염은 특히 동물에서 사용하기 위하여, 콜레스테롤 매트릭스 실라스틱 펠렛(silastic pellet)으로 또한 제형화될 수 있다. 추가적인 서-방출, 데포트 또는 주입(implant) 제제 예를 들면 기체 또는 액체 리포좀은 문헌에서 알려져 있다. 예를 들면, 미국특허 제5,770,222호; SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS (1978)를 참조한다.
다른 예는 생물학적으로 분해가능한 조성물을 포함하는 지연된 방출 전달 시스템에 의해 투여되는 본 발명의 화합물의 제공을 포함한다. 생물학적으로 분해가능한 조성물은 수성 매질에서 혼화성이 있거나(miscible) 내지 분산가능한 생물학적으로 분해가능하고, 물로 응고가능한 비-중합체성 물질 및 생체 적합성이고, 무독성인 유기 용매로 구성될 수 있다. 상기 전달 시스템은 용매로 하여금 생성한 미세 다공성의 매트릭스를 통하여 조성물이 주변의 조직 액체로 흩어지거나, 분산하거나 또는 새어 나오게 하는 주입(implant) 부위에 주입(implant)될 수 있다.
용어 "주입 부위"는 비-중합체성 조성물이 내부에 또는 표면에 적용되는 부위를 포함하는 것을 의미한다. 주입 또는 주입 부위는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 고체형 지지체의 통합을 또한 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 개체에 주입되는 스텐트 표면의 코팅 안에 포함될 수 있다. 추가적으로, 다른 고체형 또는 생물학적으로 분해가능한 물질이 약제학적 조성물이 적용되는 기판으로 사용될 수 있다. 그런 다음, 약제학적 조성물을 포함하는 코팅 재료가 주입되거나, 삽입되거나, 또는 개체 또는 환자에 가깝게 있게 된다. 용어 "생물학적으로 분해가능한"은 비-중합체성 물질 및/또는 주입 매트릭스가 효소의 작용에 의해서, 단순한 또는 효소에 의해 촉매되는 가수분해 작용에 의해서, 및/또는 인체의 다른 유사한 작용 기작에 의해서 시간이 지남에 따라 분해하는 것을 의미한다. "생물학적으로 침식가능한(bioerodible)"은 주입 매트릭스가 적어도 부분적으로는, 주변 조직 액체에서 발견되는 물질과의 접촉, 세포의 작용, 및 그 등가물로 인하여, 시간이 지남에 따라 침식하거나 또는 분해하는 것을 의미한다. "생물학적으로 흡수가능한"은 비-중합체성 매트릭스가 세포, 조직, 및 그 등가물에 의해서, 인체 내에서 분해되고 흡수되는 것을 의미한다.
조성물에서 일반적으로 사용될 수 있는 비-중합체성 물질은 물과 체액에서 실질적으로 불용성이고, 생체 적합성이고, 생물학적으로 분해가능하고 및/또는 생물학적으로 침식가능한 물질이다. 비-중합체성 물질은 수-가용성 유기 용매에서 적어도 부분적으로는 가용화될 수 있다. 비-중합체성 물질은 응고하거나 또는 고체화되어, 고체형 주입 매트릭스를 형성할 수 있다. 비-중합체성 물질은 양립가능하고 적절한 유기 용매와 배합되어, 수분이 많거나 내지 펼쳐질 수 있는 퍼티(putty) 또는 페이스트로 점액성인 것을 목표로 하는 농도를 갖는 조성물을 형성할 수 있다.
적절한 유기 용매는 생체 적합성이고, 약제학적으로 허용가능하며, 적어도 부분적으로는 비-중합체성 물질을 용해하는 유기 용매이다. 유기 용매는 물에서 혼화성 내지 분산가능한 범위로 용해도를 갖는다. 선택적으로는, 공극을 형성하는 물질이 조성물에 포함되어, 주입 매트릭스에 추가적인 공극을 생성할 수 있다. 공극을 형성하는 물질은 물 또는 체액에서 실질적으로 가용성이고, 주입 부위에서 응집시키는 비-중합체성 물질 및/또는 주입의 고체형 매트릭스로부터 주변 체액으로 분산하게 하는, 임의의 유기성 또는 무기성인, 약제학적으로 허용가능한 물질일 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물 체내에서 국소 또는 전신의 생물학적, 생리학적 또는 치료 효과를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 일부 약제학적 조성물을 제형화할 때, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 비-중합체성 조성물에서 가용화되거나 또는 분산가능하여 균일한 혼합물을 형성하고, 주입 이후에는 주입 매트릭스 안에 통합된다. 고체형 매트릭스는 시간이 지남에 따라 분해되므로, 본 발명의 화합물은 매트릭스에서부터 인접한 조직 체액 내부로, 및 주입 부위에 인접해 있거나 또는 떨어져 있는 적절한 신체 조직 또는 기관으로, 바람직하게는 제어된 속도로 방출될 수 있다. 매트릭스로부터 화합물의 방출은 수성 매질에서 화합물의 용해도, 매트릭스 내에서 화합물의 분포 상태, 고체 매트릭스의 크기, 형태, 다공성 및 용해도 및 생물학적 분해 가능성에 의해 변경될 수 있다. 예를 들면, 미국특허 제5,888,533호를 참조한다. 환자에게 투여되는 조성물에 들어 있는 성분의 함량 및 농도는 일반적으로는 의도하고 있는 과제를 수행하는데 효과적일 것이다.
다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스에 현탁된 극미립자를 포함하는 생물학적 활성 제제 전달 시스템에 의해 투여될 수 있다. 극미립자는 당해 분야에서 현재 알려져 있는 마이크로캡슐, 마이크로스피어 또는 나노스피어일 수 있다. 극미립자는 생물학적 환경 내에서 일단 겔이거나 또는 겔이 되는 중합체 내에서 접촉 상태로 혼입될 수 있다. 극미립자는 생물학적으로 분해가능하거나 또는 생물학적으로 분해가능하지 않을 수 있다. 생물학적 활성 제제를 극미립자 담체에 포함시키는데 사용되는 많은 마이크로캡슐화 방법은 당해 분야에서 교시되어 있다. 예를 들면, 미국특허 제4,652,441호; 제5,100,669호; 제4,438,253호; 및 제5,665,428호를 참조한다.
바람직한 중합체성 매트릭스는 생물학적으로 분해가능하고 저온에서 수 용해도를 나타내고 생리학적인 포유 동물 체온에서 가역적으로 열에 의한 겔화(gelation)를 할 것이다. 중합체 매트릭스는 장시간 동안 및 제어된 방식으로 매트릭스에 혼입된 물질을 방출할 수 있다. 중합체는 수성 또는 생리학적 환경에서 효소에 의한 또는 효소에 의하지 않은 가수분해에 의해 점차로 분해된다. 예를 들면, 미국특허 제6,287,588호를 참조한다.
제조 방법
활성 성분의 임의의 함량을 갖는 다양한 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야의 당업자에게 알려져 있거나, 또는 당해 분야의 당업자에게 개시 내용의 관점에서 명백할 것이다. 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법은 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 제19판 (1995)에서 기술된 바와 같이 다른 적절한 약제학적 부형제 및 이들의 제형을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 통상적인 혼합, 용해, 또는 동결 건조 공정을 포함하는 알려진 방식으로 제조된다. 따라서, 액체형 약제학적 제제는 활성 화합물과 고체형 부형제를 혼합함으로써, 선택적으로는 바람직하다면 또는 필요하다면 적절한 보조제를 첨가한 후에, 그 결과 생성된 혼합물을 분쇄하고 입상의 혼합물을 처리함으로써 수득될 수 있다.
당해 분야의 당업자는 필요로 하는 환자에게 본 발명의 조성물의 약제학적으로 유효한 함량을 투여하는 방법은 경험에 의해서, 또는 의료 분야에서 현재 인식되고 있는 기준에 의해 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 배합되어 약제학적 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 제제의 전체 하루 사용량이 인간 환자에게 투여될 때, 상기 하루 사용량은 주치의인 의사에 의한 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 결정될 것임은 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자를 위한 특정한 치료적 유효 투여량 수준은 이루고자 하는 세포에 대한 반응의 유형 및 정도; 사용된 특정한 제제 또는 조성물의 활성; 사용된 특정한 제제 또는 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 상태; 상기 제제의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 지속 기간; 특정한 제제와 배합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요소를 포함하는 다양한 요소에 의존할 것이다. 목표로 하는 치료 효과를 달성하고 목표로 하는 효과가 이루어질 때까지 투여량을 서서히 증가시키기 위해 필요한 투여량보다 더 낮은 수준에서 제제의 투여를 시작하는 것은 당해 분야의 기술 범위 내에 있다.
투여량은 당해 분야에서 인정되고 통상적인 기법에 의해 결정되는 바와 같이, 혈액에서 제제의 예정된 농도를 제공하도록 환자-특이적인 방식으로 또한 투여될 수 있다.
V. 투여량 결정
일반적으로, 본 명세서에서 개시된 화합물은 임의의 잠재적인 독성을 최소화하면서 최적의 효능을 얻도록 하기 위한 통상적인 테스트에 의해 규정된 적절한 투여량 수준으로, 단독 또는 다른 치료제와 배합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 투약 계획은 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성별, 의학적 상태; 치료될 상태의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물을 포함하는 다양한 요소에 따라 선택될 수 있다. 숙련된 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 막고, 반대로 하고, 또는 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
최소의 독성으로 최대의 효능을 산출하는 범위 내에서 약물의 농도를 달성하기 위한 최적의 정확도는 하나 이상의 표적 부위에 대한 화합물의 이용가능성의 동역학에 기초하는 요법을 필요로 할 수 있다. 약물의 분포 상태, 평형, 및 제거는 치료 계획을 위한 최적의 농도를 결정할 때 고려될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 화합물의 투여량은 목표로 하는 효과를 달성하기 위해 배합될 때 조절될 수 있다. 반대로, 이러한 다양한 치료 제제의 투여량은 이들 중 하나의 제제가 단독으로 사용되는 것보다 병상이 더 감소되는 상승 결과를 달성하도록 독립적으로 최적화되고 배합될 수 있다.
구체적으로, 본 명세서에서 개시된 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들면 LD50(집단 중 50%까지 치사시키는 투여량) 및 ED50(집단 중 50%에서 치료적으로 유효한 투여량)을 결정하기 위하여, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준적인 약제학적 방법에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료학적 효능 간의 투여량 비율은 치료 지수이고, 이것은 비율 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물은 화합물의 세포 독성이 목표로 하는 활성 또는 치료 결과일 때를 제외하고는 바람직하다. 독성이 있는 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있음에도 불구하고, 전달 시스템은 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화함으로써 부작용을 줄이기 위하여 질병에 걸린 조직 부위로 상기 화합물을 향하게 할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 효능을 최대화하고 독성을 최소화하는 방식으로 투여될 수 있다.
세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 또는 독성이 없는 ED50을 포함하는 순환하는 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 제형 및 사용된 투여 경로에 의존하는 이러한 범위 내에서 변경될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 임의의 화합물에 대해서, 치료적 유효 투여량은 세포 배양 분석으로부터 처음으로 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정되는 바와 같이 IC50(증상의 최대 1/2를 억제하는 테스트 화합물의 농도)를 포함하는 순환하는 혈장 농도를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장에서의 수준은 고 성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정될 수 있다.
게다가, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량 투여는 약물 동력학/약력학 모델링 시스템을 사용하여 최적화될 수 있다. 하나 이상의 투약 계획이 선택될 수 있고, 약물 동력학/약력학 모델이 사용되어, 하나 이상의 투약 계획의 약물 동력학/약력학 프로파일을 결정할 수 있다. 그 다음에는, 특정한 약물 동력학/약동력학 프로파일에 기초하여 목표로 하는 약물 동력학/약동력학 반응을 이루는 투여를 위한 투약 계획 중 하나가 선택될 수 있다. 참조로서 본 명세서에서 전문으로 포함된 미국특허 제6,747,002호를 참조한다.
개시된 약제학 조성물 또는 개시된 약물 배합이 동일한 조성물로 제형화되는지 여부에 관계없이, 치료 및 예방의 목적을 위한 유효 투여량을 결정하기 위한 방법은 당해 분야에서 알려져 있다. 치료적 목적에 대해서, 본 명세서에서 사용된 용어 "배합 유효량(jointly effective amount)"는 치료될 질병 또는 질환의 증상의 경감을 포함하고, 연구자, 수의사, 의료 의사 또는 다른 임상의에 의해 탐구된 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 각각의 활성 화합물 또는 약제학적 제제 단독 또는 배합의 함량을 의미한다. 예방의 목적(즉, 질환의 개시 또는 진행을 억제)에 대해서, 용어 "배합 유효량"은 연구자, 수의사, 의료 의사 또는 다른 임상의에 의해 탐구된 질환의 개시 또는 진행을 개체에서 억제하는 각각의 활성 화합물 또는 약제학적 제제 단독 또는 배합의 함량을 의미한다. 따라서, 추가적으로 본 발명은 두 개 이상의 치료제의 배합을 제공하고, 상기에서 (a) 각각의 치료제는 독립적으로는 치료 또는 예방 유효량으로 투여되거나; (b) 배합에 들어 있는 하나 이상의 치료제가 단독으로 투여된다면 준-치료(sub-therapeutic) 또는 준-예방(subprophylactic)을 위한 함량으로 투여되지만, 본 발명에 따른 제2 또는 추가적인 치료제와 배합하여 투여될 때에는 치료 또는 예방효가 있게 되거나; (c) 치료제 둘 다 단독으로 투여된다면 준-치료 또는 준-예방을 위한 함량으로 투여되지만 함께 투여될 때에는 치료 또는 예방 효가 있게 되는 함량으로 투여된다. 유사한 방법으로, 3개 또는 그 이상의 치료제의 배합이 가능하다. 배합 치료 방법은 모든 활성 제제를 포함하는 단일한 제제의 동시 투여; 1개보다 많은 제제의 본질적인 동시 투여; 및 독립적으로 제형화된 두 개 이상의 활성 제제의 투여를 포함한다.
보다 구체적으로, 약제학적 조성물은 하나의 일일 투여로 투여될 수 있거나, 또는 전체 하루 투여량은 하루에 2회, 3회 또는 4회로 나누어진 투여로 투여될 수 있다. 투여량은 당해 분야에서 알려져 있고 임상적으로 적절하다고 결정된 1 주일, 1 개월, 또는 수 개월 3개월, 6개월, 9개월, 또는 12개월의 코스에 걸쳐 투여될 수 있다. 투여는 환자의 일생에 걸쳐 계속될 수 있거나, 또는 임상적 판단이 보증할 때에는 중단된다. 조성물의 하루의 투여량은 하루에 환자 1인당 약 0.0001 mg 내지 약 1,000 mg의 넓은 범위 내에서 변경될 수 있다. 상기 범위는 보다 구체적으로는 하루에 약 0.001 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중이 될 수 있고, 성인(약 60 kg)에 대해서는 하루에 약 0.1-100 mg, 약 1.0-50 mg 또는 약 1.0-20 mg이 될 수 있다. 추가적으로, 투여량은 하루에 약 0.5-10 mg/kg, 하루에 약 1.0-5.0 mg/kg, 하루에 5.0-10 mg/kg, 또는 임상적으로 적절한 혈청 농도를 달성하도록 의사에 의해 결정된 동일한 투여량이 될 수 있다.
주입의 경우에서, 성인(약 60 kg)에게 하루에 약 0.01-30 mg, 약 0.1-20 mg 또는 약 0.1-10 mg의 함량으로 정맥내 경로에 의해 제공하는 것이 일반적으로 편리하다. 정맥내 투여는 약의 한 회분 또는 저속 투여(slow dosing)를 포함할 수 있다. 다른 동물의 경우에는, 60 kg에 대해 계산된 투여량이 또한 투여될 수 있다.
비-제한적인 예로서, 인간 또는 동물의 치료는 하루에 환자당 0.0001 내지 약 1,000 mg의 본 발명의 화합물의 1회 또는 주기적인 투여량으로 제공될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 범위는 하루에 약 0.001 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중이 될 수 있고, 성인(약 60 kg)에 대해서는 하루에 약 0.1 - 100 mg, 약 1.0-50 mg 또는 약 1.0-20 mg이 될 수 있다. 추가적으로, 투여량은 하루에 약 0.5-10 mg/kg, 하루에 약 1.0-5.0 mg/kg, 하루에 5.0-10 mg/kg, 또는 임상적으로 적절한 혈청 농도를 달성하기 위해 의사에 의해 결정된 동등한 투여량이 될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 수주의 코스에 걸쳐 1 주일에 적어도 1회 이상으로 투여될 수 있다. 일 양상에서, 약제학적 조성물은 수주 내지 수 개월에 걸쳐 1 주일에 적어도 1회 이상으로 투여된다. 또 다른 양상에서, 약제학적 조성물은 4 내지 8주에 걸쳐 1 주일에 1회 투여된다. 또 다른 양상에서, 약제학적 조성물은 4주에 걸쳐 1 주일에 1회 투여된다.
VI. 본 발명의 화합물의 사용 방법
또 다른 양상에서, 본 발명은 추가적으로는 신경 세포 손상과 관련되는 임의의 질환의 치료에서 유용성을 갖는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 추가적으로는 포유 동물에서 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정한 양상에서, 방법은 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물은 포유 동물에서 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하는데 효과적인 함량으로 투여될 수 있다.
추가적인 양상에서, 신경 변성 질환 또는 상태에 걸린 포유 동물을 치료하는 방법은 상기 포유 동물에게 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 양상에서, 신경 변성 질환 또는 상태는 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 색소성 망막염, 경도 인지 기능 장애(mild cognitive impairment), 알츠하이머병, 피크병, 노인성 치매증, 진행성 핵상 신경 마비(progressive supranuclear palsy), 피질하 치매증(subcortical dementia), 윌슨병, 다발성 경색 질환(multiple infarct disease), 동맥경화성 치매증, AIDS 관련된 치매증, 소뇌 변성증(cerebellar degeneration), 척수소뇌 변성 증후군(syndrome), 프리이드라이히 운동 실조증(Friedreichs ataxia), 모세혈관 확장성 운동 실조증(ataxia telangiectasia), 간질-관련된 뇌 손상, 척수 손상증, 하지 불안 증후군, 헌팅톤 병, 파킨슨병, 선조체 흑질 변성증(striatonigral degeneration), 뇌 혈관염(cerebral vasculitis), 사립체성 뇌근병증(mitochondrial encephalomyopathies), 신경 세로이드 리포푸스신증(neuronal ceroid lipofuscinosis), 척수성 근 위축증, 중추 신경계 관련성을 갖는 리소좀성 축적 질환(lysosomal storage disorder), 백질 형성 장애증(leukodystrophies), 요소 회로 결함 이상증(urea cycle defect disorder), 간성 뇌증(hepatic encephalopathy), 신장성 뇌증(renal encephalopathy), 대사성 뇌증(metabolic encephalopathy), 포르피린증, 세균성 수막염, 바이러스성 수막염, 수막뇌염, 프리온병, 신경 독성 화합물 중독증, 길렝 바레 증후군, 만성 염증성 신경 장애, 다발성 근염, 피부 근염 및 방사선-유도된 뇌 손상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 양상에는 두개골의 조사 또는 화학 치료제의 치료적 투여로 인한 말초성 신경 장애를 포함하는 신경 변성이 포함된다.
*또 다른 양상에서, 신경 정신성 질환 또는 상태에 걸린 포유 동물을 치료하는 방법은 상기 포유 동물에게 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 양상에서, 신경정신성 질환 또는 상태는 불안 장애, 소아기 장애(childhood disorder), 섭식 장애, 분위기 장애, 인지 장애, 인격 장애, 정신증 장애(psychotic disorder), 및 물질 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 정신과 질환/장애/상태의 유형은 제한되지는 않지만, 급성 스트레스 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증(social phobia), 강박 관념 장애, 외상후 스트레스 장애, 및 범 불안 장애를 포함하는 불안 장애; 제한되지는 않지만, 주의력-결핍 과잉 행동 장애, 아스퍼거 장애(asperger's disorder), 자폐 장애, 행동 장애, 반항성 도전 장애, 분리 불안 장애, 뚜렛 장애(tourette's disorder)를 포함하는 소아기 장애; 제한되지는 않지만, 거식증, 및 신경성 폭식증을 포함하는 섭식 장애; 제한되지는 않지만, 주요 우울 장애(major depressive disorder), 조울증(조울증, manic depression), 순환성 장애(cyclothymic disorder), 및 기분 부전 장애(dysthymic disorder)를 포함하는 분위기 장애; 제한되지는 않지만, 섬망(delirium), 다발성 경색 질환, 알코올 중독증과 관련된 치매, 알츠하이머 유형의 치매, 및 치매를 포함하는 인지 장애; 제한되지는 않지만, 편집성 인격 장애(paranoid personality disorder), 분열형 인격 장애(schizoid personality disorder), 정신분열형 인격 장애(schizotypal personality disorder), 반사회성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 자기애 인격 장애, 회피성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 및 강박-관념 인격 장애를 포함하는 인격 장애; 제한되지는 않지만, 정신분열증, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 분열 정동성 장애(schizoaffective disorder), 및 공유 정신병적 장애(shared psychotic disorder)를 포함하는 정신병적 장애; 제한되지는 않지만, 알코올 의존증, 암페타민 의존증, 카나비스 의존증, 코카인 의존증, 환각제 의존증, 흡입제 의존증(inhalant dependence), 니코틴 의존증, 오피오이드 의존증, 펜시클리딘 의존증, 및 진정제 의존증을 포함하는 물질-관련된 장애를 포함한다.
또 다른 양상에서, 외상성 뇌 손상에 걸린 포유 동물을 치료하는 방법은 상기 포유 동물에게 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 식 I에 따른 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pat00014
상기에서, R1은 수소, 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아랄킬, 벤질, 나프틸, 1개 내지 12개 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 헤테로사이클이고, R1이 수소가 아닐 때, R1은 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, -CF3, -R2, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -CN, -NO2, -NC(O)R2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2, -S(O)R2, -C(O)R2, -C(O)OR2, 또는 -C(O)N(R2)2로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기에서 각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이고;
L은 [CH2]2-6, -CH2-(C=O)-CH2-,
Figure pat00015
이고;
X는 S, SO2, O, 또는 NH이고;
Y는
Figure pat00016
이고;
Z는 각각 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 -CF3로 선택적으로 치환된
Figure pat00017
Figure pat00018
이고;
*T는 O, S, 또는 NR1이고;
n은 2 또는 3이고;
상기에서 각각의 R1은 독립적이고 서로 동일하거나 또는 바람직하게는 서로 다를 수 있다.
본 발명은 포유 동물에서 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 포유 동물에게 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하는데 유효한 함량으로 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 R1은 수소, 1개 내지 12개 탄소 원자의 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아랄킬, 벤질, 나프틸, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클이고, R1이 수소가 아닐 때, R1은 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, -CF3, -R2, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -CN, -NO2, -NC(O)R2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2, -S(O)R2, -C(O)R2, -C(O)OR2, 또는 -C(O)N(R2)2로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기에서 각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 보호기 또는 전구 약물 모이어티이고;
L은 [CH2]2-6, -CH2-(C=O)-CH2-,
Figure pat00019
이고;
X는 S, SO2, O, 또는 NH이고;
Y는
Figure pat00020
이고;
Z는 각각 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 -CF3로 선택적으로 치환된,
Figure pat00021
Figure pat00022
이고;
T는 O, S, 또는 NR1이고;
n은 2 또는 3인 하기 식 I의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
Figure pat00023
선택적으로는 상기에서 약제학적 조성물은 필요로 하는 환자에게 투여되어, 신경 변성 질환, 정신병적 장애 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태를 치료한다.
또한, 포유 동물에서 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하는 방법이 포함되고, 상기 방법은 포유 동물에서 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하는데 유효한 함량으로 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 추가적으로는 상기에서 약제학적 조성물은 필요로 하는 환자에게 투여되어 신경 변성 질환, 정신병적 장애 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태를 치료하는 것을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은
Figure pat00024
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 기술된 조성물 중 임의의 하나 또는 이들의 배합을 포함하는 약제학적 조성물이 필요로 하는 환자에게 투여되어, 신경 변성 질환, 정신병적 장애, 뇌 손상, 신경 손상 및/또는 노화를 포함하는 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 인 비트로(in vitro) 및 엑스 비보(ex vivo)에서 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 인 비트로 사용의 예는 배양된 세포 및 조직 예를 들면, 근육, 피부, 뼈, 연골, 인대, 힘줄, 치아, 눈, 뇌, 척수, 심장, 혈관, 림프절, 난소, 수란관, 자궁, 질, 유선, 고환, 정낭, 음경, 시상 하부, 뇌하수체, 갑상선, 췌장, 부신, 신장, 수뇨관, 방광, 요도, 입, 식도, 위, 소장, 대장, 침샘, 미뢰(taste bud), 코, 기관, 및 폐 조직에서 신경 세포의 성장을 자극하는 단계를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 엑스 비보 사용의 비-제한적인 예는 제한되지는 않지만 근육, 피부, 뼈, 연골, 인대, 힘줄, 치아, 눈, 뇌, 척수, 심장, 혈관, 림프절, 난소, 수란관, 자궁, 질, 유선, 고환, 정낭, 음경, 시상 하부, 뇌하수체, 갑상선, 췌장, 부신, 신장, 수뇨관, 방광, 요도, 입, 식도, 위, 소장, 대장, 침샘, 미뢰, 코, 기관, 및 폐 조직과 같은 손상되지 않은 기관 및 기관 계를 포함하는 기관 조직에서, 신경 변성을 억제하거나 또는 신경 발생을 자극하는 것을 포함한다. 게다가, 본 발명의 조성물과 방법은 제한되지는 않지만 광범위한 신경 세포와 신경교로 분화되는 능력을 보유하고 있는 성 인의 신경 줄기 세포를 포함하는 다능성(pluripotent) 및 다분화능성(multipotent) 줄기 세포와 결합되어 유용하다. 이러한 신경 줄기 세포로부터 유래된 신경 세포는 CNS의 다양한 부분으로 이동하고, 구심성 신경 자극 전달을 수용하고, 액손 투영(axonal projection)을 형성하고, 신경 전달 물질을 발현할 수 있다. 본 발명의 조성물은 단독으로 사용되어 인 비트로, 인 비보 및 엑스 비보에서 신경 줄기 세포의 신경 발생을 촉진할 수 있고, 또한 제한되지는 않지만 섬유아세포 성장 인자((FGF), 상피세포 성장 인자(EGF), 변형 성장 인자(transforming growth factor, TGF) 및/또는 신경 영양 인자(neurotrophic factor)를 포함하는 공지된 성장 인자와 배합하여 유익하게 사용될 수 있고, 신경 영양 인자의 비-제한된 예는 뇌-유래된 신경 영양 인자(BDNF)와 섬모 신경 영양 인자(ciliary neurotrophic factor CNTF)를 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물과 방법은 재생 약물에서 유용하고, 여기에서 줄기 세포는 임의의 계통의 세포(신경 세포를 포함)를 형성하고 그런 다음 질병을 치료하기 위하여 손상 또는 변성 부위로 전달된다. 본 발명의 조성물과 방법의 사용은 내생성 신경 줄기 세포가 신경 세포 또는 신경교로 분화되도록 하는 성장 인자와의 결합에서뿐만 아니라, 엑스 비보로 유래된 신경 세포를 손상 또는 변성 부위로 전달하는 것에 기초하는 세포-대체 치료에 좋다.
*본 발명은 또한 본 발명의 화합물이 염 형태로 존재하는 화합물 및 조성물을 포함한다. 염의 예는 염기성 질소를 포함하는 비스포스폰산 염, 암모늄염, 칼륨 및 나트륨(제한되지는 않지만 모노-, 디-, 및 트리-나트륨을 포함) 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘, 마그네슘 및 망간과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기를 갖는 염, 및 아르기닌, 리신, 또는 히스타딘과 같은 유기 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 무-독성이고 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
본 발명은 식 I 내지 XII 중 임의의 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 제1 용기, 및 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제2 용기를 갖고 및/또는 제3 용기는 추가적인 치료적 활성 제제의 치료적으로 허용가능한 함량을 포함하는 것인 2개 이상의 용기를 포함하는 키트를 포함한다. 키트는 식 I 내지 XII 중 임의의 하나를 포함하는 조성물, 표준화된 연구 등급의 시약 및 대조군 표준 물질을 포함할 수 있고, 또한 식 I 내지 XII 중 임의의 화합물을 포함하는 2개 이상의 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명은 신경 줄기 세포, 태아 줄기 세포 및 전구체 세포(progenitor cell)를 포함하는 포유 동물 세포에서 신경 발생을 촉진하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 임의의 식 I 내지 XII을 포함하는 조성물의 존재 하에서 세포 배지에서 상기 세포를 배양하는 단계, 및 더 큰 세포 개수, 세포의 함량, 세포의 분화, 또는 이들의 배합을 포함하는 신경 발생의 발현에 대하여 상기 세포를 관찰하는 단계를 포함한다.
도 1은 NNI-A와 NNI-B가 과산화수소에 의해 발생하는 신경변성을 억제한다는 것을 보여준다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점이 하기의 특정한 실시예로부터 명백해질 것이다. 특정한 실시예는 본 발명의 특정한 양상을 나타내지만, 단지 설명에 의해서만 제공된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자들에게 명백할 수 있고 본 발명의 정신 및 범위 내에 있는 다양한 변화와 변형을 포함한다. 본 발명의 하기의 비-제한적인 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예 1: 화합물의 확인
인 비트로 신경 발생 테스트는 인간의 신경 전구체 세포를 사용하여 수행되었다. 배경으로서, 인간의 신경 전구체 세포는 배지에서 배양될 수 있고 성숙한 기능성 신경 세포를 산출하는 잠재력을 가질 수 있다. 배양 배지에서 신경 발생 인자는 신경 세포로 분화하는 전구체 세포의 개수를 증진시킬 수 있다. 실제로, 인 비트로 모델에서 화합물의 신경 발생 특성을 테스트하는 것은 광범위하게 용인되고 있다.
세포는 인간의 신경 전구체로서 상업적 공급원으로부터 얻었고, 배양에서 3 계대(passage)까지 또는 잠재적으로는 성숙한 기능성 신경 세포를 산출하도록 분화되는 임의의 시간 동안 길렀다. 세포를 확장시키는 2 계대 다음에, 전구체들을 멀티-웰 마이크로플레이트에 시딩(seed)하였고, 배지를 분화용 배지(혈청과 미토겐을 뺌)로 교체하였다. 이러한 배지 교환의 2 시간 이내에, 매개체(vehicle), 양성 대조군 또는 테스트 화합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 또한, 모든 추가적인 배지 교환(하루 걸러 50% 부피로 교환)이 이루어졌다. 대조군 웰은 세포와 매개체(DMEM/F12에서 0.2% DMSO)를 포함하였다. 다른 웰은 신경 세포 전구체 성장을 위한 양성 대조군, 백혈병 억제 인자(leukemia inhibitory factor)(LIF, 10 ng/ml)를 포함하였다.
11일째 되는 날에, 세포를 신경 세포 마커인 MAP-2를 사용하여 염색시켰다. 그런 다음, 각각의 테스트 화합물에 대해서 신경 세포 개수의 증가를 증진시키는 능력을 평가하였고, 양성 대조군인 백혈병 억제 인자(LIF)와 비교하였다.
표 2의 데이타는 본 발명의 화합물의 예는 인 비트로 신경 발생 테스트에서 양성 대조군보다 더 높은 신경 발생 활성을 보여주었음을 입증하고 있다. 대상이 되는 화합물을 받은 세포는 양성 대조군을 받은 세포와 비교할 때 추가로 증가된 개수의 신경 세포를 보여주었다.
표 2: 매개체 대조군과 비교된 신경 세포 개수의 증가에 대한 화합물의 효과
Figure pat00025
실시예 2: 신경 변성을 억제하는 화합물 유효성의 조사
그런 다음 유효한 화합물로 인 비트로 신경 세포 변성 테스트를 하였다. 신경 보호 작용 발견을 위해 적용된 이 테스트는 약물이 세포 자멸사와 괴사를 억제하는 능력을 포함하였다.
세포 자멸사를 억제하는 능력을 측정할 때, 성숙한 신경 세포(분화 개시한 다음 3-4주)를 스타우로스포린으로 처리하여, 세포 자멸사를 유도하였다. 저농도의 스타우로스포린(10-100 nM) 또는 1-10 μM 농도의 베타 아밀로이드 1-42 펩티드 또는 10-75 μM 농도의 펩티드 베타 아밀로이드 25-35를 사용하여 세포 자멸사를 촉진하였다. 스타우로스포린으로 처리하는 것과 동시에, 신경 세포를 매개체 또는 테스트 제제 중 하나로 처리하였다. 스타우로스포린은 카스파제-3을 활성화시켜 세포자멸사 경로를 개시함을 입증하는 강력한 데이타가 있었기 때문에, 스타우로스포린으로 유도된 세포 자멸사를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 활성화된 카스파제-3의 함량으로 정량하였다. 각각의 화합물의 억제 능력을 매개체와 스타우로스포린과 비교하였다.
성숙한 신경 세포의 괴사는 1-10 μM 농도의 베타 아밀로이드 1-42 펩티드 또는 10-75 μM 농도의 펩티드 베타 아밀로이드 25-35를 사용하여 개시하였다. 이 합성 펩티드는 AD 뇌에서 천연으로 발견되는 것과 동일한 길이이다. 혈장 막이 손상될 때에는 세포로부터 젖산 탈수소효소(LDH)가 방출되기 때문에, 처리하고 24-48시간 다음에 배지로 방출된 LDH의 함량으로 세포 손상을 정량화하였다. 베타 아밀로이드에 의해 유도된 LDH 방출을 줄이는 신경인성 제제 대 매개체 대조군의 능력은 신경 세포 변성의 억제 측정 수단으로 사용되었다.
기능 장애가 있는 신경 세포를 상기의 제제들 중 임의의 것을 사용하거나 또는 1-100 μM 농도의 과산화수소를 사용하여 개시하였다. MTT 또는 ALAMARBLUE®와 같은, 세포의 대사 활성을 측정하는 염료를 사용하여, 본 발명자는 신경 세포 기능 장애를 지시하는 세포의 호흡 용량의 감소를 측정하였다. 세포 호흡에서 과산화수소로 유도된 감소를 억제하는 신경인성 제제의 능력은 변성에 이르게 하는 잠재적인 단계인 신경 세포 기능 장애의 억제의 측정 수단으로 사용된다.
그런 다음, 화합물에 대하여 이들의 독성뿐만 아니라 신경 발생 및 신경 보호 효과에 기초가 되는 작용 기작을 결정하기 위한 일련의 테스트를 하였다. 이 스크리닝에서 조사된 수용체의 예는 아데노신, 아드레날린성(adrenergic), 카나비노이드, 도파민, GABA, 글루타메이트, 히스타민, 무스카린성(muscarinic), 아편제 수용체 뿐만 아니라, 칼슘, 칼륨 및 나트륨 채널이었다. 그런 다음, 화합물들에 대해 이들의 잠재적인 심장 독성을 확인하기 위한 HERG 세포 테스트, 화합물의 돌연변이 유발력을 확인하기 위한 Ames 테스트, 및 화합물의 중추 신경계 독성을 확인하기 위한 Irwin 스크리닝으로 테스트하였다.
화합물의 효능은 인 비보 행동 연령 모델 테스트(Behavior Aging Model test)와 알츠하이머 테스트의 유전자 삽입 모델(transgenic model)에서 평가하였다. 행동 연령 모델에서, 21 개월 된 C57BL/6 마우스의 운동 기술의 인지 기능에서 개선점을 산출하는 화합물의 능력을 측정함으로써 화합물을 평가하였다. C57BL/6 마우스가 수중 미로를 학습하는 능력은 연령과 함께 떨어지는 것으로 이미 나타났고(예를 들면, Fordyce and Wehner, 1993; Frick et al, 2000; Forster et al., 1996; Sumien et al., 2004; McDonald & Forster 2005, in press); 해마 신경 발생의 정도(Kempermann et al., 2002)와 해마 시냅스 가소성(hippocampal synaptic plasticity)의 기능성 표시자(van Praag et al., 1999)와 관련된다. 적극적인 회피 반응의 학습, 반응 시간의 측정, 습관의 기억, 연령에 민감한 운동 기술의 측정, 자발적인 보행, 및 감각적인 기능과 관련되는 일련의 행동 테스트를 수행하여, 행동 개선의 범위와 특별함을 평가하였다.
일부의 화합물을 추가로 분석하여, 과산화수소에 의한 신경 변성을 억제하는 화합물의 능력을 결정하였다. 인간 신경 세포를 6시간 동안 과산화수소(5OμM)로 처리하고, 신경 세포 손상을 알라마르 블루 호흡기(Alamar Blue respiration)를 사용하여 측정한다. NNI-A(식 X) 또는 NNI-B(식 XI) 중 어느 하나가 과산화수소와 첨가된다면, 더 낮은 호흡 감소가 관찰된다. 이러한 결과는 도 1에서 입증되어 있다.
테스트를 위한 화합물은 적당한 혈액 뇌 장벽 투과도(LogBB > -0.3)를 갖고 또한 약물-유사 특성을 갖는 것으로 선택되었다. 즉, 이들은 "Lipinki's Rule of Five" (CA Lipinski, Adv. Drug Del. Rev. 1997, 23, 3를 참조함)을 따른다. "Rule of 5"는
1. H-결합 제공자(donor)(OH 및 NH의 합계로 표현됨)가 5개보다 많고,
2. 분자량이 500을 초과하고,
3. Logp가 5를 초과하고(또는 MLogP가 4.15를 초과하고),
4. H-결합 수령자가 10개보다 많을 때(N과 O의 합계로 표현됨)
좋지 못한 흡수 또는 투과가 더 일어날 것 같다고 진술한다.
이제 본 발명을 완전히 기술하였고, 본 발명의 범위 또는 그의 임의의 양상에 영향을 주지 않고 상태, 제제 및 다른 변수의 넓고 및 동등한 범위 내에서는 동일한 발명이 수행될 수 있음을 당해 분야의 당업자는 이해할 것이다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허와 공개 문헌은 전문으로서 참조로 포함되어 있다.

Claims (7)

  1. 하기 식 I에 따른 구조를 갖는 화합물:
    Figure pat00026

    상기에서, R1은 수소, 1개 내지 12개 탄소 원자의 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아랄킬, 벤질, 나프틸, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클이고, R1이 수소가 아닐 때, R1은 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, -CF3, -R2, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -CN, -NO2, -NC(O)R2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2, -S(O)R2, -C(O)R2, -C(O)OR2, 또는 -C(O)N(R2)2로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기에서 각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
    L은 [CH2]2-6, -CH2-(C=O)-CH2-,
    Figure pat00027
    이고;
    X는 S, SO2, O, 또는 NH이고;
    Y는
    Figure pat00028
    이고;
    Z는 각각 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 -CF3로 선택적으로 치환된,
    Figure pat00029

    Figure pat00030
    이고;
    T는 O, S, 또는 NR1이고;
    n은 2 또는 3이고;
    상기에서 각각의 R1은 독립적이고 서로 동일할 수 있거나 또는 바람직하게는 다를 수 있다.
  2. 하기 식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
    Figure pat00031

    상기에서, R1은 수소, 1개 내지 12개 탄소 원자의 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아랄킬, 벤질, 나프틸, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클이고, R1이 수소가 아닐 때, R1은 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, -CF3, -R2, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -CN, -NO2, -NC(O)R2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2, -S(O)R2, -C(O)R2, -C(O)OR2, 또는 -C(O)N(R2)2로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기에서 각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
    L은 [CH2]2-6, -CH2-(C=O)-CH2-,
    Figure pat00032
    이고;
    X는 S, SO2, O, 또는 NH이고;
    Y는
    Figure pat00033
    이고;
    Z는 각각 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 -CF3로 선택적으로 치환된,
    Figure pat00034

    Figure pat00035
    이고;
    T는 O, S, 또는 NR1이고;
    n은 2 또는 3이고;
    상기에서 각각의 R1은 독립적이고 서로 동일할 수 있거나 또는 바람직하게는 서로 다를 수 있는 것인 약제학적 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pat00036

    Figure pat00037
    ,
    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  4. 포유 동물에서 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 하기 식 1의 화합물을 포함하고:
    Figure pat00038

    상기에서, R1은 수소, 1개 내지 12개 탄소 원자의 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아랄킬, 벤질, 나프틸, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클이고, R1이 수소가 아닐 때 R1은 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, -CF3, -R2, -OR2, -SR2, -N(R2)2, -CN, -NO2, -NC(O)R2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2, -S(O)R2, -C(O)R2, -C(O)OR2, 또는 -C(O)N(R2)2로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기에서 각각의 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;
    L은 [CH2]2-6, -CH2-(C=O)-CH2-,
    Figure pat00039
    이고;
    X는 S, SO2, O, 또는 NH이고;
    Y는
    Figure pat00040
    이고;
    Z는 각각 H, OH, 알킬, 알콕시, 할로겐, 또는 -CF3로 선택적으로 치환된
    Figure pat00041

    Figure pat00042
    이고;
    T는 O, S, 또는 NR1이고;
    n은 2 또는 3이고;
    상기에서 각각의 R1은 독립적이고 서로 동일할 수 있거나 또는 바람직하게는 다를 수 있는 것인 약제학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 인간은 신경 변성 질환, 뇌 손상, 신경 손상, 정신과질환 및 노화로부터 선택되는 상태에 걸린 환자인 것인 방법.
  7. 포유 동물에서 신경 발생을 자극하고 및/또는 신경 변성을 억제하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은
    Figure pat00043

    Figure pat00044

    및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
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