JP2006506393A - 免疫調節剤としてのヘテロアリール−ヘキサン酸アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物に関する(式中のR1、R2、R3、R4、R5、R7、及びLが本明細書中に記載されている)。本発明は、式(I)の化合物及び薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、CCR1受容体を拮抗することによって治療又は予防することができるものを含む疾患及び状態を治療及び予防するための上記化合物及び組成物の使用方法にも関する。
Description
優先権主張
本出願は、2002年10月3日に出願した米国特許出願第60/422,574号の優先権を主張し、これを完全な形で本明細書中に取り入れる。
本出願は、2002年10月3日に出願した米国特許出願第60/422,574号の優先権を主張し、これを完全な形で本明細書中に取り入れる。
発明の背景
本発明は、ヘテロアリール−ヘキサン酸アミド誘導体、使用方法、及びこれを含有する医薬組成物に関する。
ヘテロアリール−ヘキサン酸アミドの化合物及びその製造方法は、本発明と同一出願人による(commonly assighned)1998年2月5日に出願された米国特許出願第09/380,269号、1999年1月8日に出願された米国特許出願第09/403,218号、PCT国際公開公報第WO98/38167号;及びPCT国際公開公報第WO99/40061号に記載され、それらすべてを参照により完全な形で本明細書に取り入れる。
本発明は、ヘテロアリール−ヘキサン酸アミド誘導体、使用方法、及びこれを含有する医薬組成物に関する。
ヘテロアリール−ヘキサン酸アミドの化合物及びその製造方法は、本発明と同一出願人による(commonly assighned)1998年2月5日に出願された米国特許出願第09/380,269号、1999年1月8日に出願された米国特許出願第09/403,218号、PCT国際公開公報第WO98/38167号;及びPCT国際公開公報第WO99/40061号に記載され、それらすべてを参照により完全な形で本明細書に取り入れる。
発明の概要
本発明は、一実施態様において、以下の式(I)の化合物に関し、
{式中、R1は、1つ以上の置換基で任意選択により置換された(C2〜C9)ヘテロアリールであり、各々の置換基は、独立して、水素、酸素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CFSO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
本発明は、一実施態様において、以下の式(I)の化合物に関し、
R2は、フェニル−(CH2)m−、ナフチル−(CH2)m−、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)m、(C1〜C6)アルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)m−であり、mは、ゼロ、1、2、3、4であり;前記フェニル−(CH2)m−、ナフチル−(CH2)m−、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)m−、及び(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)m−基のフェニル、ナフチル、(C3〜C10)シクロアルキル、及び(C2〜C9)ヘテロアリール部分の各々は、1つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NO−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
R3は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)n−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)n、又はアリール−(CH2)n−であり;nは、ゼロ、1、2、3、4、5つ、又は6であり;
前記R3(C1〜C10)アルキル基の(C1〜C10)アルキル部分は、1つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり:
前記(C1〜C10)アルキルの任意の炭素−炭素単結合は、任意選択により炭素−炭素二重結合で置き換えてもよく;前記(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)−基の(C3〜C10)シクロアルキル部分は、1〜3個の置換基によって任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル]、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
前記R3(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n基の(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、硫黄、酸素、>S(=O)、>SO2、又は>NR6を含有し、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−基の(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル部分は、置換基とのさらなる結合を形成することができる任意の環炭素原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
前記R3(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)n−基の(C2〜C9)ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄、酸素を含有し、前記(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)n−基の(C2〜C9)ヘテロアリール部分は、置換基とのさらなる結合を形成することができる任意の環炭素原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
前記R3アリール−(CH2)n−基のアリール部分は、任意選択により置換されたフェニル又はナフチルであり、該フェニル及びナフチルは、1〜3個の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
あるいはR3及びそれが結合している炭素は、5〜7員の炭素環式環を形成し、該5員の炭素環式環の任意の炭素原子は、置換基で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;前記5〜7員の炭素環の炭素−炭素結合の1つは、任意選択により置換されたフェニル環に任意選択により縮合されてもよく、該フェニル置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであってもよく;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)p−、フェニル−(CH2)p−、又はナフチル−(CH2)p−であり、pは、ゼロ、1、2、3、又は4であり;前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)p−、フェニル−(CH2)p−、又はナフチル−(CH2)p−の(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、フェニル、及びナフチル基は、置換基とのさらなる結合を支持することができる任意の環原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル=(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
あるいはR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基を形成し、該(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基の任意の環原子は、置換基で任意選択により置換され、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、又はアミノであり;
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−(CH2)g−、(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−(CH2)g−、(C1〜C6)アルキル−(SO2)−(CH2)g−、(C6〜C10)アリールオキシ−(CH2)g−、(C6〜C10)アリールオキシ(C=O)(CH2)g−、又は(C6〜C10)アリール−(SO2)−(CH2)g−であり、gは、ゼロ〜4の整数であり;
R7及びR8は、各々、独立して、水素、(OH)2OP−、(OH)O2S−、R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R11−(C=O)−、R11−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、R11−O−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R11−(C=O)−、NH2−R11−O−(C=O)−、又はR11−(C=O)−であり;
R11は、水素、(C1〜C9)アルキル、(C2〜C9)アルケニル、(C2〜C9)アルキニル、(C1〜C9)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、アリール、(C1〜C9)アルキル−(C=O)−(C1〜C9)アルキル、(C1〜C9)アルキル−(C=O)−(C1〜C9)アルコキシ、(C1〜C9)アルコキシ−(C=O)−(C1〜C9)アルキル、(C1〜C9)アルコキシ−(C=O)−(C1〜C9)アルコキシ、(C1〜C9)アルキル−(C=O)−(C2〜C9)アルケニル、(C1〜C9)アルコキシ−(C=O)−(C2〜C9)アルケニル、(C1〜C9)アルキル−(C=O)−(C2〜C9)アルキニル、(C1〜C9)アルコキシ−(C=O)−(C2〜C9)アルキニルであり、R11は、無置換であってもよいし、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、NH2−(C=NH)−HN−、(OH)2OP−O−、(OH)O2S−O−、(C1〜C9)アルキル、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキルアミン、−NH2−(C=O)−、チオ、チオ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、又はアリールの1つ以上で置換されてもよく;
R12は、水素、CN、(C=O)−(C1〜C9)アルキル、又は(SO2)−(C1〜C9)アルキルであり;Lは、結合又は−O−(CR13R14)−であり;
R13及びR14は、各々、独立して、水素又は(C1〜C3)アルキルであり;
但し、Lが結合である場合、R1が1つ以上の酸素基で置換された(C2〜C9)ヘテロアリールでない限り、R7及びR3の両方が水素でなくてもよく;
但し、R4又はR5の一方が水素であり、R4又はR5の他方が(C1〜C6)アルキルであり、R2が(C3〜C10)シクロアルキル又はイソプロピルであり、R3が(C3〜C5)アルキル、フェニル、メチルビニル、ジメチルビニル、ハロビニル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、又はアミノ(C1〜C4)アルキルである場合、R1は、インドル−5−イル、6−アザインドル−2−イル、2,3−ジクロロ−ピロル−5−イル、4−ヒドロキシキノリン−3−イル、2−ヒドロキシキノキサリン−3−イル、6−アザインドリン−3−イル、又は任意選択により置換されたインドル−2−イル若しくはインドル−3−イル以外でなければならない};及びそのような化合物の薬学的に許容できる形態に関する。
好ましい実施態様において、式Iの化合物は、式Ia、Ib、又はIcを有し、
式中、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1に上記の通りであり; R9及びR10は、各々、独立して、酸素又は電子対であり、R9及びR10の少なくとも1つは酸素である。
別の好ましい実施態様において、R1は、任意選択により置換されたピラゾル[3,4−b]ピリジニル、シノリニル、ピリジニル、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ナフタレニル、キノキサリニル、イソキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、又はキノリニルであり、より好ましくはピラゾル[3,4−b]ピリジン−5−イル、シノリン−4−イル、ピリジン−2−イル、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−3−イル、ベンゾチアゾル−2−イル、インドル−2−イル、ピラジン−2−イル、ベンゾイミダゾル−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ナフタレン−2−イル、キノキサリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−3−イル、イソキノリン−4−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、又はキノリン−6−イルであり、最も好ましくはキノキサリン−6−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、キノリン−4−イル、又はキノリン−6−イルであり;R1は、任意選択により置換されたキノキサリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、又はキノリン−6−イルであることがより好ましい。
さらに別の好ましい実施態様において、R2は、任意選択により置換されたフェニル、ベンジル、ナフチル、シクロヘキシル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、フラニル、又はチオフェニルであり;該置換基は、各々、独立して、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、−C(=O)−OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、フェノキシ、又はベンジルオキシであり;R2は、置換されたベンジルであることが好ましい。
さらに別の好ましい実施態様において、R3は、任意選択により置換された(C1〜C10)アルキル、ベンジル、ピラニル、又は(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)n−であり、該(C1〜C10)アルキルの任意の炭素−炭素単結合は、任意選択により炭素−炭素二重結合で置き換えてもよく;R3は、任意選択により置換されたn−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、3−メチル−ブチル、2−メチル−ペンチル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであることがより好ましく、該置換基が、フルオロ、(C1〜C6)アルキル、又はヒドロキシであることがより好ましい。
好ましい一実施態様において、R4又はR5は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)p−、又はフェニル−(CH2)p−である。
別の好ましい一実施態様において、R7又はR8は、NH2−R11−(C=O)−又はR11−(NH)2CH−(C=O)−であり、アミノ酸エステルを形成するか、あるいはR7又はR8が、COOH−R11−(C=O)−であり、ジカルボン酸モノエステルを形成する。
式Iの代表的な化合物には、リン酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
硫酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
リン酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
硫酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
リン酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−メチル−6−ホスホノオキシ−ヘプチル)エステル;
硫酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−メチル−6−スルホオキシ−ヘプチル)エステル;
1−オキシ−キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
4−オキシ−キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
硫酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
リン酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
硫酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
リン酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−メチル−6−ホスホノオキシ−ヘプチル)エステル;
硫酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−メチル−6−スルホオキシ−ヘプチル)エステル;
1−オキシ−キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
4−オキシ−キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
1,4−ジオキシ−キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S),6−ジアミノ−ヘキサン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−5−グアニジノ−ペンタン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−3−(3H−イミダゾル−4−イル)−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−コハク酸1−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
2(S)−アミノ−ペンタン二酸1−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
2(S)−アミノ−スクシンアミド酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−4−カルバモイル−酪酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S),6−ジアミノ−ヘキサン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−5−グアニジノ−ペンタン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−3−(3H−イミダゾル−4−イル)−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−コハク酸1−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
2(S)−アミノ−ペンタン二酸1−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
2(S)−アミノ−スクシンアミド酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−4−カルバモイル−酪酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
3−(2,4−ジメチル−6−ホスホノオキシ−フェニル)−3−メチル−酪酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2−アセトキシメチル−安息香酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
コハク酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
コハク酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
ペンタン二酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル;
2−アセトキシメチル−安息香酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
コハク酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
コハク酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
ペンタン二酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル;
アミノ−酢酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S),6−ジアミノ−ヘキサン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−5−グアニジノ−ペンタン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−3−(3H−イミダゾル−4−イル)−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−コハク酸1−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
2(S)−アミノ−ペンタン二酸1−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S),6−ジアミノ−ヘキサン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−5−グアニジノ−ペンタン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−3−(3H−イミダゾル−4−イル)−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−コハク酸1−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
2(S)−アミノ−ペンタン二酸1−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
コハク酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
コハク酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
ペンタン二酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステルエチルエステル;
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル;
アミノ−酢酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステル;
コハク酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチル)エステル;
コハク酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチル)エステル;
ペンタン二酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル;
コハク酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチル}エステル;
コハク酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチル}エステル;
ペンタン二酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル;
コハク酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
ペンタン二酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステルエチルエステル;
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル;
アミノ−酢酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステル;
コハク酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチル)エステル;
コハク酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチル)エステル;
ペンタン二酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル;
コハク酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチル}エステル;
コハク酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチル}エステル;
ペンタン二酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル;
(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ)−酢酸;
3−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ)−プロピオン酸;
カルボン酸2−アミノ−エチルエステル3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシ}−酢酸;
3−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシ}−プロピオン酸;
カルボン酸2−アミノ−エチルエステル4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
ブト−2−エン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
3−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ)−プロピオン酸;
カルボン酸2−アミノ−エチルエステル3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシ}−酢酸;
3−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシ}−プロピオン酸;
カルボン酸2−アミノ−エチルエステル4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
ブト−2−エン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
シュウ酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシメチルエステル;
カルボン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル2,3−ジヒドロキシ−プロピルエステル;
Cis−ブト−2−エン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
シュウ酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
Trans−ブト−2−エン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
アミノ−酢酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシメチルエステル;又は
カルボン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル2,3−ジヒドロキシ−プロピルエステルが含まれる。
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシメチルエステル;
カルボン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル2,3−ジヒドロキシ−プロピルエステル;
Cis−ブト−2−エン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
シュウ酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
Trans−ブト−2−エン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
アミノ−酢酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシメチルエステル;又は
カルボン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル2,3−ジヒドロキシ−プロピルエステルが含まれる。
本発明の第2の態様は、ある量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル及び薬学的な許容できる担体を含有する医薬組成物に関する。
本発明の第3の態様は、有効量の式(I)の化合物又は上記の組成物を被検体に投与する工程を含む、被検体でCCR1受容体に拮抗するかあるいは被検体の炎症性部位でメタロプロテイナーゼ又はサイトカインの産生を阻害することによって治療又は予防することができる障害又は状態の治療又は予防方法に関する。
好ましい一実施態様において、本発明の方法は、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症性状態、アレルギー性状態、炎症に関連する感染、ウイルス性炎症、移植組織拒絶反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、HIV感染症、哺乳動物での肉芽腫症、線維症、アルツハイマー病、レプチン産生に関連する状態、続発症に関連する癌、癌転移、炎症性部位でのサイトカインの産生に関連する疾患又は状態、並びに病原菌により誘発される炎症によって引き起こされる組織損傷から成る群から選択される被検体での障害又は状態の治療又は予防に有用であり、哺乳動物に薬学的に有効な量の上記化合物又は組成物を投与することを含む。
別の好ましい実施態様において、本発明の方法は、被検体におけるアルツハイマー病、慢性関節リウマチ、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、I型糖尿病(最近の発症)、狼蒼、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎、肺線維症、末期腎疾患に関連する線維症、照射によって引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症、肝線維症、原発性及び続発性胆汁性肝硬変、喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、新生児の呼吸困難症候群、免疫複合体肺胞炎、関節鏡検査によって引き起こされる滑膜炎症、高尿酸血症、骨関節炎、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリープ症、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群、サルコイドーシス、ライ病、結核、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症、多発性骨髄腫に関連する続発症、乳癌、関節組織傷害、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、鬱血性心不全、肺気腫又はこれに関連する呼吸困難、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症、胃腸炎症、細菌性髄膜炎、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌性髄膜炎、ライム病、並びにマラリアである障害又は状態の治療又は予防に有用であり、被検体に有効量の式(I)の化合物又は上記の組成物を投与することを含む。
前述の一般的な記述及び以下の詳細な説明はいずれも、単に代表的かつ例示的であり、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではないと理解すべきである。
発明の詳細な説明
本発明は、本発明の代表的な実施態様の以下の詳細な説明及び及び該説明中に含まれる実施例を参照することにより、容易に理解することができる。
本発明は、本発明の代表的な実施態様の以下の詳細な説明及び及び該説明中に含まれる実施例を参照することにより、容易に理解することができる。
本化合物、組成物、及び方法を開示及び記載する前に、本発明は具体的な合成方法に限定するものではないこく、該方法は変型を施してもよいことを理解すべきである。本明細書中で用いられる用語は、特定の実施態様を記載する目的のためだけであり、限定を意図するものではないことも理解すべきである。
本明細書中及びこれに付随する特許請求の範囲においては、以下の意味を有するように定義される多くの用語を参照する。
別に述べない限り、本明細書中で言及される「アルキル」基及び本明細書中で言及される他の基のアルキル部分(例えば、アルコキシ)は、直鎖状でも分枝状でもよく、飽和(例えば、アルカン)でも不飽和(例えば、アルケン及びアルキン)でもよく、それらは、環状(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル)でもよく、あるいは直鎖状でも分枝状でもよく、環状部分を含有してもよい。そのようなアルキル基及びアルコキシ基は、1個、2個、又は3個のハロゲン原子及び/又はヒドロキシ原子、好ましくはフッ素原子で任意選択により置換されてもよい。
「アミノ酸エステル」は、少なくとも1個の塩基性アミノ基及び少なくとも1個のカルボン酸基を含有する有機酸のエステルを含まなければならない。これには、限定するものではないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの既知の一般的なアミノ酸が含まれる。これには、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン(isodemosine)、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む他のアミノ酸もすべて含まれる。
「ジカルボン酸モノエステル」には、限定するものではないが、タルトロン酸、リンゴ酸、酒石酸、アラビラル酸(arabiraric)、リバル酸、キシラル酸、リキシアル酸(lyxaric)、グルカン酸、粘液酸、マンナル酸、グルアル酸(gluaric)、アラル酸、アルタル酸(altaric)、イダル酸、タラル酸(talaric)、グルタル酸、マロン酸、パモ酸、コハク酸、アジピン酸、シュウ酸、フタル酸、セバシン酸、及びマレイン酸を含む2個の−COOH基を含有するカルボン酸化合物のモノエステルが含まれる。
「トリカルボン酸モノエステル」には、限定するものではないが、クエン酸、イソクエン酸、シトラマル酸、アガリシン酸、キナ酸、グルクロン酸、グルクロノラクタン酸(glucuronolactanic)、ガラクツロン酸、アスコルビン酸、ジヒドロアスコルビン酸、ジヒドロキシ酒石酸、及びトロパ酸を含む3個以上の−COOH基を有するカルボン酸化合物のモノエステルが含まれる。
別に述べない限り、「ハロゲン」、「塩化物」、及び「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
「(C3〜C10)シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ノルボニラニルなどのゼロ、1つ、又は2つの不飽和を含有するシクロアルキル基をいう。
「(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどをいう。該ヘテロシクロアルキル基は少なくとも1個の炭素原子を含有し、該ヘテロ原子はN、O、又はSのいずれの組み合わせであってもよい。当業者は、該(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合は、炭素又はSp3混成窒素ヘテロ原子を介することを理解している。
「(C2〜C9)ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4−チアジニル、1,2,3−チアジニル、1,3,5−チアジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キノゾリニル、ヘンゾキサジニルなどをいう。該ヘテロアリール基は少なくても1個の炭素原子を含有し、該ヘテロ原子はN、O、又はSのいずれの組み合わせであってもよい。当業者は、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環が炭素又はSp3混成窒素ヘテロ原子を介することを理解している。
「アリール」は、本明細書で用いる場合、フェニル又はナフチルをいう。
記号「−」は、置換基の2つの基の間で用いられる場合、化学結合をいう。
「薬学的に許容できる」とは、生成学的にあるいはその他望ましくないものではない材料を意味し、すなわち、材料は、実質的に望ましくない如何なる生物学的効果も引き起こすことなく、あるいは中に含有されている医薬組成物の他の成分と有害な形式で相互作用することなく、選択した化合物と一緒に個体に投与することができる。
「薬学的に許容できる形態」、本明細書中で用いられる場合、配座異性体(シス及びトランス異性体)及びすべての光学異性体(例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー)、ラセミ体、ジアステレオ異性、及びそのような異性体の他の混合物、並びに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、及びプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容できる誘導体又は変形体(variation)をいう。
「被検体」との用語は、個体を意味する。被検体は、霊長類などの哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。「被検体」には、家畜(domesticated animals)、家畜(livestock)、及び実験動物が含まれる。
一般的に、「有効量」又は「有効投与量」は、所望の結果(障害又は状態の治療又は予防)を達成するのに必要な量を意味する当業者は、効力、したがって「有効量」は、本発明で用いられる種々の化合物につき変わることを認識している。当業者は、化合物の効力を容易に評価することができる。
別に述べない限り、本明細書中及び特許請求の範囲に記載された数の値は近似したものである。該値内での変動は、装置の校正(calibration)、装置誤差、材料の純度、他の要因に因るものとすることができる。さらに、なお同じ結果を得ることができる間は変動があってもよい。
式I、Ia、Ib、及びIcの化合物は、当該技術分野で既知の任意の方法によって調製することができる。具体的には、David Fleisher, et al Advanced Drug Delive!y Reviews, 1996, 1 9, 115-130及びReza Oliyai Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 1 9. 275-286。プロドラッグの製造方法を教示する。さらに、本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び論述に従って調製することができる。別に述べない限り、以下の反応スキーム及び論述でのすべての構造式の置換基は、先に定義したものと同じである。スキーム1は、式I及びIaの化合物の製造方法をしている。
スキーム1の反応1及び1aは、式I−1及びIa−1の化合物の対応する式I及びIaの化合物への変換を表す。これらの反応は、5つの一般的な分類に属する:対応するリン酸エステルへの変換(L=結合、(OH)2OP−);対応する硫酸エステルへの変換(L=結合、R7=(OH)O2S−);対応するエステルへの変換(L=結合、R7=R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R11−(C=O)−、R11−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R11−(C=O)−、R11−(C=O)−);対応するメチレンオキシ結合化合物への変換(L=−CR13R14−O−、R7=((OH)2OP−、(OH)O2S−、R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R11−(C=O)−、R11−(C1−C6)アルキル−(C=O)−、R11−O−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R11−(C=O)−、NH2−R11−O−(C=O)−、又はR11−(C=O)−;又は対応する炭酸エステル結合化合物への変換(L=結合、R7=R11−O−(C=O)−)。しかしながら、これらの変換の各々は、当業者に既知の方法を用いて達成することができる。
例えば、対応する式I又はIaのリン酸エステル(L=結合、R7=(OH)2OP−)へのI−1又はIa−1の変換は、N,N−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、又は1−メチルイミダゾールなどの塩基の存在下でI−1又はIa−1をクロロリン酸ジフェニル又はクロロリン酸ジエチルなどのリン酸ジアルキル又はリン酸ジアリールと反応させることによって達成することができる。この反応は、塩化メチレン又はジエチルエーテルなどの極性非プロトン性溶媒中で0℃及び50℃の間の温度で1時間〜24時間行う。次いで、このように形成されたリン酸ジアルキルを式I又はIaのリン酸エステルに変換する。リン酸ジアルキルは、塩酸などの酸と反応させることによってリン酸エステルに変換することができる。リン酸ジアリール又はリン酸ジベンジルは、当業者に既知の標準技術を用いて化合物を水素化することにより、リン酸エステルに変換することができる。例えば、パラジウム−炭(Pd/C)、パラジウム−硫酸バリウム(Pd/BaSO4)、白金−炭(Pt/C)、又はトリス(トリフェニルホスフィン)塩化ロジウム(ウィルキンソン触媒)などの触媒を用いて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又は酢酸エチルなどの適切な溶媒中、約1〜約5の大気圧及び約10℃〜約60℃の温度で、水素ガス(H2)で脱保護を行うことができる。リン酸エステルの調製を記載する参照には、:J. Org. Chem. 1991, 56, 4084; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1285; Tet. Lett. 1988, 29, 979; Proc. Res. Dev. 2002, 6, 109が含まれる。
式I−1/Ia−1の化合物の対応する式I/Iaの硫酸エステル(L=結合、R7=(OH)O2S−)への変換は、ピリジンなどの溶媒中又はニート(すなわち、溶媒なし)のいずれかで、0℃及び50℃の間の温度で、1時間〜48時間、I−1/Ia−1をスルホン酸トリメチルアミン、スルホン酸ピリジン、及びN,N−ジメチルホルムアミドスルホネートなどの三酸化硫黄複合体と反応させることによって達成することができる。硫酸エステルの調製を記載する参照には、:Orq. Lett. 2000, 2, 2921;Carbohyd. Res. 2000, 329, 667; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5017; J. Chem. Soc. Perkins I 1990, 1739; Tet. Lett. 1994, 35, 8795; Sulfation of Drugs and Related Compounds, Mulder, G. R. , Ed.; CRC Press: Boca Raton, FL, 1981が含まれる。
式I−1/Ia−1化合物の対応する式I/Iaのエステル(L=結合、R7=R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R11−(C=O)−、R11−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R11−(C=O)−、R11−(C=O)−)への変換は、当業者に既知の方法を用いて、ヒドロキシル中間体1−1/Ia−1を必要なカルボン酸とカップリングすることによって達成することができる。そのようなカップリング反応は、一般的には、約−30℃〜約80℃、好ましくは約0℃〜約25℃の温度で行う。カルボン酸官能基を活性化する好適なカップリング試薬の例には、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HBT);ジシクロヘキシルカルボジイミド/ジメチルアミノピリジン(DCC/DMAP);N−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド(EDC/HBT);2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ);カルボニルジイミダゾール(CDI);カルボニルジイミダゾール/ジメチルアミノピリジン(CDI/DMAP);及びクロロギ酸イソプロピル/トリエチルアミン/ジメチルアミノピリジン(ICF/TEA/DMAP)が含まれる。カップリングは、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中でで行う。1つの好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。エステルの調製を記載する参照には、Helv. Chim. Acta 2000, 83, 2607; J. Org. Chem. 2000, 65, 3034; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,11, 13が含まれる。式I/1aのエステルは、式I−1/Ia−1の化合物と酸塩化物又は酸無水物などの「活性化エステル」との反応を伴う当業者に既知の方法によっても調製することができる。ミツノブカップリングを用いて式I/Iaのエステルを調製することもできるが、この手法ではヒドロキシル基が結合するSp3炭素のキラリティーが逆(inversion)になってしまう(Synthesis 1981, 1を参照のこと)。
式I−1/Ia−1の化合物の対応するメチレンオキシ結合アナログ(L=−CR13R14−O−)への変換は、ヒドロキシル中間体1−1/Ia−1を次式の中間体
とカップリングすることによって達成することができ、式中、R13及びR14は先に定義した通りであり、R7は先に定義した通りであり、任意選択により変換の成功を可能とするのに必要な保護基を含有する。例えば、R7がリン酸エステル又は硫酸エステルである場合、それをリン酸ジアルキル若しくはリン酸ジアリール又は硫酸アルキルとして保護することができる。R7がR11(C=O)−である場合、R11は先に言及した反応を進行させるために保護することが必要な官能基を含有することができる。例えば、R11中に存在するアミノ、カルボキシ、及びヒドロキシ基を、当業者に既知の方法によって保護することができる(Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., Wuts, P. G. M. John Wiley and Sons,Inc., 1991及びこの中で引用されている参照も参照のこと。)ヒドロキシル中間体1−1/Ia−1と上記のハロ中間体との反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、0℃及び60℃の間の温度で、典型的には周囲温度で、1時間〜72時間、典型的には約12時間行うであろう。
式I−1/Ia−1化合物の対応する炭酸エステル結合アナログ(L=結合、R7=R11−O−(C=O)−)への変換は、ヒドロキシル中間体1−1/Ia−1を次式の中間体
とカップリングすることによって達成することができ、式中、R13及びR14は先に定義した通りであり、R11は先に定義した通りである。R11は、上記の反応を進行するために保護することが必要な官能基を含有することができる。例えば、R11中に存在するアミノ、カルボキシ、及びヒドロキシ基は、当業者に既知の方法により保護することができる(protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., Wuts, P. G. M. John Wiley and Sons, Inc., 1991及びこの中で引用されている参照も参照のこと。)。ヒドロキシル中間体1−1/Ia−1と上記のハロ中間体との反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、0℃及び60℃の間の温度で、典型的には周囲温度で、72時間、典型的には約12時間行なうであろう。
スキーム1において、式I−1及びIa−1のの化合物は、Brownら(WO9838167及びこの中で引用されている参照)に記載されている方法又はスキーム1−1に記載した方法を含む任意の許容できる方法によって調製することができる。
スキーム1−1に関し、式I−1の化合物(式中、R4又はR5の一方又は双方は、水素以外である)は、極性溶媒中、約0℃〜約100℃の温度、好ましくは用いる溶媒の沸点、すなわち、メタノールが溶媒である場合は65℃で、式R4R5NHの化合物との反応により、式II(すなわち、IIa及びIIb)の化合物から工程4a及び4bにおいてそれぞれ調製することができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール又はグリム若しくはジオキサンなどのエーテル(エーテル溶媒とともに酸触媒を用いることが好ましい)が含まれる。溶媒はジオキサンであることが好ましい。
あるいは、工程4a及び4bにおいて、式I−1の化合物(式中、R4及びR5の一方又は他方は、水素である)は、極性溶媒中、約−10℃〜約35℃の温度で、好ましくは約30℃で、アンモニア又は別の揮発性アミンとの反応により、式II(すなわち、IIa及びIIb)の化合物から調製することができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール又はグリム若しくはジオキサンなどのエーテル(エーテル溶媒とともに酸触媒を用いることが好ましい)が含まれる。溶媒はメタノールであることが好ましい。
式IIの化合物は、式III(すなわち、IIIa及びIIIb)の化合物を式R1CO2Hの酸とカップリングすることにより、スキーム1−1の工程3a及び3bにおいて調製される。そのようなカップリング反応は、一般には、約−30℃〜約80℃、好ましくは約0℃〜約25℃の温度で行う。カルボン酸官能基を活性化する好適なカップリング試薬の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HBT)、N−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド(EDC)/HBT、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)/ジメチルアミノピリジン(DMAP)、及びジエチルホスホリルシアニドである。カップリングは、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。好ましい溶媒はジクロロメタンである。
アミドカップリングに用いる他の条件の論述については、Houben- Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed. , George Theime Veriag, 1974, Stuttgart、並びに M. Bodanszky. Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984)及びThe Peptides, Analysis. Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vois 1-5. (Academic Press, New York) 1979-1983に記載のものを参照のこと。
式IIIの化合物(式中、R3は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)n−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)n−、又はアリール−(CH2)n−である)は、スキーム1−1の工程2a及び2bで表される通り、式IVの化合物(すなわち、IVa及びIVb)の脱保護によって調製することができる。式Pの好適な保護基には、カルボベンジルオキシ、t−ブトキシカルボニル、又は9−フロオレニル−メチレンオキシカルボニルが含まれる。
例えば、(a)式IVの化合物の保護基Pがカルボベンジルオキシである場合、後者は、水素の存在下での水酸化パラジウム又は水酸化パラジウム−炭などの貴金属触媒により水素化により除去することができる。水素化は、一般的には、約0℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜50℃の温度で行う。(b)保護基Pがt−ブトキシカルボニル基である場合、そのような基は酸分解により除去することができる。酸分解は、ジオキサン中でHClにより、あるいは塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸により、約−30℃〜約−70℃、好ましくは約−5℃〜約35℃の温度で行うことができる。(c)保護基Pが9−フロオレニルメチレンオキシカルボニルである場合、そのような基はアミン塩基、好ましくはピペリジンによる処理によって除去することができる。この反応は、溶媒としてのピペリジン中、10℃〜約100℃、好ましくは25℃で実施することができる。
式III化合物(式中、R3は置換された(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)n−、又は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−である)は、スキーム1−1工程1a及び1bに記載される通り、式IVの化合物(式中、R3は(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)n−、又は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−であり、炭素−炭素単結合の1つは、当業者に既知の方法により、炭素−炭素二重結合と置き換えることができる)から調製することができる。具体的に、R3基への置換の導入の一例である式IIIの化合物(式中、R3は、1〜3個のフルオロ基で置換された(C1〜C10)アルキルである)は、式IVの化合物(式中、R3は、(C1〜C10)アルキルであり、該(C1〜C10)アルキルの炭素−炭素単結合の1つが炭素−炭素二重結合によって置き換えられている)から、反応不活性溶媒中、ピリジン中のフッ化水素(すなわち、ピリジニウムポリ(フッ化水素))との反応によって調製することができる。好適な溶媒には、シクロヘキサン、トルエン又はベンゼン、好ましくはベンゼンが含まれる。前述の反応は、約−78℃〜約35℃の温度で実施する。この反応は、ベンゼン中で約25℃で行うことが好ましい。
式IVの化合物(式中、R3は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)n−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)n、又はアリール−(CH2)n−であり、nは、ゼロ以外である)は、式Vの化合物と式R3−Lの化合物(式中、Lは、非プロトン性極性溶媒中の強塩基の存在下において脱離基である)との反応によって調製することができる。好適な脱離基には、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トリフレート、又はトシラートが含まれる。脱離基は、トリフレート、ヨウ化物、又は臭化物であることが好ましい。トリフレートは、Beard, et al., JProChem., 38, 3673(1973)の方法によって容易に調製することができる。好適な塩基には、リチウムN−イソプロピル−N−シクロヘキシルアミドなどのリチウムジアルキルアミド又は水素化カリウムが含まれる。好適な溶媒には、エーテル(THF、グリム、又はジオキサンなど)、ベンゼン、又はトルエン、好ましくはTHFが含まれる。前述の反応は、約−78℃〜約0℃、好ましくは約−78Cで行う。
あるいは、式IVの化合物(式中、R3は、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)n−、又は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−である)は、式Vの化合物をR3のアルデヒド又はケトン前駆体と反応させることにより、アルドール縮合で調製することができる。例えば、式Vの化合物は、塩基の存在下で式R3(=O)の化合物と反応させて、次式のアルドール中間体を形成することができ、
該中間体を単離し、最終生成物とするか(taken on)、あるいは水を除去することによって同じ反応工程で式IVの化合物に直接変換することができる。式IIの化合物の式Iのアルドール生成物への変換の完了の程度は、薄層クロマトグラフィー又は質量分析などの分析技術を1つ以上用いて評価することができる。いくつかの場合において、式VIの中間体を単離することが可能であり、あるいは望ましい。そのような場合、式VIの化合物を、当業者によく理解されている技術を用いて水を除去することにより、例えば、式VIの化合物の溶液をベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの溶媒中で触媒量の五酸化リン(phosphorous pentoxide)、ベンゼンスルホン酸、又はp−トルエンスルホン酸の存在下、好ましくは(メトキシカルボニルスルファモイル)−トリエチルアンモニウムヒドロキシド((methoxycarbonylsu, famoyl)- triethylammonium hydroxide)(バーゲス(Burgess)試薬)の存在下、生じた水の除去を条件に還流温度に加熱することにより、式IVの化合物に変換することができる。そのような水除去技術では、溶媒との共沸混合物として作り出される水を単離するために、モレキュラーシーブ又はディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを使用することができる。
アルドール反応は、典型的には、DMSO、DMF、テトラヒドロフラン(THF)、メタノール、又はエタノールなどの極性溶媒中、約−78℃〜約80℃の温度で行う。この反応は、THF中、約−78℃で行うことが好ましい。アルドール形成工程での使用に好適な塩基には、炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、水素化ナトリウム(NaH)、ナトリウムメトキシド、カリウム−tert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピロリジン、及びピペリジンが含まれる。リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。アルドール縮合は、“Modern Synthetic Reactions,” Herbert O. House, 2d. Edition, W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972), J. Orq. Chem., 49, 2455 (1984), and Tetrahedron, 38(20), 3059 (1982)に記載されている。
式IVの化合物(式中、R3は不飽和である)は、当業者に既知である標準技術を用いて炭素−炭素二重結合を含有する化合物を水素化することにより、飽和のアナログに変換することができる。例えば、二重結合の還元は、Catalytic Hydroaenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979)に記載される通り、パラジウム−炭(Pd/C)、パラジウム−硫酸バリウム(Pd/BaSO4)、白金−炭(Pt/C)、又はトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム塩化物(tris (triphenylphosphine) rhodium chloride)(ウィルキンソン触媒)などの触媒を用いて、メタノール、エタノール、THF、ジオキサン、又は酢酸エチルなどの適切な溶媒中、約1〜約5の大気圧及び約10℃〜約60℃の温度で、水素ガス(H2)によって行うことができる。Pd−炭素、メタノール、25℃、及び50psiの水素ガスの条件が好ましい。この方法では、上記の手順において1H2を2H2又は3H2に置き換えることにより、水素同位体(すなわち、重水素、三重水素)の導入も与える。
不活性雰囲気(例えば、窒素又はアルゴンガス)下、還流温度においてメタノール中でのギ酸アンモニウム及びPd/Cなどの試薬の使用を伴う代替の手順は、式Iの化合物の炭素−炭素二重結合の還元にも有効である。別の代替方法は、炭素−炭素結合の選択的還元を伴う。これは、R.Yanada et. al., Synlett., 443-4(1995)に記載される通り、サマリウム及びヨウ素又はヨウ化サマリウム(SmI2)を用いて、メタノール又はエタノール中、約室温で達成することができる。
式Vの化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができるか、市販されている。具体的には、式Va及びVb(後述)の化合物は、Fray et al., (J. Pro. Chem., 51, 4828-4833 (1986))の方法により、次式の(S)−アルデヒドを用いて調製することができる。
式VIIの化合物は、アミノ酸又はアミノエステルをアルコールに還元し(Stanfield et al., J. Org. Chem. 46, 4799-4800 (1981), Soai et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2327 (1984))、続いて該アルコールを式VIIのアルデヒドに酸化することによって調製される(Luly et al., J. Org. Chem., 53 (26), 6109-6112 (1988)及びDenis et al., J Orq. Chem., 56 (24), 6939-6942 (1991).)。非天然アミノ酸は、Myers et al., Tet. Lett. 36, (1995) and Myers et al. J. Am. Chem. Soc., 117, 8488-8489 (1995)の方法に従って調製することができる。
あるいは、式Vの化合物は、DeCamp., (Tetrahedron Lett., 32,1867 (1991) )の方法によって製造することができる。
式Iの化合物は、(S)−アルデヒドからFray上掲の方法により調製することができる次式の少量のラクトンジアステレオマー
又は対応する(R)−アルデヒドを用いてFray上掲の方法に従って調製することができる次式の代替ジアステレオマーの組
を用いて、スキーム1の方法に従って調製することができる。
基R3のアルデヒド又はケトン前駆体は、市販されているか(例えば、シクロヘキサノン)、あるいはJ. Am. Chem. Soc., 90, 7001 (1968)及びJ. Org. Chem., 40, 574(1975)などに記載される当業者に既知の方法により製造することができる。
スキーム2の反応1において、式Ib−1の化合物を、I−1/Ia−1のI/Iaへの変換のためにスキーム1で先に記載した方法により、対応する式Ibの化合物(式中、−L−R8は−O−Hである)に変換する。これらの方法は、上記の通り、5つの一般的な分類に属する:対応するリン酸エステルへの変換(L=結合、R7=(OH)2OP−);対応する硫酸エステルへの変換(L=結合、R7=(OH)O2S−);対応するエステルへの変換(L=結合、R7=R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R11−(C=O)−、R11−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R11−(C=O)−、R11−(C=O)−);対応するメチレンオキシ結合化合物への変換(L=−CR13R14−O−、R7=(OH)2OP−、(OH)O2S−、R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R11−(C=O)−、R11−(C−C6)アルキル−(C=O)−、R11−O−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R11−(C=O)−、NH2−R11−O−(C=O)−、又はR11−(C=O)−;又は対応する炭酸エステル結合化合物への変換(L=結合、R7=R11−O−(C=O)−)。
スキーム2の反応2において、式Ib−1の化合物を、当業者に既知の方法により、対応する式Ib−2の化合物(式中、Pは、酢酸エステル、トリアルキルシリル、ベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基などであるが限定するものではない既知ヒドロキシル保護基である)に変換する。保護アルコールの調製方法については、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. John Wiley and Sons, Inc., 1991及びこの中で引用されている参照を参照のこと。
スキーム2の反応3において、式Ib−2の化合物を、I−1/Ia−1のI/Iaへの変換のためのスキーム1の上記の方法により、対応する式Ib−3の化合物に変換する。これらの方法は、上記の通り、5つの一般的な分類に属する対応するリン酸エステルへの変換(L=結合、R7=(OH)2OP−);対応する硫酸エステルへの変換(L=結合、R7=(OH)O2S−);対応するエステルへの変換(L=結合、R7=R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R−(C=O)−R−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R−(C=O)−、R−(C=O)−);対応するメチレンオキシ結合化合物への変換(L=−CR13R14−O−、R7=(OH)2OP−、(OH)O2S−、R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R11−(C=O)−、R11−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、R11−O−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R11−(C=O)−、NH2−R11−O−(C=O)−、又はR11−(C=O)−;又は対応する炭酸エステル結合化合物への変換(L=結合、R7=R11−O−(C=O)−)。
スキーム2の反応4において、スキーム2の反応2で先に導入されたヒドロキシル保護基を除去することにより、式Vの化合物を対応する式Ibの化合物に変換する。該保護基の除去方法については、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. John Wiley and Sons, Inc., 1991及びこの中で引用されている参照を参照のこと。
式Ib−1の化合物は、Kathら(WO9940061)に記載されている方法及び本明細書中のスキーム1−1に表される方法を含む任意の好適な方法によって調製することができる。さらに、スキーム2−1、2−2、及び2−3に示す通りにして、化合物Ib−1を式V−1の化合物から調製することができる。
スキーム2−1の工程1において、塩基の存在下で4−ハロ−2−メチル−2−ブテン及び式(v−1)の化合物を反応させることにより、式(IVa1−1)の化合物を形成することができる。代表的な塩基には、リチウムn−イソプロピル−n−シクロヘキシルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのリチウムジアルキルアミド、及び水素化カリウムが含まれる。好適な溶媒には、エーテル(テトラヒドロフラン、グリム、又はジオキサンなど)、ベンゼン、又はトルエンなど非プロトン性極性溶媒が含まれ、テトラヒドロフランが好ましい。前述の反応は、約−78℃〜約0℃、好ましくは約−78℃の温度で行う。一実施態様において、ラクトン(v−1)のアルキル化は、テトラヒドロフラン中、約−78℃〜約−50℃の温度において、ラクトン(v−1)をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド及び臭化ジメチルアリルと反応させることによって達成される。反応時間は数時間の範囲とするか、ジメチルイミダゾリジノンなどの添加剤が存在する場合には反応は数分で完了することができる。
スキーム2−2の工程1において、式(IVa1−1)の化合物をリン酸と反応させることにより、式(IIIa1−1)の化合物を形成することができる。この反応は、非アルコール性溶媒などの任意の好適な溶媒中で行うことが好ましい。2つの好ましい溶媒には、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンが含まれる。反応は、任意の好適な温度、好ましくは約−25℃〜約120℃、より好ましくは約15℃〜約40℃で行うことができる。反応時間は、温度及びバッチサイズ、量、その他の要因に依存するが、典型的には、反応時間は約2時間〜約14時間である。
スキーム2−2の工程2は、化合物IIIa1−1を式R1−CO−Xを有する化合物とカップリングして式(IIa1−1)の化合物を形成することを表している。このカップリング反応は、一般的には、約−30℃〜約80℃、好ましくは約0℃〜約25℃の温度で行う。カップリング反応は、酸官能基を活性化するカップリング試薬を用いて行うことができる。代表的なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HBT)、N−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド(EDC/HBT)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、及びジエチルホスホリルシアニドが含まれる。カップリングは、不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、又はN,N−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。1つの好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。一実施態様において、キノキサリン酸を無水テトラヒドロフラン中でCDIと合わせ、加熱して、アシルイミダゾールを与える。化合物IIIa1−1をアシルイミダゾールに室温で添加して、化合物IIa1−1を形成する。
スキーム2−2の工程3は、式IIa1−1の化合物を式NHR4R5を有するアミンと反応させて式(Ib−1)の化合物を形成することを含む。一実施態様において、アミンは、有機溶媒中のアンモニア無水物であるか、又は約−10℃〜約35℃、好ましくは約30℃の温度で極性溶媒に添加される水酸化アンモニウムの水溶液としてである。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール;テトラヒドロフラン、グリム、若しくはジオキサンなどのエーテル;又は水性混合物(acqueous mixtures)を含むそれらの混合物が含まれる。溶媒はメタノールであることが好ましい。一実施態様において、化合物IIa1−1をアンモニアガスで飽和されたメタノールに溶解する。別の実施態様では、メタノール中の化合物IIa1−1を、室温において、テトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムにより室温で処理する。
スキーム2−3の工程1において、式(IVa1−1)の化合物を式R9−SO2−OHの化合物と反応させて、式(IVa2−1)の化合物を形成する。任意の好適な酸性脱保護反応を行うことができる。一例では、酢酸エチル中の過剰のp−トルエンスルホン酸水和物を室温で化合物IVa1−1に導入する。好適な溶媒には、酢酸エチル、アルコール、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物が含まれる。反応は、周囲又は高温で進行させることができる。典型的には、反応は2及び12時間内に実質的に完了する。得られた化合物IVa2−1を反応混合物から結晶化して分離し、温(hot)酢酸エチルから再結晶化することによって不純物を除去するためにさらに精製をすることができる。
スキーム2−3の工程2において、化合物IVa2−1を式R1−CO−Xを有する化合物とカップリングして、式(IIIa2−1)の化合物を形成することができる。このカップリング反応は、一般的には、約−30℃〜約80℃、好ましくは約0℃〜約25℃温度で行う。カップリング反応は、酸官能基を活性化するカップリング試薬により行うことができる。代表的なカップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HBT)、N−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド(EDC/HBT)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)/ジメチルアミノピリジン(DMAP)、及びジエチルホスホリルシアニドが含まれる。カップリングは、不活性溶媒中、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、又はN,N−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。1つの好ましい溶媒は、塩化メチレンである。一実施態様において、キノキサリン酸を塩化メチレン、オキサリル塩化、及び触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドと合わせて、酸塩化物複合体を形成する。化合物IVa2−1を該酸塩化物複合体に添加し、続いて約0℃〜約25℃温度でトリエチルアミンを添加して、化合物IIIa2−1を形成する。
スキーム2−3の工程3は、化合物IIIa2−1をトリフルオロ酢酸と反応させて、式(IIa2−1)の化合物を生成することを含む。一実施態様において、トリフルオロ酢酸による水和は、塩化メチレン溶液中、室温で行う。水和は室温では完了するまでに数時間かかる。触媒量の硫酸を反応溶液に添加して、反応速度を増すことができる。
スキーム2−3の工程4は、式IIa2−1の化合物を式NHR4R5のアミンと反応させて、式(Ib−1)の化合物を形成することを含む。一実施態様において、アミンは、アミンは、有機溶媒中のアンモニア無水物であるか、又は約−10℃〜約35℃、好ましくは約30℃の温度で極性溶媒に添加される水酸化アンモニウムの水溶液としてである。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール;テトラヒドロフラン、グリム、若しくはジオキサンなどのエーテル;又は水性混合物を含むそれらの混合物が含まれる。溶媒は、メタノールであることが好ましい。一実施態様において、化合物IIa2−1をアンモニアガスで飽和されたメタノールに溶解する。別の実施態様において、メタノール中の化合物IIa2−1を、室温において、テトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムにより処理する。
スキーム3の反応1において、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HBT);N−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド(EDC/HBT);2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ);カルボニルジイミダゾール(CDI)/ジメチルアミノピリジン(DMAP);及びジエチルホスホリルシアニド(DEPC)などの好適なカップリング試薬の存在下で式Ic−1の化合物を式VIIIの化合物と反応させることにより、式Ic−1の化合物を対応する式Ic−2の化合物に変換する:
カップリングは、不活性溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、及びジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で行う。1つの好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。そのようなカップリング反応は、一般的には、約−30℃〜約80℃、好ましくは約0℃〜約25℃温度で行う。式VIIIの化合物は、市販されているか、あるいは既知の方法によって調製される(J. Het. Chem. 1981, 18, 655及びJ. Het. Chem. 1980, 17, 1107)。
アミドカップリングに用いる他の条件については、Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Veriag, 1974, Stuttgart、並びにM. Bodanszky. Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984) 及びThe Peptides, Analysis. Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vois 1-5. (Academic Press, New York) 1979-1983に記載のものを参照こと。
スキーム3の反応2において、極性溶媒中、約0℃〜約100℃、好ましくは用いる溶媒の沸点、すなわちメタノールが溶媒である場合には65℃の温度で化合物Ic−2を式R4R5NHの化合物と反応することにより、式Ic−2の化合物を対応する式Icの化合物に変換する。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール又はグリム若しくはジオキサンなどのエーテル(エーテル溶媒とともに酸触媒を用いることが好ましい)が含まれる。溶媒はジオキサンであることが好ましい。
あるいは、式Icの化合物(式中、R4及びR5の一方又は両方が水素である)は、極性溶媒中、約−10℃〜約35℃、好ましくは約30℃の温度でアンモニア又は別の揮発性アミンと反応させることによって式Ic−2の化合物から調製することができる。好適な溶媒には、メタノール、エタノール、若しくはブタノールなどのアルコール;又はグリム若しくはジオキサンなどのエーテル(エーテル溶媒とともに酸触媒を用いることが好ましい)が含まれる。溶媒は、メタノールであることが好ましい。
中間体Ic−1は、Brownら(WO9838167)又はKathら(WO9940061)の方法及びこれらの中で引用されている参照を含む任意の好適な方法によって調製することができる。さらに、化合物c−1は、化合物Va及びIVb(スキーム1−1)及びIVa1−1(スキーム2−1)の調製についてのスキーム1−1及び2−1で一般的に記載される通りにして調製することができる。
別に述べない限り、上記反応の各々の圧力はあまり重要ではない。一般的には、反応は、約1〜約3の大気圧で、好ましくは周囲圧力(約1気圧)で行う。
塩基性の性質を有する(basic in nature)式I、Ia、Ib、又はIcの化合物は、種々の無機酸及び有機酸と非常に種々の異なる塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与に対して薬学的に許容できなければならないが、式I、Ia、Ib、又はIcの化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩としてまず単離し、次いで該塩をアルカリ試薬による処理により遊離塩基化合物(base compound)に簡単に変換し直し、続いて遊離塩基を薬学的な許容できる酸付加塩に変換することが実際上しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体又はメタノール若しくはエタノールなどの好適な有機溶媒中で塩基化合物を実質的に等量の選択した鉱物又は有機酸により処理することで容易に調製される。注意深く溶媒を蒸発すると、望ましい固体塩が得られる。
本発明の塩基化合物の薬学的な許容できる酸付加塩の調製に用いる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含む塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸[1,1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート(naphthoate))]塩など)を形成するものである。
酸性の性質を有する(acidix in nature)それらの式I、Ia、Ib、又はIcの化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として用いる化学塩基は、本明細書中に記載された式Ia、Ib、又はIcの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩には、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウム及びナトリウム)及びアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウム及びマグネシウム)などのそのような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、N−メチルグルカミン−(メグルミン)及び低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウム又は水溶性アミン付加塩、並びに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が含まれるが、限定するものではない。これらの塩はすべて、対応する酸性化合物を望ましい薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発して乾燥することによって、慣用技術により調製される。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液及び望ましいアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述と同じ形式で蒸発して乾燥することにより、それらを調製することができる。いずれの場合も、反応の完了及び最大の生成物収率を確実にするために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
式I、Ia、Ib、及びIcの化合物並びにそれらの薬学的に許容できる形態(本明細書中では、まとめて「活性化合物」とも称する)は、ケモカイン受容体CCR1(例えば、MIP−1a(CCL3)、RANTES(CCL5)、MCP−2(CCL8)、MCP−3(CCL7)、HCC−1(CCL14)、及びHCC−2(CCL15)と相互作用することが知られているケモカインの選択的拮抗作用により、ヒト含む動物における多くの障害の治療及び予防に潜在的に(potentially)有用である。受容体CCR1は、炎症性及び免疫調節細胞(好ましくは白血球及びリンパ球)上に見出され、C−CKR1受容体と呼ばれることもある。活性化合物は、以下の障害及び状態の治療及び予防に潜在的に有用である:自己免疫疾患(慢性関節リウマチ、高安関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、I型糖尿病(最近の発症)、狼蒼、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、神経免疫疾患(多発性硬化症(MS)、原発性進行性MS、続発性進行性MS、慢性進行性MS、進行性再発性(relapsing)MS、再発性弛張性(remitting)MS、悪化性(worsening)MS)、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎など);線維症(肺線維症(例えば、特発性肺線維症、間質性肺線維症)、末期腎疾患に関連する線維症、照射によって引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症(進行性全身性硬化症)、肝線維症(アルコール症又はウイルス性肝炎によって引き起こされるものを含む)、原発性及び続発性胆汁性肝硬変などの);アレルギー状態(喘息、接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎など);急性及び慢性炎症性状態(眼炎症、狭窄、肺炎症(慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、新生児の呼吸困難症候群、免疫複合体肺胞炎など)、組織移植からに生ずるあるいは再狭窄中(血管形成術及び/又はステント挿入後の再狭窄を含むが、限定するものではない)の血管炎症、及びその他の急性及び慢性炎症性状態(関節鏡検査によって引き起こされる滑膜炎症、高尿酸血症、又は心的外傷、骨関節炎、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリープ症、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群など)を含む);急性及び慢性移植拒絶反応(異種間移植を含む);HIV感染症(補助受容体用法(usasge));肉芽腫症(サルコイドーシス、ライ病、及び結核を含む);アルツハイマー病;慢性の疲労症候群;疼痛;アテローム性動脈硬化;レプチン産生に関連する状態(肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症など);及び多発性骨髄腫などのある種の癌に関連する続発症。これ治療方法は、限定するものではないが乳癌を含む癌転移の予防のための有用性も有する。
この治療方法は、炎症性部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン(MMP9、TNF、IL−1、及びIL−6を含むが限定するものではない)の産生を直接又は間接的に阻害することができ(細胞浸潤の減少の結果として)、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態(関節組織傷害、過形成、パンヌス形成、及び骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、鬱血性心不全、肺気腫又はこれに関連する呼吸困難など)のための有益性を提供する。この治療方法は、病原菌によって誘発される炎症(ウイルス誘発性脳脊髄炎若しくは脱髄、肺若しくは肝のウイルス性炎症(例えば、インフルエンザ又は肝炎によって引き起こされるもの)、胃腸の炎症(例えば、ヘリコバクター・ピロリ菌感染から生じるもの)、細菌性髄膜炎、HIV−1、HIV−2、HIV−3、サイトメガロウイルス(CMV)、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(帯状疱疹及び単純疱疹)、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアから生じる炎症など)によって引き起こされる組織損傷も予防することができる。
本発明の化合物の活性を当業者に既知の手順に従って評価することができる。ケモカイン仲介細胞移動の阻害についての化合物の活性を決定する方法の具体的な一例を以下に詳細に説明する。
走化性アッセイ:
5ミクロンのポリカーボネートフィルターを備える標準の48又は96ウエルのボイデンチャンバーを用いて、化合物の種々のケモカインに対する走化性阻害能力を評価することができる。試薬及び細胞はすべて、1mg/mlのウシ血清アルブミンを補足した標準RPMI(バイオウィティカー社(BioWhitikker Inc.))組織培地で調製することができる。簡単に言えば、MIP−1α(ペプロテック社(Peprotech,Inc.)、P.O.ボックス275、ロッキー・ヒル、ニュージャージー州)又は他の試験アゴニストをボイデンチャンバーの下部チャンバーに入れる。次いで、ポリカーボネートフィルターを当て、上部チャンバーに留める。選択したアゴニストの量は、この系において最大量の走化性を与えるために決定された量である(例えば、MIP−1αに対して1nMは十分であるはずである)。
5ミクロンのポリカーボネートフィルターを備える標準の48又は96ウエルのボイデンチャンバーを用いて、化合物の種々のケモカインに対する走化性阻害能力を評価することができる。試薬及び細胞はすべて、1mg/mlのウシ血清アルブミンを補足した標準RPMI(バイオウィティカー社(BioWhitikker Inc.))組織培地で調製することができる。簡単に言えば、MIP−1α(ペプロテック社(Peprotech,Inc.)、P.O.ボックス275、ロッキー・ヒル、ニュージャージー州)又は他の試験アゴニストをボイデンチャンバーの下部チャンバーに入れる。次いで、ポリカーボネートフィルターを当て、上部チャンバーに留める。選択したアゴニストの量は、この系において最大量の走化性を与えるために決定された量である(例えば、MIP−1αに対して1nMは十分であるはずである)。
次いで、標準の技術によって単離されたTHP−1細胞(ATCC TIB−202)、一次性(primary)ヒト単球、又は一次性リンパ球を種々の濃度の試験化合物と一緒に三つ組で上部チャンバーに添加した。化合物希釈物を標準の血清学的技術を用いて調製することができ、チャンバーに添加する前に細胞と混合する。
摂氏37℃での好適なインキュベーション期間後(例えば、THP−1細胞では3.5時間、一次性単球では90分間)にチャンバーを取り除き、上部チャンバー中の細胞を吸引し、フィルターの上部を拭き、以下の方法に従って細胞移動の数を決定することができる。
THP−1細胞では、チャンバー(ニューロプローブ社(Neuroprobe)により製造された96ウエル種(variety))を遠心分離して細胞を下部チャンバーから押し出し、二酢酸フルオレセン色素の色の変化によって標準曲線に対して細胞数を定量化することができる。
一次性ヒト単球又はリンパ球では、フィルターをディフ・キック(Dif Quik)(登録商標)色素(アメリカン・サイエンティフィック・プロダクツ社(American Scientific Products))で染色し、細胞移動数を顕微鏡で決定することができる。
化合物の存在下で移動した細胞の数を対照ウエル中(化合物なし)で移動した細胞数で割る。式の結果(quotant)は、化合物についての%阻害であり、次いで標準のグラフ算技術を用いて、用いた化合物の濃度に対してプロットすることができる。次いで、ラインフィット(line fit)分析を用いて、すべての濃度について50%阻害点を決定する。正確なアッセイであるとみなすためには、すべてのデータ点についてのラインフィットが90%を超える補正係数(R平方)を有しなければならない。
本発明の化合物のいくつかは、in vivoで活性であるが、このin vitro試験では活性を実証することができない。
本発明の化合物のin vivo評価は、正常なマウス又はヒトCCR1受容体を発現するように操作されたマウスのいずれかの空気嚢モデルを用いてその細胞浸潤阻害能力を評価することにより行うことができる。嚢は、0日目及び3日目に動物の背に空気3〜4mlを皮下注射することによって形成される。3日目に、動物を腹腔内(i.p.)、皮下、p.o.、又は静脈内のいずれかで試験化合物により処置し、次いで同時に1μg/mlのMIP−1αを嚢に注入し、2時間後に再度注射する。ある場合には、試験化合物をMIP−1aの前に数時間投与することができる一方、他の場合には、該試験化合物をMIP−1aの初回注射後に投与することができる。さらに、ある場合には、MIP−1a(例えば、RANTES、MCP−2、MCP−3、HCC−1)ではなく、CCR1受容体の代替のリガンドを注射することができる。嚢を無菌緩衝生理食塩水で洗浄し、手によりあるいは自動化細胞計測器を用いて細胞を計数することにより、細胞浸潤阻害を評価する。結果が統計的に有意な細胞浸潤阻害を示す場合、化合物を活性とみなす。試験化合物は、約30μM未満のED50結果を示した。
本発明の組成物は、1つ以上の薬学的な許容できる担体を用いて、慣用の様式で製剤化することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、局所、経皮、非経口(例えば、静脈内、筋内、又は皮下)眼、又は直腸投与投与用にあるいは吸入又は吹入(insufflation)に好適な形態で製剤化することができる。本発明の活性化合物は持続性送達用に製剤化することもできる。
経口投与用では、医薬組成物は、結合剤(例えば、アルファ化(pregelatinized)トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填材(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、又はリン酸カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ);崩壊剤(例えば、ポテトデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容できる賦形剤とともに慣用の手段により調製される錠剤又はカプセル剤などの形態をとることができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液状調製物(preparations)は、例えば、水剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態をとることができ、あるいは使用前に水又はその他の好適なビヒクルによる構成のための乾燥品として調製することができる。そのような液状調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪);乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア);非水性ビヒクル(例えば、扁桃油、油性エステル、又はエチルアルコール);及び保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはp−ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸)などの薬学的な許容できる添加剤を用いて慣用の手段によって調製することができる。
口腔(buccal)投与用では、組成物は、慣用の様式で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。さらに、舌下吸収用に急速溶解錠剤(quick dissolve tablets)を製剤化することができる。
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法技術又は輸注(infusion)を用いることを含む注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加保存剤とともに単位剤形(例えば、アンプル又は多数回投与収容物)中に存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁化剤、水剤、又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの製剤化用物質(formulating agents)を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前には好適なビヒクル(例えば、滅菌パイロジェンフリー水)による再構成のための粉末体であってもよい。
本発明の活性化合物は、例えばカカオバター又は他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤又は停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
鼻腔内投与又は吸入による投与用では、本発明の活性化合物は、好都合には、好適な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の好適なガス)を使用して、患者が強く握るかポンプで注入される(squeezed or pumped)されるポンプ噴霧容器から溶液又は懸濁液の形態で送達されるか、あるいは加圧容器又はネブライザーからのエアゾールスプレー付与として送達される。加圧エアゾールの場合、計測量を送達するためのバルブを備えることにより、投与量単位(dosage unit)を決定することができる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹き付け器(insufflator)で使用するためのカプセル剤及びカートリッジ剤(例えば、ゼラチンから作られる)を、乾燥粉末吸入用とするために本発明の化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含有させて製剤化することができる。
先に言及した状態(例えば、慢性関節リウマチ)の治療用に平均成人ヒトに経口、非経口、鼻腔、又は口腔内投与するための本発明の活性化合物の提案用量は、単位用量あたり活性成分0.1〜1000mgであり、これを例えば1日に1〜4回投与することができるであろう。
平均の成人ヒトにおける先に言及した状態(例えば、慢性関節リウマチ)の治療用のエアゾール製剤は、各計測用量又はエアゾールの「一吹き」が本発明の化合物を20μg〜1000μg含有するように用意されることが好ましい。エアゾールによる日用量合計は、0.1mg〜1000mgの範囲内である。投与は1日に数回(例えば、2回、3回、4回、又は8回)であり、各回に例えば1、2、又は3用量(dose)与える。
当業者に既知の方法に従い、持続性送達用に活性剤を製剤化することができる。そのような製剤化の例は、米国特許第3,538,214号、第4,060,598号、第4,173,626号、第3,119,742号、及び第3,492,397号に見出すことができ、これらすべてをすべての目的のために参照により本明細書に完全な形で取り入れる。
本発明の化合物は、免疫細胞活性及び/又はサイトカイン分泌若しくは作用を阻害する治療剤(すなわち、シクロスポリンA、ISAtx247、ラパマイシン、エベロリムス、FK−506、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ダクリズマブ、バシリキマブ、ムロノナブ、ウマ抗胸腺細胞グロブリン、ポリクローナルウサギ抗胸腺細胞グロブリン、レフルノミド、FK−778(MNA−715)、FTY−720、BMS−188667(CTLA4−Ig)、BMS−224818(CTLA4−Ig)、RG−1046(CTLA4−Ig)、プレドニソン、プレドニゾロン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキセート、スルファサラジン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP−571、CDP−870、アナキンラ、抗インターロイキン−6受容体モノクローナル抗体(MRA))、NSAIDS(アスピリン、アセタミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、及びピロキシカム)、COX−2阻害剤(セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、L−745337、COX−189、BMS−347070、S−2474、JTE−522、CS−502、P−54、DFP)、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータi−a、インターフェロンベータi−b、ミトキサントロン、ピメクロリムス、又は細胞漸増(recruitment)機構を阻害する作用物質(例えば、インテグリンアップレギュレーション又は機能阻害剤)又は白血球輸送(leukocyte trafficking)を変化させる治療剤などの他の治療剤との併用療法でも利用することができる。
実験
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載された化合物、組成物、及び方法の作成及び評価方法の開示及び記載を当業者に提供するために示すが、単に本発明の代表例であって、本発明者らが発明とみなすものの範囲を限定するものではないことを意図している。別に示さない限り、パーセントは、組成物の成分及び全重量を与えた場合の重量パーセントであり、温度は℃であるか周囲温度であり、圧力は大気圧か大気圧近くである。市販の試薬をさらに精製することなく用いた。融点は補正していない(uncollected)。NMRデータは百万分の一(δ)で報告し、試料溶媒(別に特定しない限り、重水素化クロロホルム)からの重水素ロックシグナルをいう。クロマトグラフィーは、32〜63mmのシリカゲルを用い、かつ、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で行われるカラムクロマトグラフィーをいう。低分解質量スペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を用いたヒューレット・パッカード(Hewlett Packard)5989(登録商標)上で記録するか、イオン化剤として0.1%ギ酸とともにアセトニトリル/水の50/50混合物を用いたファイソンズ(Fisons)(又はマイクロ・マス(Micro Mass))大気圧化学イオン化(APCI)プラットフォーム上で記録した。室温又は周囲温度は、20〜25℃をいう。非水性反応はすべて、便宜上及び収率を最大にするために窒素雰囲気下で実施した。真空中での濃度は、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。本発明の化合物は、バイルシュタイン・インフォメーションズシステムズ社(Beilstein Informationssystems GmbH)の自動命名(Autonom)2.0PC−バッチバージョン(国際標準図書番号(ISBN)3−89536−976−4)により命名した。市販の試薬はさらに精製することなく用いた。本明細書中では以下の略語を用いた。
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載された化合物、組成物、及び方法の作成及び評価方法の開示及び記載を当業者に提供するために示すが、単に本発明の代表例であって、本発明者らが発明とみなすものの範囲を限定するものではないことを意図している。別に示さない限り、パーセントは、組成物の成分及び全重量を与えた場合の重量パーセントであり、温度は℃であるか周囲温度であり、圧力は大気圧か大気圧近くである。市販の試薬をさらに精製することなく用いた。融点は補正していない(uncollected)。NMRデータは百万分の一(δ)で報告し、試料溶媒(別に特定しない限り、重水素化クロロホルム)からの重水素ロックシグナルをいう。クロマトグラフィーは、32〜63mmのシリカゲルを用い、かつ、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で行われるカラムクロマトグラフィーをいう。低分解質量スペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を用いたヒューレット・パッカード(Hewlett Packard)5989(登録商標)上で記録するか、イオン化剤として0.1%ギ酸とともにアセトニトリル/水の50/50混合物を用いたファイソンズ(Fisons)(又はマイクロ・マス(Micro Mass))大気圧化学イオン化(APCI)プラットフォーム上で記録した。室温又は周囲温度は、20〜25℃をいう。非水性反応はすべて、便宜上及び収率を最大にするために窒素雰囲気下で実施した。真空中での濃度は、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。本発明の化合物は、バイルシュタイン・インフォメーションズシステムズ社(Beilstein Informationssystems GmbH)の自動命名(Autonom)2.0PC−バッチバージョン(国際標準図書番号(ISBN)3−89536−976−4)により命名した。市販の試薬はさらに精製することなく用いた。本明細書中では以下の略語を用いた。
AAは、アミノ酸である。
AcOHは、酢酸である。
Bocは、t−ブトキシカルボニルである
CDCl3は、重水素トリクロロメタン(deuteriotrichloromethane)である。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドである。
EtOAcは、酢酸エチルである。
HClは、塩酸である。
HMDSは、ヘキサメチルジシラザンである。
IPEは、イソプロピルエーテルである。
MeOHは、メタノールである。
THFは、テトラヒドロフランである。
gは、グラムである。
Lは、リットルである。
AcOHは、酢酸である。
Bocは、t−ブトキシカルボニルである
CDCl3は、重水素トリクロロメタン(deuteriotrichloromethane)である。
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドである。
EtOAcは、酢酸エチルである。
HClは、塩酸である。
HMDSは、ヘキサメチルジシラザンである。
IPEは、イソプロピルエーテルである。
MeOHは、メタノールである。
THFは、テトラヒドロフランである。
gは、グラムである。
Lは、リットルである。
Mは、モルである。
mlは、ミリリットルである。
mmolは、ミリモルである。
MHzは、メガヘルツである。
Nは、正常(normal)である。
psiは、毎平方インチあたりポンドである。
hは、時間である。
minは、分である。
secは、秒である。
mpは、融点である。
RTは、室温である。
Vacuoは、真空中である。
〜は、ほぼ近似している(approximate)ことである。*
HPLCは、高圧液体クロマトグラフィーである。
LCMSは、液体クロマトグラフ質量分析計である。
NMRは、核磁気共鳴である。
TLCは、薄層クロマトグラフィーである。
mlは、ミリリットルである。
mmolは、ミリモルである。
MHzは、メガヘルツである。
Nは、正常(normal)である。
psiは、毎平方インチあたりポンドである。
hは、時間である。
minは、分である。
secは、秒である。
mpは、融点である。
RTは、室温である。
Vacuoは、真空中である。
〜は、ほぼ近似している(approximate)ことである。*
HPLCは、高圧液体クロマトグラフィーである。
LCMSは、液体クロマトグラフ質量分析計である。
NMRは、核磁気共鳴である。
TLCは、薄層クロマトグラフィーである。
*本明細書中に示されるすべての数において近似しているが、数(例えば、量、温度など)に関して正確を期するための努力がなされているもののいくつかの誤差及び偏差について説明をする必要があることに留意すべである。
実施例1
コハク酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル
0℃の塩化メチレン(2mL)中のキノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド(0.22g、0.45mmol)の溶液にジメチルアミノピリジン(0.017g、0.14mmol)及び無水コハク酸(0.047mg、0.48mmol)を加えた。反応物を周囲温度に暖め、18時間攪拌した。反応物をアニオン交換カラムに直接ローディングし、THF中の2M HOAcで溶出した。有機物を真空下で濃縮し、得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、1等量のNaOHで処理した。ジエチルエーテルによる滴定によって、表題化合物がナトリウム塩として得られた(0.085g、LRMS:583.3)。
コハク酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル
0℃の塩化メチレン(2mL)中のキノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド(0.22g、0.45mmol)の溶液にジメチルアミノピリジン(0.017g、0.14mmol)及び無水コハク酸(0.047mg、0.48mmol)を加えた。反応物を周囲温度に暖め、18時間攪拌した。反応物をアニオン交換カラムに直接ローディングし、THF中の2M HOAcで溶出した。有機物を真空下で濃縮し、得られた油状物を塩化メチレンに溶解し、1等量のNaOHで処理した。ジエチルエーテルによる滴定によって、表題化合物がナトリウム塩として得られた(0.085g、LRMS:583.3)。
実施例2
酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル
ピリジン(4mL)中のキノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド(1.05g、2.07mmol)の溶液にジメチルアミノピリジン(0.061g、0.50mmol)及び無水酢酸(0.215mL、2.27mmol)を加えた。反応を周囲温度で2時間攪拌した。無水酢酸(0.050mL、0.53mmol)をさらに加え、反応物をさらなる時間攪拌した。反応を塩化メチレンで希釈し、1M塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(1.26g、LRMS:525,507)。
酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル
ピリジン(4mL)中のキノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド(1.05g、2.07mmol)の溶液にジメチルアミノピリジン(0.061g、0.50mmol)及び無水酢酸(0.215mL、2.27mmol)を加えた。反応を周囲温度で2時間攪拌した。無水酢酸(0.050mL、0.53mmol)をさらに加え、反応物をさらなる時間攪拌した。反応を塩化メチレンで希釈し、1M塩酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(1.26g、LRMS:525,507)。
本出願全体にわたり、種々の公表物を参照している。これらの公表物の開示は完全な形で、すべての目的のために参照により本明細書に取り入れる。
本発明の範囲及び本質から逸脱することなく本発明の種々の改変及び変型を成すことができることは当業者に明らかである。本発明の他の実施態様は、本明細書及び本明細書中に開示したプラクティスを考慮すれば明らかである。本明細書及び実施例は単なる例示とみなすものであって、本発明の真の範囲及び本質は添付の特許請求の範囲により示される。を意図している。
Claims (15)
- 以下の式(I)の化合物:
R2は、フェニル−(CH2)m−、ナフチル−(CH2)m−、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)m、(C1〜C6)アルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)m−であり、mは、ゼロ、1、2、3、4であり;前記フェニル−(CH2)m−、ナフチル−(CH2)m−、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)m−、及び(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)m−基のフェニル、ナフチル、(C3〜C10)シクロアルキル、及び(C2〜C9)ヘテロアリール部分の各々は、1つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NO−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
R3は、水素、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)n−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)n、又はアリール−(CH2)n−であり;nは、ゼロ、1、2、3、4、5つ、又は6であり;
前記R3(C1〜C10)アルキル基の(C1〜C10)アルキル部分は、1つ以上の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり:
前記(C1〜C10)アルキルの任意の炭素−炭素単結合は、任意選択により炭素−炭素二重結合で置き換えてもよく;前記(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)−基の(C3〜C10)シクロアルキル部分は、1〜3個の置換基によって任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル]、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
前記R3(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n基の(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、硫黄、酸素、>S(=O)、>SO2、又は>NR6を含有し、前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)n−基の(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル部分は、置換基とのさらなる結合を形成することができる任意の環炭素原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
前記R3(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)n−基の(C2〜C9)ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄、酸素を含有し、前記(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)n−基の(C2〜C9)ヘテロアリール部分は、置換基とのさらなる結合を形成することができる任意の環炭素原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
前記R3アリール−(CH2)n−基のアリール部分は、任意選択により置換されたフェニル又はナフチルであり、該フェニル及びナフチルは、1〜3個の置換基で任意選択により置換されてもよく、各々の置換基は、独立して、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
あるいはR3及びそれが結合している炭素は、5〜7員の炭素環式環を形成し、該5員の炭素環(carbocyclic ring)の任意の炭素原子は、置換基で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、R8−L−O−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;前記5〜7員の炭素環の炭素−炭素結合の1つは、任意選択により置換されたフェニル環に任意選択により縮合されてもよく、該フェニル置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであってもよく;
Yは、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R5R6N−スルホニル、又は次式の基であり、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)p−、フェニル−(CH2)p−、又はナフチル−(CH2)p−であり、pは、ゼロ、1、2、3、又は4であり;前記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)p−、フェニル−(CH2)p−、又はナフチル−(CH2)p−の(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、フェニル、及びナフチル基は、置換基とのさらなる結合を支持する(support)ことができる任意の環原子上で任意選択により置換されてもよく、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル=(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
あるいはR4及びR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基を形成し、該(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基の任意の環原子は、置換基で任意選択により置換され、該置換基は、水素、ハロ、CN、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(O=C)−、(C1〜C6)アルキル(O=C)−(C1〜C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルHN−SO2−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−(C1〜C6)アルキル、CF3SO3−、(C1〜C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、又は(C2〜C9)ヘテロアリールであり;
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、又はアミノであり;
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−(CH2)g−、(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−(CH2)g−、(C1〜C6)アルキル−(SO2)−(CH2)g−、(C6〜C10)アリールオキシ−(CH2)g−、(C6〜C10)アリールオキシ(C=O)(CH2)g−、又は(C6〜C10)アリール−(SO2)−(CH2)g−であり、gは、ゼロ〜4の整数であり;
R7及びR8は、各々、独立して、水素、(OH)2OP−、(OH)O2S−、R11−(NH)2CH−(C=O)−、COOH−R11−(C=O)−、R11−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、R11−O−(C=O)−、COOH−(C=O)−、NH2−R11−(C=O)−、NH2−R11−O−(C=O)−、又はR11−(C=O)−であり;
R11は、水素、(C1〜C9)アルキル、(C2〜C9)アルケニル、(C2〜C9)アルキニル、(C1〜C9)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、アリール、(C1〜C9)アルキル−(C=O)−(C1〜C9)アルキル、(C1〜C9)アルキル−(C=O)−(C1〜C9)アルコキシ、(C1〜C9)アルコキシ−(C=O)−(C1〜C9)アルキル、(C1〜C9)アルコキシ−(C=O)−(C1〜C9)アルコキシ、(C1〜C9)アルキル−(C=O)−(C2〜C9)アルケニル、(C1〜C9)アルコキシ−(C=O)−(C2〜C9)アルケニル、(C1〜C9)アルキル−(C=O)−(C2〜C9)アルキニル、(C1〜C9)アルコキシ−(C=O)−(C2〜C9)アルキニルであり、R11は、無置換であってもよいし、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、NH2−(C=NH)−HN−、(OH)2OP−O−、(OH)O2S−O−、(C1〜C9)アルキル、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C6)アルキルアミン、−NH2−(C=O)−、チオ、チオ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C2〜C9)ヘテロアリール、又はアリールの1つ以上で置換されてもよく;
R12は、水素、CN、(C=O)−(C1〜C9)アルキル、又は(SO2)−(C1〜C9)アルキルであり;
Lは、結合又は−O−(CR13R14)−であり;
R13及びR14は、各々、独立して、水素又は(C1〜C3)アルキルであり;
但し、Lが結合である場合、R1が1つ以上の酸素基で置換された(C2〜C9)ヘテロアリールでない限り、R7及びR3の両方が水素でなくてもよく;
但し、R4又はR5の一方が水素であり、R4又はR5の他方が(C1〜C6)アルキルであり、R2が(C3〜C10)シクロアルキル又はイソプロピルであり、R3が(C3〜C5)アルキル、フェニル、メチルビニル、ジメチルビニル、ハロビニル、ヒドロキシ(C1〜C3)アルキル、又はアミノ(C1〜C4)アルキルである場合、R1は、インドル−5−イル、6−アザインドル−2−イル、2,3−ジクロロ−ピロル−5−イル、4−ヒドロキシキノリン−3−イル、2−ヒドロキシキノキサリン−3−イル、6−アザインドリン−3−イル、又は任意選択により置換されたインドル−2−イル若しくはインドル−3−イル以外でなければならない};及びそのような化合物の薬学的に許容できる形態。 - R1が、任意選択により置換されたキノキサリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、又はキノリン−6−イルである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、任意選択により置換されたフェニル、ベンジル、ナフチル、シクロヘキシル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾリル、フラニル、又はチオフェニルであり;該置換基は、各々、独立して、水素、ハロ、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、−C(=O)−OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C=O)−、NO2、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、[(C1〜C6)アルキル]2アミノ、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−O−(C1〜C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−HN(C=O)−(C1〜C6)アルキル、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1〜C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1〜C6)アルキル(C=O)−NH、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[NH](C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル(C=O)−[N(C1〜C6)アルキル](C1〜C6)アルキル、フェノキシ、又はベンジルオキシである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、任意選択により置換されたベンジルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、任意選択により置換されたn−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、3−メチル−ブチル、2−メチル−ペンチル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであり、該任意選択による置換基が、フルオロ、(C1〜C6)アルキル、又はヒドロキシである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4又はR5が、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−(CH2)p−、(C2〜C9)ヘテロアリール−(CH2)p−、又はフェニル−(CH2)p−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R7又はR8が、NH2−R11−(C=O)−又はR11−(NH)2CH−(C=O)−であり、アミノ酸エステルを形成するか、あるいはR7又はR8が、COOH−R11−(C=O)−であり、ジカルボン酸モノエステルを形成する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が以下のものである、請求項1に記載の化合物:
リン酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
硫酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
リン酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
硫酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
リン酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−メチル−6−ホスホノオキシ−ヘプチル)エステル;
硫酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−メチル−6−スルホオキシ−ヘプチル)エステル;
1−オキシ−キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
4−オキシ−キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
1,4−ジオキシ−キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチルヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S),6−ジアミノ−ヘキサン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−5−グアニジノ−ペンタン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−3−(3H−イミダゾル−4−イル)−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−コハク酸1−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
2(S)−アミノ−ペンタン二酸1−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
2(S)−アミノ−スクシナムスクシンアミド酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2(S)−アミノ−4−カルバモイル−酪酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
3−(2,4−ジメチル−6−ホスホノオキシ−フェニル)−3−メチル−酪酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
2−アセトキシメチル−安息香酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
コハク酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
コハク酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
ペンタン二酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステルエチルエステル;
アミノ−酢酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S),6−ジアミノ−ヘキサン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−5−グアニジノ−ペンタン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−3−(3H−イミダゾル−4−イル)−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
2(S)−アミノ−コハク酸1−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
2(S)−アミノ−ペンタン二酸1−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
コハク酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
コハク酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
ペンタン二酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステルエチルエステル;
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステル;
アミノ−酢酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステル;
2(S)−アミノ−プロピオン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステル;
コハク酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチル)エステル;
コハク酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチル)エステル;
ペンタン二酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシメチルエステルエチルエステル;
コハク酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチル}エステル;
コハク酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル;
ペンタン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチル}エステル;
ペンタン二酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシメチルエステルエチルエステル;
(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ)−酢酸;
3−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシ)−プロピオン酸;
カルボン酸2−アミノ−エチルエステル3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシ}−酢酸;
3−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシ}−プロピオン酸;
カルボン酸2−アミノ−エチルエステル4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル;
ブト−2−エン二酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
シュウ酸モノ−(3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチル)エステル;
アミノ−酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルオキシカルボニルオキシメチルエステル;
カルボン酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル2,3−ジヒドロキシ−プロピルエステル;
Cis−ブト−2−エン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
シュウ酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
Trans−ブト−2−エン二酸モノ−{4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチル}エステル;
酢酸3(R)−カルバモイル−1(S)−{2−(3−フルオロ−フェニル)−1(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−エチル}−6−ヒドロキシ−6−メチル−ヘプチルエステル;
アミノ−酢酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルオキシカルボニルオキシメチルエステル;又は
カルボン酸4(R)−カルバモイル−8−(3−フルオロ−フェニル)−6(S)−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−7(S)−[(キノキサリン−2−カルボニル)−アミノ]−オクチルエステル2,3−ジヒドロキシ−プロピルエステル。 - 一定量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル及び薬学的な許容できる担体を含有する医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又は有効量の請求項12に記載の組成物を被検体に投与する工程を含む、被検体でCCR1受容体に拮抗するかあるいは被検体の炎症性部位でメタロプロテイナーゼ又はサイトカインの産生を阻害することによって治療又は予防することができる障害又は状態の治療又は予防方法。
- 薬学的に有効な量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又は請求項12に記載の組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症性状態、アレルギー状態、炎症に関連する感染、ウイルス性炎症、移植組織拒絶反応、アテローム性動脈硬化、再狭窄、HIV感染症、哺乳動物における肉芽腫症、線維症、アルツハイマー病、レプチン産生に関連する状態、癌に関連する続発症、癌転移、炎症性部位でのサイトカインの産生に関連する疾患又は状態、並びに病原菌により誘発される炎症によって引き起こされる組織損傷から成る群から選択される障害又は状態の治療又は予防方法。
- 前記障害又は状態が、慢性関節リウマチ、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、I型糖尿病(最近の発症(recent onset))、狼蒼、炎症性腸疾患、クローン病(Chrohn's disease)、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎、肺線維症、末期腎疾患に関連する線維症、照射によって引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症、肝線維症、原発性及び続発性胆汁性肝硬変、喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、新生児の呼吸困難症候群、免疫複合体肺胞炎、関節鏡検査によって引き起こされる滑膜炎症、高尿酸血症(hyperuremia)、骨関節炎、虚血再灌流障害、糸球体腎炎、鼻ポリープ症、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群、サルコイドーシス、ライ病、結核、肥満、悪液質、食欲不振、II型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進症、多発性骨髄腫に関連する続発症、乳癌、関節組織傷害、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝不全、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、鬱血性心不全、肺気腫又はこれに関連する呼吸困難、ウイルス誘発性脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症、胃腸炎症、細菌性髄膜炎、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、真菌性髄膜炎、ライム病、並びにマラリアから成る群から選択される、請求項14に記載の方法。
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