WO1992000962A1

WO1992000962A1 - Derive de diphenylmethylpiperazine

Info

Publication number: WO1992000962A1
Application number: PCT/JP1991/000924
Authority: WO
Inventors: Noboru Kaneko; Makoto Takeishi; Tatsushi Oosawa; Kouji Akimoto; Hideo Oota; Tatsuo Nakajima
Original assignee: Noboru Kaneko
Priority date: 1990-07-10
Filing date: 1991-07-10
Publication date: 1992-01-23
Also published as: US5304558A; DE69104615T2; ZA915366B; CA2087032A1; RU2091379C1; CN1037840C; CN1058963A; TW198717B; CA2087032C; JP2651043B2; AU8212591A; EP0541802A1; EP0541802A4; DE69104615D1; JPH0469377A; ATE112764T1; EP0541802B1

Description

明細書

ジフヱニルメチルピペラジン誘導体

技術分野

本発明は、新規なジフヱ二ルメチルビペラジン誘導体に関し、特に、心抑制作用を伴うことなく、心筋の過収縮および過伸展を抑制し、心筋を壌死から保護する作用を有する新規なジフ 01ニルメチルピペラジン誘導体に関するものである。

また、本発明は、前記新規なジフエ二ルメチルビペラジン誘導体を有効成分とする循環器に作用する医薬に関し、特に、新規なジフユニルメチルピペラジン誘導体を有効成分とし、心抑制作用を伴うことなく、心筋の過収縮および過伸展を抑制することができ、心筋を壊死から保護することができる心筋壊死の抑制剤、及び急性心筋梗塞の治療及び予防薬剤に関する。

背景技術

近年、人口の高齢化に伴って循環器疾患が増加しており、中でも高血圧、狭心症、心筋梗塞は年々増加している。特に、急性心筋梗塞は突然に発症し、それによる致死率は極めて高い。その成因については、従来より血栓または冠 *縮により心臓の栄養血管である冠動脈が閉塞して発症すると考えられてきたが、最近金子らは、心筋梗塞患者に心筋に二種類の壊死形態、即ち、静力学的細胞死 [Static cell death) (以下 S Dという）および動力学的細胞死 [Kinetic cell death) (以下 K Dという）があり、ヒトの急性心筋梗塞の主体をなす細胞死は K Dであるという自己崩壊説を急性心筋梗塞の新しいメ力ニズムとして提唱した（東京女子医科大学雑誌、 52、 1443、 1982 年）。また金子らは、ゥサギを用いて K Dによる急性心筋梗塞モデルを作成し、一部のカルシウム拮抗薬がその発症を抑制することを明らかにし（特公昭 61— 40651 号公報参照）、さらに最近、ラットの摘出心臓を用いるランゲンドルフ法によるィンビト口系の K Dによる急性心筋梗塞モデルを作成することに成功し、これを用いて一部のカルシウム拮抗薬について、インビボ系と同様の K D抑制作用を見出している。しかし、このようなカルシウム拮抗薬には、心抑制作用が強いものがあるため、心抑制作用が弱くしかも強い K D抑制作用を持つ化合物が望まれていた。

発明の開示

本発明は、心抑制作用を伴うことなく、 K D抑制作用を持つ化合物およびその化合物を有効成分とする心筋壊死の抑制剤並びに急性心筋梗塞の治療及び予防薬剤を提供することを目的とする。

また、本発明は、心抑制作用を伴うことなく、 K D抑制作用を有する新規なジフユ二ルメチルビペラジン誘導体、特に、特定の結合基を有する新規なジフヱニルメチルピペラジン誘導体およびその薬学的に許容される塩を提供すると共に、前記特定の結合基を有する新規なジフユニルメチルピペラジン誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする心筋壊死の抑制剤並びに急性心筋梗塞の治療薬剤及び予防薬剤を提供するものである。すなわち、本発明による化合物は、

式〔 I〕 I〕

[前記式〔

を表す。 ]

で示されるジフユニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩である。

また、本発明による心筋壊死の抑制剤並びに急性心筋梗塞の治療及び予防薬剤は、共に、前記式〔 I〕で示されるジフヱ二ルメチルビペラジン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の 1種または 2種以上を有効成分として含むものである。

本発明による新規なジフヱニルメチルピペラジン誘導体は、心抑制作用を伴わずに強力な心筋壊死抑制作用を有するものであり、心筋壊死の優れた抑制剤として、また、急性心筋梗塞の優れた治療及び予防薬剤として使用することができる。したがって、本発明は、優れた心筋壊死の抑制並びに優れた急性心筋梗塞の治療及び予防を行うことができる薬剤を提供するものである。

本発明による新規なジフヱニルメチルピペラジン化合物が、心抑制作用を伴わずに、強力な K D抑制作用を有することは、ピぺラジン化合物について発見された新規な特性である,

本発明の化合物は、

式〔I〕 I〕

[前記式〔

を表す。 ]

で示されるように、塩基性の窒素原子を有しているので、この位置において酸付加塩を形成することができるが、この酸付加塩を形成する酸は薬学的に許容されるものであるべきである。従って、前記式〔 I〕で示される化合物の薬学的に許されうる塩も本発明による化合物の範囲内のものである。このような塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびリンゴ酸、クェン酸、マレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。

本発明の式〔 I〕で示されるジフヱ二ルメチルビペラジン誘導体及びその薬学的に許容し得る塩は、多数の経路により製造することができるが、例えば次のような経路（A ) または経路（B ) による反応によって製造することができる。ただし、反応式中の Rは、本発明の式〔 I〕中で定義された通りである。経路（A ) の反応による製造方法は、例えば次の反応式により示すことができる。

該経路（A ) の反応において、式（口）に示されるァミン化合物は,

である。

この経路（A ) の反応による製造方法においては、 1一（ジフユニルメチル）一 4一〔1一 ( 2 . 3—エポキシ）プロピル〕ピぺラジンが、原料のエポキシド化合物〔式（ィ）で示される〕として使用され、テトラヒドロイソキノリン又は 1一（4ークロロフエ二ルー 4ーヒドロキシピぺリジンが原料のァミン化合物〔式（口）で示される〕として使用される。

この経路 Aの反応による製造方法においては、エポキシド化合物の 1 一（ジフエニルメチル）一 4一〔1一 ( 2 , 3—エポキシ）プロピル〕ピぺラジン〔式（ィ）で示される〕と、アミン化合物の 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン又は〔4一（4一クロ口フエニル）一 4一ヒドロキシ〕ピぺリジンを、 0—ジクロ口ベンゼン中で、 1〜4時間の間、加熱還流して反応させることにより、式〔 I〕で示される化合物が得られる。

経路（A) の反応による製造方法において、式（口）で示されるアミン化合物として、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンを使用した場合は、反応により得られる式〔 I〕に示される化合物は、 1一〔2 - (1, 2, 3, 4—テトラヒドロ）イソキノリニル〕一 3— 〔1一 ( 4一ジフヱニルメチル）ピペラジニル〕一 2—プロパノールである。また、同じく経路（A) の反応による製造法において、式（口）で示されるァミン化合物として、 4一（4ークロロフヱニル）一4ーヒドロキシピペリジンを使用した場合は、反応により得られる式〔I〕に示される化合物は、 1一〔1一（4一ジフヱニルメチル）ビペラジニル〕一 3— [ 1一〔 4一（ 4一クロ口フエニル）一 4—ヒドロキシ〕ピベリジニル] — 2—プロパノールである。

いずれの場合にも、経路（A) の反応による製造方法によって得られる式〔 I〕に示される化合物は、常法に従って単離し精製することがでさる。

この経路（A) の反応による製造方法において、式（ィ）で示される出発物質は、エポキシド化合物の製造に関する常法に従って調製することができる。

式（ィ）で示される出発物質を製造する場合の代表的経路は、後の実験例において詳細に説明されるが、その基本的な反応式は、例えば次のようなものである,

(ィ）

この反応式において、式（ィ）で示される化合物は、溶剤中で、 1一 (ジフユニルメチル）ピぺラジン〔式（ハ）で示される〕に、反応剤のェビブロモヒドリン〔式（ハ' ）で示される〕を炭酸ナトリウムの存在下に反応させて製造することができる。経路 Βに示される製造方法は、例えば、次の反応式により示すことができる。

(二）

この経路（B) の反応による製造方法は、式（二）に示されるェポキシド化合物と式（ハ）で示されるジフヱ二ルメチルビペラジンを、 0 — ジクロロベンゼン中で 1〜4 時間加熱還流することにより、式〔I〕の化合物を得るものである。この反応生成物は、前記したように、常法により単離し精製することができる。

この経路 Bの反応による製造方法において、エポキシド化合物の尺が 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリニル基である場合は、ェポキシド化合物は、 2— [1一（2, 3—エポキシ）プロピル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンであり、得られる反応生成物は、 1 - C2- (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ）イソキノリニル〕一 3— 〔 1一（4一ジフヱニルメチル）ピペラジニル〕一 2—プロパノールである。また、同様に経路 Bの反応による製造方法において、エポキシド化合物の Rが 1一〔4一（4一クロロフヱニル）一4—ヒドロキシ〕ピぺリジニル基である場合は、エポキシド化合物は、 1一〔1一（2, 3— エポキシ）プロピル〕一 4一（ 4ークロロフヱニル）一 4ーヒドロキシピぺリジンであり、得られる反応生成物は、 1一〔1— (4一ジフヱ二ルメチル）ピペラジニルー 3— [ 1 - 〔4一（4ークロロフヱニル）一 4ーヒドロキシ〕ピベリジニル] プロパノールである。

式（二）に示される出発物質は、経路（A) の反応の製造方法における出発物質（ィ）と同様にして合成することができる。

このようにして得られたジフェニルメチルピペラジンは、常法によつて前記したような種々の塩の形態にすることができる。

本発明による式〔I〕で示されるジフヱニルメチルピペラジン誘導体およびその薬学的に許容しうる塩は、 KD抑制作用を有しており、循環器疾患用の治療薬となりうる。具体的には、抗心筋壊死薬であり、心筋壊死の抑制及び予防薬剤並びに急性心筋梗塞の治療及び予防薬剤として有用である。

本発明による心筋壊死抑制剤並びに急性心筋梗塞の治療及び予防薬剤は、何れも、式〔I〕である示される化合物およびその薬学的に許容しうる塩の 1種または 2種以上を有効成分として含むものである。

本発明の化合物を、心筋壊死の抑制又は予防或いは急性心筋梗塞の治療又は予防薬剤として用いる場合の投与量は、疾患の程度、患者の体重、投与経路などにより異なっていて特に制限はないが、通常は成人（平均体重 60 kg) 1日あたり 10 m g〜： 1000 m g程度を 1曰 1回程度経口的あるいは非経口的（たとえば静脈注射）に投与することができる。投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、錠剤、カブセル剤、注射剤などがあげられる。また、製剤化の際は、通常の製剤担体もしくは希釈剤を用い、常法によって製造することができる。

好ましい発明の実施の態様

以下の実験例は、本発明を更に具体的に説明するものであるが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの実験例によって限定されるものではない。

本発明に係る化合物の合成例およびその物理化学的性質について、以下に説明する。なお、以下の説明において、核磁気共鳴スぺクトル（N MR ) の測定は、テトラメチルシランを内部標準として行って p p mにて表示してある。部は容量部を示す。

実験例 1

1一（ジフヱニルメチル）ピぺラジン（10. 0 g ) をァセトニトリル ( 50 m 1 ) に溶かし、炭酸ナトリウム（ 6.5 g ) およびェピブロモヒドリン（6. 8 g) を加え、 2. 5時間加熱還流した。塩を濾別後、濂液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコーゲル C一 200、 200 g) にて精製し、クロ口ホルム 99 部とメタノール 1部の混合溶媒により溶出し、 1一（ジフヱニルメチル）一 4一

(1— (2, 3—エポキシ）プロピル）ピぺラジン（5.9 g) を得た。核磁気共鳴スぺクトル

^!H-NMR (CD C 13 500 MH z) δ ： 2.30〜2.80 (12 Η, m ) 、 3·06〜3.10 (1 H, m) 4.23 (1 Η, s) 、 7.16 (2 H, t , J= 7.3 H z) 、 7.25 (4 H. t, J = 7.3 H z ) . 7.40 (4 H, d. J = 7.3 H z ) 。

実験例 2

1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン（25.0 g) をァセトニトリル（100 m l ) に溶解し、これに炭酸ナトリウム（40.0 g) およびェピブロモヒドリン（31.0 g) を加え 4時間加熱還流した。塩を濾別後濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (ヮコ一ゲル C一 200、 500 g) にて精製し、クロ口ホルム 99 部とメタノール 1部の混合溶媒により溶出し、 2— 〔1一 (2, 3—エポキシ ) プロピル〕一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン（15.6 g ) を得た。

核磁気共鳴スぺクトル

!H-NMR (CD C 1₃、 100 MH ζ) δ ： 2· 36〜2.60 (2Η, m) 、 2.73〜3.03 (6H, m) _s 3.09〜3.29 (1 H, m) 、 3.65 (1 H, d , J =14.9 H z) 、 3.83 (1 H, d, J = 9 H z ) 、 6.94〜7.20 ( 4H, m) 。

実験例 3

1一（ジフヱニルメチル）一 4一（1一 (2, 3—エポキシ）プロピル）ピぺラジン（3. Og) および 4一（4一クロロフヱニル）一 4ーヒドロキシピペリジン（2.5 g) を 0—ジクロ口ベンゼン（20 m l ) に溶解し、 2. 5時間加熱通流した。放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C一 200、 100 g) にて精製し、 1一〔1一 4一 (ジフヱニルメチル）ピペラジニル〕一3— [1一〔4一（4一クロ口フエニル）一 4ーヒドロキシ〕ピベリジニル] 一 2—プロパノール（化合物①、（4.6 g) を得た。

赤外吸収スぺクトノレ： I R V ma x (cm"¹) KB r ： 3300, 2950 , 2650, 1620, 1450, 1100, 910, 830, 750， 710 (塩酸塩として）核磁気共鳴スぺクトル

Ή-NMR (CDC 1₃、 500 MH z) δ ： 1.50〜： 1.90 (4 H, m) 、 2.01〜2.21 (2H, m) 2.30〜2.55 ( 10 H， m) 、 2.80〜2.90

(2H, m) 、 3.87〜3.93 (1 H, m) 、 4.22 (1 H. s) 、 7.16 (2 H, t , J =7.3 Hz) , 7.26 (4H. t, J =7.3H z) , 7. 30

(2 H, d, J =8.5 H z) , 7.40 (4 H, d, J = 7.3 H z ) 、 7.42

(2H， d, J =8.5 H z) 。

FDマススぺクトル

FD-MS (m/z) ： 519, 521 (M⁺) 。

実験例 4

2 - [1一 (2, 3—エポキシ）プロピル）一1, 2, 3, 4—テトラヒドイソキノリン（3.0 g) および 1一（ジフヱニルメチル）ピペラジン（4.4 g) を、 o—ジクロ口ベンゼン（20 m l ) に溶解し、 2. 5時間の間加熱還流した。放冷後シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (ヮコ一ゲル C一 200、 150 g) にて精製し、 1一〔2— （1, 2, 3 , 4—テトラヒドロ）イソキノリニル〕一 3— 〔1— (4ージフヱニルメチル）ピペラジニル〕一 2—プロパノール（化合物②、 6.0 g) を得た。

赤外吸収スぺクトル： I R m a X (cm— ¹) KB r ： 3400, 3000, 2550, 1620, 1450, 1080, 920, 760, 710 (塩酸塩として）

核磁気共鳴スぺクトル

iH— NMR (CD C 1₃、 100 MH z) δ ： 2.30〜2.60 (1,2 Η, m ) 、 2·75〜2.95 (4 H, m) 3.62〜3.80 (2Η, m) . 3.92〜4· 03 (1 Η, m) 、 4.21 (1 Η, s) 、 7.00〜7,51 (14 H， m) 。

FDマススぺクトル

FD-MS (m/z) ： 441 (M+) 。

〔薬理試験〕

試験方法（1)

体重 300〜380 gの雄性ラッ卜から心臓を摘出し、 80 cm水柱圧にてランゲンドルフ式に灌流した。灌流液には、 1 ImMグルコースを含むクレブスーヘンゼライト ·ノく'ィカーボネート（Krebs-Henseleit bica rbonate) 液（37 °C、 pH 7.4) を 95 %0₂ + 5 %C0₂混合ガス酸素化して用いた。なお心臓は 330 beats/分で、電気刺激することにより、強制的に拍動させた。 10 分間安定化させたところで、被検薬剤の使用量を溶解したカルシウムセッティング用の 5.5 mMカルシウムを含むクレプス ·ヘンゼライト溶液で、 10 分間灌流後、トリガー薬剤として、 0. 1 m gァドレナリンを含む 1. 5 m 1水溶液を灌流液中に注入し、更に、その 1分後に 10 m gカフエインを含む l m 1水溶液を注入し、その 2 分後に心臟を取り出しホルマリン溶液の中に入れた。取り出した心臓は、ホルマリン固定後、約 3 mm間隔で、水平方向に切断した。切断した各ブロックを型の如く脱水、脱脂、パラフィン包埋し、厚さ 3〜4 mで切断し、ハイデンハイン鉄へマトキシリン染色液にて染色し、組織標本を作成した。光顕下、心筋の壌死の程度により 5段階評価（一，土， + , + + , + + + ) を行い、（一）、 (土）、即ち、心筋壊死の左心室断面積に対する割合が 5 %以下の場合を、心筋壊死抑制作用有りとした。

試験方法（2 )

体重 300〜380 gの雄性ラットから心臓を摘出し、 80 c m水柱圧にてランゲンドルフ式に試験方法（1 ) と同条件で灌流した。左心室内にラテックス製バルーンを挿入することにより左心室内圧を測定し、その拍動から心拍数も記録した。試験は、心機能が安定したところで、被検化合物を含んだ灌流液で 10分間灌流し、心機能の変化を記録した。心機能は、心拍数（H R ) X左心室内圧（L V P ) の値を指標に評価した。〔試験結果〕

試験方法 1及び 2で得られた結果を表 1に示す。

表 1の心筋壊死の程度の欄に示されるように、化合物①および②は、塩酸ジルチアゼム（商品名ヘルベッザー）と較べて、明らかに心筋組織の壌死を抑制する作用が強かった。更に、表 1の心機能に対する作用の欄に示されるように、化合物①および②は、心筋組織の壊死を抑制する用量でも心機能に対する影が少ないことから、心筋保護剤の有効成分として、心筋壊死の抑制及び予防並びに急性心筋梗塞の治療及び予防 {: 有効である。

〔表 1〕

被験化合物濃度例数心筋壊死心機能に対する作用

(M) の程度（HRx LVP、コントロール 100 %) 生理食塩水 11 十〜 + + 100.2±5.4

塩酸ジルチアゼム 10^-7 5 十〜 + + 68.3±7.4木

塩酸ジルチアゼム 10-⁶ 3 十〜 + + 35.9±9.8氺

塩酸ジルチアゼム 10 5 土 10.4±5.2*

化合物① 10-7 4 土 96.8±4.2

化合物① 10— 6 3 一〜土 93.6±3.8

化合物② 10_⁷ 4 — 90.7±4.8

平均値 ±標準偏差 * Pぐ 0.05 (対生理食塩水注入群）

工業的利用性

本発明による化合物は、新規なジフヱニルメチルピペラジン誘導体であり、心抑制作用を伴うことなく、心筋の過収縮及び過伸展を抑制し、心筋を壊死から保護する作用を有するものであり、例えば、医薬とじて、従来の急性心筋梗塞治療薬剤と比較して、優れた急性心筋梗塞の治療及び予防効果を有し、また、心筋壊死抑制剤として、優れた心筋壊死の抑制及び予防効果を有する。

Claims

請求の範囲

1. 式〔I〕

〕 i記式〔

を表す。 ]

で示されるジフヱニルメチルビペラジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩。

2. 式〔I〕

〕

[前記式〔

を表す。 ]

で示されるジフヱニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含むことを特徴とする心筋壊死の抑制剤。

3 . 式〔I〕 I〕

[前記式〔

を表す。 ]

で示されるジフヱニルメチルピペラジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含むことを特徵とする急性心筋梗塞の治療薬剤。