FI92821B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92821B
FI92821B FI874459A FI874459A FI92821B FI 92821 B FI92821 B FI 92821B FI 874459 A FI874459 A FI 874459A FI 874459 A FI874459 A FI 874459A FI 92821 B FI92821 B FI 92821B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
trans
fluorophenyl
formula
alkyl
hours
Prior art date
Application number
FI874459A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI874459A (fi
FI92821C (fi
FI874459A0 (fi
Inventor
Joergen Drejer
Palle Jakobsen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK523286A external-priority patent/DK523286D0/da
Priority claimed from DK323487A external-priority patent/DK323487D0/da
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of FI874459A0 publication Critical patent/FI874459A0/fi
Publication of FI874459A publication Critical patent/FI874459A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92821B publication Critical patent/FI92821B/fi
Publication of FI92821C publication Critical patent/FI92821C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

92821
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperi-diinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten piperi-5 diinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä vien happojen kanssa muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
X
"X-CH2YR3 R1 jossa kaavassa R3 on 3,4-metyleenidioksifenyyli-, fenyy-li-, naftyyli- tai bentsotiatsolyyliryhmä, joka voi olla 20 substituoitu Cj.g-alkyylillä, C1.6-alkoksilla, C3_8-sykloal-kyylillä, C3_s-alkyleenillä tai bentsyylioksilla, R1 on suoraketjuinen tai haarautunut C5_8-alkyyli, Cj.g-alkoksi-C4_8-alkyyli, C4_7-sykloalkyyli, fenoksi-C3_8-alkyyli, C4.8-alkenyyli tai C4_8-sykloalkyylialkyyli, tai R1 voi olla . 25 myös vety tai C1.4-alkyyli, kun R3 on naftyyli- tai bentsotiatsolyyliryhmä, joka on substituoitu C^g-alkyy-lillä, Cj.g-alkoksilla, C3_8-sykloalkyylillä, bentsyylioksilla tai C3_5-alkyleenillä; X on vety tai halogeeni, ja Y on O tai S.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kalsiumylikuor- mittumisen salpaajia ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa hapen puutetta, verettömyyttä, migreeniä ja kaatumatautia.
Hyvin tunnettua on, että kalsiumin kasautumista 35 aivosoluihin (kalsium-ylikuormittumista) on havaittavissa 2 92821 aivojen kontrolloimattomien liika-aktiivisuusjaksojen jälkeen, kuten kouristusten, migreenin, hapen puutteen ja verettömyyden jälkeen. Koska kalsiumin konsentraatiolla soluissa on elintärkeä merkitys solutoiminnan säätelyn 5 kannalta, kontrolloimattoman suuri solu-kalsiumin konsen-traatio aiheuttaa, tai aiheuttaa epäsuorasti oireita ja mahdollisesti myös rappeutumismuutoksia, jotka ovat yhteydessä edellä mainittuihin sairauksiin.
Sen vuoksi kalsium-ylikuormittumisen salpaajat, 10 selektiiviset aivosolujen suhteen, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa hapen puutetta, verettömyyttä, migreeniä ja kaatumatautia.
Hyvin tunnetuilla kalsium-antagonisteilla kuten nifedipine'llä, verapamil'11a ja diltiazem'illa on peri-15 feerisen kalsiumin absorption vastainen vaikutus, esim. verisuonissa ja sydämessä, mutta niillä on kuitenkin osoittautunut olevan vain hyvin vähäinen kalsium-ylikuormittumisen vastainen vaikutus aivosoluissa.
FI-patenttihakemuksesta 850 449 ja patenttijulkai-20 suista US-4 442 113 ja FI-57 932 tunnetaan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan ovat samantyyppisiä kuin nyt kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet ja joita voidaan käyttää migreenin hoidossa. Mainittujen tunnettujen yhdisteiden ilmoitetaan olevan 5HT-vastaanottoinhibiittoreita. Nyt ku-25 vatut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet taas ovat kal- siumylikuormittumisen salpaajia, ts. niiden farmakologinen aktiivisuus perustuu toiseen toimintamekanismiin kuin tunnettujen yhdisteiden. On yllättävää, että kaavan I mukaiset yhdisteet erilaisesta toimintamekanismista huoli-30 matta soveltuvat saman indikaation hoitoon kuin mainitut tunnetut yhdisteet.
Kaavan I mukaisia piperidiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että 35 a) yhdiste, jonka kaava on
II
X
3 92821 i^^CHj^YR3 (II)
H
10 jossa R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1-Z mukainen, jossa Z on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, ja R1 15 tarkoittaa samaa kuin edellä tai b) yhdiste, jonka kaava on
X
20 1Γ JL CH2Z (III) 25 R1 jossa R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3-YH, jossa Y on O tai S ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä.
30 Esimerkkejä suoloista ovat epäorgaaniset ja orgaa niset happoadditiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromi-di, sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, fumaraatti, maleaat-ti, sitraatti, laktaatti, tartraatti, oksalaatti, tai samankaltaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät epäorgaaniset 35 tai orgaaniset happoadditiosuolat.
• 4 92821
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky ehkäistä kalsiumin absorptiota aivojen synaptosomeihin.
Hermokalvojen depolaroituminen aiheuttaa niin sa-5 nottujen "voltage operated calcium channels"-kanavien (VOC) avautumisen kalvoissa, mikä mahdollistaa kalsiumin runsaan virtaamisen solunulkoisesta tilasta. Raa'assa sy-naptosomaalisessa preparaatissa (niin sanotussa P2-frak-tiossa) on pieniä rakkuloita hermokalvon ympäröimänä 10 ja sellaisessa preparaatissa on mahdollista tutkia depo-laroitumisen aiheuttamaa V0C:n avautumista. Tässä koemallissa 45Ca-virtauksen synaptosomeihin indusoi depolaroituminen kalium-konsentraatioiden kohoamisen kera, ja tutkitaan koeaineiden vaikutusta tähän stimuloituun absorp-15 tioon (Nachshen, D:A. ja Blaustein, M.P., Mol. Pharmacol., 16, 579 (1979)).
Wistar-urosrotasta irroitetaan pää ja poistetaan aivokuori ja homogenoidaan 20 ml:ssa jääkylmää 0,32-mo-laarista sakkaroosiliuosta käyttämällä lasista homogenoi-20 jaa, jossa on teflon-survin. Kaikki seuraavat synaptoso-mien eristysvaiheet suoritetaan 0-4°C:ssa. Homogenaattia sentrifugoidaan, 1000 x g, 10 minuutin ajan ja saatua pintanestettä sentrifugoidaan uudelleen, 1800 x g, 20 minuutin ajan. Tämä pieni tabletti (P2) suspendoidaan 25 uudelleen 0,32-molaariseen sakkaroosilluokseen (10 ml/gramma alkuperäistä kudosta) teflon-survimen avulla.
Tasaosia (0,050 ml) tästä raa'asta synaptosomaali-sesta suspensiosta lisätään lasiputkiin, joissa on 30 0,625 ml NaCl-puskuria (136 mmoolia NaCl, 4 mmoolia KC1, 0,35 mmoolia CaCl2, 1,2 mmoolia MgCl2, 20 mmoolia Tris-HCl:ää, 12 mmoolia glukoosia, pH 7,4) ja 0,025 ml erilaisia rohdosliuoksia 48 %:sessa etanolissa. Putkia esihau-dotaan 30 minuuttia jäissä ja sitten 6 minuuttia 37°C:ssa 35 vesihauteessa.
Il .
5 92821
Absorptio käynnistetään heti lisäämällä 0,4 ml 45CaCl2:a (ominaisaktiivisuus = 29-39 Ci/g; 0,5 Ci/näyte), 145-molaariseen NaCl-iin depolaroimattomien näytteiden osalta, ja 145 mmolaariseen KClriin depolaroitujen näyt-5 teiden osalta. Haudontaa jatketaan 15 sekuntia. Absorptio lopetetaan suodattamalla nopeasti GF-C-lasikuitusuo-dattimien läpi, jotka pestään kolme kertaa 5 ml:11a kylmää liuosta, jossa on 145 mmoolia KC1, 7 mmoolia EGTA ja 20 mmoolia Tris-HCl:ää, pH 7,4. Suodatin-laatan radioak-10 tiivisuuden määrä määritetään neste-tuike-spektrometri-sesti.
Koeaineet liuotetaan 10 ml:aan 48 %:sta etanolia konsentraatioin 0,44 mg/ml. Laimennukset suoritetaan 48 %:seen etanoliin siten, että loppukonsentraatioiksi saa-15 daan 0,1, 0,3, 1, 3 ja 10 pg/ml. Kokeet suoritetaan kaksinkertaisina. Kokeeseen sisällytetään kontrollit depolaroitujen ja depolaroimattomien näytteiden osalta ja koe-aineita testataan ainoastaan depolaroiduissa näytteissä. 25-75 %:nen stimuloidun absorption estyminen on saavutet-20 tava ennen IC50-arvojen laskemista.
Koearvo ilmoitetaan IC50-arvona (koeaineen konsen-traatio (pg/ml), joka ehkäisee 50 % stimuloidusta 45Ca:n absorptiosta (absorptio depolaroiduissa näytteissä korjattuna perus-absorption osalta depolaroimattomissa näyt-. 25 teissä)). IC50-arvo arvioidaan annos-reaktio-käyristä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta 1.
6 92821
Taulukko 1 X
3,4-trans I CH2OR3 I
R1 10
Optinen R1 R3 X muoto
Mg/ml 15 rÖ -(CH2)7CH3 -/oV0 4-F (-) 2,2 -(ch2)4ch3 -(0^° 4_F (_) lf5 20 rCl -(CH2)4CH3 Λ1/ B ( + ) 2,4 -(ch2)4ch3 jOO L, 25
Nifedipin * 26
Verapamil * 16
Diltiazem* >90 30 * Hyvin tunnettuja kalsium-antagonisteja ***** 35
II
7 92821
Kaavan I mukainen yhdiste, yhdessä tavallisen apuaineen, kantajan, tai laimentimen kanssa, ja haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolansa muodossa, voidaan saattaa farmaseuttisten yhdistelmiensä ja 5 yksikköannosteidensa muotoon, ja sellaisessa muodossa, niitä voidaan käyttää kiinteinä aineina, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä, tai kapseleina niillä täytettyinä, kaikkia oraalista käyttöä var-10 ten, peräpuikkoina peräaukkoon antoa varten; tai steriilien injektoitavien liuosten muotoon parenteraalista käyttöä varten (ihonalainen anto mukaan lukien). Sellaiset farmaseuttiset yhdistelmät ja niiden yksikköannoste-muodot voivat sisältää tavallisia aineosia tavallisissa 15 suhteissa, muiden aktiivisten yhdisteiden tai tärkeiden aineosien kanssa tai ilman niitä, ja sellaiset yksikköan-nostemuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan tehokkaasti kalsiumin liikakuormittumista salpaavan määrän aktiivista aineosaa, joka on oikeassa suhteessa aiottuun 20 käytettävään päivittäiseen annostusalueeseen. Tabletit, jotka sisältävät aktiivista aineosaa kymmenen (10) milligrammaa tai suurin piirtein, kymmenen (10)- sata (100) milligrammaa, tablettia kohden, ovat tämän mukaisesti sopivia tyypillisiä yksikköannostemuotoja.
. 25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan täten käyttää farmaseuttisten valmisteiden muodostamiseen, esim. annettaviksi suun kautta tai parenteraalisesti nisäkkäille, ihmiset mukaan lukien, galeenisen farmasian tavallisten menetelmien mukaisesti.
30 Tavallisia lisäaineita ovat sellaiset farmaseutti sesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka soveltuvat parenteraaliseen tai enteraali-seen aplikointiin, jotka eivät reagoi haitallisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa.
35 Esimerkkejä sellaisista kantajista ovat vesi, suo laliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydrok- 8 92821 sietoksyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappo-mono-glyseridit ja -diglyseridit, pentaerytritoli-rasvahappo-esterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrro-5 lidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja sekoitettuja, haluttaessa apuaineiden, emulgaattorien, osmoottiseen paineeseen vaikuttavan suolan, puskurien ja/tai väriaineiden ja näiden kaltaisten aineiden kanssa, 10 jotka eivät reagoi haitallisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.
Parenteraalista käyttöä varten erityisen sopivia ovat injektoitavat liuokset tai suspensiot, ensisijaisesti vesiliuokset aktiivisen yhdisteen ollessa liuenneena 15 polyhydroksyloituun risiiniöljyyn. Ampullit ovat tavan omaisia yksikköannostemuotoja.
Tabletit, lääkerakeet tai kapselit, joissa on talkki- ja/tai hiilihydraatti-kantaja tai sideaine tai näiden kaltainen aine, kantajan ollessa ensisijaisesti 20 laktoosia ja/tai maissitärkkelystä ja/tai perunatärkke lystä, ovat erityisen sopivia suun kautta antoa varten. Siirappia, vastaavan laatuista eliksiiriä voidaan käyttää tapauksissa, joissa makeutetun väliaineen käyttö on mahdollista.
25 Yleensä kaavan I mukaisia yhdisteitä toimitetaan yksikkömuodossa, joka sisältää niitä 0,05-100 mg farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa, yksikköannos-tetta kohden.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden annos on 0,1-300 30 mg/päivä, ensisijaisesti 10-100 mg/päivä, annettaessa lääkkeenä potilaille, esimerkiksi ihmisille.
Tyypillinen tabletti, jota voidaan valmistaa tavallisin tabletointimenetelmin, koostuu seuraavista aineista :
II
9 92821
Aktiivinen yhdiste 5,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel™ 31,4 mg
Amberlite™IRP 88 1,0 mg 5 Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
Johtuen suuresta kalsium-ylikuormittumista salpaa-vasta vaikutuksesta, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa oireita, jotka ovat yhteydessä kalsiumin kasautumiseen nisäkkäiden aivosolui-10 hin, kun niitä annetaan määrin, jotka salpaavat tehokkaasti kalsium-ylikuormittumista aivosoluihin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden merkittävään kalsium-ylikuormittumista salpaavaan vaikutukseen sisältyy sekä hapen puutteen, verettömyyden, migreenin ja kaatumataudin vastainen 15 vaikutus. Tämän mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kohteelle, esim. eläimen kehoon, ihminen mukaan lukien, joka on kalsium-ylikuormittumista salpaa-van aineen tarpeessa, ja haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolansa muodossa (kuten hydro-20 bromidina, hydrokloridina tai sulfaattina, valmistettuna kulloinkin tavalliseen tai tavanomaiseen tapaan, esim. haihduttamalla liuoksessa oleva vapaa emäs kuiviin yhdessä hapon kanssa), tavallisesti rinnakkain, samanaikaisesti, tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan 25 tai laimentimen, erityisesti ja ensisijaisesti farmaseuttisen yhdistelmänsä muodossa, joko suun kautta, peräaukon kautta, tai parenteraalisesti (ihonalainen anto mukaan lukien), tehoavana kalsium-ylikuormittumista salpaavana määränä, ja kulloinkin määränä, joka on tehokas hoidet-30 taessa hapen puutetta, verettömyyttä, migreeniä tai kaatumatautia, niiden kalsium-ylikuormittumista salpaavan taikutuksen ansiosta. Sopivat annosrajat ovat 1-200 milligrammaan päivittäin, 10-100 milligrammaa päivittäin, ja erityisesti 30-70 milligrammaa päivittäin, riippuen ku-35 ten tavallisesti täsmällisestä antotavasta, annettavas- 92821 10 ta muodosta, hoidon aiheesta, johon anto kohdistuu, kyseisestä potilaasta ja kyseisen kohteen kehon painosta, ja hoidosta vastaavan lääkärin tai eläinlääkärin valinnasta ja kokemuksesta.
5 Keksintöä selostetaan nyt yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 (-)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleeni- dioksifenoksimetyyli)-1-pentyylipiperidiini-hydro-2q kloridi 10 g (-)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-mety-leenidioksifenoksimetyyli)-piperidiini-hydrokloridia, joka oli 250 ml:ssa 99,9 %:sta etanolia, sekoitettiin 50 ml:n kanssa 1-bromipentaania ja 20 g:n kanssa kalium-^5 karbonaattia. Seosta kiehutettiin 3 tuntia ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneen lämpötilaan. Liuokseen lisättiin 25 ml asetonia ja 25 ml dietyylieetteriä. Sakka suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa. Jäännökseen lisättiin 20 ml 4-norm. NaOHra, ja muo-20 dostunut seos uutettiin 3 kertaa dietyylieetterillä.
Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin kaliumkarbonaatilla, suodatettiin, spodos tehtiin happameksi väkevällä kloo-rivetyhapolla pH-arvoon 2, ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu öljy liuotettiin asetoniin ja ki-25 teitä saostui lisättäessä eetteriä ja jäähdyttämisen jälkeen yön ajan 4°C:ssa. Otsikon yhdiste suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,1 g otsikon yhdistettä. Sp 153,6°C.
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin tarkalleen sa-30 maila tavalla (-)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metv-leenidioksifenoksimetyyli)-piperidiini-hydrokloridista ja vastaavasta alkyylibromidista, alkoksialkyylibromidis-ta, sykloalkyylibromidista, aryylioksialkyylibromidista. tai alkenyylibromidista.
• 11 92821 ( -)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksife-noksimetyyli)-l-oktyylipiperidiini-hydrokloridia, sp 167,3°C kiehuttamalla reaktioseosta 72 tuntia.
(- )-trans-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifenok-5 simetyyli)-l-isopentyylipiperidiini-hydrokloridia, sp 152,6°C kiehuttamalla reaktioseosta 6 tuntia.
( - )-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-oksimetyyli)-1-(4-fenoksibutyyli)-piperidiini-hydroklo-ridia öljynä kiehuttamalla reaktioseosta 240 tuntia.
10 ( - )-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen- oksimetyyli)-l-heksyylipiperidiini-hydrokloridia, sp 107,1°C, kiehuttamalla reaktioseosta 24 tuntia.
( - )-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-oksimetyyli)-1-(2-etyyliheksyyli)-piperidiini-hydroklo- ί 2£·) 15 ridia öljynä kiehuttamalla reaktioseosta 240 tuntia .
( - )-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-oksimetyyli)-1-(3,3-dimetyylibutyyli)-piperidiinihydro-kloridia, sp 226,7°C, kiehuttamalla reaktioseosta 336 tuntia 20 ( - )-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen- oksimetyyli)-l-sykloheksyyli-piperidiini-hydrokloridia, sp 140,2°C, kiehuttamalla reaktioseosta 330 tuntia ^ .
( - )-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-oksimetyyli)-l-heptyyli-piperidiini-hydrokloridia, • 25 sp 146,8°C, kiehuttamalla reaktioseosta 6 tuntia.
( - )-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksife-noksimetyyli)-l-syklopentyyli-piperidiini-hydrokloridia, sp 227,7°C, kiehuttamalla reaktioseosta 7 tuntia.
( -)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen- 30 oksimetyyli)-l-syklopropyylimetyylipiperidiini-hydroklo- ridia, sp 175,5°C, kiehuttamalla reaktioseosta 24 tuntia.
( - )-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-oksimetyyli)-1-sykloheptyyli-piperidiini-hydrokloridia lasimaisena aineena, sp 53,7°C, kiehuttamalla reaktio- 35 seosta 190 tuntia .
12 92821 ( -)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-oksimetyyli)-1-(2-trans-butenyyli)-piperidiini-hydroklo-ridia, sp 195,5°C, kiehuttamalla reaktioseosta 3 tuntia.
(-)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-5 oksimetyyli)-1-(3-butenyyli)-piperidiini-hydrokloridia, sp 198,6°C, kiehuttamalla reaktioseosta 288 tuntia.
(-)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-oksimetyyli)-1-(5-heksenyyli)-piperidiini-hydrokloridia, sp 123,1°C, kiehuttamalla reaktioseosta 3 tuntia.
10 (-)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen- oksimetyyli)-1-(4-pentenyyli)-piperidiini-hydrokloridia, sp 177,7°C, kiehuttamalla reaktioseosta 3 tuntia.
(-)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifen-oksimetyyli)-1-(3-metyyli-butenyyli)-piperidiini-hydro-15 kloridia, sp 239,2°C, kiehuttamalla reaktioseosta 4,5 tuntia.
(h·) = Raaka yhdiste puhdistettiin silikageeli-kolonnissa käyttämällä eluenttina 99,9 %:sta etanolia. Eluenttiliuos 20 tehtiin happameksi ja otsikon yhdiste eristettiin edellä selostetulla tavalla, so haihduttamalla kuiviin, liuottamalla asetoniin ja seostamalla lisäämällä dietyylieette-riä.
• 25 (kk) = Liuottimena käytettiin etanolin asemesta 1-buta- nolia.
(-)-cis-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifenok-simetyyli)-l-pentyylipiperidiini-hydrokloridia, sp 30 195,3°C, ja (+)-cis-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleeni- dioksimetyyli)-l-pentyylipiperidiini-hydrokloridia, sp 193,7°C, valmistettiin tarkalleen edellä esitetyllä tavalla pentyylibromidista, ja (-)-cis-4-(4-fluorifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifenoksimetyyli )-piperidiini-hydro-35 kloridista ja vastaavasti (+)-cis-4-(4-fluorifenyyli)-3- 1 13 92821 (3,4-metyleenidioksifenoksimetyyli)-piperidiini-hydroklo-ridista.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 selostetulla tavalla valmistettiin 5 (-)-trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(4-metoksifenoksimetyy li )-piperidiini-hydrokloridista ja vastaavasta alkyyli-bromidista tai sykloalkyylibromidista seuraavat yhdisteet: (-)-trans-l-pentyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-(4-metoksi-10 fenoksimetyyli)-piperidiini-hydrokloridia lasimaisena aineena, sp 53,5°C, kiehuttamalla reaktioseosta 8 tuntia.
(-)-trans-l-heptyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-(4-metoksi-fenoksimetyyli)-piperidiini-hydrokloridia, sp 138,1°C, kiehuttamalla reaktioseosta 8 tuntia.
15 (-)-trans-l-sykloheksyyli-4-(4-fluorifenyyli)-3-(4-met-
oksifenoksimetyyli)-piperidiini-hydrokloridia, sp 220,3°C, kiehuttamalla reaktioseosta 330°C
(h1) = Liuottimena käytettiin etanolin asemesta 1-buta-20 nolia.
Esimerkki 3 (-)-trans-3-(2-sykloheksyylifenoksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-l-metyyli-piperidiini, HC1 (ei kaa-; 25 van I mukainen).
5,13 g 2-sykloheksyylifenolia liuotettiin kuivaan DMF:iin. 1,5 g NaH:ä (55-%:sta öljydispersiota) pestiin eetterillä ja lisättiin sen jälkeen hitaasti liuokseen. Kaasun kehittymisen lakattua lisättiin hitaasti 6,4 g 30 (-)-trans-3-kloorimetyyli-4-(4-fluorifenyyli)-l-metyyli- piperidiiniä ja seosta kiehutettiin 5 tuntia. Sen jälkeen seos jätettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi, haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin laimeaan NaOHtiin ja uutettiin useaan kertaan eetterillä. Eette-35 rikerrokset kuivattiin K2C03:lla, haihdutettiin kuiviin 2 2 1Λ 92821 14 ja uutettiin vielä kerran NaOH:sta eetterillä. Eetteri-kerros uutettiin laimealla HCl:lla, happoliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin edelleen silikagee-li-kolonnissa käyttämällä eluenttina seosta CHC13/CH30H 5 (9/1). Yhdiste eristettiin eluentista haihduttamalla kui viin, sp 64,9°C (kovaa lasimaista ainetta).
Esimerkki 4 (A) -trans-3-(2-sykloheksyylifenoksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-piperidiiniä, HCl-suolaa, valmistettiin a- 10 kloorietyyliklooriformiaatin avulla käyttämällä menetel mää, jota on selostettu julkaisussa J.Org.Chem. 1984, 49, 2081 (R.A. Olofson, J.T. Martz, J.P. Senet, M. Piteau ja T. Malfroot), sp 216,7°C.
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin tarkalleen sa-15 maila tavalla dealkyloimalla vastaavaa N-metyyli-yhdis- tettä.
(+-)trans-3-(4-bentsyylioksifenoksimetyyli)-4-fenyylipi-peridiini, HC1, sp 132,4°C.
(-)trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-20 naftoksimetyyli)-piperidiini, HC1, sp 55,1°C (kovaa lasi-maista ainetta).
(-)trans-3-(4-bentsyylioksifenoksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli )-piperidiini, sp 132,7°C.
(- )trans-3-(2-bentsotiatsolyylitiometyyli)-4-(4-fluori-. 25 fenyyli)-piperidiini, HC1, sp 72,2°C (kovaa lasimaista ainetta).
(-)trans-4-(4-fluorifenyyli)-3-(2-naftoksimetyyli)-pipe-ridiini, HC1, sp 238,6°C.
(B) Seuraavia yhdisteitä valmistettiin vastaavasta 30 piperidiinistä ja alkyylibromidista tarkalleen samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1.
(-)trans-3-(2-sykloheksyylifenoksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli )-l-pentyylipiperidiini, HC1, sp 210,3°C. Reaktioaika 18 tuntia.
15 92821 (+) trans-3-(3,4-metyleenidioksifenoksimetyyli)-l-pentyy-li-4-fenyylipiperidiini, HC1, sp 175,0°C. Reaktioaika 2,5 tuntia.
(+-) trans-3-(4-bentsyylioksifenoksimetyyli)-l-pentyyli-5 4-fenyylipiperidiini, HC1, sp 139,5°C. Reaktioaika 17 tuntia.
( - ) trans-3-(4-metoksifenoksimetyyli)-1-pentyyli-4-fenyylipiperidiini , HC1, sp 138,7°C. Reaktioaika 18 tuntia.
(+) trans-3-(4-metoksifenoksimetyyli)-l-pentyyli-4-fenyy-10 lipiperidiini, HC1, sp 138,7°C. Reaktioaika 18,5 tuntia.
( - ) trans-4-(4-fluorifenyyli)-l-pentyyli-3-(5,6,7,8-tet-rahydro-2-naftoksimetyyli)-piperidiini, HC1, sp 55,3°C (kovaa lasimaista ainetta). Reaktioaika 2 tuntia. Raaka tuote puhdistettiin silikageelikolonnissa, eluenttina 15 seos CHCI3/CH3OH (9/1).
(- ) trans-3-(2-bentsotiatsolyylitiometyyli)-4-(4-fluori-fenyyli)-l-pentyylipiperidiini, HC1, sp 199,9°C. Reaktioaika 7 tuntia.
(- ) trans-4-(-fluorifenyyli)-3-(3-naftoksimetyyli)-l-pen-20 tyylipiperidiini, HC1, sp 54,6°C (kovaa lasimaista ainetta). Reaktioaika 4,5 tuntia. Raaka tuote puhdistettiin silikageeli-kolonnissa seoksen CHC13/CH30H (9/1) ollessa eluenttina.
(-) trans-4-(4-fluorifenyyli)-l-heksyyli-3-(5,6,7,8-tet-; 25 rahydro-2-naftoksimetyyli)-piperidiini, HC1, sp 146,7°C.
Reaktioaika 4 tuntia. Raaka tuote puhdistettiin silikageeli-kolonnissa seoksen CHC13/CH30H (9/1) ollessa eluenttina .
Esimerkki 5 30 (-) trans-3-(2-bentsotiatsolyylitiometyyli)-4-(4- fluorifenyyli)-l-metyylipiperidiini-HCl-suolaa valmistettiin kiehuttamalla seosta, jossa oli 5 g bentsotiatsoli- 2-tiolia, 7,1 g (-) trans-(3-kloorimetyyli)-4-(4-fluori-metyyli)-1-metyylipiperidiiniä ja 5 g kaliumkarbonaattia 35 etanolissa, 24 tuntia. Lisättiin asetoni/eetteri-seosta, 16 92821 seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin NaOH/eetteri-seoksesta, eetterikerros kuivattiin K2C03:lla, tehtiin happameksi väkevällä Helillä pH -arvoon 2, ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy kitey-5 tettiin asetoni/eetteri-seoksesta, sp 204,2°C.
Il

Claims (5)

17 92821
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten piperidiinijohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodosta mien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, X 1^ch2yr3 15 R1 jossa kaavassa R3 on 3,4-metyleenidioksifenyyli-, fenyy-li-, naftyyli- tai bentsotiatsolyyliryhmä, joka voi olla 20 substituoitu C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, C3_8-sykloal- kyylillä, C3_5-alkyleenillä tai bentsyylioksilla, R1 on suo-raketjuinen tai haarautunut C5_8-alkyyli, C^g-alkoksi-C^-alkyyli, C4_7-sykloalkyyli, fenoksi-C3_8-alkyyli, C4_8-alke-nyyli tai C4_8-sykloalkyylialkyyli, tai R1 voi olla myös 25 vety tai C^-alkyyli, kun R3 on naftyyli- tai bentsotiatsolyyliryhmä, joka on substituoitu C1.6-alkyylillä, C^-alkok-silla, C3.8-sykloalkyylillä, bentsyylioksilla tai C3.5-alky-leenillä; X on vety tai halogeeni, ja Y on 0 tai S, tunnettu siitä, että 30 a) yhdiste, jonka kaava on is 92821 X 5 ^Xs^CH2Yr3 (II) H 10 jossa R3, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1-Z mukainen, jossa Z on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, ja R1 tarkoittaa samaa kuin edellä tai 15 b) yhdiste, jonka kaava on X
20 JL^CH2Z (III) 25 jossa R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3-YH, jossa Y on 0 tai S ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan (-)-trans-4-(4-fluo- rifenyyli )-3-(3,4-metyleenidioksifenoksimetyyli )-l-pentyy-lipiperidiini-hydrokloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-trans-4-fenyyli- 35 3- (3,4-metyleenidioksif enoksimetyyli) -1-pentyylipiperidii- ni-hydrokloridi. • II 1, 92821
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-)-trans-4-(4-fluo-rifenyyli )-3-( 4-metoksif enoksimetyyli )-l-pentyylipiperi-diini-hydrokloridi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (-)-trans-4-(4-fluo-rifenyyli )-3-( 5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftoksimetyyli)-l-pen-tyylipiperidiini-hydrokloridi. 92821 20
FI874459A 1986-11-03 1987-10-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI92821C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK523286A DK523286D0 (da) 1986-11-03 1986-11-03 Piperidine forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK523286 1986-11-03
DK323487 1987-06-25
DK323487A DK323487D0 (da) 1987-06-25 1987-06-25 Piperidin forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874459A0 FI874459A0 (fi) 1987-10-09
FI874459A FI874459A (fi) 1988-05-04
FI92821B true FI92821B (fi) 1994-09-30
FI92821C FI92821C (fi) 1995-01-10

Family

ID=26066954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874459A FI92821C (fi) 1986-11-03 1987-10-09 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4877799A (fi)
EP (1) EP0266574B1 (fi)
JP (1) JP2633872B2 (fi)
KR (1) KR880006193A (fi)
AU (1) AU602735B2 (fi)
CA (1) CA1323367C (fi)
DE (1) DE3788709T2 (fi)
ES (1) ES2061463T3 (fi)
FI (1) FI92821C (fi)
IE (1) IE66332B1 (fi)
IL (1) IL84021A (fi)
NZ (1) NZ222155A (fi)
PH (1) PH24749A (fi)
PT (1) PT86066B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017585A (en) * 1986-11-03 1991-05-21 Novo Nordisk A/S Method of treating calcium overload
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
AT391269B (de) * 1988-12-30 1990-09-10 Burghart Kurt Pharmazeutische zubereitung
DK640289D0 (da) * 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9226111D0 (en) * 1992-12-15 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Madicaments
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
CA2188924C (en) * 1995-02-28 2008-04-08 Hirokazu Annoura Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and drugs containing the same
JPH11505229A (ja) * 1995-05-17 1999-05-18 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
JP3446468B2 (ja) 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
DE69739561D1 (de) 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6455549B1 (en) 1996-07-22 2002-09-24 Suntory Limited Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
WO1998003172A1 (fr) * 1996-07-22 1998-01-29 Suntory Limited Derives arylpiperidinol et arylpiperidine et medicaments les contenant
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110937A (en) 1997-04-03 2000-08-29 Syntex Usa, Inc. Phenoxymethyl piperidine derivatives for the treatment of neuropathic pain
CA2284732C (en) * 1997-04-07 2008-06-17 Georgetown University Analogs of cocaine
AU3108097A (en) 1997-06-10 1998-12-30 Synthon B.V. 4-phenylpiperidine compounds
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
AU9087301A (en) 2000-09-11 2002-03-26 Sepracor Inc Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
US8153657B2 (en) * 2003-10-22 2012-04-10 Georgetown University Dopamine-, norepinephrine- and serotonin-transporter-selective heterocyclic compounds and their therapeutic applications
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) * 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DK149624C (da) * 1983-03-07 1987-02-02 Ferrosan As Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
US4593036A (en) * 1984-02-07 1986-06-03 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator
GB8431478D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Beecham Group Plc Compounds
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
FI874459A (fi) 1988-05-04
FI92821C (fi) 1995-01-10
PT86066A (en) 1987-12-01
EP0266574B1 (en) 1994-01-05
JPS63126866A (ja) 1988-05-30
EP0266574A2 (en) 1988-05-11
IE872561L (en) 1988-05-03
PH24749A (en) 1990-10-01
US4877799A (en) 1989-10-31
DE3788709T2 (de) 1994-04-28
JP2633872B2 (ja) 1997-07-23
FI874459A0 (fi) 1987-10-09
ES2061463T3 (es) 1994-12-16
IE66332B1 (en) 1995-12-27
IL84021A (en) 1993-02-21
PT86066B (pt) 1990-11-07
DE3788709D1 (de) 1994-02-17
AU602735B2 (en) 1990-10-25
US4985446A (en) 1991-01-15
IL84021A0 (en) 1988-02-29
US5019582A (en) 1991-05-28
AU8048287A (en) 1988-05-05
CA1323367C (en) 1993-10-19
EP0266574A3 (en) 1988-07-20
KR880006193A (ko) 1988-07-22
NZ222155A (en) 1990-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92821B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5145870A (en) Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use
EP0339579B1 (en) Piperidine compositions and their preparation and use
NO861897L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
EP2032534B1 (en) 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
EP0318727B1 (en) Aryloxphenylpropylamines and their preparation and use
PT98375B (pt) Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas
EP0576766A1 (en) Propanolamine derivatives, their preparation and use
US5227379A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
US5158961A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
US5102894A (en) Substituted piperidine compounds and their use
US5208232A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
DK165918B (da) 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
NO172235B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser
DK163820B (da) 4-phenylpiperidinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVO NORDISK A/S