PT98735B

PT98735B - Processo de preparacao de compostos azaciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98735B
Application number: PT98735A
Authority: PT
Inventors: Per Sauerberg; Preben H Olesen; Charles H Mitch
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1991-08-21
Publication date: 1999-01-29
Also published as: NO930600D0; DE69114848D1; IE73873B1; ES2079075T3; NO930600L; DK0544714T3; IE912959A1; FI930746A0; ZA916580B; US5328923A; IL99146A; EP0544714B1; PT98735A; CA2089770A1; ATE130611T1; NO302415B1; AU8422991A; IL99146A0; GR3018479T3; NZ239475A

Description

O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos azaciclicos terapeuticamente activos e a composições farmacêuticas que contêm os compostos.

Os novos compostos são úteis como estimulantes da função cognitiva do prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos e especialmente no tratamento da doença de Alzheimer.

Devido à situação avançada da saúde em geral no mundo ocidental, as doenças relacionadas com os idosos são muito mais comuns agora do que no passado e é natural que sejam ainda mais comuns no futuro.

Um dos sintomas relacionados com os idosos é a redução das funções cognitivas. Este sintoma é especialmente nítido na doença patofisiológica conhecida como doença de Alzheimer. Esta doença é combinada com, e também muito provavelmente causada por, até 90 % de degeneração dos neurónios colinérgicos muscarínicos no núcleo basal, que é parte da substantia inominata. Estes neurónios projectam para o córtex pré-frontal e hipocampo e têm um efeito estimulador geral nas funções cognitivas do prosencéfalo bem como do hipocampo, nomeadamente aprendizagem, associação, consolidação e reconhecimento.

É uma característica da doença de Alzheimer o facto de embora os neurónios colinérgicos degenerarem, nessa altura os receptores muscarínicos pós-sinápticos no prosencéfalo e hipocampo ainda existirem. Por este motivo, os antagonistas colinérgicos muscarínicos são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e na melhoria das funções cognitivas das pessoas idosas.

É bem conhecido que a arecolina(1-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxilato de metilo) é um agonista colinérgico.

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-4- ’ ⁴

A arecolina contudo tem uma semi-vida biológica muito curta e uma pequena separação entre os efeitos muscarínicos central e periférico. Além disso a arecolina é um composto relativamente tóxico.

A EP-A-0307142 revela uma classe de tiadiazoles, substituídos num dos átomos de carbono do anel com um sistema de anel azacíclico ou azabicíclico não aromático, e substituído num outro átomo de carbono do anel com um substituinte de baixa lipofilicidade, ou um substituinte hidrocarboneto, que são agonistas muscarínicos e por isso úteis no tratamento de doenças neurológicas e mentais e em condições de dor aguda.

É um objecto do invento proporcionar novos compostos colinérgicos muscarínicos.

Os novos compostos do invento são compostos heterociclicos tendo a fórmula (I)

na qual Z é um átomo de oxigénio ou de enxofre; R¹ é Y que representa H, halogéneo, -CF3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -N02, -CONH2, -0R⁵, -SR⁵, -NHR⁵, -NR⁵R⁶, -SOR⁵, -SO2R⁵, -COR⁵, -CO2R⁵, -CONHR⁵, -C0NR⁵R⁶, -CH=NOR⁵, grupos fenilo, fenoxi, benzoilo, benzilo ou benziloxicarbonilo substituídos opcionalmente com halógeneo, -CN, alquilo ou alcoxi C-j__4, ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um a três átomo(s) de N,0 ou S ou um sua combinação saturado, parcialmente saturado ou aromático, R⁵ substituído com Y, ou ZR⁵ substituído com Y, na qual R⁵ e R⁶ são independentemente do outro alquilo linear ou ramificado, alcenilo C₂_₁₅ linear ou ramificado, alcinilo C₂_₁₅, grupos fenilo, fenoxi, benzoilo ou benziloxicarbonilo

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opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo C_1-4 ou alcoxi C_x_₄ ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um a três átomo(s) de N, 0 ou S ou um sua combinação saturado, parcialmente saturado ou aromático, e R² é H, alquilo C1-5 linear ou ramificado, alcenilo C2_5 linear ou ramificado, ou alcinilo C2_5 linear ou ramificado, e R³ e R⁴ que podem estar presentes em qualquer posição independentemente do outro são H, alquilo C1-5 linear ou ramificado, alcenilo C₂_₅ linear ou ramificado, alcinilo C₂_₅ linear ou ramificado, alcoxi Cp-5 linear ou ramificado, halogéneo, -OH, -NH₂, com a condição de que apenas um dos R³ ou R⁴ seja H ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.

Exemplos desses sais incluem sais de adição de ácido inorgânico e orgânico, tais como cloreto, brometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartrato, oxalato, ou sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico semelhantes, farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos deste invento são também agentes analgésicos úteis e por isso são úteis no tratamento de condições de dor aguda.

Além disso, os compostos deste invento são úteis no tratamento do glaucoma.

Este invento refere-se também a um processo de preparação dos compostos acima mencionados, que compreende a alquilação de um composto de fórmula (II)

(II)

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-6na qual Z, R¹, R³ e R⁴ têm o significado acima definido, com um haleto de alquilo e a redução do composto assim formado com iões hidreto para formar um composto de fórmula (I)

/

R² na qual Z, R¹, R², R³ e R⁴ têm o significado acima definido.

As propriedades farmacológicas dos compostos do invento podem ser ilustradas através da determinação da sua capacidade de inibir a ligação específica do ³H-Oxotremorina-M (³H-Oxo). Birdsdall N.J.M., Hulme E.C., e Burgen A.S.V. (1980). The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain Proc. Roy. Soc. Londres (Série B) 207,1.

³H-0xo marca o receptor muscarínico no SNC ( com uma preferência por domínios agonistas dos receptores). São identificados três diferentes sítios através do ³H-0xo. Estes sítios têm afinidades de 1,8, 20 e 3 000 nM, respectivamente. Utilizando as presentes condições experimentais apenas são determinados os sítios de alta e média afinidade.

Os efeitos inibidores dos compostos na ligação ³H-0xo reflectem a afinidade para receptores acetilcolina muscarínicos.

Todas as preparações são realizadas a 0-4°C, a não ser que outra temperatura seja indicada. 0 córtex fresco (0,1-1 g) de ratazanas Wistar macho (150-250 g) é homogeneizado durante 5-10 segundos em 10 ml de Hepes 20 mM pH: 7,4, com um homogeneizador Ultra-Turrax. 0 homogeneizador é lavado com 10 ml de tampão e a suspensão combinada centrifugada durante 15 minutos a 40 000 x g. A pelota é lavada três vezes com tampão. Em cada passo a pelota é homogeneizada como anteriormente em 2x10 ml de tampão e

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1116ptl0 centrifugada durante 10 minutos a 40 000 x g.

A pelota final é homogeneizada em Hepes 20 mM pH: 7,4 (100 ml por g de tecido original) e utilizado para ensaios de ligação A aliquotas de 0,5 ml é adicionado 25 μΐ de solução teste e 25 μΐ de ³H-Oxotremorina (1,0 nM, concentração final) misturado e incubado durante 30 minutos a 25°C. A ligação não específica é determinada em triplicado utilizando arecolina (1 /íg/ml, concentração final) como substância teste. Após incubação são adicionados às amostras 5 ml de tampão gelado e estas são deitadas directamente em filtros de fibra de vidro Whatman GF/C sob sucção e lavadas imediatamente duas vezes com 5 ml de tampão gelado. A quantidade de radioactividade nos filtros é determinada por contagem convencional da cintilação líquida. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não específica.

As subtâncias teste foram dissolvidas em 10 ml de água (se necessário aquecidas num banho de vapor durante um período inferior a 5 minutos) a uma concentração de 2,2 mg/ml. Deve ser obtida uma inibição de ligação específica de 25-75 % antes do cálculo do IC₅₀.

O valor do teste será dado em IC₅₀ (a concentração (ng/ml) da substância teste que inibe a ligação específica do ³H-0xo em 50%.

IC_5O = ( concentração da substância teste aplicada ) x

1) ng/ml onde C_o é a ligação específica nos ensaios de controlo e C_x é a ligação específica nos ensaios teste. ( Os cálculos assumem como normal a cinética de acção de massas ).

.....

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1116ptl0 “8 ^—

Os resultados obtidos nos testes efectuados com alguns compostos do presente invento surgem na tabela 1 seguinte.

Tabela 1

Inibição in vitro da Ligação Oxo

Composto n°f ncr/ml)

108 18

4.5 2.0 1.9 2.4

3.3 0.69

Os compostos do invento, em conjunto com um adjuvante convencional, portador ou diluente, e se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e nas suas unidades de dosagem, e em tal forma pode ser empregue como sólidos, tal como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com o mesmo, todas para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutânea). Estas composições farmacêuticas e as suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade de agonista colinérgico muscarínico eficaz adequada, do ingrediente activo, comensurável com a gama da dosagem diária pretendida para ser empregue. Os comprimidos que contêm dez (10) miligramas de ingrediente activo ou, mais largamente, um (1) a cem (100) miligramas, por comprimido, estão de acordo com formas de dosagem unitárias representativas e adequadas.

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Os compostos deste invento podem assim ser utilizados na formulação de preparações farmacêuticas, por exemplo, para administração oral e parenteral em mamíferos incluindo humanos, de acordo com processos convencionais da farmácia galénica.

Os excipientes convencionais são aquelas substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para aplicação parenteral ou enteral que não reajam perniciosamente com os compostos activos.

Os exemplos de tais portadores são a água, soluções de sais,alcoóis, polietileno glicóis óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, esteres de ácido gordo e pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

As preparaçõoes farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam perniciosamente com os compostos activos.

Para aplicação parenteral, são particularmente adequadas soluções injectáveis ou suspensões, de preferência soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de rícino poli-hidroxilado.

As ampolas são convenientes formas de dosagem unitária.

Para aplicação oral são particularmente adequados os comprimidos, drageias, ou cápsulas tendo talco e/ou um portador ou ligante de hidrato de carbono ou semelhante, sendo o portador de preferência lactose e/ou amido de cereais e/ou amido de batata. Pode ser utilizado um xarope, elixir ou semelhante nos casos onde se possa empregar um veículo adoçado.

Geralmente os compostos deste invento são distribuídos em

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formas unitárias compreendendo 1-100 mg num portador farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária.

A dosagem dos compostos de acordo com este invento é de 1-100 mg/dia, de preferência 10-70 mg/dia, quando administrada a pacientes, por exemplo humanos, como uma droga.

Um comprimido típico que pode ser preparado por produção de comprimidos, convencionais, contém:

técnicas de

Composto activo	5,0 mg
Lactosum	67,8 mg Ph.
Avicel ®	31,4 mg
Amberlite	1,0 mg
Magnesii stearas	0,25 mg Ph

Devido à alta actividade agonística do receptor colinérgico muscarínico, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento de sintomas relacionados com uma redução das funções cognitivas do cérebro dos mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para estimular as funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo. A importante actividade de estimulação dos compostos do invento inclui a actividade contra a doença patofisiológica, doença de Alzheimer bem como a actividade contra a degeneração normal da função cerebral. Os compostos do invento podem por consequência ser administrados a um sujeito, por exemplo, um corpo de animal vivo, incluindo um humano, com necessidade de estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e hipocampo, e se desejado, na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (como brometo, cloreto, ou sulfato, em qualquer dos casos preparado de maneira habitual ou convencional, por exemplo, evaporação até à secura da base livre na solução em conjunto com o ácido), habitualmente concorrentemente, em simultâneo, ou em conjunto com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável, especialmente e de preferência na forma de uma sua composição farmacêutica, quer por via oral, rectal, ou parenteral (incluindo subcutânea), numa quantidade que estimule eficazmente o prosencéfalo e o hipocampo,

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e em qualquer dos casos uma quantidade que seja eficaz na melhoria da função cognitiva dos mamíferos devido à sua actividade agonística do receptor colinérgico muscarínico. As gamas de dosagem adequadas são 1-100 miligramas diários, 10-100 miligramas diários, e especialmente 30-70 miligramas diários, dependendo como é habitual do modo exacto de administração, da forma em que é administrado, da indicação para a qual é dirigida a administração, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário em causa

invento será agora descrito com maiores detalhes com referência aos seguintes exemplos:

EXEMPLO 1

A. 4-Metil-l-f fenoxicarbonil)-!,4-di-hidropiridina

Uma solução de iodeto cuproso (0,28 g, 1,5 mmol) e sulfureto de dimetilo (8 ml) em 30 ml de THF seco, foi agitada num balão de 500 ml de três tubuladuras sob azoto, à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi adicionada à reacção piridina (2,43 ml, 30 mmol) em 120 ml de THF seco, e então arrefecida a -25°C. Foi adicionado fenilcloroformato (3,9 ml, 30 mmol) em 10 ml de THF seco à reacção através de um funil de adição (imediatamente após a adição forma-se um precipitado expesso castanho). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Foi adicionado cloreto de metil-magnésio (10 ml, 30 mmol) à mistura através de uma seringa após o que o precipitado castanho se dissolveu. A reacção foi agitada a -25 °C durante 20 minutos e depois agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Foi adicionado à reacção NH4CI_aq_UOSO) a 20 % (70 ml). A mistura foi então extractada com 150 ml de éter dietílico. 0 extracto orgânico foi lavado com porções de 40 ml de NH₄Cl^_ag_UOSOj a 20 % / NH4OH (1:1), água ^HC1(aquoso) a 10%, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em NaCl/Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 5,9 g de um óleo amarelo. Através de destilação Kugelrohr (ponto de ebulição 150-170°C, 133,3 Pa (1 mmHg) produziram-se 4,9 g (77 %) do composto desejado (A).

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-12- B. 3-Formil-4-metil-l-(fenoxicarbonil)-l,4-di-hidropiridina

Num balão seco de 50 ml, sob azoto, foram arrefecidos até 0°C DMF (7,44 ml, 97 mmol) em 10 ml de diclorometano. Foi adicionado lentamente à solução oxicloreto de fósforo (4,5 ml, 48 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 composto (A) (4,7 g, 22 mmol) em 40 ml de diclorometano foi agitado num balão de 100 ml com duas tubuladuras sob azoto a 0°C. A solução DMF/oxicloreto de fósforo foi transferida para um funil de adição através de cânula e então adicionada lentamente à solução (A)/diclorometano. 0 banho de gelo foi então removido, e φ a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A reacção foi arrefecida a 0 °c após o que foi adicionada cuidadosamente uma solução de acetato de potássio (15 g) em 50 ml de água, através do funil de adição. A mistura foi então refluxada durante 20 minutos. A camada de cloreto de metileno foi separada e extractada uma vez mais com 100 ml de cloreto de metileno. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com porções de 40 ml de água, ^K2^CO3(aquoso)' água e salmoura, e depois secas em NaCl/Na₂S0₄. As fases orgânicas foram concentradas num evaporador rotativo para produzir 4 g de um óleo castanho. Foi então purificado por cromatografia flash em sílica gel e eluindo com acetato de etilo/hexano. Produziram-se 2,0 g (37 %) do composto desejado (B).

C. 4-Metil-3-piridinacarboxaldeído

Num balão de 250 ml, sob azoto, foram colocados metanol (85 ml), trietilamina (1,4 g) e o composto (B)(5,0 g, 20,6 mmol). A solução foi refluxada durante 3 horas. A reacção foi então concentrada sendo adicionados ao balão Pd/C a5% (0,5 g) e tolueno (85 ml). Esta mistura foi refluxada durante 2 horas, e arrefecida até à temperatura ambiente. O Pd/C a 5 % foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano. A produção do composto (C) foi de 1,3 g (47 %).

73014 ^ζ

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-13D. Alfa-amino-alfa(3-f4-metilpiridil))acetonitrilo

Num balão de 250 ml,sob azoto, dissolveram-se cianeto de potássio (7,3 g, 112,6 mmol) e cloreto de amónio (6,0 g, 112,6 mmol) em água (150 ml). O composto (C) (10,9 g, 90,1 mmol) foi adicionado à reacção que foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi extractada com acetato de etilo (3x300 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, secos em NaCl/Na₂S0₄, e depois concentrados para produzir 11 g de um óleo castanho (D), utilizado directamente no passo seguinte.

E. 3-f 4-cloro-l,2,5-tiadiazol-3-il)-4-metilpiridina

Num balão de 250 ml,sob azoto, foi colocado monocloreto de enxofre (73,5 mmol, 5,9 ml) em DMF (90 ml), e arrefecido a -25°C. 0 composto (D) (3,6 g, 24,5 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado à reacção através de um funil adicional. A reacção foi então agitada de um dia para o outro. Após aquecimento até à temperatura ambiente, foram adicionados à reacção água (30 ml) e éter dietílico (60 ml) e a camada éterea foi separada, e posta de parte. A reacção foi então basifiçada com ^NaOH(aqUoso) ^a 50 %, e depois extractada com éter dietílico (4x90 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, secos em NaCl/Na2SO₄, e concentrados para produzir um óleo castanho. O óleo foi purificado através de cromatografia flash em 100 g de sílica gel, eluindo com NH₄0H a 0,05 % / etanol a 0,5 % em clorofórmio. A produção de (E) foi de 2 g (38 %).

F. 3-(4-Metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-4-metilpiridina

Num balão de 25 ml,sob azoto,foi preparada uma solução de sódio (0,32 g, 14 mmol) em metanol (10 ml). O composto (E) (0,6 g, 2,8 mmol) foi adicionado à reacção e foi aquecido a 50°C durante 3 horas, e depois agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução foi concentrada num evaporador rotativo e o sólido resultante foi dissolvido em HCl^_ag_UOSOj IN e lavado com éter dietílico. A camada aquosa foi basifiçada com Na0H(_ag_UOSO) 5N, e extractada com cloreto de metileno (4*50 ml).

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-14Os extractos orgânicos combinados foram secos em NaCl/Na₂S0₄ e concentrados para produzir 344 ml de um óleo (F) (60 %).

G. Iodeto de 3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-4-metilpiridínio

Uma mistura de (F) (335 mg, 1,6 mmol), iodometano (1,14 g, 8,0 mmol), e acetona (100 ml) foi agitada num balão de 250 ml sob azoto de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 produto da reacção foi concentrado num evaporador rotativo para produzir 500 mg de um sólido amarelo (G); utilizado directamente no passo seguinte.

H. Fumarato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l,4-dimetilpiridina

Num balão de 50 ml sob azoto foi adicionado boro-hidreto de sódio (300 mg, 8,0 mmol) a uma solução do composto (G) (1,6 mmol) e etanol (15 ml). A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 produto da reacção foi concentrado num evaporador rotativo. O sólido resultante foi dissolvido em ^HC1(aquoso) ^1N (^{75 m1})/ ^e depois lavado com éter dietílico. A camada aquosa foi basifiçada, e extractada com cloreto de metileno (4x75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos em NaCl/Na₂SO₄, e concentrados para produzir um óleo que foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluindo com NH₄OH/etanol em clorofórmio). A produção foi de 91 mg. Isolado como sal fumarato, 130,4 mg, ponto de fusão 99-105°C. Análise calculada para C₁₄H₁₉N₃O₅S. C: 49,26; H: 5,61; N: 12,31. Encontrada C: 49,11; H: 5,53; N: 12,03. Composto 1.

EXEMPLO 2 composto seguinte foi produzido exactamente da mesma maneira que a descrita no exemplo 1F até H utilizando hexanol em vaz de metanol. Oxalato de 3-(4-hexiloxi-l,2,5tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,4-dimetilpiridina, ponto de fusão 109-111 ”C. Análise calculada para C₁₇H₂7N₃O₅S. C: 52,97;

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-15- <f

H: 7,06; N: 10,70. Encontrada C: 53,17; H: 6,88; N: 10,98. Composto 2.

EXEMPLO 3

A. Alfa-amino-alfa-(6-metil-3-piridinil)acetonitrilo

A uma solução de cianeto de potássio (6,96 g, 107 mmol) e cloreto de amónio (5,72 g, 107 mmol) em água (5 ml) foi adicionado 6-metil-3-piridin-carboxaldeído (8,68 g, 71,5 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi basifiçada com NaOH a 50 % e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgSO₄) e evaporada para dar o produto bruto desejado com produção de 7 g. O produto foi utilizado sem posterior purificação.

B. 3-(3-Cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-6-metilpiridina

Uma solução de monocloreto de enxofre (11,7 ml, 142 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de alfa-amino-alfa-(6-metil-3-piridinil)acetonitrilo (7 g, 47 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 18 horas e póster iomente basif içada com NaOH a 50 % e extractada com éter. As fases etéreas foram secas (MgSO₄) e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente, EtOAc:CH₂Cl2 (1:1)) para dar o produto desejado, com produção de 5,30 g (54 %).

C. 3-(3-Hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-6-metilpiridina

Foi adicionado hidrogeno-sulfureto de sódio mono-hidratado (0,33 g, 4,4 mmol) a uma solução de 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-6-metilpiridina (0,85 g, 4 mmol) em DMF (20 ml) à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora. Foram adicionados carbonato de potássio (1,65 g, 12 mmol) e 1-hexilbrometo (0,99 g, 6 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 24 horas. Foi adicionado HC1 IN e a mistura reaccional foi extractada uma vez com éter. A fase aquosa foi ⁷³⁰¹⁴

1116ptl0 —16— basifiçada com NaOH a 50 % e extractada com éter. As fases etéreas foram secas e evaporadas para dar o composto de titulo em bruto.

D. Iodeto de 3-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,6-dimetilpiridínio

Foi adicionado iodeto de metilo (1 ml, 15 mmol) a uma solução de 3-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-6-metilpiridina (4 mmol) em acetona (5 ml) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A evaporação da mistura reaccional deu o produto bruto, que foi utilizado sem posterior purificação.

E. Oxalato de 3-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6tetrahidro-1,6-dimetilpiridina

Foi adicionado sob azoto borohidreto de sódio (380 mg, 10 mmol) a uma solução de iodeto de 3-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,6-dimetilpiridínio (4 mmol) em etanol (99,9 %, 20 ml) a -10’C. A mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 hora. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com acetato de etilo. As fases orgânicas secas foram evaporadas e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (eluente: EtOAc:MeOH (4:1)). 0 composto do titulo foi cristalizado como sal oxalato em acetona. A recristalização em acetona deu o produto desejado com produção de 700 mg. Ponto de fusão 127-128°C. (Composto 3).

EXEMPLO 4

Os compostos seguintes foram produzidos da mesma maneira que a descrita no exemplo 3C até E utilizando o brometo de alquilo apropriado em vez de brometo de 1-hexilo:

Oxalato de 3-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-1,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 112-113 ’C. (Composto 4).

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Oxalato de 3-(3-(4-cianobenziltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 74-76 ^e C. (Composto 5).

Oxalato de 3-(3-(4-cianobutiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 90-101 ° C. (Composto 8).

Oxalato de 3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 119-120 °c.

(Composto 9).

Oxalato de 3-(3-etiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-1,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 154-155 °C.

(Composto 13).

Oxalato de 3-(3-(4-pentiniltio)-1,2,5-tiadiazol-4-i1)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 111-113 °C. (Composto 14).

Oxalato de 3-(3-(3-fenilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 125-126 °C. (Composto 15).

EXEMPLO 5

A. 3-(3-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-6-metilpiridina

Foi dissolvido hidreto de sódio (0,72 g, 15 mmol) em THF seco (20 ml) e 1-hexanol (1,53 g, 15 mmol), e foi adicionada uma solução de 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-6-metilpiridina (1,06 g, 5 mmol) em THF seco (15 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas. Depois da adição de água, a mistura foi extractada com éter, e a fase etérea foi seca e evaporada. 0 resíduo consistia no composto do titulo em bruto, que foi utilizado sem posterior purificação.

B. Oxalato de 3-(3-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6- tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina

73014

1116ptl0 íw · («il

-18Ponto de fusão 99-100 °C. O (composto 6) foi produzido da mesma maneira que a descrita no exemplo 3D até 3E.

EXEMPLO 6

Os compostos seguintes foram preparados da mesma maneira que a descrita no exemplo 5 utilizando o álcool apropriado em vez de 1-hexano1:

Oxalato de 3-(3-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 122-123 °C. (Composto 7).

Oxalato de 3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-1,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 133-134 ’C. (Composto 10).

Oxalato de 3-(3-(4-penteniloxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 133-134 ⁰ C. (Composto 11).

Oxalato de 3-(3-(3-hexiniloxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 126-128 °C. (Composto 12).

Oxalato de 3-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ponto de fusão 128-129 °C. (Composto 16).

Claims

Processo

REIVINDICAÇÕES de preparação de um composto de fórmula I

N /

R² na qual Z é oxigénio ou enxofre;

R¹ é Y, o qual representa H, halogéneo, -CF3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -NO2, -CONH2, -OR⁵, -SR⁵, -NHR⁵, -NR⁵R⁶, -SOR⁵, -SO2R⁵, -COR⁵, CO2R⁵, -CONHR⁵, -CONR⁵R⁶, -CH=NOR⁵, grupos fenilo, fenoxi, benzoílo, benzilo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo C1-4 ou alcoxi C_1-4, ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo um a três átomo(s) de N, O ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático, R⁵ substituído com Y ou ZR⁵substituído com Y, onde R⁵ e R⁵ são, um independentemente do outro, alquilo linear ou ramificado, alcenilo C₂_₁₅, linear ou ramificado, alcinilo C₂_^5 linear ou ramificado, grupos fenilo, fenoxi, benzoílo, benzilo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituído com halogéneo, -CN, alquilo ^„4 ou alcoxi ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um a três àtomo(s) de N, O ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático, e R² é H, alquilo C1-5 linear ou ramificado, alcenilo C2_5 linear ou ramificado ou alcinilo C2_s linear ou ramificado e R³ e R⁴ que podem estar presentes em qualquer posição são, um independentemente do outro, H, alquilo 0χ_₅linear ou ramificado, alcenilo C₂_₅ linear ou ramificado, alcini1° ^c2-5 li^{near ou} ramificado, alcoxi C^.g linear ou ramificado, halogéneo, -OH, -NH₂, com a condição de que apenas um de R³ ou R⁴seja H, e de seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender alquilar um composto de fórmula II (segue fórmula)

73014

1116ptl0

R

R

R

N(II) na qual Z, R¹, R³ e R⁴ têm os significados definidos anteriormente, com um haleto de alquilo e reduzir o composto assim formado com iões hidreto.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar

1.2.5.6- Tetra-hidro-3-(4-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,4-dimetilpiridina;
3-(4-Hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,4-dimetilpiridina;

3—(3-Hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina;

3- (3-Pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina;

3-(3-(4-Cianobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-1,6-dimetilpiridina;

3-(3-Hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina;

3-(3-Pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina,·

3-(3-(4-Cianobutiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-1,6-dimetilpiridina;

3-(3—Butiltio—1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-te£ra-hidro-l,6-dimetilpiridina;

3-(3-Butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina;

3-(3-(4-Penteniloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro1.6- dimetilpiridina;

3-(3-(3-Hexiniloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro1,6-dimetilpiridina;

3-(3-Etiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dime-

73014 lllõptlO

-21tilpiridina;

3-(3-(4-Pentiniltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro1,6-dimetilpiridina;

3-(3-(3-Fenilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-1,6-dimetilpiridina ;

3- (3-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1,2,5,6-tetra-hidro-l,6-dimetilpiridina, ou seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, adequada em particular para uso na estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos, incluindo humanos e no tratamento da doença de Alzheimer, glaucoma ou para proporcionar efeito analgésico, caracterizado por se associar um composto de fórmula I, /

R² na qual Z é oxigénio ou enxofre;

R¹ é Y, o qual representa H, halogéneo, -CF3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -NO2, -CONH2, -OR⁵, -SR⁵, -NHR⁵, -NR⁵R⁶, -SOR⁵, -SO2R⁵, -COR⁵, CO2R⁵, -CONHR⁵, -CONR⁵R⁶, -CH=N0R⁵, grupos fenilo, fenoxi, benzoilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo C1-4 ou alcoxi ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo um a três átomo(s) de N, 0 ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático, R⁵ substituído com Y ou ZR⁵substituído com Y, onde R⁵ e R⁶ são, um independentemente do outro, alquilo Ci_i5 linear ou ramificado, alcenilo C₂_₁₅, linear ou ramificado, alcinilo C₂_j5 linear ou ramificado, grupos feniΛ lo, fenoxi, benzoilo, benzilo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituído com halogéneo, -CN, alquilo C_1-4 ou alcoxi C_1-4, ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um a três

73014 lllõptlO —22— àtomo(s) de N, 0 ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático, e R² é H, alquilo 01-5 linear ou ramificado, alcenilo C2_g linear ou ramificado ou alcinilo C2_5 linear ou ramificado e R³ e R⁴ que podem estar presentes em qualquer posição são, um independentemente do outro, H, alquilo C-^_g linear ou ramificado, alcenilo C2_₅ linear ou ramificado, alcinilo C₂_5 linear ou ramificado, alcoxi C^_5 linear ou ramificado, halogéneo, -OH, -NH₂, com a condição de que apenas um de R³ ou R⁴seja H, ou um seu sal, com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por a referida unidade de dosagem compreender cerca de 1 a cerca de 100 mg de um composto de fórmula I ou de um seu sal com um ácido farmacêuticamente aceitável.