PT793665E

PT793665E - Compostos heterociclicos e sua preparacao e uso

Info

Publication number: PT793665E
Application number: PT95938361T
Authority: PT
Inventors: Preben Houlberg Olesen; Per Sauerberg
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2002-02-28
Also published as: DE69522706D1; DK0793665T3; DE69522706T2; WO1996016065A1; ATE205499T1; ZA959834B; TW390883B; US5741788A; IL116065A; ES2163529T3; IL116065A0; JPH10509154A; AU3978095A; EP0793665A1; EP0793665B1

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E SUA PREPARAÇÃO E

USO A presente invenção refere-se a compostos azacíclicos ou azabicíclicos terapeuticamente activos, a um método para prepará-los e a composições farmacêuticas que incluem esses compostos. Estes novos compostos são ligantes muscarínicos colinérgicos úteis como estimulantes da função cognitiva do cérebro anterior e do hipocampo em mamíferos e, especialmente, no tratamento contra a doença de Alzheimer.

Devido a uma melhora geral no estado de saúde no mundo ocidental, as doenças relacionadas com a velhice são muito mais comuns agora que no passado e possível que ainda cheguem a ser mais comuns no futuro.

Um dos sintomas relacionados com a idade é uma redução nas funções cognitivas. Este sintoma é especialmente pronunciado na doença patofisiológica conhecida com c nome de doença de Alzheimer. Esta doença combina-se com uma degeneração de até 90% dos neurônios colinérgicos muscarínicos no núcleo basal, que são parte da substância inominada, e também é muito possível que seja produzido por estes. Estes neurônios projectam-se para a cortiça pré-frontal e para o hipocampo, e apresentam um efeito estimulador geral sobre as funções cognitivas do cérebro anterior assim como sobre o hipocampo, ou seja, absorve o ensino, a associação, a consolidação e o reconhecimento. 1

Uma das características da doença de Alzheimer reside em que, ainda que os nenrônios colinérgicos se degenerem, os receptores postsinápticos muscarínicos do cérebro anterior e do hipocampo continuam existindo. Em consequência, os agonizas colinérgicos muscarínicos são mais úteis no tratamento contra a doença de Alzheimer durante a progressão por etapas dessa doença e para melhorar as funções cognitivas das pessoas maiores.

Os compostos segundo a presente invenção também são agentes analgésicos úteis e, em consequência, são eficazes no tratamento de doenças dolorosas graves.

Além disso, os compostos segundo esta invenção são úteis para tratar os glaucomas, a esquizofrenia ou transtornos esquizofreniformes, a ansiedade, a depressão, os transtornos do sono, a epilepsia, a isquemia cerebral, os transtornos de motilidade gastrointestinais e as disfunções micionais.

Em J. Med. Chem. 1989, 32, 1566-1571 o composto 6,7,8,9- tetrahidro[l,2,5]tiadiazol[3,4-h]isoquinolina é descrito como um inibidor da feniletanoiamina-N-metilíransferasa (FNMT).

Os novos compostos segundo a invenção são os compostos heterocíclico da fórmula I seleccionados de entre os seguintes: 2

onde X é -O, -S ou =C; e m é 1 ó 2; e n é 0, 1 ó 2; e qé 1; e R1 é H ou alquilo Ci.3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, ciclolquilo C3-4 o C3-cicloalquil-Ci.2-alquilo; e R é H, alquile C alquenilo C2-è, alquinilo C2.3, fenilo, fenilo substituído por CF3, CN, N02j OH, alquilo Ci_3 ou alcoxi Ci.3; ou alquilo C1-3, alquenilo C2-3 ou alquinilo C2.3, cada um dos quais é substituído com um halógeno, CF3, OCF3, CN, cicloalquilo C3.j ou fenilo, fenilo que é substituído opcionalmente por CF3, OCF3, CN, N02, OH, alquilo Ci_2 0 alcoxi Ci-2 ; e ... é um enlace simples ou duplo; ou seu sal derivado farmaceuticamente aceitável.

Os termos "alquilo Ci_n", onde n pode ser entre 2 e 10, tal e como se usam aqui, representam um grupo alquilo ramificado ou linear que apresenta entre um e um número especificado de átomos de carbono. Os grupos alquilo C1.6 típicos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, iso-propilo, s-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ainda que sem se limitar a estes. 3

t ;

Os termos "alquenilo 02-/, onde n podem ser entre 3 e 10, tal e como se usam aqui, representam um grupo insaturado olefinicamente ramificado ou linear que apresenta entre 2 e um número especificado de átomos de carbono e, como mínimo, um enlace duplo. Alguns exemplos destes grupos incluem 1-propenilo, 2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1-butenilo, pentenilo e hexenilo, ainda que sem se limitar a estes.

Os termos "alquinilo C2-,,'", onde n podem ser entre 3 e 10, tal e como se usam aqui, representam um grupo insaturado ramificado ou linear que apresenta entre 2 e um número especificado de átomos de carbono e, como mínimo, um enlace triplo. Alguns exemplos destes grupos incluem 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, ainda que sem se limitar a estes.

Os termos "cicloalquilo CsV, onde n = 4-6, representam o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e semelhantes.

Os termos " Q^-cicloalquilCi.3-alquilo" e o termos "Cs-cicloalquilC^-alquilo" representam um grupo alquilo substituído no carbono terminal, respectivamente, por um grupo cicloalquilo C3-6 e um grupo cicloalquilo C1-2· Os grupos cicloalquilalquílo típicos incluem o ciclopropilmetilo, 0 ciclopropiletilo, 0 ciclohexiletilo, o ciclohexilmetilo e o 3-ciclopentilpropilo.

Os termos "alcoxi Ci_n«", onde n" podem ser entre 2 e 4, tal e como se usam aqui, só ou em combinação, se se referirem a um substituto monovalente que inclui um grupo alquilo inferior ligado através de um oxigénio de éter que apresenta seu enlace livre de valências desse oxigénio de éter e que apresenta entre 1 e um número específico de átomos de carbono, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi e butoxi. / / / 4

Alguns exemplos deste tipo de sais incluem os sais de adição ácidas inorgânicas e orgânicas como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartrato, oxalato ou outros sais de adição ácido inorgânicos ou orgânicos semelhantes farmaceuticamente aceitáveis, e incluem os sais derivados farmaceuticamente aceitáveis catalogadas no Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). A invenção também se refere a métodos para preparar os compostos anteriormente mencionados, que incluem: a) reacção de um composto da fórmula II seleccionado de entre os seguintes:

onde m, n, q, R1 e ... se definem do modo descrito anteriormente com NaSH para formar um composto da fórmula III 5

onde m, n, q, R1 e ... se define do modo descrito anteriormente, ou b) reacção de um composto da fórmula IV

(IV)

onde R2 e n se definem do modo especificado anteriormente e P é um halógeno com NaSH ou OH para formar um composto da fórmula V 6 /2

onde R2 e n se definem do modo especificado anteriormente e X é S o ou, cujo composto reage ,em primeiro lugar, com um haluro de alquilo e, posteriormente, com NaBH^ para formar um composto da fórmula VI p

(VI)

onde R’, R2, π e X se definem do modo especificado anteriormente, ou c) reacção de um composto da fórmula VII

7 (VII)

onde R1, R2, n, m, q,.......e P se definem do modo descrito anteriormente com

NaSH o OH para formar um composto da fórmula VIII

onde R1, R', m, n, q,.......e X são tal como se definiu anteriormente.

Deve entender-se que a invenção se estende a cada uma das formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I, assim como aos racematos.

As propriedades farmacológicas dos compostos segundo a invenção podem ser ilustradas determinando sua capacidade de inibir o enlace específico de JH- .

Oxotremorina-M (3H-Oxo). Birdsdail N. J. M., Hulme E. C. e Burgen A. S. V. (1980). "The Characier of Muscarínic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy. Soc. Londres (Série B) 207, 1. O 3H-Oxo designa ao receptor muscarínico no CNS (com uma preferência por os domínios agonistas dos receptores). 3H-Oxo faz referência a três lugares diferentes. Estes lugares apresentam uma afinidade de 1,8, 20 e 3000 nM, respectivamente. Mediante as condições experimentais atuais só se pode determinar os lugares de afinidade média e alta. 8

Os efeitos inibitórios dos compostos sobre o enlace 3H-Oxo reflectem a afinidade dos receptores de acetilcolina muscarínicos.

Todas as preparações se levam a cabo a 0-4°C, a menos que se indique o contrário. Homogeneíza-se córtex fresco (0,1-1 g) de ratos macho Wistar (150-250 g) durante 5-10 seg. em 10 ml de 20 mM de Hepes com pH: 7.4, em um homogeneizador Ulua-Turrax. O homogeneizador é enxaguado com 10 ml de tampão c a suspensão combinada centrifugada durante 15 minutos a 40.000 x g. Lava-se o granulado três vezes com tampão. Em cada passo, homogeneíza-se o granulado como se explicou anteriormente em 2 x 10 ml de tampão e centrifuga-se durante 10 minutos a 40.000 x g. O granulado final é homogeneizado em 20 mM de Hepes a um pH: 7.4 (100 ml por g de tecido original) e usado para um ensaio de enlace. As partes alíquotas de 0,5 ml agregam-se 25 ul de solução de ensaio e 25 ui de 3H-Oxotremorina (1,0 nM, concentração final), misturam-se e incubam durante 30 minutos a 25°C. Determina-se o enlace não específico por triplicado usando arecolina (1 ug/ml, concentração final) como a substância de ensaio. Trás a incubação, agrega-se às mostras 5 ml de tampão arrefecido com gelo e verte-se direccaniente sobre nitros de fibra de vidro Whatman GF/C baixo sucção e lava-se imediatamente 2 vezes com 5 ml de tampão arrefecido com gelo. A quantidade de radioactividade nos filtros é determinada por contar por escintilaçao de líquidos convencionais. O enlace específico é igual ao enlace total menos o enlace não específico.

Dissolvem-se as substâncias de ensaio em 10 ml de água (no caso de ser necessário, aquecem-se num banho de vapor durante menos de 5 minutos) a uma concentração de 2,2 mg/ml. Deve-se obter uma inibição do enlace específico do 25-75% antes de calcular o ICjo. 1 / / t ί I í 9 O valor do ensaio será dado como IC50 (a concentração (nM) da substância de ensaio que inibe 0 enlace específico de 3H-Oxo ao 50%). IC5o = (concentração de substância de ensaio aplicada,) x(Cx/Co-Cx)nM onde Co é 0 enlace específico nos ensaios de controle e Cx é 0 enlace específico no ensaio em laboratório. (Os cálculos supõem uma cinética de acção-massa normal).

Além disso, as propriedades farmacológicas dos compostos segundo a invenção também podem ser ilustradas determinando a sua capacidade para inibir o enlace 3H-PRZ (pirenzepina, [N-metil-3H]) com as membranas do córtex cerebral do rato. A pirenzepina é enlaçada selectivamente a um subtipo de receptor muscarínico. Historicamente, este tipo recebe 0 nome de localização Mj, enquanto que a localização sensível a pirenzepina seria mais apropriada. Ainda que é selectiva ante as localizações Mt, a pirenzepina também interactuam com as localizações M2.

Todas as preparações levam-se a cabo a 0-4°C, a menos que se indique o contrário. Homogeneíza-se córtex fresco (0,1-1 g) de ratos macho Wistar (150-250 g) durante 5-10 seg. em 10 ml de 20 rniVl de Hepes com pH: 7.4, em um homogeneizador Ultra-Turrax. Enxagua-se o homogeneizador com 2 x 10 ml de tampão e centrifuga-se a suspensão combinada durante 15 minutos a 40.000 x g. Lava-se três vezes o granulado com o tampão. Em cada passo, homogeneíza-se o granulado no modo descrito anterionnente em 3 x 10 ml de tampão e centrifuga-se durante 10 minutos a 40.000 x g. 10 0 granulado final é homogeneizado em 20 mM de Hepes a um pH: 7.4 (100 ml por g de tecido original) e usado para um ensaio de enlace. As partes alíquotas de 0,5 ml agregam-se 25 ul de solução de ensaio e 25 ui de 3H-Oxotremorina (1,0 nM, concentração final), misturam-se e incubam durante 60 minutos a 20°C. O enlace não específico é determinado por triplicado mediante atropina (1 pg/ml, concentração final) como substância de ensaio. Depois da incubação, agregam-se às mostras 5 ml de tampão arrefecido com gelo e verte-se directamente sobre filtros de fibra de vidro Whatman GF/C sob sucção e lavam-se imediatamente 2 vezes com 5 ml de tampão arrefecido em gelo. A quantidade de radioactividade dos filtros é determinada por contar por escintilação de líquidos convencional. O enlace específico é igual ao enlace total menos o enlace não específico.

Dissolvem-se as substâncias de ensaio em 10 ml água, a uma concentração de 0,22 mg/ml. Deve-se obter uma inibição de enlace específico do 25-75% antes de calcular o IC50. O valor dc ensaio é dadc como IC50 (a concentração (nM) da substância de ensaio que inibe o enlace específico de Ή-PRZ ao 50%). IC50 = (concentração de substâncias de ensaio aplicadas,) x(Cx/Co-Cx)nM onde Co é o enlace específico nos ensaios de controle e Cx é o enlace específico no ensaio em laboratório. (Os cálculos supõem uma cinética de acção-massa normal). 11

Os resultados do ensaio obtidos à submissão do exame de alguns compostos segundo a presente invenção aparecem a continuação na Tabela 1. TABELA 1

Composto Ή-Οχο-Μ Ή-Ρζ ICjo, ng/ml IC50, nM 1 270 > 1000 9 6.4 284 '"l 2.2 26 4 14 255 5 14 80

Os compostos da invenção são efectivos em uma margem de dosagem ampla. Por exemplo, para tratar seres humanos adultos, pode-se empregar dosagens de aproximadamente entre 0,05 e 100 mg, ainda que é preferível que sejam de aproximadamente entre 0,1 e 100 mg ao dia. Uma dosagem preferente é de aproximadamente entre 10 mg e 70 mg diários. Para escolher um regime para pacientes que padecem de doenças do sistema nervoso central causadas pelo mau funcionamento do sistema colinérgico muscarínico, frequentemente pode ser necessário começar com uma dose de aproximadamente entre 30 e 70 mg ao dia e, uma vez se tem a doença sob controle, reduzir a dose até aproximadamente entre 1 e 10 mg diários. A dosagem exacta dependerá do modo de administração, da forma em que se administra, da pessoa que se deve tratar e do peso corporal dessa pessoa, assim como das preferências e da experiência do médico ou veterinário confiado para o tratamento. O medicamento pode ser administrado por qualquer via que leve o composto activo de maneira eficaz ao lugar de acção apropriado ou desejado, como a via oral ou a parenteral, por exemplo, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, 12 intrauretral, intramuscular, intranasal, solução oftálmica ou uma pomada, ainda que se prefere a administração oral.

As composições típicas incluem um composto da fórmula I ou seu sal de adição ácida derivada farmaceuticamente aceitável, associado a um suporte farmaceuticamente aceitável. Ao preparar as composições, pode-se empregar as técnicas convencionais para a preparação de composições farmacêuticas. Por exemplo, o composto activo será misturado normalmente com um suporte, diluído por esse suporte ou incluído em um suporte que pode apresentar forma de ampola, cápsula, envelope, papel ou outra embalagem. Quando o suporte serve como diluente, pode encontrar-se em estado sólido, semi-sólido ou líquido actuandc como veículo, excipiente ou meio do composto activo. O composto activo pode ser absorvido por uma embalagem para sólidos granulares como, por exemplo, um envelope. Alguns exemplos de suportes adequados são água, soluções salinas, álcoois, polietilenoglicoles, azeite de rícino polihidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato magnésico, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordurosos, ésteres de ácidos gordurosos de pentaeritritoí, hidroximetilcelulosa e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, caso assim se deseje, com agentes auxiliares, emulgentes, sal para influir sobre a pressão osmótica, tampões d ou substâncias corantes que não reagem prejudicialmente ante os compostos activos.

Para sua aplicação por via parenteral, resultam particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, dá-se preferência as soluções aquosas com o composto activo dissolvido em azeite de rícino polihidroxilado. 13

Os comprimidos, as drageas ou as cápsulas que incluem o talco e/ou um suporte de carboidratos, um aglutinante ou semelhante são particularmente adequados para a administração por via oral. Entre os suportes preferíveis para os comprimidos, drágeas ou cápsulas incluem-se lactose, amido de milho e/ou amido de batata. Pode-se empregar um xarope ou elixir naqueles casos em que se possa empregar um veículo edulcorado.

Geralmente, os compostos são dispensados de forma unitária incluído aproximadamente entre 1 e 100 mg em um suporte farmaceuticamente aceitável por dose unitária.

Um comprimido típico, apropriado para seu uso segundo este método, pode ser preparado mediante as técnicas de disposição em tabletes convencionais e contém:

Composto activo Lactosum Avicel® Amòerlite® Magnesii stearas 5.0 mg 67,8 mg Ph.Eur. 31,4 mg 1.0 mg 0,25 mg Ph. Eur. A continuação descreverá a invenção com mais detalhe fazendo referência aos seguintes exemplos: EXEMPLO 1 A. 3-Cloro-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno A uma solução de 8-etoxicarbonil-3-cloro-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2eno (1,7 g, 5 mmol) (PCT/DK91/00236) em tolueno seco (50 ml) agregou-se-lhe triclomro de alumínio (2,6 g, 20 mmol). Aqueceu-se a mistura reactiva a 80°C e manteve-se a esta temperatura durante 10 minutos. 14

Depois de se arrefecer, agregou-se água cuidadosamente à mistura reactiva. Extraiu-se a solução aquosa com cloruro de metileno (2 x 50 ml) e, a continuação, produziu-se a base com 4 N de uma solução com hidróxido de sódio. Extraiu-se a solução alcalina com dietileter (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos das extracções básicas foram secados com sulfato de magnésio e vaporizados. O resíduo foi cristalizado como sal de oxalato de acetona com um rendimento de 1,60 g. B. 8-Metil-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-cloro-8-azabiciclo[3.2.1]ocí-2-eno Aqueceu-se o refluxo uma mistura de 3-cloro-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (1,0 g, 3.8 mmol), formaldeído (37% de solução aquosa, 10 ml) e ácido fónnico (6,0 ml) durante 2 h. Depois de arrefecido, agregou-se-lhe água (100 ml) e produziu-se uma base em solução aquosa com carbonato potássico. Extraiu-se a solução aquosa com dietileter (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos foram secados com sulfato de magnésio e vaporizados. O resíduo foi cristalizado como sal de oxalato de acetona com um rendimento de 1,2 g- C. Oxalato de 6,8-etano-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,5-tiadiazol[3',4':4,5]-tieno[3,2-c]piridina A uma solução de 8-metil-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-cloro-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno (276 mg, 1,0 mmol) em dimetilformamida (20 ml) agregou-se-lhe monohidrato de hidrogenosulfuro sódico (296 mg, 4 mmol). Removeu-se a mistura reactiva à temperatura ambiente durante 3 h. Agregou-se lhe água (150 ml) e acidificou-se a solução com ácido hidroclorídrico concentrado. Extraiu-se a solução aquosa com dietileter (2 x 100 ml) e, a continuação, fez-se base com carbonato potássico sólido. Extraiu-se a solução alcalina com dietileter (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos das extracções 15 básicas foram secados com sulfato de magnésio e vaporizados. O resíduo foi cristalizado como sal de oxalato de acetona com um rendimento de 160 mg. P.f. 212-213°C. (Composto 1). EXEMPLO 2 A. l-Benzoil-4-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,2,5,6-tetrahidropiridina A uma solução de l-benzoil-3-formil-4-cloro-l,2,5,6-tetratadropiiidina (EP 316718) (-*2,5 g, 170 mmol) e ácido acético (11,0 g, 170 mmoí) em etano (100 ml) agregou-se-lhe cianureto potássico (12,0 g, 170 mmol) dissolvido em água (20 ml). Removeu-se a mistura reactiva durante toda a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se o composto precipitado e suspendeu-se em água (100 ml). Agregou-se-lhe cloruro amônico (10,0 g, 170 mmol), hidróxido amônico (25% em água. 25 ml) e etano (100 ml). Removeu-se a mistura reactiva à temperatura ambiente durante 7 h. Agregou-se-lhe água adicional (200 ml) e extraiu-se a fase aquosa com dietileter (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos foram secados com sulfato de magnésio e vaporizados. Dissolveu-se o resíduo em dimetilformamida (100 ml) e foi agregado lentamente a uma solução com monocloruro sulfurico (25 ml) em dimetilformamida (25 ml) a 0°C. Aqueceu-se lentamente a mistura reactiva à temperatura ambiente e removeu-se a esta temperatura durante 8 h mais. Agregou-se água (50 ml) cuidadosamente e extraiu-se o sul fure to precipitado mediante filtração. Agregou-se-lhe mais água adicional (500 ml) e extraiu-se a fase aquosa com dietileter (2 x 200 ml). Os extractos orgânicos foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e vaporizados. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna, eluente: cloruro de metileno/etilacetato: 2011. A evaporação das fraeções contendo o produto desejado deu como resultado 7.4 g do composto do título. 16

B. 7-Benzoil-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,5-tiadiazol[3',4':4,5]tieno[3,2-c]piridina A uma solução de l-benzoil-4-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l,2,5,6-tctrahidropiridina (3,4 g, 10 mmol) em dimetilformamida agregou-se-lhe monohidrato de sulfureto de hidrogénio sódico (1,5 g, 20 mmol) e carbonato potássico (2,0 g). Removeu-se a mistura reactiva à temperatura ambiente durante 3 h. Agregou-se-lhe água (500 ml) e extraiu-se a fase aquosa com dietileter (2 x 15 ml). Os extractos orgânicos foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e vaporizados. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna, eluente: cloruro de metileno/etilacetato: 10/1, dando como resultado o composto do título com um rendimento de 2,1 g. C. Oxalato de 5,6,7,8-tetrahidro-l,2,5-tiadiazol[3,4':4,5]tieno[3,2-c]piridina Aqueceu-se o refluxo uma suspensão de 7-benzoil-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,5-tiadiazol[3',4':4,5]tieno[3,2-c]piridina (600 mg, 2 mmol) em ácido hidroclorhídrico concentrado (10 ml) durante 16 h. Diluiu-se a mistura reactiva com água (100 ml) e fez-se alcalina com uma solução de hidróxido de sódio 4 N. A fase aquosa foi extraída com dietileter (3 x 75 ml). Os extractos orgânicos foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e vaporizados. Cristalizou-se o resíduo como sal de oxalato de acetona dando como resultado o composto do título com um rendimento de 300 mg. P.f. 209-210°C. (Composto 2). EXEMPLO 3

Oxalato de 5,9-metano-5,6,7,8,9,10-hexahidro-l,2,5- tiadiazol [3 ',4' :4,5 ]tieno[3,2 -c] azoeina A uma solução de oxalato de 4-cloro-3-(3-cíoro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-i-azabíciclo[3.3.1]non-3-eno (PCT/DK91/00236) (374 mg, 1 mmol) em dimetilformamida (15 ml) agregou-se lhe o carbonato potássico (1,0 g) e monohidrato de sulfureto de hidrogénio sódico (296 mg, 4 mmol). Removeu-se 17 a mistura reactiva à temperatura ambiente durante 3 h. Agregou-se lhe água (100 ml) e extraiu-se a fase aquosa com dietileter (2 x 100 ml). A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio e vaporizada. O resíduo foi cristalizado como sal de oxalato de acetona. Rendimento: 220 mg. P.f. 220-222°C. (Composto 3). EXEMPLO 4

Oxalato de 6,7,8,9-tetrahidro[l,2,5]tiadiazol[3,4-h]isoquinolina O presente composto preparou-se segundo o procedimento descrito em J. Med. Chem. 1989,32, 1566-1571. (Composto 4). EXEMPLO 5 A. 3-(3-Cloro-1,2,5-tiadiazol-4-il)-4-metil-1 -fenoxicaibonil-1,4-dihidropiridina

Removeu-se uma solução de ioduro de cobre (0,40 g, 2 mmol) em THF seco (50 mi) baixo nitrogénio durante 10 minutos. Agregou-se lhe uma solução de 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina (J. Med. Chem. 1992, 35, 2274-2283) (9,9 g, 50 mmol) em THF seco (150 ml) a reacção e, a continuação, arrefeceu-se a -25 °C. Agregou-se lentamente fenilcloroformato (6,3 ml, 50 mmol) em THF (20 ml). Removeu-se a mistura reactiva a -25°C durante 30 minutos, a continuação, deixou que se aquecesse à temperatura ambiente e removeu-se durante outras 2 horas e meia. Deixou-se que a mistura reactiva se arrefecesse a -25°C e agregou-se-lhe ioduro de metilmagnésio (55 mmol em 20 ml de éter). Removeu-se a mistura reactiva durante 20 minutos, agregou-se lhe um 20% de NH4Cl(ac) (100 ml) e, a continuação, extraiu-se com éter (200 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 20% de ΝΚ,ΟΙ^ΝΗ,ΟΗ (M) (50 ml), água (50 ml), 4N de HCI (50 ml), água (50 ml) e solução salina (50 ml). As fases orgânicas foram secadas e vaporizadas para dar como resultado o composto do 18 título em bruto. A purificação mediante cromatografia em coluna, eluente: tolueno, deu como resultado o composto do título com um rendimento de 11,9 g (71 %). B. 3-(3-Cloro-1,2,5-tiadiazol-4-il)-4-metilpiridina A uma solução de 3-(3-cíoro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-4-metil-l-fenoxicarbonil-l,4-dihidropindma (11,7 g, 35 mmol) em dccalina (100 ml) agregou-se-lhe sulfureto (1,4 g, 43 mmol) e fez-se refluir a mistura reactiva durante 5 h. Uma vez arrefecida à temperatura ambiente, agregou-se-lhe éter (100 ml) e extraíram-se as fases orgânicas com 1 N de HC1 (2 x 75 ml). Fez-se que a fase aquosa adoptara sua forma base com NaOH^) e extraiu-se com cloruro de metileno (2 x 100 ml). Deixou-se que a fase com cloruro de metileno se secasse e evaporasse para dar como resultado o material do título sólido com um rendimento de 5,47 g (74%). C. 4-Bromometii-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-piridina A uma solução de 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-4-metilpiridina (0,63 g, 3 mmol) em terraclorometano (50 ml) agregou-se-lhe baixo nitrogénio, N-bromosuccinimida (0,80 g, 4,5 mmol) e □□-azoisobutironitrilo (80 mg, 0,5 mmol). Removeu-se a mistura reactiva a 75°C durante toda a noite. Agregou-se-lhe água (50 ml) e, uma vez tomou sua forma base com K2CO3, extraiu-se a mistura reactiva com cloruro de metileno (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram secadas (MgS04) e vaporizadas. O resíduo continha uma mistura de material de partida, 0 produto de monobromo e dibromo. A separação mediante cromatografia em coluna, eluente: etilacetato/cloruro de metileno: 1/10, deu como resultado 0 composto do título com um rendimento de 180 mg (20%). 19 D. [1,2,5]Tiadiazol[3\4':2,3]tiopirano[4,5-c]piridina A uma solução de 4-bromometil-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)piridina (400 mg, 1,5 mmol) em DMF (20 ml) agregou-se-lhe NaSH.H20 (80%) (150 mg, 1,8 mmol) e K2CO3. Removeu-se a mistura reactiva à temperatura ambiente durante 48 h. Agregou-se-lhe água (200 ml) e extraiu-se a mistura com éter (3 x 50 ml). Deixou-se que as fases com éter se secassem e se evaporassem para dar como resultado o produto bruto. A purificação mediante cromatograíia em coluna (eluente: etilacetato: cloruro de metileno (1: 10)) deu como resultado 0 produto desejado com um rendimento de 100 mg (32%). E. Ioduro dc 8-metil-[l,2,5]tiadiazol[3,4':2,3]tiopirano[4,5-c]piridinio Removeu-se uma solução de [l,2,5]tiadiazol[3',4':2,3]tiopirano[4,5-cJpiridina (100 mg, 0,5 mmol) e metilyoduro (1,5 mmol) em acetona (10 ml) a temperatura ambiente durante toda a noite. Recolheu-se o precipitado mediante filtração para dar como resultado o produto desejado com um rendimento de 120 mg (70%). F. Oxalato de 8-metil-6,7,8,9-tetrahidro[l,2,5]tiadiazol[3',4:2,3]tiopirano[4,5-cjpiridina A uma solução de ioduro de 8-metil-[l,2,5]tiadiazol[3',4':2,3]tiopirano[4.,5-cjpiridinio (200 mg, 0,6 mmol) em etano (20 ml) agregou-se-lhe NaBH4 (76 mg, 2 mmol) a 0°C. Agitou-se a mistura reactiva a 0°C durante 3 h. Agregou-se lhe água e extraiu-se a mistura com éter. As fases com éter foram secadas e vaporizadas para dar como resultado o material do título em bmto. A purificação mediante cromatograíia em coluna, eluente: etilacetato/cloruro de metileno: 1/10, deu como resultado o produto desejado com um rendimento de 100 mg (78%). A cristalização com ácido oxálico em acetona deu como resultado cristais brancos do produto do título. P.f. 144-146°C. (Composto 5). 20 EXEMPLO 6

Oxalato de 5-fenil-5H-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro[l,2,5]tiadiazol[3',4':2,3]-tiopirano[45-c]piridina O composto anteriormente mencionado foi elaborado exactamente da maneira descrita para o oxalato de 8-metil-6,7,8,9-tetrahidro[l,2,õ]tiadiazol[3’,4':2,3]tiopirdnu[4,5-c]piridma, Exemplo 5, usando o bromuro de benzilmagnesio no lugar de ioduro de metilmagnésio (Exemplo 5 a). P.f. 177-178T (Composto 6).

Lisboa. 26 de Novembro de 2001.

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Gcnçeio da Cunha Ferrsira Adjunto do Agente Oficiai de Propriedade industrial

S. D. João V, 9-2° df.*-1250 LISBOA 21

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto ria fórmula 1 seleccionado de entre os seguintes:

(I)

caracterizado por X é -O, -S ou =C; e mé 1 ó 2; e n é 0, 1 ó 2; e /-» s. \ · a *i * * > ^ R1 é H ou alquilo Cj.3, alquenilo C2-3, alquinilo C2.3, ciclolquilo C3^ ou C3-cicloalquilCi.2-alquilo; e R2 é H, alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, fenilo substituído com CF3, CN, N02, OH, alquilo C1.3 ou alcoxi Ci.3; ou alquilo C1.3, alquenilo C2.3 ou alquinilo C2.3, cada um dos quais é substituído com halógeno, CF3, OCF3, CN, cicloalquilo C3^ ou fenilo, fenilo que é substituído opcionalmente por CF3, OCF3, CN, NO2, OH, alquilo Ci.2 ou alcoxi Ci.2; e ... é um enlace simples ou duplo; ou seu sal derivado farmaceuticamente aceitável. 1
2. Composto segundo a reivindicação 1 que tem a fórmula I e seleccionado de entre os seguintes:

caracterizado por X é -O. -S ou =C; e m é 1 ó 2; e n é 0 ó 1; e q é 0, 1 o 2; e R1 é H ou alquilo Ci.3, alquenilo C2.3, alquinilo C2-3, ciclolquilo C3-4 ou C3-cicloalquilC|.:-alquilo; e R: é H; e ... é um enlace simples ou duplo; ou seu sal derivado farmaceuticamente aceitável.
3. Composto segundo a reivindicação 1 caracterizado por ser seleccionado de entre os seguintes: 6.8- Etano-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-l,2,5-tiadiazol[3',4':4,5]tieno-[3,2-c]piridina, 5.6.7.8- Tetrahidro-l,2,5-tiadiazol[3,,4,:4,5]tieno[3,2-c]piridina, 5,9-Metano-5^7&9J0-hexahidro-l,2,5-tiadiazol[3',4,:4,5]tieno[3,2-c]azocma, 2 /9
4 (V)

I •y onde R , R", n e X se definem do modo descrito anteriormente, ou c) reacção de um composto da fórmula VII / /

9

I o onde R‘, R", n, m, q, .... e P se definem do modo descrito anteriormente com NaSH o OH para formar um composto da fórmula VIII

tviin onde R1, R2, m, n, q,... e X são tal como se definiu anteriormente.

4. Método para preparar um composto segundo a reivindicação 1, caracterizaáo por: a) reacção de um composto da fórmula II seleccionado de entre os seguintes:

onde m, n, q, R1 e ... se definem do modo descrito anteriormente com NaSK o ara formar um comnosto da fórmula 111

3

I I onde m, n, q, R1 e... se definem do modo descrito anteriormente, ou b) reacção de um composto da fórmula IV

(IV) onde R" e n se defmem do modo descrito anteriormente e P é um halógeno com NaSH o OH para formar um composto da fórmula V

(V) onde R" e n se definem do modo descrito anteriormente e X é S o ou, cujo composto reage, em primeiro lugar, com haluro de alquilo e, a continuação, com NaBrLt para formar um composto da fórmula VI
5. Composição farmacêutica caracterizada por incluir um composto segundo qualquer das reivindicações precedentes 1-3 junto com um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitávei. 5
6. Composição farmacêutica para usar no tratamento de uma doença do sistema nervoso central causada pelo mau funcionamento do sistema colinérgico muscarínico caracterizada por incluir uma quantidade eficaz de um composto segundo qualquer das reivindicações precedentes 1-3 junto com um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 5 ou 6 caracterizada por ser em forma de unidade de dosagem oral ou unidade de dosagem parenteral.
8. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 7, caracterizada por essa unidade de dosagem compreender aproximadamente entre 1 e 100 mg do composto segundo quaiquer das reivindicações precedentes 1-3.

8-Metil-6,7,8,9-tetxa±iidro[ 1,2,5]tiadiazol[3,,4':2,3]tiopirano-[4,5-c]pixidina; 5-fenil-5H-8-metil-6,7,8,9-tetrahidro[l,2,5]tiadiazol[3,,4,:2,3]tiopirano[4,5-cjpiridina; ou seu sal derivado farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto segundo qualquer das reivindicações precedentes 1-3 ou do seu sal derivado farmaceuticamente aceitável caracterizado por ser para preparar um medicamento destinado a tratar uma doença do sistema nervoso central causada pelo mau funcionamento do sistema colinérgico muscarínico.
10. Composição farmacêutica para usar no tratamento de uma doença do sistema nervoso central causada pelo mau funcionamento do sistema colinérgico muscarínico caracterizado por incluir uma quantidade eficaz de 6,7,8,9-tetrahidro[l,2,5]tiadiazol[3,4-h]isoquinolina junto com um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 10 caracterizada por ser em forma de unidade de dosagem oral ou em forma de unidade de dosagem parenteral. 6
12. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 11, caracterizada por essa unidade de dosagem compreender aproximadamente entre 1 e 100 mg de ó^fl.Q-tetrahidrotl^SltiadiazoltS^-hjisoquinolina.
13. Uso de 6,7,8,9-tetrahidro[l,2,5]tiadiazol[3,4-h]isoquinolina ou seu sal derivado farmaceuticamente aceitável caracterizado por ser para preparar um medicamento destinado a tratar uma doença do sistema nervoso central causada pelo mau funcionamento do sistema colinérgico muscarínico. Lisboa, 26 de Novembro de 2001.

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