TW390883B - Azacyclic or azabicyclic compounds for treating diseases in the central nervous system, their preparation and pharmaceutical composition thereof - Google Patents

Description

A7 B7 五、發明説明（j ) 善. 丨補充聊4 本發明係闞於具治療活性的氮雜環或氮雜雙環化合物 *其製備方法以及包含這些化合物的藥學組成物。此類新 穎化合物為膽素激専性蠅輦鹼（cholinergic muscarinic) 配合基，可作為哺乳動物之前腦和海馬趾 （hippocampus) 知覺功能的剌激劑，並且特別地可用於治療阿耳滋海默氏 病（Alzheimer’s disease)。 由於在西方社會中健康情況的普遍改善，使得目前與 老年有關的疾病較過去為普遍並且在未來·有更為普遍的趨 勢。 一種與老年有關的症狀為知覺功能的降低。此癥狀於 病理生理學上被特別習稱為阿耳滋海默氏病。該疾病非常 可能地是由细胞核底核的蠅輦鹼膽素激導神經單位，也就 是部分的無名質（substantia innoininata)退化達90%所 致。這些神經單位反射至額葉前部皮質（prefrontal cortex)和海馬趾，並且對前腦及海馬趾的知覺功能，亦 即學習、聯想、合併及認知有一般的剌激效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 阿耳滋海默氏病的特徵之一為雖然膽素激導的神經單 位退化，但前腦及海馬趾中胞突接合後的（Postsynaptic) 蠅蕈鹼受體卻仍然存在。因此，蠅簟鹼膽素激導激動劑可 用於治療阿耳滋海默氐病，抑制阿耳滋海默氏病的進展並 改菩老年人的知覺功能。 本發明的化合物亦為有效的鎮痛劑，因此可用於治療 嚴重的疼痛症狀。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（'2丨0'乂297公釐） A7 B7 五、發明説明（j ) 善. 丨補充聊4 本發明係闞於具治療活性的氮雜環或氮雜雙環化合物 *其製備方法以及包含這些化合物的藥學組成物。此類新 穎化合物為膽素激専性蠅輦鹼（cholinergic muscarinic) 配合基，可作為哺乳動物之前腦和海馬趾 （hippocampus) 知覺功能的剌激劑，並且特別地可用於治療阿耳滋海默氏 病（Alzheimer’s disease)。 由於在西方社會中健康情況的普遍改善，使得目前與 老年有關的疾病較過去為普遍並且在未來·有更為普遍的趨 勢。 一種與老年有關的症狀為知覺功能的降低。此癥狀於 病理生理學上被特別習稱為阿耳滋海默氏病。該疾病非常 可能地是由细胞核底核的蠅輦鹼膽素激導神經單位，也就 是部分的無名質（substantia innoininata)退化達90%所 致。這些神經單位反射至額葉前部皮質（prefrontal cortex)和海馬趾，並且對前腦及海馬趾的知覺功能，亦 即學習、聯想、合併及認知有一般的剌激效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 阿耳滋海默氏病的特徵之一為雖然膽素激導的神經單 位退化，但前腦及海馬趾中胞突接合後的（Postsynaptic) 蠅蕈鹼受體卻仍然存在。因此，蠅簟鹼膽素激導激動劑可 用於治療阿耳滋海默氐病，抑制阿耳滋海默氏病的進展並 改菩老年人的知覺功能。 本發明的化合物亦為有效的鎮痛劑，因此可用於治療 嚴重的疼痛症狀。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（'2丨0'乂297公釐） A7 B7 五、發明説明（> 此外，本發明之化合物亦用於治療青光眼（glaucoma) 、精神分裂症（s c h i ζ 〇 p h r_e_ n i z )或精_神_分裂狀態、焦_慮、 抑鬱、失眠、癲癇症、局部貧血（cerebral ischemia)、 、胃腸.蟠動能力失調和膀胱官能不良（urinary bladder dysfunctions)。 J. Med. Chem. 1989, 32, 1566-1571 將化合物 6,7, 8, 9-四氫[1，2, 5]噻二氮五寰[3,4-h]異嗤啉描述為苯乙醯 胺-N -甲基轉移酿（Ρ Ν Μ T )抑制劑。 本發明之新穎化合物為選自下列各式（I)的雜環化合 物，或藥學上可接受鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ν .R- (la)

(lb) (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ?? c—x

(工c) 其中X為-c-, -0-, ra為Ο , 1或2 ;及 η為 Q , 1或2;及 q為Q, 1或2;及 R 1為Η，直鐽或支鏈 S-，=C-或-N(R3 )-;及 烷基》直鏈或支鍵C2 _s -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（.210X297公釐） A7 B7

(la) 五、發明説明（々） 烯基，直鏈或支鍵C2 _5炔基，C3 _6環烷基或。-s環 烷基Ct_3烷基；以及 R2和R3個別地為η ;直趟或支鐽c 1 - 1 0烷基；直鐽 或支鏈C2 0烯基；直鏈或支鏈〇炔基；視情況地 由鹵素，CF3 ,CN，N〇2 ,〇H，Ci 烷基，Ci —4烷氧基或 S〇2 R4所取代的苯基，其中R4為Cl -4烷基；或“ -s 烷基，C2 _5烯基或C2 _5炔基，這三者可由鹵素，Ch ，OCF3 ，CN，C3 環烷基或苯基所取代，其中苯基可 視情況地由鹵素，CF3 , 〇CF3 > CN > N02 - OH > C! _4 烷基，C t _+烷氣基或SOz 所$代；…為單鍵或雙键 Ό ^ C- 一 ;其中當式I之化合物為 且當Ιϊ1和ϋ2均為Ιί且η與m為10#，則X為_C-，-0-, -S-或-沌（R 3 ) - 0 本文所使用的“Ci _n*烷基” 一詞中’其中n’可為2 至10，表示含有一個至特定數量碳原子之支鐽或直鍵烷基 。典型的Ci 烷基包括（並非限定於此範圍内）甲基’ 乙基，正丙基，異丙基，丁基’異丁基’另丁基’特丁基 ，戊基，己基及其類似者。 本文所使用的“C2 -η’稀基” 一詞中’其中η’可為3 至 1Q，表示含有2個至特定數量碳原子且至少有一雙鍵 的烯屬未飽和支鏈或直鐽基團。這類基團的例子包括（並 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（'2l〇X297公茇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ 五、發明説明（中） 非限制於此）1-丙烯基，2-丙烯基，1 , 3-丁二烯基，1-丁 烯基，戊烯基，己烯基及其類似者。 本文所使用的“C2 _n]炔基” 一詞中，其中η’可為3 至 10，表示含有2個至特定數量碳原子且至少有一參鍵 之未飽和支鋰或直鏈基團。這類基團I的例子包括（但並非 限於此）卜丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基及其類似者。 “C3. _η環烷基w —詞中，其中η為4-6，代表環丙基 ，環丁基，環戊基，環己基及其類似者。“ C3_6環烷基 G _3烷基” 一詞及“C3環烷基C! _2烷基”一詞代表 末端的碳分別地由C3 環烷基與Ci _2環烷基取代之烷 基。典型的環烷基烷基包括環丙基甲基，環丙基乙基，.環 己基乙基，環己基甲基，3-環戊基丙基及其類似者。 這裡單獨或合併使用之“Ci _n”烷氧基”一詞中，其 中II”可為2至4，表示一單價取代基，其包含具有自由價 鍵的醚氧連接的較低數目烷基，其含有1個至特定數目的 碳原子，例如甲氣基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及其類似 者。 塩類的例子包括無機和有機酸加成塩，如塩酸，氫漠 酸，硫酸塩，磷酸塩，醋酸塩，富馬酸塩，馬來酸塩，檸 檬酸塩，乳酸塩，酒石酸塩或類似的藥學上可接受的無機 或有機酸加成塩，並且包括醫藥科學雜誌’ 66,2(197 7·)中 所列出之藥學上可接受的塩類，這些塩類在本發明中一併 本紙張·尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（_210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 五、發明説明（ A7 B7

括 包 其中m，n，q，R1及二如前文所定義，與}US Η反應以形成 式II的化合物

ill!) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 其中in，Π，q，R1及二如前文所定義，或者 b )將式IV之化合物 Ό

N (IV) (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格Γ210Χ297公釐） 五 、發明説明（i ) A7 B7 其中R2和η如前文所定義且P為鹵素，與NaSH，OH —或 NH2 R3反應，其中R3如前文所定義，Μ形成式V之化合 物

S •Ν (V) 其中R2及η如前文所定義且X為S，0或NR3 ，此化合物先 與烷基鹵化物反應，接著再與NaBEU反應Κ形成式VI的化 合物

N (VI) 「 ； .1' 丨 ： 丁 、τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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P

N S 其中R1 ，RZ ，11及X如前文所定義，或者 c)將式VI之化合物 (VII) 其中ϋ1，R2 ，n，m，q，二及Ρ如前文所定義，與NaSH， OH -或NH2 R3反應，其中R3如前文所定義，K形成式VI 之化合物 -8 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _B7五、發明説明（*/ )

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 其中R 1 ，R2 ，η，in，q，…及X如前文所定義。 必須了解的是本發明可擴展至式I化合物之每種立體 異構形式及消旋物。 本發明之化合物的藥物特性可藉由測定其抑制3 H-Oxotremorine-M (3 Η-Οχο) 之特定结合的能力來說明。 B i r d s d a 11 N . J · M . , H u 1 m e E . C .，及 B u r g e n A . S . V . ( 1 9 8 0 ) 之“蠅簟鹼受體在老鼠大腦中不同區域的特性” （Tbe Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain) Proc. Roy. Soc.倫敦（系列 B) 2 0 7, 1.說明了於CNS的位置以3 H-Oxo標記蠅踅鹼受 體（較佳地在受體之催動肌部分）。三個不同位置係以 3 fi-Oxo來標示。這三個位置的親和力分別為1.8，2Q及300 nM。用於本發明實驗條件下只測定高及中親和力之位置。 化合物對3 H-0XO结合的抑制效果代表對蠅簟鹼乙醢 膽鹼（acetylcholine)受體之親和力。 所有的製備過程除非另有指明，均是在0-4Ό下進行 。由雄Wistar鼠（15Q-250克）取下之新鲜皮質（0.1-1克） MUltra-Turrax 均質器於 10毫升 20mM Hepes pH:7.4中均 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（ 210 X 297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ ) 1 1 I 質 化 5- 10秒 0 K 10 毫 升 媛 衝 液 沖 洗 均 質器並於40 , 000 xg的 1 1 速 度 下 離 心 合 併 之 懸 浮 疲 15分 鐘 〇 Μ 缓衝液沖洗丸狀 物 二… I 請 1 I 次 0 在 每 個 步 驟 中 f 丸 狀 物 如 前 所 述 地於2 X 1 Q毫升 媛 衝 先 閱 1 1 液 中 均 質 化 並 於 4 0 ，0 0 0 xg 速 度 下 離 心 10分鐘。 背 1 1 | 將 最 後 所 得 九 狀 物 於 20 ιαΜ Η ep e s pH:7 . 4 (100毫 升 每 之 注 1 | 意 I 克 原 始 a» if 素 ) 中 均 質 化 並 將 其 用 於 结 合分析。於0 . 5 毫 升 事 項 1 1 再 1 I 中 加 入 25 微 升 測 試 溶 液 及 25 微 升 3 H- Oxotremorine ( 1 . 0 填 寫及 cii ηΜ 最 終 濃 度 ) 並 於 25¾ 下 混 合 及 培 育30分鐘。以檳 榔 素 頁 ____^ 1 I ( 1 微 克 / 毫 升 最 炊 濃 度 ) 為 測 試 物質進行三次非 特 定 1 1 1 结 合 的 測 定 0 在 培 育 後 於 樣 本 中 加 入5毫升冰冷緩 衝 疲 1 1 並 將 其 於 抽 吸 狀 況 下 直 接 傾 倒 入 tf h atman GF/C玻璃 纖 維 1 訂 澳 器 中 並 即 VX 5 毫 升 冰 冷 媛 衝 疲 沖 洗 2次。Μ習用 疲 體 1 I 閃 爍 計 數 器' 測 定 m 器 上 的 放 射 量 〇 特 定结合為總结合 減 掉 1 I 非 特 定 结 合 〇 1 | 將 測 試 物 質 於 2 . 2毫克/ 毫 升 的 濃 度下溶解於10毫 升 水 1 丨'} 中 ( 如 果 需 要 的 話 於 蒸 氣 浴 中 加 熱 不超過5分鐘） 0 在 1 1 計 算 1C 5 0 之 刖 對 特 殊 结 合 的 抑 制 必 須達到2 5 - 7 5 % 0 1 1 測 試 值 即 為 1C 5 0 ( 抑 制 50% 3 H-Oxo之特殊结 合 的 1 | 測 試 物 質 濃 度 UM)) 0 1 I 1C 5 0 =( 測 試 物 質 濃 度 )> < (C x/Co-Cx)nM 1 1 其 中 Cc 為 對 昭 分 析 的 特 殊 结 合 Cs 為 測試分析的特殊 结 合 1 1 ( 計 算 係 假 設 正 常 的 蝥 體 反 應 動 力 ) 0 1 此 外 本 發 明 之 化 合 物 的 藥 物 性 質亦可藉由測定 其 抑 1 I - 10 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 經濟部中央橾隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（/ ) 剌 3 h-prz (pirenzepine, [N -甲基-3, H])與老鼠大腦皮 質膜结合之能力來說明。P i f e n z e p i n e選擇性與繩輦鹼受 體之亞型结合。傳統上此類型被稱為^^ -配位’不過稱為 pirenzepine敏感配位可能更合適。雖然選擇的是M i -配 位，pirenzepine亦可與Mz -配位作用。 除非另有指明，否則所有的製備均於〇 - 4 t：下進行。 將由雄Wista鼠（L5 0- 200克）取下之新鲜皮質（0·1-1克）Κ Ultra-Turrax均質器於 10毫升 20mM Hepes ρΗ:7.4 中均質 化5 - 1 G秒。Κ 2 X 1 0毫升緩衝液沖洗均質器並於4 Q，0 Q Q x g 之速度下離心合併之懸浮疲1 5分鐘。M媛衝疲沖洗丸狀物 三次。在每個步驟中，將丸狀物如前所逑於3Χ 10毫升媛 衝液中均質化，並於40 , OQQxg之速度下離心1Q分鐘。 將最後所得丸狀物於2QmM Hepes pH:7. 4 (1GQ毫升每 克原始體素）中均質化並將其用於结合分析。於Q.5毫升 中加入25微升測試溶液及25微升3 H-Pirenzepine (Ι.ΟηΜ ，最終濃度）並於20亡下混合及培育60分鐘。以阿托品 (atropine) ( 1微克/毫升，最終濃度）為測試物質進行 三次非特定结合的測定。在培育後，於樣本中加入5毫升 冰冷緩衝疲，並將其於抽吸狀況下直接傾倒入Whatman G F / C玻璃纖維濾器中並立即以！5毫升冰冷媛衝液沖洗2次 。以習用液體閃爍計數器測定漶器上的放射量。特定结合 為總结合減掉非特定结合。 將測試物質於0.22毫克/毫升的湄度下溶解於1Q毫升 -1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4规格〔 210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（i·0) 水中。在計算I c 5 0之前對特殊结合的抑制必須達到2 5 - 7 5% 〇 測試值即為IC5 〇 (即抑制5(3% 3 H-PRZ之特殊结合 的測試物質濃度（nM))

IC5 0 =(測試物質濃度）X (Cx/Co-Cx)nM 其中Co為對照分析的特殊结合，CX為測試分析的特殊结合 (計算係假設正常的整體反應動力）° 测試本發明之化合物所得到之測試结果如下表1所示 0 g_1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 3 | R-Gxo_ TCn ΓΗ .豪微克/豪孙 3 H- -卩7.夕ΤΓ· Γ r nM 1 270 >1000 2 6.4 284 3 2.2 26 4 14 255 5 14 80 本 發 明 之 化 合物 在 很 大的劑量範 圍 内 都具有 療 效 〇 例 如 t 在 治 療 成 人 時， 每 天 可施用從約 〇. 0 5 至約1 0 0 毫 克 的 劑 量 s 較 佳 地 可 施用 約 0 . 1至約1 Q 0毫 克 的 劑量。 最 佳 的 劑 量 為 每 天 施 用 約 10毫 克 至 約7 Q毫克。 在 為 由於蠅 m 鹼 膽 素 激 導 系 统 失 去 功 能而 導 致 中樞神經系 m 疾 病之患 者 選 擇 攝 用 量 時 > 通 常 可 由每 天 從 約3 0至約70 毫 克 的劑量 開 始 f 並 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準.（CNS ) Α·4規格（’.210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ' A7 __ _^_B7 ___ 五、發明説明（// ) 且當病情獲得控制時降低劑量至每天約1至·約10亮克。精 確的劑量決定於施用的方式，藥劑的形式’患者及患者的 體重Μ及主治醫師或獸醫的偏好與經驗。 施藥的途徑可為任何可將活性化合物有效地傳送至欲 作用位置的途徑，如口服或非經腸的，例如直腸的’經皮 的，皮下的，靜脈内的，尿道内的，肌肉内的’鼻内的途 徑，眼藥或藥資，其中Μ口服方式為較佳° 典型的組成物包括式I的化合物或其_學1可接受之 酸加成塩以及藥學上可接受的載體。製備組成物可使用傳 統製備藥學組成物的技術。例如，活性化合物通常可與載 體混合，或以載體稀釋，或包覆於載體中’如包覆於安瓿 ，膠囊，小藥囊，紙或其他容器中。當載體作為稀釋劑時 ，其可為固體*半固體或液體物質，係作為活性化合物溶 媒，賦形劑或介質。活性化合物可被吸附於顆粒固體容器 ，例如小藥囊上。適合之載體的例子包括水，塩溶疲，醇 ，聚乙二醇，聚羥基乙氧基化蓖麻油，白明膠，乳糖，多 醣，硬脂酸鎂，滑石，矽酸，脂肪酸甘油一酸酯與甘油二 酸酷，季戊四醇（pe'ntaerythritol)脂肪酸酯，經甲基纖 維素及聚乙烯吡咯烷_。 藥學製備可殺菌並且如果需要的話，與不會反過來與 活性化合物反應的輔肋劑，乳化劑，影響滲透壓的塩類， 媛衝液和/或增色物質等混合。 對非經腸的施藥來說，特別適合的為注射溶疲或懸浮 -13- 本紙張尺度適用中國國家標荜（CNS ) A4規格（'21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 疲，較佳地 溶疲。 特別適 載體或黏合 九或膠囊較 粉。如果可 一般而 學上可接受 適合於 錠技術來製 活性化合物 乳糖 Avi c e 1 ® Amberlite 硬脂酸鎂 本發明 管倫例1 五、發明説明（/> ) 為其中的活性化合物溶解於聚羥基蓖廒油的水 於口服施藥的包括含有滑石和/或碳水化合物 劑等的錠劑、糖衣藥丸或膠囊。錠劑、糖衣藥 佳的載體包括乳糖、玉米澱粉和/或馬羚薯殺 使用甜化賦形藥，可採用糖漿或酏劑。 言，化合物係分配成單位形式，每單位劑量藥 載體中包含約1至約10 0毫克。 本發明之方法中使用的典型錠劑可藉由傳統製 備並包含： 5 . 0毫克 67.8毫克？11.£111·. 31 . 4毫克 ® 1 . 〇毫克 〇.25毫克？{1.61!1'.· 將Μ下列之實施例來作進一步的說明： Α ·1-氯- 2- (3 -氯-1,2,5 -睡二氮五衰-4-基）-8 -氮雜二環 [3.2.1】辛-2-稀 在8-乙氧基羰基-3-氛- 2-(3-氯-1，2, 5-噻二氮五寰-4 基）-8-_氮雜二環[3.2.1]辛-2-_輝（1.7克，5毫莫耳）（？〇1]；/ DK 9 1 /00236)於無水甲苯（50毫升）中的溶液中加入三氯化 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（_'2〖0X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（Μ) 鋁（2.6兎，2Q毫冥耳）°將反懕混合物加熱至8G °C並維持 於此溫度1 ϋ分鐘。在冷卻後’小心地將水加入反應痕合物 中。Κ二氮甲烷（2X5 Q毫升）萃取水溶疲 > 接著>乂 4 Ν氫氧 化納使其變為驗性。以二乙醚（3X 1Q0毫升）萃取該鹼溶液 。將由鹼萃取獲得之有機萃取物經硫酸鎂乾煥並蒸發。將 殘餘物從丙酮中结晶至獲得1 · 6 Q克之草酸塩。 B * 8 -甲基- 2- (3 -氯-1,2,5 -暖二氮五衰-4-基）-3-氯-8 — 氮雜二環[3.2.1]辛-2-烯 將3-氯- 2-(3-氯-1,2,5-噻二氮五寰-4-基）-8-氮雜二 環[3.2.1]辛-2-烯（1.0克，3 ,8毫莫耳），甲醛（3 7%水溶疲 ，10毫升）與甲酸（6.Q毫升）之混合物於迴流情況下加熱2 小時。在冷卻後加入水（1 〇 〇毫升）並Μ碳酸鉀使水溶液圼 現鹼性。Μ二乙醚（3X 5Q毫升）萃取水溶疲。將有機萃取 物經硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物從丙酮中结晶至獲得 1 . 2克草酸塩。 C，6,8-乙醇-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1,2,5-噻二氮五寰 [3’，4’：4,5]-噻嗯並[3,2-(}]吡啶草酸塩 在8-甲基- 2-(3-氯-1,2,5-噻二氮五褰-4-基）-3-氯- 8-氮雜二環[3.2.1]辛-2-烯（276毫克，1.0毫莫耳）於二甲替 甲醯胺（20毫升）之溶液中加入氫硫化鈉—水合物（296毫克 ’ 4毫莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物3小時。於溶液中 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格UlOX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（if) 加入水（150毫升）並以濃塩酸使溶液圼現酸性。M二乙醚 (2 X 1 Q 0毫升）萃取水溶液，接著以固體碳酸鉀使溶液圼現 驗性。Μ二乙醚（3X 1QQ毫升）萃取該鹼性溶疲。將由鹼萃 取中獲得之有機萃取物經硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物自 丙酮中结晶至獲得1 6 Q毫克之草酸塩。熔點2 1 2 - 2 1 3 Ό (化 合物1 )。 管瓶例2 A .卜苯醢基-4-氯-3-(3-氯-1,2,5-噻二氮五寰-4-基）-1，2,5,6-四氫吡啶

在1-苯醯基-3-甲醢基-4-氯-1 , 2 , 6-四氫吡啶（EP 316718)(42.5克，170毫莫耳）和乙酸（11.Q克，17Q毫莫耳） 於乙酵（100毫升）之溶疲中加人溶於水（20毫升）中之氰化 鉀（12 .0克，17Q毫莫耳）。將反應混合物於室溫下授拌過夜 。過據沈澱化合物並使其懸浮於水（1 0 Q毫升）中。加入氛 化銨（10 . Q克，170毫莫耳），氫氧化銨（25%水溶液，25毫升） 及乙醇（1 0 0毫升）。於室溫下授拌反應混合物7小時。另外 加入2(30毫升水並以二乙醚（3X 200毫升）萃取水相。將有 機萃取物經硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘餘物溶於二甲替甲醯 胺（1QG毫升）中，並於OC將其緩慢的加入硫醯氯（25毫升） 於二甲替甲醯胺（2 5毫升）之溶疲中。將反應混合物媛慢的 加熱至室溫並於室溫下攪拌8小時。小心地加入水（5 0毫 升）並進行過濾Κ去除沈澱之硫。另外再加入水（500毫升） -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（ 2〖0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五·、發明説明（ί ο 並Μ二乙醚（2Χ 200毫升）萃取水相。將有機萃取物經硫酸 鎂乾燥，接著再過據及蒸發。將殘餘物進行管柱色層分離 而純化，洗提液為二氯甲烷/乙酸乙酯：20/1 。蒸發包 含所需產物之部分可獲得7.4克標題化合物。 Β . 7-苯醯-5,6,7,8-四氫-1，2,5-噬二氮五褰[3’，4’：4,5] 噻嗯並[3 , 2 - c ]毗啶 在1-苯醢基-4-氯- 3-(3-氯-1,2,5-噻二氮五衰-4-基）-1,2,5,6-四氫吡啶（3.4克，10毫莫耳）於二甲替甲醯胺之溶 疲中加入氫硫化鈉-水合物（1.5克，2Q毫莫耳）和碳酸鉀 (2 . 0克）。於室溫下攬拌反應混合物3小時。加入水（5 0 0 毫升）並K二乙醚（2X 15毫升）萃取水栢。將有機萃取物經 硫酸鎂乾燥，接著過濾及蒸發。將殘餘物進行管柱色層分 離而純化，洗提液為二氯甲烷/乙酸乙酯：1Q/1，可獲 得2 .1克之標題化合物。 C . 5,6,7,8-四氫-1,2,5-噻二氮五寰[3’，4’：4,5]噻嗯並' [3,2-c]tt啶草酸塩 將7-苯醢基-5,6 ,7,8-四氫-1，2, 5-噻二氮五寰[3’，4’ 4,5 ]噻嗯並[3,2-c】吡啶（6QQ毫克，2毫莫耳）於濃塩酸（1〇 毫升）之懸浮疲於迴流情況下加熱1 6小時。以水（1 〇 〇毫升） 稀釋反應混合物並M4N氫氧化鈉溶疲使其呈現鹼性。以二 乙魅（3X75毫升）萃取水相。將有機萃取物經硫酸鎂乾燥 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格〔210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

得 獲 可 。 晶 } 结 3 中物 酮合 丙化 從 ί 物 Ρ 餘22 殘-2 將，204. 〇 2例 發點牐 蒸熔1L 塩 酸 草 之 克 毫 氫 四 寰 五 氮 二 噻 塩 酸 草 啉 喹 異 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7_._ 五、發明説明（t “） ，接著過滤並蒸發。將殘餘物從丙酮中结晶成草酸塩，可 獲得3 Q (3毫克之標題化合物。熔點2 〇 9 - 2 1 Q°C (化合物2 ) Ο 實腧例3 5,9-甲醇-5,6,7,8, 9,10-六氫-1,2,5-噻二氮五寰[3’，4，： 4,5]暖嗯並[3,2-c]偶氮寧草酸塩 在4 -氯- 3- (3 -氯-1,2,5-睡二氣五寰-4-基）-1-氮雜二 環[3 . 3 . 1 ]壬-3 -烯草酸塩（P C T / D K 9 1 / Q 0 2 3 6 ) ( 3 7 4 毫克，1 毫莫耳）於二甲替甲醯胺（15毫升）之溶液中加入碳酸鉀 (1.0克）與氫硫化納一水合物（ 2 9 6毫克，4毫莫耳）。於室 溫下攪拌反應混合物3小時。加入水（100毫升）並以二乙 醚（2 X 1 Q 0毫升）萃取水相。將有機相經硫酸鎂乾燥，接著 此化合物係依照 J. Med. Chem. 1989, 32, 1566-1571 中所述之方法來製備（化合物4)。

菅施例R A，2-(3 -氫-1,2, 5-瞎二氮五寰-4-基）-4 -甲基-1-苯氧基 羰基-1 , 4-二氫吡啶 -18** 本紙張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（'210、乂297公釐) ^ 一 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（ A7 B7 於氮氣狀態下攪拌捵化亞銅（〇·4()克.，2毫冥耳）於無_水 THF(50毫升）之溶液10分鐘。將3-(3 -氯-1,2,5-!®二氮五 寰-.4 -基）fth 陡（J. Me'd. Chem. 1992, 35, 2274-2283) (9.9克，5(]毫莫耳）於無水1111?(15〇毫升）中之溶液加入反 應中，接著冷卻至- 25t：。緩慢地加入苯基氯甲酸酯（6.3 毫升，50毫莫耳）於無水THF(20毫升）中之溶液。於_25°C 下攬拌反應混合物3 0分鐘，接著使其自然溫熱至室溫並再 攪拌2 · 5小時。將'反應混合物冷卻室_ 2 5 °C，並加入甲基 鎂化碘（55毫莫耳於20毫升乙醚中）。攪拌反應混合物20分 鐘，加入20%氯化銨水溶液（10Q毫升），接著以乙醚（2〇〇 毫升）萃取。以 20%NH4 Cl: 〇H (1:1)(50 毫.升），水 (50毫升），4NHC1(5Q毫升），水（5〇毫升）及塩水（50毫 升）沖洗合併之有機相。乾燥並蒸發有機相以獲得粗標題 化合物。以甲苯為洗提液，進行管柱色層分離以純化，可 獲得11 · 9克（7 1 % )之標題化合物。

B 3- (3-氯-1 , 2 , 5-噻二氮 -4-基）-4-甲基吡啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在 3- (3-氯-1,2,5-噻二氮 4-基）-4-甲基-1-苯氧 基羰基-1,4-二氫吡啶（11,7克，35毫莫耳）於蔡烷（1QG毫升） 之溶液中加入硫（1 . 4克，4 3毫莫耳）並回流反應混合物5小 時。在冷卻至室溫後，加入乙醚（1QQ毫升）並KIN HC1 (2 X 7 5毫升）萃取有機相。KN a OH鹼化水相並Μ二氯甲烷萃 "19- 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

' A7 _____B7_五、發明説明（/ 2 ) 取（2\100毫升）。乾燥並蒸發二氯甲烷相可獲得5.47克 (7 4% )之周體標題化合物。 C . 4-溴甲基-3-(3-氛-1,2,5-噻二氮五寰-4-基）吡啶 於氮氣狀態下，在3-(3-氯-1,2,5-噻二氮五袠-4-基） -4-甲基吡啶（0.63克，3毫莫耳）於四氯甲烷（50毫升）之溶 液中加入1}-溴琥珀醯亞胺（叭8(]克，4.5毫冥耳）及〇(,〇(-偶 氮異丁腈（8Q毫克，0.5毫莫耳）。於75t：授拌反應混合物過 夜。加入水（50毫升）並且在KKzC03鹼化後，Μ二氯甲 烷（3Χ 1QQ毫升）萃取反應混合物。乾烽（MgStU )並蒸發有 機相。殘餘物包括起始物質，一溴及二溴產物的混合物。 K乙酸乙酯/二氯甲烷：1/1〇為洗提疲進行管柱色層分離 ，可獲得18(3毫克（20%)之標題化合物。 D · [1,2,5]噻二氮五寰[3’，4’：2,3]噻喃[4,5-<：1吡啶 在 4-漠甲基- 3- (3-氯-1,2 ,5 -噻二氮五寰-4-基）吡啶 (400毫克，1.5毫莫耳）於DMM20毫升）之溶液中加入 NaSH.H2 〇 (8EU) (150毫克，1-8毫莫耳）及 K2 C03 。於 室溫下攪拌反應混合物4 8小時。加入水（2 0 G毫升）並K乙 ’醚（3X5G毫升）萃取混合物。乾燥並蒸發乙醚相可獲得粗 產物。K乙酸乙酯：二氯甲烷（1:1Q)為洗提液進行管柱 色層分離而純化，可獲得1 Q Q毫克（3 2 % )所需產物。 E · 8 -甲基-[i,2,5]噻二氮五衰[3’，4’：2,3]噻喃[4,5-(：] ~20~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（‘210X297公瘦) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（！/ ) 吡啶碘 於室溫下授拌[1，2,5】噻二氮五寰[3’，4’ ：2, 3]噻喃 [4，5-c]吡啶（100毫克，0.5毫莫耳）與甲基碘（1.5毫莫耳） 於丙酮中之溶液過夜。過濾Μ收集沈澱可獲得12Q毫克 (7 0 % )所需產物。 F . 8-甲基- 6,7,8, 9-四氫[1,2,51 噻二氮五寰[3’，4’ ：2,3] 噻喃[4，5 - C ] Ift啶草酸塩 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於 Ο Ό，在 8 -甲基-[1,2,5]噻二氮五寰[3’，4’：2,3] 噬喃[4,5-c]吡啶碘（2QQ毫克，0.6毫莫耳）於乙醇（2Q毫升） 之溶液中加入NaBH4 (76毫克，2毫莫耳）。於〇 攒拌反應 混合物3小時。加入水並Μ乙醚萃取混合物。乾燥並蒸發 乙醚相可獲得粗標題化合物。以乙酸乙酯/二氮甲烷：1/1〇 為洗提液進行柱狀色層分離Μ纯化，可獲得10 〇毫克Π 8% ) 所需產物。Κ於丙酮中的草酸结晶，可獲得白色结晶之標 題化合物。熔點1 4 4 - 1 4 6 υ (化合物5 )。 管淪俐FS 5-苯基- 5Η-8 -甲基-6,7,8,9-四氫[1,2,5]噻二氮五寰[3’，4 :2,3]噻喃[4,5-(：】吡啶草酸塩 上述化合物係以與實施例5所敘述製備δ -甲基-6 , 7， 8,9-四氫[1，2,5]噻二氮五寰[3，，4，：2,3]噻喃[4,5-(：：11»； -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（'210Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

- A7 B7 五、發明説明（勿） 啶草酸塩完全相同的方法來製備，但Μ苄基鎂化溴代替甲 基鎂化碘（實施例5 A )。熔點.1 7 7 - 1 7 8 Ό (化合物6 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -2 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 390883 ABCD 六、申諱專# 公告本

   "STi下列各式之化合物，或藥學上可接受鹽

   R1

   m為1或2 ;及_ η為0，1或2 ;及 (I為Ο，1或2 ;及 R1為Η，直鍵或支鏈C 烷基，直鏈或支鏈C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯基，直鍵或支鍵C2 _5炔基，C3 _6環烷基或C3 環烷基C i _3烷基；及 R2為Η或苯基；~ 但當化合物為式I a

   旦當R1和均為Η，且m為1時，則η為0或2 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 390883 ABCD 六、申諱專# 公告本

   "STi下列各式之化合物，或藥學上可接受鹽

   R1

   m為1或2 ;及_ η為0，1或2 ;及 (I為Ο，1或2 ;及 R1為Η，直鍵或支鏈C 烷基，直鏈或支鏈C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯基，直鍵或支鍵C2 _5炔基，C3 _6環烷基或C3 環烷基C i _3烷基；及 R2為Η或苯基；~ 但當化合物為式I a

   旦當R1和均為Η，且m為1時，則η為0或2 -1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） C8 D8 S90B83 々、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 *如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為2。 .4 ·如申諝專利範圔第1項之化合物，其中（！為1 。 5 *如Φ請專利範圍第1項之化合物，其中R 1為Η ..................... ，C i _3烷基，C 2 _3烯基，C 2 _3炔基，C 3 _4環 Λ 烷基或C3 -4環烷基Ci _2烷基。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為Η 0 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2参葶 基。 8 *如申請專利範圍第1項之化合物，或藥學上可接 受鹽，k係選自下列化合物： 6 ,8-乙醇-7-甲基-5,6, 7, 8-0氫-1,2, 5-暖二氮五憲丄3’， 4 ’ ： 4，5 ]暖嗯並[3 , 2 - c ] 1K;嘆， 5,6,7,8-四氫-1，2,5-瞳二氮五寰[3’，4’：4,5]噻嗯並[3， 2 - c ]吡啶， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5，3-甲醇- 5,6,7, 8，9 , 10-六氫-1，2，5-暖二氮五褰[3 ’，4 ’ ： 4 , 5 ]噻嗯並[3，2 - c ]偶氮寧， 3 r 甲基-6 , 7，8 , 9 -四氫[1，2，5 ]噻二氮五寰[3 ’，4 ’ ： 2 , 3 ]噻 喃ί 4 , 5 - c ]吡啶， 5-苯基- 5Η-8-甲基- 6,7, 8,9-四氫[1,2, 5]噻二氮五寰[3’, ;4’：2,3〗噻喃[4,5-(；]吡啶草酸酯。 9 · 一種製備如申請專利範圍第1項化合物的方法， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） smmz s D8 六、申請專利範圍

   、與NaSH反懸K形成選自下列之化合物

   TCL<l

   mi, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   S 其中m，η，Q及R1如申請專利範圍第1項中所定義，或 b )將式IV化合锪 (IV) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡） A8 B8 C8 D8

   390883 六、申請專利範圍 其中R2和η如申譆專利範園第1項中所定義且P為鹵素 ，與NaSH反應Κ形成式V化合物 (V) 此化合物先|1院基鹵化物反應，接著再與SaBH4反應Μ形 成式VI化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2、 .X Cn〆 N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VI) 、isr L 其中R1 > R 2 ，n和乂如电請專利範圍第1項中所定義 ，或 c )將式VI之化合锪 η

   S Rl P

   N .S (VII) 其中R R 和P如申諝專利範圍第1項 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） A8 B8390883 _ps 六、申請專利範圍 中所定義，與NaSH反應K形成式V1B化合物 R 2

   \s N \ (v 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1 ，R z ，m，η，Q如申請專利..範圍第1項中所 定義且X為S。 1 0 · —種.用於治療由蠅輦驗膽素激導糸統官能不良 所引起之中樞神經系統疾病的藥學組成物，其係-包括具有 療效量之如申請專利範圍第1項_.化合物及藥學上=胃接受載 > 體或稀釋劑。 11♦如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其係 為口服劑量單位或非經腸的劑量單位形式。 12·如申譆專利範圍第11項之藥學組成物，其中 該劑量單位包含由1至1 0 0毫克如申請專利範圍第1項之 化合物。 1 3 ·.·如申請專利範1第1項之化合物及藥學上可接 受.塩，其係用於製備治療由Ρ輦驗膽素激導糸統官能不良 所引起之中樞神經系統疾病的藥劑。 1 4 * —種用於治獠由蠅輦驗膽素激導系統官能不良 所引起之中樞神經糸統.疾病.的—藥學組成趨，其係包括具有 療效量之6+7 ,8, 9-四氫[1，2 , 51噻二氮五寰[3 , 4-h]異喹啉 -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8 88 8 ABCD 390883 六、申請專利範圍 及藥學上可接受載體或稀釋劑。 1 5 *如申請專利範圍第1 4項之藥學組成物，其係 為口服劑量單位或非經腸的劑量單位形式。 Γ 6 ♦如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其中 該劑量單位包含由1至100毫克之6, 7 ,8,9-四氫[1,2, 5〗31 二氮五寰[3,4-h]異喹啉〇 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱）