DE69522706T2

DE69522706T2 - Heterocyclische verbindungen, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69522706T2
Application number: DE69522706T
Authority: DE
Inventors: Houlberg Olesen; Per Sauerberg
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2015-11-21
Also published as: PT793665E; ES2163529T3; EP0793665B1; ZA959834B; JPH10509154A; TW390883B; IL116065A; AU3978095A; DE69522706D1; DK0793665T3; ATE205499T1; EP0793665A1; WO1996016065A1; US5741788A; IL116065A0

Description

Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame azacyclische oder azabicyclische Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen sind cholinerge Muscarinliganden, die als Stimulanzien der kognitiven Funktion von. Vorderhirn und Hippocampus von Säugern und insbesondere bei der Behandlung der Alzheimerschen Krankheit geeignet sind.
Aufgrund der allgemein verbesserten gesundheitlichen Situation in der westlichen Welt sind altersbedingte Krankheiten heute viel häufiger als früher und in der Zukunft wahrscheinlich noch häufiger.
Eines der altersbedingten Symptome ist eine Verminderung der kognitiven Funktionen. Dieses Symptom tritt insbesondere bei der als Alzheimersche Krankheit bekannten pathophysiologischen Krankheit hervor. Diese Krankheit geht einher mit und wird sehr wahrscheinlich verursacht durch eine bis zu 90%ige Degenerierung der muscarinartigen cholinergen Neuronen im Nucleus basalis, der Teil der Substantia innominata ist. Diese Neuronen reichen bis in den präfrontalen Cortex und Hippocampus und besitzen eine allgemeine stimulatorische Wirkung auf die kognitiven Funktionen von Vorderhirn und Hippocampus, nämlich auf Lernen, Assoziation, Konsolidierung und Erkennung.
Ein Merkmal der Alzheimerschen Krankheit besteht darin, daß, trotz einer Degenerierung der cholinergen Neuronen immer noch die postsynaptischen Muscarin- Rezeptoren im Vorderhirn und Hippocampus existieren. Darum sind cholinerge Muscarin-Agonisten bei der Behandlung der Alzheimerschen Krankheit dazu geeignet, den Fortschritt der Alzheimerschen Krankheit anzuhalten und die kognitiven Funktionen älterer Menschen zu verbessern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützliche Analgetika und darum bei der Behandlung von schweren Schmerzzuständen geeignet.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Glaukomae, schizophrenen oder schizophrenartigen Zuständen, Angstzuständen, Depressionen, Schlafstörungen, Epilepsie, zerebraler Ischämie, gastrointestinalen Motilitätsstörungen und Harnblasen-Fehlfunktionen geeignet.
In J. Med. Chem. 1989, 32, 1566-1571 wird die Verbindung 6,7,8,9-Tetrahydrol[1,2,5]thiadiazol[3,4-h]isochinolin als Phenylethanolamin-N-methyltransferase (PNMT)-Inhibitor beschrieben.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind heterocyclische Verbindungen der Formel I, die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt werden
wobei X -O-, -S- oder =C- bedeutet; und
m 1 oder 2 bedeutet; und
R² H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit CF&sub3;, CN, NO&sub2;, OH, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy; oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl, jeweils substituiert mit Halogen, CF&sub3;, OCF&sub3;, CN, C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls mit CF&sub3;, OCF&sub3;, CN, NO&sub2;, OH, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy substituiert ist, bedeutet und ... eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
Der Begriff "C1-n'-Alkyl", wobei n' 2 bis 10 bedeuten kann, wie hier verwendet, stellt eine verzweigte oder lineare Alkylgruppe dar, die ein Kohlenstoffatom bis zu einer festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweist. Typischerweise umfassen die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso-Propyl, Butyl, Iso- Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "C2-n'-Alkenyl", wobei n' 3 bis 10 bedeuten kann, wie hier verwendet, stellt eine olefinisch ungesättigte verzweigte oder lineare Gruppe dar, die 2 Kohlenstoffatome bis zu einer festgelegten Anzahl von. Kohlenstoffatomen und mindestens eine Doppelbindung aufweist. Beispiele für solche Gruppen umfassen 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "C2-n'-Alkinyl", wobei n' 3 bis 10 bedeuten kann, wie hier verwendet, stellt eine ungesättigte verzweigte oder lineare Gruppe dar, die 2 Kohlenstoffatome bis zu einer festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Dreifachbindung aufweist. Beispiele für solche Gruppen umfassen 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Der Begriff "C3-n'-Cycloalkyl", wobei n = 4-6 bedeutet, stellt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen dar.
Der Begriff "C&sub3;&submin;&sub6;-CycloalkylC&sub1;&submin;&sub3;-alkyl" und der Begriff "C&sub3;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;- alkyl" stellt eine Alkylgruppe dar, die am terminalen Kohlenstoff mit einer C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe bzw. einer C&sub1;&submin;&sub2;-Cycloalkylgruppe substituiert ist. Typische Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylmethyl, 3-Cyclopentylpropyl.
Der Begriff "C1-n"-Alkoxy", wobei n" 2 bis 4 bedeuten kann, wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der eine Niedrigalkylgruppe einschließt, die über einen Ethersauerstoff gebunden ist und ihre freie Valenz vom Ethersauerstoff erhält und 1 Kohlenstoffatom bis zu einer festgelegten Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweist, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy.
Beispiele für solche Salze umfassen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulphat, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Citrat, Lactat, Tartrat, Oxalat oder ähnliche pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze, und die im Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) aufgeführten pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Verbindungen, umfassend
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II, ausgewählt aus folgendem
wobei m, n, q, R¹ und ... wie vorstehend definiert sind, mit NaSH unter Bildung einer Verbindung der Formel III
bei m, n, q, R¹ und ... wie vorstehend definiert sind, oder
b) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
wobei R² und n wie vorstehend definiert sind und P Halogen bedeutet, mit NaSH oder OH&supmin; unter Bildung einer Verbindung der Formel V
wobei R² und n wie vorstehend definiert sind und X S oder O bedeutet, wobei die Verbindung zunächst mit Alkylhalogenid und anschließend mit NaBH&sub4; unter Bildung einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird,
wobei R¹, R², n und X wie vorstehend definiert sind, oder
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
wobei R¹, R², n, m, q, ... und P wie vorstehend definiert sind, mit NaSH oder OH&supmin; unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII
wobei R¹, R², m, n, q, ... und X wie vorstehend definiert sind.
Es ist selbstverständlich, daß sich die Erfindung auf jede der stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I sowie auf die Racemate erstreckt.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der spezifischen Bindung von ³H-Oxotremorin-M (³H-Oxo) erläutert werden. Birdsdall N. J. M., Hulme E. C., und Burgen A. S. V. (1980). "The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain". Proc. Roy, Soc. London (Series B) 207,1.
³H-Oxo markiert den Muscarinrezeptor im ZNS (mit einer Präferenz für die antagonistische Domäne der Rezeptoren). Es werden drei unterschiedliche ³H-Oxo- Stellen markiert. Diese Stellen besitzen eine Affinität von 1,8, 20 bzw. 3000 nM. Unter Anwendung der vorliegenden experimentellen Bedingungen werden nur die Stellen mit hoher und mittlerer Affinität bestimmt.
Die inhibitorische Wirkung der Verbindungen auf die Bindung von ³H-Oxo spiegelt die Affinität gegenüber den muscarinartigen Acetylcholin-Rezeptoren wieder.
Sämtliche Präparationen werden, wenn nicht anderweitig angegeben, bei 0-4ºC durchgeführt. Frischer Cortex (0,1-1 g) von männlichen Wistar-Ratten (150-250 g) wird 5-10 s in 10 ml 20 mM Hepes pH: 7,4 mit einem Ultra-Turrax- Homogenisator homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 10 ml Puffer ausgespült und die vereinigte Suspension 15 min bei 40000xg zentrifugiert. Das Pellet wird drei Mal mit Puffer gewaschen. Bei jedem Schritt wird das Pellet, wie zuvor in 2 · 10 ml Puffer homogenisiert und 10 min bei 40000xg zentrifugiert.
Das Endpellet wird in 20 mM Hepes pH: 7,4 (100 ml/g Ausgangsgewebe) homogenisiert und für den Bindungstest verwendet. Aliquote von 0,5 ml werden zu 25 ul Testlösung und 25 ul ³H-Oxotremorin (1,0 nM Endkonzentration) hinzugefügt, gemischt und 30 min. bei 25ºC inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von Arecolin (1 ug/ml Endkonzentration) als Testsubstanz dreifach bestimmt. Nach der Inkubation wird den Proben 5 ml eiskalter Puffer zugefügt und unter Saugen und unmittelbarem zweimaligem Waschen mit S ml eiskaltem Puffer direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter gegossen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung abzüglich der nicht spezifischen Bindung.
Die Testsubstanzen werden in 10 ml Wasser (falls notwendig auf einem Dampfbad für weniger als 5 min erhitzt) in einer Konzentration von 2,2 mg/ml gelöst. Vor Berechnung der IC&sub5;&sub0; müssen 25-75% Hemmung der spezifischen Bindung erhalten werden.
Der Testwert wird als IC&sub5;&sub0; (die Konzentration (nM) der Testsubstanz, die die spezifische Bindung von ³H-Oxo um 50% hemmt) angegeben.
IC&sub5;&sub0; = (verwendete Testsubstanz-Konzentration) · (Cx/C&sub0;-Cx)nM,
wobei C&sub0; die spezifische Bindung in Tests mit Kontrollsubstanz bedeutet und Cx die spezifische Bindung in den Test mit Substanz bedeutet. (Den Berechnungen liegt eine normale Massenwirkungskinetik zugrunde).
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner auch durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Bindung von ³H-PRZ (Pirenzepin, [N-Methyl-³H] an zerebrale Ratten-Cortexmembranen erläutert werden. Pirenzepin bindet selektiv an den Untertyp von Muscarinrezeptoren. Historisch gesehen wird der Typ als M&sub1;-Stelle bezeichnet, wohingegen Pirenzepin-empfindliche Stelle angemessener wäre. Trotz der Selektivität gegenüber M&sub1;-Stellen tritt Pirenzepin auch mit den M&sub2;-Stellen in Wechselwirkung.
Sämtliche Präparationen werden, wenn nicht anderweitig angegeben, bei 0-4ºC durchgeführt. Frischer Cortex (0,1-1 g) aus männlichen Wistar-Ratten (150-200 g) wird 5-10 s in 10 ml 20 mM Hepes pH: 7,4 mit einem Ultra-Turrax- Homogenisator homogenisiert. Der Homogenisator wird mit 2 · 10 ml Puffer gespült und die vereinigte Suspension 15 min bei 40000xg zentrifugiert. Das Pellet wird drei Mal mit Puffer gewaschen. In jedem Schritt wird das Pellet wie zuvor in 3 · 10 ml Puffer homogenisiert und 10 min bei 40000 xg zentrifugiert.
Das Endpellet wird in 20 mM Hepes pH: 7,4 (100 ml/g Ursprungsgewebe) homogenisiert und zum Bindungstest verwendet. Aliquoten von 0,5 ml wird 20 ul Testlösung und 25 ul ³H-Pirenzepin (1,0 nM Endkonzentration) zugesetzt, gemischt und 60 min. bei 20ºC inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird dreifach unter Verwendung von Atropin (1 ug/ml Endkonzentration) als Testsubstanz bestimmt. Nach der Inkubation wird den Proben 5 ml eiskalter Puffer zugefügt, und sie werden unter Saugen direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter gegeben und unmittelbar 2 Mal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung abzüglich der nicht spezifischen Bindung.
Die Testsubstanzen werden in einer Konzentration von 0,22 mg/ml in 10 ml Wasser gelöst. Vor der Berechnung muß eine Hemmung von 25-75% der spezifischen Bindung der IC&sub5;&sub0; erhalten werden.
Die Testwerte werden als IC&sub5;&sub0; (die Konzentration (nM) der Testsubstanz, die die spezifische Bindung von ³H-PRZ um 50% hemmt) angegeben.
IC&sub5;&sub0; = (angewandte Testsubstanz-Konzentration) · (Cx/C&sub0;-Cx)nM,
wobei C&sub0; die spezifische Bindung in Kontrolltests bedeutet und Cx die spezifische Bindung im Testsubstanz-Test bedeutet. (Den Berechnungen liegt eine normale Massenwirkungskinetik zugrunde).
Die durch Testen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Testergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle 1 hervor. TABELLE 1
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise können bei der Behandlung von erwachsenen Menschen Dosen von etwa 0,05 bis etwa 100 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 100 mg pro Tag verwendet werden. Eine besonders bevorzugte Dosis beträgt etwa 10 mg bis etwa 70 mg pro Tag. Bei der Auswahl einer Behandlungsvorgabe für Patienten, die an Erkrankungen des zentralen Nervensystems, verursacht durch Fehlfunktion des cholinergen muscarinartigen Systems leiden, kann es häufig notwendig sein, mit einer Dosis von etwa 30 bis etwa 70 mg pro Tag zu beginnen und wenn der Zustand unter Kontrolle ist, die Dosis auf bis zu etwa 1 bis etwa 10 mg pro Tag zu reduzieren. Die genaue Dosis hängt von dem Verabreichungsweg, der Form, in der sie verabreicht wird, dem zu behandelnden Subjekt und dem Körpergewicht des zu behandelnden Subjektes und der Präferenz und Erfahrung des verantwortlichen Arztes oder Tierarztes, ab.
Der Verabreichungsweg kann jeder Weg sein, der wirksam die wirksame Verbindung an den entsprechenden oder gewünschten Wirkort transportiert, wie oral oder parenteral, z. B. rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intraurethral, intramuskulär, intranasal, als Augenlösung oder Augensalbe, wobei der orale Weg bevorzugt wird.
Typische Zusammensetzungen umfassen eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen können herkömmliche Techniken zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Beispielsweise wird die wirksame Verbindung in der Regel mit einem Trägerstoff gemischt oder mit einem Trägerstoff verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Ampulle, Kapsel, eines Riechkissens, als Papier oder in Form eines anderen Behälters vorliegen kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das für die wirksame Verbindung als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium wirkt. Die wirksame Verbindung kann auf einem granulären festen Behälter, beispielsweise in einem Riechkissen, adsorbiert sein. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglycole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, Fettsäuremono- und -diglyceride, Pentaerythritfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern und/oder färbenden Substanzen, die nicht nachteilig mit den wirksamen Verbindungen reagieren, vermischt werden.
Zur parenteralen Verabreichung sind injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wäßrige Lösungen, wobei die wirksame Verbindung in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelöst ist, besonders bevorzugt.
Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talk und/oder Kohlehydratträger oder -bindemittel oder dergleichen sind zur oralen Verabreichung besonders bevorzugt. Bevorzugte Träger für Tabletten, Dragees oder Kapseln umfassen Lactose, Mais- und/oder Kartoffelstärke. Ein Sirup oder Elixier kann in den Fällen verwendet werden, in denen ein gesüßter Hilfsstoff eingesetzt werden kann.
In der Regel werden die Verbindungen in Einheitsformen verabreicht, die pro Dosierungseinheit etwa 1 bis etwa 100 mg in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Eine typische Tablette, die zur Verwendung bei diesem Verfahren geeignet ist, kann durch herkömmliche Tablettiertechniken hergestellt werden und enthält:
wirksame Verbindung 5,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel® 31,4 mg
Amberlite® 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph. Eur.
Die Erfindung wird nun ausführlicher unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert:

BEISPIEL 1

A. 3-Chlor-2-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en

Zu einer Lösung von 8-Ethoxycarbonyl-3-chlor-2-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (1,7 g, 5 mmol) (PCT/DK91/00236) in trockenem Toluol (50 ml) wurde Aluminiumtrichlorid (2,6 g, 20 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 10 min. gehalten. Nach dem Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch vorsichtig Wasser zugesetzt. Die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid (2 · 50 ml) extrahiert, anschließend mit 4 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte aus den basischen Extraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde als Oxalatsalz aus Aceton mit einer Ausbeute von 1,60 g umkristallisiert.

B. 8-Methyl-2-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-3-chlor)-8-azabicyclo[3.2.1]oct- 2-en

Ein Gemisch von 3-Chlor-2(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct- 2-en (1,0 g, 3,8 mmol), Formaldehyd (37%ige wäßrige Lösung, 10 ml) und Ameisensäure (6,0 ml) wurde unter Rückfluß 2 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und die wäßrige Lösung wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether (3 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde als Oxalatsalz aus Aceton in einer Ausbeute von 1,2 g umkristallisiert.

C. 6,8-Ethano-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,5-thiadiazolo[3',4':4,5]-thieno- [3,2-c]pyridinoxalat

Zu einer Lösung von 8-Methyl-2-(3-chloro-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-3-chlor-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (276 mg, 1,0 mmol in Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrogensulfidmonohydrat (296 mg, 4 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Wasser (150 ml) wurde zugesetzt und die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert, anschließend mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte aus den basischen Extraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde als Oxalatsalz aus Aceton in einer Ausbeute von 160 mg umkristallisiert. Fp. 212-213ºC (Verbindung 1).

BEISPIEL 2

A. 1-Bezoyl-4-chlor-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Zu einer Lösung von 1-Benzoyl-3-formyl-4-chlor-1,2,5,6-tetrahydropyridin (EP 316718) (42,5 g, 170 mmol) und Essigsäure (11,0 g, 170 mmol) in Ethanol (100 ml wurde Kaliumcyanid (12,0 g, 170 mmol) gelöst in Wasser (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällte Verbindung wurde filtriert und in Wasser (100 ml) suspendiert. Ammoniumchlorid (10,0 g, 170 mmol), Ammoniumhydroxid (25% in Wasser, 25 ml) und Ethanol (100 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 7 h gerührt. Zusätzliches Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und die Wasserphase mit Diethylether (3 · 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst und langsam zu einer Lösung von Schwefelmonochlorid (25 ml) in Dimethylformamid (25 ml) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur noch 8 h gerührt. Wasser (50 ml) wurde vorsichtig zugesetzt, und der ausgefällte Schwefel durch Filtration entfernt. Zusätzliches Wasser (500 ml) wurde zugegeben und die Wasserphase wurde mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat: 20/1, gereinigt. Eindampfen der Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, ergab 7,4 g der Titelverbindung.

B. 7-Benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,5-thiadiazolo[3',4': 4,5]thieno[3,2-c]pyridin

Zu einer Lösung von 1-Benzoyl-4-chloro-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin (3,4 g, 10 mmol) in Dimethylformamid wurde Natriumhydrogensulfidmonohydrat (1,5 g, 20 mmol) und Kaliumcarbonat (2,0 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugesetzt und die Wasserphase mit Diethylether (2 · 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, Methylenchlorid/Ethylacetat: 10/1, wobei sich die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,1 g ergab.

C. 5,6,7,8-Tetrahydro-1,2,5-thiadiazolo[3',4':4,5]thieno[3,2-c]pyridinoxalat

Eine Suspension von 7-Benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,5-thiadiazolo- [3',4':4,5]thieno[3,2-c]pyridin (600 mg, 2 mmol) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde unter Rückfluß 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit einer 4 N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die Wasserphase wurde mit Diethylether (3 · 75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde als Oxalatsalz aus Aceton unter Erhalt der Titelverbindung in einer Ausbeute von 300 mg umkristallisiert. Fp. 209-210ºC (Verbindung 2).

BEISPIEL 3

5,9-Methano-5,6,7,8,9,10-hexahydro-1,2,5-Thiadiazolo[3',4':4,5]thieno[3,2-c]- azocinoxalat

Zu einer Lösung von 4-Chlor-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicyclo- [3.3.1]non-3-enoxalat (PCT/DK91/00236 (374 mg, 1 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,0 g) und Natriumhydrogensulfidmonohydrat (296 mg, 4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und die Wasserphase mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde als Oxalatsalz aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 220 mg. Fp. 220-222ºC (Verbindung 3).

BEISPIEL 4

6,7,8,9-Tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo[3,4-h]isochinolinoxalat

Diese Verbindung wurde nach der in J. Med. Chem. 1989, 32, 1566-1571 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt (Verbindung 4).

BEISPIEL 5

A. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-4-methyl-1-phenoxycarbonyl-1,4- dihydropyridin

Eine Lösung von Kupfer(I)-iodid (0,40 g, 2 mmol) in trockenem THF (50 ml) wurde unter Stickstoff 10 min. gerührt. Eine Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5- thiadiazol-4-yl)pyridin (J. Med. Chem. 1992, 35, 2274-2283) (9,9 g, 50 mmol) in trockenem THF (150 ml) wurde der Reaktion zugesetzt, dann auf -25ºC abgekühlt. Phenylchlorformiat (6,3 ml, 50 mmol) in THF (20 ml) wurde langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -25ºC 30 min. gerührt, anschließend auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und noch 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -25ºC abgekühlt, und Methylmagnesiumiodid (55 mmol in 20 ml Ether) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min. gerührt, 20 % NH&sub4;Cl(aq) (100 ml) wurde zugesetzt und anschließend mit Ether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20% NH&sub4;Claq : NH&sub4;OH (1 : 1) (50 ml), Wasser (50 ml), 4 N HCl (50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung(50 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden getrocknet und unter Erhalt der rohen Titelverbindung eingedampft. Die Reinigung über Säulenchromatographie, Elutionsmittel: Toluol, ergab die Titelverbindung in einer Ausbeute von 11,9 g (71%).

B. 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-4-methylpyridin

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-4-methyl-1-phenoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin (11,7 g, 35 mmol) in Decalin (100 ml) wurde Schwefel (1,4 g, 43 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ether (100 ml) zugesetzt und die organischen Phasen mit 1 N HCl (2 · 75 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit NaOH(aq) basisch gemacht und mit Methylenchlorid (2 · 100 ml) extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde getrocknet und unter Erhalt des festen Titelmaterials in einer Ausbeute von 5,47 g (74%) eingedampft.

C. 4-Brommethyl-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-pyridin

Zu einer Lösung von 3-(3-Chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-4-methylpyridin (0,63 g, 3 mmol) in Tetrachlormethan (50 ml) wurde unter Stickstoff N-Bromsuccinimid (0,80 g, 4,5 mmol) und α,α-Azoisobutyronitril (80 mg, 0,5 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 75ºC gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und nach dem Basischmachen mit K&sub2;CO&sub3; wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand enthielt ein Gemisch von Ausgangsmaterial, das Monobrom- und das Dibromprodukt. Die Trennung durch Säulenchromatographie, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid: 1/10, ergab die Titelverbindung in einer Ausbeute von 180 mg (20%).

D. [1,2,5]Thiadiazolo[3',4':2,3]thiopyrano[4,5-c]pyridin

Zu einer Lösung von 4-Brommethyl-3-(3-chlor-1,2,5-thiadiazol-4-yl)pyridin (400 mg, 1,5 mmol) in DMF (20 ml) wurden NaSH·H&sub2;O (80%) (150 mg, 1,8 mmol) und K&sub2;CO&sub3; gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ether (3 · 50 ml) extrahiert. Die etherischen Phasen wurden getrocknet und unter Erhalt des Rohproduktes eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethylacetat: Methylenchlorid (1 : 10)) ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 100 mg (32%).

E. 8-Methyl-[1,2,5]thiadiazolo[3',4':2,3]thiopyrano[4,5-c]pyridiniumiodid

Eine Lösung von [1,2,5]Thiadiazolo[3',4':2,3]thiopyrano[4,5-c]pyridin (100 mg, 0,5 mmol) und Methyliodid (1,5 mmol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration unter Erhalt des gewünschten Produktes in einer Ausbeute von 120 mg (70%) gesammelt.

F. 8-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo[3',4':2,3]thiopyrano[4,5-c] pyridinoxalat

Zu einer Lösung von 8-Methyl-[1,2,5]thiadiazolo[3',4':2,3]thiopyrano[4,5- c]pyridiniumiodid (200 mg, 0,6 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde NaBH&sub4; (76 mg, 2 mmol) bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0ºC 3 h gerührt. Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die etherischen Phasen wurden getrocknet und unter Erhalt des rohen Titelmaterials eingedampft. Die Reinigung über Säulenchromatographie, Elutionsmittel: Ethylacetat/Methylenchlorid: 1/10, ergab das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 100 mg (78%). Die Umkristallisation mit Oxalsäure aus Aceton ergab weiße Kristalle des Titelproduktes. Fp. 144-146ºC (Verbindung 5).

BEISPIEL 6

5-Phenyl-5H-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo[3',4':2,3]thiopyrano- [4,5-c]pyridinoxalat

Die oben erwähnte Verbindung wurde genau auf dieselbe Weise hergestellt, wie für 8-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo[3',4': 2,3]thiopyrano[4,5-c]pyridinoxalat, Beispiel 5, unter Verwendung von Benzylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumiodid (Beispiel 5 A) hergestellt. Fp. 177-178ºC (Verbindung 6).

Claims

1. Verbindung der Formel I, ausgewählt aus den folgenden

wobei

X -O-, -S- oder =C- bedeutet; und

m 1 oder 2 bedeutet; und

n 0, 1 oder 2 bedeutet; und

q 1 bedeutet; und

R¹ H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl oder C&sub3;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl bedeutet; und

R² H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit CF&sub3;, CN, NO&sub2;, OH, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy; oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenyl oder C&sub2;&submin;&sub3;-Alkinyl, die jeweils mit Halogen, CF&sub3;, OCF&sub3;, CN, C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sind, wobei Phenyl gegebenenfalls mit CF&sub3;, OCF&sub3;, CN, NO&sub2;, OH, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy substituiert ist, bedeutet; und .... eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, ausgewählt aus den folgenden

wobei

X -O-, -S-, oder =C- bedeutet; und

m 1 oder 2 bedeutet; und

n 0 oder 1 bedeutet; und

q 0, 1 oder 2 bedeutet; und

R² H bedeutet; und .... eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.

3. Verbindung nach Anspruch 1, die aus dem folgenden ausgewählt ist:

6,8-Ethano-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,5-thiadiazolo[3',4':4,5]thieno- [3,2-c]pyridin,

5,6,7,8-Tetrahydro-1,2,5-thiadiazolo[3',4':4,5]thieno-[3,2-c]pyridin,

5,9-Methano-5,6,7,8,9,10-hexahydro-1,2,5-thiadiazolo[3',4':4,5]thieno-[3,2- c]azocin,

8-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo[3',4':2,3]thiopyrano-[4,5- c]pyridin,

5-Phenyl-5H-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo[3',4': 2,3]thiopyrano-[4,5-c]pyridin,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, DADURCH GEKENNZEICHNET, DASS

a) eine Verbindung der Formel II, ausgewählt aus den folgenden

wobei m, n, q, R¹ und .... wie vorstehend definiert sind, mit NaSH unter Bildung einer Verbindung der Formel III

wobei m, n, q, R' und wie vorstehend definiert sind, umgesetzt wird, oder

b) eine Verbindung der Formel IV

wobei R² und n wie vorstehend definiert sind und P Halogen bedeutet, mit NaSH oder OH&supmin; unter Bildung einer Verbindung der Formel V

wobei R² und n wie vorstehend definiert sind und X S oder O bedeutet, umgesetzt wird, wobei die Verbindung zunächst mit einem Alkylhalogenid und anschließend mit NaBH&sub4; unter Bildung einer Verbindung der Formel VI

wobei R¹, R², n und X wie vorstehend definiert sind, umgesetzt wird, oder

c) eine Verbindung der Formel VII

wobei R¹, R², n, m, q, .... und P wie vorstehend definiert sind, mit NaSH oder OH&supmin; unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII

wobei R¹, R², m, n, q, .... und X wie vorstehend definiert sind, umgesetzt wird.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1-3 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit des Zentralnervensystems, die durch eine Fehlfunktion des muscarinartigen cholinergen Systems verursacht wird, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1-3 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6 in Form einer oralen oder parenteralen Dosierungseinheit.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Dosierungseinheit etwa 1 bis etwa 100 mg der Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1-3 enthält.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1-3 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit des Zentralnervensystems, die durch eine Fehlfunktion des muscarinartigen cholinergen Systems verursacht wird.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit des Zentralnervensystems, die durch eine Fehlfunktion des muscarinartigen cholinergen Systems verursacht wird, enthaltend eine wirksame Menge von 6,7,8,9-Tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo[3,4-h]isochinolin zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 in Form einer oralen oder parenteralen Dosierungseinheit.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei die Dosierungseinheit etwa 1 bis etwa 100 mg 6,7,8,9-Tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo- [3,4-h]isochinolin enthält.

13. Verwendung von 6,7,8,9-Tetrahydro[1,2,5]thiadiazolo[3,4-h]isochinolin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit des Zentralnervensystems, die durch eine Fehlfunktion des muscarinartigen cholinergen Systems verursacht wird.