JPH10509154A - ヘテロ環式化合物並びにその調製及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： （ここでＸは−Ｃ−，−Ｏ−，−Ｓ−，＝Ｃ−又は−N(R³)−である）の治療に活性なアザ環式又はアザ二環式化合物、それらを調製する方法並びに前記化合物を含む医薬組成物に関する。その新規な化合物はムスカリンコリン作用系の機能不全により引きおこされる中枢神経系の病気を治療するのに役立つ。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロ環式化合物並びにその調製及び使用 本発明は、治療に活性なアザ環式又はアザ二環式化合物、それを調製する方法 及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。その新規の化合物は、哺乳動物の前 脳及び海馬の認識機能の刺激として、特にアルツハイマー病の治療に役立つコリ ン作用性ムスカリンリガンドである。 西洋において健康状態が一般に改善されたため、年配者に関連した病気は昔よ りも現在極めてより一般化しており、将来、なおより一般化するようである。 年配者関連の症状の１つは認識機能の減少である。この症状は、アルツハイマ ー病として知られる病態生理学的病気において特に現れる。この病気は、無名質 の一部である基底核におけるムスカリン様コリン作用性ニューロンの90％までの 退化と共におこり、またほとんどそれにより引きおこされるようである。これら のニューロンは前頭葉前部皮質及び海馬に突き出し、前脳及び海馬の認識機能、 即ち学習、アソシエーション、整理統合、及び認識への一般的刺激効果を有する 。 コリン作用性ニューロン退化にかかわらず、前脳及び海馬中のシナプス後部ム スカリン様レセプターがまだ存在することがアルツハイマー病の特徴である。そ れゆえ、ムスカリンコリン作用性アゴニストは、アルツハイマー病の進行を止め ることにおいて、及び年配の人々の認識機能を改善することにおいてアルツハイ マー病の治療に有用である。 本発明の化合物は、役立つ鎮痛薬でもあり、それゆえ激しい痛み のある状態の治療に役立つ。 更に、本発明の化合物は、緑内障、精神分裂状態の精神分裂病、不安、うつ病 、睡眠異常、てんかん、大脳虚血、胃腸運動障害及び膀胱機能不全の治療に役立 つ。 J.Med.Chem．1989，32，1566〜1571において、化合物６，７，８，９−テトラ ヒドロ〔１，２，５〕チアジアゾーロ〔３，４−ｈ〕イソキノリンがフェニルエ タノールアミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼ（PNMT）インヒビターとして記 載されている。 本発明の新規の化合物は、次のもの： 〔ここで、Ｘは−Ｃ−，−Ｏ−，−Ｓ−，＝Ｃ−又は−N(R³)−であり； ｍは０，１又は２であり； ｎは０，１又は２であり； ｑは０，１又は２であり； Ｒ¹はＨ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{1 〜5}−アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜5} −アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜5}−アルキニル、Ｃ_{3 〜6}−シクロ アルキル又はＣ_{3 〜6}−シクロアルキルＣ_{1 〜3} −アルキルであり； Ｒ²及びＲ³は独立して、Ｈ；直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{1 〜10}−アルキル；直鎖 もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜10}−アルケニル；直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜5}−アルキ ニル；ハロゲン、CF₃，CN，NO₂，OH，Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシも しくはSO₂R⁴（ここでＲ⁴はＣ_{1 〜4}−アルキルである）で任意に置換されたフェニ ル；又はその各々がハロゲン、CF₃，OCF₃，CN，Ｃ_{3 〜6}−シクロアルキルもしく はフェニル（ここでフェニルはハロゲン、CF₃，OCF₃，CN，NO₂，OH，Ｃ_{1 〜4}−ア ルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシ又はSO₂R⁴で任意に置換される）で置換されたＣ_{1 〜 5} −アルキル、Ｃ_{2 〜5}−アルケニルもしくはＣ_{2 〜5}−アルキニルであり； から選択される式Ｉのヘテロ環式化合物；又は式Ｉの化合物が次のもの： であり、Ｒ¹及びＲ²が両方Ｈであり、ｎ及びｍが１であり、そしてＸが−Ｃ−， −Ｏ−，−Ｓ−、又は−N(R³)−である場合、その医薬として許容される塩であ る。 本明細書に用いられるｎ′が２〜10であり得る“Ｃ_{1 〜n′}−アルキル”という 言葉は、１〜特定の数の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖アルキル基を表す。典 型的なＣ_{1 〜6}−アルキル基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ− プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチ ル、ペンチル及 びヘキシル等を含む。 本明細書に用いられるｎ′が３〜10であり得る“Ｃ_{2 〜n′}−アルケニル”とい う言葉は、２〜特定の数の炭素原子及び少くとも１の二重結合を有するオレフィ ン様に不飽和の分枝鎖又は直鎖の基を表す。このような基の例は、これらに限定 されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブ テニル、ペンテニル及びヘキセニル等を含む。 本明細書に用いられるｎ′が３〜10であり得る“Ｃ_{2 〜n′}−アルキニル”とい う言葉は、２〜特定の数の炭素原子及び少くとも１の三重結合を有する不飽和の 分枝鎖又は直鎖の基を表す。このような基の例は、これらに限定されないが、１ −プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び１−ペンチニ ル等を含む。 ｎ＝４〜６である“Ｃ_{3 〜n}−シクロアルキル”という言葉は、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等を表す。 “Ｃ_{3 〜6}−シクロアルキルＣ_{1 〜3}−アルキル”及び“Ｃ₃シクロアルキルＣ_{1 〜 2} アルキル”という言葉は、その末端の炭素が各々Ｃ_{3 〜6}−シクロアルキル基及 びＣ_{1 〜2}−シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。典型的なシクロア ルキル基はシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルエチ ル、シクロヘキシルメチル及び３−シクロペンチルプロピル等を含む。 単独で又は組合せて本明細書に用いられるｎ″が２〜４であり得る“Ｃ_{1 〜n″} −アルコキシ”という言葉は、エーテル酸素からその遊離原子価結合を有するエ ーテル酸素を通して結合された低級アルキル基を含み、１〜特定の数の炭素原子 を有する一価置換基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシ等 をいう。 このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩 、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ 酸塩又は類似した医薬として許容される無機もしくは有機酸付加塩のような無機 及び有機酸付加塩を含み、引用により本明細書に組み込まれるJournal of Pharm aceutical Science，66，2(1977)に列記される医薬として許容される塩を含む。 本発明は、先に言及される化合物を調製する方法であって、 ａ）以下のもの： 選択される式IIの化合物をNaSHと反応させて、式III： 合物を形成するステップ、又は ｂ）式IV： （ここでＲ²及びｎは先に定義され、Ｐはハロゲンである）の化合物をNaSH，OH^- 又はNH₂R³（ここでＲ³は先に定義される）と反応させて式Ｖ： （ここでＲ²及びｎは先に定義され、ＸはＳ，Ｏ又はNR³である）の化合物を形成 し、それを最初にハロゲン化アルキル、次にNaBH₄と反応させて式VI： （ここでＲ¹，Ｒ²，ｎ及びＸは先に定義される）の化合物を形成するステップ、 又は ｃ）式VII： の化合物をNaSH，OH^-又はNH₂R³（ここでＲ³は先に定義される）と反応させて式V III： の化合物を形成するステップ を含むことを特徴とする方法にも関する。 本発明は式Ｉの化合物の立体異性体及びラセミ体の各々に広がることが理解さ れるべきである。 本発明の化合物の薬理的特性は、³Ｈ−Oxotremorine−Ｍ（³Ｈ−Ｏxo）の特異 的組合せを阻害するそれらの能力を決定することにより示され得る（Birdsdal N .J.M.，Hulme E.C.，and Burgen A.S.U.(1980)．“The Character of Muscarini c Receptor in Different Regions of the Rat Brain"．Proc.Roy.Soc.London（ Series B）207，1）。 ³Ｈ−ＯxoはCNS中のムスカリンレセプターを（そのレセプターのアゴニストド メインに有利に）標識する。３の異なる部位が³Ｈ−Ｏxoにより標識される。こ れらの部位は各々１，８，20及び3000 nMのアフィニティーを有する。本実験条件を用いてその高い及び真ん中のアフィ ニティー部位のみが測定される。 ³Ｈ−Ｏxo結合への化合物の阻害効果はムスカリン性アセチルコリンレセプタ ーのためのアフィニティーを反映する。 他に示さなければ全ての調製は０〜４℃で行われる。雄のウィスターラット(1 50〜250ｇ)からの新鮮な皮質(0.1〜１ｇ)を、Ultra-Turraxホモジナイザーで10m lの20mM Hepes pH：7.4中で５〜10秒間、ホモジナイズする。そのホモジナイザ ーを10mlの緩衝液で洗浄して、その組み合わされた懸濁液を40,000×ｇで15分間 、遠心する。そのペレットを緩衝液で３回、洗浄する。各々のステップにおいて 、そのペレットを２×10mlの緩衝液で前にホモジナイズし、40,000×ｇで10分間 、遠心する。 最終的なペレットを20mM Hepes pH 7.4(もとの組織のｇ当り100ml)中でホモジ ナイズし、結合アッセイに用いる。0.5mlのアリコートにテスト溶液25μｌ及び Ｈ³−Oxotremorine 25μｌを加え(最終濃度1.0nM)で混合し、25℃で30分間イン キュベートする。テスト物質としてアレコリン（最終濃度、１μｇ／ml）を用い て３回重複で非特異的結合を決定する。インキュベーションの後、サンプルを５ mlの氷冷緩衝液に加え、吸引下でWhatman GF／ｃガラスファイバー上に直接注ぎ 、直ちに５mlの氷冷緩衝液で２回、洗浄する。そのフィルター上の放射能の量を 、慣用的液体シンチレーションカウンティングにより測定する。特異的結合は全 結合マイナス非特異的結合である。 テスト物質を（必要に応じて５分未満、スチーム・バス上で加熱された）10ml の水中に2.2mg／mlの濃度で溶かす。特異的結合の25〜75％の阻害がIC₅₀の計算 の前に得られなければならない。 テスト値はIC₅₀（50％だけ³Ｈ−Ｏxoの特異的結合を阻害するテ スト物質の濃度(nM)）として供されるだろう。 IC₅₀＝（適用されるテスト物質濃度）×（Ｃx／Ｃo−Ｃx）nM (ここでＣoは対照アッセイにおける特異的結合であり、Ｃxはテストアッセイ における特異的結合である)(計算は通常の質量作用速度論を仮定する)。 更に、本発明の化合物の薬理的特性は、ラット大脳皮質膜に結合する³Ｈ−PRZ (ピレンゼピン；〔Ｎ−メチル−³Ｈ〕)を阻害する能力を決定することによって も示され得る。ピレンゼピンはムスカリンレセプターのサブタイプに選択的に結 合する。歴史的に、そのタイプはＭ₁部位と呼ばれるが、ピレンゼピンセンシテ ィブ部位がより適切であろう。Ｍ₁−部位に選択的であるが、ピレンゼピンはＭ₂ 部位とも相互作用する。 他に示さなければ全ての調製は０〜４℃で行われる。雄のウィスターラット(1 50〜200ｇ)からの新鮮な皮質(0.1〜１ｇ)を、Ultra-Turraxホモジナイザーで10m lの20mM Hepes pH：7.4中で５〜10秒間、ホモジナイズする。そのホモジナイザ ーを２×10mlの緩衝液で洗浄して、その組み合わされた懸濁液を40,000×ｇで15 分間、遠心する。そのペレットを緩衝液で３回、洗浄する。各々のステップにお いて、そのペレットを３×10mlの緩衝液で前にホモジナイズし、40,000×ｇで10 分間、遠心する。 最終的なペレットを20mM Hepes pH 7.4(もとの組織のｇ当り100ml)中でホモジ ナイズし、結合アッセイに用いる。0.5mlのアリコートにテスト溶液20μｌ及び Ｈ³−Pirenzepine 25μｌを加え(最終濃度1.0nM)で混合し、20℃で60分間インキ ュベートする。テスト物質としてアトロピン（最終濃度、１μｇ／ml）を用いて ３回重複で非特異的結合を決定する。インキュベーションの後、サンプルを５ml の氷冷緩衝液に加え、吸引下でWhatman GF／ｃガラスファイバー 上に直接注ぎ、直ちに５mlの氷冷緩衝液で２回、洗浄する。そのフィルター上の 放射能の量を、慣用的液体シンチレーションカウンティングにより測定する。特 異的結合は全結合マイナス非特異的結合である。 テスト物質を10mlの水中に0.22mg/mlの濃度で溶かす。特異的結合の25〜75％ の阻害がIC₅₀の計算の前に得られなければならない。 テスト値はIC₅₀（50％だけ³Ｈ−PRZの特異的結合を阻害するテスト物質の濃度 (nM)）として供されるだろう。 IC₅₀＝（適用されるテスト物質濃度）×（Ｃx／Ｃo−Ｃx）nM (ここでＣoは対照アッセイにおける特異的結合であり、Ｃxはテストアッセイ における特異的結合である)(計算は通常の質量作用速度論を仮定する)。 本発明のいくつかの化合物をテストすることにより得られたテスト結果は次の 表１から明らかになるであろう。 本発明の化合物は広い投与範囲にわたって有効である。例えば、大人のヒトの 治療において、１日当り約0.05〜約100mg、好ましくは約0.1〜約100mgが用いら れ得る。最も好ましい投与量は１日当り約10mg〜約70mgである。ムスカリンコリ ン作用性システムの機能不全により引きおこされる中枢神経系における病気を患 う患者のた めの生活規則を選択することにおいて、１日当り約30〜約70mgの投与量ではじめ 、その状態が制御下にあるなら１日当り約１〜約10mg程度の少なさに投与量を減 少させることが頻繁に必要であり得る。正確な投与量は投与の様式、投与される 形態、治療されるべき患者及び治療されるべき患者の体重並びに担当する医師及 び獣医の好み及び経験によるだろう。 投与の経路は、経口又は非経口、例えば直腸、経皮、皮下、静脈内、尿管内、 筋内、鼻内、眼薬又は軟膏のような適切な又は要求される作用の部位に活性化合 物を効果的に輸送するいずれの経路でもあり得る。 典型的な組成物は、医薬として許容される担体に関連して式Ｉの化合物又はそ の医薬として許容される酸付加塩を含む。組成物を作ることにおいて、医薬組成 物を調製するための慣用的技術が用いられ得る。例えば、その活性化合物は、通 常、担体と混合され、又は担体により希釈され、又はアンプル、カプセル、袋、 紙、又は他の容器の形態であり得る担体で包まれるだろう。担体が希釈剤として 供されるなら、それは活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体として作 用する固体、半固体、又は液体材料であり得る。その活性化合物は例えば粒状固 体容器上に、例えば袋の中に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例は、水、 塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひま し油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪 酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。 その医薬調製物は滅菌され得、必要に応じて活性化合物と心身に有害に反応し ない補助的薬剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるため の塩、緩衝液及び／又は有色化物質等と混合され得る。 非経口的適用のために、特に適しているのは注入可能な溶液又は懸濁液、好ま しくはポリ水酸化ひまし油中に溶かされた活性化合物との水溶液である。 タルク及び／又は炭水化物担体又はバインダー等を有する錠剤、ドラジェー、 又はカプセルが経口的適用に特に適する。錠剤、ドラジェー、又はカプセルのた めの好ましい担体は、ラクトース、コーン・スターチ、及び／又はポテトスター チを含む。甘くされたビヒクルが用いられ得る場合、シロップ又はエリキシルが 用いられ得る。 一般に、化合物は単位投与量当り約１〜約100mgの医薬的に許容される担体を 含む単位形態で調剤される。 本方法に用いるのに適した典型的な錠剤は、慣用的な錠剤化技術により調製さ れ得、次のものを含む： 本発明は以下の実施例を引用してより詳細に記載されよう。 実施例１ Ａ．３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−２−エン 乾燥トルエン（50ml）中の８−エトキシカルボニル−３−クロロ−２−（３− クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクト−２−エン（1.7ｇ、５mmol ）(PCT／DK91／00236)の溶液にトリクロロアルミニウム(2.6ｇ、20mmol)を加え た。その反応混合物を80℃まで加熱し、10分間この温度に維持した。冷却した後 、水を注意深く反応混合物に加えた。その水溶液をメチレンクロライドで抽出し (２×50ml)、次に４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。そのアルカリ性溶 液をジエチルエーテルで抽出した(３×100ml)。その塩基性抽出からの有機抽出 物を硫酸マグネシウム上で乾燥させてエバポレートした。その残物を1.60ｇの収 量でアセトンからシュウ酸塩として結晶化した。 Ｂ．８−メチル−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−３−クロロ−８−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクト−２−エン ３−クロロ−２−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− ８−アザビシクロ−〔３．２．１〕オクト−２−エン(1.0ｇ、3.8mmol)、ホルム アルデヒド（37％水溶液、10ml）及びギ酸(6.0ml)の混合物を還流下で２時間、 加熱した。冷却した後、水を加えて(100ml)、その水溶液を炭酸カリウムで塩基 性にした。その水溶液をジエチルエーテルで抽出した（３×50ml）。その有機抽 出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エバポレートした。その残物を1.2ｇ収 量でアセトンからシュウ酸塩として結晶化した。 Ｃ．６，８−エタノ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２， ５−チアジアゾーロ〔３′，４′：４，５〕−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンオ キサレート ジメチルホルムアミド（20ml）中の８−メチル−２−（３−クロロ−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−３−クロロ−８−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクト−２−エン(276mg、1.0mmol)の溶液に硫酸水素ナトリウム−水和物(296 mg、４mmol)を加えた。その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。水(150ml)を 加えた後、 その溶液を濃塩酸で酸性にした。その水溶液をジエチルエーテルで抽出し(２×1 00ml)、次に固体炭酸カリウムで塩基性にした。そのアルカリ性溶液をジエチル エーテル抽出した(３×100ml)。塩基性抽出からの有機抽出物を硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、エバポレートした。その残物をアセトンからシュウ酸塩として結 晶化して、160mg収量、M.p．212〜213℃（化合物１）を得た。 実施例２ Ａ．１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリジン エタノール(100ml)中の１−ベンゾイル−３−ホルミル−４−クロロ−１，２ ，５，６−テトラヒドロピリジン(EP316718)(42.5ｇ、170mmol)及び酢酸(11.0ｇ 、170mmol)の溶液に水（20ml）に溶かされたシアン化カリウム(12.0ｇ、170mmol )を加えた。その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。その沈殿した化合物をろ 過して水(100ml)中に懸濁する。塩化アンモニウム(10.0ｇ、170mmol)、水酸化ア ンモニウム（水中25％、25ml）及びエタノール(100ml)を加えた。その反応混合 物を７時間、室温で撹拌した。更なる水(200ml)を加え、その水相をジエチルエ ーテルで抽出した(３×200ml)。その有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ 、エバポレートした。その残物をジメチルホルムアミド(100ml)中に溶かし、０ ℃において、ジメチルホルムアミド（25ml）中の一塩化硫黄（25ml）の溶液にゆ っくりと加えた。その反応混合物を室温までゆっくりと加熱し、更に８時間、こ の温度で撹拌した。水（50ml）を注意深く加えて、沈殿した硫黄をろ過により除 去した。更なる水(500ml)を加え、その水相をジエチルエーテルで抽出した(２× 200ml)。その有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してエバポレート した。 その残物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：メチレンクロライド／酢酸エ チル：20／１）により精製した。要求される生成物を含む画分のエバポレーショ ンによりタイトル化合物7.4ｇを供した。 Ｂ．７−ベンゾイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，５−チアジア ゾーロ〔３′，４′：４，５〕チアノ〔３，２−ｃ〕ピリジン ジメチルホルムアミド中の１−ベンゾイル−４−クロロ−３−（３−クロロ− １，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリ ジン(3.4ｇ、10mmol)の溶液に硫酸水素ナトリウム−水和物(1.5ｇ、20mmol)及び 炭酸カリウムを加えた。その反応混合物を室温で３時間、撹拌した。水(500ml) を加え、その水相をジエチルエーテルで抽出した(２×15ml)。その有機抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してエバポレートした。その残物をカラムク ロマトグラフィー（溶出液：メチレンクロライド／酢酸エチル：10／１）により 精製して、2.1ｇ収量でタイトル化合物を供した。 Ｃ．５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾーロ〔３′，４ ′：４，５〕チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンオキサレート 濃塩酸（10ml）中７−ベンゾイル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２， ５−チアジアゾーロ−〔３′，４′：４，５〕チアノ〔３，２−ｃ〕ピリジン(6 00mg、2mmol)の懸濁液を16時間、還流下で加熱した。その反応混合物を水(100ml )で希釈し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。その水相をジエチルエ ーテルで抽出した（３×75ml）。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ 過してエバポレートした。その残物をアセトンからシュウ酸塩と して結晶化して、300mgの収量でM.p．209〜210℃のタイトル化合物（化合物２） を供した。 実施例３ ５，９−メタノ−５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−１，２，５−チア ジアゾーロ〔３′，４′：４，５〕チエノ−〔３，２−ｃ〕アゾシンオキサレー ト ジメチルホルムアミド（15ml）中の４−クロロ−３−（３−クロロ−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３− エンオキサレート(PCT／DK91／00236)(374mg、１mmol）に炭酸カリウム(1.0ｇ) 及び硫酸水素ナトリウム−水和物(296mg、４mmol)を加えた。その反応混合物を 室温で３時間、撹拌した。水(100ml)を加え、その水相をジエチルエーテルで抽 出した(２×100ml)。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてエバポレート した。その残物をアセトンからシュウ酸塩として結晶化した。収量：220mg、M.p ．220〜222℃（化合物３）。 実施例４ ６，７，８，９−テトラヒドロ〔１，２，５〕チアジアゾーロ〔３，４−ｈ〕 イソキノリンオキサレート この化合物を、J.Med.Chem．1989，32，1566〜1571に記載される手順に従って 調製した（化合物４）。 実施例５ Ａ．３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチ ル−１−フェノキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン 乾燥THF(50ml)中のヨウ化第１銅（0.40ｇ、２mmol）の溶液を10分間、窒素下 で撹拌した。乾燥THF（150ml）中の３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）ピリジン（J.Med.Chem ．1992，35，2274〜2283）(9.9ｇ、50mmol)の溶液をその反応物に加え、次に−2 5℃に冷やした。THF(20ml)中のフェニルクロロホルメート(6.3ml、50mmol)をゆ っくりと加えた。その反応混合物を30分間、−25℃で撹拌し、次に室温まで温め 、更に2.5時間、撹拌した。その反応混合物を−25℃に冷やして、ヨウ化メチル マグネシウム（20mlエーテル中55mmol）を加えた。その反応混合物を20分、撹拌 し、20％NH₄Cl_(aq)(100ml)を加え、次にエーテル(200ml)で抽出した。その組み 合わされた有機相20％ NH₄Cl_aq：NH₄OH(１：１)(50ml)、水（50ml）、４Ｎ HCl （50ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）で洗浄した。その有機相を乾燥させ 、エバポレートして粗タイトル化合物を供した。カラムクロマトグラフィー（溶 出液：トルエン）での精製により11.9ｇ（71％）の収量でタイトル化合物を供し た。 Ｂ．３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチ ルピリジン デカリン（100ml）中の３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−４−メチル−１−フェノキシ−カルボニル−１，４−ジヒドロピリジ ン（11.7ｇ、35mmol）の溶液に硫黄(1.4ｇ、43mmol)を加え、その反応混合物を ５時間、還流した。室温まで冷却した後、エーテル(100ml)を加え、その有機相 を１Ｎ HClで抽出した（２×75ml）。その水性相をNaOH_(aq)で塩基性化し、メチ レンクロライドで抽出した(２×100ml)。そのメチレンクロライド相を乾燥させ 、エバポレートして、5.47ｇ（74％）収量で固体タイトル材料を供した。 Ｃ．４−ブロモメチル−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−ピリジン テトラクロロメタン（50ml）中の３−（３−クロロ−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピリジン（0.63ｇ、３mmol）の溶液 に窒素下でＮ−ブロモスクシニミド(0.80ｇ、4.5mmol)及びα，α−アゾイソブ チロニトリル(80mg、0.5mmol)を加えた。その反応混合物を75℃で一晩、撹拌し た。水（50ml）を加え、K₂CO₃で塩基性化した後、その反応混合物をメチレンク ロライドで抽出した(３×100ml)。その有機相を乾燥させ(MgSO₄)、エバポレート した。その残物は、開始材料、モノブロモ及びジブロモ生成物の混合物を含んで いた。カラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メチレンクロライド： １／10）による分離により180mg(20％)収率でタイトル化合物を供した。 Ｄ．〔１，２，５〕チアジアゾーロ〔３′，４′：２，３〕チオピラノ〔４， ５−ｃ〕ピリジン DMF(20ml)中の４−ブロモメチル−３−（３−クロロ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）ピリジン(400mg、1.5mmol)の溶液にNaSH・H₂O(80％)(150mg 、1.8mmol)及びK₂CO₃を加えた。その反応混合物を48時間、室温で撹拌した。水( 200ml)を加え、その混合物をエーテルで抽出した（３×50ml）。そのエーテル相 を乾燥し、エバポレートして粗生成物を供した。カラムクロマトグラフィー(溶 出液：酢酸エチル：メチレンクロライド(１：10))による精製により100mg(32％) 収量で要求される生成物を供した。 Ｅ．８−メチル−〔１，２，５〕チアジアゾーロ〔３′，４′：２，３〕チオ ピラノ〔４，５−ｃ〕ピリジニウムヨージド アセトン（10ml）中の〔１，２，５〕チアジアゾーロ〔３′，４′：２，３〕 チオピラノ〔４，５−ｃ〕ピリジン(100mg、0.5mmol)及びメチルヨージド(1.5mm ol)の溶液を室温で一晩、撹拌した。その沈殿物をろ過により収集して120mg(70 ％)収量で要求される生成物を供した。 Ｆ．８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ〔１，２，５〕チアジアゾー ロ〔３′，４′：２，３〕チオピラノ〔４，５−ｃ〕ピリジンオキサレート エタノール（20ml）中の８−メチル−〔１，２，５〕チアジアゾーロ〔３′， ４′：２，３〕チオピラノ〔４，５−ｃ〕ピリジニウムヨージド(200mg、0.6mmo l)に０℃においてNaBH₄(76mg、２mmol)を加えた。その反応混合物を０℃で３時 間、撹拌した。水を加え、その混合物をエーテルで抽出した。そのエーテル相を 乾燥させエバポレートして粗タイトル化合物を供した。カラムクロマトグラフィ ー（溶出液：酢酸エチル／メチレンクロライド：１／10）による精製により100m g(78％)収率で要求される生成物を供した。アセトン中のシュウ酸での結晶化に より白色結晶のタイトル化合物、M.p．144〜146℃（化合物５）を供した。 実施例６ ５−フェニル−５Ｈ−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ〔１，２， ５〕チアジアゾーロ〔３′，４′：２，３〕−チオピラノ〔４，５−ｃ〕ピリジ ンオキサレート ヨウ化メチルマグネシウム（実施例５Ａ）のかわりに臭化ベンジルマグネシウ ムを用いて、実施例５の８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ〔１，２， ５〕チアジアゾーロ〔３′，４′：２，３〕−チオピラノ〔４，５−ｃ〕ピリジ ンオキサレートについて記載されるのと全く同様に先の化合物(M.p．177〜178℃ )(化合物６)を作った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＡＮ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＣＪ ＡＣＪ 31/44 ＡＡＭ 31/44 ＡＡＭ 31/47 ＡＡＷ 31/47 ＡＡＷ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４７ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式： 〔ここで、Ｘは−Ｃ−，−Ｏ−，−Ｓ−，＝Ｃ−又は−N(R³)−であり； ｍは０，１又は２であり； ｎは０，１又は２であり； ｑは０，１又は２であり； Ｒ¹はＨ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{1 〜5}−アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜5} −アルケニル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜5}−アルキニル、Ｃ_{3 〜6}−シクロ アルキル又はＣ_{3 〜6}−シクロアルキルＣ_{1 〜3}−アルキルであり； Ｒ²及びＲ³は独立して、Ｈ；直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{1 〜10}−アルキル；直鎖 もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜10}−アルケニル；直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜10}−アルキ ニル；ハロゲン、CF₃，CN，NO₂，OH，Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシも しくはSO₂R⁴（ここでＲ⁴はＣ_{1 〜4}−アルキルである）で任意に置換されたフェニ ル；又はその各 々がハロゲン、CF₃，OCF₃，CN，Ｃ_{3 〜6}−シクロアルキルもしくはフェニル（こ こでフェニルはハロゲン、CF₃，OCF₃，CN，NO₂，OH，Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルコキシもしくはSO₂R⁴で任意に置換される）で置換されたＣ_{1 〜5}−アルキ ル、Ｃ_{2 〜5}−アルケニルもしくはＣ_{2 〜5}−アルキニルであり； から選択される式Ｉの化合物；又は式Ｉの化合物が次式： である場合並びにＲ¹及びＲ²が両方Ｈであり、ｎ及びｍが１であり、そしてＸが −Ｃ−，−Ｏ−，−Ｓ−、又は−N(R³)−である場合、その医薬として許容され る塩。 ２．Ｘは−Ｃ−，−Ｏ−，−Ｓ−，＝Ｃ−又は−N(R³)−であり ｍは０，１又は２であり； ｎは０，１又は２であり； ｑは０，１又は２であり； Ｒ¹及びＲ³は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{1 〜5}−アルキル、直鎖も しくは分枝鎖のＣ_{2 〜5}−アルケニル又は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜5}−アルキニ ルであり； Ｒ²は、Ｈ；直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{1 〜10}−アルキル；直鎖もしくは分枝鎖の Ｃ_{2 〜10}−アルケニル；直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜10}−アルキニル；ハロゲン、 CF₃，CN，NO₂，OH，Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4}−アルコキシもしくはSO₂R⁴（こ こでＲ⁴はＣ_{1 〜4}−アルキルで ある）で任意に置換されたフェニルであるか、又はＲ²はその各々がフェニル（ ここでフェニルはハロゲン、CF₃，OCF₃，CN，NO₂，OH，Ｃ_{1 〜4}−アルキル、Ｃ_{1 〜4} −アルコキシもしくはSO₂R⁴で任意に置換される）で置換されたＣ_{1 〜5}−アル キル、Ｃ_{2 〜5}−アルケニルもしくはＣ_{2 〜5}−アルキニルであり； 請求項１に記載の化合物；又は式Ｉの化合物が次式： （ここで、ｎ及びｍが１である場合、Ｘは＝Ｃ−でなく、Ｒ²はＨでない） である場合、その医薬として許容される塩。 ３．ＸがＯ，Ｓ又は＝Ｃ−であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記 載の化合物。 ４．ｍが１又は２であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の化合 物。 ５．ｑが１であることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ¹がＨ、Ｃ_{1 〜3}−アルキル、Ｃ_{2 〜3}−アルケニル、Ｃ_{2 〜3}−アルキニル 、Ｃ_{3 〜4}−シクロアルキル又はＣ₃−シクロアルキルＣ_{1 〜2}アルキルであること を特徴とする先の請求項のいずれかに記載の化合物。 ７．Ｒ²及びＲ³が独立して、Ｈ；Ｃ_{1 〜6}−アルキル；Ｃ_{2 〜6}−アルケニル；Ｃ_{2 〜6} −アルキニル；フェニル；CF₃，CN，NO₂，OH， Ｃ_{1 〜3}−アルキルもしくはＣ_{1 〜3}アルコキシで置換されたフェニル；又はその各 々がハロゲンCF₃，OCF₃，CN，Ｃ_{3 〜4}−シクロアルキルもしくはフェニル（ここ でフェニルはCF₃，OCF₃，CN，NO₂，OH，Ｃ_{1 〜2}−アルキルもしくはＣ_{1 〜2}−アル コキシで任意に置換される）で置換されるＣ_{1 〜3}−アルキル、Ｃ_{2 〜3}−アルケニ ルもしくはＣ とを特徴とする先の請求項のいずれかに記載の化合物。 ８．Ｒ²又はＲ³の少くとも１方がＨであることを特徴とする先の請求項のいず れかに記載の化合物。 ９．Ｒ³がＨ、直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{1 〜5}アルキル、直鎖もしくは分枝鎖の Ｃ_{2 〜5}−アルケニル又は直鎖もしくは分枝鎖のＣ_{2 〜5}−アルキニルであることを 特徴とする請求項１に記載の化合物。 10．次の化合物： ６，８−エタノ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，５− チアジアゾーロ〔３′，４′：４，５〕−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、 ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾーロ〔３′，４′： ４，５〕チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン、 ５，９−メタノ−５，６，７，８，９，10−ヘキサヒドロ−１，２，５−チア ジアゾーロ〔３′，４′：４，５〕チエノ〔３，２−ｃ〕アゾシン、 ８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ〔１，２，５〕チアジアゾーロ〔 ３′，４′：２，３〕チオピラノ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ５−フェニル−５Ｈ−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ〔１，２， ５〕チアジアゾーロ〔３′，４′：２，３〕チオピラノ〔４，５−ｃ〕ピリジン オキサレート 又はそれらの医薬として許容される塩 から選択される請求項１に記載の化合物。 11．請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、 ａ）次式： れる式IIの化合物をNaSHと反応させて式III： 形成するステップ、又は ｂ）式IＶ： （ここでＲ²及びｎは先に規定され、Ｐはハロゲンである）の化合物をNaSH，OH^- 又はNH₂R³（ここでＲ³は先に規定される）と反応させて式Ｖ： （ここでＲ²及びｎは先に規定され、ＸはＳ，Ｏ又はNR³である）の化合物を形成 し、その化合物を最初にハロゲン化アルキル、次にNaBH₄と反応させて式VI： （ここでＲ¹，Ｒ²，ｎ及びＸは先に規定される）の化合物を形成するステップ、 又は ｃ）式VII： の化合物をNaSH，OH^-又はNH₂R³（ここでＲ³は先に規定される）と反応させて式V III： の化合物を形成するステップ を特徴とする方法。 12．医薬として許容される担体又は希釈剤と共に請求項１〜10のいずれか一に 記載の化合物を含む医薬組成物。 13．医薬として許容される担体又は希釈剤と共に効果的な量の請求項１〜10の いずれか一に記載の化合物を含むムスカリンコリン作用系の機能不全により引き おこされる中枢神経系の病気を治療するのに用いるための医薬組成物。 14．経口投与単位又は非経口投与単位の形態における請求項12又は13に記載の 医薬組成物。 15．前記投与単位が約１〜約100mgの請求項１〜10のいずれか一 に記載の化合物を含むことを特徴とする請求項14に記載の医薬組成物。 16．効果的な量の請求項１〜10のいずれか一に記載の化合物をその必要な被検 体に投与することを含むムスカリンコリン作用系の機能不全により引きおこされ る中枢神経系の病気を治療する方法。 17．請求項13に記載の医薬組成物をその必要な被検体に投与することを含むム スカリンコリン作用系の機能不全により引きおこされる中枢神経系の病気を治療 する方法。 18．ムスカリンコリン作用系の機能不全により引きおこされる中枢神経系の病 気を治療するための薬剤を調製するための請求項１〜10のいずれか一に記載の化 合物又はその医薬として許容される塩の使用。 19．医薬として許容される担体又は希釈剤と共に効果的な量の６，７，８，９ −テトラヒドロ〔１，２，５〕チアジアゾーロ〔３，４−ｈ〕イソキノリンを含 むムスカリンコリン作用系の機能不全により引きおこされる中枢神経系の病気を 治療するのに用いるための医薬組成物。 20．経口投与単位又は非経口投与単位の形態における請求項19に記載の医薬組 成物。 21．前記投与単位が約１〜約100mgの６，７，８，９−テトラヒドロ〔１，２ ，５〕チアジアゾーロ〔３，４−ｈ〕イソキノリンを含むことを特徴とする請求 項20に記載の医薬組成物。 22．効果的な量の６，７，８，９−テトラヒドロ〔１，２，５〕チアジアゾー ロ〔３，４−ｈ〕イソキノリンをその必要な被検体に投与することを含むムスカ リンコリン作用系の機能不全により引きおこされる中枢神経系の病気を治療する 方法。 23．請求項19に記載の医薬組成物をその必要な被検体に投与する ことを含むムスカリンコリン作用系の機能不全により引きおこされる中枢神経系 の病気を治療する方法。 24．ムスカリンコリン作用系の機能不全により引きおこされる中枢神経系の病 気を治療するための薬剤を調製するための６，７，８，９−テトラヒドロ〔１， ２，５〕チアジアゾーロ〔３，４−ｈ〕イソキノリン又はその医薬として許容さ れる塩の使用。