JPS61180769A - 活性化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は胃腸機能に関する疾患の治療及び／又は予防に
有用な新規な化合物、それらの製法及び医薬品としての
その用途に関する。

・〔従来の技術〕 米国特許！３９１２（２４３号は３−置換−ｌ−アルキ
ル−４−フェニルピペリジン誘導体全開示しそして米国
特許８４００７１９６号は化合物（−）　−トランス−
４−（４′−フルオロベンジルフルオロフェニル）−３
−（３′，４′−メチレンジオキシフェノキシメチル）
ピペリジン〔通常パロキセチン（ｐａｒｏｘｅ−ｔｉｎ
ｅ）として知られている〕を含む他の誘導体及びそれら
が製造されうる方法を開示している０化合物は特許にお
いて５−ヒドロキシトリプタミン摂取の抑制剤として記
載されそれ故うつ病の治療に゛用いられる。特許は又化
合物がパーキンソン病の治療に有用であることも述べて
いる。

〔発明の構成〕

一群の新規なピペリジン誘導体が見い出されそしてこれ
ら化合物は傷害をうけた胃腸組織及び欠陥のある胃腸の
運動性に関する疾患に対する活性む。欠陥のある胃腸の
運動性に関する疾患の例は遅延性胃内容排出、消化不良
、鼓張１負道逆流及び消化器潰瘍を含む。

従って本発明は式（１） 〔式中Ｒ１及びＲ１はともに水素であるか又は一緒にな
って結合であり； Ｒ３及びＲ４は独立して任意に＃換されていてもよいフ
ェニル又はナフチル基であり： Ｒｓは基（ＣＨ２）ｎ　Ｒｓ　（式中ｎは１又は２であ
りＲ６は任意に置換されていてもよいフェニル又はす７
争ル基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供するＯＲ１
及びＲ，は好ましくは水素である。

Ｒｓ　、Ｒ４及びＲ６の適当な任意のフェニル又はナフ
チル置換基はハロゲン、　ＣＦ、％Ｃ３〜６　アルコキ
シ、０１〜６アルキルチオ、０１〜．アルキル、ニトロ
、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ１〜−アルコ
キシカルボニル、Ｃ１〜１ｏカルボキシリツクアジルナ
してアミノ〔任意に１又は２個の０１〜６アルキル基に
よｒ）ｆＪＩｔ換されてもよく、任意に酸素。

硫黄又Ｆｉ■、（式中Ｒ，は水素又はＣ１〜６アルキル
である）を含んでもよいＣｓ〜６ポリメチレンによりジ
置換されてもよく又はＣ，〜４アルカノイルによりモノ
置換されていてもよい〕から独立して選ばれた１、２又
は３個の基を含むか又はＲ＠　ｅ　Ｒ４及ヒ／又はＲ・
はメチレンジオキシ、二手レンジオキシｓ　Ｃ１〜Ｓポ
リメチレン又は−印＝Ｃ［（−（ＣＨ當）雪メトキシ、
エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ。

メチル、エチル％　ｎ−及びイン−プロピル、ニトロ、
シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ・及ヒイソープロボキシ男
ルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アミノ
（任意に１又は２個のメチセチルによｎ置換されていて
もよい）ｔ−含む。

好ましくはＲ３はハロゲン好ましくは４−フルオロ又ハ
メトキシ例えば２−メトキシによりモノ置換されたフェ
ニルである。

好ましく燻Ｒａ　はメチレンジオキシにより３．４−ジ
置換され友フェニルであるか又はＲ４は２−メトキシフ
エニルテアル。

好ましくはＲ，はＣＨ，Ｒ，でありＲ６は未置換のフェ
ニルであるか又はニトロ又はハロゲンによりモノ置換さ
れたフェニルであり好ましくは４−置換特に４−フルオ
ロフェニルである。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は酸例えば従来
用いられている製薬上許容しうる酸例えば塩酸、臭化水
素酸、マレイン酸、儒＃、酢酸、フマール酸、マロン酸
、サリチル岬、くえん酸、乳酸、マンゾリン酸、酒石酸
及びメタンスルホン酸との岬付加塩；内部廖例えばＮ−
オキシド；そしてアルキル、フェニルアルキル及ヒシク
ロアルキルのハロゲン化物との四級Ｔンモニウム塩を含
む。

四級化剤の例はメチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピ
ル、ベンジル、フェネチルの塩化物、臭化物及び沃化物
を含む。

式（１）の化合物は少くとも１個の無対称中心（式Ｉに
おいて［月で示される）を有しそして従って多数の立体
異性の形で存在しうる。本発明はこれらの異性体の形の
それぞれを包含しそしてそわらの混合物（ラセミ体金含
む）を包含する。異つ之外性体の形は従来用いられてい
る技法により互に分離されるか又は任意の成る異性体は
立体特異的合成により得られよう。

本発明は文武（ＩＩ） （式中りは脱離基又はＯＲ４であり： Ｒ８はＬがＯＲ，４のとき水素であるか又はＬが脱離基
のとき（ＣＨ２）ｎ　Ｒ６であり；そしてＲ４ｅ　ＦＬ
ｚ及びＲ３は式ｒｌ）において規定した通りである）の
化合物と （１）　Ｒ，（ＣＨ，）ｎＱ　　（式中Ｑは脱離基であ
る）（Ｒ８が水素のとき）：又は １１）　Ｒ４０Ｈ又はそのアルカリ金属塩（Ｌが脱離基
のとき） とを反応させ； そして次に任意にＲｓ　、Ｒａ及び／又はＲ６の置換基
をＲｓ　、Ｒ，４及び／又はＲ６の他の置換基へ転換し
でもよく及び／又は製薬上許容しうる塩を形成しでもよ
い ことよりなる式（１）の化合物を製造する方法を提供す
る。

Ｒｓ（ＣＨ２）ｎＱの基Ｑは求核基により容易に黄換さ
れうる基である。Ｑの適当な基はハロゲン好ましくは塩
素を含む。

反応はアミンを用いる求核性置換について通常用いられ
ている条件下で生じよう。適当な条件は０〜５０℃の温
度好ましくは常温で廖基例えば炭酸カリウムとともに不
活性溶媒例えばジメチルホルムアミド又はアセトンを用
いることを含む。

好ましくはＲ４０Ｈのアルカリ金属塩はナトリウム堪で
ある。

式（Ｉｔ）の基りが脱離基のときはそれは求核基により
容易に置換されうる基である。

これらの基の例はヒドロキシ、ハロゲン例、ｔは塩素及
び臭素又はスルホネート例えばメチルスルホネート、エ
チルスルホネート又はｐ−トルエンスルホネート又はベ
ンゼンスルホネートである。

もし脱離基がノ・ロゲン又はスルホネートであるならば
反応は好ましくは不活性の非ヒドロキシル性溶媒例えば
ベンゼン、ジメチルホルムアミド°。

トルエン又ハシエチルエーテル中で極端でない温度で行
われる。それは又酸受容体例えば有機塩基特に三級アミ
ン例えげトリエチル丁ミレ、トリメチルアミン、ピリジ
シ又はピコリン（その中の或　　　′るものは又溶媒と
して働く）の存在下で行われよう。又酸受容体は無機化
合物例えば炭酸力ｎ、シウム、炭酸ナトリウム又は炭酸
カリウムである。

脱離基りは又ジエチルアジドジカルホキシレート及びト
リフェニルホスフィンと対応する化合物（ＬがＯＲであ
る）との反応により形成される活性化されたホスフェー
トでもよい。反応は好ましくは常温から還流の温度で不
活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で生ずる。

゛別法として反応はＬがヒト°ロキシのとき縮合促進剤
例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下そして
任意には鉱酸又は金属イオン例えば鋼（ＩＩ）の存在下
で生じよう。反応は従来行われている条件下相じよう。

基Ｒｓ　、Ｒ，４及び／又はＲ６の他の基Ｒｓ　−Ｒａ
及び／又はＲ６への転換の選択又は必要性はＲｓ　、Ｆ
Ｌａ及びＲ６上の置換基の性質及び位置により規定され
ることは当業者は理解しよう。他のＲｓ　、Ｒ４又はＲ
６へ転換しうるＲ、　、　Ｒ４又［Ｒ，を含む式（Ｉ）
の化合物は有用な新規な中間体であることは明らかであ
ろう。多数のこの転換は式（１）の最終化合物のみなら
ずそれらの中間体°について可能でありそれは転換しう
る； （ｂ）二）口置換基は還元によりアミン置換基へ転換し
うる： （ｃ）　　Ｃ１〜４丁ルカノイルアミノ置換基は脱アシ
ル化によりアミノｆｉｔ′１＃基へ転換しうる；（ｄ）
　　アミン置換基はアシル化によりＣ１〜４丁ルカノイ
ヶアミノ置換基へ転換しうる； （ｅ）　　水素置換基はノ・ロゲン化によりノーロゲン
置換基へ転換しうる。

転換（ａ）〜（ｅ）は例示に過ぎずそして可能性のすべ
てをつくしていなｈｏ （ａ）に関してニトロ化は周知の方法に従って行われる
。

伽）に関して還元はニトロアニンールを還元してアミノ
アニソールにするのに適当な試薬により行われる。

（Ｃ）に関して脱アシル化は塩基例えばアルカリ金属水
酸化合物による処理により行われる。

（ｄ）に関してアシル化はアシル化剤例えば対応する酸
又は酸塩化物又は酸無水物により行われる。

ホルミル化は遊離酸又はその混合し几無水物により行わ
れる。

（ｅ）に関してハロゲン化は従来行われているノ１０ゲ
ン化剤により行われる。

本発明はさらに式（Ｕ）内の式（１） （式中Ｒ１は３．４−メチレンジオキシフェニルであり
そしてＲ，Ｏは４−フルオロフェニルであるか；又は Ｒｓは４−フルオロフェニルでありＲ，，１！７エ二ル
、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル％４−
メチルフェニル、３−）ＩＪフルオロメチルフェニルで
あるか；又は Ｒ，ａフェニル、２−メトキシフェニル又ａ２−メチル
フェニルであ、ｊ）Ｒ１，は３．４−メチレンジオキシ
フェニルであり： Ｒ１及びＲ１は式（１）で規定した通りである）の新規
な中間体及びその製薬上許容しうる塩を提供する。

式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間体は前述の米国特許に
記載された如く又はそれらに類似の方法により製造され
よう。

文武（ＩＩ）及び（ＩＩ）の中間体は下記の（ａ）〜（
ｄ）の一つに従って製造されよう。

（ｋｌＫは単純なアルキル基例えばエチルである）。

（ａ）　　　　　　　　　　　　　ＲｓＲｓ　　　　　
　　　　　　　　Ｒ。

ダブリュー・エッチ・モース、アール・ティ・グレス、
エッチ・ラボボルト（Ｗ＊Ｈ＠Ｍｏｏｓ、　ＲｌＤｔＧ
ｇｅｓｓ　、　Ｈ，Ｒａｐｏｐｏｒｔ　）、「ジ：Ｌ　
−ａ　オルグ・ケム（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ）　Ｊ　１
９８１．４ｆｌ、５０ｆ＄４゜（ｃ） Ｒ＋　ｒ　＝　　Ｃ０５Ａｌｋ ティ・エル・コミンズ、イー・ディ・ストランド及びジ
エｅジエ拳ヘリツク（Ｄ、Ｌ、Ｃｏｍ１ｎｓ　ｔ　ＥＮ
Ｄ。

５ｔｒａｎｄ、　Ｊ　、　Ｊ　、）？ｅｒｒｉｅｋ　）
　ｒ　ヘテロシクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ／ａｓ　）
Ｊ　１９８４　＃　２２　ｅ　１５１ニー・フイ・マイ
ヤーズ及びγ−ル・ニー・ガベ７’　（Ａ、　Ｉ　、Ｍ
ｅｙａｒｉ、Ｒ，人、　Ｇａｂｅｇ　）　ｒジエー・オ
ルグ・ケＡ　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ　）　Ｊ　１９８
２．４７，２６３３　：　−ｃ−−アイーマイヤーズ及
びエヌーアール争ナテレ（Ｎ、Ｒ，Ｎａｔｅ／ｅ　）　
ｒ　ヘテロシクルズ（Ｈａｔｅｒｏａｙ−ｃｌｅｓ　）
Ｊ　１９８２＋１８＊１３　　：ニー・アイ争マイヤー
ズ、エヌ・丁−ル・ナテレ及びディ・ジー・ペラトラ：
／　７７−　（Ｔ）ｓＧ＠Ｗｅｔｔｅａｎｆｅｒ　）ｒ
テトラヘトＴ：１７　＠　Ｌ／ト（Ｔｅｔｒａｈａｄｒ
ｏｎ　ｅｅｔｔ、）　Ｊ　１９８１，５７２３゜ジー・
ランブレヒト及びイー・マッチュレＣＧ、Ｌａｍｂｒｅ
ｃｈｔ、Ｅ＊ＭｕｔｓｓｃＭｅｔ　）　ｒアルク・７丁
−Ａ　（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ）　Ｊ　１９７５．３０
８．６７６゜本発明は文武（Ｉ）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬
組成物を提供する。

式（■）の化合物又はその製薬上許容しうる塩は単位投
与の組成物例えば単位投与腸溶剤を含む経口又は非経口
の組成物の形で投与されるのが極めて好ましい。

経口組成物の例は一般に従来用いられている賦形剤例え
ば結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤を含む錠剤及びカプ
セルを含む。経口組成物は又液体例えば水性又は油状の
懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシル
の形であるか又はそれは水又は任意の他の製薬上許容し
うる液状媒体により再生される乾燥生成物の形であろう
。この液状組成物は一般に適当であれば従来用いられて
いる添加剤例えば懸濁剤、乳化剤、保存剤又は香料を含
む。

非経口組成物の例は一般に表面活性剤又は湿潤剤及び１
種以上の助剤例えば局所麻酔剤、保存剤又は緩衝剤を含
む懸濁液及び溶液を含む。非経口溶液は式（１）の化合
物又はその製薬上許容しうる塩を水性又は非水性の媒体
に溶解しそしてそれを滅菌濾過し次にパイ丁ル又はアン
プルに注入してシールすることにより製造されよう。非
経口懸濁液はほとんど同じ方法で製造されようが式（Ｉ
）の化合物又はその製薬上許容しうる塩は媒体に溶解さ
れるよりむしろ懸濁されそして滅菌は化合物又は塩の酸
化エチレンへの曝露により懸濁前に行われる〇 別の組成物の型は座剤を含む。

単位投与組成物は好ましくは０．１〜ｉｏｏｏＷＩｇ例
えば０．５〜５００■の式（１）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩を含む。この単位投与組成物は１日数回
例えば１日１．２又は３回投与されて合計の１日当りの
投与量は有効な治療又は予防のｔめ後述の範囲である。

本発明は又有効量の式（１）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩をは乳動物に投与することよりなるは乳動物
例えばヒトの傷害をうけ次胃腸組織又は欠陥のある胃腸
の運動性に関する疾患の治療及び／又は予防の方法を提
供する。

は乳動物への投与は経口投与又は非経口投与によりなさ
れよう。

式（■）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の有効量
は通常の要素例えば疾患の性質及び程度及び治療を必要
とするは乳動物の重量に従って決められよう。しかし０
．０１〜３０ｒＦ’４７に９７日の舞が有効な治療又は
予防に充分であると思われる。

毒性学的な効果は紡述の投与ｌの範囲では示されない。

本発明は又活性な治療物質として用いられる式ＣＩ）の
化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供しそして特に
傷害をうけた胃腸組織及び欠陥のある胃腸の運動性に関
する疾患の治療に用いられる式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩を提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明しそして下記の参考例は中
間体の製造を説明する。

参考例１ （±）トランス−３−カルブエトキシ−４−（２′−フ
ルオロベンジルメトキシフェニル）−Ｗ　ジン−Ｌｆｌ
　−ジオン（Ｄｌ）：化合物 （Ｅ２）の中間体（Ｄｉ） 乾燥Ｔｌ（Ｆ　（８０、ｄ　）中のエチ、ルマロンアミ
ト。

（２，９０ｇ）の撹拌し友溶液へカリウム三級−ブトキ
シド（２，５ｏ９）次にエチル２−メトキシシンナメー
）（４，１２！ｉｔ）を加えそして全体を室温で３６時
間放置し友。全体を水（２００ｍ）へ注ぎそして生成物
を酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍ）へ抽出し乾燥（ＫｚＣＯ
ｓ　）　Ｌそして減圧下蒸発させた。

粗生成物をシリカゲル（ＣＨＣｌ、　）のクロマトグラ
フィにより精製してＤｉ（２，，２３９，３８悌、）を
得た。融点１１２〜１３゜ （酢酸エチル−石油エーテル（４０−６０））。

ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊｓ　＃δ） ＬＯＧ（ｔ、３Ｈ） λ８０−３．１５（ｎｔ、２Ｈ） ３．５５−４．４５　（ｍ　、　４Ｈ）３．８０　（８
、３Ｈ） ６．６０−７．４５（ｍ、４Ｈ） ８．５０−８．９０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）参考例２ （±）トランス−３−カルブエトキシ−４−（３’　、
　４′−フルオロベンジルメチレンジオキシフェニル）
−ピペリジン−２，８−ジオン（Ｄ２）：化合物（Ｅ２
３）の中間体 （Ｄ２） 無水エタノール（７０ｄ）中のエチルマロンアミ）”（
３，９３９）の榎拌した溶液にカリウム三級−ブトキシ
ド（３，３６ｇ）次にエチル−３，４−メチレンジオキ
シシンナメート（６，ｆｌ　Ｏ＆　）ｔ−加、ｔそして
全体ｆｔ３／４時間還流下加熱し几０固体に近い塊を放
置して冷却し水（５０ｄ）を加えそして生成物を塩化メ
チレン（３Ｘ７０ｍ）へ抽出し乾燥（ＫｚＣＯｓ　）　
Ｌそして減圧下蒸発させた。エーテルからの結晶化によ
シ白色の固体としてＤ２（４，７０９，５１係）を得た
。融点１３９〜４０℃ ｎｍｒ　（ＣＤ（Ｊ！１　＋　Ｄ６ＤＭＳＯ，δ）１．
１０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ） ２．５０−２．９０　（ｍ、２Ｈ） ３．２５−３．９０　（ｍ、　２Ｈ） ４．００　（ｑ　、　２Ｈ，Ｊ＝ｔ　４Ｈｚ　）５．８
５（ａ、２Ｈ） ６．６５（！１，３’Ｈ） 参考例３ （±）トランス−３−カルブエトキシ−４−７二二ルビ
ペリジンー２，６−ジオン（Ｄ３）；化合物（Ｅ１５）
及び（Ｅ１６）の中間体 （Ｄ３） 乾燥ＴＨＦ（５００ｍ）中のエチルマロンアミド（２０
，７９）の攪拌した溶液にカリウム三級−ブトキシド（
１３，３９）次にエチルシンナメート（２０ｇ）を加え
そして全体を４時間室温に放置した。全体を水（２ｏｏ
ｄ）へ注ぎそして一圭成物を酢酸二チル（３Ｘ１５０ｄ
）へ抽出し乾燥（ＫｓＣＯｓ　）　Ｌ減圧下蒸発させ友
。粗生成物をシリカゲル（ＣＨＣｌ５　）のクロマトグ
ラフィにより精製して２個のパッチでＤ３（１４，５ｆ
９，５Ｘ係）を得た。融点１１４〜１５′１（エーテル
）。

ｎ　ｍ　ｒ　（ＣＤ　Ｃｅ　３　＊δ）１．０５（ｔ　
＊Ｊ＝１４Ｈｚ　、３Ｈ）λ５０−３．０５　（ｍｅ　
２　Ｈ） ３．１０−４．４０（ｍ、２Ｈ） ３．９５（ｑａＪ＝１４Ｈ１＊２Ｈ） ７．１０（ｂｒ、ａ、５Ｈ） ７、ｆｌＯ−８，２０（ｂｒ、Ｉ、ＩＨ）参考例４ （±））うｙス−４−（ｚ′−フルオロベンジルメトキ
シフェニル）−３−ピペリジンメタノール（Ｄ４）：化
合物（Ｅ２）の中間体 （Ｄ４） 乾燥Ｔ［（Ｆ（ｘｏｏ−）中のリチウムアルミニウムヒ
ト°リッド（３，３（Ｈｌ）の攪拌した懸濁液へ窒素の
雰囲気下で乾燥ＴＨＦ　（１５０ｍ　）に溶解したイミ
ドＤｉ（１２，６５ｇ）を滴下しそして混合物を６時間
還流下加熱した。冷却後反応混合物を水（１３０ｙ）、
１５ＮＮａＯＨ溶液（５，００ｍ）次に水（＆２０ｄ）
によ〕処理し九〇固体をｐ過により除去しそしてＦ液を
乾燥（ＫｓＣＯｓ　）　シそして減圧下濃縮して油とし
てＤ４（８，００ｇ、８３係）を得た◎ 参考例５ （±）トランス−４−（３’　、　４′−フルオロベン
ジルメチレンジオキシフェニル）−３−ピペリジンメタ
ノール（Ｄ５）：化合物（Ｅ２３）の中間体（Ｄ５） 乾燥ＴＨＦ　（５０７）中のリチウムアルミニウムヒト
リッド（１，３！９）の攪拌した懸濁液へ窒素の雰囲気
下乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ　’）に溶解したイミドＤ２（
４，５６ｇ）へ滴下しそして混合物を４時間還流下加熱
した。冷却後反応混合物を水（１，３ｄ）。

２、、５　Ｎ　ＮａＯＨ溶液（２，Ｏｄ）次に水（３，
２ｄ）により処理した。固体を濾過により除去しそして
Ｆ液を乾燥（Ｋ２■、）シ減圧下濃縮して油としてＤ５
（２，８６ｐ、８１％）を得友。

ｎｍｒ（’ＣＤ（Ｊｓ−δ） １．３０−４．１０（ｍ、　１２Ｈ） ５．８５　（ｓ　、　２Ｈ） ６．６０　（ａ　、　３Ｈ） 参考例６ （±）トランス−４−フェニル−３−ピペリジンメタノ
ール（Ｄａ）：化合物（Ｅ１５）及び（Ｅ１６）の中間
体 （Ｄａ） 参考例５に示された方法に従ってＤａ（１０ｇ）を油と
してＤａ（５，７９，７５１）に転換した。

参考例７ （±）トランス−１−メトキシカルボニル−４−（２′
−フルオロベンジルメトキシフェニル）−３−ピペリジ
ンメタノール（Ｄ７）：化合物（Ｅ２）の中間体ＣＯ雪
Ｍｅ （Ｄ７） Ｏｏでしかも窒素の雰囲気下でトリエチルアミン（５，
００ｇ）を含む乾燥ジクロロメタン（１００−）中のｉ
ジンメタノールＤ４（８，００９）の攪拌した溶液へ乾
燥ジクロロメタン（５０ｓｄ）に溶解シたメチルクロロ
ホルメート（２，８０−）を滴下した。ＩＮＨｃＪ（５
０ｓｉｇ）を加えそして有機相を分離する舵に全体を１
８時間室温で攪拌した。

水性相をさらにジクロロメタン（ａｘｘｏｏａｓｇ）に
より抽出しそして合せた有機抽出物を乾燥＜　Ｋｇ■３
）しそして減圧下蒸発させて油としてカルバメートＤ７
（＆２８！９．８２係）ｔ−得た。

ｎｍｒ（ＣＤＣＪｓ　−δ） １．４０−４．６０（ｍ、１１Ｈ） ＆６８（ａ、３Ｈ） ３．７５（ａ、３Ｈ） ６．６０−７．５０　（ｍ　、　４Ｈ）参考例８ （±）トランス−４−（３’　、　４′−フルオロベン
ジルメチレンジオキシフェニル）−１−メトキシカルボ
ニル−３−ピペリジンメタノール（Ｄａ）：化合物（Ｅ
２３）の中間体 ■１Ｍｅ （Ｄａ） Ｏｏでそして窒素の雰囲気下でトリエチルアミン（１６
６ｍ）を含む乾燥ジクロロメタン（５０ｄ）中のピペリ
ジンメタノールＤ５（２，８６！ｉｌ）の攪拌し九溶液
へ乾燥ジクロロメタン（３０Ｉａｔ）に溶解したメチル
クロロホルメートｒｏ、９ａ＊）を滴下した。ＩＮＨＣ
ｌ（２０ｍ）を加えそして有機相を分離する前に全体を
４時間室温で攪拌した。水・検相をさらにジクロロメタ
ン（３Ｘ５０ｓｔｊ）により抽出しそして合せた有機抽
出物を乾燥（ＫＩＣＯ３）しそして減圧下蒸発させて粗
カルバメー）Ｄ８（３，２８９）を得てそれをシリカゲ
ル（ＥｔＯＡｃ　）の 会クロマトグラフィにより精製して油としてＤ８（２，
（２４９，７２幅）を得た Ｏｎｍｒ（ＣＤＣＪｍ　＋δ） １．２０−４．５０（ｍ、　ＩＩＨ） ３．４０　（ｓ　、　３Ｈ） ５．７０（ｓ、２Ｈ） ６．４５　（１、３Ｈ） 参考例９ （±）トランス−１−メトキシカルボニル−４−フェニ
ル−３−ピペリジンメタ／−ル（Ｄ９）：化合物（Ｅｌ
　５　）及び（ＥＬＳ）の中間体（１）ｓＭ！ （Ｄ９） 参考例８に示され九一般的な方法に従ｈピペリジンメタ
ノールＤａ（５，Ｏ＃）を油としてカルパメー）Ｄ９（
３，７ｇ、５９チ）に転換し比◎ｎｍｒ　（ＣＤＣｌｓ
＊δ） １．４０−３．４０（ｍ、９Ｈ） ３．６０（ｓ、３Ｈ） ３．７５−４．５５（ｍ、２Ｈ） ７．０５（ｓ、５Ｈ） 参考例１Ｏ （±）トランス−１−メトキシカルボニル−４−（２′
−メトキシフェニル）−３−（３’　、　４′−フルオ
ロベンジルメチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペ
リジン（Ｄｉｎ　）　：化合物（Ｅ２）の中間体ＣＯ，
Ｍｅ ＣＤＩＯ） （）０でトリエチルアミン（４，０Ｏｄ）を含む乾燥塩
化メチレン（８０ｍ）中のアルコールＤ７（８，２０ｇ
）の攪拌した溶液に約１（２４時間かけて乾燥塩化メチ
レン（３０ａｄ）に溶解したメタンスルホニルクロリド
（３，３７ｍｇ）を滴下した。、水及びジクロロメタン
の間に分配する前に全体を次にさらＩｃｌ一時間０＠で
攪拌し友。有機相を乾燥ＣＮ＆！８０４）　Ｌそして溶
媒を真空下で除去した。

このようにして生成し次メシレー）（６，０１１）を乾
燥ＩＭＦ　（５０ｍ　）に溶解しそして３．４−メチレ
ンジオキシフェノールのナトリウム壇（１６３ｇ）（８
０％水素化ナトリウム（０，４番ｇ）を窒素の雰囲気下
ＩＭＦ’　（２５ｄ　）中のフェノール（２，２５ｇ）
の攪拌した溶液へ加えることにより製造】へ加えた。室
温に放置して冷却しそして水（３００ｄ）へ注ぐ前に全
体を次に３時間９０°に加熱した。

エーテル（３Ｘ１００ｍ）への生成物の回収線乾燥ＣＫ
ｓｌ刀３）及び減圧下の蒸発後粗ＤＩＯを生成させそれ
をアルミナ（エーテル）のクロマトグラフィにより精製
して油としてエーテルＤｉ−０（２，００ｐ、１８％）
を得几。

ｎｍｒ（ＣＤＣｇｓ＊δ） １．００−４．８０（ｍ、ｌ０Ｈ） ３．７０（ｓ、３Ｈ） ３．７５（ａ、３Ｈ） ５．８０（１，２Ｈ） ５−９０−７．４０　（ｒｎ　ｅ　７　）１　）参考例
１１ （±）トランス−３−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェノキシメチル）−１−メトキシカルボニル−４−
（３’　。

４′−メチレンジオキシフェニル）−ピペリジン（Ｄｌ
ｌ）：化合物（Ｅ２　ｓ　）の中間体（Ｄｌｌ） ０℃のトリエチルアミン（５，６＃／　）を含む乾燥塩
化メチレン（２００ｄ）中のアルコールＤ８（１０，ｆ
ｓ４！９）の攪拌した溶液へ約１／４時間かけて乾燥頃
化メチレン（３０ｄ）に溶解したメタンスルホニルクロ
リド（３，０８ｍ）を滴下した。水とジクロロメタンと
の間に分配する的にさらにｌ−！一時間０°で全体を攪
拌し友。有機相を乾燥（Ｎａｐ　Ｓｏａ　）　Ｌそして
溶媒を真空下除去した。このようにして生成したメシレ
ー）　（１３，４４ｆ）　）を乾燥ＤＭＦ　（５０ｍ　
）に溶解しそして３．４−メチし・ンジオキシフェノー
ルのナトリウムｔＪ１６．２ｇ）〔８０慢水素化ナトリ
ウム（１，３５ｇ）を窒素の雰囲気下でＩＭ’　（５０
ｍ　）中のフェノール（５，２９）の攪拌し次溶液へ加
えることにより製造〕に加え友。放置して室温に冷却し
そして水（３００ｔｎｔ）に注ぐ前に全体を次に３時間
９０°に加熱し’ｆｔ。

エーテル（３Ｘ１００．＋Ｉ／）への生成物の回収は乾
燥（ＫＩＣｏｇ　）及び減圧下の蒸発後粗Ｄｍｌを生成
しそれをシリカゲル（ＣＨｓ（Ｊ　）のクロマドグ°ラ
フイにより精製して固体としてエーテルＤｌｌ（６，９
２ｇ、５４１）″Ｉｋｉｘｏ融点１２２〜２３゜（エー
テル）。

ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊｓ、δ） １．５０−２．２５（ｍ、３）（） ２．３０−３．１０．（ｍ　、　３Ｈ）３．２５−３．
９０　（ｍ　ｅ　２　Ｈ）３．７３（ａ、３Ｈ） ５．９１（１，２Ｈ） ６．５０−７．３０（ｍ、７Ｈ） 参考例１２ （±）トランス−１−メトキシカルボニル−３−（ｓｌ
　、　４１−メチレンジオキシフェノキシメチル・）−
４−フェニルピペリジン（Ｄ　１．２　）　：　化合物
（Ｅ１５）及び（Ｅ１６）の中間体 Ｏ１Ｍｅ （Ｄ１２） 参考例１１に示された一般的な方法に従ってアルコール
Ｄ９（３，７０りを油としてエーテルＤ１２（４，７１
９，９４係）に転換した。

ｎｍ　ｒ　（ＣＤＣ１１Ｂ　＃δ） １．００−４．ｆｉＯ（ｍ　、　１０Ｈ）３．８０　（
ａ　、　３Ｈ） ５．７５　（８、２Ｈ） ５．８５−６．６５　（ｍ、　３Ｈ） ７．０５（ｂｒ、ｓ、５Ｈ） 参考例１３ （−）トランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）−ｌ−メチル−３−（２′−フルオロベン
ジルメトキシフェノキシメチル）−ピペリジン（Ｄ１３
）：化合物（Ｅ３）の中間体ｅ （Ｄ１３） Ｍ中の加熱を１８時間に延長した以外は参考例１Ｏに示
された一般的な方法に従って（−）トランス−４−（４
′−フルオロベンジルフルオロフェニル）−１−メチル
−３−ピペリジンメタノール（１１，１５９）を油とし
てエーテルＤ１３（７，２４＋９．４７幅）に転換した
。塩酸塩融点１５８°（アセトン−エーテル）。

ｎｍｒｃｃＤｃｌｓｅ　ｌｉ　） １．５０−４．２５（ｍ、１０Ｈ） ２．８５（ａ、３Ｈ） ３．８０　（ｓ　、　３Ｈ） ６．３５−７．５０（ｍ、８Ｈ） 参考例１４ （−）トランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）−１−メチル−３−（３′−フルオロベン
ジル）リフルオクメチルフェノキシメチル）−ピペリジ
ン（Ｄ１４）；化合物（Ｅ２４）の中間体Ｍｅ （Ｄ１４） フェニルスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロ１
１ドの代りに用いる以外は参考例１０に示された一般的
な方法に従って（−）トランス−４−（４／−フルオロ
フェニル）・１−／チルー３−ピペリジンメタノール（
９，３１Ｆ）を油としてエーテルＤＩ４（１１，２０９
，７２４）に転換した。

塩酸塩融点１４５〜４７”（アセトン−エーテル）。

ｎｍｒ　（ＤＩＯ＊δ、Ｔ（（Ｊ頃） １．５０−４、ｘＯ（ｍ、ｌ０Ｈ） ２．８５（ｓ、３Ｈ） ６．２　ｓ　−７，３５＜ｍ　、　ｓＨ）参考例１５ （−））ランス・４−　（４′−フルオロベンジルフル
オロフェニル）−１−メトキシカルボニル−３−（２′
−フルオロベンジルメトキシフェノキシメチル）−ピペ
リジン（Ｄ１５）：化合物（Ｅ３）の中間体（１）　ｔ
　Ｍｅ （Ｄ１５） 窒素の雰囲気下で乾燥トルエン中のアミンＤ１３（４，
１９ｇ）の攪拌した溶液へメチルクロロホルメー）（ｌ
ｉｄ）を滴下し友。冷却しそして酢酸エチル（１，０Ｏ
ｄ）を加える前、に全体を２４時間還流下加熱し次。有
機相を５ＮＨ（Ｊ（５０＋ｄ）、１０１　Ｎ＆ＯＨ（５
０ｍ　）そして水（１０ｏ＊）により洗い乾燥（Ｎａ５
ＳＯ４）　Ｌそして減圧下蒸発させ−（／ｄｌとして力
＆、？メ−）Ｄ１５（１１ｇ、ｆｓ５１）を得た。

ｎｍｒ（ＣＤＣＩＩ＠ａδ） １．１０−４．８０（ｍ、ｌ０Ｈ） ３．８７（ｓ＊３Ｈ） ３．８０（ｓ、３Ｈ） ６．３０−７．５０　（ｍ　、　８Ｈ）参考例１６ （−）トランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）−１−メトキシカルボニル−３−（３′−
フルオロベンジル）リアルオロメチルフェノキシメ牛ル
）−ピペリジン（Ｄ １６）；化合物（Ｅ２４）の中間体■１Ｍ・（ＤＩＯ） 参考例１５に示された一般的な方法に従・りてアミンＤ
１４（９，６０ｇ）ｔ−油としてカルパメートＤ１６（
９，８０ｇ、８９％）へ転換した。

ｎｍｒ（ＣＤＣ６’ｓｅδ） １．４５−４．７５（ｒｒｔ＃１０Ｈ）３．６５（ｓ、
３Ｈ） ６．６２−７．６５　（ｍ　、　８Ｈ）参考例１７ （±）−４−（４′−フルオロベンジルフルオロフェニ
ル）−３−（３１、４１−メチレンジオキシフェノキシ
メチル）−１−メチル−１，２，３，８−テトラヒドロ
ピリジン（Ｄ１７）：化合物（Ｅｌ）、（Ｅ８）、（Ｅ
ｌｌ）、（Ｅｌ２）及び（Ｅｌ３）の中間体（Ｄ１７） ０°でトリエチルアミン（１５５，０ｍ）の存在下１時
間かけてベンゼンスルホニルクロリド（１０７，３ｄ）
をジクロロメタン（７５０ｍ）中の（−）−４−（４′
−フルオロベンジルフルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シメチル−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン（１ｓ７．０ｇ）の溶液に加え・た。

混合物を次に攪拌しそしてさらにｌ一時間かけて室温に
放置して加温し九〇水（１００ｄ）Ｋよる洗滌後有機性
溶液を減圧下蒸発させセして残渣をトルエン（７５０ｄ
）に溶解した。この溶液にメチルイソブチルカルボニル
（６ＱＯｄ）中の３，４−メチレンジオキシフェノール
（９８，３Ｆ）の溶液及び水（８０ｄ）中の水酸化ナト
リウム（２８，９ｇ）の溶液を加えた。室温に冷却しそ
して水１（１００ｍ）により洗滌する前に混合物を次に
攪拌しそして６時間還流（９４°）下加熱した。有機性
溶液を減圧下蒸発乾固させそして残渣をエタノールによ
り結晶化させて表題化合物Ｄ１７（１７０９）を得九。

融点９７〜９８．５°。

ｎｍｒ（ＣＤＣＪｓ−δ） λ３８（ｓ、３Ｈ） １４８（ｄｄ、ＩＨ） ２．８７（ｄｄｄ、ｌＨ’）　　　　　’３．０６（ｄ
ｄ、ＩＨ） ３．１３（ｍ、ＩＨ） ３．３１（ｄｄ、１Ｈ） ３．６８Ｃｄｄ、ＬＨ） ３、口６（ｄｄ、ＩＨ） ５．８６（ｓ、２Ｈ） ５．９９（ｄｄ、ＩＴ（） ６．２２ＣＩ′ｉｄ、１Ｈ） ６．４２（ｄ、１）１） ６、（１３（ｄ、ＩＨ） ７．０１（ｄｄｅＪ＝９）１ｚ−２Ｈ）７．３４（ｄｄ
、Ｊ＝５．５Ｈ２，２Ｈ）参考例１８ （±）−シス−４−（４′−フルオロベンジルフルオロ
フェニル）−３−（３’　、　４′−フルオロベンジル
メチレンジオキシフェノキシメチル）−Ｘ−メチルピペ
リジン゛（Ｄ１８）：化合物（Ｅｌ）、（Ｅ８）％　（
Ｅｌ２）及び（Ｅｌ　３　）の中間体”　　　（Ｄ１８
） テトラヒドロピリジンＤ１７　（１８８，０９）を溶媒
としてエタノール（５００ｄ　）そして木炭上のパラジ
ウム触媒によｊ水素を用いて還元した。反応は５　Ｇ”
そして約１．７５ゆ／ｃｄ　（２５ｐｓｉ　）の水素圧
□で行われた。反応が完了すると（２０時間）触媒を濾
過して除きそして得られた溶液を減圧下蒸発乾固し次。

残渣をエタノールによシ結晶化して無色の結晶性固体と
して表題化合物Ｄ　１８　（１１５ｇ）を得た。融点１
１０〜ｌｌｌ”。

ｎｍｒ　（ＣＤＣｉｓ　＝δ） １．７７（ｍ、１Ｈ） ２．００（ｍ、ＬＨ） ２．０８（ｄ、ＩＨ） ２．１９（ｄｄ、ＩＨ） ２．３０　（ｓ　、　３Ｈ） ２．３６（ｍ、ＩＨ） Ｚ９ｏ（ｄｄｄ、１Ｈ） ３．０５（ｄａｄ、ＩＨ） ３．１８（ｍ、ＩＨ） ３．４６（ｄｄ＊１Ｈ） ４．１７（ｄｄ、１Ｈ） ５．８６（ｓ、２Ｈ） ａ＋２（ｄｄ、ｘＨ） ６．３０（ｄ、１）ｌ） ６．５９（ｄ、ＩＨ） ７．００（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ） ７．１８　（ｄ　ｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　、　２Ｈ）
参考例１９ （±）−シス−４−（４′−フルオロベンジルフルオロ
フェニル）−３−（３’　、　４′−フルオロベンジル
メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−フェノキシ
カルボニルピペリジン（Ｄ１９）：化合物（Ｅ７）、（
Ｅ８）、（Ｅ１２）及び（Ｅｌｍ　）の中間体■、Ｐｈ （Ｄ１９　） 乾ｌｌ）ルエン（１０５１ｄ）中の７エエルクロロホル
メート（５３，５ｄ）ｅ温度を約０６に保ちつつ１時間
かけて乾燥トルエン（ｓ　ｏ　ｏｌＩｔ）中のＤＸ８（
１１５ｇ）の溶液へ加えた。混合物を次に室温で５時間
攪拌した。ジクロロメタンを加えて沈でんし几固体を溶
解し友後有機相をＩＮ塩酸（５０ａｄ）、水（３Ｘ５０
ｍ）％ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（５０ｄ）そして水（
５０ｄ）により次々に洗っ九。有機性溶液を次に減圧下
蒸発乾固しセして残渣をエタノールにより結晶化して無
色の結晶性固体として表題化合物Ｄｚ９（ｔｚ９ｇ）を
得た。融点１１１．５〜１１３．５＠。

ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊｓ、δ） １．８３（ｍ、ｘＨ） ２．０８（ｄｄｄｄ、１）Ｉ） ２．３９（ｍ、ＩＨ） ２．９８（ｍ、ＩＨ） ３．１７（ｄｄｄ、ＩＨ） ３．２６（ｍ、ＩＨ） ３．５７（ｄｄ、ＩＨ） ３．８６（ｄｄ、ＩＨ） ４．５３（ｎｉ、ＩＨ） ４．７７（ｍ、ＩＨ） ｓ、ｓｓ（ｍ、２Ｈ） ６．１３（ｄｄ、ＩＨ） ６．３１（ｄ、１Ｈ） ６．５０（ｄ、ＩＨ） ６．７０−７．４０　（ｍ、　９Ｈ） 参考例２０ ＜５１−エトキシカルボニル−３−メトキレカルボニル
−４−（２′−フルオロベンジルメチルフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン（Ｄ２０　）：化合物（Ｅ１
７）の中間体 ■雪Ｅｔ （Ｄ２０） ２−メチルフェニルマグネシウムプロミｖを窒素の雰囲
気下乾燥ＴＨＦ　（ｌｏ　ｏ　、ｔ　）中のマグネシウ
ム（Ｌ７５ｇ）へ２−ブロモトルエン（２１，３ｇ）を
加えることにより製造した。

窒素雰囲気下の乾燥ＴＨＦｌ（２５０ｄ　）中の塩化第
二銅（４００Ｗｖ）の攪拌した懸濁液へエチルクロロホ
ルメー）（１λ２８ｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却
しそして乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ　）中のメチルニコチネ
ート（１５，５３ｇ　）の溶液を５分かけて加えた。０
℃でさらに１ｏ分間攪拌した後予め輿造したグリニヤー
ル試薬を滴下した。この添加の次に反応混合物をさらに
２０分間攪拌した。

混合物を酢酸エチル（７ｓ　ｏ−）により希釈しそして
ＮＨ４ＯＨ：　ＮＨ４（Ｊ　（飽和水性）（１：１゜２
５０ｍｇ）を加え友。この２相の系を１０〜１５分間激
しく攪拌した◎有機相を次に分離しそしてＮＨ４田：　
ＮＨ４Ｃｅ　（１：　ｉ　ｈ　２　Ｘ　７５　ｍ　）　
。

２ＭＨ（Ｊ（４Ｘ７５ｍ）そして塩水（２５０ａｄ）に
より洗い次に乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌそして蒸発させ
て淡赤褐色の油として表題化合物Ｄ２０が得られそれは
放置して固化した（２８．１９）ａこの物質をさらに精
製することなく用いた。

ｎ、ｍ、ｒ、　（ＣＤ（Ｊ、δ） １．４０（ｔ、３）ｉ） ２．４０　（ｓ　、　３Ｈ） ３、ｆｉＯ（ｓ、３Ｈ） ４．３０　（ｑ　、　２Ｈ） ４．８０−４．８０　（ｍ、　ＩＨ） ４．９０−５．２０（ｍ、ＩＨ） ６．８０−６．９０　（ｍｓ　ＩＨ） ７．００−７．５０　（ｍｅ　４Ｔ（）８．２０（ｄ、
ＩＨ） （ＩＨＮＭＲは約１０１の６−アリール異性体の存在を
示す）。

参考例２１ ３−メトキシカルボニル−４−（２′−フルオロベンジ
ルメチルフェニル）ピリジン（Ｄ２工）：化合物（Ｅｌ
　７　）の中間体 （Ｄ２１） 粗ジヒドロピリジンＤ２０（２８，１！ｊ）を温デカリ
ン（７５ｍ）に溶解し硫黄（３ｇ）ｔ−加えた。

混合物を１６時間窒素の雰囲気下で還流下加熱し次に酢
酸エチル（３ｏｏｎ）により希釈しそして・２梯Ｈｃｅ
＜４ｘ２ｓｍｔ）により抽出した。合せた水性抽出物を
酢酸エチル（ｌ　ｎ　ｏｇ）により洗い次にジクロロメ
タン（１００ｄ）の存在下２０＃Ｉ水酸化ナトリウム溶
液にょ９填基性にした。水性相をジクロロメタン（３Ｘ
１００ｍ）により抽出しそして合せた有機性抽出物を乾
燥（ＫＩＣＯｓ　）　Ｌそして減圧下蒸発させて油Ｃ１
１，３８９’）として多頭化合＠Ｄ２１が傷ちれそれを
さらに精製することなく用いた。

ｎｒｎｒ（ＣＤＣｌｓ−δ） ２．１０（３，３Ｈ） ３、ｆｌＯ（３，３）１３ ６．８０−７．４０（ｍ、５Ｈ） ８．８ｏ（ｄ、１Ｈ） ９．２０（ｓ、１）（） （１）ｌ−神狙は約１０％の６−丁リール異性体の存在
を示す）。

参考例２２ ３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−（２′−フ
ルオロベンジルメチルフェニル）−ピリジニウムプロミ
ド。

（Ｄ２２）：化合ｇ？！７ＣＥｘ７）の中間体Ｈ３ （Ｄ２２） 粗アリールーピリジンＤ２１（６，３Ｔ１ｇ）ｔ’アセ
トン（１５ｍ）に溶解しそして溶液ｔ−Ｏ℃に冷却した
。メチルプロミド（ｆｒａｌｌりを加え反応容器をシー
ルしそして全体を室亀で１６時間攪拌した。

０℃に冷却後得ちれた黄色の固体１１ｒ濾過により集め
丁セトンにより洗いそして減圧下乾燥して６−７リール
不純物のない表題化合物Ｄ２２（６，ｆｉ７ｇ）を得た
口 ｎｍｒ（ＣＤＣ４１，δ） ２１０（１，３）１） ３．７０（ｆｉ、３Ｈ） ４．９０　（ｓ　ｅ　３Ｂ） ６．８０−７．４０（ｍ、４Ｈ） ７．７０−　ｓ、Ｏｎ　（ｍ　、　１）１）９．７０−
１０．１０（ｍ、２Ｈ） 参考例２３ （±）−シス−３−メトキシカルボニル−１−メチル−
４−（２′−フルオロベンジルメチルフェニル）ピペリ
ジン（Ｄ２３　）：化合＠（Ｅ１７）の中間体ｌ−３３ （Ｄ２３） ３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−（２′−メ
チルフェニル）ビリー；ゞぢムプロミト−Ｄ２２（６，
ｆ１７９　）ｆｘｆｉ／−ｎ−＜　１００ｄ）ＫＷ解し
そしてＰｔ０ｚ（４０ｎ■）触媒の存在下水素化し友（
２４時間、１気圧％４５℃）。

触媒をキーゼルグール（ｋｉｅｓｅＪ９ｕｈｒ　）ｔ−
ｙ１３す濾過により除去し友。水をＦ液に加えそして溶
液を炭酸カリウム溶液によりアルカリ性（ｐ８８〜９）
とした。溶媒を減圧下薦発させそして残渣を水（３０ｄ
）とジクロロメタン（３０ｄ）との間に分配し友。水性
相をジクロロメタン（３Ｘ３０ｓｔ／）によりさらに抽
出した。Ｍ友有機抽出物を乾燥（ＫＩＣＯｓ　）　Ｌそ
して減圧下蒸発させて淡色の油として表題化合物Ｄ２３
（５，０３！ｉ＋、９８係）が得られそれは放置して固
化したＯ ｎｍｒ　（ＣＤＣｇ３　＋δ） １．３０−３．５０　（ｍ　、　８　Ｈ）２．２ｆｌ　
（ａ　、　３Ｈ） ２．３０　（ａ　、　３８　） ３．４０（８，３）１）〜 ｓ、ｇｏ−７，ｓｏ（ｍ、４Ｈ） 参考例２４ （±）−トランス−メトキシカルボニル−１−メチル−
４−（２′−フルオロベンジルメチルフェニル）ピペリ
ジン（Ｄ２４）：化合物（Ｅ１７）の中間体ＣＨ。

（Ｄ２４） ｆ！Ｌ俟トルエンｃ２５ｓｌに溶解し友（±）−シスピ
ペリジルエステルＤ２３ｔ５．ｏｎｇ）ｔ−窒素の雰囲
気下Ｆ＃トルエン（２０，ｄ）中のナトリウムメトキシ
ド（２（１０／ａ９．０．２５当量）の溶液へ加え次。

混合物を３＠間５５℃に加熱した。室温に冷却後水（１
（ｌｙ）を加えそしてＶ機相を分離しそして水性相を酢
酸二チル（２Ｘ２０ａｄ）により抽出し友。合わせた有
機相を乾燥（Ｎａｔｉｏ４）　Ｌそして溶媒を減圧下蒸
発させて白色固体（４，２０１？）として多照化介物Ｄ
２４を得た。

ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ’ｓ−δ） １．４Ｏ−ＬｆｌＯ（ｍ、　４Ｈ） ２．３（Ｈｓ、６）１） ２．７０−３．４０ｔｍ、４Ｈ） ３．３５　（ｓ會３）（） ６．９０−７．３０（ｍ、４Ｈ） 参考例２５ （±）−トランス〉１チル−４−（２′−フルオロベン
ジルメチル７エエル）−３−ピペリジンメタノール（Ｄ
２５）；化合物（Ｅ１７）の中間体璽 印３ （Ｄ２５） 参考例４に示された一般的な方法に従ってピペリジルエ
ステルＤ２４（３，７ｇ）を表題化合物Ｄ２５（３，２
１Ｆ、９８憾）へ転換した。融点１２９〜３０″（酢酸
二手ルア６０〜８０石油エーテル）− ｎｍｒ（ＣＤＣ／３．　” １．４６−３．５９（ｍ、１７Ｈ） ６．８３−７．３０　（ｍ、　４Ｈ） 参考例２６ ｃ±）−トランス−３−（３’　、　４′−フルオロベ
ンジルメチレンジオキ／フェノキツメチル）−１−メチ
ル−４−（２′−フルオロベンジルメチルフェニル）−
ピペリジン（Ｄｚｆり：化合鞭（Ｅ１７）の中間体Ｈ３ （Ｄ２６’１ メタンスルホニルクロリド°の代りにフェニルスへ、ホ
ニルクロリト“を用いそして俸られたフェニルヌルホネ
ート全４時間４５“Ｃに加熱する都外は参考例１Ｏに示
された一般的な方法に従って（±）−トランス−１−メ
チル−４−（２′−フルオロベンジルメチルフェニル）
−３−ピペリジンメタノールＤ　２５　（０，８７５ｇ
）を油としてエーテルＤ２ｆｌ（０，７７１９，５７係
）へ転換した。

ｎ　１ｍ　ｓ　ｒ　ｅ　（ＣＤＣｅ　２　＋δ）１．５
０−３．［）（ｍ、ｌ０Ｈ） ２．２７＋８，３Ｈ） ２．３１　（Ｓ　、３）Ｊ） ５、ｐ、（１ｔ　３　、２Ｈ） ６、ｎ　Ｏ（ｄ、ｄ、　、　　菖）（）６．３０（ｄ、
ＩＨ） ６．５（１（ｄ、１Ｈ） ６．９０−７．４０（ｍ、４ｆ（） 参考例２７ ｃ±）−トランス−４−（４′−フルオロベンジルフル
オロフェニル）−ｉ−メチルー３−　（４′−フルオロ
ベンジルメチルフェノキシメチ／どル）ビさリジン（Ｄ
２７）：化合＊（Ｅ←→）及び（Ｅ１９）の中間体 （Ｄ２７） ３．４−メチレンジオキシフェノールの代ｎＫ４−メチ
ルフェノールを甲いろ脚外は参考例１４に示さｒｌた一
般的な方法に従って（±）トランス−４−（４′−フル
オロフェニＩ夏）−１−メチル−３−ピペリジンメタノ
ール（２，４（Ｍ７１を油とじてエーテルＤ２７（２，
９５１７，８７県）へ伝声した。

ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３．δ） １．５０−３．ＲＯ（ｍ、ｌ０Ｈ） １２（Ｈｓ、３１（） ２．３０（ｓ、３）１） ６．４０−７．３０（ｍ、８）１） 参考例２８ Ｃ±）　トランス−４−（４′−フルオロベンジルフル
オロフェニル）−１−メチル−３−フェノキシメチルピ
ペリジン（Ｄ２８）：化合＠ｒ（Ｅ２（１）の中間体Ｈ
３ （Ｄ２８） ３．４−メチレンジオキシフェノールの代すにフェノー
ルを用いる以外は参考例１４に示された一般的な方法に
従って（±）トランス−４−（４′−フルオロベンジル
フルオロフェニル）−］　−］メチルー３−ピペリジン
メタノール　２．４０　！？　）を油としてエーテルＤ
２８（１，９５ｇ、ｆｌＯ鴫）に転−した。

ｎ＝ｎｒ（ＣＤＣｅ３ｔδ） １、ｆ［−３，６０（ｍ、　ｌｏ）（’＋２．３０（ｓ
會３Ｈ） ６．５（１−７，５０（ｍ、９Ｈ） 参考例２９ ｃ±）トランス−３−（４′−フルオロベンジルフッ【
オロフエノキシメチル）　−４−（４′−フルオロベン
ジルフルオロフェニル）−ｌ−メメチビベリジン（Ｄ２
８）：化合物（Ｅ２１）及び（Ｅ２２）の中間体Ｃ′Ｈ
３ （Ｄ２９’１ ３．４−メチレンジオキシフェニルの代りに４−フルオ
ロフェノールを用いる以外は参考例１４に示さねた一般
的な方法に従って（±）トランス−４−（４′−フルオ
ロベンジルフルオロフェニル）−１−メチル−３−ピペ
リジンメタノール（２，ｓ８９’）ｋ油としてエーテル
Ｄ２９（２，９３９，８０％）に転換し友。

ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ？ｓ、δ） １．６０−３．７１１（ｍ、１０Ｈ） ２．３１１（ｓｅ３Ｈ’） ６．４０−７．３（Ｈｍ、８Ｈ） 参考例３０ （±）トランス−４−（２′−フルオロベンジルメトキ
シフェニル）〜３−　（３’　、　４′−フルオロベン
ジルメチレンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジン
塩酸１３’（Ｄ３０）：化合物（Ｅ２）の中間体、ＨＣ
Ｊ （Ｄ３０） 乾燥ジクロロメタン（５０ｍ）中のカルパメー）ＤＩＯ
（２，３ｆ１ｇ）の溶液へ沃化トリメチルノリル（２，
０ｎｄ）ｔ−加えそして全体を１時間窒素の雰囲気下で
速流下加熱した。室温に冷却後溶媒を減圧下除去し新し
い乾燥ジクロロメタン（２〇−）に置き換えそしてメタ
ノール（５ｄ）ｌ注意深く加えた。１時間攪拌し友後水
（２０，ｄ）ｔ−加えそして生成物をジクロロメタン（
３Ｘ５　ｏａｇ）へ抽出しｆ燥（ＫｚＣＯｓ　）Ｌそし
て減圧下蒸発させて粗生成＠を得た。この粗生成物をエ
ーテル（５０ｄ）に溶解し中性アルミナ〔ブロックマン
（Ｂｒｏ−ｃｋｍａｎｎ　）グレードＩ）ｆｆｉ９）？
加えそして全体を１時間攪拌した。アルミナを濾過によ
り除去しエーテル（２０ｍｌ）により洗いそして有機相
を減圧濃縮して油としてＤ３０の遊離塩基（１，７ＯＬ
８４％）を得た。この油を塩酸廖Ｄ　３０　（０，８０
！ｉ＋、３ｆｔ４）へ転換し友。融点ＩＦＩ４°（エタ
ノール・エーテル）。

ｎｍｒ（ＣＤＣＪ！ｓ−δ、遊離塩基）１．４０−３．
７０（ｍ、１１Ｈ） ３．７５（ｓ、３Ｈ） ５．８０（８，２Ｈ） ５．８５−７．３５　（ｍ、　７Ｈ） 参考例３１ （±）トランス−３−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフエノキシメチル）−４−（３’　、　４′−フルオ
ロベンジルメチレンジオキシフェニル）−ピペリジンマ
レイン！塩（Ｄ３ｘ）：化合物（Ｅ２３）の中間体（Ｄ
３１） 参考例３０に示された一般的な方法に従ってカーバメー
）Ｄｌｌ（４，９０！ｉ’）ｔ−表題化合物Ｄ３１（１
，１７ｇ、２０憾）へ転換し友。融点１４４．５〜４６
℃Ｃメタノール−エーテル）。

ｎｍ　ｒ　（Ｄ＠ＤＭＳＯ、δ） １．５０−４．１０（ｍ、　ｌ０Ｈ） ５．９８（１１，２Ｈ） ６．１Ｏ（Ｓ、２Ｈ） ６．５０−７．５０（ｍ、７）］） ８．００−９．２５（ｍ、１）１） 参考例３２ （±）トランス−３−（３′，４′−メチレンジオキシ
フェノキシメチル）−４−フェニルピペリジン酒石酸塩
（Ｄ３２）：化合物（Ｅ１５）及び（Ｅ１６）の中間体 、酒石酸塩 （Ｄ３２　） 参考例３０に示さ４た一般的な方法に従ってカルバメー
トＤ１２（３，７５９）を酒石＃塙Ｄ３２（０，３（’
１９．７番係）へ転換した。融点１６３〜６５”（エタ
ノール） ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊｓ、δ、遊離塩基） ０．８５−３．８５（ｍ、１１Ｈ） ５．５５（ａ、２Ｈ） ５．８５−６．４０（ｍ、３Ｈ） ６．９０（ｂｒ−ｓｓ５ｔ（） 参考例３３ Ｃ−）トランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）−３−＜　２′−フルオロベンジルメトキ
シフェノキシメチル）−ピペリジンマレインｅ堪（Ｄ３
３）：化合物（Ｅ３）の中間体■ 、マレイン酸基 （Ｄ３３） 参考例３０に示された一般的な方法に従ってカーバメー
トＤ１５（３，１Ｏｐ）をマレイン＃ｔｌＤ３３（１，
３０ｇ、３ｆｌ壬）に転換した。融点１３５〜３８℃（
メタノール−エーテル）。

ｎｍｒ（ＣＤＣＪ３＊δ、遊離塩基） １．４０−３．８０（ｍ、ＩＩＨ） ３．９０（ａ、３Ｈ） ６．３ｎ−７，４０（ｍ、８Ｈ） 参考例３４ Ｃ−）トランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）−３−（３′−フルオロベンジル１−リフ
ルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン酒石酸塩（
Ｄ３４’ｌ：化合物（Ｅ２４）の中間体、酒石酸塩 （Ｄ３４） 参考例３０に示された一般的な方法に従ってカーバメー
トＤｌｆｌ（９，ｆ１０９）ｔ−酒石酸塩Ｄ３４（１，
７０ｇ、Ｊ５鳴）へ転換した。融点１４４〜４８℃（エ
タノール）。

ｎｍｒ（ＣＤＣｌｓ−δ、遊離塩基） １．５０−３．９０（ｍ、１］Ｈ） ６．７０−７．５５（ｍ、８Ｈ） 参考例３５ （±）−４−（、４′−フルオロベンジルフルオロフェ
ニル）−３−（３−７．，４′−メチレンジオキシフェ
ノキシメチル）−１，２，３，ｆｌ−テトラヒドロピリ
ジン塩酸基（Ｄ３５）；化合物（Ｅｌｌ）の中間体、Ｈ
（Ｊ （Ｄ３５） ０°で乾燥塩化メチレン（０，２ｄ）中のα−クロロエ
チルクロロホルメ　ｈｒｏ、２５！ｉ’）σ）溶１’ｌ
［ヘユ時間かけてｆ燥垣化メチレン（１，２５ｓ／ｌに
溶解したアミンＤ１７（０，５！ｉ’）を滴下したＯ全
体を次に４１時間呈温で攪拌し次。溶液を次に０１に冷
却しメタノール（２ｏｍ１）を加えそして全体を１時間
遠流下加熱した。室温に冷却後溶媒を減圧下除去しそし
て粗生成物を酢酸エチルと水性炭酸カルシウムとの間に
分配した。有機相を乾燥（Ｎａ、５ｏ４）　ｔ、そして
減圧下蒸発させて粗遊＃［基Ｄ３５が得られそれ全アル
ミナ（酢酸二チル／エーテル）のクロマトグラフィによ
り精製して油としてＤ３５１７）遊離塩；！ｃ＜　ｏ、
４３ｇ、９ｏ憾）？得た。この油を塩１！？塩Ｄ３５（
０，３８９，７１幅）へ転換した。融点１２　ｎ’　（
エタノール−エーテル）ｎｍ　ｒ　（Ｄ６　ＤＭＳ　Ｏ
＃δ） ３．１５−３．８０（、ｍ、　３Ｈ） ３．６５−３．８８　（ｍ　、　３Ｈ）３．８８−４．
１１）（ｍ、ＩＦＩ） ５、（Ｊ４（ｓ、２Ｈ） ６．０５−６．１（１（ｍ、ＩＨ） ６．２５（ｄｄ、ＩＨ） ６．５８（ｄ、１）ｌ） ６．７６（ｄ、ＬＨ） ７．１３−７．３（１（ｍ、２Ｈ） ７．４０−７．５５　ＣＩＦＩ　、　２　Ｒ）８、ＲＯ
−９，９０（ｂｒ、５ｅｌＨ）参考例３６及び３７ （＋）及び（−）−シス−４−（４′−フルオロベンジ
ルフルオロフェニル）−３−（３’　、　４′−フルオ
ロベンジルメチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリ
ジン塩酸４ｔＤ３Ｒ）及び（Ｄ３７）：化合物（Ｅ７）
％　（Ｅ８）、（Ｅ１２）及び（Ｅ１３）の中間体Ｈ、
ＨＣＮ （Ｄ３ｆｌ） （Ｄ３７） カーバメート（Ｄ＋９）（１２９，（１９）を約６０１
に、加熱することにより２−メトキシエタノール（３ｎ
　ｎ　ｎｔ！　）に＃！慣し友。水酸化カリウム（ｆ＄
０．５９）をＩＦ７間かけて加え次に混合物を２１時間
１２２°で還流下加熱した。混合物を冷却した後水（３
ｎＯｍｌ）を加えそして水件相をトルエン（３Ｘ１５０
１１Ｉｇ）により抽出した。有機相を次に減圧下蒸発乾
固して粗ラセミ体塩基（Ｄ３ｆ＋）及び（Ｄ３７）（ｃ
＋６．ｏｇ）を得友。

この物質６２９にメタノール（５ｎ　Ｏｓ／）に溶解し
そしてＤ（−）−酒石＊＜２ｓ、ｓ９）のメタノール性
溶液（５０（１１ｄ　）へ加えた０得られた（＋）−シ
ス異性体の］）　（−）−酒石５１ｔｉ（１８，８ｇ）
をエタノール（１００ｍ）に溶解しそして濃塩酸Ｃ３，
７ｍ１）ｔ−加えて無色の結晶状固体と【７て表題化合
＋１ｍＤ　３８　（１０，７ｇ　）ｔ−１１７？、。［
αコ”＝＋１１８，３゜（Ｃ＝１．メタノール中）。

（＋）−シスＤ　（−）−酒石酸塩の形成後残つ几メタ
ノール溶液を減圧下蒸発乾固しセして残渣を遊離塩基へ
転換し戻し几。これをメタノールに溶解しそしてメタノ
ール（５００ｄ）中のＬ（＋）−酒石酸Ｃ２１，０９）
の溶液へ加えた。得られ友（−）−シスー異件体のＬ（
＋）−酒石＃堺（２１，Ｏｇ）をエタノール（１００−
）に溶解しそして濃塩酸（４，４ｍ　）’ｉ加えて無色
の結晶状固体として表題化合＠Ｄ３７（１１，４９）ｔ
−得几。

（ａｌ”＝−１１５，４″（Ｃ＝１　、　メタ／−ル中
）。

ｎ　ｙｎ　ｒ　（Ｄ６　ＤＭＳＯ＊δ）１．８８（ｍ、
ｘＨ） ２．２２（ｍ、ＩＨ） Ｚ５５（ｍ、ＩＨ） ａ、ａｓ＜ｍ、ｘＨ） ３．３８Ｃｍ、５Ｈ） ４．２６（ｄｄ、ＩＨ） ５．９３（ｓ、２Ｈ） ６．２１（ｄｄ、ＩＨ） ６．５２（ｄ、１）１） ６．（２４（ｄ、ＩＨ） ７．１７（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ） ７．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．５ＨｚｉＨ）ｇ、３５＋　ｓ
、ｂｒ、２Ｈ） 参考例３８ （±）−トランス−３−（３′，４′−メチレンジオキ
ノフエノキシメチル）−４−（２′−フルオロベンジル
メチルフェニル）−ピペリジン堺酸塀（Ｄ３８）：化合
物（Ｅ１７）の中間体 Ｈ、ＨＣｅ （Ｄ３８） エーテルＤ２Ｒ（０，７７！９）を乾燥トルエン（５ｄ
）に溶解しそしてペンタン（５−）により希釈した０〈
もつ友溶液をキーゼルグールを通して炉遇しそして残渣
を少量のトルエン・ペンタン（１：１）により洗った。

合わせｔ戸液を減圧下蒸発乾固した。残渣を次に乾燥ト
ルエン（５−）に溶解しそして溶液を窒素下０℃に冷却
し’ｆｔｏα−クロロエチルクロロホルメート（０，２
７５ｍ）？３’拌しつつ加えると白色の沈でんが直ちに
形成した。反応物を放置して室温に加温し次に１８時間
この温度で攪拌した。少量の残つｔ固体をキーゼルグー
ルを通す濾過により除去した。炉液を減圧下濃縮して（
約ｌｄ）次にメタノール（５−）を加えた。溶液を室温
で２０時間放置し次に減圧下蒸発乾固して白色の固体と
して表題化合物Ｄ３８（０，４９９，６０係）を得た。

参考例３９ （±）トランス−４−＜　４′−フルオロベンジルフル
オロフェニル）−３−（４′−フルオロベンジルメチル
フェノキシメチル）−ヒペリジン塩酸塩（Ｄ３９）：化
合物（Ｅ１８）及び（ＥＪ９’）の中間体、Ｈ（Ｊ （Ｄ３９　） 参考例３８に示され友一般的な方法に従ってｃ±）−ト
ランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオロフェニ
ル）−１−メチル−３−（４′−フルオロベンジルメチ
ルフェノキシメチル）ビイ１１ジン＜２．９５９）ｔ−
泡としてピペリジン頃醗頃Ｄ３９（λ０７＃、６５係）
へ転換した。

参考例４０ （±）−トランス−４−（４′−フルオロベンジル）ｎ
オロフェニル）−３−フェノキシメチルピペリジンｔｌ
酸［（Ｄ４０）；化合物（Ｅ２０）の中間体、Ｈ（Ｊ ＣＤ４０） 参考例３８に示された一般的な方法に従って（±）−ト
ランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオロフェニ
ル）−１−メチル−３−フェノキシメチルビベリジン（
１，９５ｇ）ｔ−泡としてピペリジン中＃ｌ場Ｄ４（）
（λ１１ｆ、８４鴫）に転接した０質量分析；実測（＋
ｉ［＝２８５．１５２３．理論値２８５．１５２９（Ｃ
．Ｈ飾ＮＯＦ　　として）。

参考例４１ （±）−トランス−３−（４′−フルオロベンジルフル
オロフェノキシメチル）−４−（４′−フルオロベンジ
ルフルオロフェニル）ピペリジンＦＩＡａ堺ＣＤ４１　
）　：化’金物（Ｆ、２１）及び（Ｅ２２）の中間体、
Ｈ（Ｊ （Ｄ４１） 参考例３８に示された一般的な方法に従って（±）−ト
ランス−３−（４′−フルオロベンジルフルオロフェノ
キシメチル）−４−（４′−フルオロベンジルフルオロ
フェニル）−１−メチルビイ１；ジンＤ２９（２，９１
９）を泡としてピペリジン堺酔ゆＤ４１（２，４１１？
、７７鴫）へ転換した。

’Ｗ　ｔ　５＋析：実測値３０３．１４４３．理論値３
０３　、１４３４　（Ｃ１１ｌＨ１９ＮＯＦ２として）
０実施例１ （−）−トランス−１−ベンジル−４−（４′−フルオ
ロベンジルフルオロフェニル）−３−（３’　、　４′
−フルオロベンジルメチレンジオキ・ンフエノキシメチ
ル）ピペリジンＰｐｅ塩（Ｅｌ）（Ｅｌ）炭酸カリウム
（３：４ｓｙ）＋ジメチルホルムアミド（（２４ｄ’ｌ
中の（−）−トランス−４−（４′−フルオロベンジル
フルオロフェニル）−３−（３′，４′−メチレンジオ
キシフェノキシメチル）ヒペ１１ジン（４，１１ｇ）の
攪拌し、た溶液へ別えた。塩化ベンジル（１，５８！ｉ
’）を常温で攪拌し次懸濁液へ５分かけて滴下し友。反
応混合物を次に１８時間常温で攪拌した。

無機固体全濾過により除去しそしてジクロロメタン（５
（１ｍ）により洗滌し友。水（６ｏｂ）を炉液に加え次
に…が１４になる迄４０％水酸化ナトリウム溶液を加え
友。ジクロロメタン層を分離しそして水性層をさらに４
０ｍ１のジクロロメタンにより洗った。ジクロロメタン
抽出物を合わせそして＠酸ナトリウムにより乾燥しＰ迦
しそして減圧下蒸発させて白色のガムとして（＝）−ｂ
ランス−１−ベンジル−４−（４′−フルオロベンジル
フルオロフェニル）−３−（３１、４１−メチレンジオ
キシフェノキシメチル）ピペリジン（４，０５ｇ、７７
％）を得た。

（−）−トランス−１−ベンジル−４−（４′−フルオ
ロベンジルフルオロフェニル）−３−（３′，４′−メ
チレンジオキシフェノキシメチル）ピペ１１ジンをエタ
ノール（１２ｍ／）に溶解しそして製塩１！１１（２，
４ｓｄ）を攪拌しつつ徐々に加え穴。塩＃塙が直ちに晶
出しそして戸去しさらにエタノール（２０ｍ）により再
結晶して白色の結晶（３，７？、８４１）として表題化
合物Ｅｌを得た。融点２３９℃。

ｎｍｒ（Ｄ６ＤＭＳＯ，δ） １．９１（ｄ、ＩＨ） ２、．１（ｄｄ、１Ｈ） ２β２（ｍ、２８） ３．０３（ｍｅ２Ｈ） ３．３−３．５　（コンプレックス、２Ｈ＋Ｈ２０、溶
媒よｎ） ３．５９（ｄ、２Ｍ） ４．３９１ｒ、５ｅｚＨ） ５．９３（ｓ、２Ｈ：） ６．１９（ｄｄ、１ｔ（） ６．４７（ｄ、ＬＨ） ６．７５（ｄ、ＩＨ） ７．１−７．３　（コンプレックス、４Ｈ）７．４ｆ５
（ｍ、３Ｈ） ７．７０（ｍ、２Ｈ） １］、ｆＳ８（Ｂｒ、ｓ、ＩＨ） 実施例２ （±）トランス−１−ベンジル−４−（２Ｊ−メトキシ
フェニル）　−ａ　−（３’　、　４′−フルオロベン
ジルメチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン［
１（Ｅ２）（Ｅ２） 実施例１に示さ４文一般的な方法に従ってアミンＤ３０
（０，２９ｇ）を表題化合物Ｅ２（０，２７９，７５％
）へ転換し友。融点２２１〜２２＠（エタノール−エー
テル）。

ｎｍ　ｒ　（Ｄ＠ＤＭＳＯ＊δ） １．７（１−１，９５１−ｍ、ＩＨ） ２．００−２．３０（ｍｅ　ＩＨ） ２、ｆＳＯ−３，２０（ｍｓ４Ｈ） ３．２５−３．８５（ｍ、４Ｈ） ：（，３５（ｓ、３Ｈ） ４．２５−４．５０（ｍ、２Ｈ） ５．２９（Ｓ、２Ｈ） ６．１４（ｄｄ、ＩＨ） ６．４０（ｄ、ＬＨ） ６．７５（ｄ、ＩＨ） ６．９（１−７，３５（ｍ、４Ｈ） ７．４０−　’１．７５　（ｍ　、　５Ｈ）実施例３ （−）トランス−１−ベンジル−４−（４′−フルオロ
ベンジルフルオロフェニル）　−３−（２′−フルオロ
ベンジルメトキシフェノキシメチル）ピペリジンフマル
酸Ｗ（Ｅ３）（Ｅ３）実施例１に示され次一般的な方法
に従ってアミン］）３３（１，００ｇ）ｔ−表題化合物
Ｅ３（０，４０９，２５％）へ転換した。融点１４２〜
４４１（エタノール−エーテル）。

ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊｓ、δ、遊離塩基） １．７（１−２，ｆ１５　（ｍｅ　０Ｈ）２．９７−３
．２０（ｍ、ＩＨ） ３．３０−３．９０（ｍ、５Ｈ） ３．７８（１１，３Ｈ） ６．５０−６．７０（ｍ、　１）１） ６．７０−７．ｎ５（ｍ、５Ｈ） ７．１０−７．５０（ｍ、７Ｈ） 実施例４ （−）トランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）−３−（３’・４′−メチレンジオキシフ
ェノキシメチル）　−１−（４′−フルオロベンジルニ
トロベンジル）ピペリジン塙＃ｔ３１（Ｅ４）（Ｅ４） 実施例１に示された一般的な方法に従って（−）トラン
ス・４−　（４′−フルオロベンジルフルオロフェニル
）−３・（３’　、　４′−フルオロベンジルメチレン
ジオキシフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（１，０
０ｇ）を表題化合物Ｅ４（０，２７９，２０１）へ転換
した。融点２５０”（エタノール−エーテル）。

ｎｍ　ｒ　（Ｄ＠　ＤＭＳ　Ｏ＃δ） １．８０−２．０５（ｍ、ＩＨ） ２．０７−２．３８（ｍ、ＩＨ） ２．６０−３．７２（ｍ、８Ｈ） ４．４０−４．７０　（ｍ　、　２Ｈ）５．９３　（ｓ
　、　２Ｈ） ａｔ９ｔｄｄ、ｔＨ） ６．４７（ｄ、ＩＴ（） ６．（２４（ｄ、Ｉｔ（） ７．０６−７．３５（ｍ、４Ｈ） ７．９５（ｄ、２Ｈ） ８．３３（ｄ、２’Ｅ（） 実施例５ （＋）トランス−１−ベンジル−４−（４′−フルオロ
ベンジルフルオロフェニル）−３−（３′，４′−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（Ｅ
５）（Ｅ５） 実施例工に示さ＋１定一般的な方法に従って（＋）−ト
ランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオロフェニ
ル）−３−（３′，４′−メチレンジオキシフェノキシ
メチル）ピペリジン塩酸塩（１，（１（１）を表題化合
物Ｅ５（０，８８９，７０係）へ転換した。融点２３５
”（エタノールーエーテＬ）。

ｎｍ　ｒ　（ＤＩＨＤＭＳＯ＃δ） １．８０−２．００（ｍ、ＩＨ） ２．１８−２．４５（ｍ、ＩＨ） ２．６０−３．２０（ｍ、４Ｈ） ３．２０−３．７０（ｍｓ４Ｈ） ４．２５−４．５０（ｍ、２１（） ５．９５（ｓ、２Ｈ） ６．１ｇ（ｄｄ、１）Ｔ） ６．４７（ｄ、ＩＨ） ６．７５（ｄ、ＩＨ） ７．０５−７．３０（ｍ、４）（） ７．４８（ｍ、３８） ７、ｆｌＯ−７，８０（ｍ、２Ｔ（） 実施例６ （−）　−トランス−４−（４′−フルオロベンジルフ
ルオロフェニル）−３−（３’　、　４′−フルオロベ
ンジルメチ１７ンジオキ・７フエノキシメ牛ルー１−　
（（２′−フルオロベンジルエチル）フェニル１ピペリ
ジン塩ヤ塩（Ｅ６）菖 （Ｅ６） 実施例１に示され次一般的な方法に従って（−）、トラ
ンス−４−（４′−フルオロベンジルフルオロフェニル
）−３−（３’　、　４′−フルオロベンジルメチレン
ジオキシフェノキシメチル）ピペリジン塩＃塩（２，０
０９）を表題化合物Ｅ６（１，＋１　ｎ　Ｉｉ’　ｅＳ
Ｒ係）へ転換した。融点２１１〜１３＠（エタノール−
エーテル）。

ｎｍｒ（Ｄ＠ＤＭＳＣＬδ） １．９０−　’１．０６（ｍ　、ＬＨ）２．１０−２．
４０（ｍ、ＩＨ） １５８−３．９８（ｍ、１２Ｈ） ５．９５（ｓ、２Ｈ） ６．２４（ｄｄ、ＩＨ） ６．２５（ｄ、ＩＨ） ６．７８（ｄ、ＩＨ４） ７．０４−７．５３（ｍ９Ｈ） 実施例７ （＋）シス−１−ベンジル−４−（４′−フルオロベン
ジルフルオロフェニル）　−３−（３’　、　４′−フ
ルオロベンジルメチレンジオキシフェノキシメチル）ピ
ペリジン塩酸塩（Ｅ７）（Ｅ７）実施例１に示さ」する
一般的な方法に従ってアミンＤ　３　Ｒ（０，４０９’
Ｊ　ｋｍ順化合＃Ｅ７（０，２５９，５０係）に転換し
た。融点１１０〜１４’（エタノール−エーテル）。

ｎｍ　ｒ　（Ｄ６ＤＭＳＯ、δ） １．８５−２．１（）（ｍ、　　ＩＦＩ　　）２．３０
−２、ｓｏ（ｍ、ｔＨ） ２．５５−２．７３　（ｍ、　ＩＨ） ２．８０−３．７９（ｍ、６Ｆ（） ４．１５−４．ＲＯ（ｍ、３Ｈ） ５．９２（Ｓ　、　２）１） ６．０９（ｄｄ、ＩＨ） ６．３４（ｄ、１）１） ６．７２（ｄ、ＩＨ） ７．０２−７．８０（ｍ、９）１） 実施例８ （−）シス−１−ベンジル−４−（４′−フルオロベン
ジルフルオロフェニル）　−３−（３’　、　４′−フ
ルオロベンジルメチレンジオキシフェノキシメチル）ピ
ペ１７　シン［９ｍ（Ｅ８）（Ｅ８）実施例１に示され
九一般的な方法に従ってアミ：／　Ｄ　３７　（０，４
０９）　’１１：表題化合物Ｅ８（０，２２９，４５％
）へ餅種しｆｃｏ融点１１０〜１４”（エタノール−エ
ーテル）。

ｎｍｒ　（Ｄ６ＤＭＳＯ、δ） １．８８−２．１０　ＣＩＴＩ　、　［Ｈ）２．５５−
２．７５（ｍ、２Ｈ） ３．０＋１−３．７５（ｍ、ｆＨ−Ｊ）４．２０−４．
８＋ｌ（ｍ、３ｆｔ） ５．９１　（ｓ　、　２）１） ６、ｏ８（ａｄ、ｔＨ） ６．３５　（ｄ　、　ＩＨ） ６．７３Ｃｄ、１）１） ７．０９−７．８０　（ｍ、　９Ｈ） 実施例９ ｃｍ）トランス−１−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロベンジル）−４−（４′−フルオロベンジルフルオロ
フェニル）−３−（３’　、　４′−フルオロベンジル
メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン噌酸塩
（Ｅ９）（Ｅ９） ＤＮＩＦ’　（２０ｔｗ　）中の（−）トランス−４−
（４′−フルオロベンジルフルオロフェニル）−３−（
３’　、　４′−フルオロベンジルメチレンジオキシフ
ェノキシメチル）ピペリジン博酸塩（２．ｏｎ＋９）の
攪拌した溶液へ炭酸カリウム（２，３（１７）及び廖化
４−フルオロベンジル（０，８７ｇ、０．７２ｓｔ３’
ｌを加えた。水（１００ａｔｔ）へ注ぎそしてエーテル
（３Ｘ８０．ｄ）へ抽出−ｔ−ル前に全体を１８時間室
温で攪拌し友。合わせｔ有機抽出物を乾燥（Ｎａ２５Ｏ
４）　Ｌそして減圧下蒸発させて白色の固体としてＥ９
の粗遊離塩基（２，４３９）ｔ−得次。この固体をその
塩酸塩Ｅ９（１，２８Ｑ　、　５　（１％）へ転換した
。融点２１０〜ｌτ（エタノール−エーテル）。

ｎｍｒ　（Ｄ６ＤＭＳＯ、δ） １．８（１−２，（１３（ｍ、ＩＨ）Ｑ、４８（ｄ、Ｉ
Ｈ）２．１５−２．４ｆｌ（ｍ、　ＩＨ）　　　　　　
６．７５（ｄ、１）１）２、ｆｌＯ−３，２０（ｍ、４
）１’）　　　７．０７−７．４５（ｍ、８Ｈ）３．２
３−３．７５（ｍ、４）１）７．ＲＯ−７，９０（ｍ、
２Ｈ）４．４１（ｂｒ、ｓ、２７（） ５．４Ｉｎ（ｓ、２Ｆ−１） ６．２（１（ｄｄ、ＩＨ） 実施例１Ｏ （−）−トランス−１−（４′−フルオロベンジルクロ
ロベンジル）−４−（４′−フルオロベンジルフルオロ
フェニル）−３−＋　３’　、　４′−フルオロベンジ
ルメチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン頃酸
塔（ＥＩＯ）（Ｅｌ（１） 実施例９に示された方法に従って（−）−トランス−４
−（４′−フルオロベンジルフルオロフェニＡ−）−３
−（３’　。

４′−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン
塩ＩＷ埠（２，ｆＩＯ！ｉｌ）を表題化合物Ｅ　ｌ　Ｏ
（１，２ｆ！９，４７僑）へ転換した。融点２２８〜３
１°「エタノール−エーテル） ｎｍｒ（ＤＩＨＤＭＳＯ，δ） １．８０−　２．ｎＯ（ｍ、ＩＨ’）　　　　　　　　
　　　　　　　　　６．（２４　　（ｄ、ＩＨ）２．２
３−２．５０　（ｍ、　１）１）　　　７．ＯＲ−７，
３２（ｍ、　４Ｈ）２．７０−３．２０（ｍ、４Ｈ）　
　　　　　７．５５（ｄ、２Ｈ）３．３０−３．７０（
ｍ、４Ｈ）　　　　　　７．７ｓ（ｄ、２Ｈ）４．２０
−４．５０（ｍ、２Ｈ ）５、Ｑ５（ｓ、２Ｈ） ６．２０（ｄｄ、１Ｂ） ６．４９（ｄ、ｌＨ） 実施例１　’１ （±）−ニーベンジル−４−（４′−フルオロベンジル
フルオロフェニル）−３−（３’　、　４′−フルオロ
ベンジルメチレンジオキシフェノキシメチル）　−１，
２，３，ｆＳ−テトラヒドロピリジン塩酸塩（Ｅｌｌ）
（Ｅｌｌ） 実施例９に示さｒ・九一般的な方法に従ってアミンＤ３
５＜７．２ｎｑ）を表題化合＠Ｅ　ｔ　ｉ（４，３０！
９．４３幅）へ転換した。融点１２２〜２５°（エタノ
ール−エーテル）。

ｎｍｒ（ＤｓＤＭＳＯ，δ） ３．２０−３．４８（ｍ、ＩＨ）　　　　　６．３８−
６．５０　（ｍ、ＩＨ）３−４８−４−１０　（ｍ　−
５２Ｈ）　　　　　　６−７３　’　ｄ　−Ｉ　Ｈ’）
４．２０−４．７０（ｍ、２−！−Ｈ）　　７．１０−
７．ｆｌＯ（ｍ、７Ｈ）１７、ＲＯ−７，８８（ｍ、　
２Ｈ’＋５−８０−５．９０　（ｍ　−２Ｈ） ５．９０−６．００（ｍ、２Ｈ）　　　ｉｏ、８ｆｌ、
１１．５０（２ｘｂｒ、ｓ。

６．０５−６．３０（ｍｅ１７Ｈ）　　　　　　　　Ｉ
Ｈ）！！施例１２ （＋）シス−１−（４′−フルオロベンジルフルオロベ
ンジル）−４−（４′−フルオロフェニル）　−３−（
３’　、　４′−フルオロベンジルメチレンジオキシフ
ェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（Ｅｌ２）（Ｅ１２
） 実施例９に示された一般的な方法に従ってアミンＤ３ｆ
ｌ（２，（’１０ｇ）を表題化合物Ｅ　１２　（１，２
４９，４８係）へ転換した。融点２１４〜１９”（エタ
ノール−エーテル）。

ｎｍｒ（ＤＩＤＭＳＯ，δ） １．８５−２．１０　（ｍ、　ＩＨ）　　　６．３８　
、６．４８　（２ｘｄ　、　ＩＨ）５．９５（ｓ、２Ｈ
）　　　　　　　　（２ｘｍ、ｆｌＨ）６．１２．６．
１７（２Ｘｄｄ、ＩＴ−１）　７．７７−８．０３（ｍ
、２Ｈ）１１．０８　、１１．ｆＳｆＳ（２ｘ、ｂｒ、
ｓ、ＩＨ）実施例１３ （−）シス−１−（４′−フルオロベンジルフルオロベ
ンジル）、−４−（４′−フルオロフェニル）−３−（
３’、’４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペ
リジン塩酸塩（Ｅ１３） （Ｅ　１．３　） 実施例９に示された一般的な方法に従ってアミンＤ３７
（１，０＋１ｐ）を表題化合物Ｅ１３Ｃ０，８０９，６
２％）へ転換した。融点２０８〜１３°（エタノール−
エーテル）。

ｎｍｒ（ＤｓＤＭＳＯ，δ） １．９４−２．１２（ｍ、ＩＨ）　　　　６．２８．６
．３０（２ｘｄ、１）（）２．５（１−２，８２（ｍ、
２Ｈ）　　　　６．５９．６．ｆｌＨ２ｘｄ、ＩＨ）３
、（１５−３，８５（ｍ、　８）１）　　　　　６．９
７−７．３２　、７．４０−７−５４４．２０−４．．
３９（ｍ、ＩＨ）　　　　　　　　　　　（２ｌｃｍ、
６Ｈ）４．３９−４．ｆＨ）ｒｍ、２Ｈ）　　　７．７
０−７．９７（ｍ、２Ｈ）５．８８．５．９０（２ｘｓ
、２ｌ−１）　　　１０．８２．１１．５８（２ｘｂｒ
、ｓ。

６．１（１（ｄｄ、ＩＨ）　　　　　　　　　　　　Ｉ
Ｈ）実施例１４ （−）トランス−１−（２′−フルオロベンジルフルオ
ロベンジル）−４−（４′−フルオロベンジルフルオロ
フェニル）−３−（３’　、　４′−フルオロベンジル
メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩
（Ｅ１４）実施例９に示された一般的な方法に従って（
−）−トランス−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）−３−（３’　、　４′−フルオロベンジ
ルメチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジン場ｆ
ＩＩ壌（２，０（１）を表題化合物Ｅ１４（０，７３ｇ
、２８憾）へ転換した。融点２１０〜１２°（エタノー
ル−エーテル）。

ｎｕｔ　ｒ　（Ｄ、ＩＤＭＳＯ、δ） １．８０−ｚｏ２（ｍ、　ＩＨ） ２、．２７−２．５５（ｎｌ、１）（）２．７０−３．
００（ｍ、２Ｈ） ３．００−３．８５（ｍ＊ｆｓＨ） ４．３４−４．ｆＳＯ，４，７５−４，９０（２Ｘｍ、
２Ｈ）５．９５（８，２Ｈ） ６．２１（ｄｄ、１）Ｔ） ６．４９（ｄ、ＩＨ＞ ６．１　（ｄ　、４）（） ７．０５−７．４８　（ｍ　、　６Ｈ”＞７．４８−７
．７０（ｍ、　ＩＨ） ７．８０−８．０３（ｍ、ＩＨ） １１．９２（ｂｒ、ｓ、１Ｍ） 実施例１５ （−）トランス−１−ベンジル−３−（３’、　４′−
フルオロベンジルメチレンジオキシフェノキシメチル）
−４−フェニルピペリジン 廖酸塩（Ｒ１５）（Ｒ１５１ 実施例９に示され友一般的な方法に従って（−）トラン
ス−３−（３’　、　４′−フルオロベンジルメチレン
ジオキシフェノキシメチル）−４−フェニルピペリジン
Ｃ分割され次Ｄ３２）（１，２９Ｊ７）を表題化合物Ｅ
１５（０１０！９．３７係）へ転換した。融点２１９〜
２３°（エタノール−エーテル）。

ｎｍｒ（ＤＩＤＭＳＯ＋δ） １．７８−２．００（ｍｓｌＨ） ２．２０−２．４８（ｍｓｌＨ） ２．６７−２．９２　Ｃｍ　、　２Ｈ）２．９２−３．
２０（ｍ、２Ｈ） ３．２２−３．７７（ｍ、４Ｈ） ４．２５−４．５６．４．６０−４．８０（２ｘｍ、２
Ｈ）５．９２（ｓ、２ｔ−１） ６．１５（ｄｄ、１）ｌ） ６．４５（ｄ、１）ｌ） ６．７２（ｄ、１）Ｉ） ７．１１１−７．４０　（ｍ、　５Ｈ”１７．４（１−
７，５５（ｍ、３Ｈ） ７、［１−７，８５（ｍ、２Ｈ） １１、Ｒ５（ｏｒ、ｓ、ＩＨ） 実施例１６ （−）トランス−１−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロベンジル）−３−（３’　、　４′−フルオロベンジ
ルメチレンジオキシフエノキシメ千ル）−４−フェニル
ピペリジンＣ分割（Ｅ１６’）（Ｅｌｆ’Ｓ）実施例９
に示された一般的な方法に従って（−）トランス−３−
（３’　、　４′−フルオロベンジルメチレンジオギシ
フエノキシメチル）−４−フェニルピペリジンＣ分割Ｊ
れたＤ３２）（１，９０ｇ’）ｔ″表題化合物Ｅ１８（
０，８０ｇ、２４係）へ転換した。融点２２３〜２７＠
（エタノール−エーテル）。

ｎｍ　ｒ　（Ｄ＠ＤＭＳＯ、Ｊ　） １．７７−２．０（１（ｍ、ＩＨ）　　　　　　　６．
１７（ｄｄ、ＩＨ−）２４１０−２．４８（ｍ、　ＩＨ
）　　　　　　　６．ｌＣｄ、　ＩＨ）２．６５−２．
９０（ｍ、２ｆｎ　　　　　　　６．７１（ｄ、ＩＨ）
２．９０−３．１８　（ｍ、２Ｈ）　　　　　　　　　
　　　７．１２−　７．５０　（ｍ、７Ｈ）３．２０−
３．５０（ｍ、２Ｈ）　　　　　７．８５−７．９５（
ｍ、２Ｂ）３．５０−３．７０（ｍｅ２Ｈ）　　　　　
　　１１．５６（ｂｒ、ａ、ＩＨ）４２５−４５５ｓ４
．８０−４．７８（２ｘＴｎ、２Ｈ）５．９２（ｓ、２
Ｈ） 実施例１７ （±）−トランス−１−ベンジル−３−（３’　、　４
′−フルオロベンジルメチレンジオキシフエノキシメ千
ル）−４−（、２’　−）　４−　Ａ／　７　：ｘ、　
ニル’）ピペリジン塩＃ｔ！　（Ｂ（Ｒ１７） 実施例９に示された一般的な方法に従うが４−フルオロ
ベンジルクロリドの代りに塩化ベンジルを用いアミンＤ
３８（０，４９９）’ｔ−表題化合物Ｅ１７（０，３４
８９，５７幅）へ転換した。融点２９１〜２７’（エタ
ノーー・−エーテル）。

白金針状晶。

Ｑ　、ｍ、　ｒ、　ＣＤ、　−ＤＭＳＯ、δ）１．８０
−１．９ｆｌ（ｍ、ＩＨ） ２、Ｊ　（ｌ−２，４０（ｍ、　ＩＨ）２．２７　（ｓ
　、　３８） ２．８０−３．２４（、ｒｎ、　４Ｈ）３．２４−３．
５（１（ｍ、１Ｈ） ３．４０（ｓ、３Ｈ） ３．５０−３．７０（ｒｎ、２Ｈ） ５．９４　（ｓ　、　２Ｈ） ６．１７（ｄｄ、ＩＨ） ６．４５（ｄ、１Ｈ） ６．８４（ｄ、ＩＨ） ７．０ｎ−７，３５（ｍ、　４Ｈ”） ７．４０−７．５８（ｍ、３Ｈ’） ７．８２−７．８５ｃｍ、２Ｔ−１） 実施例１８ （±）−トランス−１−ベンジル−４−（４′−フルオ
ロベンジルフルオロフェニル）−３−（４′−フルオロ
ベンジルメチルフェノキシメチル）ピペリジンマレイン
酸ｔ３Ｋ（Ｅ１８）（Ｅ１８）実施例９に示された一般
的な方法に従うが４−フルオロベンジルクロリドの代り
に塩化ベンジルを用い（±）−トランス−４−（４′−
フルオロベンジルフルオロフェニル）−Ａ　−（４′−
メチルフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩Ｄａ９（ｘ
、ｎ３９）？白色の固体として表題化合物Ｅ１８（０，
１９４１ｉ＋、１３鳴）に転換し友。融点１４６〜８°
（メタノール）。

ｎｍｒ（ＣＤＣｅ３．δ） １．９５−２．１０（ｍ、ＬＨ） ２．２０−２．４５（ｍ、ＬＨ） ２．２５（ｓ、３）］） ２．５０−２．７０（ｍ、ＩＨ） １７０−３．１０（ｍ、３Ｈ） ３．４０−３．８０（ｍ、４Ｈ） ４．１５−４．４０（ｍ、２Ｈ） ６．４０（ｓ、２）］） ６・ｆｓ２（ｄ、２Ｈ） ６．９０−７．２（Ｈｍ、ｆｌＨ） ７．４５　（ｓ　、　ｓＨ） 実施例１９ （±）−トランス−１−（４′−フルオロベンジルフル
オロベンジＬ）−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）　−ａ　−（４′−フルオロベンジルメチ
ルフェノキシメチル）ピペリジンマレイン酸塩（Ｅ１９
）（Ｅ１９） 実施例９に示された一般的な方法に従ってｃ±）−トラ
ンス−４−（４′−フルオロベンジルフルオロフェニル
）−３−（４′−フルオロベンジルメチルフェノキシメ
チル）ピペリジン塩酸堪Ｄ３９（１，（１３９）を白色
の固体として表題化合物Ｅ１９（２５３ｍ９．ｌＲ係）
に転換し友。

融点１２６〜７°（メタ７ノール） ｎｍｒ（ＣＤＣ／ｓ、δ） １．６５（ｂｒｓ、１）１） １．７５−２．３０（ｍ、　５Ｈ） ２．２５（ｓ、３Ｈ） ２．４０−２．５８（ｍ、ＩＨ） ６６Ａ−ワｎＣｔＩｗ＋　　Ｉ　ＴＪ　Ｎ３．１５−３
．３１１（ｍ、ＩＴ−１）３．４０−３．７５（ｍ、４
）１） ６．５５−６．１’ｉ５（ｍ、２８） ６．９０−７．Ｒ５（ｍ、　ｌ　ＩＨ）７．９０−８４
９０−８４）（１（ 実施例２０ （±）−トランス−１〜（４′−フルオロベンジルフル
オロベンジル）−４−（４′−フルオロベンジルフルオ
ロフェニル）−３−フェノキ・７メチルピペ１１ジンマ
レイン酸塩（Ｒ２０）（Ｒ２０）実施例９に示さねた一
般的な方法に従って（±）−トランス−４−Ｃ４′−フ
ルオロベンジルフルオロフェニル）−３−フェノキシメ
チルピペリジンｔ３Ｎ酸塙Ｉ）４゜（８８５ｒｎＱ）ｔ
−白色の固体として表題化合物Ｅ２０（３３４習、２４
鳴）へ転換し友。融点１４２５〜１４４．５”（メタノ
ール）。

ｎｒｎｒ（ＣＤ（Ｊ’ｓ、δ） １．９５−２．１０（ｍ、　ＩＨ） ２．２０−　２．５０　（ｍ　、Ｉ　Ｈ）２．５０−２
．７３　（ｍ　、　ＩＦＩ　）２．７３−３．１５（ｍ
＊３Ｈ） ３．４０−３．８０（ｍ、４Ｈ） ４．２５（ｓ、２Ｈ） ６．３７（ｓ、２８） ６．７３（ｄ、２Ｈ） ６．９０−７．３５（ｍ、９Ｈ） ７．３５−７．［）　（ｍ、　２Ｈ） 実施例２１ （±）−トランス−１−ベンジル−３−（４′−フルオ
ロベンジルフルオロフェノキシメチル）−４−（４′−
フルオロベンジルフルオロフェニＡＬ）ピペリジンマレ
イン酸［（Ｒ２１）（Ｅ２］）実施例９に示盗ｆまた一
般的な方法に従って（±）−トランス−３−（４′−フ
ルオロベンジルフルオロフェノキシメチル）−４−（４
′−フルオロベンジルフルオロフェニル）ヒペリシン塩
ｅ塩Ｄ４１（１，２０９）を白色の固体として表題化合
１Ｆ？７ＩＥ２１（３５（１ｒＩｕ？、２０％）へ転換
゛シー融寿１５４〜５″（メタノール）。

ｎｍｒ　（ＣＤＣｅ３　＋δ） １−９５−２．ｉｎ（ｍｙｌＨ） ２、ＧＯ−２，４５（ｍｅ　ｔＨ） ２．５０−２．７０　（ｍ、　ｌｌ−１）２．７０−３
．１０（ｍ、３Ｈ） ３．４０−３．５５（ｍ、ＩＦ（） ３．５５−３．８（１（ｍ、３）１） ４．１５−４．４０　（ｍ　ｅ　２Ｔ（）６．３８（ｓ
、２Ｈ） ａｓｓ−ａ７ｓ＜ｍ、ｚｔ−ｔ） ６．８０−７．ｎ５（ｍ、４Ｈ） ？、（１５−７，２０（ｍ、２Ｈ） ７．４０（ｓ、５Ｈ１ ＊施例２２ （±）−トランス−１−（４′−フルオロベンジルフル
オロベンジル）−３−、（４′−フルオロベンジルフル
オロフェノキシメチル）−４−（’４１−フルオロフェ
ニル）ヒペリシンマレイン酸塙（Ｒ２２）（Ｅ２２） 実施ｆ１＋　９に示された一般的な方法に従って（±）
−トランス−３−（４′−フルオロベンジルフルオロフ
ェノキシメチル）−４−（４′−フルオロベンジルフル
オロフェニル）ヒペリシン導ｍ場Ｄ４１（１，２０！９
）を白色の固体として表題化合物Ｅ２２（３７２呼、２
０係〕へ転換しｔ０融占１７２〜４’　（メタノール）
。

ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ’３．δ） ２．０ｎ−２，３５（ｍ、２Ｈ）　　　　６．８５−７
．１０（ｍ、４Ｈ）２．４５−２．８５（ｍ、ＩＨ）　
　　　７．１０−７．３１）（ｍ、４１（）２．８５−
３．２０（ｍ、３Ｔ（）７．４５−７．ＲＯ（ｍ、２１
１　’）３．４５−３．８５（ｍ、４）（） ４．３５（ｑ、２Ｈ） ６．３ｓ（ｓ、２Ｈ） ６．６０−６．７５（ｍ、２Ｈ） 実施例２３及び２４ 下ｄｅの化合物を同様にして夷造し友。

Ｈ２Ｐｈ ２３　　　３．４−ＱＣ）Ｔ、０−Ｐｈ　　　４−Ｆ−
Ｐｈ　　　Ｃ±）トランス２４　　　　４Ｆ−Ｐｈ　　
　　　　３−ＣＦ５−Ｐｈ　　　（）トランス〔作用効
果〕 薬理学上のデータ 抗潰瘍テスト （１）寒冷拘束ストレス誘導前びらん オスのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）ラット（１７５〜
２２５ｇ体璽）を用いる。テスト４８時間前に動物を１
ケ一ジ当ｒｌｌｏ〜１２匹ずつ底がメツシュ）コシに入
ねる。テスト２４時間前動物を１７℃の温度で暗所に置
く。テスト１６時間前に飼料をケージから除く。医葺ｆ
０．５％メチルセルローズに作りそしてＬｎｍｌ／１（
１０９体重の容量で投与する。１群当９８匹のラットを
用い通常コントロールが１群でテストは２群である。動
物をボールマン（１３ｏ１１ｍａｎ　）　ｍ拘束ケージ
に入れ水平の付量に置（。投与３０分後動＠’ｚ２．５
時間４℃の常温におく。この時間の終りにラットを殺し
胃を除去し切り間物そしてコルク板上にビンで固定する
。

粘膜の傷害を目で評価しそして主観的なスケールで点を
つける。コントロールとテストとの群の間）統計的相違
はウイルコクソン（Ｗｉ　１　ｃｏｘｏｎ　）　評価テ
ストを里いて評価される。結果を第１表に示す。

ｆｉＬｌ　　　表 化合物　　　経　口　投　与　　　　　胃びらんの′実
施例１　　２５　　　　　（１０，５）　　　　　　　
　５３””実施ｆ！＋２　　２５　　　　　［１１，２
］　　　　　　　５８“畳　　Ｐ（０，０５ 骨畳　　Ｐ（０，０１ （２）　　ラットにおけるエタノール誘導胃粘膜びらん
性傷害の抑制 実験の目的は童識のあるラットにおいて無水エタノール
により誘導された胃の粘膜下の出血の状態を抑制する医
薬の能力をテストすることにあつ開発に有用であろう。

用りらねるやり方は次の通りであった。好ましくはウイ
スタース種のオスのラツトｔ−フンヲ食べるのｔ防ぐ友
めに底がワイヤーメツシュのケージで１晩絶食させ友。

水は自由に与え几。１ケージ当り６〜７匹のラットが適
当とされそして用いたメツｒの重量範囲は１７５〜３０
０ｇであった。

水を処理ｌＦ！＃間＃に除いた。ラットを次にランダム
にそれぞれの処理群に割当てて１群当ｎ５匹以上のラッ
トとした。−りのコントロール群ヲ常に含ませた〇 それぞれのラットは経口投与用針を通してｌ−／１００
ｇのコントロール又はテストの医薬（０，５％メチルセ
ルローズ又は水中の１％ツウイーｙ　（Ｔｗｅｅｎ　）
　ｆ３０に溶解又は懸濁）′ｌｊｒ：予め投与さｊ友。

９０分後それぞれのラットに無水アルコール１ｍ／ラッ
トｐ、ｏ、　ｔ’　投与Ｌ７ｔ。無水アルコール投与１
０分後うット全エキスピラール（Ｅｘｐｉ−ｒａｌ　）
　（ナトリウムベントパルピトン溶液２００呼／ｄ）の
心臓内注射により殺した。胃を取り出し大骨に沿って切
り開いて粘膜の表面′に曝露し水道水で洗って破片を除
き次に観察のためコルク板上に伸ばした。

胃の主観的な顕微鏡観察をそれぞれの冑に割多当て几傷
害の点数によ９行つ比。２人の観察者か通常用いられそ
の中の１人は結果を「機械的な（ｂｌｉｎｄ　）Ｊのや
り方で点数をつけ友。結果を次にマン拳ウィツトニー　
（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉ　ｔｎｅｙ　）　Ｕテストにより分
析しＰ（０，（’１５’！ｉ統計的に有意とし九〇結果
を第２表に示す。

憂ｐ＜ｏ、ｏｓ 臀畳Ｐ（０，０１ ＋＋＋ｐ（０，００１ 内圧 圧力の変化は予め絶食させられそして軽く拘束され次意
識のあるイヌの慢性のハイデンハイン・ポーチのフィス
テルへ気密の閉鎖でさし込まれ次生理食壊水を満したカ
テーテルを通して記碌された。カテーテルは生理学上の
圧力のトランスデユーサ−に接続さねそして圧力の変化
は通電しているワイヤーのペンレコーダーに配録され九
〇運動性が比較的低い活動度のフェーズにあるとき化合
物が投与されそして少くとも４〜５分間律動性の収縮の
振幅の増大をも交らず投与量の範囲を求め７ｔ。

実施例１の化合物は０．５−／　ｋｇ　ｉ、ｖ、の投与
量で活性であつ友。

慣人弁理士秋沢政光 他１名

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２はともに水素であるか又は一緒
   になつて結合であり； Ｒ＿３及びＲ＿４は独立して任意に置換されていてもよ
   いフェニル又はナフチル基であり； Ｒ＿３は基（ＣＨ＿２）ｎＲ＿６（式中ｎは１又は２で
   ありそしてＲ＿６は任意に置換されていてもよいフェニ
   ル又はナフチル基である〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２がともに水素である特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿６はフェニル又はナフチ
   ルであつて、それらは任意にはハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ
   ＿１〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜＿６アルキルチオ、Ｃ
   ＿１〜＿６アルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
   ヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿
   １〜＿１＿０カルボキシリックアシル及びアミノ〔任意
   には１又は２個のＣ＿１〜＿６アルキル基により置換さ
   れていてもよく又任意に酸素、硫黄又はＮＲ＿７（式中
   Ｒ＿７は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである）を含有
   していてもよいＣ＿３〜＿６ポリメチレンによりジ置換
   されていてもよく又はＣ＿１〜＿４アルカノイルにより
   モノ置換されていてもよい〕から独立して選ばれた１，
   ２又は３個の基により置換されていてもよいか；又はＲ
   ＿３、Ｒ＿４及び／又はＲ＿６はメチレンジオキシ、エ
   チレンジオキシ、Ｃ＿３〜＿５ポリメチレン又は−ＣＨ
   ＝ＣＨ−（ＣＨ＿２）＿２−により隣接炭素原子上でジ
   置換されている特許請求の範囲第（１）又は（２）項記
   載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３がハロゲン又はメトキシによりモノ置換さ
   れたフェニルである特許請求の範囲第（３）項記載の化
   合物。
5. （５）Ｒ＿４がメチレンジオキシにより３，４−ジ置換
   されたフェニルであるか又はＲ＿４が２−メトキシフェ
   ニルである特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿５がＣＨ＿２Ｒ＿６（式中Ｒ＿６が未置換フ
   ェニルであるか又はニトロ又はハロゲンによりモノ置換
   されたフェニルである）である特許請求の範囲第（３）
   項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＿６が４−フルオロフェニルである特許請求の
   範囲第（６）項記載の化合物。
8. （８）化合物が（−）−￥トランス￥−１−ベンジル−
   ４−（４′−フルオロフェニル）−３−（３′，４′−
   メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンである
   特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
9. （９）化合物が（±）−￥トランス￥−１−ベンジル−
   ４−（２′−メトキシフェニル）−３−（３′，４′−
   メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペリジンである
   特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
10. （１０）化合物が（−）−￥トランス￥−１−ベンジル
    −４−（４′−フルオロフェニル）−３−（２′−メト
    キシ−フェノキシメチル）ピペリジンである特許請求の
    範囲第（１）項記載の化合物。
11. （１１）化合物が（−）−￥トランス￥−４−（４′−
    フルオロフェニル）−３−（３′，４′−メチレンジオ
    キシ−フェノキシメチル）−１−（４′−ニトロベンジ
    ル）ピペリジンである特許請求の範囲第（１）項記載の
    化合物。
12. （１２）化合物が（＋）−￥トランス￥−１−ベンジル
    −４−（４′−フルオロフェニル）−３−（３′，４′
    −メチレンジオキシフェノキシメチル）プペリジンであ
    る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
13. （１３）化合物が（−）−￥トランス￥−４−（４′−
    フルオロフェニル）−３−（３′，４′−メチレンジオ
    キシ−フェノキシメチル−１−（（２′−エチル）フェ
    ニル）ピペリジンである特許請求の範囲第（１）項記載
    の化合物。
14. （１４）化合物が（＋）−￥シス￥−１−ベンジル−４
    −（４′−フルオロフェニル）−３−（３′，４′−メ
    チレン−ジオキシフェノキシメチル）ピペリジンである
    特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
15. （１５）化合物が（−）￥シス￥−１−ベンジル−４−
    （４′−フルオロフェニル）−３−（３′，４′−メチ
    レン−ジオキシフェノキシメチル）ピペリジンである特
    許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
16. （１６）化合物が（−）￥トランス￥−１−（４′−フ
    ルオロベンジル）−４−（４′−フルオロフェニル）−
    ３−（３′，４′−メチレンジオキシフェノキシメチル
    ）ピペリジンである特許請求の範囲第（１）項記載の化
    合物。
17. （１７）化合物が（−）−￥トランス￥−１−（４′−
    クロロベンジル）−４−（４′−フルオロフェニル）−
    ３−（３′，４′−メチレンジオキシフェノキシメチル
    ）ピペリジンである特許請求の範囲第（１）項記載の化
    合物。
18. （１８）化合物が（±）−１−ベンジル−４−（４′−
    フルオロフェニル）−３−（３．４−メチレンジオキシ
    −フェノキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
    ピリジンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
19. （１９）化合物が（＋）￥シス￥−１−（４′−フルオ
    ロベンジル）−４−（４′−フルオロフェニル）−３−
    （３′，４′−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピ
    ペリジンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
20. （２０）化合物が（−）￥シス￥−１−（４′−フルオ
    ロベンジル）−４−（４′−フルオロフェニル）−３−
    （３′，４′−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピ
    ペリジンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
    。
21. （２１）化合物が（−）￥トランス￥−１−（２′−フ
    ルオロベンジル）−４−（４′−フルオロフェニル）−
    ３−（３′，４′−メチレンジオキシフェノキシメチル
    ）ピペリジンである特許請求の範囲第（１）項記載の化
    合物。
22. （２２）化合物が（−）￥トランス￥−１−ベンジル−
    ３−（３′，４′−メチレンジオキシフェノキシ−メチ
    ル）−４−フェニルピペリジンである特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。
23. （２３）化合物が（−）￥トランス￥−１−（４′−フ
    ルオロベンジル）−３−（３′，４′−メチレンジオキ
    シ−フェノキシメチル）−４−フェニルピペリジンであ
    る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
24. （２４）化合物が（±）−￥トランス￥−１−ベンジル
    −３−（３′，４′−メチレンジオキシフェノキシ−メ
    チル）−４−（２′−メチルフェニル）ピペリジンであ
    る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
25. （２５）化合物が（±）−￥トランス￥−１−ベンジル
    −４−（４′−フルオロフェニル）−３−（４′−メチ
    ル−フェノキシメチル）ピペリジンである特許請求の範
    囲第（１）項記載の化合物。
26. （２６）化合物が（±）−￥トランス￥−１−（４′−
    フルオロベンジル）−４−（４′−フルオロフェニル）
    −３−（４′−メチルフェノキシメチル）ピペリジンで
    ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
27. （２７）化合物が（±）−￥トランス￥−１−（４′−
    フルオロベンジル）−４−（４′−フルオロフェニル）
    −３−フェノキシメチルピペリジンである特許請求の範
    囲第（１）項記載の化合物。
28. （２８）化合物が（±）−￥トランス￥−１−ベンジル
    −３−（４′−フルオロフェノキシメチル）−４−（４
    ′−フルオロフェニル）ピペリジンである特許請求の範
    囲第（１）項記載の化合物。
29. （２９）化合物が（±）−￥トランス￥−１−（４′−
    フルオロベンジル）−３−（４′−フルオロフェノキシ
    −メチル）−４−（４′−フルオロフェニル）ピペリジ
    ンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
30. （３０）特許請求の範囲第（８）〜（２９）項の何れか
    一つの項記載の化合物の製薬上許容しうる塩。
31. （３１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｌは脱離基又はＯＲ＿４であり； Ｒ＿８はＬがＯＲ＿４のとき水素であり又はＬが脱離基
    のとき（ＣＨ＿２）ｎＲ＿６であり；そしてＲ＿１、Ｒ
    ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第（１）項で規定した
    通りである）の化合物と （ｉ）Ｒ＿６（ＣＨ＿２）ｎＱ（式中Ｑは脱離基である
    ）（Ｒ＿８が水素のとき）；又は （ｉｉ）Ｒ＿４ＯＨ又はそのアルカリ金属塩（Ｌが脱離
    基のとき） とを反応させ そして次に任意にＲ＿３、Ｒ＿４及び／又はＲ＿６の置
    換基をＲ＿３、Ｒ＿４及び／又はＲ＿６の他の置換基に
    転換してもよい及び／又は製薬上許容しうる塩を形成し
    てもよい ことよりなる特許請求の範囲第（１）〜（３０）項の何
    れか一つの項記載の化合物を製造する方法。
32. （３２）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿９は３，４−メチレンジオキシフェニルであ
    りそしてＲ＿１＿０は４−フルオロフェニルであり；又
    は Ｒ＿９は４−フルオロフェニルでありそしてＲ＿１＿０
    はフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェ
    ニル、４−メチルフェニル、３−トリフルオロフェニル
    であり；又はＲ＿９はフェニル、２−メトキシフェニル
    又は２−メチルフェニルでありそしてＲ＿１＿０は３，
    ４−メチレンジオキシフェニルであり；そして Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第（１）項で規定し
    た通りである） の化合物及びその製薬上許容しうる塩。
33. （３３）特許請求の範囲第（１）〜（２９）項の何れか
    一つの項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び
    製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物。
34. （３４）活性の治療物質として用いられる特許請求の範
    囲（１）〜（２９）項の何れか一つの項記載の化合物又
    はその製薬上許容しうる塩。