EA017774B1 - Хроменовые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents

Хроменовые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA017774B1
EA017774B1 EA201001041A EA201001041A EA017774B1 EA 017774 B1 EA017774 B1 EA 017774B1 EA 201001041 A EA201001041 A EA 201001041A EA 201001041 A EA201001041 A EA 201001041A EA 017774 B1 EA017774 B1 EA 017774B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
trans
ethyl
cyclohexyl
Prior art date
Application number
EA201001041A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001041A1 (ru
Inventor
Гийом Де-Нантой
Бернар Симетьер
Анне Декен
Марк Миллан
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41856518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017774(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201001041A1 publication Critical patent/EA201001041A1/ru
Publication of EA017774B1 publication Critical patent/EA017774B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой Rи Rвместе образуют следующую углеродсодержащую цепьгде Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу, Rпредставляет собой атом водорода или алкильную, арильную, гетероарильную, 3,4-диоксоциклобутенильную, алкилкарбонильную, циклоалкилкарбонильную, гетероциклоалкилкарбонильную, бензоильную, арилсульфонильную или гетероарилсульфонильную группу, каждая из этих групп необязательно замещена, или Rи Rвместе с атомом азота, который их несет, образуют 5-8-членное кольцо, образованное таким образом кольцо необязательно замещено.

Description

Изобретение относится к новым хроменовым соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Хорошо установлено, что проектирование дофаминергических путей к лимбическим структурам и лобной коре играет важные роли в контроле настроения, в подкреплении симптомов, в моторной функции и восприятии. Ό3 дофаминергические рецепторы присутствуют в высоких концентрациях в этих кортикальных и лимбических структурах, таких как центр удовольствия, бледный шар, таламус и лобная кора, до тех пор пока их плотность является относительно низкой в стриатуме. Как следствие, они являются предпочтительной мишенью для психотропных лекарственных средств (Рзус1юр11агтасо1оду, 1998, 135, 1-16; 0Ν8 Иеига1. Όίδοτά. Огау Тагде1з, 2006, 5, 25-43).
Блокирование Э2 рецепторов приводит к улучшению позитивных симптомов, но только в объединении с каталепсией, с уменьшением когнитивной функции и с эффектами, которые могут вызвать депрессию (ΟΝ8 Эгид Όίδοον., 2006, 1, 271-88; Эгид Όίδοον. Тойау, 2005, 10, 917-25). Блокирование Ό3 рецепторов, однако, несмотря на то что их влияние на позитивные симптомы точно не продемонстрировано, имеет благоприятное влияние на настроение, улучшает когнитивную функцию и противодействует каталепсии (Т1эегар1е 2008, 63, 187-229).
Эти исследования указывают, что соединение, имеющее оптимизированный профиль, с целью предпочтительной антагонистической активности по отношению к Ό3 рецепторам и адекватной антагонистической активности по отношению к Ό2 рецепторам, должно находиться в пределах идеального терапевтического окна для оптимального контроля всех симптомов шизофрении пока освобождаются собственно экстрапирамидальные побочные явления (каталепсия) и другие недостатки, объединенные с высокоселективным блокированием каждого из дофаминергических рецепторов (Эгид Όίδοον. Тойау, 2005, 10, 917-25; Тйегар1е 2008, 63, 187-229).
На базе этих исследований и различных результатов, задокументированных в литературе будет подразумеваться, что преимущество для Ό3 над Э2 рецепторами обеспечат соединения изобретения с главным значением в применении в качестве лекарственных средств в лечении шизофрении и других психозов (Эгид Э|зсо\'. Тойау, 2005, 10, 917-25; №игозсг Вейат. Β^ν., 2001, 25, 427-43), и неправильного использования лекарств, включая рецидивизм (Вгат Кез. Βеν., 2005, 49, 77-105; 1. Мей. СНет., 2005, 48, 3664-79): например, с психостимулированием кокаином и амфетамином (Ιηΐ. 1. №игорзус1юр11агтасо1., 2007, 10, 167-81; 1. Р11агтасо1. Ехр. ТНеп, 2007, 321, 573-82), никотином (№игорзус11ор11агтасо1., 2003, 28, 1272-80; Ιηΐ. 1. №игорзус11ор11агтасо1., 2006, 9, 585-602), опиатами (Зупарзе, 2003, 48, 154-6; Р8усйорйагтасо1оду, 2004, 175, 127-33) и этанолом (РНагтасо1. Вюсйет. Вейаν., 2005, 81, 190-7; ЕЛ8ЕВ 1., 2007, 20, 2223-33). Продукты изобретения также применимы в лечении нарушений, вызванных стрессом, таким как состояния страха и токсикомания (Р8усйорйагтасо1оду, 2004, 176, 57-65; Ргод. №игоЬю1., 2003, 70, 83-244), лечении униполярного и биполярного депрессивных состояний (Еиг. №игорзус1юр11агтасо1., 2008, 18, 271-7; Мо1. ΙπΙόγυ., 2008, 8, 230-41), лечении импульсивных поведений, таких как обсессивно-компульсивные растройства (РзусЫа1гу Кез., 2003, 119, 1-10; Ат. 1. Мей. Сепе1. В №игорзусЫа1г. Сепе1., 2006, 141В, 409-13), и агрессивность (1. №ига1. Тгапзш., 2003, 110, 561-72), лечении болезни Паркинсона, когда их вводят самостоятельно или в сочетании с дофаминергическими агонистами или ИΌΟΡΑ (№игоЬю1. Όίδ., 2009, ш ргезз; Ехр. №иго1., 2004, 188, 128-38), лечении эссенциального тремора (ΡΝΑ8, 2006, 103, 10753-8; Вгат, 2007, 130, 1456-64), заболевания памяти и других когнитивных заболеваний, связанных с психиатрическими и неврологическими болезнями такими как деменция и болезнь Альцгеймера (Р8усйοрйа^шасο1οду, 2005, 179, 567-75; 1. №игос11ет., 2007, 100, 1047-61), нарушения развития у детей или подростков, таких как алекситимия и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (Вю1. РзусЫа1гу, 2008, 65, 625-30), лечении боли, например в объединении с опиатами (Рзус1юр11агтасо1оду, 1999, 144, 239-47; Ргод. №игоЬю1., 2002, 66, 355-474), или также тошноты вызванной, например, цитотоксическими средствами и дофаминергическими агонистами (1. №ига1 Тгапзт., 1999, 105, 1045-61; Еиг. 1. РЬаптасо!, 1996, 301, 143-9). Соединения изобретения являются также полезными в лечении преждевременной эякуляции (1. 8ех. Мей. 2009, 6, 980-8; Вг. 1. Рйагтасо1. 2008, 154, 1150-9) и также в почечной защите, например в объединении с диабетом или с постоянным лечением с нейролептическим средством, разрушающим метаболизм (ИаЬ. ^езОдайоп, 2006, 86, 262-74; №ипуп ЗсйтхейеЬегдз АгсН. Рйагтасо1., 2005, 371, 420-7).
Соединения изобретения, кроме того, что являются новыми, обладают особенно ценными свойствами, вследствие которых они сильно и предпочтительно связываются с Ό3 дофаминергическими рецепторами.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Κι и К2 вместе образуют следующую углеродсодержащую цепь:
- 1 017774
где К3 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу,
Кд представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную, арильную, гетероарильную или 3,4-диоксоциклобутенильную группу, каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена; линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; линейного или разветвленного (С1-С6)алкилкарбонила; карбоксигруппы; гидроксигруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминокарбонила, который является незамещенным или замещенным одной или более линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; и аминогруппы, которая является незамещенной или замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, группу -СОК5, группу -§О2К5,
К5 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную, (С3-С8)циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена; линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; линейного или разветвленного (С1-С6)алкилкарбонила; карбоксигруппы; гидроксигруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминокарбонила, который является незамещенным или замещенным одной или более линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; и аминогруппы, которая является незамещенной или замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, или
К3 и К4, вместе с атомом азота, который их несет, образуют 5-8-членное кольцо, определенное таким образом кольцо необязательно замещено одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена; линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; гидроксигруппы; оксогруппы; и аминогруппы, которая является незамещенной или замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, к их позиционным изомерам, к их энантиомерам, к их диастереоизомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
Среди фармацевтически приемлемых кислот здесь могут быть отмечены, не подразумевая какиелибо ограничения, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаминовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, камфорная кислота и т. п.
Среди фармацевтически приемлемых оснований здесь могут быть отмечены, не подразумевая какие-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. п.
Арильная группа подразумевает фенильную или нафтильную группу.
Г етероарильная группа подразумевает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащую от 5 до 11 членов кольца и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
Термин гетероциклоалкил относится к моно- или би-циклической, неароматической группе, содержащей от 4 до 11 членов кольца и имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.
Предпочтительной арильной группой является фенильная группа.
Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридильная и пиримидинильная группы.
Предпочтительной гетероциклоалкильной группой является азетидинильная группа.
В соединениях формулы (I), К3 предпочтительно представляет собой атом водорода или метальную группу.
Соединения формулы (I) являются предпочтительно соединениями, в которых К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Предпочтительными соединениями изобретения являются такие, в которых К4 представляет собой группу -СОК5 где К5 является таким, как определено выше.
Другими предпочтительными соединениями изобретения являются такие, в которых К4 представляет собой группу -§О2К5, где К5 является таким, как определено выше.
Группа К5 предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, (С3-С8)циклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
Более конкретно, предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых К4 представляет собой -СОК5, где К5 означает линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
- 2 017774
Другая предпочтительная возможность для соединений формулы (I) состоит из Кд отображения СОК5, где К5 означает необязательно замещенную (С3-С8)циклоалкильную группу.
Соединения формулы (I) предпочтительно являются соединения, в которых Кд представляет собой -СОК5, где К5 означает необязательно замещенную арильную группу.
Более конкретно, соединения формулы (I) являются соединениями, в которых Кд представляет собой -8О2К5, где К5 означает необязательно замещенные арильную или гетероарильную группы.
Другая предпочтительная возможность состоит из К3 и Кд, вместе с атомом азота, который их несет, формирующих 5-членное кольцо, образованное таким образом кольцо необязательно замещено.
Предпочтительными соединениями изобретения являются: (3а8,9ЬК)-2-[2-(транс-4-аминоциклогексил)этил]-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8карбонитрил;
(3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(метиламино)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с] пиррол-8-карбонитрил;
(3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с] пиррол-8-карбонитрил;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)ацетамид;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-2,2-диметилпропанамид;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-Ы-метилацетамид;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)циклобутанкарбоксамид;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)циклопропанкарбоксамид;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-3,3-дифторциклобутанкарбоксамид;
цис-К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил} циклогексил)-3-гидроксициклобутанкарбоксамид;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-Ы-метилциклобутанкарбоксамид;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)бензамид;
4-хлор-К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил} циклогексил)бензамид;
К-(транс-4-{2[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил)этил]циклогексил)-4-фторбензолсульфонамид;
К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил)этил]циклогексил)-3-пиридинсульфонамид;
4-хлор-К-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил} циклогексил)бензолсульфонамид;
(3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с] пиррол-8-карбонитрил.
Соли присоединения предпочтительных соединений изобретения с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями формируют неотъемлемую часть изобретения.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), отличающегося тем, что в качестве исходного материала применяется соединение формулы (II)
которое подвергают реакции восстановительного аминирования в присутствии восстановительного агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, и соединение формулы (III):
в которой К'1 и К'2 вместе образуют следующую углеродсодержащую цепь:
- 3 017774 в которой К3 является таким, как определено выше и К представляет собой защитную группу для аминной функции, такую как, например, трет-бутилоксикарбонильная группа, с получением соединения формулы (IV)
в которой К'1 и К'2 являются такими, как определено выше, которое после этого подвергают реакции снятия защиты с аминной функции, например в присутствии трифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы (Га), в конкретном случае соединений формулы (I)
в которой К1 и К''2 вместе образуют следующую углеродсодержащую цепь
в которой К3 является таким, как определено выше, которое соединение формулы (Ι/а) после этого, в случае необходимости, подвергают или реакции восстановительного аминирования с восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в присутствии соединения формулы (V) к'—СНО (V), в которой К' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С5)алкильную группу; или действию соединения формулы (VI)
К—Υ (VI), где Υ представляет собой атом галогена или гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С1С6)алкоксигруппу, и К представляет собой арильную, гетероарильную, 3,4-диоксоциклобутенильную, -СОК5 с
или -8О2К5 группу, где К5 является таким, как определено выше, получением соединения формулы (Ι/Ь), в конкретном случае соединений формулы (I)
которой К' и К'''2 вместе образуют следующую углеродсодержащую цепь
в которой К3 является таким, как определено выше и К'4 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную, арильную, гетероарильную, 3,4-диоксоциклобутенильную, -СОК5 или -8О2К5 группу, где К5 является таким, как определено выше, в случае способа получения соединения формулы (!/Ь,) заключающегося в использовании обычных химических реакций, осуществляют стадию сочетания с соединением формулы (Га), с целью последовательной модификации заместителей соединения формулы (VI), для соединений формул (Га) и (!/Ь), которые составляют целостность соединений формулы (I), возможна их дальнейшая очистка согласно общепринятым методам разделения, превращение, если желательно, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями и разделение, когда это целесообразно, на их изомеры, если они существуют, согласно общепринятым методам разделения.
Соединения формул (II), (III), (V) и (VI) коммерчески доступны или легко доступны для специалиста в данной области техники при помощи проведения обычных химических реакций или химических реакций, описанных в литературе.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I) отдельно или в комбинации с одним или больше инертными, нетоксичными вспомогательными средствами или носителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению здесь могут быть отмечены более конкретно такие, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблеток или драже, сублингвальных таблеток, капсул, пастилок, суппозиториев, кремов, мазей, дермальных гелей, инъецируемых препаратов и питьевых суспензий.
- 4 017774
Пригодные дозировки изменяются в зависимости от возраста и массы пациента, природы и тяжести заболевания и пути введения, которые могут назальным, ректальным, парентеральным или оральным. Как правило, однократная доза находятся в диапазоне от 1 до 500 мг на 24 ч для лечения в от 1 до 3 введений.
Примеры, которые приведены далее, иллюстрируют изобретение и ни в коей мере не ограничивают его. Структуры описанных соединений подтверждены обычными спектроскопическими методами.
Способы получения, описанные в данном документе ниже, дают исходные материалы, которые применяются в синтезе соединений изобретения.
Способ получения 1. Метил транс-{4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексил}ацетат.
К смеси 3.03 г этил транс-(4-амино-циклогексил)ацетата (17.7 ммоль), полученного в 7 стадий, начиная с бицикло[2.2.2]окт-5-ен-2-карбонитрила, и 4.25 г ди-трет-бутилдикарбоната (19.54 ммоль) в 60 мл дихлорметана прибавляли 6.2 мл триэтиламина. Смесь перемешивали 2 часа при температуре окружающей среды. Прибавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали 3x20 мл дихлорметана, промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали с получением названного продукта в виде белого порошка.
Способ получения 2. транс-{4-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]циклогексил}ацетальдегид.
К раствору 1.78 г соединения способа получения 1 (6.6 ммоль) в 35 мл толуола, по каплям прибавляли, при -78°С, 11 мл 1Ν раствора П1ВАЬ-Н в гексане. Смесь перемешивали 10 мин при -78°С и после этого обрабатывали 1.08 мл метанола в 2 мл толуола (по каплям). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и быстро прибавляли, по каплям, 47 мл насыщенного водного раствора двойного калий натрия тартрата (Сегнетова соль). После перемешивания в течение 1 ч, раствор экстрагировали эфиром, промывали водой, сушили (Мд8О4) и выпаривали с получением названного продукта в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 61-63°С.
Способ получения 3. Метил транс-{4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексил}ацетат.
К раствору 4.28 г соединения способа получения 1 (15.8 ммоль) в 45 мл ΌΜΡ прибавляли 1.38 мл метилйодида и потом 884 мг гидрида натрия. После перемешивания в течение 18 ч, смесь разбавляли эфиром и водой и потом прибавляли 0.1Ν раствор НС1 до рН = 3. Раствор экстрагировали эфиром, промывали водой, сушили (Мд8О4) и затем выпаривали. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь циклогексан/этилацетат (90 /10) в качестве элюента дает названный продукт в виде бесцветного масла.
Способ получения 4. транс-{4-[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексил}ацетальдегид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в способе получения 2, используя продукт, описанный в способе получения 3 в качестве исходного материала.
Способ получения 5. трет-Бутил(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с] пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)карбамат.
К 30 мл дихлорметана последовательно прибавляли 1.08 г (3а8,9ЬК.)-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрила (синтезированного в соответствии с Вюотд. Мед. Сйеш. Бс11. 1999, 9, 2059-2064) (5.42 ммоль), 1.58 г соединения способа получения 2 (6.5 ммоль) и 1.61 г триацетоксиборогидрида натрия (7.59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Раствор после этого промывали 1Ν раствором гидроксида натрия и потом рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали. Очистка на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (99/1/0.1) в качестве элюента дает названный продукт в виде белого порошка.
Способ получения 6. трет-Бутил(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с] пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)метилкарбамат.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в способе получения 5, используя в качестве исходного материала соединение, описанное в способе получения 4, вместо продукта, описанного в способе получения 2.
Способ получения 7. Монометиловый эфир фталевой кислоты.
Диметилфталат (15.73 ммоль) перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды в 60 мл этанола с 15.73 мл 1Ν раствора гидроксида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении при 40°С и реакционную смесь после этого разводили водой перед доведением рН до 3. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили (Мд8О4) и выпаривали с получением названного продукта в виде масла.
Пример 1. (3а8,9ЬК.)-2-[2-(транс-4-Аминоциклогексил)этил]-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с] пиррол-8-карбонитрил дигидрохлорид.
К раствору 1.5 г соединения способа получения 5 (3.5 ммоль) в 30 мл дихлорметана прибавляли 2.9 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 4.5 ч при температуре окружающей среды и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между водным раствором карбоната натрия и дихлорметаном. Раствор экстрагировали дихлорметаном, промывали водой, сушили (К2СО3) и выпаривали с получением, после превращения в соль с использованием 2 эквивалентов 1Ν эфирного НС1, названного продукта в виде белого порошка.
- 5 017774
Элементный микроанализ:
N
10.55
10.65
С!
17.80
17.62
С теоретический % 60.30 экспериментальный % 60.16
Пример 2. П-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)ацетамид гидрохлорид.
К раствору 699 мг (2.1 ммоль) соединения примера 1 в 15 мл дихлорметана прибавляли, при температуре окружающей среды, 354 мкл триэтиламина (1.2 эквив.) и потом 164 мкл ацетилхлорида (1.1 эквив.). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды, смесь промывали водой и сушили (Мд8О4). Выпаривание растворителя с последующей очисткой на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (97/3/0.3) в качестве элюента дает, после превращения в соль в теплом этаноле с использованием 1Ν эфирного НС1, названный продукт в виде белого порошка. Температура плавления: 293°С.
Элементный микроанализ:
С
65.41
Н
7.49
7.30
N
10.40
10.46
С1
8.78
8.83 теоретический % экспериментальный % 65.00
Пример 3. №(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)циклобутанкарбоксамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя циклобутанкарбонилхлорид вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 291°С.
Элементный микроанализ:
N
9.46
9.20
С1
7.98
7.90
С теоретический % 67.63 экспериментальный % 66.95
Пример 4. №гранс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя циклопропанкарбонилхлорид вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 284°С.
Элементный микроанализ:
Н
7.50
7.38
N
9.77
9.49
С1
8.25
8.24
С теоретический % 67.04 экспериментальный % 66.32
Пример 5. №(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)бензамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя бензоилхлорид вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 284°С.
Элементный микроанализ:
Н
6.92
6.91
N
9.02
9.09
С1
7.61
7.47
С теоретический % 69.59 экспериментальный % 69.53
Пример 6. 4-Хлор-№(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол2(3Н)-ил]этил}циклогексил)бензамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя 4хлорбензоилхлорид вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 288°С.
Элементный микроанализ:
6.24
5.96
N
8.40
8.41
С1
14.17 теоретический % 64.80 экспериментальн ый% 64.66
Пример 7. №(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)-2,2-диметилпропанамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя пивалоилхлорид вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 314-317°С.
Элементный микроанализ:
13.96
С1 теоретический % 67.32 экспериментальный % 67.04
Пример 8. №(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]
8.13
8.13
9.42
9.25
7.95
7.82
- 6 017774 этил}циклогексил)циклопентанкарбоксамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя циклопентанкарбонилхлорид вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 288°С.
Элементный микроанализ:
С Н N а
теоретический % 68.18 7.92 9.17 7.74
экспериментальный % 68.20 7.69 9.23 7.31
Пример 9. П-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬЯ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)-3 -пиридинсульфонамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя пиридин-3сульфонилхлорид (синтезированного в соответствии с 1. Огд. СНсш. 1989, 54, 389-393) вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 272°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8 С1
теоретический % 59.69 6.21 11.14 6.37 7.05
экспериментальный % 59.06 6.02 10 93 5.48 7.06
Пример 10. П-(транс-4-{2-[(3а89ЬЯ)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)-4-фторбензолсульфонамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя 4фторбензолсульфонилхлорид вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 300°С.
Элементный микроанализ:
С Н N 8 С1
теоретический % 60.05 6.01 8.08 6.17 6.82
экспериментальный % 59.28 5.90 7.90 5.68 6.49
Пример 11. 4-Хлор-№(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол2(3Н)-ил]этил}циклогексил)бензолсульфонамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя 4хлорбензолсульфонилхлорид вместо ацетилхлорида. Температура плавления: 285°С.
Элементный микроанализ:
с Н N 8 С1
теоретический % 58.21 5.82 7.83 5.98 13.22
экспериментальный % 58.53 5.70 7.70 5.68 12.75
Пример 12. 4-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)карбамоил]бензойная кислота гидрохлорид.
Стадия А. Метил 4-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол2(3Н)-ил]этил)циклогексил)карбамоил]бензоат.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя метил 4хлоркарбамоилбензоат вместо ацетилхлорида.
Стадия В. 4-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил циклогексил)карбамоил]бензойная кислота гидрохлорид.
0.737 г продукта, полученного на стадии выше (1.68 ммоль), растворяли в 15 мл этанола и нагревали при кипении с 1.79 мл 1Ν раствора гидроксида натрия в течение 1.5 ч. Этанол после этого выпаривали, реакционную смесь выливали в воду, и потом прибавляли 3.6 мл 1Ν соляной кислоты при 0°С. Полученный осадок отфильтровывали и сушили в сушильном шкафу. Температура плавления: 298°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
теоретический % 65.94 6.32 8.24 6.95
экспериментальный % 66.22 5.83 8.19 6.28
Пример 13. 2-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)ил]этил}циклогексил)карбамоил]бензойная кислота гидрохлорид.
Стадия А. Метил 4-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол2(3Н)-ил]этил}циклогексил)карбамоил]бензоат.
Раствор 1.21 г соединения примера 1 (в виде основания) (3.72 ммоль), 0.8 г соединения способа получения 7 (1.2 эквив.), 0.78 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида гидрохлорида (1.1 эквив.) и 50 мг гидроксибензотриазола в 80 мл дихлорметана перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Прибавляли 37 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь после этого перемешивали в течение 15 мин. После экстракции дихлорметаном, осушки (Мд8О4) и выпаривания, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (97/3/0.3) в качестве элюента с получением названного продукта в виде
- 7 017774 масла.
Стадия В. 2-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)карбамоил]бензойная кислота гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному на стадии В примера 12, использую соединение, полученное на стадии А выше в качестве исходного материала. Температура плавления: 303°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
теоретический % 65.94 6.32 8.24 6.95
экспериментальный % 65.57 6.25 8.15 6.52
Пример 14. 3-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)карбамоил]бензойная кислота гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 13, использую коммерчески доступный монометилизофталат вместо способа получения 7. Температура плавления: 257°С.
Элементный микроанализ:
С Н N а
теоретический % 65.94 6.32 8.24 6.95
экспериментальный % 65.33 6.15 8.03 6.55
Пример 15. №(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-Циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)азетидин-3 -карбоксамид дигидрохлорид.
Стадия А. трет-Бутил 3-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол2(3Н)-ил]этил}циклогексил)карбамоил]азетидин-1-карбоксилат.
Получали названный продукт согласно способу, описанному на стадии А примера 13, используя 1(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту (синтезированною в соответствии с Вюе11С1Ш51гу. 2001, 40, 5226-5232) вместо способа получения 7.
Стадия В. М-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)азетидин-3 -карбоксамид дигидрохлорид.
2.82 г продукта, полученного на стадии выше (5.56 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в смеси с 56 мл дихлорметана и 5.6 мл трифторуксусной кислоты в течение 3 ч. Растворители затем выпаривали; после этого прибавляли концентрированный раствор гидроксида натрия и раствор после этого экстрагировали этилацетатом, промывали 1Ν раствором гидроксида натрия и рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали. После превращения в соль в теплом этаноле с использованием 1Ν эфирного НС1, получали названный продукт в виде порошка. Температура плавления: 283°С.
Элементный микроанализ:
С/ теоретический % 59.87 экспериментальный % 59.67
7.12
6.84
11.64
11.42
14.73
14.56
Пример 16. 1-Ацетил-№(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол2(3Н)-ил]этил}циклогексил)азетидин-3-карбоксамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя в качестве исходного материала соединение примера 15 вместо соединения примера 1. Температура плавления: 251°С.
Элементный микроанализ:
с Н N С1
теоретический % 64.12 7.24 11.50 7.28
экспериментальный % 63.88 7.16 11.29 7.27
Пример 17. №(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)-3,3-дифторциклобутанкарбоксамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному на стадии А примера 13, используя 3,3-дифторциклобутанкарбоновую кислоту (синтезированную в соответствии с 8уп111с11с Соттишсаΐίοηδ, 2005, 35, 657-662) вместо способа получения 7. Температура плавления: 288°С.
Элементный микроанализ:
С Н N а
теоретический % 62.56 6.72 8.75 7.39
экспериментальный % 63.17 6.60 8.73 7.35
Пример 18. цис-№(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)ил]этил}циклогексил)-3-гидроксициклобутанкарбоксамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному на стадии А примера 13, используя 3цис-гидроксициклобутанкарбоновую кислоту (синтезированную в соответствии с описанием патента И8 2005/0020645) вместо способа получения 7. Температура плавления: 269°С.
- 8 017774
Элементный микроанализ:
С1 теоретический % 65.28 экспериментальный % 65.28
7.45
7.26
9.13
9.07
7.71
7.65
Пример 19. (3а8,9ЬВ)-2-{2-[транс-4-(2-Оксопирролидин-1-ил)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ьгексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрил гидрохлорид.
Стадия А. 4-Хлор-Л-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол2(3Н)-ил]этил}циклогексил)бутанамид
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя 4хлорбутирилхлорид вместо ацетилхлорида.
Стадия В: (3а8,9ЬК.)-2-{2-[транс-4-(2-Оксопирролидин-1-ил)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ьгексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрил гидрохлорид
1.77 г продукта, полученного на стадии выше (4.12 ммоль), суспендировали в 3 мл ТНР с 165 мг гидрида натрия, и после этого нагревали при кипении в течение 18 ч. После этого охлажденную смесь выливали в водный насыщенный раствор хлорида аммония. Полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (98/2/0.2) в качестве элюента с получением, после превращения в соль в теплом этаноле с использованием 1Ν эфирного НС1, названного продукта.
Температура плавления: 260-262°С.
Пример 20. 2-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)амино] -3,4-диоксоциклобутен-1-олеат натрия.
Стадия А. (3а8,9ЬК.)-2-(2-{транс-4-[(2-Этокси-3,4-диоксоциклобутен-1-ил)амино]циклогексил} этил)-1,2,3, 3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрил.
г соединения примера 1 (6.15 ммоль) и 0.9 мл диэтилскварата перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч в 15 мл этанола. После прибавления воды, полученные кристаллы отфильтровывали и сушили в сушильном шкафу с получением названного продукта в виде белого порош ка.
Стадия В. 2-[(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)амино] -3,4-диоксоциклобутен-1-олеат натрия.
1.3 г продукта, полученного на стадии выше суспендировали в растворе 29 мл воды и 6 мл этанола с 289 мг гранул гидроксида натрия при 90°С. К охлажденному раствору прибавляли ацетон, и полученный осадок, представляющий собой названный продукт, отфильтровывали.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+ = 421.
Пример 21. (3а8,9ЬК.)-2-{2-[транс-4-[(2-Амино-3,4-диоксоциклобутен-1-ил)амино]циклогексил] этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрил гидрохлорид.
Раствор 1.17 г соединения, полученного на стадии А примера 20 (2.61 ммоль), в 13 мл этанола обрабатывали 13 мл насыщенного раствора аммиака в ацетонитриле в течение 16 ч. Полученный осадок отфильтровывали и потом промывали этилацетатом, в конечном итоге давая, после превращения в соль в теплом этаноле с использованием 1Ν эфирного НС1, названный продукт. Температура плавления: 325°С.
Элементный микроанализ:
С теоретический % 63.08 экспериментальный % 62.60
С!
7.76
7.76
N
12.26
11.95
Н
6.40
6.28
Пример 22. (3а8,9ЬК.)-2-{2-[транс-4-(Метиламино)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрил дигидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 1, используя соединение, полученное в способе получения 4 в качестве исходного материала. Температура плавления: 320°С.
Элементный микроанализ:
Н
7.58
7.30
N
10.19
10.09
С!
17,19
17.28
С теоретический % 61.16 экспериментальный % 60.96
Пример 23. №(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК.)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)-№метилацетамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 2, используя в качестве исходного материала соединение примера 22 вместо соединения примера 1. Температура плавления: 248°С. Элементный микроанализ:
С теоретический % 66.09 экспериментальный % 65.06 а
8.48
8.89
Н
7.72
7.18
N
10.05
9.82
- 9 017774
Пример 24. №(транс-4-{2-[(3а8,9ЬВ)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил] этил}циклогексил)-М-метилциклобутанкарбоксамид гидрохлорид.
Получали названный продукт согласно способу, описанному в примере 3, используя в качестве исходного материала соединение примера 22 вместо соединения примера 1. Температура плавления: 244°С.
Элементный микроанализ:
С Н X С!
теоретический % 68.18 7.92 9.17 7.74
экспериментальный % 67.55 7.23 9.06 7.69
Пример 25. (3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(Диметиламино)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрил дигидрохлорид.
К раствору 0.685 г соединения примера 1 (1.95 ммоль) в 18 мл метанола прибавляли, при 0°С, 0.245 г цианоборогидрида натрия, 0.56 мл уксусной кислоты и потом, по каплям, 0.4 мл 37% раствора формальдегида в воде. После перемешивания в течение 4 ч, прибавляли 2 мл насыщенного водного раствора карбоната калия. После выпаривания растворителей и потом разведения водой, смесь экстрагировали этилацетатом, сушили (Мд8О4) и выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (80/20/2) в качестве элюента с получением, после превращения в соль в теплом этаноле с использованием 1Ν эфирного НС1, названного продукта. Температура плавления: 305°С.
Элементный микроанализ:
С Н N С1
теоретический % 61.97 7.80 9.85 16.63
экспериментальный % 61.98 7.52 9.43 16.42
Пример 26. (3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(Пиридин-2-иламино)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрил дигидрохлорид.
Смесь 0.482 г соединения примера 1 (1.48 ммоль) и 0.245 мл диизопропилэтиламина в 5 мл 2фторпиридина нагревали при кипении в течение 24 ч. После выпаривания растворителей и потом разведения водой, смесь экстрагировали этилацетатом, сушили (Мд8О4) и выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (97/3/0.3) в качестве элюента с получением, после превращения в соль в теплом этаноле с использованием 1Ν эфирного НС1, названного продукта. Температура плавления: 305°С.
Элементный микроанализ:
теоретический % экспериментальный %
63.15
63.11
6.78
6.57
11.78
11.09
14.91
14.52
Пример 27. (3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(Пиримидин-2-иламино)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ьгексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8-карбонитрил дигидрохлорид.
Суспензию 0.715 г соединения примера 1 (2.2 ммоль), 0.303 мг 2-хлорпиримидина и 0.47 г карбоната натрия в 45 мл этанола нагревали при кипении в течение 72 часов. После фильтрования, растворители затем выпаривали. После экстракции этилацетатом и осушки (Мд8О4), выпаривание дает масло, которое очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан/метанол/гидроксид аммония (98/2/0.2) в качестве элюента с получением, после превращения в соль в теплом этаноле с использованием 1Ν эфирного НС1, названного продукта. Температура плавления: 234°С.
Элементный микроанализ:
С1 теоретический % экспериментальный %
60.50
60.75
6.56
6.26
14.70
14.58
14.88
14.24
Фармакологическое исследование
Пример А. Определение аффинности для Ό3, Ό23 и Э2Ь рецепторов человека, стабильно экспрессированных в клетках яичника китайского хомячка (СНО).
Аффинность соединений для Ό3, Ό28 и Э2Ь допаминергических рецепторов человека оценивали конкурирующими экспериментами используя спиперон, меченый тритием ([3Н]-8р1регопе), на СНО клеточных мембранах, стабильно экспрессированных этими 3 подтипами рецептора. Различные клеточные линии культивировали слиянием и потом клетки отделяли и гомогенизировали используя Ро1у1гоп в трисНС1 буфере (50 мМ, рН 7.4), содержащем 5 мМ МдС12. Клеточный детрит потом центрифугировали (15 минут при 4°С) и осадок поглощали в соответствующем объеме НЕРЕ8 буфера (20 мМ), содержащем 150 мМ №С1, и замораживали при I -80°С. В день эксперимента, мембраны поглощали инкубационным буфером, содержащим 50 мМ Трис (рН 7.4), 120 мМ №С1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС12 и 5 мМ МдС12. Мембраны потом инкубировали на протяжение 1 ч при 30°С с изучаемым соединением, в присутствии 0.5 нМ [3Н]- 10 017774 спиперона. Неспецифическое связывание определяли используя 10 мкМ раклоприд. В конце инкубационного периода, образцы фильтровали через фильтры ИшПИег СР/В типа, предварительно обработанные с ΡΕΙ (0.1%) и промытые несколько раз с Трис-НС1 фильтрационным буфером (50 мМ, рН 7.4), содержащим 120 мМ №101. Радиоактивность, удерживаемая на фильтрах подсчитывалась после добавления сцинтилляционной жидкости, с помощью сцинтилляционного счетчика. Полученные изотермы анализировали нелинейной регрессией, чтобы определить значения 1С50, которые преобразовывали в рК, используя уравнение Сйепд-Рги^оГГ:
К, = 1С50/(1 + Ь/Ка) где Ь представляет концентрацию радиолиганда и К,| является константой диссоциации [3Н]спиперона на Ό3, Ό23 и И2Ъ допаминергических рецепторах (0.26, 0.14 и 0.156, соответственно). Результаты выражены в значениях рК, = - 1од К,.
Аффинность (рК,)
Ι1Ο,
ЬОи
ЬОгз
Пример 2 8.70 ± 0.05 7.0 ± 0.04 6.93 ± 0.04
Пример 3 8.73 ±0.11 7.30 ± 0.05 7.25 ±0.11
Пример В. Ингибирование индуцирования гипотермии, вызванной допаминергическим агонистом ΡΌ128,907.
У крыс-самцов породы ^181аг измерялась базальная (ректальная) температура и потом оральным путем вводились тестируемое соединение или среда. Шестьдесят минут спустя, ΡΌ128,907 (0.63 мг/кг, подкожно), впрыскивался О3/О2 допаминергический агонист. Тридцать минут спустя снова определяли температуру тела и вычисляли разницу (Δ) с базальной температурой.
Обработка Т-60 мин Дозировка (мг/кг, орально) Обработка ТО Позе (мг/кг, подкожно) Δ(°Ο ± 8.Е.М.5 (мг/кг, орально)
Среда 0 Среда 0 +0.36 ± 0.12
Среда 0 Р 1)128,907 0.63 -1.63 ± 0.25§
Пример 2 0.04 РО128,907 0.63 -1.73 ±0.26
0.16 Ρϋ128,907 0.63 -1.33 + 0.11 1.33
0.63 Ρϋ128,907 0.63 -0.97 + 0.28
2.5 РГЛ 28,907 0.63 -0.4 ±0.13 *
10.0 РО128,907 0.63 + 0.1 ±0.33*
Среда 0 Среда 0 +0.68 ±0.10
Среда 0 РО128.907 0.63 •1.60 ± 0.22§
Пример 3 0.04 РШ28.907 0.63 -1.65+0.09
0.16 РШ 28,907 0.63 -1.62 + 0.07 0.64
0.63 Ρϋ128,907 0.63 -0.83 ± 0.20 *
2.5 Ρϋ128,907 0.63 -0.33 ±0.16*
10.0 Ρϋ128,907 0.63 + 0.35 ±0.18 *
Ш50 = Ингибирующая доза50.
§ Достоверное отклонение относительно Среда + Среда (критерий Стьюдента, Р <0.05).
* Достоверное отклонение относительно Среда + ΡΌ128.907 (критерий Даннетта после ΑΝΟνΑ, Р < 0.05).
В присутствии среды, ΡΌ128,907 вызывается гипотермия, которая блокируется дозозависимым способом соединением примера 3, демонстрирующим антагонистическую активность Ό3/ϋ2 рецептору.
Пример С. Фармацевтическая композиция:
апьк
Гидроксипропилцеллюлоза
Пшеничный крахмал
Лактоза
Формула получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг N-(транс-4-{2[(За5,9Ыг)-8-циано-1,За,4,9Ъ-тетрагидрохроменоГЗ,4-с]пиррол-2(ЗЯ)-

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) в которой Е1 и К2 вместе образуют следующую углеродсодержащую цепь:
    где Е3 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-Сб)алкильную группу,
    К4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную, арильную, гетероарильную или 3,4-диоксоциклобутенильную группу, каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена; линейного или разветвленного (С1-Сб)алкила; линейного или разветвленного (С1-С6)алкилкарбонила; карбоксигруппы; гидроксигруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминокарбонила, который является незамещенным или замещенным одной или более линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; и аминогруппы, которая является незамещенной или замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, группу -СОК5, группу -8О2Е5,
    К5 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную, (С3-С8)циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена; линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; линейного или разветвленного (С1-С6)алкилкарбонила; карбоксигруппы; гидроксигруппы; цианогруппы; нитрогруппы; аминокарбонила, который является незамещенным или замещенным одной или более линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; и аминогруппы, которая является незамещенной или замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-Сб)алкильными группами, или
    Р3 и Р4. вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена; линейного или разветвленного (С1-С6)алкила; гидроксигруппы; оксогруппы и аминогруппы, которая является незамещенной или замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, где арильная группа означает фенильную или нафтильную группу, гетероарильная группа означает моноциклическую или бициклическую группу, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, содержащую от 5 до 11 членов кольца и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и гетероциклоалкильная группа относится к моно- или бициклической неароматической группе, содержащей от 4 до 11 членов кольца и имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, их энантиомеры, их диастереоизомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что группа Е3 представляет собой атом водорода или метильную группу.
  3. 3. Соединения формулы (I) согласно п.1 или 2, отличающиеся тем, что группа К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
  4. 4. Соединения формулы (I) согласно п.1 или 2, отличающиеся тем, что группа К4 представляет собой группу -СОК5, где К5 определено в п.1.
  5. 5. Соединения формулы (I) согласно п.1 или 2, отличающиеся тем, что группа К4 представляет собой группу -8О2Е5, где К5 определено в п.1.
  6. 6. Соединения формулы (I) по пп.1, 2, 4 или 5, отличающиеся тем, что группа К5 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
  7. 7. Соединения формулы (I) по пп.1, 2, 4 или 5, отличающиеся тем, что группа К5 представляет собой необязательно замещенную (С3-С8)циклоалкильную группу.
  8. 8. Соединения формулы (I) по пп.1, 2, 4 или 5, отличающиеся тем, что группа К5 представляет собой
    - 12 017774 необязательно замещенную арильную группу.
  9. 9. Соединения формулы (I) по пп.1, 2, 4 или 5, отличающиеся тем, что группа К5 представляет собой необязательно замещенную гетероарильную группу.
  10. 10. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что К3 и К4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 5-членное кольцо.
  11. 11. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой: (3а8,9ЬК)-2-[2-(транс-4-аминоциклогексил)этил]-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с]пиррол-8- карбонитрил;
    (3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(метиламино)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с] пиррол-8-карбонитрил;
    (3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(диметиламино)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с] пиррол-8-карбонитрил;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)ацетамид;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-2,2-диметилпропанамид;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-И-метнлацетамнд;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)циклобутанкарбоксамид;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)циклопропанкарбоксамид;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-3,3-дифторциклобутанкарбоксамид;
    цис-Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил} циклогексил)-3-гидроксициклобутанкарбоксамид;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-Х-метилциклобутанкарбоксамид;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)бензамид;
    4-хлор-Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил} циклогексил)бензамид;
    Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-4-фторбензолсульфонамид;
    4-хлор-Х-(транс-4-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил} циклогексил)бензолсульфонамид;
    Х-(транс-А-{2-[(3а8,9ЬК)-8-циано-1,3а,4,9Ь-тетрагидрохромено[3,4-с]пиррол-2(3Н)-ил]этил}циклогексил)-3-пиридинсульфонамид;
    (3а8,9ЬК)-2-{2-[транс-4-(2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]этил}-1,2,3,3а,4,9Ь-гексагидрохромено[3,4-с] пиррол-8-карбонитрил.
  12. 12. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
    N0 подвергают реакции восстановительного аминирования в присутствии восстановительного агента, выбранного из триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, с соединением формулы (III) в которой К'! и К'2 вместе образуют следующую углеродсодержащую цепь в которой К3 определено в п.1 и К представляет собой защитную группу для аминной функции, представляющую собой трет-бутилоксикарбонильную группу, с получением соединения формулы (IV) в которой К'1 и К'2 определены выше,
    - 13 ϋΙΊΊΊΑ которое после этого подвергают реакции снятия защиты с аминной группы, в присутствии трифторуксусной кислоты, с получением соединения формулы (!/а). в конкретном случае соединений формулы (I) в которой Κ''ι и К''2 вместе образуют следующую углеродсодержащую цепь в которой К3 определено выше.
    где соединение формулы (Ι/а) после этого подвергают. в случае необходимости.
    или реакции восстановительного аминирования с восстанавливающим агентом. выбранным из триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия. в присутствии соединения формулы (V) в которой К' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С3-С5)алкиль ную группу;
    или действию соединения формулы (VI) где Υ представляет собой атом галогена или гидроксигруппу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу. и К представляет собой арильную. гетероарильную. 3.4-диоксоциклобутенильную. -СОК5 или -8О2К5 группу. где К5 определено в п.1.
    с получением соединения формулы (Ι/Ь). в конкретном случае соединений формулы (I) в которой К'1 и К'''2 вместе образуют следующую углеродсодержащую цепь:
    в которой К3 определено выше и К'4 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную. арильную. гетероарильную. 3.4-диоксоциклобутенильную. -СОК5 или -§О2К5 группу. где К5 определено выше. для соединений формул (Ι/а) и (Ι/Ь). возможна их дальнейшая очистка. превращение. если желательно. в их соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями и разделение. когда это целесообразно. на их изомеры. если они существуют.
  13. 13. Фармацевтическая композиция. обладающая активностью в отношении дофаминергических рецепторов. содержащая в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1-11. отдельно или в комбинации с одним или более инертными. нетоксичными и фармацевтически приемлемыми вспомо гательными средствами или носителями.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13. предназначенная для лечения или предупреждения шизофрении и психозов. неправильного употребления лекарств. заболеваний. вызванных стрессами. возбужденных состояний. токсикомании. лечения униполярных и биполярных депрессивных состояний. импульсивных поведений. обсессивно-компульсивных заболеваний. агрессивности. лечения болезни Паркинсона. эссенциального дрожания. заболеваний памяти и нарушений познавательных способностей. связанных с психиатрическими и неврологическими заболеваниями. деменции. болезни Альцгеймера. нарушения развития у детей или подростков. лечения боли. тошноты. преждевременной эякуляции. а также для почечной защиты.
  15. 15. Применение соединений формулы (I) по любому из пп.1-11 в производстве лекарственных средств для лечения или предупреждения шизофрении и психозов. неправильного употребления лекарств. заболеваний. вызванных стрессами. возбужденных состояний. токсикомании. лечения униполярных и биполярных депрессивных состояний. импульсивных поведений. обсессивно-компульсивных заболеваний. агрессивности. лечения болезни Паркинсона. эссенциального дрожания. заболеваний памяти и нарушений познавательных способностей. связанных с психиатрическими и неврологическими заболеваниями. деменции. болезни Альцгеймера. нарушения развития у детей или подростков. лечения боли. тошноты. преждевременной эякуляции. а также для почечной защиты.
EA201001041A 2009-07-21 2010-07-20 Хроменовые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе EA017774B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0903572A FR2948372B1 (fr) 2009-07-21 2009-07-21 Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001041A1 EA201001041A1 (ru) 2011-02-28
EA017774B1 true EA017774B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=41856518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001041A EA017774B1 (ru) 2009-07-21 2010-07-20 Хроменовые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8247441B2 (ru)
EP (1) EP2277882A1 (ru)
JP (1) JP2011026319A (ru)
KR (1) KR20110009064A (ru)
CN (1) CN101962384B (ru)
AR (1) AR077492A1 (ru)
AU (1) AU2010202876A1 (ru)
BR (1) BRPI1002409A2 (ru)
CA (1) CA2709341A1 (ru)
CL (1) CL2010000743A1 (ru)
CO (1) CO6280049A1 (ru)
CR (1) CR11566A (ru)
CU (1) CU20100149A7 (ru)
EA (1) EA017774B1 (ru)
EC (1) ECSP10010357A (ru)
FR (1) FR2948372B1 (ru)
GE (1) GEP20125545B (ru)
IL (1) IL206885A0 (ru)
MA (1) MA32342B1 (ru)
MX (1) MX2010007799A (ru)
NZ (1) NZ586855A (ru)
PE (1) PE20110156A1 (ru)
SG (1) SG168482A1 (ru)
TW (1) TW201109337A (ru)
UY (1) UY32768A (ru)
WO (1) WO2011010014A1 (ru)
ZA (1) ZA201005203B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
JPWO2019146739A1 (ja) 2018-01-26 2021-01-07 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物
WO2019146740A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663191A (en) * 1994-07-06 1997-09-02 Adir Et Compagnie Benzopyran compounds as 5HT2C receptor antagonists
US6090837A (en) * 1997-06-24 2000-07-18 Adir Et Compagnie Substituted hydrochromenopyrroles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031512A1 (en) * 1995-04-06 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663191A (en) * 1994-07-06 1997-09-02 Adir Et Compagnie Benzopyran compounds as 5HT2C receptor antagonists
US6090837A (en) * 1997-06-24 2000-07-18 Adir Et Compagnie Substituted hydrochromenopyrroles

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MILLAN Mark J. et al. S33084, a novel, potent, selective, and competitive antagonist at dopamine D3-receptors: I. Receptorial, electrophysiological and neurochemical profile compared with GR218,231 and L741,626. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, Vol. 293, No. 3, pp. 1048-1062, реферат, фиг. 1 *
MILLAN Mark J. et al. S33138 [N-[4-[2-[(3aS,9bR)-8-cyano-1,3a,4,9b-tetrahydro-[1]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2(3H)-yl)-ethyl]phenylacetamide], a preferential dopamine D3 versus D2 receptor antagonist and potential antipsychotic agent: I. Receptor-binding profile and functional actions at G-protein-coupled receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, Vol. 324, No. 2, pp. 587-599, реферат, фиг. 1 *
REAVILL Charlie et al. Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine Dreceptor antagonist, SB-277011-A". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2000, Vol. 294, No. 3, pp. 1154-1165, реферат, фиг. 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL206885A0 (en) 2010-12-30
US20110021490A1 (en) 2011-01-27
AR077492A1 (es) 2011-08-31
AU2010202876A1 (en) 2011-02-10
GEP20125545B (en) 2012-05-25
CN101962384A (zh) 2011-02-02
CA2709341A1 (fr) 2011-01-21
JP2011026319A (ja) 2011-02-10
CN101962384B (zh) 2013-04-10
PE20110156A1 (es) 2011-03-19
US8247441B2 (en) 2012-08-21
KR20110009064A (ko) 2011-01-27
CL2010000743A1 (es) 2011-07-08
CU20100149A7 (es) 2012-03-15
FR2948372B1 (fr) 2011-07-22
MX2010007799A (es) 2011-02-03
UY32768A (es) 2011-01-31
SG168482A1 (en) 2011-02-28
EP2277882A1 (fr) 2011-01-26
MA32342B1 (fr) 2011-06-01
TW201109337A (en) 2011-03-16
FR2948372A1 (fr) 2011-01-28
CR11566A (es) 2010-09-13
NZ586855A (en) 2011-11-25
BRPI1002409A2 (pt) 2012-05-15
ECSP10010357A (es) 2011-02-28
CO6280049A1 (es) 2011-05-20
WO2011010014A1 (fr) 2011-01-27
ZA201005203B (en) 2011-03-30
EA201001041A1 (ru) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI451869B (zh) 胺基二氫噻衍生物
JP2019142954A (ja) Ｃ−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途
CA2959942C (en) Therapeutic compounds as inhibitors of the orexin-1 receptor
EA035823B1 (ru) 1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-ил карбаматные производные и 1,1,1-трифтор-4-гидроксибутан-2-ил карбаматные производные в качестве ингибиторов magl
ES2579830T3 (es) Derivados de diaminopirimidina y procedimientos para la preparación de los mismos
AU2015335783B2 (en) Tricyclic atropisomer compounds
CA3011880A1 (en) Substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
CA2991937A1 (en) Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain
NZ728122A (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
KR20210049858A (ko) Jak 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 및 이의 용도
RU2532515C2 (ru) 2,5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ccr3
CA3217565A1 (en) Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
AU2019407650B2 (en) Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
CA3150701A1 (en) Alkynyl quinazoline compounds
EA017774B1 (ru) Хроменовые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе
CA3106470A1 (en) T-type calcium channel blocker
US10464904B2 (en) Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity
CA3239071A1 (en) Chimeric compound for targeted degradation of androgen receptor protein, preparation method therefor, and medical use thereof
CA3174252A1 (en) Compounds active towards nuclear receptors
KR20230079123A (ko) 비헤테로아릴 화합물 및 이의 결정 형태의 제조 공정
JP2023539336A (ja) Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU