CN101962384A - 色烯类化合物、其制备方法和包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及色烯类化合物、其制备方法和包含其的药物组合物。具体而言，本发明涉及式(I)化合物，其中R1和R2一起形成以下的含碳链：
Figure 201010234759.8_AB_0
，其中：R3表示氢原子或烷基，R4表示氢原子或烷基、芳基、杂芳基、3，4-二氧代环丁烯基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环烷基羰基、苯甲酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，其各自任选地被取代，或者R3和R4与连接它们的氮原子一起形成5-至8-元环，由此形成的环任选地被取代。

Description

色烯类化合物、其制备方法和包含其的药物组合物 
技术领域
本发明涉及新的色烯类化合物、其制备方法和包含其的药物组合物。 
背景技术
众所周知投射于边缘结构的多巴胺能通路和额皮质在情绪控制、奖赏现象、运动功能和认知中起重要作用。D3多巴胺能受体以高浓度存在于这些皮质和边缘结构诸如伏隔核、苍白球、丘脑和额皮质中，而其密度在纹状体中相对较低。因此，它们是精神药物选择的一个标靶(Psychopharmacology，1998，135，1-16；CNS Neurol.Disord.Drug Targets，2006，5，25-43)。 
阻断D2受体使得阳性症状得到改善，但还伴随有僵住症、认知功能降低和可导致抑郁的效应(CNS Drug Discov.，2006，1，271-88；Drug Discov.Today，2005，10，917-25)。尽管阻断D3受体对阳性症状的影响尚未被明确地证明，但其对情绪有有利的影响、改善认知功能并对抗僵住症(Thérapie2008，63，187-229)。 
这些发现表明，通过对D3受体的优先的拮抗剂活性和对D2受体的适当的拮抗剂活性具有最佳特性的化合物能处于就精神分裂症所有症状的最佳控制而言的理想的“治疗窗”中，同时其自身没有锥体外系副作用(僵住症)和高选择性地阻断每一种多巴胺能受体所伴随的其他的缺点(DrugDiscov.Today，2005，10，917-25；Thérapie 2008，63，187-229)。 
发明内容
基于这些发现和文献中证明多种结论，应理解相对于D2受体而言对D3受体的优选提供了在用作药物时具有重要价值的本发明化合物，所述药 物用于治疗精神分裂症和其他的精神病(Drug Discov.Today，2005，10，917-25；Neurosci.Behav.Rev.，2001，25，427-43)，和药物滥用，其包括“再犯”(Brain Res.Rev.，2005，49，77-105；J.Med.Chem.，2005，48，3664-79)：例如，精神兴奋药可卡因和苯丙胺(Int.J.Neuropsychopharmacol.，2007，10，167-81；J.Pharmacol.Exp.Ther.，2007，321，573-82)、尼古丁(Neuropsychopharmacol.，2003，28，1272-80；Int.J.Neuropsychopharmacol.，2006，9，585-602)、阿片类(Synapse，2003，48，154-6；Psychopharmacology，2004，175，127-33)和酒精(Pharmacol.Biochem.Behav.，2005，81，190-7；FASEB J.，2007，20，2223-33)。本发明产物还能用于治疗由应激诸如焦虑状态和毒物瘾所引起的病症(Psychopharmacology，2004，176，57-65；Prog.Neurobiol.，2003，70，83-244)，用于治疗单相和双相抑郁状态(Eur.Neuropsychopharmacol.，2008，18，271-7；Mol.Interv.，2008，8，230-41)，用于治疗冲动行为诸如强迫症(Psychiatry Res.，2003，119，1-10；Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet.，2006，141B，409-13)和攻击性(J.Neural.Transm.，2003，110，561-72)，当单独施用或与多巴胺能激动剂或L-DOPA联用时用于治疗帕金森病(Neurobiol.Dis.，2009，印刷中；Exp.Neurol.，2004，188，128-38)，用于治疗特发性震颤(PNAS，2006，103，10753-8；Brain，2007，130，1456-64)、记忆障碍以及与精神病学和神经病学上的疾病相关的其他认知障碍诸如痴呆和阿尔茨海默病(Psychopharmacology，2005，179，567-75；J.Neurochem.，2007，100，1047-61)、儿童或青少年中的发育障碍诸如自闭症系列障碍和注意缺陷多动症(Biol.Psychiatry，2008，65，625-30)，用于治疗疼痛，例如与阿片类相关的疼痛(Psychopharmacology，1999，144，239-47；Prog.Neurobiol.，2002，66，355-474)，或还用于治疗由例如细胞毒性剂和多巴胺能激动剂引起的恶心(J.Neural Transm.，1999，105，1045-61；Eur.J.Pharmacol.，1996，301，143-9)。本发明化合物还用于治疗早泄(J.Sex.Med.2009，6，980-8；Br.J.Pharmacol.2008，154，1150-9)，还用于肾脏保护，例如与糖尿病相关的或与使用扰乱新陈代谢的抗精神病药长期治疗相关的肾 脏保护(Lab.Investigation，2006，86，262-74；Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.，2005，371，420-7)。 
除了是新化合物之外，本发明化合物具有的特别有价值的特性在于其强效地和优先地结合D3多巴胺能受体。 
更具体地，本发明涉及式(Ⅰ)化合物、其位置异构体、其对映异构体、其非对映异构体，还涉及其与可药用酸或碱的加成盐： 
Figure BSA00000202715200031
其中R1和R2一起形成以下的含碳链： 
Figure BSA00000202715200032
其中： 
R3表示氢原子或者直链的或支链的(C1-C6)烷基， 
Figure BSA00000202715200034
R4表示： 
●氢原子， 
●直链的或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基或3，4-二氧代环丁烯基，其各自任选地被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代：卤素；直链的或支链的(C1-C6)烷基；直链的或支链的(C1-C6)烷基羰基；羧基；羟基；氰基；硝基；未被取代的或者被一个或多个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基羰基；和未被取代的或者被一个或两个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基， 
●-COR5基团， 
●-SO2R5基团， 
Figure BSA00000202715200035
R5表示直链的或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代：卤素；直链的或支链的(C1-C6)烷基；直链的或支链的(C1-C6)烷基羰基； 羧基；羟基；氰基；硝基；未被取代的或者被一个或多个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基羰基；和未被取代的或者被一个或两个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基， 
或者，R3和R4与连接它们的氮原子一起形成5-至8-元环，由此定义的环任选地被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代：卤素；直链的或支链的(C1-C6)烷基；羟基；氧代；和未被取代的或者被一个或两个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基。 
在可药用酸中本文可非限制性地提及：盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等。 
在可药用碱中本文可非限制性地提及：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。 
芳基被理解为苯基或萘基。 
杂芳基被理解为其中至少一个环为芳族环的单环或二环基团，其包含5至11环成员且包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子。 
术语杂环烷基是指单-或二-环的、非芳族基团，其包含4至11个环成员且具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子。 
优选的芳基是苯基。 
优选的杂芳基是吡啶基和嘧啶基。 
优选的杂环烷基是氮杂环丁烷。 
在式(Ⅰ)化合物中，R3优选地表示氢原子或甲基。 
式(Ⅰ)化合物有利地是其中R4表示氢原子或者直链的或支链的(C1-C6)烷基的化合物。 
本发明优选的化合物是其中R4表示-COR5基团的那些化合物，其中R5如上文所定义。 
本发明其他优选的化合物是其中R4表示-SO2R5基团的那些化合物，其中R5如上文所定义。 
R5基团优选地表示直链的或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基 或杂芳基。 
优选的式(Ⅰ)化合物更尤其是其中R4表示-COR5的化合物，其中R5是直链的或支链的(C1-C6)烷基。 
另外的优选的式(Ⅰ)化合物是其中R4表示-COR5的化合物，其中R5是任选地被取代的(C3-C8)环烷基。 
式(Ⅰ)化合物优选地是其中R4表示-COR5的化合物，其中R5是任选地被取代的芳基。 
式(Ⅰ)化合物更尤其是其中R4表示-SO2R5的化合物，其中R5是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。 
另一个有利的实施方案是R3和R4与连接它们的氮原子一起形成5-元环，由此形成的环任选地被取代。 
本发明优选的化合物是： 
●(3aS，9bR)-2-[2-(反式-4-氨基环己基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈； 
●(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢-色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈； 
●(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)乙酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-2，2-二甲基丙酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-N-甲基乙酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)环丁烷甲酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)环丙烷甲酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-3，3-二氟环丁烷甲酰胺； 
●顺式-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-3-羟基环丁烷甲酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-N-甲基环丁烷甲酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯甲酰胺； 
●4-氯-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯甲酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]环己基)-4-氟苯磺酰胺； 
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]环己基)-3-吡啶磺酰胺； 
●4-氯-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯磺酰胺； 
●(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈。 
本发明优选的化合物与可药用酸或碱的加成盐形成本发明的一个基本部分。 
本发明还涉及用于制备式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料： 
Figure BSA00000202715200061
在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下将其与式(Ⅲ)化合物进行还原氨化反应： 
Figure BSA00000202715200071
其中R′1和R′2一起形成以下的含碳链： 
Figure BSA00000202715200072
其中R3如上文所定义，且R表示胺官能团的保护基团，例如，叔丁氧羰基， 
得到式(Ⅳ)化合物： 
其中R′1和R′2如上文所定义， 
然后使其进行胺官能团脱保护的反应，例如在三氟乙酸存在下进行，得到式(Ⅰ/a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个具体情况： 
其中R″1和R″2一起形成以下的含碳链： 
其中R3如上文所定义， 
如果需要的话，然后将该式(Ⅰ/a)化合物： 
■与还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在式(Ⅴ)化合物存在下进行还原氨化反应： 
R′-CHO  (Ⅴ)， 
其中R′表示氢原子或者直链的或支链的(C1-C5)烷基； 
■或者，与式(Ⅵ)化合物进行反应： 
R″-Y    (Ⅵ)， 
其中Y表示卤素原子或羟基或直链的或支链的(C1-C6)烷氧基，且R″表示芳基、杂芳基、3，4-二氧代环丁烯基、-COR5或-SO2R5，其中R5如上文所定义， 
得到式(Ⅰ/b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个具体情况： 
Figure BSA00000202715200081
其中R″′1和R″′2一起形成以下的含碳链： 
Figure BSA00000202715200082
其中R3如上文所定义且R′4表示直链的或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、3，4-二氧代环丁烯基、-COR5或-SO2R5，其中R5如上文所定义， 
只要与式(Ⅰ/a)化合物已进行了偶联的步骤，则在式(Ⅰ/b)化合物的制备中的变型由使用常规化学反应构成，以便随后修饰式(Ⅵ)化合物的取代基， 
然后可依据常规分离技术将构成式(Ⅰ)化合物的全部的式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)化合物纯化，如果需要，则将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，并且，如果异构体存在，则根据需要依据常规分离技术将其分离为其各异构体。 
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物商购可得或本领域技术人员可通过常规化学反应或文献中所描述的化学反应易于获得它们。 
本发明还涉及药物组合物，其包含单独的作为活性成分的至少一种式(Ⅰ)化合物或者与一种或多种惰性的、无毒性赋形剂或载体组合的作为活性成分的至少一种式(Ⅰ)化合物。在本发明的药物组合物中，可提及的更加尤 其是那些适于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或经鼻施用的片剂或糖锭剂、舌下片、胶囊剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、注射剂和可饮用混悬剂。 
有用剂量依据患者的年龄和体重、病症的性质和严重性及施用途径而变化，所述施用途径可以是经鼻、直肠、胃肠外或口服。通常，单位剂量范围为每24小时1至500mg，用于分1至3次施用来治疗。 
具体实施方式
以下实施例阐述本发明且不以任何方式限制本发明。所述化合物的结构通过常规光谱技术确定。 
下文所述的制备例生成用于合成本发明化合物的原料。 
制备例1：反式-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙酸甲酯 
向3.03g反式-(4-氨基-环己基)乙酸乙酯(17.7mmol)(由二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲腈起始用7个步骤得到)和4.25g二碳酸二叔丁酯(19.54mmol)在60ml二氯甲烷中的混合液中加入6.2ml三乙胺。将该混合液在环境温度搅拌2小时。加入50ml饱和的碳酸氢钠溶液。用3x 20ml二氯甲烷萃取该溶液，用盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)，并蒸发得到标题产物，为白色粉末。 
熔点：78℃ 
制备例2：反式-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]环己基}乙醛 
在-78℃向1.78g制备例1的化合物(6.6mmol)在35ml甲苯中的溶液中滴加11ml 1N DIBAL-H在己烷中的溶液。将该混合液在-78℃搅拌10分钟，然后用在2ml甲苯中的1.08ml甲醇处理(滴加)。使其恢复至环境温度，并向其中快速滴加47ml酒石酸钾钠(赛格涅特盐(Seignette′s salt))的饱和水溶液。搅拌1小时后，用乙醚萃取该溶液，用水洗涤，将其干燥(MgSO4)，并蒸发得到标题产物，为白色固体。 
熔点：61-63℃ 
制备例3：反式-{4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环己基}乙酸甲酯 
向4.28g制备例1的化合物(15.8mmol)在45ml DMF中的溶液中加入1.38ml碘甲烷，然后加入884mg氢化钠。搅拌18小时后，将该混合液用乙醚和水稀释，然后加入0.1N HCl溶液直至pH＝3。用乙醚萃取该溶液，用水洗涤，将其干燥(MgSO4)，然后蒸发。经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯(90/10)的混合液洗脱来纯化，得到标题产物，为无色油状物。 
制备例4：反式-{4-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]环己基}乙醛 
依据制备例2中所述的方法使用制备例3中所述的产物作为原料得到标题产物。 
制备例5：(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酸叔丁基酯 
向30ml二氯甲烷中依次加入1.08g(3aS，9bR)-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈(依据Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2059-2064合成)(5.42mmol)、1.58g制备例2的化合物(6.5mmol)和1.61g三乙酰氧基硼氢化钠(7.59mmol)。将该反应混合液在环境温度搅拌过夜。然后用1N氢氧化钠溶液洗涤该溶液，然后用盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)，并蒸发。经硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(99/1/0.1)的混合液洗脱来纯化，得到标题产物，为白色粉末。 
制备例6：(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯 
使用制备例4中所述的化合物代替制备例2中所述的产物作为原料，依据制备例5中所述的方法得到标题产物。 
制备例7：苯二甲酸单甲酯 
在环境温度将邻苯二甲酸二甲酯(15.73mmol)在60ml乙醇中与15.73ml 1N氢氧化钠溶液搅拌24小时。在40℃减压蒸发掉溶液，然后将该反应混合液用水稀释直至pH为3。将该混合液用乙酸乙酯萃取，将其干燥(MgSO4)，并蒸发得到标题产物，为油状物。 
实施例1：(3aS，9bR)-2-[2-(反式-4-氨基环己基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈二盐酸盐 
向1.5g制备例5的化合物(3.5mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中加入2.9ml三氟乙酸。将该混合液在环境温度搅拌4.5小时，并蒸发掉溶剂。将残余物在碳酸钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷萃取该溶液，用水洗涤，将其干燥(K2CO3)，并蒸发，使用2当量的1N盐酸乙醚将其转化为盐后，得到标题产物，为白色粉末。 
元素微量分析：
            C        H        N        Cl 
理论值％    60.30    7.34    10.55    17.80 
实验值％    60.16    7.04    10.65    17.62 
实施例2：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)乙酰胺盐酸盐 
在环境温度向699mg(2.1mmol)实施例1的化合物在15ml二氯甲烷中的溶液中加入354μl三乙胺(1.2当量)，然后加入164μl乙酰氯(1.1当量)。在环境温度搅拌2小时后，用水洗涤该混合液，并将其干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，随后经硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(97/3/0.3)的混合液洗脱来纯化，在温暖状态的乙醇中使用1N盐酸乙醚将其转化为盐后，得到标题产物，为白色粉末。 
熔点：293℃ 
元素微量分析：
           C        H        N      Cl 
理论值％65.41    7.49    10.40    8.78 
实验值％65.00    7.30    10.46    8.83 
实施例3：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)环丁烷甲酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用环丁烷甲酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
熔点：291℃ 
元素微量分析：
          C       H        N       Cl 
理论值％67.63     7.72     9.46    7.98 
实验值％66.95     7.72     9.20    7.90 
实施例4：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)环丙烷甲酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用环丙烷甲酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
熔点：284℃ 
元素微量分析：
            C        H       N       Cl 
理论值％    67.04    7.50    9.77    8.25 
实验值％    66.32    7.38    9.49    8.24 
实施例5：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯甲酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用苯甲酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
熔点：284℃ 
元素微量分析：
        C         H       N       Cl 
理论值％69.59    6.92    9.02    7.61 
实验值％69.53    6.91    9.09    7.47 
实施例6：4-氯-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯甲酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用4-氯苯甲酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
熔点：288℃ 
元素微量分析：
         C        H        N     Cl 
理论值％64.80    6.24    8.40    14.17 
实验值％64.66    5.96    8.41    13.96 
实施例7：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-2，2-二甲基丙酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用新戊酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
熔点：314-317℃ 
元素微量分析：
        C        H        N      Cl 
理论值％67.32    8.13    9.42    7.95 
实验值％67.04    8.13    9.25    7.82 
实施例8：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)环戊烷甲酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用环戊烷甲酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
熔点：288℃ 
元素微量分析：
        C        H        N       Cl 
理论值％68.18    7.91    9.17    7.74 
实验值％68.20    7.69    9.23    7.31 
实施例9：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-3-吡啶磺酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用吡啶-3-磺酰氯(依据J.Org.Chem.1989，54，389-393合成)代替乙酰氯得到标题产物. 
熔点：272℃ 
元素微量分析：
          C       H       N        S       Cl 
理论值％59.69    6.21    11.14    6.37    7.05 
实验值％59.06    6.02    10.93    5.48    7.06 
实施例10：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-4-氟苯磺酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用4-氟苯磺酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
熔点：300℃ 
元素微量分析：
         C      H      N      S    Cl 
理论值％60.05  6.01  8.08  6.17  6.82 
实验值％59.28  5.90  7.90  5.68  6.49 
实施例11：4-氯-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯磺酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用4-氯苯磺酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
熔点：285℃ 
元素微量分析：
        C        H         N       S        Cl 
理论值％58.21    5.82     7.83    5.98    13.22 
实验值％58.53    5.70     7.70    5.68    12.75 
实施例12：4-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酰基]苯甲酸盐酸盐 
4-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯 
依据实施例2中所述的方法使用4-氯氨基甲酰基苯甲酸甲酯代替乙酰氯得到标题产物。 
4-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酰基]苯甲酸盐酸盐 
将0.737g以上步骤中得到的产物(1.68mmol)溶于15ml乙醇中，并与1.79ml 1N氢氧化钠溶液加热回流1.5小时。然后蒸发掉乙醇，将该反应混合液溶于水中，然后在0℃加入3.6ml 1N盐酸。滤出得到的固体，并在干燥器中干燥。 
熔点：298℃ 
元素微量分析：
            C        H       N       Cl 
理论值％    65.94    6.32    8.24    6.95 
实验值％    66.22    5.83    8.19    6.28 
实施例13：2-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酰基]苯甲酸盐酸盐 
Figure BSA00000202715200161
4-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯 
在环境温度将1.21g实施例1的化合物(为碱形式)(3.72mmol)、0.8g制备例7的化合物(1.2当量)、0.78g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.1当量)和50mg羟基苯并三唑在80ml二氯甲烷中的溶液搅拌18小时。加入37ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后将该混合液搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取后，将其干燥(MgSO4)，并蒸发，将残余物经硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(97/3/0.3)的混合液洗脱来纯化，得到标题产物，为油状物。 
Figure BSA00000202715200162
2-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酰基]苯甲酸盐酸盐 
依据实施例12的步骤B中所述的方法，使用以上步骤A中所得到的化合物作为原料得到标题产物。 
熔点：303℃ 
元素微量分析：
          C      H       N       Cl 
理论值％65.94    6.32    8.24    6.95 
实验值％65.57    6.25    8.15    6.52 
实施例14：3-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酰基]苯甲酸盐酸盐 
依据实施例13中所述的方法，使用可商购的间苯二甲酸单甲酯代替制备例7的化合物得到标题产物。 
熔点：257℃ 
元素微量分析：
         C       H       N       Cl 
理论值％65.94    6.32    8.24    6.95 
实验值％65.33    6.15    8.03    6.55 
实施例15：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺二盐酸盐 
Figure BSA00000202715200171
3-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯 
依据实施例13的步骤A中所述的方法使用1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(依据Biochemistry，2001，40，5226-5232合成)代替制备例7的化合物得到标题产物。 
Figure BSA00000202715200172
N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺二盐酸盐 
在环境温度将2.82g以上步骤中所得到的产物(5.56mmol)在56ml二氯甲烷和5.6ml三氟乙酸的混合液中搅拌3小时。然后将溶剂蒸发掉；然后加入浓氢氧化钠溶液，然后将该溶液用乙酸乙酯萃取，用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，将其干燥(MgSO4)，并蒸发。在温暖状态的乙醇中使用1N盐酸乙醚将其转化为盐后，得到标题产物，为粉末。 
熔点：283℃ 
元素微量分析：
        C         H       N       Cl 
理论值％59.87    7.12    11.64    14.73 
实验值％59.67    6.84    11.42    14.56 
实施例16：1-乙酰基-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢-色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用实施例15的化合物代替实施例1的化合物作为原料得到标题产物。 
熔点：251℃ 
元素微量分析：
        C        H         N      Cl 
理论值％64.12    7.24    11.50    7.28 
实验值％63.88    7.16    11.29    7.27 
实施例17：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-3，3-二氟环丁烷甲酰胺盐酸盐 
依据实施例13的步骤A中所述的方法使用3，3-二氟环丁烷甲酸(依据Synthetic Communications，2005，35，657-662合成)代替制备例7的化合物得到标题产物。 
熔点：288℃ 
元素微量分析：
          C       H       N       Cl 
理论值％62.56    6.72    8.75    7.39 
实验值％63.17    6.60    8.73    7.35 
实施例18：顺式-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-3-羟基环丁烷甲酰胺盐酸盐 
依据实施例13的步骤A中所述的方法使用3-顺式-羟基环丁烷甲酸(依据US 2005/0020645专利说明书合成)代替制备例7的化合物得到标题产物。 
熔点：269℃ 
元素微量分析：
        C        H        N      Cl 
理论值％65.28    7.45    9.13    7.71 
实验值％65.28    7.26    9.07    7.65 
实施例19：(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈盐酸盐 
Figure BSA00000202715200191
4-氯-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)丁酰胺 
依据实施例2中所述的方法使用4-氯丁酰氯代替乙酰氯得到标题产物。 
Figure BSA00000202715200192
(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈盐酸盐 
将1.77g以上步骤中所得到的产物(4.12mmol)与165mg氢化钠混悬于3ml THF中，然后加热回流18小时。然后将冷却后的混合液倾入饱和的氯化铵水溶液中。将得到的沉淀物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(98/2/0.2)的混合液洗脱来纯化，在温暖状态的乙醇中使用1N盐酸乙醚转化为盐后，得到标题产物。 
熔点：260-262℃ 
实施例20：2-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基]-3，4-二氧代环丁烯-1-醇钠 
：(3aS，9bR)-2-(2-{反式-4-[(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁烯-1-基)氨基]环己基}乙基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈 
在环境温度将2g实施例1的化合物(6.15mmol)和0.9ml方酸二乙酯在15ml乙醇中搅拌2小时。加入水后，过滤出得到的结晶，并在干燥器中干燥，得到标题产物，为白色粉末。 
：2-[(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)氨基]-3，4-二氧代环丁烯-1-醇钠 
在90℃将1.3g以上步骤中所得到的产物与289mg氢氧化钠颗粒混悬于29ml水和6ml乙醇的溶液中。向冷却后的溶液中加入丙酮，滤出得到的相应于标题产物的沉淀。 
质谱：[M+H]+＝421 
实施例21：(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-[(2-氨基-3，4二氧代环丁烯-1-基)氨 基]环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈盐酸盐 
将1.17g实施例20的步骤A中得到的化合物(2.61mmol)在13ml乙醇中的溶液用氨在乙腈中的13ml饱和溶液处理16小时。过滤出得到的固体，然后用乙酸乙酯洗涤，在温暖状态的乙醇中使用1N盐酸乙醚将其转化为盐后，最后得到标题产物。 
熔点：325℃ 
元素微量分析：
        C        H        N        Cl 
理论值％63.08    6.40    12.26    7.76 
实验值％62.60    6.28    11.95    7.76 
实施例22：(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈二盐酸盐 
依据实施例1中所述的方法使用制备例4中得到的化合物作为原料得到标题产物。 
熔点：320℃ 
元素微量分析：
         C        H        N       Cl 
理论值％61.16    7.58    10.19    17.19 
实验值％60.96    7.30    10.09    17.28 
实施例23：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐 
依据实施例2中所述的方法使用实施例22的化合物代替实施例1的化合物作为原料得到标题产物。 
熔点：248℃ 
元素微量分析：
        C        H        N       Cl 
理论值％66.09    7.72    10.05    8.48 
实验值％65.06    7.18    9.82     8.88 
实施例24：N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-N-甲基环丁烷甲酰胺盐酸盐 
依据实施例3中所述的方法使用实施例22的化合物代替实施例1的化合物作为原料得到标题产物。 
熔点：244℃ 
元素微量分析：
        C         H       N       Cl 
理论值％68.18    7.92    9.17    7.74 
实验值％67.55    7.23    9.06    7.69 
实施例25：(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈二盐酸盐 
在0℃向0.685g实施例1的化合物(1.95mmol)在18ml甲醇中的溶液中加入0.245g氰基硼氢化钠、0.56ml乙酸，然后滴加0.4ml 37％甲醛水溶液。搅拌4小时后，加入2ml饱和碳酸钾水溶液。蒸发掉溶剂后，用水稀释，将该混合液用乙酸乙酯萃取，将其干燥(MgSO4)，并蒸发。将得到的残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80/20/2)的混合液洗脱来纯化，在温暖状态的乙醇中使用1N盐酸乙醚将其转化为盐后，得到标题产物。 
熔点：305℃ 
元素微量分析：
        C       H    N     Cl 
理论值％61.97  7.80  9.85  16.63 
实验值％61.98  7.52  9.43  16.42 
实施例26：(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(吡啶-2-基氨基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈二盐酸盐 
将0.482g实施例1的化合物(1.48mmol)和0.245ml二异丙基乙基胺在5ml 2-氟吡啶中的混合液加热回流24小时。蒸发掉溶剂后，用水稀释，将该混合液用乙酸乙酯萃取，将其干燥(MgSO4)，并蒸发。将得到的残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(97/3/0.3)的混合液洗脱来纯化，在温暖状态的乙醇中使用1N盐酸乙醚将其转化为盐后，得到标题产物。 
熔点：305℃ 
元素微量分析：
         C        H       N        Cl 
理论值％63.15    6.78    11.78    14.91 
实验值％63.11    6.57    11.09    14.52 
实施例27：(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(嘧啶-2-基氨基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈二盐酸盐 
将0.715g实施例1的化合物(2.2mmol)、0.303mg 2-氯嘧啶和0.47g碳酸钠在45ml乙醇中的混悬液加热回流72小时。过滤后，将溶剂蒸发掉。用乙酸乙酯萃取后，将其干燥(MgSO4)，蒸发，得到油状物，将其经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(98/2/0.2)的混合液洗脱来纯化，在温暖状态的乙醇中使用1N盐酸乙醚将其转化为盐后，得到标题化合物。 
熔点：234℃ 
元素微量分析：
        C          H      N       Cl 
理论值％60.50    6.56    14.70    14.88 
实验值％60.75    6.26    14.58    14.24 
药理学研究 
实施例A：对在CHO细胞稳定表达的人D3、D2S和D2L受体亲和性的测定。 
通过竞争性试验使用氚标记的螺哌隆([3H]-螺哌隆)在稳定表达人D3、D2S和D2L多巴胺能受体的CHO细胞膜评价化合物对这3种受体亚型的亲和性。将各种细胞系培养至汇合，然后分离细胞，并使用Polytron在包含5mM MgCl2的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中匀化。然后将细胞碎片离心(在4℃15分钟)，并将沉淀物溶于适当体积的包含150mM NaCl的HEPES缓冲液(20mM)中，并在-80℃冷冻。在试验当天，将膜置于孵育缓冲液中，其包含50mM Tris(pH 7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2和5mM MgCl2。然后在0.5nM[3H]-螺哌隆存在下将膜在30℃与被研究的化合物孵育1小时。使用10μM雷氯必利测定非特异性结合。在孵育期的结束时，经由用PEI(0.1％)预处理的Unifilter GF/B型过滤器过滤样品，并用包含120mM NaCl的Tris-HCl过滤缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤几次。加入闪烁液后，使用闪烁计数器对过滤器上保留的放射性进行计数。将通过非线性回归分析得到的等温线以测定IC50值，使用Cheng-Prusoff公式将该值转化为pKi： 
Ki＝IC50/(1+L/Kd) 
其中L表示放射性配体浓度，且Kd是[3H]-螺哌隆对D3、D2S和D2L多巴胺能受体的解离常数(分别为0.26、0.14和0.156)。结果以pKi＝-log Ki表示。 
Figure BSA00000202715200231
实施例B：抑制由多巴胺能激动剂PD128,907诱导的低体温诱导。在Wistar系的雄性大鼠测定基线(直肠)温度，然后通过口服施用测试 的化合物或介质。60分钟后，注射PD128，907(0.63mg/kg，皮下)，其为一种D3/D2多巴胺能激动剂。30分钟后，再次测定体温，并计算与基线温度的差别(Δ)。 
Figure BSA00000202715200241
ID50＝抑制剂量50
§与“介质+介质”相比有显著性差异(Student氏检验，P＜0.05) 
＊与“介质+PD128,907”相比有显著性差异(ANOVA后Dunnett氏检验，P＜0.05) 
在介质存在下，PD128，907造成低体温，实施例3的化合物剂量依赖性地阻断这种现象，这证明其对D3/D2受体的拮抗剂活性。 
实施例C：药物组合物 
制备1000片片剂的配方，每片包含10mg N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8- 氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)环丁烷甲酰 
胺盐酸盐(实施例3)   10g 
羟丙基纤维素        2g 
小麦淀粉            10g 
乳糖                100g 
硬脂酸镁            3g 
滑石粉              3g 。 

Claims (16)

1.式(Ⅰ)化合物、其位置异构体、其对映异构体、其非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中R1和R2一起形成以下的含碳链：
Figure FSA00000202715100012
其中：
Figure FSA00000202715100013
R3表示氢原子或者直链的或支链的(C1-C6)烷基，
Figure FSA00000202715100014
R4表示：
●氢原子，
●直链的或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基或3，4-二氧代环丁烯基，其各自任选地被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代：卤素；直链的或支链的(C1-C6)烷基；直链的或支链的(C1-C6)烷基羰基；羧基；羟基；氰基；硝基；未被取代的或者被一个或多个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基羰基；和未被取代的或者被一个或两个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基，
●-COR5基团，
●-SO2R5基团，
Figure FSA00000202715100015
R5表示直链的或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代：卤素；直链的或支链的(C1-C6)烷基；直链的或支链的(C1-C6)烷基羰基；羧基；羟基；氰基；硝基；未被取代的或者被一个或多个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基羰基；和未被取代的或者被一个或两个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基，
Figure FSA00000202715100021
或者，R3和R4与连接它们的氮原子一起形成5-至8-元环，由此定义的环任选地被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团取代：卤素；直链的或支链的(C1-C6)烷基；羟基；氧代；和未被取代的或者被一个或两个直链的或支链的(C1-C6)烷基所取代的氨基。
2.依据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3基团表示氢原子或甲基。
3.依据权利要求1或权利要求2的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R4基团表示氢原子或者直链的或支链的(C1-C6)烷基。
4.依据权利要求1或权利要求2的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R4基团表示-COR5基团，其中R5如权利要求1中所定义。
5.依据权利要求1或权利要求2的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R4基团表示-SO2R5基团，其中R5如权利要求1中所定义。
6.依据权利要求1、2、4或5的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R5基团表示直链的或支链的(C1-C6)烷基。
7.依据权利要求1、2、4或5的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R5基团表示任选地被取代的(C3-C8)环烷基。
8.依据权利要求1、2、4或5的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R5基团表示任选地被取代的芳基。
9.依据权利要求1、2、4或5的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R5基团表示任选地被取代的杂芳基。
10.依据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3和R4与连接它们的氮原子一起形成5-元环，由此形成的环任选地被取代。
11.依据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，所述化合物是：
●(3aS，9bR)-2-[2-(反式-4-氨基环己基)乙基]-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈；
●(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢-色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈；
●(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)乙酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-2，2-二甲基丙酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-N-甲基乙酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)环丁烷甲酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)环丙烷甲酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-3，3-二氟环丁烷甲酰胺；
●顺式-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-3-羟基环丁烷甲酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-N-甲基环丁烷甲酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯甲酰胺；
●4-氯-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯甲酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-4-氟苯磺酰胺；
●4-氯-N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)苯磺酰胺；
●N-(反式-4-{2-[(3aS，9bR)-8-氰基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基]乙基}环己基)-3-吡啶磺酰胺；
●(3aS，9bR)-2-{2-[反式-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基]乙基}-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-8-甲腈。
12.用于制备依据权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作为原料：
Figure FSA00000202715100041
在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下将其与式(Ⅲ)化合物进行还原氨化反应：
Figure FSA00000202715100042
其中R′1和R′2一起形成以下的含碳链：
Figure FSA00000202715100043
其中R3如权利要求1中所定义，且R表示胺官能团的保护基团，例如，叔丁氧羰基，
得到式(Ⅳ)化合物：
其中R′1和R′2如上文所定义，
然后使其进行胺官能团脱保护的反应，例如在三氟乙酸存在下进行，得到式(Ⅰ/a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个具体情况：
其中R″1和R″2一起形成以下的含碳链：
Figure FSA00000202715100052
其中R3如上文所定义，
如果需要，然后将该式(Ⅰ/a)化合物：
■与还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在式(Ⅴ)化合物存在下进行还原氨化反应：
R′-CHO  (Ⅴ)，
其中R′表示氢原子或者直链的或支链的(C1-C5)烷基；
■或者，与式(Ⅵ)化合物进行反应：
R″-Y    (Ⅵ)，
其中Y表示卤素原子或羟基或直链的或支链的(C1-C6)烷氧基，且R″表示芳基、杂芳基、3，4-二氧代环丁烯基、-COR5或-SO2R5，其中R5如权利要求1中所定义，
得到式(Ⅰ/b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一个具体情况：
Figure FSA00000202715100053
其中R″′1和R″′2一起形成以下的含碳链：
Figure FSA00000202715100054
其中R3如上文所定义且R′4表示直链的或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、3，4-二氧代环丁烯基、-COR5或-SO2R5，其中R5如上文所定义，
只要与式(Ⅰ/a)化合物已进行了偶联的步骤，则在式(Ⅰ/b)化合物的制备中的变型由使用常规化学反应构成，以便随后修饰式(Ⅵ)化合物的取代基，
然后可依据常规分离技术将构成式(Ⅰ)化合物的全部的式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)化合物纯化，如果需要，则将其转化为其与可药用酸或碱的加成盐，并且，如果存在异构体，则根据需要依据常规分离技术将其分离为其各异构体。
13.药物组合物，其包含单独的作为活性成分的依据权利要求1至11中任意一项的化合物或者与一种或多种惰性的、无毒性且可药用的赋形剂或载体组合的作为活性成分的依据权利要求1至11中任意一项的化合物。
14.依据权利要求13的药物组合物，其用于治疗或预防精神分裂症和其他的精神病、药物滥用、由应激诸如焦虑状态和毒物瘾所引起的病症，用于治疗单相和双相抑郁状态、冲动行为诸如强迫症和攻击性，用于治疗帕金森病、特发性震颤、记忆障碍以及与精神病学和神经病学上的疾病相关的其他认知障碍诸如痴呆和阿尔茨海默病、儿童或青少年中的发育障碍，用于治疗疼痛、恶心、早泄，还用于肾脏保护。
15.依据权利要求1至11中任意一项的式(Ⅰ)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防精神分裂症和其他的精神病、药物滥用、由应激诸如焦虑状态和毒物瘾所引起的病症，用于治疗单相和双相抑郁状态、冲动行为诸如强迫症和攻击性，用于治疗帕金森病、特发性震颤、记忆障碍以及与精神病学和神经病学上的疾病相关的其他认知障碍诸如痴呆和阿尔茨海默病、儿童或青少年中的发育障碍，用于治疗疼痛、恶心、早泄，还用于肾脏保护。
16.依据权利要求1至11中任意一项的式(Ⅰ)化合物，其用于治疗或预防精神分裂症和其他的精神病、药物滥用、由应激诸如焦虑状态和毒物瘾所引起的病症，用于治疗单相和双相抑郁状态、冲动行为诸如强迫症和攻击性，用于治疗帕金森病、特发性震颤、记忆障碍以及与精神病学和神经病学上的疾病相关的其他认知障碍诸如痴呆和阿尔茨海默病、儿童或青少年中的发育障碍，用于治疗疼痛、恶心、早泄，还用于肾脏保护。
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