MXPA05011060A

MXPA05011060A - Derivados de 2-azabiciclo[3.3.1]nonano como antagonistas del receptor opioide.

Info

Publication number: MXPA05011060A
Application number: MXPA05011060A
Authority: MX
Inventors: Stanton Furst Mchardy
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-04-14
Filing date: 2004-04-02
Publication date: 2005-12-12
Also published as: EP1615893B1; ATE449074T1; EP1615893A1; JP4493648B2; CA2522180A1; BRPI0409369A; ES2334570T3; JP2006522797A; DE602004024188D1; WO2004089909A1; US7056930B2; DK1615893T3; US20040204445A1; USRE40838E1; CA2522180C

Abstract

La invencion sujeto se refiere a derivados de 2-azabiciclo[3.3.1]nonano, composiciones farmaceuticas que comprenden tales derivados y procedimientos de uso de tales derivados para tratar estados patologicos, trastornos y afecciones mediados por receptores opioides; la invencion sujeto tambien se refiere particularmente al uso de tales derivados para tratar ciertos trastornos y afecciones, por ejemplo sindrome del intestino irritable, adiccion a farmacos, incluyendo adiccion a alcohol, depresion, ansiedad, esquizofrenia y trastornos de alimentacion, entre otros, como se ha descrito mas completamente en esta memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE 2-AZABICICLOr3.3.nNONANO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR OPIOIDE CAMPO DE LA INVENCION La invención sujeto se refiere a derivados de 2-azabiciclo[3.3.1]nonano, composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y procedimientos de uso de tales derivados para tratar estados patológicos, trastornos y afecciones mediados por receptores opioides. También la invención sujeto particularmente se refiere al uso de tales derivados para tratar ciertos trastornos y afecciones, por ejemplo, síndrome del intestino irritable, adicción a drogas, que incluye adicción a alcohol, depresión, ansiedad, esquizofrenia y trastornos de alimentación, entre otros como se describirá en más detalle en esta memoria descriptiva.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los compuestos de la invención sujeto se unen a receptores opioides (por ejemplo receptores opioides mu, kappa, y delta). Los compuestos que se unen a tales receptores son probablemente útiles en el tratamiento de enfermedades moduladas por receptores opioides, por ejemplo síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; y dermatosis prurítica, tal como dermatitis alérgica y atopía en animales y seres humanos.

Los compuestos que se unen a receptores opioides también se han indicado en el tratamiento de trastornos de alimentación, sobredosis de opioides, depresión, ansiedad, esquizofrenia, adicción a alcohol, incluyendo abuso y dependencia de alcohol, disfunción sexual, choque, accidente cerebrovascular, daño espinal y trauma encefálico. Ciertos compuestos basados en 4-arilpiperidina se describen en las solicitudes de patente europea EP 287339, EP 506468 y EP 506478 como agentes de unión a receptores opioides. Además, la solicitud de patente internacional WO 95/15327 describe derivados de azabicicloalcano útiles como agentes neurolépticos. Los derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como agentes receptores opioides también se describen en el documento WO 00/39089.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención sujeto se refiere a compuestos de fórmula I: fórmula En la que X es H, halógeno, -CN, -C- C-R3a o un grupo alquilo C1 - C4 opcíonalmente sustituido con entre uno y tres átomos de halógeno; Q es H, halógeno, un alquilo C1 - C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1 - C4), - N(alquil C1 - C4)(alquilo C1 - C4), -C(=0)NH2, -C(=O)NH(alquil0 C1 -C4), - C(=0)N(alquil C1 - C4)(alquilo C1 - C4), -NHC(=0)H, -NHC(=0)R8, o -NHS(=0)2R8; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1 - C6, -(CH2)j-arilo, -(CH2)j- heteroarilo, en los que dicho grupo alquilo, -(CH2)j-arilo, -(CH2)j-heteroarilo está opcíonalmente sustituido con uno o más grupos R10 o, con el carbono al que R1 y R2 están unidos, R1 y R2 forman un grupo carbocíclico C3 - C7 o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico comprende entre uno y tres heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, S y N y dicho grupo carbocíclico o heterocíclico opcíonalmente contiene un grupo -C(=0) u opcíonalmente contiene uno o más dobles enlaces y está opcíonalmente condensado a o sustituido con un grupo arilo C6 - C14 o heteroarilo de 5 a 14 miembros; en el que dicho grupo carbocíclico C3 - C7 o grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros formado por R1 y R2 puede opcíonalmente estar sustituido con entre uno y tres grupos R10, y dicho grupo arilo o heteroarilo opcíonalmente condensado o sustituido puede cada uno de ellos estar opcional e independientemente sustituido con entre uno a seis grupos R10; los grupos R10 se seleccionan independientemente entre R11 , H, halógeno, -OR11 , -N02, -CN, -alquilo C1 - C6, -cicloalquilo C3 - C6, - C(R3)R10aR10b, arilo opcionalmente sustituido con entre 1 a 3 grupos R3, -(CH2)vNR11 R12, -NR1 1 C(=0)R12, -C(=0)NR11 R12, -OC(=0)R1 1 , -C(=0)OR11 , C(=0)R11 , -NR11 C(=0)OR12, -NR11 C(=0)NR12R13, -NR12S(=0)2R11 , - NR11 S(=0)2NR12R13, y -S(=0)2R11 ; R3 está ausente o es H, -alquilo C1 - C4, que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, -OH, -Oalquilo (C1 - C4), -alquil (C1 -C4)OH, - (CH2)n-NR10aR10b, -(CH2)n-NHC(=0) alquilo (C1 - C4), -(CH2)n-N02, -(CH2)n- C - N, -(CH2)n-C(=0)NH2, -(CH2)n-C(=0)NH (alquilo (C1 - C4)) o -(CH2)v- C(=O)NR10aR10b; R3a es H o alquilo C1 - C6 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos; cada R4, R4a, R9, y R9a es independientemente H, -alquilo C1 -C4, u -O-alquilo C1 - C4, cada R8, R 1 , R12 y R13 se selecciona independientemente entre H, - alquilo C1 - C6, cicloalquilo C3 - C6, arilo, -(alquil C2 - C4)-0-(alquilo C1 - C4), arilo, -(CH2)m- NR14R15, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, o donde dos grupos cualquiera seleccionados entre R1 , R12 y R 3 pueden íormar un anillo heterocíclico con el átomo al que están unidos, en el que dicho grupo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1 - C4; cada R10a y R10b se selecciona independientemente entre H, -alquilo C1 - C4; o independientemente en cada caso de -C(R3)R10aR10b, R10a y R10b se conectan para formar un anillo carbocíclico C3 - C7 o un anillo heterocíclico de 4 - 7 eslabones o en cada caso de -(CH2)v-C(=O)NR10aR10b, R10a y R10b se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones; R14 y R15 son independientemente H, alquilo C1 - C6 o juntos pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 4 a 7 miembros; j es en cada caso independientemente un número entero entre 0 Y 5; m es 0 o un número entero independientemente variable 2 o mayor; n es en cada caso independientemente un número entero entre 0 y s; v es en cada caso independientemente un número entero entre 0 y 5; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que a) cuando Ra es y n es 0, y cuando el carbono al que R1 , R2 y R4 se unen presenta hibridación sp3 (es decir, "saturado"), entonces ninguno de R1, R2 y R4 pueden ser un heteroátomo o contiene un heteroátomo que está ligado directamente al carbono de dicho grupo b) R8 no puede ser H cuando es parte de un grupo -NHS(=0)2R8, R11 no puede ser H cuando es parte de un -NR12S(=0)2R11 y - S(=0)2R11; y c) v de -(CH2)v- no puede ser 1 cuando dicha unidad de metileno está unida a N, O o S. Las realizaciones preferidas de la invención sujeto incluyen compuestos según la fórmula I, anteriormente, Q es -C(=0)NH2 o -NHS(=02)R8, más preferiblemente -NHS(=02)R8, en el que R8 es CH3, -(CH2)2-0-CH3 ó -4-(1- metilimidazol). Preferiblemente, X se selecciona entre H o F. En otras realizaciones preferidas de la invención sujeto, que incluye las realizaciones preferidas descritas anteriormente, Ra es , n es 1 - 3, más preferiblemente 1. En todavía aspectos adicionales de la invención sujeto, R1 y R2 tomados juntos con el carbono al que están unidos, se seleccionan preferiblemente entre ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, en el que cada uno puede estar sustituido con grupos R10 como se ha descrito previamente. En todavía otras realizaciones preferidas, R3 es H, OH, -NH(=0)- CH3, - C(=0)NH2, -CH20H o OCH3, más preferiblemente OH. En todavía otras realizaciones preferidas de la invención sujeto, cada R4 y R9 es independientemente H o -alquilo C1 - C4 más preferiblemente H o metilo. Incluso más preferiblemente, R4 o R9 son ambos metilo. En realizaciones más preferidas de la invención sujeto, en la fórmula I anterior, Q es -C(=0)NH2, -NHS02CH3 o -NHS02CH2CH20CH3 y X es H. Las realizaciones preferidas de la invención también incluyen compuestos, y procedimientos terapéuticos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, en los que Ra es un grupo R1 y R2 tomados juntos con el carbono al que están unidos forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo o 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo que puede estar no sustituido o sustituido con grupos R10 como se ha descrito anteriormente. En tales realizaciones, R3 es más preferiblemente H, -OH, - NH(=0)-CH3, -C(=0)NH2, -CH20H o -OCH3. Más preferiblemente en tales realizaciones R3 es OH. En las realizaciones preferidas descritas anteriormente, n es preferiblemente 1 - 3, más preferiblemente 1. En la invención sujeto, los siguientes compuestos de fórmula I son también preferidos: 3-(2-Etil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-(2-C¡cloprop¡lmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-(2-lsobutil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-[2-(3-Metilbutil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-illbenzamida; 3-(2-Pentil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-[2-(1 H-Pirrol-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(1 H-lmidazol-2-¡lmet¡l)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(1Hidroxiciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-(2-Hexil-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-[2-(2-Etilbutil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-¡l]benzamida; 3-[2-(1-Met¡l-1 H-pirrol-2-ilmet¡l)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-(2-T¡ofen-3-¡lmet¡l-2-aza-b¡c¡clo[3.3.1]non-5-il)benzam¡da; 3-(2-T¡azol-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-[2-(1-H¡droximet¡lc¡clobutilmet¡l)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5- ¡l]benzamida; 3-(2-Hept¡l-2-aza-bicicIo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-(2-Fenetil-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il)benzamida; 3-[2-(3-Ciclopent¡lpropil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-¡l]benzamida; 3-[2-(2-EtiIhexil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l]benzam¡da; 3-(2-Octil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l)benzam¡da; 3-[2-(3-Fenilprop-2-inil)-2-aza-bicíclo[3.3.1]non-5-il]benzamida 3-[2-(3-Fenilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida 3-[2-(4-Metoxibencil)-2-aza-b¡cicio[3.3.1]non-5-¡l]benzamida 3-[2-(3-Ciclohexilpropil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-il]benzamida 3-{2-[3-(1-H¡drox¡ciclopent¡l)prop¡l]-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-iljbenzamida; 3-[2-(1H-lndo!-3-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-(2-Benzofuran-2-ilmetil-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-(2-lndan-2-¡lmetil-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-¡l)benzamida; 3-(2-Naftalen-2-¡lmet¡l-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l)benzam¡da; 3-(2-Naftaien-1-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-{2-[3-(1-Hidrox¡ciclohex¡l)propil]-2-aza-bic¡c!o[3.3.1]non-5-il}benzamida; 3-{2-[3-(1-H¡droximetilc¡clopent¡l)prop¡l]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}benzamida; 3-(2-Quinolin-4-ilmet¡l-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-¡l)benzamida; 3-(2-Quinol¡n-3-¡lmet¡I-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-[2-(4-Cloro-2-fluorobencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(1-Metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(1 ,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-ilmet¡l)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5- il]benzamida; 3-[2-(3-Fenilciclobutilmetil)-2-aza-b¡c¡clo[3.3.1 ]non-5-il]benzamida; 3-[2-(2-Hidroxiindan-2-ilmet¡l)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-iljbenzamida; 3-[2-(2-Fenetiloxietil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(4-H¡droxinaftalen-1-ilmetil)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(3-lndan-2-ilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l]benzamida; 3-[2-(4-Pirrolidin-1-ilbencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(2-Hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(1-Hidroxi-3-fenilcicIobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; 3-[2-(3-Metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-iljbenzamida; 3-{2-[2-(4-Clorofenil)-2-cianoetiI]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}benzamida; 3-(2-Bifenil-4-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida; 3-[2-(3-Trifluorometoxibencil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]benzamida; 3-{2-[3-(2-Hidroxiindan-2-il)propil]-2-aza-bicicIo[3.3.1]non-5-il}benzamida; 3-[2-(9 H-Fluoren-2-i!metil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ] non-5-iljbenzamida; 3-[2-(3-Fenoxibenc¡l)-2-aza-bicicIo[3.3.1]non-5- ¡Qbenzamida; 3-[2-(4-Dimetilaminonaftalen-1-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]benzamida; N-[3-(2-Et¡l-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-¡l)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(2-Ciclopropilmetil-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-iI)fenil]metanosulfonam¡da; N-[3-(2-lsobutil-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il)feniljmetanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Metilbutil)-2-aza-bicic!o[3.3.1]non-5-il]feni)}metanosulfonamida; N-[3-(2-Pentíl-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-{3-[2-(1H-Pirrol-2-¡lmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l]fen¡l}metanosulfonam¡da; N-{3-[2-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(1-Hidroxiciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-[3-(2-Hexil-2-aza-b¡ciclo[3.3.1 ]non-5-¡l)fen¡l]metanosulfonamida; N-{3-[2-(2-Etilbutil)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-¡l]fen¡l}metanosulfonam¡da; N-{3-[2-(1-Met¡l-1H-pirrol-2-¡lmetil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-¡l]fenil}metanosuIfonamida; N-[3-(2-Tiofen-3-¡Imet¡l-2-aza-b¡c¡clo[3.3.1]non-5-¡l)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(2-T¡azol-2-ilmetil-2-aza-b¡c¡clo[3.3.1]non-5-il)fen¡l]metanosulfonamida; N-{3-[2-(1-Hidroximetilciclobutilmeti))-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡!]fen¡l}metanosulfonamida; N-[3-(2-H9pt¡l-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(2-Fenetil-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Ciclopent¡lprop¡l)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(2-Et¡lhexil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1 ]non-5-il]fen¡l}metanosulfonamida; N-[3-(2-Octil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Fenilprop-2-inil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Fenilprop¡l)-2-aza-bic¡clo[3.3.1 ]non-5-¡I]fenil}metanosulfonam¡da; N-{3-[2-(4-Metoxibenc¡l)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Cidohex¡lpropil)-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-il]fen¡l}metanosulfonam¡da; N-(3-{2-[3-(1-Hidroxicic!opentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)metanosulfonamida; N-{3-[2-(1H-lndol-3-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l]fen¡l}metanosulfonam¡da; N-[3-(2-Benzofuran-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(2-!ndan-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosuIfonamida; N-[3-(2-Naftalen-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(2-Naftalen-1-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-(3-{2-[3-(1-Hidroxiciclohexil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)metanosulfonamida; N-(3-{2-[3-(1-Hidroximetilciclopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5- il}fenil)metanosulfonamida; N-[3-(2-Quinolin-4-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-[3-(2-Quinolin-3-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]metanosulfonamida; N-{3-[2-(4-Cloro-2-fluorobencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(1-Metil-1 H-indol-3-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(1 ,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5- il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Fenilciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(2-Hidroxiindan-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(2-FenetiIoxietil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(4-Hidroxinaftalen-1-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.13non-5-iljfeniljmetanosulfonamida; N-{3-[2-(3-lndan-2-ilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(4-Pirrolidin-1 -i!bencil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(2-Hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosuIfonamida; N-{3-[2-(1-Hidroxi-3-fenilciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(3- etilbenzo[b]tiofen-2-iImetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-(3-{2-[2-(4-Clorofenil)-2-cianoetil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)metanosuIfonamida; N-[3-(2-Bifenil-4-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fen¡l]metanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Trifluorometoxibencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-iI]fen¡l}metanosuIfonam¡da; N-(3-{2-[3-(2-Hidroxündan-2-il)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)metanosulfonamida; N-{3-[2-(9H-Fiuoren-2-¡lmet¡l)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-H]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(3-Fenoxibencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}metanosulfonamida; N-{3-[2-(4-Dimetilaminonaftalen-1-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5- il]fenil}metanosulfonamida; [3-(2-Eti!-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Ciclopropilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; [3-(2-lsobutil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Metilbutil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; [3-(2-Pentil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(1 H-Pirrol-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida de! ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(1-Hidroxiciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Hexil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(2-Etilbutil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(1-Metil-1 H-pirrol-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Tiofen-3-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; [3-(2-Tiazol-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; {3-[2-(1-Hidroximetilciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Heptil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Fenetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Ciclopentilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.13non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(2-Etilhexil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Octil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Fenilprop-2-inil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Fenilprop¡l)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fen¡l}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(4-Metoxibencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Ciclohexilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}am¡da del ácido 2-metoxietanosulfónico; (3-{2-[3-(1-Hidroxiciclopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(1H-indol-3-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-¡l]fenil}am¡da del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Benzofuran-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; [3-(2-lndan-2-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; [3-(2-Naftalen-2-ilmetil-2-aza-bic¡clo[3.3.1]non-5-il)fen¡l]am¡da del ácido 2- metoxietanosulfónico; [3-(2-Naftalen-1-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; (3-{2-[3-(1-Hidroxiciclohexil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; (3-{2-[3-(1-Hidroximetilc¡clopentil)propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Quinol¡n-4-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; [3-(2-Quinolin-3-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; {3-[2-(4-Cloro-2-fluorobencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(1 -Metil-1 H-indol-3-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1 ]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(1,2,3,4-Tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5- il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Fenilciclobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(2-Hidroxiindan-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(2-Fenetiloxietil)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(4-Hidroxinaftalen-1-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-lndan-2-ilpropil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(4-Pirrolidin-1-ilbencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fen¡l}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(2-Hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(1-Hidroxi-3-fenilc¡clobutilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Metilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; (3-{2-[2-(4-Clorofenil)-2-cianoetill-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; [3-(2-Bifenil-4-ilmetil-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2- metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Trifluorometoxibencil)-2-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; (3-{2-[3-(2-Hidroxiindan-2-il)-propil]-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il}fenil)amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(9H-F[uoren-2-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fen¡l}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico; {3-[2-(3-Fenoxibencil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico y {3-[2-(4-Dimetilaminonaftalen-1-ilmetil)-2-aza-biciclo[3.3.1]non-5-il]fenil}amida del ácido 2-metoxietanosulfónico y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para unirse a y modular (es decir, inhibir, inhibir parcialmente, activar o activar parcialmente) un receptor o receptores opioides en un mamífero, incluyendo un ser humano. Los presentes compuestos muestran actividad farmacológica consistente con tal unión. Los compuestos según la presente invención también se pueden usar como materiales de referencia, patrones de referencia, que incluyen patrones de calibración y como intermedios de síntesis. La invención sujeto también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de uno o más compuestos según la invención como por lo demás se describe en esta memoria descriptiva, opcionalmente en combinación con un aditivo, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de la misma un estado patológico, trastorno o afección mediado por un receptor o receptores opioides, dicha composición comprende una cantidad de un compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en la modulación de un receptor o receptores opioides y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de la misma un trastorno o afección mediado por un receptor o receptores opioides, dicha composición comprende una cantidad de un compuesto según la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de la misma un trastorno o afección seleccionado entre síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; y dermatosis prurítica, por ejemplo dermatitis alérgica o dermatitis por contacto; psoriasis; eccema; una picadura de insecto; un trastorno de alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia, u obesidad; depresión, ansiedad, esquizofrenia; adicción a drogas, por ejemplo adicción a alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína o adicción a un opioide, por ejemplo morfina, opio, o heroína; una sobredosis de opioides; una disfunción sexual, por eejmplo, disfunción eréctil o impotencia; accidente cerebrovascular; trauma encefálico; lesión cerebral traumática; daño espinal; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad; y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dicha composición comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en la modulación de receptor o receptores opioides y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención sujeto también proporciona una composición farmacéutica para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de la misma, un trastorno o afección seleccionado entre síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; dermatosis prurítica, por ejemplo dermatitis alérgica o dermatitis por contacto; psoriasis; eccema; una picadura de insecto; un trastorno de la alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia, u obesidad; depresión, ansiedad, esquizofrenia; adicción a drogas, por ejemplo adicción a alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína o adicción a un opioide, por ejemplo morfina, opio o heroína; una sobredosis de opiode; una disfunción sexual, por ejemplo disfunción eréctil o impotencia; accidente cerebrovascular; trauma encefálico; lesión traumática del cerebro; daño espinal; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; declive cognitivo relacionado con la edad; y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dicha composición comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención sujeto se dirige a tratar en un mamífero, incluyendo en un ser humano, que lo necesite, un trastorno o afección mediado por un receptor o receptores opioides cuyo procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en la modulación de un receptor o receptores opioides. La invención sujeto también proporciona un procedimiento para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo, un estado de enfermedad, trastorno o afección seleccionado entre síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; dermatosis prurítica, por ejemplo dermatitis alérgica o dermatitis por contacto; psoriasis; eccema; una picadura de insecto; un trastorno de la alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia, u obesidad; depresión, ansiedad, esquizofrenia; adicción a drogas, por ejemplo adicción a alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína o adicción a un opioide, por ejemplo morfina, opio o heroína; una sobredosis de opiode; una disfunción sexual, por ejemplo disfunción eréctil o impotencia; accidente cerebrovascular; trauma encefálico; lesión traumática del cerebro; daño espinal; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad; y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dicho procedimiento comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha descrito anteriormente eficaz para modular un receptor o receptores opioides en dicho mamífero.

La invención sujeto proporciona también un procedimiento para tratar en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo, un estado de enfermedad, trastorno o afección seleccionado entre síndrome del intestino irritable; estreñimiento; nauseas; vómitos; dermatosis prurítica, por ejemplo dermatitis alérgica o dermatitis por contacto; psoriasis; eccema; una picadura de insecto; un trastorno de la alimentación, por ejemplo anorexia, bulimia, u obesidad; depresión, ansiedad, esquizofrenia; adicción a drogas, por ejemplo adicción a alcohol, adicción a anfetaminas, adicción a cocaína y adicción a un opioide, por ejemplo morfina, opio o heroína; una sobredosis de opiode; una disfunción sexual, por ejemplo disfunción eréctil o impotencia; accidente cerebrovascular; trauma encefálico; lesión traumática del cerebro; daño espinal; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer, declive cognitivo relacionado con la edad; y trastorno por déficit de atención con hiperactividad; dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha descrito anteriormente eficaz en tratar dicho estado patológico, trastorno o afección en dicho mamífero. De este modo, los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, especialmente mamíferos, incluyendo seres humanos. Estos compuestos pueden también encontrar uso como patrones en ensayos analíticos o como intermedios en la síntesis de compuestos finales que exhiben actividad farmacológica.

La invención sujeto también proporciona un procedimiento para tratar en mamíferos, incluyendo un ser humano, en necesidad del mismo un trastorno o afección mediado por un receptor o receptores opioides, dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. En los procedimientos terapéuticos de la invención sujeto como se ha descrito anteriormente, el estado patológico, trastorno o afección que se está tratando es preferiblemente síndrome del intestino irritable, adicción a drogas, depresión, ansiedad, esquizofrenia, o un trastorno de alimentación. Los procedimientos para sintetizar compuestos de acuerdo con la presente invención e intermedios clave que pueden estar en tales procedimientos son aspectos adicionales de la presente invención. Estos procedimientos se describen en mayor detalle en esta memoria descriptiva más adelante.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes términos se usarán para describir la invención sujeto. El término "compuesto", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere a cualquier compuesto químico específico descrito en el presente documento. Usado en este contexto, el término generalmente se refiere a un compuesto aislado, pero en ciertos ejemplos se puede referir también a estereoisómeros y/o isómeros ópticos (incluyendo mezclas racémicas), así como enantiómeros específicos o mezclas enantioméricamente enriquecidas de los compuestos descritos. El término "eficaz" se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, para describir una cantidad de un compuesto que, en el contexto, se usa para producir o efectuar un resultado deseado, tanto si ese resultado se refiere al tratamiento de un estado patológico, trastorno o afección, o, alternativamente si, se usa para producir otro compuesto, agente o composición. Los términos "tratamiento", "tratar", y similares, se refieren a revertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno o afección a los cuales se aplican tales términos, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. Tal como se usan en el presente documento, estos términos también abarcan, dependiendo de la afección del paciente, prevenir la aparición de un trastorno o afección, o de síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o afección o de los síntomas asociados con ella antes de padecer ese trastorno o afección. De este modo, "tratamiento", como se usa en el presente documento, puede referirse a la administración de un compuesto de la invención a un sujeto que en el momento de la administración no sufre el trastorno o afección. De este modo "tratar" también abarca prevenir la recurrencia de un trastorno o afección o de síntomas asociados a ellos.

El término "adicción", como se usa en el presente documento, por ejemplo en "adicción a drogas" y la "adicción a alcohol", a menos que se indique lo contrario, se refiere a un uso mal adaptado de una sustancia, el cual puede ser o bien con o bien sin dependencia fisiológica. El término "adicción" incluye de este modo tanto abuso de sustancia (por ejemplo, abuso de alcohol, anfetamina, cocaína b un opioide, por ejemplo morfina, opio, o heroína) y dependencia de sustancia (por ejemplo, dependencia de alcohol, anfetamina, cocaína o un opioide, por ejemplo morfina, opio, o heroína). El patrón mal adaptado de uso de una sustancia puede manifestarse por sí mismo en las consecuencias recurrentes y significativamente adversas relativas al uso repetido de la sustancia. El uso recurrente de la sustancia puede dar como resultado un fallo en cumplir las principales obligaciones del papel de cada uno en el trabajo, el colegio, o el hogar. El uso mal adaptado de una sustancia puede implicar uso continuo de una sustancia a pesar de los problemas sociales o interpersonales persistentes o recurrentes causados o exacerbados por los efectos de la sustancia (por ejemplo, discusiones con el cónyuge, peleas físicas). El patrón mal adaptado del uso una sustancia puede implicar alteración o insuficiencia clínicamente significativa, manifestado por ejemplo por tolerancia a la sustancia, síntomas de síndrome de abstinencia, comportamiento autolesivo, esfuerzos sin éxito para dejar o controlar el uso de la sustancia, y/o toma de cantidades mayores de la sustancia y/o toma de cantidades de la sustancia durante un periodo más largo que el que se deseaba. Las sustancias a las cuales se puede formar una adicción incluyen, pero no se limitan a, las drogas enumeradas anteriormente en este documento (incluyendo alcohol), así como otras, por ejemplo benzodiazepinas tales como Valium®. El término "mamífero", como se usa en el presente documento, y a menos que se indique lo contrario, significa cualquier mamífero. El término "mamífero" incluye, por ejemplo, sin ninguna limitación, perros, gatos, y humanos. El término "paciente" o "sujeto" puede usarse alternativamente para describir tal mamífero, incluyendo un ser humano, a quien se proporciona el tratamiento o uso con ios compuestos o composiciones de acuerdo con la presente invención. Para el tratamiento o uso con/o de esos estados patológicos, afecciones o estados patológicos los cuales son específicos de un animal específico (especialmente, por ejemplo, un sujeto o paciente humano), el término paciente o sujeto se refiere a ese animal en particular. Las referencias en el presente documento a estados patológicos, trastornos y afecciones "mediados por un receptor o receptores opioides" indican trastornos o afecciones cuyo tratamiento puede facilitarse mediante modulación (es decir, inhibir, inhibir parcialmente, activar o activar parcialmente) de un receptor o receptores opioides. Los ejemplos de trastornos y afecciones cuyo tratamiento se facilita por modulación de un receptor o receptores opioides incluyen, pero no se limitan a, síndrome de intestino irritable, trastornos de la alimentación, disfunción sexual, depresión, ansiedad, esquizofrenia y drogadicciones, así como los otros trastornos y afecciones específicos enumerados en el presente documento.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo y t-butilo. Dentro del contexto, el uso del término "alquilo" puede también incorporar el uso o la referencia a grupos alquileno, es decir, un radical hidrocarburo derivado de grupos alquilo los cuales son birradicales, más que monorradicales. El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye los restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que alquilo es como se define anteriormente en este documento. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. El término "carbocíclico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo cíclico en el cual todos los átomos del anillo son átomos de carbono. Los grupos carbocíclicos representativos incluyen grupos cicloalquilo como se describe anteriormente en este documento. El término carbocíclico incluye el término arilo dentro de él. El término "heterocíclico", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un grupo cíclico en el cual al menos un átomo del anillo es un heteroátomo (es decir, O, S, o N). El término heterocíclico incluye el término heteroarilo dentro de él. Así, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros incluye a un grupo heteroariio de 5 a 7 miembros dentro de él. El término "arilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, indenilo, yfluorenilo. El término "heteroariio", como se usa en el presente documento, se refiere a los grupos aromáticos conteniendo uno o más heteroátomos (O, S, o N), preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico conteniendo uno o más heteroátomos en los que al menos un anillo del grupo es aromático, es un grupo "heteroariio". Los grupos heteroariio de esta invención pueden también incluir sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heteroariio son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y azaindolilo. Los grupos anteriores, derivados de los compuestos enumerados anteriormente en este documento, pueden C- unirse o N-unirse cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-unido), pirrol-2-ilo o pirrol-3-?? (C-unido). Los términos referidos a los grupos también abarcan todos los tautómeros posibles. El término "fenilo - condensado" o "heteroarilo - condensado" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocíclico o carbocíclico que forma un anillo mediante la unión o enlace a dos átomos (carbono y/o heteroátomos) del grupo heterocíclico o carbocíclico a dos átomos del grupo fenilo o heteroarilo. El término "aminación reductora", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier procedimiento por el cual la combinación de un aldehido o una cetona, o equivalente de aldehido o cetona, tal como un complejo de adición bisulfito de un aldehido, se combina con, en referencia a la presente invención, una amina primaria, amina secundaria o amoníaco, o fuente de amoníaco, de tal forma tal que los compuestos se condensan para generar un intermedio imina o ión ¡minio que puede someterse a reducción por medio de hidrogenación, tal como mediado por una especie metálica tal como paladio o platino en muchas formas útiles para la reducción y una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno, o cualquier precursor del gas hidrógeno, incluyendo pero no limitado a derivados formiato o ciclohexadieno, u otras fuentes hidruro por las cuales el transporte del hidruro desde su fuente ocurre por mecanismos comúnmente comprendidos y empleados. Esto incluye reactivos hidruro tales como las fuentes de hidruro de boro o aluminio, por ejemplo hidruros de boro, tales como [(X)nBH4-nj- (n = 0, 1 , 2, 3) o hidruros de aluminio tales como [(X)nAIH4-n]- (n = 0, 1 , 2, 3) (en los que X puede ser cualquiera de los ligandos comúnmente citados para transformaciones tales como una aminación reductora incluyendo pero no limitados a acetoxi, trifluoroacetoxi, alcoxi, o alquilo inferior para boro o alcoxi o alquilo inferior para aluminio). Otros hidruros pueden ser igualmente convenientes para estas transformaciones (por ejemplo silanos o estannanos). El término "reducir" o "condiciones reductoras", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier procedimiento en el cual la deshidrohalogenación, hidrogenolisis, hidrogenación, o reducción de enlaces insaturados ocurre como se desea. El término "grupo saliente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier grupo adecuado en la conversión de una amina primaria, amina secundaria o amoníaco o fuente de amoníaco que se marcha con efectividad en un caso de formación de enlace de un átomo de carbono de interés, tal como en una reacción de alquilación. Los grupos adecuados incluyen haluros (yoduro, bromuro o cloruro), sulfonatos (tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o, arilsulfonatos tales como grupos tosilo o nosilo), epóxidos o aziridinas o cualquier variación que conocen bien los expertos en la técnica. Además, los procedimientos que implican grupos salientes se pueden emplear en la formación de otros enlaces C-X donde el nucleófilo X es oxígeno, azufre, o carbono centrado. El término "grupo protector de carbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier grupo que puede resistir la química realizada sobre otras porciones de la molécula sin estar comprometido sustancial y estructu raímente. Tales grupos deben resistir reducción, química de aminación reductora y alquilación como se ha definido. Estos grupos pueden incluir grupos alcoxi tal como dimetoxi, dietoxi, otros dialcoxi C1 - C6, difenoxi, o cetales cíclicos tales como grupos dialcoxi cíclicos tales como dioxolanos, 1 ,3-dioxanos o catecoles, entre otros. Las sales farmacéuticas de compuestos de acuerdo a la presente invención son un aspecto importante. Las sales farmacéuticas de los compuestos de fórmula I se pueden obtener formando sales con un grupo ácido o básico presente en un compuesto de fórmula I. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido di-p-toliltartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico, ácido mandélico, sodio, potasio, magnesio, calcio, y litio. Las sales mesilato y/o citrato pueden preferirse particularmente en la invención sujeto. Como se ha destacado anteriormente en esta memoria descriptiva, los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas y otras configuraciones estereoisoméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diestereoisómeros, y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como las mezclas racémicas y otras de los mismos.

Los procedimientos de síntesis descritos más adelante en la sección "Descripción detallada" y en los ejemplos producen principalmente compuestos de fórmula I que tienen la estereoquímica relativa ilustrada por los compuestos de la fórmula I a continuación Fórmula l en la que Ra es H o un grupo ; Hay que destacar que los dos dibujos de la fórmula I anterior son estructuras químicas equivalentes (idénticas). El aislamiento y purificación de los productos se lleva a cabo mediante procedimientos estándar que conoce un químico experto en la técnica. Además, siguiendo la química descrita más genéricamente y/o por analogía, los expertos en la técnica pueden fácilmente proporcionar todos los compuestos según la invención sujeto. Los esquemas I - XI ¡lustran procedimientos para la preparación de los compuestos que tienen la estructura básica de fórmula I, en la que Q = NH2, NHS02R8, CONH2, R6 y R9 = H o alquilo, y j, m , n, v, R1, R2 y R15 son como se han descrito anteriormente. Otros compuestos según la presente invención se pueden sintetizar fácilmente por analogía siguiendo los procedimientos específicos descritos en detalle en esta memoria descriptiva y siguiendo los procedimientos de síntesis bien conocidos en la técnica. Como se usa en el presente documento, la expresión "disolvente inerte de reacción" se refiere a un sistema disolvente en el que los componentes no interactúan con los materiales de partida, reactivos, o intermedios de productos de una manera que afecte adversamente la producción del producto deseado. Durante cualquiera de las siguientes secuencias de síntesis puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas de referencia. Esto se puede lograr mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. La estereoquímica de los compuestos de fórmula I sintetizados según los procedimientos descritos anteriormente se puede determinar usando procedimientos espectroscópicos convencionales. El aislamiento del diastereómero deseado de un compuesto de fórmula I a partir de una mezcla diastereomérica se puede realizar usando procedimientos convencionales de separación conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, procedimientos de cristalización o cromatográficos.

ESQUEMA I Con relación al esquema I anterior, se conocen ciertos compuestos de fórmula I en los que Q = OH y Ra = H y se describen en la bibliografía (véase Werner, J. A.; Cerbone, L R.; Frank, S. A.; Ward, J. A.; Labib, P.; Tharp - Taylor, R. W.; Ryan, C. W. J. Org Chem. 1996, 61 , 587 -597 y el documento WO 20?2060445?1 ). En estas preparaciones conocidas se han descrito ciertos intermedios tales como 1 como se muestra anteriormente en el esquema I. Estas citas también incluyen procedimientos de la preparación de materiales ópticamente enriquecidos y ópticamente puros. Estos materiales se pueden preparar como se ha descrito en este documento o mediante procedimientos adaptados, como por ejemplo en el esquema I en el que el intermedio de cetona 2 se reduce en condiciones de Wolff - Kishner proporcionando 3. Otros procedimientos de reducción de cetonas a grupos metileno son igualmente aplicables. La retirada del radical de nitrógeno mediante procedimientos convencionales como conocen los expertos en la técnica y descrita en los artículos anteriores produce el intermedio 4. Este compuesto se puede convertir en un material de nitrógeno protegido adecuado para elaboración posterior. A tales materiales se puede acceder mediante procedimientos conocidos tales como alquilación, alquilación reductora o acilación, y reducción con hidruros. Tales procedimientos se describen más completamente en el esquema IX, X y XI en la sección de ejemplos. Para los propósitos de esta descripción la conversión en un radical N-bencilo es conveniente y suficiente. Como se muestra en el esquema I tal conversión se muestra a partir del intermedio 4 que, después de desalquilación convencional del fenil alquil éter, como por ejemplo, HBr en ácido acético a una temperatura de temperatura ambiente a 100°C, proporciona 5. Para propósitos de ilustración este esquema demuestra una aproximación a los compuestos de la invención en los que el radical R4 es metilo, como se ha descrito anteriormente.

ESQUEMA II Con relación al esquema II anterior y en un planteamiento paralelo, se han descrito procedimientos que preparan el intermedio 6 en el que el radical R9 es metilo como se ha definido anteriormente (Thomas, J. B.; Zheng, X.; Mascarella, S. W.; Rothman, R. B.; Dersch, C. M. Partilla, J. S.; Flippen_ -> Andrson, J. L.; George, C. F.; Cantrell, B. E.; Zimmerman, D. M.; Carrol, F. I. J. Med. Chem.1998, 41, 4143 - 4149). Como se muestra en el esquema II y como se describe para el esquema I, la conversión de este intermedio 6 proporciona el intermedio 7 N - protegido, en el que para propósitos de ilustración, el N - radical es bencilo.

ESQUEMA III Con relación al esquema III anterior se muestran procedimientos para la preparación de compuestos en los que tanto el radical R4 como R9 son hidrógeno y la N-protección es otra vez un grupo bencilo introducido mediante procedimientos descritos más adelante en el esquema IX, X y XI. Se han descrito procedimientos para preparar el intermedio 8, (Bertha, C. M.; Mattson, M. V.; Flippen - Anderson, J. L; Rothman, R. B.; Xu, H.; J. Med. Chem. 1994, 37, 3163 - 3 70) y se muestra la conversión a una versión N- protegida compatible con transformaciones químicas posteriores, mediante el intermedio 9, para preparar el intermedio 10.

ESQUEMA IV El esquema IV muestra un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula I en la que Q = NH2 (Ra = Bn, R4 o R9 son como se ha descrito anteriormente). Estos compuestos se pueden derivar de los precursores relacionados en los que Q = OH. Con relación al esquema IV, el tratamiento de un compuesto de fórmula 11 (5, 7 y 10 siendo ejemplos de los mismos) con C6H5N(S02CF3)2 en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina en un disolvente tal como cloruro de metileno, producirá el trifluorometanosulfonato (triflato) de fórmula 12. El tratamiento de un triflato de fórmula 12 con benzofenona imina con un catalizador adecuado tal como acetato de paladio (II), un ligando de fosfina adecuado tal como BINAP, y una base adecuada, tal como t-butóxido de sodio, en un disolvente adecuado tal como tolueno, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, produce una imina intermedia, que después se trata con ácido acuoso a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y reflujo, preferiblemente a 80 - 100°C, produciendo la anilina de fórmula 13.

ESQUEMA V Con relación al esquema V, el tratamiento de una anilina de fórmula 14 con un anhídrido o cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de 2-metoxietanosulfonilo, en presencia de una base adecuada, tal como piridina, en un disolvente tal como cloruro de metileno, a temperaturas que varían entre 0°C y temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, produce la sulfonamida deseada de fórmula 15.

Con relación al esquema VI anterior, el tratamiento de un triflato de fórmula 12 con cianuro de cinc, en presencia de un catalizador adecuado, tal como tetraquistrifenilfosfina paladio (0), en disolventes tales como dimetilformamida, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y aproximadamente temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente 85°C, produce el correspondiente nitrilo de fórmula 16. La conversión de un nitrilo de fórmula 16 por la acción de por ejemplo peróxido de hidrógeno diluido, en presencia de una base de metal alcalino adecuada, tal como carbonato de potasio, en disolventes tales como dimetilformamida o dimetiisulfóxido, a temperaturas que varían entre 0°C y aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, produce la correspondiente amida de fórmula 17.

ESQUEMA VII Con relación al esquema VII anterior, los compuestos de fórmula I (Ra = H) se pueden preparar mediante la reducción o hidrogenolisis de los compuestos de fórmula 15 ó 17 con gas hidrógeno (a presiones que varían entre presión atmosférica y 50 psi (344.74 kPa)) en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, en disolventes alcohólicos tales como metanol, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y reflujo, preferiblemente a aproximadamente 60°C. Como alternativa, los compuestos de fórmula I (Ra = H) se pueden preparar mediante tratamiento de compuestos de fórmula 15 ó 17 con sales de amonio de ácido fórmico, tal como formiato amónico, o más preferiblemente, la formada poniendo en contacto piperidina y ácido fórmico, en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono, en disolventes alcohólicos, tai como metano! o etanol, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura de reflujo. Estos procedimientos son útiles para la conversión de cualquier compuesto en el que Q o X como se ha descrito previamente es estable a las condiciones descritas en este documento como pueden determinar los expertos en la técnica.

ESQUEMA VIII Como se ha mostrado anteriormente en el esquema VIII, los compuestos de fórmula I (Ra = H, 18) se pueden convertir en derivados que permiten purificación y aislamiento fácil. A menudo es suficiente retirar los grupos Ra protectores como se ha descrito en el esquema VII y purificar estos productos mediante procedimientos habituales tales como cristalización o cromatografía. En ocasiones es conveniente preparar intermedios protegidos que se purifican fácilmente mediante procedimientos habituales tales como cristalización o cromatografía, y que se vuelven a convertir fácilmente en compuestos en los que Ra = H. En tal planteamiento, el grupo protector t-butiloxicarbonilo se puede introducir o cualquier otro grupo protector conveniente, mediante procedimientos habituales, tales como poniendo en contacto di-t-butildicarbonato con compuestos de fórmula I en la que Ra es H, 18. Esto se puede hacer en cualquier disolvente que permita que la conversión se produzca, tal como disolvente clorado como diclorometano o dicloroetano, un disolvente etéreo tal como THF o dioxano o agua. La base puede o puede no ser necesaria, por ejemplo carbonatos o bicarbonatos alcalinos o similares. Un procedimiento eficaz exige añadir di-t-butild ¡carbonato a los compuestos de fórmula I en la que Ra es H (18) en diclorometano o THF en presencia de soluciones de bicarbonato o carbonato sódico acuoso. Los materiales del producto 19 se separan después fácilmente a partir de subproductos de la reacción de hidrogenolisis de transferencia en el esquema VII, si todavía están presentes, por ejemplo éster terc-butílico del ácido t- piperidina-1-carboxílico, mediante procedimientos cromatográficos. La separación de este grupo se realiza fácilmente mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica, tal como en la conversión a las sales de HCI o trifluoroacetato de los compuestos de fórmula I (Ra mediante exposición de 19 al ácido en medio no acuoso.

ESQUEMA IX Con relación al esquema IX, el tratamiento de un compuesto de fórmula I (Ra = H, 18) con un aldehido sustituido adecuadamente de fórmula 20 (o el compuesto de adición de bisulfito de metal alcalino correspondiente de dicho aldehido) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico, en la presencia de ácido acético, en disolventes tales como disolventes clorados, tales como diclorometano o dicloroetano o un alcohol, tal como metanol, o un disolvente etéreo tal como THF, o cualquier combinación de estos disolventes, a temperaturas que varían entre 0°C y aproximadamente temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, producen los compuestos correspondientes de fórmula I. Los precursores a esta etapa se pueden preparar usando procedimientos que conocen los expertos en la técnica. De igual manera útil en esta etapa es el uso de cetonas de fórmula 20a de tal forma los compuestos en los que n = 0 se pueden preparar.

ESQUEMA X Con relación al esquema X anterior, los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula I (Ra = H, 18) con un reactivo de fórmula 21 en la que R16 es oxígeno o -NH o - NS02R o - NCOOR, o un compuesto de fórmula 22 en la que LG (grupo saliente) es un sulfonato adecuado, tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato o arilsulfonato, o un haluro tal como cloruro, bromuro o yoduro. Esta reacción se debe llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, en disolventes alcohólicos tal como etanol o isopropanol a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo para producir el compuesto deseado de fórmula I.

ESQUEMA XI Como alternativa, con relación al esquema XI los compuestos de fórmula I también se pueden preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula I (Ra = H, 18) con un cloruro de ácido apropiadamente sustituido de fórmula 23. La reacción se debe llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como ion hidróxido, Et3N o piridina, en disolventes tales como agua, tetrahidrofurano o cloruro de metileno, a temperatura que varía entre 0°C y temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. Cualquiera de los procedimientos adecuados para preparar amidas conocidos por los expertos en la técnica es apropiado para uso en esta transformación. Los productos amida de esta reacción (no mostrada) se reducen después con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio Dibal-H o borano en disolventes tales como éter etílico o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían entre temperatura ambiente y aproximadamente temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, que producen los productos deseados de fórmula I. Cualquiera de los procedimientos adecuados para reducir amidas conocidos por los expertos en la técnica que no afectarán a otras funcionalidades presentes en el compuesto diana son apropiados para uso en esta transformación. En referencia a los esquemas X y XI los reactivos 21 , 22 y 23 se pueden preparar usando procedimientos que conocen fácilmente los expertos en la técnica. La invención sujeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, ios cuales son idénticos a aquellos enumerados en la fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo, y cloro, tal como 3H, 11C, 14C, 18F, 1231 y 1251. Los compuestos de la invención sujeto y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención presente, por ejemplo aquellos dentro de los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (abreviatura en inglés de tomografía por emisión de positrones) y los isótopos 1251 son particularmente útiles en SPECT (abreviatura en inglés de tomografía computarizada por emisión de fotón único), todos útiles en la elaboración de una imagen del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida incrementada in vivo o requerimientos reducidos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I isotópicamente marcados de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos enteriores en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. De acuerdo con esto, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I en el que uno o más átomos del mismo tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente hallado en la naturaleza, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. La presente invención también proporciona un procedimiento para obtener una imagen de receptores opioides en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo procedimiento comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto marcado isotópicamente de fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en reproducir la imagen de los receptores opioides en dicho sujeto. Las sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula I o II se pueden preparar de una manera convencional tratando una solución o suspensión de la correspondiente base o ácido libre con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Las técnicas convencionales de concentración o cristalización se pueden empear para aislar las sales. Los ácidos ilustrativos adecuados son acético, láctico succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos tales como metanosulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, y ácidos relacionados. Las bases ilustrativas son sodio, potasio, y calcio. Un compuesto de esta invención se puede administrar sólo o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien en dosis únicas o bien en dosis múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden entonces administrar fácilmente en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, disoluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, para los propósitos de la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo útiles para los propósitos de elaborar un comprimido. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas o elixires se desean para la administración oral, el ingrediente activo esencial en ellos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, juntamente con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, se pueden emplear las soluciones que contienen un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso, o en disolución acuosa estéril. Tales disoluciones acuosas se deben tamponar convenientemente si es necesario y el diluyente líquido primero se debe volver isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles mediante técnicas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar por vía oral, transdérmica (por ejemplo, a través del uso de un parche), parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa), rectal, tópica o por inhalación. En general, la dosis diaria para tratar un trastorno o afección como se describe en el presente documento usando un compuesto de fórmula I será de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg por kg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg por kg, del peso corporal del animal a tratarse. Como un ejemplo, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar para el tratamiento de un humano adulto de peso medio (70 kg) en un intervalo de dosis de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 10 g por día, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g por día, en partes únicas o divididas (es decir, múltiples). Pueden hacerse las variaciones basadas en los intervalos de dosificación mencionados por un médico clínico experto habitual teniendo en cuenta factores conocidos tales como el peso, edad y afección del animal que se está tratando, la gravedad del achaque, y la ruta de administración elegida en particular.

Actividad biológica Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I de la presente invención muestran actividad en ensayos de unión a receptores opioides selectivos para receptores opioides mu, kappa y delta. Los ensayos de unión a receptores opioides mu, kappa y delta se pueden llevar a cabo de acuerdo con los siguientes procedimientos. La afinidad de un compuesto por el receptor opioide delta se puede valorar usando la unión del ligando del receptor opioide delta [3H]-naltrindol a las células del neuroblastoma-glioma NG108-15 de acuerdo a la modificación del protocolo descrito en Law et al. (Law, P.Y., Koehler, J.E. y Loh, H.H., "Comparison of Opioid Inhibition of Adenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular Pharmacology, 21: 483-491 (1982)). Law et al. se incorpora en su totalidad en el presente documento mediante referencia. La afinidad de un compuesto por el receptor opioide kappa puede evaluarse usando la unión de [3H]-bremazocina a los receptores kappa como se describe en Robson, L.E., et al., Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience (Oxford), 12 (2): 621-627 (1984). Robson et al., se incorpora en el presente documento en su totalidad mediante referencia. Para la valoración en un compuesto de su actividad de receptor opioide mu, se usa el ligando del receptor mu [3H]-DAMGO (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, Mass.; actividad específica 55 Ci/mmol, 1.5 nM) con tejido prosencefálico de rata. Brevemente, la unión se inicia con la adición de una preparación bruta de membrana del tejido prosencefálico de rata a placas de polipropileno de 96 pocilios que contienen el radioligando [3H]-DAMGO y el compuesto prueba, y se incuban durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 25°C: El ensayo se termina mediante filtración rápida con Tris HCI 50 mM pH 7.4 sobre filtros Wallac Filtermat B y se cuenta en un lector Betaplate (Wallac). Los datos generados se pueden analizar usando software de análisis CI50 en Graphpad Prism. Los valores Ki se pueden calcular usando Graphpad Prism de acuerdo a la siguiente fórmula: Ki = CI507 1 + [3H ligando] /KD donde CI50 es la concentración a la cual el 50% del ligando 3H es desplazado por el compuesto prueba y KD es la constante de disociación para el ligando 3H en el sitio receptor. Se determinaron los valores Ki de ciertos compuestos de la fórmula I de los ejemplos, como se describen infra, en un ensayo de unión a receptor opioide mu al tejido cerebral tal como se ha descrito anteriormente.

Se encontró que todos estos compuestos ensayados de esta manera tienen valores de Ki de aproximadamente 800 nM o menos para el receptor opioide mu. Se determinó la inhibición (%) de unión a [3H]-DAMGO por ciertos compuestos de fórmula I de los ejemplos, como se ha descrito, infra, en un ensayo de unión a receptor opioide mu al tejido cerebral tal como se ha descrito anteriormente. Se encontró que la mayoría de los compuestos ensayados a 100 nM inhibían la unión a [3H]-DAMGO en el receptor opioide mu en un intervalo 10 - 100%. Otros ensayos que se pueden usar para determinar la unión de los compuestos de acuerdo con la presente invención a los receptores opioides se conocen bien en la técnica. Estos ensayos se pueden usar para valorar la capacidad de un compuesto para modular (es decir, inhibir, inhibir parcialmente, activar o activar parcialmente) un receptor o receptores opioides determinando la actividad agonista o antagonista de un compuesto en el ensayo in vitro o in vivo. Estos ensayos incluyen, por ejemplo, el ensayo de unión del GTP gamma S como se describe en Martín, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 301 , 661-671 (2003) y Zaki, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 298, 1015-1020 (2002), igual que otros ensayos de unión, tal como el ensayo de unión al receptor e íleon de cobaya aislado como se describe en, por ejemplo, Takayama, y col., J. Med. Chem., 45, 1949 -1956 (2002) y el ensayo de unión a cerebro de cobaya como se describe por Wentland, et al., J. Med. Chem., 46, 838-849 (2003). El uso de tejido de cerebro de ratón para determinar la actividad funcional de los compuestos de interés es otro ensayo de unión el cual puede usarse para caracterizar la modulación de los presentes compuestos en los receptores opioides, como se describió por Martín, et al., Idem. Otros ensayos de unión incluyen el ensayo cola-coletazo en ratones o la prueba hiperalgésica en ratones de retirada de pata por calor radiante, como se describe por Hosohata, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 304, 683-688 (2003), entre otros. Estos ensayos o variaciones de estos ensayos son bien conocidos para aquellos expertos habituales en la técnica.

EJEMPLOS PREPARACION 1 3-(2-bencil-2-azabiciclor3.3.nnon-5-il)fenol 1H RMN (CD30D, 400 MHz) d 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.1 , 0.8 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.31 (d a, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 1.94 (m, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 1 H); 13C RMN (DMSOd6, sal HCI, 100 MHz) · · 157.9, 151.8, 131.8, 130.9, 129.9, 29.9, 129.5, 129.4, 115.8, 113.6, 112.3, 56.9, 53.7, 49.6, 37.4, 35. , 34.2, 34.0, 21.9, 2 .2; IQPA EM m/z 308.3 (M + 1 )+.

Ester 3-(2-bencil-2-azabiciclof3.3.11non-5-iQfenílico del ácido trifluorometanosulfónico Se disolvió 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenol (31.51 g, 102 mmoles) en CH2CI2 (250 mi) con trietilamina (20 mi, 143 mmoles) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (43.94 g, 123 mmoles). La reacción se juzgó completa por TLC después de 18 horas, después se inactivo con solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi). El producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mi), se lavó con agua (200 mi), solución acuosa saturada de NaCI (200 mi), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró hasta un aceite. Esto se filtró a través de una almohadilla de sílice (6 x 6 pulgadas ( 5.24 x 15.24 cm)), eluido con EtOAc al 15 - 20%/hexanos y se concentró hasta un semisólido (37.4 g, 83%). (TLC EtOAc al 25%/hexanos Rf 0.30); 1 H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.28 (m, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.95 (m, 1H), 3.90 (AB c, AB = 14.8, J = 13.3 Hz, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.04 (m, 1 H), 2.22 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.81 (d a, J = 12.9 Hz, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.44 (m, 1 H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) · · 154.4, 149.9, 130.2, 129.7, 129.0, 128.8, 128.0, 125.2, 125.1 , 128.3, 118.2, 59.5, 52.4, 49.3, 38.1 , 37.7, 36.5, 35.2, 24.2, 22.4; IQPA EM m/z 440.1 (M + 1 )+. 3-(2-Bencil-2-azab¡ciclor3.3.nnon-5-il)fenilamina Se destiló azeoptrópicamente el éster 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non- 5-il)fenílico del ácido trifluorometanosulfónico (13.33 g, 30.33 mmoles) con THF (2 x 50 mi) después se disolvió en THF anhidro (150 mi) con benzofenona ¡mina (6.3 mi, 17.61 mmoles), carbonato de cesio (14.23 g, 43.67 mmoles) y BINAP (racémico, 1.89 g, 3.03 mmoles). El recipiente de reacción se desgasificó (evac./purga de N2 3 x) antes de cargar con acetato de paladio (II) (410 mg, 1.82 mmoles). La reacción se calentó hasta 80°C durante 18 horas, tiempo en el que se juzgó incompleta por IQPA EM.

Después de enfriar se introdujeron B1NAP (racémico, 1.89 g, 3.03 mmoles) y acetato de paladio (II) (410 mg, 1.82 mmoles) adicionales y la reacción se calentó hasta 80°C durante 60 h, tiempo en el que se juzgó completa por IQPA EM. La reacción se enfrió y se filtró a través de celita, se enjuagó con THF y se concentró. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 (200 mi), se lavó con agua (100 mi) y solución acuosa saturada de NaCI (100 mi), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró proporcionando el producto bruto. A esto se añadió THF recién preparado (150 mi) seguido de HCI 2 N (150 mi) y esta solución agitada se calentó hasta 65°C durante 60 minutos después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con hexanos (150 mi). El sólido naranja resultante se filtró. (En ocasiones se separa una goma de color naranja y se separa mediante decantación o filtración). El filtrado bifásico se separó y se desechó la fase de hexano. La fase acuosa se extrajo con Et20 (150 mi) y se desechó la fase Et20. Después se neutralizó la fase acuosa con solución acuosa al 25% de NaCI logrando un pH 9 y el producto se extrajo con CH2CI2 (5 x 40 mi), se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (1 x 30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró proporcionando el producto bruto. La cromatografía ultra - rápida proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo espeso (3.36 g, 36%) (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.30); 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.24 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 6.50 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1 H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 1 H), 3.15 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 2.17 (d a, J = 14.2 Hz, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.79 (d a, J = 12.5 Hz, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H); IQPA E m/z 307.1 (M + 1 )+. [3-(2-Bencil-2-azab¡ciclo[3.3.nnon-5-¡l)fenillamida del ácido 2-metoxietanosulfónico Se agitó 3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenilamina (2.71 g, 8.84 mmoles) en piridina (25 mi) a 0°C se cargó gota a gota con cloruro de 2-metoxietanosulfonilo (2.1 g, 13.26 mmoles) provocando un cambio de color de amarillo a naranja brillante. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente gradualmente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x 50 mi) y la fase orgánica se concentró hasta un aceite. Esto se disolvió en EtOAc lo que provocó que se separara un aceite. Se separó la fase de EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. (100 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) y la fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un líquido naranja bruto (3.77 g, aproximadamente 100%) (TLC EtOAc al 75%/hexanos Rf 0.48); H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 6H), 7.14 (d a, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d a, J = 7.9 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 5.3, 4.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 5.3, 4.6 Hz, 2H), 2.30 - 1.45 (m, 10H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 154.0, 137.0, 129.3, 129.1 , 128.5, 127.1 , 122.4, 119.5, 119.2, 67.0, 60.1 , 59.4, 52.3, 50.0, 49.4, 38.8, 38.7, 37.4, 35.3, 25.0, 23.0.

Ester terc-butílico de ácido 5-f3-(2-metoxietanosulfonilamino)fenin- 2-azabic¡clof3.3.nnonano-2-carboxílico Se disolvió la [3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenil]amida del ácido 2-metoxietanosulfónico (3.41 g, 7.96 mmoles) en EtOAc (20 mi), se cargó con HCI 2.5 N/EtOAc (6 mi), se destiló a vacío después se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 50 mi) produciendo la sal de HCI. Esta sal se disolvió en MeOH (30 mi). En un recipiente separado, se agitaron MeOH (10 mi) y piperidina (3.9 mi, 39.8 mmoles) a 0°C y se trató con ácido fórmico (0.92 mi, 23.88 mmoles) gota a gota. Esta solución se añadió a la mezcla en el primer recipiente. A la mezcla combinada se añadió Pd(OH)2 al 20%/C (680 mg) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo a 65°C durante 18 horas. La reacción no estaba completa (TLC) en este momento. Se continuó el calentamiento durante 60 horas adicionales tiempo en el que se consideró completa mediante análisis de TLC. La reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró produciendo el producto bruto que se disolvió en CH2CI2 (40 mi) y solución saturada acuosa de Na2C03 (40 mi) y se enfrió hasta 0°C. Éste se trató con t- Boc20 (di-terc-butildicarbonato, 2.08 g, 9.55 mmoles) en CH2C12 (10 mi) gota a gota y la mezcla se agitó vigorosamente durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió solución diluida de HCI para lograr un pH de 9 y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 mi). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de NaCI (50 mi), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró hasta un aceite rojo. Éste se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 a 30%/hexanos proporcionando producto en forma de un aceite transparente (2.44 g, 70%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.42); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s a, 1 H), 7.12 (d a, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d a, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.35 (s, NH), 4.31 (m, 1 H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2. 0 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 1.50 - 1.35 (m, 3H), 1.44 (s, 9H); IQPA E m/z 424.1 (M - 14)-. f3-(2-Azabiciclor3.3.1lnon-5-¡nfeninamida del ácido 2-metoxietanosulfónico Se cargó éster terc-butílico de ácido 5-[3-(2-metox¡etanosuIfonilamino)fenil]-2-azabiciclo[3.3.1]nonano-2-carboxílico (2.42 g, 5.52 mmoles) en EtOAc (30 mi) con HCI 2.5 N/EtOAc (30 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se destiló a vacío produciendo la sal de HCI en forma de una espuma blanca (1.56 g, 83%). 1H RMN (CD30D, sal de HCI, 400 MHz) d 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.14 (m, 1H), 7.10 (m, 1 H), 3.87 (s a, 1 H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.34 (m, 1 H), 2.18 (m, 5H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.64 (m, 1 H); 13C RMN (CD30D, 100 MHz) d 151.1 , 138.4, 129.4, 120.7, 118.6, 117.1 , 66.3, 57.9, 50.4, 48.9, 40.5, 36.9, 34.1, 33.8, 33.6, 25.6, 20.7.

PREPARACIÓN 2 N-r3-(2-Bencil-2-azab¡ciclor3.3.11non-5-il)feninmetanosulfonam¡da Se cargó 3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-¡l)fen¡lam¡na (3.37 g, 9.24 mmoles) en piridina (30 mi) a 0°C con cloruro de metanosulfonilo (1.3 mi, 16.5 mmoles) gota a gota, provocando un cambio de color de amarillo a naranja brillante. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se juzgó completa por TLC después de 3 horas. La mezcla se diluyó con tolueno y se destiló dos veces. Después de inactivar con agua (20 mi), el producto se extrajo con EtOAc (4 x 30 mi), se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (6 x 30 mi) y con solución acuosa saturada de NaCI (3 x 30 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un líquido naranja bruto. La cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2 a 5%/CH2CI2 proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite naranja (3.59 g, 85%) (TLC MeOH al 5%/ CH2C12 Rf 0.24); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.37 - 7.19 (m, 7H), 7.11 (d a, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.05 (ddd, J = 7.9, 2.1 , 0.8 Hz, 1H), 3.73 (AB c, AB 59.9, J = 13.3 Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.09 (a, s, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (m, 1 H), 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.82 (d a, J = 12.0 Hz, 1H), 1.72 (m, 1 H), 1.57 (m, 1H), 1.17 (m, 1H); 13C 154.2, 137.1 , 132.3, 129.5, 129.4, 129.1, 128.6, 128.4, 127.1 , 122.0, 118.3, 117.9, 60.1 , 52.3, 49.4, 39.3, 38.9, 38.7, 37.4, 35.8, 24.9, 23.0; IQPA EM m/z 385.1 (M + 1 )+.

Ester terc-butílico del ácido 5-(3-metanosulfonilaminofeni0-2-azab¡ciclo[3.3.1lnonano-2-carboxílico Se disolvió N-[3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-¡l)fen¡ljmetanosulfonamida (3.32 g, 8.63 mmoles) (3.41 g, 7.96 mmoles) en EtOAc (20 mi), se cargó con HCI 2.5 N/EtOAc (6 mi), se destiló a vacío después se destiló azeotropicamente con MeOH (2 x 50 mi) produciendo la sal de HCI. Esta sal se disolvió en MeOH (30 mi). En un recipiente separado, se agitaron MeOH (10 mi) y piperidina (4.3 mi, 43.15 mmoles) a 0°C y se trataron con ácido fórmico (0.99 mi, 25.89 mmoles) gota a gota. Esta solución se añadió a la mezcla en el primer recipiente. A la mezcla combinada se añadió Pd(OH)2 al 20%/C (660 mg) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo a 65°C durante 60 horas tiempo en el que se consideró completa mediante análisis de TLC. La reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró produciendo el producto bruto que se disolvió en CH2CI2 (40 mi) y solución saturada acuosa de Na2C03 (40 mi) y se enfrió hasta 0°C. Éste se trató con t- Boc20 (di-terc-butildicarbonato, 2.26 g, 10.36 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) gota a gota y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se consideró incompleta en este momento y se trató con con t-Boc20 (di-terc-butildicarbonato, 950 mg, 4.32 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) gota a gota y la mezcla se agitó vigorosamente durante 18 horas. Se añadió solución diluida de HCI para lograr un pH de 9 y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 mi). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de NaCI (50 mi), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró hasta un aceite. Éste se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 5 a 25%/hexanos proporcionando producto en forma de un aceite transparente (1.18 g, 35%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.39); IQPA EM m/z 336.2 (M -57)+; 380.2 (M - 14)+.

N-rS^-AzabiciclofS.S.nnon-S-ilIfeninmetanosulfonamida Se cargó éster terc-butílico del ácido 5-(3-metanosulfonilaminofenil)-2- azabiciclo[3.3.1]nonano-2-carboxílico (1.07 g, 2.71 mmoles) en EtOAc (10 mi) con HCI 2.5 N/EtOAc (10 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se destiló a vacío y se recristalizó con MeOH/Et20 produciendo la sal de HCI (0.64 g, 71 %). 1H RMN (CD30D, sal de HCI, 400 MHz) d 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.25 (t J = 2.0 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J = 7.9, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.9, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 3.86 (s a, 1 H), 3.72 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.18 (m, 5H), 1.91 (m, 3H), 1.67 (m, 1H); IQPA EM 295.2 (M + 1 )+.

PREPARACION 3 3-(2-Bencil-2-azabiciclor3.3.nnon-5-il)benzonitrilo Se combinaron éster 3-(2-bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)fenílico del ácido trifiuorometanosulfónico (5.00 g, 11.4 mmoles) y cianuro de cinc (1.47 g, 12.5 mmoles) en DMF (110 mi), se desgasificó (evac./purga de N2 3 x) después se cargó con tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (1.8 g, 1.60 mmoles). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 85°C en un baño de aceite durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se enjuagó con EtOAc (200 mi). El filtrado se lavó con agua y solución acuosa saturada de NaCI (1 x 200 mi cada uno), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos proporcionando un aceite (1.95 g, 54%) (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.28); H RMN (CDCI3, 400 MHz) · 7.49 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.48 (m, 3H), 7.35 - 7.39 (m, 2H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.00 - 7.02 (m, 1 H), 3.98 (ABc, • AB = 48.9 Hz, J = 13.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.33 (m, 1 H), 3.16 - 3.21 (m, 2H), 2.21 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 1.76 - 1.80 (m, 2H), 1.41 - 1.59 (m, 2H); IQPA EM m/z 317.2 (M + 1 )+. 3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.11non-5-il)benzamida Se cargó 3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)benzonitrilo (1.95 g, 6.16 mmoles) en DMSO (55 mi con carbonato potásico (120 mg, 0.86 mmoles) después peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (3.2 mi, 30.8 mmoles). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 23 horas tiempo en el que se determinó que no había procedido. Se introdujeron carbonato potásico (850 mg, 6.16 mmoles) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (6.4 mi, 61.6 mmoles) adicionales y se agitaron durante 5.5 horas. Después de ¡nactivar con agua (50 mi), el producto se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi), se lavó con solución acuosa saturada al 50% de NaCI (5 x 50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta un sólido blanco que se trituró con hexanos y se recogió (1.0 g, 49%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.08); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.83 - 7.85 (m, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 6.10 (s a, 1 H), 5.63 (s a, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.06 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 4H), 1.84 - 1.89 (m, 1 H), 1.68 - 1.74 (m, 1H), 1.59 - 1.65 (m, 1H), 1.34 - 1.42 (m, 1H); IQPA EM m/z 335.1 (M + 3-(2-Azabiciclor3.3.11non-5-il)benzamida Se disolvió 3-(2-Bencil-2-azabiciclo[3.3.1]non-5-il)benzamida (920 mg, 2.61 mmoles) en EtOAc (20 mi), se cargó con HCI 2.5 N/EtOAc (6 mi), después se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 50 mi) produciendo la sal de HCI. Esta sal se disolvió en MeOH (20 mi) en una botella Parr de 500 mi. A esto se añadió Pd(OH)2 al 20%/C (catalizador de Pearlman, 180 mg) y la mezcla se agitó a 45 psi (310.34 kPa) de H2 durante 4 horas o hasta que se juzgó completa por TLC. La reacción se filtró a través de un lecho de celita y se concentró hasta un sólido amarillo (1.0 g, > 100%). 1H RMN (CD30D, sal de HCI, 400 MHz) d 7.86 - 7.88 (m, 1 H), 7.72 - 7.74 (m, H), 7.55 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.88 Hz, 1 H), 3.87 (s a, 1 H), 3.71 - 3.73 (m, 1H), 3.28 - 3.31 (m, 1H), 2.35 - 2.37 (m, 1 H), 2.13 - 2.25 (m, 5H), 1.81 - 1.96 (m, 4H); IQPA EM 245.1 (M + 1)+.

PROCEDIMIENTOS GENERALES Procedimiento general para la alquilación reductora de los compuestos de fórmula I Ra = H Un compuesto de la fórmula general I donde Ra = H en diclorometano o dicloroetano (0.2 M) a temperatura ambiente se trató con un aldehido apropiado de fórmula (1.2 equivalentes), ácido acético glacial (catalítico aproximadamente 2 gotas) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 equivalentes) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante hasta 24 horas. La mezcla se concentró a vacío y el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultra - rápida produciendo las aminas terciarias deseadas en 40 - 95%. Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, comenzando con la amina de partida apropiada y el reactivo aldehido correspondiente apropiado. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados más adelante se pueden preparar como sigue. A una solución en agitación de los compuestos de la fórmula general I (preparados como se ha descrito anteriormente, 1.0 equivalente) en un disolvente adecuado tal como metil etil cetona, diclorometano/metanol (1 :1) o metanol (0.1 M) a temperatura ambiente se le añadió el ácido apropiado, tal como ácido cítrico, ácido p- toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido benceno sulfónico (1.0 equivalente) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 18 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado. La filtración del sólido y secado a presión reducida produjo las sales deseadas.

EJEMPLO 1 N-r3-(2-Ciclopropilmetil-2-azabiciclor3.3.nnon-5- il)feniHmetanosulfonamida 1H RMN (CD30D, sal de HCI, 400 MHz) d 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (m, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.97 (s a, 1 H), 3.58 (m, 2H), 3.27 (m, 1 H), 3.01 (dd, J = 13.3, 8.2 Hz, H), 2.91 (s, 3H), 2.40 -1.62 (m, 10H), 1.84 (m, 1 H), 0.74 (m, 2H), 0.45 (m, 2H); IQPA EM m/z 349.2 (M + 1 )+.

EJEMPLO 2 N-(3-(2-r3-(1-Hidroxicicíohexil)prop¡n-2-azabicicIor3,3.nnon-5- il>fen¡l)metanosulfonamida H RMN (CD30D, sal citrato, 400 MHz) d 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H), 3.84 (s a, 1 H), 3.54 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.91 (m, 3H), 2.76 (AB c, AB = 27.9, J = 15.8 Hz, 4H), 2.31 - 2.00 (m, 5H), 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.23 (m, 8H).

Procedimiento general para la alquilación de los compuestos de fórmula I donde Ra = H Un compuesto de la fórmula general I donde Ra = H en etanol (0.1 M) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (3.0 equivalentes) y el reactivo de alquilación apropiado (1.2 equivalentes). La mezcla resultante se calentó hasta 80°C durante 1 - 5 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y el material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultra - rápida produciendo las aminas terciarias deseadas en 50 - 90% de rendimiento. Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, comenzando con la amina de partida apropiada y el reactivo de alquilación apropiado. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados más adelante se pueden preparar como sigue. A una solución en agitación de los compuestos de la fórmula general I (preparados como se ha descrito anteriormente, 1.0 equivalente) en un disolvente adecuado tal como metil etil cetona, diclorometano/metanol (1:1) o metanol (0.1 M) a temperatura ambiente se añadió el ácido apropiado, tal como ácido cítrico, ácido p- toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido benceno sulfónico (1.0 equivalente) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 18 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado. La filtración del sólido y secado a presión reducida produjo las sales deseadas.

EJEMPLO 3 N- 3-r2-(2-Hidrox¡indan-2-ilmetil)-2-azabiciclor3.3.11non-5- ¡nfenillmetanosulfonarnida 1H RMN (CD30D, sal 27.9, 400 MHz) d 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.26 - 7.07 (m, 6H), 3.88 (s a, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.49 - 3.39 (m, 3H), 3.18 (AB, d, J = 16.2 Hz, 2H), 3.08 (AB, dd, J = 16.2, 4.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.70 (AB c, AB = 27.9, J = 15.4 Hz, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.36 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.14 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1 .71 (m, 1 H); IQPA EM m/z 44 .2 (M + 1 )+.

Procedimiento general (a) para la alquilación reductora de las sales de los compuestos de fórmula I (Ra = H) Un aldehido apropiado (2.0 equivalentes) en dicloroetano (0.1 M) a temperatura ambiente se trató con trietilamina (4.0 equivalentes) y una amina de fórmula I Ra = H (1 equivalente) como la sal de HCI. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se agitó brevemente mezclando estos materiales. El recipiente se abrió después y se introdujo triacetoxiborohidruro de sodio (aproximadamente 2.0 o más equivalentes). El recipiente de reacción se cerró herméticamente otra vez y se agitó en un aparato vortex brevemente. El recipiente de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante hasta 24 horas. La mezcla después se inactivo con la adición de NaOH 1 N (2.0 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 2.45 mi). Cada extracto secuencial se cargó en cartuchos de SPE que contenían 1 g de adsorbente SCX preacondicionado. (El adsorbente SCX, "sílice modificado de intercambio catiónico fuerte", se preacondicionó pre - eluyendo con metanol (1 x 5 mi) después diclorometano (2 x 5 mi). Después las soluciones extraídas se pasaron a través del adsorbente, el adsorbente se lavó con metanol (5 mi). Estos filtrados se desecharon eventualmente. Después el producto bruto se eluyó en recipientes de recogida tarados separados con trietilamina 1 N en metanol (5 mi). El material se concentró en una corriente de nitrógeno y se pesó. El material bruto resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa produciendo las aminas terciarias deseadas. Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, comenzando con la amina de partida apropiada de fórmula I (Ra =H) y el reactivo aldehido apropiado.

Procedimiento general (b) para la alquilación reductora de las sales de los compuestos de fórmula I (Ra = H) Un aldehido apropiado (2.0 equivalentes) a temperatura ambiente se trató con una suspensión de una amina de fórmula I Ra = H (1 equivalente) como la sal de HCI en diclroetano:metanol 9:1. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se agitó brevemente mezclando estos materiales. El recipiente se abrió después y se introdujo triacetoxiborohidruro de sodio (aproximadamente 5.0 o más equivalentes). El recipiente de reacción se agitó a temperatura ambiente durante hasta 24 horas. Después las mezclas se inactivaron mediante la adición de agua (0.75 mi) y se extrajeron con diclorometano (3 x 2.45 mi). Cada extracto secuencia! se cargó en cartuchos de SPE que contenían 1 g de absorbente SCX preacondicionado. (El absorbente SCX, "sílice modificado de intercambio catiónico fuerte", se preacondicionó pre - eluyendo con MeOH (1 x 5 mi) después diclorometano (2 x 5 mi). Después las soluciones extraídas se pasaron a través del adsorbente, el adsorbente se lavó con diclorometano (5 mi) y después metanol (5 mi). Estos filtrados se desecharon eventualmente. Después el producto bruto se eluyó en recipientes de recogida tarados separados con trietilamina 1 N en metanol (5 mi). El material se concentró en una corriente de nitrógeno y se pesó. El material bruto resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa produciendo las aminas terciarias deseadas. Se prepararon un número de compuestos según la presente invención usando el procedimiento anterior, comenzando con la amina de partida apropiada de fórmula I Ra =H y el reactivo aldehido apropiado. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados anteriormente se pueden preparar como sigue. A una solución en agitación de los compuestos de la fórmula general I (preparados como se ha descrito anteriormente, 1.0 equivalente) en un disolvente adecuado tal como metil etil cetona, diclorometano/metanol (1 :1) o metanol (0.1 M) a temperatura ambiente se añadió el ácido apropiado, tal como ácido cítrico, ácido p- toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido benceno sulfónico (1.0 equivalente) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 18 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado. La filtración del sólido y secado a presión reducida produjo las sales deseadas.

Procedimiento general alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula I. A una solución en agitación de 1.0 equivalente de un compuesto de fórmula I en la que Ra = H en THF anhidro (0.1 M) a temperatura ambiente, se añadió Et3N (5.0 equivalentes) o piridina (5.0 equivalentes) y un cloruro de ácido apropiadamente sustituido (2.0 equivalentes). Después de agitar hasta 24 horas, la reacción se inactivo mediante la adición de agua y se diluyó con cloruro de metileno. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultra - rápida, después se llevó a la siguiente etapa.

A una solución en agitación de 1.0 equivalente de la amida preparada anteriormente en THF (0.2 M) a temperatura ambiente se añadió hidruro de litio y aluminio (4.0 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se juzgó completa mediante TLC. La reacción se enfrió hasta 0°C después se inactivo cuidadosamente mediante la adición lenta de agua (1.0 equivalentes por masa relativa a LAH), NaOH al 10% (1.0 equivalentes por masa relativa a LAH) después agua (3.0 equivalentes por masa relativa a LAH). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 16 horas. La suspensión se filtró y se lavó con THF. La solución resultante se concentró produciendo material bruto que se purificó mediante cromatografía ultra - rápida produciendo las aminas terciarias deseadas de fórmula I. Se prepararon los siguientes compuestos usando el procedimiento anterior, comenzando con la amina de partida apropiada de fórmula I y el reactivo cloruro de ácido apropiado. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados más adelante se pueden preparar como sigue. A una solución en agitación de los compuestos de la fórmula general I (preparados como se ha descrito anteriormente, 1.0 equivalente) en un disolvente adecuado tal como metil etil cetona, cloruro de metileno/metanol (1 :1) o metanol (0.1 M) a temperatura ambiente se añadió el ácido apropiado, tal como ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosuifónico o ácido benceno sulfónico (1.0 equivalente) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante hasta 18 horas, tiempo durante el que se formó un precipitado. La filtración del sólido y secado a presión reducida produjo las sales deseadas. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I: fórmula en la que Ra es H o un grupo en la que X es H, halógeno, - CN, -C- C-R3a o un grupo alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con entre uno y tres átomos de halógeno; Q es H, halógeno, un alquilo C1 - C6, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1 - C4), - N(alquil C1 - C4) (alquilo C1 - C4), -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alqu¡lo C1 - C4), - C(=0)N(aIquil C1 - C4) (alquilo C1 - C4), -NHC(=0)H, -NHC(=0)R8, o -NHS(=0)2R8; R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1 - C6, -(CH2)j-arilo, -(CH2)j- heteroarilo, en los que dicho grupo alquilo, -(CH2)j-arilo, -(CH2)j-heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10 o, con el carbono al que R1 y R2 están unidos, R1 y R2 forman un carbocíclico C3 - C7 o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico comprende entre uno y tres heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, S y N y dicho grupo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente contiene un grupo -C(=0) u opcionalmente contiene uno o más dobles enlaces y está opcionalmente condensado a o sustituido con un grupo arilo C6 - C14 o heteroarilo de 5 a 14 miembros; en el que dicho grupo carbocíclico C3 - C7 o grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros formado por R1 y R2 puede opcionalmente estar sustituido con entre uno y tres grupos R10, y dicho grupo arilo o heteroarilo opcionalmente condensado o sustituido puede cada uno de ellos estar opcional e independientemente sustituido con entre uno a seis grupos R10; los grupos R10 se seleccionan independientemente entre R11 , H, halógeno, -OR11 , -N02, -CN, -alquilo C1 - C6, -cicloalquilo C3 - C6, - C(R3)R10aR10b, arilo opcionalmente sustituido con entre 1 a 3 grupos R3, - (CH2)vNR1 R12, -NR11C(=0)R12, -C(=0)NR11R 2, -OC(=0)R1 , -C(=0)OR1 , C(=0)R11 , -NR11C(=0)OR12, -NR11C(=0)NR12R13, -NR12S(=0)2R11 , NR1 S(=0)2NR12R 3, y -S(=0)2R1 1 ; R3 está ausente o es H, -alquilo C1 -C4, que opcionalmente contiene uno o dos enlaces insaturados, -OH, -Oalquilo (C1 - C4), -alquil (C1 - C4)OH, - (CH2)n-NR 0aR 0b, -(CH2)n-NHC(=0) alquilo (C1 - C4), -(CH2)n-N02, -(CH2)n- C- N, -(CH2)n-C(=0)NH2,

-(CH2)n-C(=0)NH (alquilo (C1 - C4)) o -(CH2)v- C(=O)NR10aR10b; R3a es H o alquilo C1 - C6 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógenos; cada R4, R4a, R9, y R9a es independientemente H, -alquilo C1 - C4, u -O- alquilo C1 - C4, cada R8, R11 , R12 y R13 se selecciona independientemente entre H, - alquilo C1 - C6, cicloalquilo C3 - C6, arilo, - (alquil C2 - C4)-0-(alquilo C1 - C4), arilo, -(CH2)m- NR14R15, o un grupo heterocíclico de 4 a 7 eslabones, o donde dos grupos cualquiera seleccionados entre R11 , R12 y R13 pueden formar un anillo heterocíclico con el átomo al que están unidos, en el que dicho grupo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con al menos un grupo alquilo C1 - C4; cada R10a y R10b se selecciona independientemente entre H, - alquilo C1 - C4; o independientemente en cada caso de -C(R3)R10aR10b, R10a y R10b se conectan para formar un anillo carbocíclico C3 - C7 o un anillo heterocíclico de 4 - 7 eslabones o en cada caso de -(CH2)v-C(=O)NR10aR10b, R10a y R10b se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones; R14 y R15 son independientemente H, alquilo C1 - C6 o juntos pueden formar un anillo heterocíclico carbocíclico de 4 a 7 miembros; j es en cada caso independientemente un número entero entre 0 y 5; m es 0 o un número entero independientemente variable 2 o mayor; n es en cada caso independientemente un número entero entre 0 y 5; v es en cada caso independientemente un número entero entre 0 y 5; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que a) cuando

Ra es y n es 0, y cuando el carbono al que R1 , R2 y R4 se unen presenta hibridación sp3 (es decir, "saturado"), entonces ninguno de R1, R2 y R4 pueden ser un heteroátomo o contiene un heteroátomo que está ligado directamente al carbono de dicho grupo -(c¾)s— -R*; b) R8 no puede ser H cuando es parte de un grupo - NHS(=0)2R8, R11 no puede ser H cuando es parte de un -NR12S(=0)2R11 y -S(=0)2R11 ; y c) v de -(CH2)v- no puede ser 1 cuando dicha unidad de metileno está unida a N, O o S. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra es un grupo ch2½T KR2 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -C(=0)NH2, o -NHS02R8.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -NHS02R8.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ra es un grupo .

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque X es H o F.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Q es -C(=0)NH2, o -NHS02R

8. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 tomados juntos con el carbono al que están unidos forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, que puede estar no sustituido o sustituido con grupos R10.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -C(=0)NH2 o -NHS02R8; Ra es un grupo -{GHáñ- ¾4 ; y R1 y R2 tomados juntos con el carbono al que están unidos forman un ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano-2-ilo, 1 , 2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo, que puede estar no sustituido o sustituido con grupos R

10. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n es 1 , 2 ó 3. 11 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R9 son independientemente H o un -alquilo C1 - C4. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R9 son independientemente H o CH3. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R9 son ambos CH3. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -C(=0)NH2 o -NHS02R8 y R8 es CH3, - (CH2)2-0-CH3 o -4-(1-metilimidazol). 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q es -C(=0)NH2, -NHS02CH3 o - NHS02CH2CH20CH3 y X es H. 16. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, en combinación con un vehículo, excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable. 17. - El uso de un compuesto como el que se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, para preparar un medicamento para T! tratamiento en un mamífero, en necesidad del mismo, de un estado patológico, trastorno o afección mediados por un receptor o receptores opioides.