CZ20002310A3 - Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents
Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002310A3 CZ20002310A3 CZ20002310A CZ20002310A CZ20002310A3 CZ 20002310 A3 CZ20002310 A3 CZ 20002310A3 CZ 20002310 A CZ20002310 A CZ 20002310A CZ 20002310 A CZ20002310 A CZ 20002310A CZ 20002310 A3 CZ20002310 A3 CZ 20002310A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- indole
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
pA^YÁ.-H&p ♦•JSE8SIR Aá^&átií.aí p&taatWž i«Hbč 17 794 6/KB ''' ]_ ····Λδ·$β ťřeba _**
ZOOO-MO
Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
Oblast techniky Předkládaný vynález se týká inhibice' proteinů..pro srážení krve a přesněji derivátů -indolu vzorce I. la R - - r- _ · ib 2 · -R /. 1c ^ - 1 \ \ 3 I ' ' R R 1 ld i R 4 . - .. · R kde Rla, Rlb, Rlc, Ria, R2, R3, R4. a A jsou definovány níže
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory enzymu faktoru Xa srážejícího krev. Předkládaný vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I,.způsobů inhibice aktivity faktoru Xa a inhibice srážení krve, použití sloučenin vzorce I ;při. léčení a , profylaxi onemocnění, -která se mohou léčit nebo předcházet pomocí'· inhibice aktivity faktoru Xa, jako -jsou thromboembolická onemocnění/ a - dále · se vynález . týká použití sloučenin obecného .vzorce Γ při- přípravě léčiv, která lze aplikovat při. těchto 1 onemocněních. Předkládaný vynález se dále týká prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I ve směsi nebo v jiném spojení s inertním nosičem a zejména se .vynález týká, farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce I společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči .a/nebo pří sadami. :
Dosavadní stav techniky
Schopnost tvořit krevní sraženiny je důležitá pro život. Při % v' 'Ví !»- . 2 • ·
určitých, onemocněních·je však vznik krevních sraženin-v oběhovém systému zdrojem onemocnění. Přesto však není při těchto onemocněních .vhodné úplně . inhibovat srážecí systém, protože by mohlo dojít k. .ohrožení života' z důvodu krvácení.. Aby se snížil' počet případů nitrocévního vzniku' krevních 'sraženin/ snaží .'se odborníci' pracující, v této oblasti vyvinout účinný inhibitor faktoru Xa nebo prothrombinázy, což je enzym·, který je součástí prothrombinázového komplexu', kde s.louží k aktivaci' thrombinu během vzniku sraženiny.’ Vhodné koncentrace tohoto inhibitoru by mohly, zvyšovat hladinu činidel tvořících prothrombinázu potřebných k vyvolání sráže.ní, ale neměly by příliš prodloužit proces srážení jakmile se dosáhne prahu koncentrace thrombinu.
Koagulace’ krve je komplexní proces zahrnuj ící postupně . zesílenou sérii enzymových aktivačních reakcí,, kdy sě zymogeny plasmy postupně aktivují pomocí omezené proteolýzy. Mechanisticky se postup koagulace krve dělí na vnitřní a vnější cesty, které se sbíhají při aktivaci faktoru Xa; postupný vznik thrombinu probíhá prostřednictvím jedné obecné cesty (viz. schéma 1).
Schéma 1 Kaskáda srážení -krve- vnitřnl· t vnější
Xll --*► XIla , Vil + TF
agregace destiček >Thrombin Prothrombin
Fibrinogen —-► Fibdn • ·
Z dosavadního^ stavu techniky vyplývá,· že vnitřní cesta hraje důležitou roli při udržování a růstu vzniku fibrinu, zatímco, vnější cesta je kritická v počáteční fázi srážení krve. Obecně se předpokládá, že koagulace krve je fyzicky zahájena vznikem komplexu tkáňový faktor/faktor Vila. Jakmile tento komplex vznikne, zahájí srážení aktivací .faktorů IX a X. Nově vzniklý aktivovaný· faktor X, tj. faktor-Xa, potom- tvoří jedna k jedné komplex s faktorem Va a fosfolipidy za vzniku komplexu pro-thrombinázv, který je zodpovědný . za převedení rozpustného fibrinogenu .na nerozpustný fibrin prostřednictvím aktivace ..thrombinu z jeho. prekurzoru prothrómbinu, S poštupem času se aktivita komplexu faktoru VIIa/tkáňového faktoru (vnější.cesta)' potlačuje pomocí- proteinového inhibitoru . proteázy Kunitzova typu TFPI který, pokud je komplexován k faktoru Xa, · může přímo irihibovat proteolytickou aktivitu.-komplexu faktoru Vila/tkáňového' faktoru. Aby se zachoval koagulační proces v přítomnosti inhibovaného vnějšího systému, produkuje se další faktor ' Xa prostřednictvím - aktivitý vnitřní cesty zprostředkované throm-b i netru Thrombin hraje tedy dvojí aútokatalytickou roli tím, že zprostředkuje svou vlastní1 produkci a konverzi fibrinogenu na f ibrin. ' ·
Autokatalytická povaha generování thrombinu je důležitou pojistkou proti nekontrolovanému krvácení- a. .zaj ištzuje (pc-kud. - i e přítomna mezní, hladina pr.othrombinázy) , že koagulace krve proběhne . úplně, účinně a' ukončí krvácení. Je tedy velmi žádoucí vyvinout činidla, která inhibují koagulaci bez přímé inhibice thrombinu. Avšak, přestože je již. dlouhou dobu známo, že je potřeba najít -takový inhibitor, neexistujé ; v současné době účinný specifický inhibitor Xa -pro klinické použití. Při mnoha klinických aplikacích existuje velká potřeba prevence
vzniku krevních sraženin uvnitř cév nebo ant ikoágulačn-í léčby. Léčiva,,· která jsou v "současné době dostupná, nejsou vhodná při ' · · f „ ' ' - *, ’ mnoha specifických klinických' aplikacích. Například u 'téměř 50 % pacientů, kteří, byly podrobeni' totální' 'výměně kyčle·., 'se vyvíjí těžká cévní' thrombóza CD V T) . V současné .době jsou -účin-' nejsi terapie založeny na dávkování'heparinu o nízké molekulové hmotnosti (LMWH) a proměnlivé dávky heparinu. Dokonce i při. tomto režimu1, dávkování léčiva dochází u- 10 až '20 .% pacientů k vývoji DVT a u 5 až 10 %· pacientů k vývoji krvácivých1 kompli-kac í. .. ’ ’ 1, , , _
Další .klinická situace,- při které jsou žádoucí . lepší 'antikpa-gulanty/ se týká pacienta,' kterému byla provedena třarísluminál:-ní angiopla-st ika a pacienta., který, j.e ohrožen infarktem myokardu . nebo ' pacienta, který . trpí -Zesilující se angínou. Současná., obecně při j ímaná . terapie,. která zahrnuje podávání heparinu a. aspirinu,- je spojena s 6% až 8% náhlým uzavřením- cévy během 24 .hodin odoperace. Podíl krevních komplikací vyžadujících trans-řúzní terapii způsobenou použitím heparinu : je. také asi 7. %. Dále přestože je oddálení uzavření významné,·' podávání heparinu' po-ukončení operace, má malou hodnotu a- může. být : škodí ivé.
Ne j rozšířeně j ší inhibitory tvorby . krevních . sraženin jsou*, hepa-j rin a podobné sulfátováné. polysacharidy, LMWH á heparinsulfát. Tyto molekuly, projevují svou antikoagulační účinnost pomocí podpory vazby přírodního regulátoru procesu srážení,' kterým je ant.i-thrombin- III, k thrombinu a k faktoru Xa. Inhibiční aktivita heparinu .je primárně vedena k thrombinu, který se inakti-. vu j e přibližně stokrát rychleji než faktor Xa. Přestože jsou v porovnání '.s heparinem heparin-sulfát a LMWH o něco lepší inhibitory Xa než trOmbinu,’ jsou rozdíly in. vitro malé (3 až 30-ti násobné) a účinek, in vivo může být bezvýznamný.- Dalšími 5
* · » # · · # ♦ ♦ ·· specifickými thrombinovými antikoagulanty v klinickém testování' jsou hirudin a hirulog. Ale tyto antikoagulanty, které inhibují thrombin, jsou také·spojeny s krvácivými komplikacemi. •Preklinické -studie u paviánů a psů. ukázaly, že spécifi-cké inhibitory faktoru Xa brání tvorbě krevních sraženin běz produkce vedlejších krvácivých účinků pozorovaných u přímých thrombinových inhibitorů. Mezi tyto specifické inhibitory faktoru Xa například patří 2,7-bis-(4-amidinobenzyliden)-cyklo-heptanon a methylester N(a)-tosylglycyl-3-amidinofenylalaninu („TENSTOP"), které mají účinné inhibující koncentrace. (Ki) 20 nM a 800.nM. Reprezentantem třídy Xa inhibitorů je i (+j - (2S) -2 - (4- ({ (,3S) -1-acetimidoyl-3-pyrtolidinyl}oxy) f enylj -3 - (7 -amidi-no-2-naf tyl) propanová· kyselina (Katakura a další, . Biochem.· Biophys. res. Comm. 197 (1993), 965-972) . Tyto sloučeniny ale nebyly dosud vyvinuty klinicky. Některé'specifické .inhibitory faktoru Xa již byly publikovány. Byl y .identifikovány jak , syntetické tak bílkovinné inhibitory faktoru Xa a patří mezi ně například antistasin („ATS") a pep-tidický antikoagulant klíšéat („TAP"): ATS, který se izoluje ž pijavic Haementerin officinališ obsahuje 119 -aminokyselin a má Ki pro faktor Xa 0,05 nM. TAF, který se izoluje z ‘klíšdat. Ornithorodos moubata obsáhuje .60 aminokyselin a má Ki. pro faktor Xa 0,/5.nM. V řadě zvířecích modelů byla studována i účinnost rekombinova-ných ATS a TAP. Oba inhibitory v porovnání s j inými' antikoagulanty snižují dobu krvácení a brání tvorbě sraženin indukované thromboplastinem v modelu obvázaných krčních žil pro trombózu hlubokých žil. Výsledky obdržené v tomto testu odpovídají výsledkům získaným při použití v’současnosti používaného heparinu. 6 6 ▼ 9 4 4 • 4 Φ Φ « · · · · Φ · φ Φ Φ φ · · · Φ φ φ f φ é φφ « Φ φ φ φ é φ β φφφφ φφ ΦΦ φφ
Jako účinné léčení pro tromboplastinem indukovaný model rozšířené intravaskulární koagulace (DIČ) byl shledán také podkožní ATS. TAP účinně brání „high-shear" arteriální trombóze a „sníženému průtoku" následkem chirurgicky zavedeného polyesterového (DACRON) implantátu,’ a to do takové míry, že . dochází ke klinicky přijatelnému' prodloužení ' aktivované parciální, tromboplastlnové doby -(aPTT), .to jest menší než dvojnásobné' prodloužení. Na. druhou stranu heparin ani při 'dávce 5x prodlužující aPTT nezabránil trombóze a snížení. ;průtoku v implantátu. aPTT je klinický test koagulace, která je částečně citlivá na thrombinové inhibitory. ATS a TAP nebyly vyvíjeny klinicky. Jednou z jejich, hlavních· nevýhod je, že podávání potřebných opakovaných dávek způsobuje tvorbu neutralizujících protilátek, což omezuje j ej ich' potenci =-ální klinické použití. Navíc velikost TAP á ATS způsobuje perorální podávání nemožným, což dále omezuje počet pacientů-schopných užívat tyto látky.
Kromě toho byly- publikovány i další látky s inhibičním účinkem vůči faktoru Xa. Například mezinárodní patentová přihláška WO A 95/29 189 -uvádí' inhibitory 'faktoru Xa s- peptidu podobnou strukturoú a WO A 97/08 165 .uvádí cyklické guanidíny, které inhibují faktor Xa. Mezinárodní patentová přihláška WO A 97/21 437 uvádí naftylovou ' skupinou substituované benzimidazoly s inhibičním účinkem' vůči faktoru Xa a faktoru Ila a které .lze použít jako· antikoaguianty a WO A 97/30 971 uvádí m-amidino-fenylová analoga jakó inhibitory.faktoru Xa. Ale stále, existuje potřeba dalších inhibitorů .faktoru Xa se zlepšenými vlastnostmi jako je výhodný profil farmakologické aktivity.
Specifické inhibitory faktoru Xa mají zásadní praktický význam pro medicínu. Inhibitory faktoru Xá budou zejména účinné v pří-
··«>
• - · ·
7 • · ·· ·· ·· ·· ♦ * · ·· · ♦ • · · '·· . ·· .'paděeh,,' kdy., j sou současná léčiva - heparin a příbuzné sul fetované' pó-lysacharidy ' neúčinné -nebo účinné jen málo.· Proto ' existuje potřeba ' nízkomolekulárních____spe.c.i±i..cký.c.h.____inhib.itοχΰ- faktoru. Xa srážení krve, které; jsou-.účinné ale nezpůsobují nežádoucí vedlejší účinky. Předkládaný vynález uspokojuje tuto potřebu, zajištěním nových faktor Xa . inhibuj í cí.ch ' indolových derivátů vzorce I a .zároveň poskytnutím s- tím spojených výhod.
Zde používaný termín „aktivita faktoru Xa".označuje schopnost faktoru Xa (samostatně nebo jako. součásti -známé' jako protrú-mbinasový komplex) katalyzovat konverzi protrombinu na trombin.· Pokud je ..v souvislosti s aktivitou faktoru X.a použit termín „ inhibiceoznačuje přímou' . i nepřímou inhibici 'faktoru. ' Xa . Přímé iríhibice.faktoru Xa lze dosáhnout například' vazbou slou-•.čeniny vzorce I na faktor.· Xa nebo na protfombinasu tak, -že se 'zábraní vazbě protrombinudo aktivního místa :protrombinasóvého komplexu. Nepřímé inhibice' .aktivity faktoru Xa lze dosáhnout například vazbou sloučeniny .podle předkládaného' vynálezu na rozpustný faktor Xa ‘a zábranou jeho zapojení do protrombi-nasového komplexu. Zde .používaný' termín „specifický"znamená v souvislosti s·' inhibici aktivity faktoru Xa, že; sl-oučeniná vzorce I může inhibovat aktivitu faktoru Xa bez významné inhibice aktivity jiných specifických proteas včetně plasminu a 'třombinu (při použití stejné koncentrace inhibitoru). Tyto pro-teasy.se účastní procesu srážení krve a fibrinolýzy. Předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny,' které inhibuj í aktivitu faktoru Xa, ale významně neinhibují 'aktivitu jiných 'proteas ..zúčastněných v procesu srážení krve.
Podstata vynálezu . . Předmětem podle předkládaného vynálezu 'jsou. tedy deriváty.' indolu obecného vzorce I ·
8 » · · · * · - ▼ τ m · . β # · ··· ♦ t · • · · « · · é · ♦ · ♦ · « *·· ♦ · 9 β * β ··· ·· ·· ♦· ·· ·
kde dva ze zbytků, ,Rla,' .Rlb, Rlc a Rld jsou nezávisle na sobě atom vodíku, : atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alky-lová skupina - obsahující 1 až 4. atomy- uhlíku, trifluormethylová ..skupina) fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující i _ v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkóxyskupina obsahující .1 važ 4 atomy uhlíku, fenyloxyskupina,. fenylalkoxyskupina obsahující v alkoxyloýé části 1 až. 4 atomy uhlíku,, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -NRSaR3b, skupina -NRSo-SO,-R'a, •skupina -S-Rsb, , skupina -SOn-R6c, kde n je 1 nebo 2, skupina -S02-NR?aRsb7 kya no skupí na nebo skupina -CO-R7, a jsou stejné nebo různé, a- druhé dvě ze skupin Rla, Rla, Rlc a Rld jsou atom vodíku,·.' R5a je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až. '4: atomy uhlíku, formylová skupina,' al-kylkarbohylová . skupina obsahuj ící tv..alkylové části 1 až 4 'atomy uhlíku, fenylkarbonylová skupina, fenylalkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 a.ž 4 atomy uhlíku, alkoxykar-bonylová skupina obsahující v alkoxylové. části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až, 4 atomy uhlíku; -R,b je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina obsahující 9 • · · · ♦ · • ♦·· « · · * » · · « · · · · ···· ·· ·· ·· ·· v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; R6a. je a 1 kýlová skupina obsahující '1' až 4 atomy uhlíku,·' fenylová. skupina,' fenylalkylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíkunebovskupina fenyl-NH-";1 ,R6b je 'alkylová· skupina . obsahuj.ící 1 až 4 atomy., uhlíku, f.eny-'lová ' skupina. ' nebo f enylalkylová skupina obsahující' v alkylové části' 1 až .4 atomy uhlíku; · R6C; je hydroxylová skupina,, alkylová skupina obsahující 1. až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo fenylalkylová,skupina obsahující v alkylové části' 1 ,až 4 atomy uhlíku; . R7 je· hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující .1 až, 4 .atomy uhlíku; fenylalkoxyskupina obsahující v alkpxylove části 1- až 4 . atomy uhlíku nebo skupina -NR3aRSD; kde .všechny .subst ituenty RSa,· RSd, R6a, RSbí-R6c- a R7, pokud jsou v-'molekule přítomny více než jedenkrát,. 'j sou na. sobě· nezávislé a mohou být . stejné nebo různé; v v. . a pokud je ve - zbytcích, Rla,. Rib, Rlc, .Rld,. R3a, Rsb, RSa, Rsb, R6c a R7, přítomna fenylová skupina, je to nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová ' skupina, která je substituovaná .jedním nebo dvěma stejnými nebo různými -substituenty vybranými ze· skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4. atomy uhlíku, ' atom fluoru, atom chloru,' atom bromu,, skupina CF,,. alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, hydroxylová skupina , aminoskupina a -kyanoskupinaj jeden,ze zbytků R2 a R3. je Skupina - (CH2) prCO-R3 a druhý je atom vodíku, atom fluoru, ..atom chloru, atom bromu, alkylová skupina obsahující .1 až 4 atomy uhlíku nebo Skupina - (CH2) pCO-R8, 10 10 ··«· • ·. nebo R2 a RJ společně tvoří skupinu vzorce -CH2-CH2-N.( -CO-F;) -CH:-„ kde R" je fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahu- j ící v-_kaXdé_alkylové části___1 až 4 atomy · uhlíku, pyridylová skupina nebo pyridylalkylová skupina obsahující v alkylově části 1 až '4 atomy uhlíku a kde každá fenylová· skupina je ne-' substituovaná nebo substituovaná skupinou Rlba- a každá pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku skupinou R14, · ' p j e 0, 1 nebo 2;
Rs je skupina -NR9R10·, skupina - ^OR'° nebo -S-alkylová skupina obsahující 1 až 4. .atomy uhlíku, kde skupiny R8, pokud- jsou přítomny v j,edné molekule- více než jednou,, jsou na: sobě· nezávislé a mohou být stejné nebo.různé; ·
Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až. 4 atomy uhlíku, hydroxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkylově-části l; až 4 atomy'uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku' a v alkylově části 1 , až. 4 atomy uhlíku nebo aminokarbonylalkyloyá skupina obsahující.v alkylově části 1 až 4 atomy uhlíku,-
Rj0 je atom vodíku,' 'alkylová1 skupina obsahující' 1 až 10 atomů uhlíku, fenylová skupina,' naftylová skupina, '£enylalkylová skupina obsahující v alkylově části- 1-až 4 atomy uhlíku, naftyl·-alkylová skupina obsahující v alkylově části 1 až 4'atomy 'uhlíku, pyridylová skupina -nebo skupina Het, kde alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a každá fenylová skupina a naftylová.skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, •dvěma nebo třemi stejnými nebo různými subštituenty R11, a -kde pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku skupinou· R14, a kde skupina Het je nesubstituovaná 11 ···· ♦· té ·♦ » · t » t ttt > t t t 9 0 · e tt tt - « • 0 0 0 0 0 0 0 0 0.-00 nebo substituovaná . skupinou-' R1Sa; nebo Rv a .R" společně s· atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, ' tvoři~pětTčlánný_"nebo šest ičl"énny7ňa~šybbliý—heterocyklibkyTčmh7~ který může obsahovat další, atom dusíku v kruhu a -kt,erý. je nesubstituovaný nebo substituovaný, skupinou RiSa nebo skupinou -CO-.Rl; .'· - ' ·
Het:. 'je zbytek pětičlenného nebo šestičlenného nasyceného heterocyklickéhókruhu obsahujícího 1 nebo 2 stejné nebo různé heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom>síry; R11 je skupina -N(Ri2)2, skupina -OŘ12', skupina -CO-N (R“) 2, skupina. -CO-R7,. skupina R15b, alkylová skupina obsahující 1 až 14 atomů uhlíku,., fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky. R15°, naftylová skupina, která, je nesubstituovaná' nebo / · substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky R15b, chinolinylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky RiD°, a/nebo je substituovaná na atomu dusíku skupinou R1’, isochinolinylo.vá skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním,, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými, zbytky R1So, a/nebo je substituovaná ná atomu dusíku skupinou Ri4, pyridylová skupiha, která je nesubstituovaná'nebo substituovaná na atomu dusíkp skupinou R14', nebo skupina Het, která je nesubstituovaná nebo- substituovaná skupinou R1'3-, kde zbytky R11, pokud j sou v molekule přítomny více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé; každá skupina Ř12, nezávisle na významu jiné skupiny R12, je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. 12 ·· ♦♦ ·· Φ ♦ ♦ • • • • • · • 9 ·«· • • • Φ ♦ • • • • « e Φ • >··· ·♦ Φ· ·♦ Φ 9 9 • · · * # · · · • -· ♦ * • e e« 'Φ fenylová skupina, ’fenylalkylóvá skupina obsahující v alkylové části 1 až· 4 atomy Uhlíku, naftylová skupina, naf tylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až .4 atomy uhlíku, pyřřo-lidinylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidihyl alkylová . skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo' piperidinylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde každá pyrrolidinylová skupina a každá piperidinylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou R1Sa; každá- skupina Ri2, nezávisle na významu jiné skupiny R:ý je atom vodíku, 'alkylová skupina- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenylalkylóvá skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, naftylová. skupina nebo .naftylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1- až 4 atomy uhlíku nebo dvě skupiny R13 společně s atomem dusíku, ke.kterému jsou vázány, tvoří ...pětičlenný nebo šestičlenný nasycený hetero-cyklický kruh, který může obsahovat další atom .dusíku nebo atom kyslíku v kruhu, kde. další ' atom dusíku v kruhu je nesubsti-tuovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až ,4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; ( R14 je alkylové skupina obsahující 1 až 6 .atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylóvá skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykar-bonylalkylová skupina obsahující v alkóxylově části -1 až 6 atomů .uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů· uhlíku, kde fenylová skupina přítomná ve skupině R14 je nesubstituovaná fenylová skupina, substituce těmito skupinami na atomu dusíku 13 ···· ·♦ ·· heterocyklického kruhu vede k pozitivně nabité skupině,, která má skupinu X jako proti-ion; 'nebo R-’ je oxidická skupina na atomu dusíku ' heterocyklického kruhu, což vede k N-oxidu; a pokud jsou skupiny R14 přítomny v molekule více než' jedenkrát, jsou na sobě .. nezávislé a mohou být stejné nebo různé; .. R15a je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (alkýl)-C(=NH)- obsahující v alkylové části 1 až·6 atomů" uhlíku, 'skupina - (CH2) tN (R16) 2, skupina (CH2) tN" (R16a) 2 (-0") ; skupina -(CHj) LW (Ri8“) 3X , skupina - (CH2) t-NHR17, skupina -,(CH2) cCN, skupina - (CH2) ,CS-N (R1S) 2, skupina. - (CH2) cC (=NR17) -NHR17 nebo .skupina ( CH2) -NH-C (=NR17) -NHR'17, kde skupina alkyl-C (=NH) - obsahující v alkylové; časti 1 až 6 atomů uhlíku je vázána ke kruhovému atomů dusíku a kde skupiny R1Sa, pokud jsou přítomny'v molekule více než jedenkrát, j sou' nezávislé ha ostatních skupinách Rl3a a mohou být stejné nebo různé; R15b je alkylová skupina . obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, hydro-xylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, skupina - (CH2) CN (RiS) 2, skupina' -(CH2)c N* (R16a) 2 (-0‘) , skupina -(CK2) cNŮ(R!6a) ,X', ; skupina - (CH2) .NHR17, skupina - (CH,j r_C0-0R:s, skulina - (CK2) .C01N (R1S) 2,skupina -(,CH2)cCN, skupina -(CH2)rCS-N(Ri8)2, skupina—(CH2) .C (=NR17)-NHR17' nebo skupina - (CH2).-NH-C (= NRř')-NHR1', kde alkylová skupina může být substituovaná 1, 2, 3, 4, 5, 6, nebo 7krát atomem fluoru., a kde skupiny R”c, pokud jsou v molekule přítomny více. než jedenkrát, -jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé; t je 0, 1, 2 nebo 3, kdy čísla- t, pokud jsou v molekule pří tomna více než jedenkrát', mohou být stejná nebo různá; každá skupina R1S, nezávisle na významech jiných skupin R’'°, je
• · # · . « · · • "· /♦ * ft β ββ9 '9 * * · • · ·· · « · φ » I ·· · t · Ο © β · · · · · · ]_4. ♦····· ·· · · · * atom vodíku, alkylová. skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová-skup i na 155saEuyrc í I až~S atomů uhlTkuj T e ny ladíkylova s kup"ina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykar-' bonylalkylovš skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde fe- t nylová skupina přítomná ve skupině R16 je nesubstituovaná fe-nvlová skupina a kde skupiny obsahující zbytky R1S, pokud jsou v molekule přítomny 'více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé; každá skupina R163, nezávisle na významu jiných skupin R~Sa, je alkylová- skupina obsahující 1 až /6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina Obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6. atomů uhlíku a v alkylové části 1 .až 6 atomů uhlíku, kde fenylová skupina přítomná ve .skupině R1Sa je nesubstituovaná fenylová. skupina, a kde skupiny obsahující, .skupinu : R1Sa, pokud jsou-v molekule přítomny více než' jedenkrát, jsou na , sobě nezávislé.. , a mohou být stejné nebo1'různé ; 'každá skupina R1', nezávisle ‘ha významu .j iných -skupin R17/.. je 'atom vodíku, alkylová skupina obsahující i až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1"až 6. atomů uhlíku, alkoxykarbonýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylkarbonylová. sku-\ pina, fenoxykarbonylová skupina,, fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části .1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová 15 15 • · • • * • ·» ·· • · · é • • # Μββ • • • · • é · • β β e β e ♦ ·· · ·· «* mm «· · β.» · •» · • · .· s e e e .skupina, 'alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl-' alkoxyskupma obsahující v alkoxylové části 1 až .6 atomů uhlíku neboaminoskupina, a dále ve skupinách (ČH2) _C (=NR1') -ΝΗΙΓ' a -(CHJ cNH-C (=NR'7) -NHR17 dva- zbytky R17 společně se skupinou C (=N) -NH, ke které jsou vázány, mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, a kde fenylová skupina přítomná v Rl‘ je nesubsti-tuovaná fenylová skupina, a' ;kde- skupiny .obsahující skupiny R17, pokud jsou. přítomny v molekule více .než jedenkrát, .jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo. ' \ . · ' ' · . různé; · každá skupina R~°, nezávisle na. významu jiných; skupin R^', je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; A je přímá vazba, dvouvazná alkylová skupina,obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je 'nasycená nebo která obsahuje, dvojnou vazbu.nebo trojnou vazbu, skupina -C0-, skupina -SÓr, kde. r je 1 nebo 2, -CO-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atom^ .uhlíku, skupina -alkyl-CO-. obsahuj ící v alkylové části 1 až-4 atomy.uhlíku nebo· skupina -alkyl-CO-NH- obsahující v alkylové části. 1 až .4 atomy uhlíku, kde. atom dusíku je vázaný k R’; ; . / R’ je fenylová skupina, která· je substituoyaná jedním ze zbytků R"c a která může být · dále substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru a atom bromu;· nebo skupina R4 je pyridylová skupina, •která je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku skupinou R14, nebo R4 je zbytek Het, který je substituovaný, skupinou R1Sa; ·'· ' • • T * · 9 * · • · . • » 9 999 é 9 -9 • e e 9 · · 9 9 9 1-6 R"c' j e '-skupina - (CH2)-cN (R16) 2, skupina - (CH:) ,N' (Rlra) 2 ( "O ) , skupina - (CH;) ,N" (RiSa)..X., skupina' - (CH-.) .NHR1', skupina - (CH2) , CN, skupina “(CH2) cCS - Ň (R’1’8")” škupTna - COH^^Cl^NR^^NHR^7 nebor~~sku^ pina (CH2) 5-NH-C (=NR17)'-NHR17; ' . R15c je skupina alkyl-C (=NH) - obsahující v alkylové části 1 až-6 atomů uhlíku, skupina - (CH2) CN (RiS) 2, skupina -(CH2)_. NT(R"a)2-(-0'), skupina - (CH2) CN* (RXDtl) 3X~, skupina - (CH2) cNHRl7, skupina -(CH2)cCN, skupina ,-,(.CH2) ^CS--N(R18) 2, skupina - (CH2) t C (=NR17) -NHR17. nebo skupina - (CH2) cNH-C (=NR17)-NHR17, kde skupina alkyl-C ( =NH) -obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku j e - vázána ke kruhovému atomu dusíku; X je fyziologicky přijatelný anion;' ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obecně mohou zbytky a substituenty,.. které. se mohou ve sloučeninách vzorce I vyskytovat více' než jedenkrát, mít nezávisle, na sobě uvedené významy a mohou být ve všech případech stejné, nebo-' různé.
Alkylové skupiny přítomné ve sloučeninách vzorce I mohou být přímé nebo rozvětvené. Toto platí také pokud nesou substituenty nebo se vyskytují jako substituenty na jiných skupinách', jako například.v alkoxyskupinách, - alkylkarbonylových skupinách, al-koxykarbonylových skupinách’ nebo fenylalkylových skupinách. Alkylové skupina, jako alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíků, alkylová skupina, jako alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, dále obsahuje 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, alkylová skupina, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 14 atomů uhlíku dále zahrnuje alkylové skupiny 17 ···· ·· ·· « · ·β obsahující 1Ί, 12, 13 ;nebo. 14 atomů uhlíku. Příklady alkylových skupin j sou methylová, skupina, ‘ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylóvá skupina,.-. n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-nonylová/ skupina, n-decylová skupina, n-undecylová skupina, n-dodecylová skupina, n-tridecylová skupina, n-tetradecylová skupina, iso-propylová skupina, isobutylová skupina, isopentylová skupina, isohexylová skupina, isoóktylová skupina, neopentylová' skupina, 3-methylpentyloyá skupina, sekbutylová skupina, terč ..butylová skupina a-terč.pentylová skupina. Mezi výhodné alkylové skupiny patří- methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopr.opylová skupina, n1butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, a terč.butylová skupina. Příklady alkylových skupin substituovaných atomem fluoru jsou trifluormethy-lová skupina, pentafluorethylová skupina, heptafluorpropylová skupina, nebo 2,2,2-trifluorethylová skupina, zejména trifluor-methylová skupina. .. Dále termín alkylová skupina podle předkládaného vynálezu zahrnuje ..acyklické alkylové zbytky a také alkylové zbytky, které obsahují jeden .nebo ' více' alicyklických kruhů.. Tedy, kromě acyklických alkylových. zbytků termín alkylová skupina' také zahrnuje .cykloalkylóvé skupiny, které jsou vázány prostřednictvím kruhového atomu uhlíku ' a ' oykloalkylové -skupiny, které jsou vázány prostřednictvím atomu uhlíku v acyklické podjednot-ce. Toto platí také pokud alkylová skupina nese substicuenty nebo se vyskytuje jako substituent v jiných skupinách, jako -jsou například alkoxyskupiny, alkylkařbonylové skupiny, alkoxy-karbonylové skupiny nebo ,fenylalkylové skupiny. Cykloalkylové skupiny představující alkylové skupiny nebo které jsou obsaženy v alkylových skupinách, mohou být monocyklické nebo polycyklic-ké, například monocyklické, bicyklické nebo tricyklické. Samo-' 18 • · ·· • · * « 9 ’ 9 e • • · - • 9 9« V e e · © 9 « • · . · » · 9 9 C 9 • ••é ·» 9 9 99 ·« ·* • · · · I · · • · · · • » · · ·· ··'
Lzřejmě termín alkylová skupina ' zahrnuj e pouze takové cyklické skupiny, které jsou · stabilní : vzhledem . k. počtu atomů uhlíku přítomných v příslušné .alkýlové skupině. Protože monocyklické alkylové zbytky musí obsahovat nejméně tři atomy uhlíku v kruhu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku například zahrnuje také monocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina - obsahující 1 až 6 atomů uhlíku ,zahrnuje také monocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku také zahrnuje monocykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 14 atomů, uhlíku také zahrnuje monocykloalkylovou·skupinu obsahující 3 až’ 14 atomů uhlíku, Bicyklické' a tricyklické alkylové skupiny s výhodou obsahuj í 6, 7, .8, 9, 10, 11 nebo 12 atomů uhlíku.'
Tedy alkylová skupina obsahující 1 až .10 atomů uhlíku například ) · ' · také .zahrnuje bicykloalkylovóu skupinu obsahující 6 ‘až 10 atomů uhlíku a tricykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 ' až, 14 atomů uhlíku, také zahrnuje bicykloalkylovou skupinu obsahující’ 6 až 14 atomů uhlíku a tricykloalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, kdy obě s výhodou zahrnují 'bicykloalkyldvé zbytky a . tricykloalkylové zbytky obsahující 7 - a více· atomů uhlíku. Příklady cyklických· alkylových skupin nebo alkylových skupin substituovaných alkylovou skupinou, kde alkylová skupina považovaná za substituent .je' cyklická skupina, jsou cyklopropylová skupina, cyklopropylmethylová, skupina, cyklopropylethylová;skupina, cyklopropylpropylová skupina, cyklopropylbutylová skupina, cyklopropylpentylová skupina, cyklopropylhexylová skupina, cyklopropylheptylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklobu-tylmethylová skupina, cyklobutylethylová skupina, cyklobutyl-propylová skupina, cyklobutylbutylová skupina, cyklobutylpenty-lová skupina, cyklobutylhexylová skupina, cyklopentylová sku-
«'*'· '♦ · · · -'··»* ···.·« ·♦· · · · · * ·· «. eee · · · · 29 ···· ·· ·· *· ·® 4« pina, cyklopentylmethylová. skupina, cyklopentylethylová' skupina, cyklopentylpropylová skupina, cyklopentylbutylová skupina, cyklopentylpentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykío^ ~ hexylmethýlova skupina, cyklohexylethylová' skupina, ' cyklohexyl-propylová skupina, cyklohexylbutylová skppina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová. skupina, oktahydroindeny.lová skupina, bicyklo [4.2 . 0 ] oktylová' skupina,· oktahydropentalenylová skupina, bicyklo [3 ..3.1] nonylová skupina, ' tetrádekahydrofenanthrylová skupina, dodekahydrofenalenylová.skupina, oktahydro-1,4-ethano-indenylová .skupina·, adamantylová skupina nebo adamantylmethy- i ' . lová skupina, kde ethylová skupina, propylová skupina,, butylová skupina, pentylová ' skupina, 'hexylová skupina a. heptylová skupina nesoucí cyklické skupiny může být přímá nebo rozvět-' vená, jak je popsáno . výše.. Cyklické skupiny mohou být vázány prostřednictvím vhodného atomu uhlíku. Zbytky odvozené od přemostěných uhlovodíků mohou být vázány prostřednictvím atomu uhlíku před můstkem nebo prostřednictvím můstkového atomu uhlíku. Adamantylová skupina je například 1-adamantylová skupina nebo 2-adamantylová. skupina.
Alkenylové 'skupiny a alkinylové skupiny mohou být také přímé nebo rozvětvené.' Příklady alkenylových skupin jsou vinylová skupina,.. 1-propenylová skupina, - 2-propenylová skupina (= ally-lová skupina) ," butenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, pentenylová skupina a hexenylová qkupina, .příklady alki-nylových skupin jsou ethinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina (= propargylová skupina), butinylová skupina, pentinylová skupina a hexinylová skupina.. Výše uvedené definice týkající se alkylové skupiny, alkenylové skupiny a al-kinylové skupiny se odpovídajícím způsobem aplikují na ďvouvazné alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové
V* • · · · · #«♦ . · · ··
2 0 skupiny,, tj . na alkylenové skupiny nebo alkandiylové skupiny, alkenylenové. skupiny nebo alkendiylové skupiny a aIkinylenové skupiny nebo alKindiylové skupiny vyskytující se například ve zbytku A, kterým může být avouvazná alkylová skupina,. která je nasycená nebo obsahuje dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu. Příklady nasycených dvbjvazných alkylových zbytků jsou methylenová skupina (-CH2), methýlmethylenová skupina (-CH (CH3)-) , dimethylmethylenová skupina (-C (CH,) 2-)',"ethylenová skupina (-CH2CH2 -) , methylethylenová skupina (-CH-(CH3)-CH2- a -CH2CH-· (CH,) -) , trimethylenová skupina -(CH2)>3- nebo tetramethylenová , skupina - (ČH2) 4-, příklady nenasycených . zbytků jsou. vinylenová skupina (-CH=CH-), 1-propenylenová skupina a .2-propenylenová . skupina (-CH=CH-CH2 a. -CH2CH=CH.-) , 2-buťenylenová skupina (- CH2CH=CH-CH2~ ) , . 2,3-dimethyl-2-butenylenová skupina. ' (-CH2C- (CH3J =C (CHj) -CH2-) ; Ί-propinyleriová skupina a 2,-propinylenová skupina '(-CsC-CH2 a ~CH2-C=C~), nebo 2-butinylenová skupina 1 -CH2-CsC-CH. -) ... ' ' V monosubstituovaných fenylových skppinách může být substituent umístěn v poloze 2-, v poloze 3 nebo v poloze 4, kdy poloha 3a poloha 4 je výhodná. Pokud jé fenylová skupina substituovaná dvakrát, substituénty·mohou být v polohách 2,3-, polohách 2,4-, v polohách 2,5-, '-.v polohách 2,6-, v polohách 3,4- nebo v polohách 3,5-. Pokud fenylová .skupina, nese tři substituénty, mohou být v polohách 2,.3,4-, v polohách 2,3,5-, v polohách 2,3,6-, · v polohách 2,4,5-, v polohách 2,4,6- nebo v polohách 3,4,5.
Naftylovými skupinami mohou být 1-naftylová'.skupina a 2-nafty-lová skupina. V substituovaných naftylových skupinách mohou být substituénty umístěny v kterýchkoli polohách, tj . v monosubstituovaných naftylových skupinách v polohách 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8- a v monosubstituovaných 2-naftylových sku- '21 • 9 . · · • · 9 9 • ··» 9 9 999 99 999 99 9 9 9 9 9 99 .9 9 9 9 ' 9 9999 99 99 ·9 99 99 pinách-v polohách 1-, 3-, 4-, 5-,6-, 7- nebo 8.
Tri~Rl~aby^yrxdyÍ-o-v-ých---2-byh4éů—4-sou—2---p-y-i?4-d-y-l-ov-á---S-knpl.n.a_____JLrPyri - dylová skupina a 4-pyridylová skupina. Také pokud je pyridylová skupina přítomná ve sloučenině vzorce I substituovaná na atomu dusíku oxidoskupinou -0', tj . pokud je ve sloučenině vzorce I přítomen pyridin-N-oxid, může být vázána prostřednictvím polohy 2- , polohy 3- nebo polohy 4-. pyridinového .· kruhu. Toto platí také pro pyridylové ' skupiny, ve kterých je atom dusíku substituovaný alkylovou skupinou, a tak dále, kdy tato substituce' vede ke kladně nabité pyridiniové skupině.
Chinolinylová skupina a isochinolinylová skupina může- být. 2-,- 3- , 4-, 5-,· 6-, 7- nebo 8 -chinolinylová. skupina a 1-, 3-, 4-, 5- ,6-, 7- nebo 8-isochinolinylová skupina. V substituovaných chinolinýlových- a isochinolinylových skupinách mohou být substituenty přítomny, v jakékoli požadované poloze, například u monosubstituované 4-chinol i.nylové skupiny v poloze 2-, 3-, 5-, 6- ,.7- nebo 8- a v monosubstituované 1-isochinolinylové skupině v poloze 3-, 4-,' 5-, 6-,-7- nebo'8-. Také pokud je. chinoliny- 1ová 'skupina nebo isochinolinylová skupina přítomna ve sloučenině vzorce I substituovaná na atomu dusíku oxidoskupinou -0', tj . pokud- je ve sloučenině přítomen chinolin-N-oxidový nebo. isochinolin-N-oxidový zbytek, může být - vázaný v jakékoli požadované poloze. Toto platí také pro chinolinylove. a isó-chinolinylové skupiny, ve kterých' je. atom dusíku substituovaný alkylovou ^skupinou, a tak dále, kdy tato substituce vede ke kladně nabité chinoliniové nebo isochinoliniové skupině.
Skupiny, jako je alkylová skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, chinolinylová skupina nebo isochinolinylová skupina, které se vyskytují nebo které představují skupinu jako Ri0 nebo R:1 a které mohou nést jako substituenty. jednu nebo více skupin. RI5c, mohou s výhodou nést ne více než dvě, zejména· ne více než jednu skupinu - (CH2) CN (R1o>2 , - (,CH2) ,N'(Rl6a) 2 (-O ) , - (CH2Ι.ϊνΓ- ' - (CH^TCO-OTř*-;—“fCHr)r:€o~N tR^f—-—(-&ητ)^ξν-, - (CH2) cCS-N(R18) 2, -· (CH2) cC (=NR17) -NHR17 a - (CH2) cMH-C ( =NR17) -NHR17.
Jako substituenty v těchto alkyiových skupinách, fenylových skupinách a tak dále,'mohou, být obvykle přítomny také více než jedna nebo více než dvě skupiny, například' jedna, dvě nebo· tři stejné.nebo různé skupiny, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitroskupina a alkylová skupina substituovaná atomem fluoru, a tyto skupiny mohou být přítomny buď dále k prvně uvedených skupinám -(CH2).cN (Rla)2 a tak dále, nebo mohou být přítomnosti bez prvně jmenovaných skupin.
Pokud není uvedeno jinak, arylové skupiny,' jako je fenylová skupina nebo naftylová -skupina, které jsou přítomny ve sloučeninách vzorce, I, mohou být obecně nesubstituované nebo mohou být substituované v jakékoli požadované poloze jedním nebo :více,, například jedním,, dvěma nebo třemi stejnými nebo' různými substituenty vybranými že" skupiny, kterou .tvoří alkylová skupina obsahující 1· až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina neboterč.butylová skupina, hydroxylová skupina, alko-xyskupina' obsahující 1 až 4' atomy uhlíku', jako jě methoxy-skupina, ethůxyskupina nebo terč.butoxyskupiná, methylendioxy-skupina, ethylend.ioxyskupina, atom fluoru,·, atom chloru,· atom brómu, atom jodu, kyanoskupina, nitroskupina, třifluormethylová skupina, hyároxymethylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, aminoskupina, mono nebo dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až, 4 atomy uhlíku, ^alkylkarbonýlami-noskupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahu- - 23 - 23
ς · · « ·»· * » · * • é , · · · ete » · · β • · ··· ·*.*·· * # · « e · ι · · ··· · ? ···· ·· ·· ·· ·· ♦· jící v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, fenylová skupina/ benzylová skupina, řenoxyskupina nebo-benzyloxyskupina . ' !
Obecně mohou,být ve sloučeninách,vzorce I přítomny ne více než dvě nitroskupiny. příklady pětičlenných nebo šestičlenných nasycených' hetero-cyklických kruhů, které mohou být tvořeny .skupinami Rs a R10 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou pyrro-lidinová skupina, piperidinová skupina, pyrazolidinová skupina, imidažolidinová skupina, hexahydropyrimidinová skupina a pipe-razinóvá skupina. .Pokud není uvedeno jinak, . substituentv přítomné na tomto kruhu mohou být :vázány .v kterékoli' poloze. Příklady pětičlenných. nebo šestičlenných nasycených hetero-cýklických kruhů, které mohou .být tvořeny dvěma zbytky Rlj společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, jakou pyrro-1idinová skupina, piperidinová skupina, piperazinová skupina nebo morfolinová skupina. Příklady skupiny ' Het jsou pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina,;· perhydroazepinová skupina, tetrahydrofuranová skupina, perhydropyranová skupina, tetrahydrothiofenová skupina, pethyd-rothiopyranová skupina, pyrazolidinová skupina, 'imidažolidinová Skupina,' hexanydropyridazinová skupina, hexahydropyrimidinová skupina, piperazinová skupina, dioxolanová skupina, perhydroai-oxanová skupina, oxazolidinová skupina, isoxazolidinová skupina, thiazolidinová skupina, isothiazolidinová skupina, perhydro-1,2-oxazinová skupina, perhydřo-1, 3-oxazinová skupina', perhydro-1,,4-oxazinová skupina (morfolinová skupina), perhydro-1,3-thiazinová skupina a perhydro-1/4-thiazinová skupina (thiomorfolinová skupina). Mezi výhodné skupiny Het patří například skupiny obsahující jeden atom dusíku jako kruhový 24 « « e · # · · * ♦ • · · · · · · « e ' · · · · · · · • t*t ·· · ·· ·· ·· heteroatom, jako· je pyrrolidinová skupina nebo piperidinová skupina. Pokud není uvedeno jinak, substituenty přítomné na skupině .Hec mohou být vázány v kterékoli 'poToze r“'Křuh'c5vy“'a‘tom” dusíku' přítomný' ve skupině Het může nést jeden nebo dva substituenty. Pokud kruhový atom dusíku nese dva substituenty, tj pokud je kvarternizován, je pozitivně nabitý a sloučenina obecného vzorce I potom také obsahuje anion X’ jako protiion. Obecně může skupina .Het - nést jeden nebo více než jeden substituent, například jeden, dva, tři, čtyři nebo pět stejných nebo- různých substituentů. Ze skupin představujících R1=a, které mohou být přítomny jako substituenty ve skupině Het může být přítomna s výhodou, jedna nebo dvě, zejména ne více než jedna ze skupin (alkyl)-C(=NH)- obsahující v alkylové části .1 až.6 atomů uhlíku, - (CH2) cN (R16) 2, - (CH2) tKr (.RiSa) 2 ( -O") , - (:CH2) CN+ (R1Sa) 3X‘, - (CHý) CNHR17, - (CH3) cCN, - (CH2).tCS-N(Rls) 2, - (CH2) c-C (=NR1,7) -NHR17 a - (CH2) tNH-C (=NR17) -NHR17,„ zatímco například alkylová skupina obsa-· hující 1 až 6 atomů uhlíku může být . přítomna na skupině Het jednou.nebo více než jednou, například jednou, dyakrát, třikrát nebo čtyřikrát, buď bez toho, aby byl·' přítomen substituent z první skupiny, nebo dále k substituentu z první skupiny. Podobně skupina Het·představující R4 s výhodou nese pouze jeden zbytek představuj ící ’ RiSa . Tyto' definice se odpovídá j ícím způsobem použijí na substituenty na dalších heterocyklických kruzích. ^Skupina Het a podobné heterocyklické skupiny mohou být obecně' substituované substituenty, jako je například alkylová skupina obsahující 1 až- .6 atomů uhlíku a’ také další substituenty, například 'fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je benz.ylová skupina. Příklady pětičlenných nebo šestičlenných heterocykli.ckých kruhů, které . mohou být tvořeny dvěma zbytky R17 společně se skupinou C(=N)-ΝΗ, ke které jsou vázány, jsou 4,5-dihydro-1Η- 25 • · β · · ··· · β β * • » ··· · · · · · ·· · w e · · · · · ···· ··«« ·· »· ·· ·· ·· imidazolová skupina a 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinová skupina. .—^p^^i-ady^^ufes^i-tuen&u-—(-ad-ky-ΊJ-^.C-L=N.Ť-LL-,^_o.bsáhujícího , V alky 1 o v éý čásci 1 až 6 atomů ' uhlíku, které jsou připojeny ke kruhovému atomu dusíku heterocyklu je. acetimidylová skupina, tj. skupina CH3-C (=NH) - , nebo 'skupiny CH,CH2-C (=NH) - ,· GH.CHj-CHoC (=NH) - nebo . (CHj) ,CH-C<=NH·) ' Dále , jsou uvedeny některé skupiny obsahujíqí súbstituent (alkyl)-C(=NH)obsahující v alkylové části 1 až. 6 atomů uhlí-,ku, které mohou být .přítomny v substituentech R2 a/nebo R3. Podobné· skupiny mohou být přítomny ve zbytku R4. Následující skupiny Odpovídají skupině Ra.. v definici, sloučenin obecného vzorce I a jsou vázány ' ke skupině CO ve skupině - (CH2) c-CO-Ra, prostřednictvím atomu dusíku nebo atomu kyslíku, .který má ,, volnou' vazbu a .který je označený následujících vzorcích pomocí čáry začínající u atomu kyslíku nebo .skupiny NH. V.následujících vzorcích je substituent (alkyl).-C (=NH) - obsahující v.alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku označen zkratkou Aim-.
Áim Áim N I Aim N I Aim 26 «β #9 é · ě · • · · 9 9· • · · •999 ·· 9' 9' '99 9 9 · • 9 9 9 9 99 99 * 9 9 9. 9 9' 9 · e • · 9 , 9 9 99 • 9 9*9 • 9 ··
O—
. Áim
O
,N N I Aim ΪΜ I.
Aim
Zbytek' představovaný · vzorcem' - (CH2) _-N+ (R1Sa) 2. (-O".) je zbytek aminoxidu. ‘ /
Fyziologicky přijatelnými anionty X , k-ter.é jsou přítomny ve. sloučeninách vzorce I, pokud jsou . přítomny kladně nabi.té skupiny, jako je kvartérní amoniová skupina' nebo pyridiniová skupina., chinoliniová skupina nebo isochinoliniová skupina,, mohou být anionty odvozené od vhodných anorganických kyselin-nebo organických kar boxy lových kysel-in nebo . sulfonových kyselin. Vhodnými kyselinami jsou zejména farmaceuticky upotře- \ ' bitelné nebo netoxické kyseliny. Příklady-takových kyselin jsou uvedeny níže jako příklady kyselin, které mohou, tvořit, fyziologicky přijatelné soli- se sloučeninami vzorce I obsahujícímu bazické skupiny. Pokud sloučenina vzorce.I obsahuje anion X a současně je přítomna jako kyseláadiční sůl' vzniklá na bazické skupině, anion X může být stejný nebo jiný než anion zavedený při tvorbě soli. .
Fyziologicky přijatelné· soli sloučenin vzorce I jsou zejména farmaceuticky upotřebitelné nebo netoxické sol i. Tyto soli 27 27 β« • ··♦ e « · • · · ·· - e« *' % ♦
• e eí * i » i · • · · . · • 9 · · · > t · · · ···· ·· vznikají například ze sloučenin vzorce· I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové kyselinové skupiny nebo- sulfo-j nové kyselinové skupiny. Příklady takových solí jsou -soli obsahující kationty alkalických, kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou například 'sodné', draselné.,hořečnaté nebo vápenaté . soli nebo soli obsahující nesubstituovaný amoniový- ka-tion NHý nebo organické amoniové kationty, které se získají z fyziologicky přijatelných organických aminů, jako je- napři-, klad methylamin, ethyl amin,’ triethylamin,1 ethaholamin,, tris(2-hydroxyethyl)amin nebo aminokyseliny, pomocí protonace acids by protonafion, a vhodné kvarterní amoniové 'kationty, jako,-je například tetramethylamonium. '
Sloučeniny vzorce X, které obsahují bazickéSkupiny, například, jednu, nebo více aminoskupin .a/nebo. amidinoskupin a/nebo guani-dinoskupin, tvoří 'kyselé adiční soli například s anorganickými kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami. Příklady takových kyselin, jejichž ani-onty mohou být přítomny ve .fyziologicky - přijatelných solích sloučenin vzorce I jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, , kyselina fosforečná, kyselina octová, -kyselina benzoová, kyselina šúavelová, kyselina malo-nová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumaro-vá, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina . citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová. ) · . Předkládaný vynález také zahrnuje vnitřní soli, obojetné ionty nebo betainy sloučenin obecného vzorce I.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I se .mohou připravit podle standardních postupů, například smísením slou-. čeniny vzorce I s požadovanou baží, například s hydroxidem al- 28 • · · I · I * • · « * 9 9 « · 9 · 9 9 9 • · · 9 9 9 «··· ·· ·· kralického-. kovu nebo uhličitanem alkalického kovu- nebo hydro-geriuhliči taném alkalického kovu nebo aminem nebo s' požadovanou kyselinou v rozpouštědle nebo ředidle. Fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I se může také připravit z jiné soli pomocí výměny ' kationtů:. nebo výměny aniontů za .použití' standardních postupů. Dále předkládaný vynález zahrnuje soli sloučenin vzorce, I, které se například získají během chemické f syntézy sloučenin a které jsou méně· .stabilní pro požadované použití sloučenin vzorce I, ale které se -mohou použít jako výchozí látky pro následnou přípravu požadovaných fyziologicky, přijatelných solí. Předkládaný vynález .dále- zahrnuje solváty sloučenin vzorce I, například hydráty a alkoholáty.
Sloučeniny vzorce I mohou,být přítomny ve stereoizomerních formách. Předkládaný vynález zahrnuje všechny možné stereoizoméry. Například sloučeniny vzorce I podle- předkládaného vynálezu mohou obsahovat opticky aktivní atomy .uhlíku, které mohou mít nezávisle na sobě konfiguraci R nebo konfiguraci· S. Sloučeniny .vzorce 1' mohou být tedy přítomny ve formě jednotlivých enantiomerů nebo j-.ednotlivýc-h diastereoizomerů nebo· ve formě enantio-merních směsí zahrnujících racemáty nebo.'diastereomerní směsi.' Předkládaný vynález se také týká jak čistých enantiomerů a směsí enantiomerů ve všech poměrech, ' tak diastereo.merů a směsí diastereomerů ve všech poměrech.- Předkládaný vynález zahrnuje směsi dvou stereoizomerů a také směsi více než dvou stereoizo-merů a všech poměrů .stereoizomerů ve směsích. Sloučeniny vzorce I mohou být také' přítomny jako ,E a Z izomery (nebo cis nebo trans izomery). Předkládaný vynález se týká jak čistých Ξ izomerů a Z izomerů,' tak směsí E izomerů a Z izomerů ve všech poměrech.
Diastereomery, včetně E/Z izomerů, se mohou rozdělit na jed- co éc 0« «6 «« • · · · ♦ * · ♦ · ♦ ♦ m · '· 9 · ··· · · · *
notlivé izomery například pomocí chromatografie. Směsi ena-n-tiomerů obsahující' racemáty. se mohou rozdělit na dva enan-tiomery pomocí -chromatograf.ie -na chirálních fázích nebo pomocí rezoluce podle· standardních postupů, jako je kryštalizace diastereoizomerhích solí získaných s vhodnými činidly. St-ereo-chemiqky čisté sloučeniny, ·například čisté -enantiomery, ' se mohou také získat pomocí syntézy za. použití opticky.' aktivních .· výchozích látek nebo za použití stereoselektivních reakcí.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou dále obsahovat, mqbilní' atomy vodíku, tj . mohou, být' přítomny v různých tautomerních formách. Předkládaný vynález se týká všech těchto . tautomerů .· Předkládaný vynález dále zahrnuje deriváty sloučenin vzorce I, vě -kterých jsou funkční skupiny maskovány nebo' chráněny pomocí vhodných skupin, například pomocí, běžných chránících skupin. Těmito funkčními skupinami- jsou .například karboxylové skupiny, které· mohou být přítomny ve formě esterových skupin nebo amidových -skupin, nebo acýlovatelné skupiny obsahující dusík,' které mohou být. přítomny jako acylové deriváty. Předkládaný-vynález také zahrnuje další deriváty -a proléčiva sloučenin vzorce I,' které mohou být navrženy, aby se zlepšil .profil vlastností sloučeniny- vzorce I a které se mohou, připravit > pomocí postupů, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé á .' také zahrnuje aktivní -.metabolity sloyčenin obecného vzorce I.
Specifickou skupinu sloučenin vzorce I.. tvoří sloučeniny,- kde dva ze zbytků Rla, Rlb, Rlc · a RlG jsou nezávisle na sobě atom.-vodíku, atom fluoru,' atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkylová skupina obsahující. 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormeťhylová sku- 30 6 6 9 6 6 6 6 6 66' 6 6 »66 6 ,6 66 6 6 » 6 6 6» · 6 6»» 6 6 6 6 # 6 666 #6 66« 6* 6 6 6 6 6666 6666 6 #N# · 6 6 66' 66 66 »6 pina, fenylová skupina,_ fenylalkylová skupina obsahující v al-kylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyloxyskupina, fenylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až_ 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina' -NR5aR5b, skupina -NR5b-S02-RSa, skupina -S-RSc, skupina -SOn-R6c, . kde n je 1 nebo 2, skupina -SO:-MR5aR5b, kyanoskupina nebo skupina --CO-R', a druhé dva ze zbytků R'a, -R‘0, R'c a R*= jsou atom vodíku; R=a je atom vodíku/ alkylová. skupina obsahující 1 -až .4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující v' alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkyl-karbonylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylkarbonylová skupina, fenylalkylkarbonylová' skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbony-lová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až '4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxykarbonylová skupina' obsahující v alkoxylové cá,s'ti 1 až. 4 atomy uhlíku; R3D je atom vodíku, alkylová skupina , obsahuj ící ll až 4 atomy uhlíku,, fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.; R6a je alkylová skupina obsahující '1 až 4 atomy uhlíku, fe-.nylová 'skupina,· fenylalkylová skupina obsahující v alkylové .části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina fenyl-NH-;
RcC je .alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, feny-lová skupina nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové. části 1 až 4 atomy uhlíku; ' RSc je hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,' fenylová skupina nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; v 31 e« - o© * . ©© «β β© ββ « · > ι ♦ · · · · · # • · · · · ··· · · · · • · © © · β 6 e © © * i © • · · ♦ © · · · · · · ···· ·· ©· ·· ·· t« R' -je hydroxylová skupina, .alkdxyskupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -NR5aRsb; kde všechny skupiny RSa, R5b, RSa, Rsb,. R6c a R', pokud jsou v molekule přítomny více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé; > . . fenylová skupina přítomná ve skupinách :Rla, R1D, Rlc, Rla, R:a, R3c, RcS/ R6', RĚC' a R' je nesubs/tituovaná fenylová' skupina nebo fenylová skupina, která'je substituovaná jedním nebo dvěma subs-tituenty vybranými ze. skupiny, kterou tvoří álkýlová skupina· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom.chloru, atom bromu, trifluormethylová. skupina, alkoxyskupina obsahující 1' až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, hydroxylová skupina, . aminoskupi,na a kyanoskupina ,· jeden ze zbytků R2 a R3 je Skupina - (CH2)pCO-Rs a druhý je atom. vodíku, atom fluoru,, atom chloru, atom bromu, alkylova- skupina obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina - (CH,) p-CO-R8, nebo R2 a Rý společně tvoři skupinu vzorce -CH2CH2N (-GO-R20) -CH2, kde R20 je fenylová skupina, f enylalkylová skupina obsahující valkylové části 1 až 4 atomy·uhlíku, pyridylová skupina 'nebo pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové. části 1 až. 4 atomy uhlíku, a kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná ‘skupinou R1Sa a každá pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku . skupinou R1J; : p j e 0, 1 nebo 2; R8 je skupina -NRSR10 nebo skupina -OR10, kdy skupiny R°, pokud jsou v molekule přítomny více než jedenkrát, - jsou na sobě * ©efeC ©ς ©« β© • · · · t ti I · t f té « · t ttt t t · f t « e« e t t tet e · · . ' 32 ' • · .· · ♦ · · · · · ♦ tttt tt tt ·· ·· ·· nezávislé, a mohou být stejné nebo různé; --R-- atom- · véd-tteu-y—alkylové-skupina-' -obsahu jlrc'ír ~n~a ž 4~ "atomy uhlíku, hydroxykarloónylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4·atomy uhlíku a v alkylové části 1 .až'4 atomy uhlíku nebo áminokarbonylalkylová skupina .obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;' R'u je atom vodíku, · alkylová skupina obsahující. 1 až 8 atomů uhlíku; fenylová skupina, naftylová skupina, fenylalkylová· skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, naf-tylalkylová skupina obsahující v alkylové.části 1 až 4. atomy uhlíku, pyridylová skupina nebo skupina Het, kde alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a každá fenylová skupina a naftylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jédním nebo dvěma stejnými nebo různými skupinami R11, a kde pyri-dylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku skupinou Ri4.a kde skupina Het je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou R1=a; nebo R5 a R10 společně s atomem dusíku, ke. kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyk- lický kruh', který může dále . obsahovat v kruhu atom dusíku a který je ne substituovaný nebo substituovaný skupinou R1Sa nebo skupinou -CO-R7;
Het je zbytek pětičlenného nebo šestičlenného nasyceného' hete-rocyklického kruhu obsahujícího 1 nebo 2 stejné nebo různé.kru- -hové. heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; R11 je skupina -NHR12, skupina -0R12, skupina -CO-N(Rn)2, skupina -CO-R7, skupina R15b, cyklohexylová skupina, fenylová' skupina, . ······« #··* ···#« ♦ ·· · · · ' ♦ © · © © o © © © © · * © * ·*·©«♦·©*©· 2 2 ···· ** ·· ·· ·· #® která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou Rlsd, naftylová skupina, která je nesubstituovaná ,nebo substituovaná skupinou Rlsb, pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na. atomu dusíku skupinou R14 nebo skupina Het, která, je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou R1Sa,' kde skupiny 'R11, pokud jsou v molekule přítomny více než' jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé;
Rk jé atom vodíku, pyrrolidinylová skupina, .píperidinylová skupina, pyrrolřdinylalkylová skupina ’ obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo piperidinylalkylová skupina' obsahující· v alkylové části '1. až 4 'atomy uhlíku, ' kde každá pyrrol idinylová skupina - a každá píperidinylová skupina 'j.e nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku fenylalky- lovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo. skupinou R1Sa; každá skupina Ru je nazávisle .na významu jiné skupiny R'2 atom vodíku,· alkylová skupina obsahující· 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1· až 4 atomy uhlíku nebo dvě skupiny R13 společně s atomem dusíku, 'ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený
V heterocykiický kruh, který může obsahovat další 'atomy dusíku nebo atomy kyslíku v kruhu, kde další atom dusíku v kruhu je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku · nebo fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;. : . R:" je aďkylová ' skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkeny-iová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina' obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů © 't e • · « © e • · ··· © · « · © · « · -©# ©©· ·© »·· ·© m ^ Λ ·'».·© e © © ©··© 34 ·©©© ee ee ©e »© ·· uhlíku .a v alkylové části 1 až 6. atomů uhlíku, kde fenylová skupina' přítomná ve skupině R14 je nesubstituovaná fenylová skupina, substituce těmito, •subštituenty na atomu dusíku pyridylově skupiny vede k pyridiniové skupině, která má X" jako protiion,-! nebo Ri4 je oxidoskupina na atomu dusíku pyridylové skupiny, což' vede k pyridin-N-oxidu; a kde skupiny Ri4, pokud 3 sou přítomny v molekule více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé; R:,a je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina (alkyl)-C(=NH)- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlí- , ku, skupina - (CH2) tN (R1S) 2,. skupina - (CH2) tN’ (RlD3) 2 ( -O') , skupina -(CH2) .N" (R1Sa) 3X', skupina (CH2) J.NHR17, skupina - (CH2·) tCN, . skupina - (CH2) cCS-N (R18) 2, skupina. - (ČH2) pC (=NR17) -NHR17 nebo skupina . -(£H2) c.NH-C (=NR17)-NHR17, kde skupina (alkyl) -C (=NH) - je vázána ke kruhovému atomu dusíku a kde skupiny R1Sa, pokud jsou v.molekule . přítomny více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé;
Ri5d je alkylová skupina obsahující 1 až 6 .atomů uhlíku, . hydro'-xylová skupina, atom fluoru, :'atora chloru, atom'bromu, skupina -(CH2)-N (R1 ) 2, skupina - (CH2) CNT (R1Sa)'2 (-0") ,' ' Skupina -(CH2)c-' NT (R1Sa) 3X', ' skupina - (CH2) tNHR17, skupina. - (CH2)c-CN, skupina -(CH2) c-CS.-N{Rie) 2,. skupina - (.CH2) ,-C (=NR17)'-NHR17 nebo skupina -(CH2) .NH-C (=NR1')-NHR17, kde skupiny 'Rlsb, pokud jsou přítomny v molekule více, než. jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé;.. ' t je 0, 1, 2' nebo 3, kdy čísla t, pokud jsou v jedné molekule přítomna více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislá a mohou být stejná nebo různá; každá skupina R16 je nezávisle na významu j iných skupin RlD atom ♦ ·
vodíku, alkylové skupina., obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fehylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až . 6 atomů uhlíku, nebo alkoxy-karbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1. až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1' až 6. atomů uhlíku,, kde fenylová skupina přítomná ve· skupině Rlc je nesubstituovaná fenylová skupina, a' kde skupiny obsahující R‘°, pokud jsou v jedné molekule přítomny více než jedenkrát, jsouv na sobě nezávislé a-mohou být* stejné nebo. různé; každá . skupina R1Sa je nezávisle na významu jiné skupiny R16a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 6. atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1. až 6 atomů uhlíku nebo alko^ykarbo-nylalkylová "skupina obsahující v alkoxylové. části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,' kde fenylová .skúpina přítomná ve skupině R1Sa 'je nesubstituovaná fenylová skupina, .a kde'· skupiny obsahující' skupinu R1Sa, pokud- - jsou přítomny .v jedné ' molekule více než jedenkrát, . jsou na sobě nezávislé a- mohou' být stejně nebo různé; ’ každá skupina R17 je nezávisle na významu jiné skupiny R17 atom-vodíku, alkylová skupina obsahující- I- až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v-alkoxylové části 1' až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylkarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina., fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1- až 6 atomů uhlíku, hydro- .36 .36 « · .· · * e • · ···· ·· xylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkoxyskupina. obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoskupina, a dále ve'skupinách - (ČH2) -C-Č( =ŇRí7) -NHR17 a - (CH2) c-NH-C .(=NRX7)-NHR17 .mohou dva zbytky R17 společně se skupinou C(-N)-NH, ke které jsou vázány, tvořit pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, a kde fenylová skupina, přítomná v R~7 je nesubstituovaná fenylová skupina, a kde skupiny obsahující zbytky R17, pokud jsou přítomny v molekule více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé; ' . každá skupina R18 je. nezávisle na významu jiné skupiny R"8 atom vodíku nebo alkylová,skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; - 1 > A je přímá vazba, skupina -alkyl- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která jeuiasycená nebo která obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, skupina -C.0-, skupina· -S0; kde r je 1. nebo 2, skupina -CC-alkyl- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy, uhlíku, skupina -alkyl-CO- obsahující ,v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -alkyl-CO-NH- .obsahující v alkylové části 1 až.-4 atomy uhlíku, kde atom dusíku je vázaný ke skupině R4; R4 je fenylová skupina, která je substituovaná skupinou · R15c a která může být dále substituovaná jedním nebo dvěma substi-tuenty : vybranými ze skupiny, kterou tvoří .alkylová skupina obsahující 1 až’ 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom .'chloru a atom bromu, nebo je R4 pyridylová skupina, která je. nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku skupinou R14 nebo je R·· skupina Ret, která je substituovaná skupinou R'5a; R15c je skupina - (CH2) C-N (R16) 2, skupina - (CH2) cřT (R1Sa) 2 (-O ) , skupina - (CH2) LW (R16a) 3Xr, skupina - (CH2) cNHRi7, skupina -(CH2)cCN, skupina - (CH2) tCS-N (R13) 2, skupina - (CH2) tC (=NR17) -NHR17 nebo - -Rl5.l-j-e—sJžupána._:Lalkv.lX-C-l=IlH.)..-.-.0_hsahui ící v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina - (CH2) CN (R16)'2, skupina - (CH2) CN'-(RlSa) 2 (-. 0) , skupina - (CH2) CIT <R1Sa) 3X', skupina - (CH2) CNHR17, skupina. -(CHjrCN, skupina - (CH2) cCS-N (R18) 2, skupina - (CH2.) tC- (=NRi7) -NKR17' nebo skupina - (CH·,)'tNH-C (=NRi7) -NHRi7, kde skupina · (alkyl)-C(=NH)- obsahující y alkylové části- 1 až 6. atomů uhlíku je vázána ke kruhovému atomu dusíku; . X' j-e fyziologicky přijatelný anion; ... a všechny jejich, stéreoizomerní.. formy a jejich směsi v jakémkoli poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli. •Přestože všechny skupiny strukturně příbuzných sloučenin mají případnou generickou aktivitu, některé skupiny a konfigurace jsou výhodné pro koncové použití sloučenin:obecného vzorce I. Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty sloučeniny, kde' skupiny Rla, Rlb,·' Řlc a '-Rld j sou . nezávisle na .sobě· vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru., atom chloru, atom bromu, atom jodu, . hydroxylová skupina, alkoxy- skupina' obsahující 1 až 4 atomy· uhlíku,, fenylalkoxyskupina) obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku' a skupina -NR5aR5b, zejména ze skupiny,· kterou "tvoří atom vodíku,1 methylová skupina, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, methoxy-skupina,. benzyloxyskupina a skupina. -NHR5a. Výhodné jsou ty sloučeniny vzorce I, kde tři nebo všehny čtyři skupiny Rla, R10, Rlc a R1Q jsou. atom vodíku.· Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Rlc a Rlc jsou .atom vodíku.. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde skupiny Rla a' Rlb jsou atom vodíku nebo jedna nebo dvě skupiny'Rla a RlD jsou jiné než 38 ···· ·· ·· ·· . ·♦ ♦♦ atom vodíku. Zvláště výhodné jsou sloučéhiny vzorce I, . kde jédna ze skupin Rla a Rlb je atom vodíku a druhá ze skupin R'a a. Rlb je atom vodíku nebo.- je jiná než atom vodíku. Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, . kde jedna ze' skupin Rla a ' Rlb je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová, skupina, atom fluoru, atom bromu, hydroxylová skupina, methoxv-skupina, benzyloxyskupina a skupina -NKR5a a druhá ze skupin Ria a R~- a také skupiny R1C a Ria jsou atom vodíku. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kdě skupina R5a je atom vodíku nebo alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 áž 4 atomy uhlíku, zejména atom ' vodíku nebo terč. -butyloxykarbonylová skupina. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I;, kde skupina . RSo je atom vodíku. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde jedna ze skupin RJ a. i R3 je skupina - (CH2)pCO-Ra a druhá je atom vodíku,· atom .'fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová· .'skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -(CH2) pCO-Rs. Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I-, kde R3 je skupina - (CH2) pCO-Rs, zejména -CO-R3. Zvláště výhodné jsou také sloučeniny vzorce I,' kde R2 je atom vodíku, atom. chloru nébo bromu. Zejména výhodné jsou, sloučeniny vzorce I, kde Ř2 je atom vodíku, chloru nebo bromu a R3' je skupina' - (CH2) p-CO-R3 a zejména kde R3 je skupina -CO-R8.- Výhodné jsou také sloučeniny' vzorce I, kde' p je 0 nebo -1, zej ména 0. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce. I, kde R°. je skupina -NR9R10 nebo skupina -OR10, zejména skupina -NR9R10. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde R9 je atom vodíku. 39 ·· ·· ·· , « « · · · « I · · · · · * · < » · · · · · · · « * · · e · · · « ·· ·· ·· ··
Zeiména výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R? je atom vodíku, chloru nebo brómu a R3 jo skupina -CO-NR9R10 nebo skupina -CÓ-ÓŘ1®, zejména pokud Ř3 je sloup i na -ČO-ŇR9R1<37"'výhodně'jpL~ pokud,Ryje skupina -CO-NHR10. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I,·‘kde R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina ' obsahující v. alkylové části 1 - až 4 atomy uhlíku nebe-naftyl -alkylová obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku', kde alkylová' skupina obsahující 1’ až 10 “atomů uhlíku, fenylový zbytek a naftylový -zbytek jsou nesubstituované nebo substituované jednou, dvěma nebo třema -stejnými nebo různými skupinami R11, a zejména alkylová skupina obsahujíc! 1 -až 10 atomů uhlíku a fenylový zbytek jsou substituované naftylový zbytek jsou nesubstituované' nebo substituované jednou, dvěma 'nebo třema stejnými nebo různými skupinami R11 a naf tylový zbytek je 'nesubstitúbváňý" nebo’ ’ substituovaný jednou, dvěma nebo třema stejnými nebo různými skupinami Rr1 a výhodněji alkyoová skupina obsahující í až 10 atomů uhlíku a fenylový zbytek jsou substituované jednou, dvěma nebo třema stejnými nebo různými skupinami Ru a - the naftylový zbytek je nesubstituovaný. ' . Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde RÍL je R15°, alkylová skupina- obsahující 1 -až 14 atomů uhlíku, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina nebo; pyridylová skupina, kde chinolinylová' skupina, isochinolinylová skupina a pyridylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované na .atomu dusíku skupinou R"’. Alkylová skupina obsahující 1 až 14 atomů uhlíku reprezentující skupinu Ru má s výhodou do 12, výhodněji do 10 atomů uhlíku. - Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde· R14 je alkylová - skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
4 0 ·· ·· ··. » 6 e . · · · ♦ • β .· · · ··· • ··.···-' ···· ·· ·· ·· • · * · * β β β ·· Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde R12D je alkylová skupina obsahující .1 až 6 atomů uhlíku a může být substituovaná -I·, 2, 3, 4, 5, ~6 nebo 7™atomy fluorů’,'"TiěSčrT^‘s^'e'^a‘t'om^'lxiOrtrr— chloru, jódu, skupina ' - (CH2) C-KP (R1Sa) .X' - nebo skupina -(CH2)rC-(=NR17) -NHR17. ' . . j Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde t je ~0 nebo 1, zejména 0, kdy jsou t v případě přítomnosti, v molekule víc než jednou vzájemně nezávislá, a jsou stejná nebo.různá. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde Ri=a je alkylová skupina obsahující 1 až . 6 atomů ..uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v'alkylové části. 1 až 6 atomů uhlíku,. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde R17 je atom vodíku. Výhodné j sou také., sdoučeniny vzorce·. I, kde A je dvojvazná alky-, levá skupina obsahující 1 až 4 atomy, zejména dvojvazná alkylová skupina obsahující ' 1 až 4' atomy, která je nasycená. Výhodné jsou sloučeniny . vzorce I, kde A je methylenový 'zbytek -CH2- Výhodné jsou . také sloučeniny vzorce I, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná jedním zbytkem R1Sc a . která může být dále substituovaná jedním nebo dvěma ·substituenty ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1. až 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, nebo . je· R’ pyridylová skupina, která je nesubstituovaná nebo' substituovaná na atomu dusíku skupinou "Ru. Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R4 je fenylová skupina, která je substituovaná jedním zbytkem Rl3C, zejména jedním zbytkem R1Sc v meta poloze nebo para poloze. 41 ···· ·· Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde R13C je skupina - (CH2), - C (=NR17) - NHR17, zejména' skupina -CH2 (=NR17) -NHR17. Výhod-________ . ______· _ v * nější jsou sloučeniny, kde R1Sc je skupina - (ČH2) c-C-(=ŇH)-ŇH2, zejména skupina -C(=NH)-NH2.
Zejména výhodné jsou sloučeniny - vzorce I, kde R’ je fenylová skupina, která je substituovaná skupinou -C (=NR17) -NHR17, zejména v meta nebo para poloze,- nej výhodně j-i vmetá poloze’. Výhodné označení -zbytku R17 přítomného v uvedené skupině R4 (je atom vodíku. . \
Zejména' výhodné jsou sloučeniny', vzorce I,· kde jsou dva nebo- \ . více .zbytků’ definované výše pro' výhodné ^sloučeniny vzorce v.I, nebo. zbytky mohou .mít jedno nebo několik specifických označení .zbytků 'uvedené v j ej ich- ' obecné definici nebo v: definicích výhodných sloučenin’ -výše.. Předmětem předkládaného vynálezu jsou všechny, „možné’ kombinace definic uvedených pro. výhodné- definice a pro specifické definice·.- Předmětem předkládaného vynálezu jsou explicitně, také s ohledem na všechny výhodné sloučeniny^vzorce I ,všechny jejich stereo^ isomerní formy a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky -upotřebitelné soli stejně jakož i, jejich prpformy. Podobně jsou také ve všech výhodných sloučeninách vzorce I zbýtky, které, jsou v molekule přítomné víc než jednou vzájemné nezávislé a mohou být stejné nebo různé.
Sloučeniny vzorce I lze připravit použitím postupů a technik, které jsou dobře známé osobám zkušeným' v tomto oboru. Výchozí látky nebo: stavební -bloky pro použití v obecných syntetických postupech, které lze . použít při přípravě sloučenin vzorce I, jsou odborníkům snadno dostupné. V řadě případů jsou dostupné komerčně nebo..jsou popsané v literatuře. Jinak je lze připravit ze snadno dostupných prekurzorů analogicky k postupům popsaným v literatuře nebo postupy·nebo analogickými postupy k popsaným v teto přThTás~čei~—v----, - — -------------------- -----------—-
Obecně lze sloučeniny vzorce I připravit, například konvergentní syntézou spojením dvou nebo více fragmentů,. které l.ze .retro-synteticky odvodit ze .vzorce I. Konkrétněji se jako stavební bloky při" přípravě sloučenin vzorce I použijí vhodně ·. substituované výchozí indolové deriváty. Pokud. nejsou komerčně dostupné, lze tyto indólové deriváty připravit, standardními postupy pro přípravu indolových kruhových systémů, ' jako je například Fischerova indolová syntéza, Madelungova indo.l-ová syntéza, . indolová syntéza vycházející z' N-chloranilinů a #-ketosulfidů popsaná Gassmanenť a dalšími, Bischlerovaindolová syntéza, · Reissertova indolová syntéza, nebo Nenitzescuova indolová 'syntéza. Výběrem vhodných prekurzorů umožňují tyto syntézy do různých poloh indolbvého. systému ' zavést - radu substituentů, které lze pak chemicky modifikovat za účelem získání molekuly' vzorce I s požadovanou substitucí. Jako .jeden .z obsáhlých přehledů, který uvádí řadu podrobností a literárních odkazů na chemii indolů a na syntetické· postupy jejich přípravy, lze citovat díl. 25, "Indols, Part One", W. J. Houli-han (ed.), 1972, z řady „The Chemistry of He-terocyclic Com- pounds",. A. Weissberger a E. C. Ťaylor (ed.), John Wiley & Sons. . Příklady řady komerčně dostupných indolových derivátů, které jsou vhodné jakó výchozí látky pro přípravu sloučenin vzorce I, jsou následující (uvedené kyseliny jsou komerčně dostupné jako i volné kyseliny a/nebo jako methyl- nebo ethyl-estery): indol-2-karboxylová kyselina, indol-3-karboxylová kyselina, in-dol-3-octová kyselina, 3 -(3-indolyl)-propionová kyselina, in- 43
♦ * · ♦ • β. 6 6 • · · · •« 6β ďol- 2,3-dikarboxylová kysel ina, 3-ethoxykarbonylmethyl- indol-
2-karboxylová kyselina, 3-methyl-indol-2-karboxylová kyselina, 5-fluorindol-2-karboxylová kyselina, 5-chiorindo'1 -2-karboxylová" kyselina, 5-bromindol-2-karboxylová kyselina, 5-methoxy-in dol -2-karboxylová kyselina, 5-hydroxyindol-2-karboxylová kyselina, 5,6-dimethoxyindol-2-karboxylová kyselina, 4-benzyloxy-indol-2-karboxylová kyselina, 5-benzyloxyindol-2-karboxylová kyselina, 6-benzyloxy-5-methoxyindol-2-karboxylová kyselina,
L 5 -me t hy1 indo1- 2 -kárboxy1ová kyse1ina, 5 -e t hy1indo1-2 -karboxy1o-vá kyselina, 7-methylindol-2-karboxylová. kyselina, 4-methoxyin-dol-2-karboxylová kyselina, 6-methoxyindol-2-karboxylová kyselina , 4,6-dimethoxyindol-2-karboxylová kyselina, 4,6-dichlorindol-2-karboxylová kyselina, 5-nitroindol-2-karboxylová kyselina, 5-methylsulfonylindol-2-karboxylová.kyselina, 7-nitroindol-. 2-karboxylová kyselina, 7-t-butylkarbonylaminOindol-2-karboxylová kyselina,· 7-(3-trifluormethylbenzoylamino)- indol-2-kar boxylová kyselina, 7-(4-methoxyfenylsulfonylamino)indol-2-kar-boxylo.vá kyselina, 5-brom-3-me;thylindol-2-karboxylová kyselina, '3-(2-karboxyethyl)-6-chlorindol-2-karboxylová kyselina.
Pokud se· výchozí indolové deriváty1 syntetizují, lze přípravu provést například, dobře známými indolovými syntézami uvedenými výše. Dále jsou vysvětleny jen stručně, protože- se jedná o standardní postupy široce diskutované v literatuřea odborníkům jsou dobře' známé.
Fischerova inaolová syntéza zahrnuje kyselou cyklizaci fenyl-hydrazónu například obecného' vzorce -11,
(II) které lze.získat různými postupy.a ve kterých mohou mít skupiny R"1', -R31 a R~ širokou škálu významů. Kromě atomu vodíku a alky-lových skupin mohou R31 a R32 označovat zejména esterové skupiny nebo methylové nebo ethylové skupiny nesoucí esterovou skupinu jako substituent,. ·ςοζ umožňuje zavést- do indolové molekuly Skupinu ( CK2) p-CO, která se vyskytuje ve skupinách R2 a./nebo R3 ve' sloučeninách vzorce . I. Jako příklady řady literárních odkazů popisujících syntézu indolových derivátů Fischerovou -metodou, kromě výše .uvedené, knihy vydané Houlihanem, uvádíme následující články: F.G. . Sa-lituro a další, J. Medu Chem.. 33(1990), 2944; N-.M.' Gray a· další, J.Med.Chem. 34 (1991); 1283; J. Sh. Chi- kvaidze a další, Khim. Geterotsikl. Soedin. ( 1991) ,/ 1508 s . P . Hi-remath a' další,. Indián'J. Chem. 19 . (1980) , 770; J·.' Bornstein, J. Amer. Chem. Soc. 79 . (1957)·, 1745 .·
Reissertova indolová. syntéza zahrnuje reduktivní cyklizaci o-nitrofenýlpyrohroznových kyselin nebo, jejich esterů, například obecného vzorce III,
(III) (R30^ ve kterém skupiny R30 mohou mít širokou škálu významů a, mohou být přítomny ve všech-polohách benzenového kruhu. Reissertova indolová syntéza vede k derivátům indol-2-karboxylové kyseliny.
Deriváty pyrohroznové, kyseliny vzorce III lze získat .kondenzací esterů štiavelové - kyseliny se substituovanými o-nitrotolueny. Jako literární odkazy, : kromě výše uvedené knihy vydané Fíouli-hanem, uvádíme například články H. G. Lindwall a G.J.Mantell, J·. Org. Chem. 18 (1953), 345 nebo H. Burton a J.L.Stoves, J. Chem. Soc. (1937)., 1726.
Bischlerovou indolovou syntézou. lze na 'indolové deriváty cyk-lizovát· α-anilinoketony například obecného vzorce IV.
Nenitzescuova- indolová syntéza.poskytuje důležitou cestu k derivátům indol - 3-karboxylové 'kyseliny nesoucí v poloze 5 hydro-xyskupinuΛ Syntéza 'zahrnuje reakci para-benzochinonu s /^-amino-krotoriátern, například sloučenin vzorců V a VI.
Další cesta ke specificky substituovaným indolovým derivátům vede přes 2 , 3-dihydroindoly (indoliny), které lze snadno získat , redukcí indolů například hydrogenací, nebo. cyklizací příslušných derivátů fenylethylaminu. Indoliny. mohou podléhat řadě elektrofilních aromatických substitučních;reakcí, které umožňují zavést do.benzenového jádra řadu. substituentů, které nelze zavést touto reakcí přímo do benzenového jádra molekuly indolu. Indoliny lze- pak dehydrogenovat na odpovídající indoly například činidly jako . je- chloranil nebo palladium s akceptorem vodíku. Podrobnosti o této .syntéze lze opět získat ve výše uvedené knize vydané Houllhaném. V závislosti na substituentech ve výchozích látkách lze z některých indolových syntéz získat směsi polohových isomerů, které lze ale rozdělit moderními separačními technikami jako například preparativní HPLC. ' ... ' /0 : Dále lz_e .za..účelem....-zí .skání~_po-žadovaný-oh--·J-sub-sb-i-tuentů—na—"benze-^ novém ' jádru a v'heterocyk.lxckém jádru indolu kruhového' systému vzorce I chemicky modifikovat- funkční skupiny zavedené do. kruhového systému indolovou' syntézou.· Například indoly nesoucí v poloze 2 nebo' 3 atom vodíku lze' také získat zmýdelněním. a následnou aekarboxylací indolů nesoucích ve zmíněných- polohách esterovou .skupinu. ' Zbytky , karboxylových a octových kyselin v polohách 2 a'3' lze převést ha jejich homology běžnými reakcemi pro prodloužení řetězce karboxylové kyseliny.' Atomy halogenů lze do polohy 2 nebo 3 zavést- například reakcí odpovídajícího indolinonu s halogenačním činidlem jako je chlorid fosforečný analogicky postupu popsanému v práci J. C. Powers, J. : Org. Chem-. 31 (1966), 2627. Výchozí indolinony pro tuto syntézu lze získat z z 2-aminofen-yloctových kyselin.· Výchozí indolové deriváty - pro' přípravu sloučenin vzorce I nesoucích 'poloze 3 atom halogenu lze také získat následujícími postupy popsanými v literatuře. Chlorace .ethylesteru lH-indol-2-karboxylové kyseliny v .poloze 3 reakcí se sulfurylchloridem v benzenu poskytne ethylester 3-chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (Chem. Abstr. 1962, . ,3441i-3442b) . Ethylester- 3-brorrt-l-(3-kyanobenzylj-1H-indol-2-karboxylové kyseliny lze syntetizovat analogicky práci J. Het. Chem., 33 (1996), 1627 reakcí ethylesteru 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny s perbromidem pyridiniumbromidu v pyridinu.' ,
Zejména skupiny přítomné v benzenovém jádře 'indolového kruhového systému lze modifikovat řadou reakcí a tak získat požadované zbytky R1, RlD, -Rlc a Rld. Například' nitroskupiny lze redukovat na aminoskupiny různými redukčními činidly jako jsou sulfidy, dithionity, komplexní hydridy nebo katalytickou hydro- 47 «·. e* «» «« 47 «·. e* «» «« I »·· ·♦# ♦ » · · genací. Redukci nitroskupiny lze také provést až v pozdějším stadiu syntézy sloučeniny vzorce I, nebo zároveň s reakcí 'prováděnou na-jjTne funkční skupině, například při reakci skupin jako' je kyanoskupina se sirovodíkem' nebo při- hydrogenaci skupiny. Za účelem zavedení zbytků Rsa, . RSb a R6a-S02 lze amino-skupiny. modifikovat standardními postupy pro alkylaci například -reakcí s. (substituovanými) alkylhalogenidy nebo reduktivní' ami-nací karbonylových sloučenin, standardními postupy pro acylaci například reakcí s aktivovanými deriváty karbqxylových kyselin jako jsou chloridy, · anhydridy, aktivované estery aj. nebo reakcí s karboxylovými kyselinami v přítomnosti, aktivujících
i I činidel, nebo standardními postupy pro. sulfonylaci například reakcí se sulfonylchloridy.
Esterové, skupiny jpřítdmněv benzenovém jádru lze hydrolyzovat na odpoví dající,,karboxylové kyseliny/, které lze po aktivaci . za standardních podmínek reagovat s aminy -nebo- alkoholy. Etherové skupiny přítomné v benzenovém jádru, například benzyloxýskupiny nebo další snadno stěpitelné' 'etherové skupiny, lze' štěpit za získání hydroxyskupin, které .lze pak' reagovat se širokou škálou činidlem, například , etherifikacními .činidly nebo aktivujícími činidly umožňujícími náhradu hydroxyskupiny skupinami jinými. Síru obsahující skupiny lze reagovat.podobně. Výše· uvedené reakce ' pro -konverzi funkčních skupin jsou' obecně široce popsány v. knihách o organické chemii a v pojednání jako Houben-Weyl, ,„Methoden_ der Organischen Chemie'', Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Německo, nebo "Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York, ve kterých lze nalézt podrobnosti o reakcích a odkazy na primární literaturu. Protože v.předkládaném případě jsou funkční skupiny připojeny.k 'indolovému kruhu, muže být v případech některých reakcí nezbytné specificky přiz- ( působitreakční podmínky nebo vybrat specifická činidla z řady reaktantů,' které lze v principu použít pro konverzí, nebo jinak "přijmout' specifická opatření pro dosažení požadované konverze, například.použít’techniky chránících skupin. Odborníkům v této oblasti ale nalezení vhodných reakčních variant pro reakční podmínky v'těchtopřípadech nepůsobí žádné problémy.
Strukturní prvky přítomné 've zbytcích -V poloze 1 indolového kruhu sloučenin vzorce I a ve skupině 'COR3. přítomné v poloze 2 a/nebo 3 indolového kruhu -lze zavést- do výchozích indolových derivátů dostupných postupy'uvedenými výše postupnými reakčními kroky, které jsou. uvedeny ní že za'použití postupů,' které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé..
Zbytky ' R?, které . mohou být přítomny v Ř2 nebo . a/nebo R3, lze zavést například- kondenzací odpovídající karbóxylové kyseliny vzorce VII nebo jejího derivátu- se. sloučeninou nebo. .„sloučeni-námi vzorce HRa , t j . s aminem vzorce' 'HNRS R10 -a/nebo s alkoholem'1 vzorce HOR10 a/nebo s merkaptanem vzorce HS-alkyl obsahujícím 1 až 4' atomy uhlíku, za získání sloučeniny vzorce VIII. Takto získaná -sloučenina- - vzorce VIII již může obsahovat požadované finální skupiny, tj . skupiny R8 a "R40 mohou - být skupinami" R3 . a R4-A- definovanými pro vzorec I, nebo se poří-padě v, takto získané sloučenině, vzorce VIII. převedou-‘zbytky R3, a R40 na zbytky. R8' a R40, za získání požadované sloučeniny vzorce I. 49 « e
«« · · · e ©
«ta
R 40 [h. F, Cl. Br, alkyl, -(CH2)p-C0R41 ] (ch2)p-čor41........"..... HR8'
VII
[ H. F, Cl. Br. alkyl, -(CH2)p-COR8' ] (CH2)p-COR8·
Tak-mohou mít zde obsažené zbytky Ra a R9’a R10* významy R3, R9 a R1? .uvedené výše, nebo dále mohou být funkční skupiny .ve zbytcích ·· Ra a R9 a , R10 přítomné ve formě skupin, které lze následně převést, na" konečné skupiny R3, R9 a R10, tj . . funkční skupiny mohou být přítomné ve formě prekurzorů nebo derivátů například v .chráněné formě. Příklady prekurzorů jsou kyanoskupina, kterou lze později převést na derivát karboxylové kyseliny nebo redukcí na aminomet hýlovou, skupinu, nebo . ni trp -skupina, kterou lze převést redukcí jako je katalytická hydrogenace na aminoskupihu,.
Zbytek R’° ve sloučeninách vzorců VII a VII může znamenat skupinu -A-R4 definovanou výše, která má- být finálně přítomna v požadované cílové' molekule vzorce I,· nebo může znamenat skupinu, kterou lze. následně převés.t·" na skupinu -A.-R4-, například prekurzor nebo derivát skupiny -A.-R4, ve které je jsou funkční skupiny přítomny v chráněné formě., nebo R4C může označovat atom vodíku nebo chránící skupinu atomu dusíku indolového kruhu. Podobně jsou zbytky Rla, Rlb, Rlc a Rld, a číslo p ve vzorcích VII a VII definovány výše, i když pro syntézu
Ue 6· É> * «'· © © «© e«f © · ©· ·©>©· ·© © · ·«·· © ·© r sloučeniny vzorce I faké tyto zbytky mohou být v principu přítomné ve stadiu kondenzace sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce HR8 poskytující sloučeninu vzorce VIII ve formě prekurzoru.nebo v chráněné formě.
Zbytky . R41 ve sloučenině vzorce VII (které mohou být stejné nebo různé) mohou být například hyaroxyskupina nebo .alkoxysku-pina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, tj . skupiny COR41 přítomné ve sloučenině vzorce VII mohou být například volná karboxylová kyselina nebo její ester jako álkylester, stejně jako může být skupina COR° ve sloučenině vzorce I. Skupiny COR41 mohou být i jakékoliv jiné aktivované deriváty karboxylové kyseliny, které umožňují se sloučeninou, vzorce HRS ‘tvorbu amidu, esteru nebo thioesteru. Skupina COR41 může být" například chlorid kyseliny, aktivovaný‘ester jako je substituovaný fenylester, azolid jako imidazolid, azid nebo směsný anhydrid, například směsný anhyd-riď s esterem . kyseliny uhličité· nebo sulfonové. Všechny tyto deriváty lze připravit z karboxylové kyseliny standardními postupy a mohou reagovat s aminy,- alkoholy nebo merkaptany vzorce HR3 za standardních podmínek. Karboxylovou skupinu COOH reprezentovanou skupinou COR41 ve sloučenině vzorce . "VII lze získat, například z esterové skupiny, (zavedené do indolového systému' během indolové syntézy) standardními hydrolytickými postupy. . i .. ’
Sloučeniny vzorce I, ve kterých je skupina COR8· esterovou funkční skupinou, lze také připravit ze sloučeniny vzorce VII, ve které je COR41 karboxylová-· skupina, běžnou esterifikační reakcí jako například reakcí kyseliny s alkoholem za kyselé katalýzy nebo alkylací soli karboxylové kyseliny elektrofilem. jako je alkylhalogenid nebo transester-ifikací z jiného esteru. Sloučeniny vzorce I, ve kterém je COR8 amidická skupina, lze
βό e e « © © © e © © © © © © ©. · © · · ·.' © ·· • © © · · ©·· · © © ©
/ připravit z aminu a sloučeniny vzorce VII, ve kterém je COR41 karboxylová skupina nebo její ester, běžnou aminační .reakcí. " ''Zejineriá* při přípravě amidů lze sloučeniny vzorce VI.X, ve kterém • je COR41 karboxylová kyselina, kondenzovat za - standardních-podmínek se sloučeninou vzorce HRS , kterou je amin, pomocí .běžných kondenzačních činidel z peptidové syntézy/ Těmito kondenzačními činidly jsou' například, karbodiimidy .jako dicyklo-hexylkarbodiimid (DCC) nebo diisopropylkarbodiimid, .kařbonyldi-azoly jako karbpnyldiimidazol a - podobná činidla, propylfosfon-anhydrid,. . O- (' (kyano (ethoxykarbonyl) methylen) ámino) -N, N, Ν' , Ν' -'tetramethyl uroní umtetráfluorborát (TOTU) a řada dalších..
Pokud jsou ve sloučenině· vzorce VII přítomny dvě stejné skupiny.' COR41, například dvě COOH skupiny, a se sloučeninou .HR3 má kondenzovat pouze jedna z nich, nebo pokud dvě skupiny mají kondenzovat se dvěmi různými sloučeninami HR8 , musí se konden-• začrií reakce vhodně přizpůsobit. Taková adaptace nečiní odborníkům v této oblasti žádné problémy. Jako odkaz.řešící takové reakce uvádíme například práci Y. Miki,· H. Hachiken a I. Y-o-shikawa, Heterocycles 4'5 (1997), 1143·.. Požadovaného výsledku lze například do.sáhnout použitím činidel a/nebo 'reakčnich podmínek, které umožňují' selektivní reakci dvou skupin, nebo / ; použitím strategie chránících skupin. V druhém případě.se jedna skupina nejdřív selektivně ochrání například převedením na příslušný ester nebo jinou chráněnou formu karboxylová kyseliny a pak se druhá skupina kondenzuje se 'sloučeninou vzorce HR8 . Potom se první skupina odehrání a v případě potřeby reaguje s druhou sloučeninou vzorce HRS . Ve výchozím ihdolovém derivátu Vzorce VII použitém pro kondenzační reakci ale mohou být ha počátku také přítomny různé skupiny COR41, například jedna esterová skupina a jedna volná karboxylová kyselina. 52 β« «« »· οβ β ο
Pokud· zbytek R4-A- přítomný v indolu .vzorce I nebo zbytek R40 přítomný y indolu vzorce VII, nebo’ zbytek ve kterém jsou 'funkčnV“*"sku'pTny'"“při tómné ve zbytku R4-A- nebo R40 v chráněné • r . formě nebo ve formě prekurzoru, nebyly zavedeny během předchozích kroků například během syntézy indolového jádra, mohou být tyto zbytky například zavedeny ' do polohy 1 indolového systému- běžnými postupy z literatury, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Jedná se N-alkylaci, N-arylaci,1 N-acylaci nebo N-sulfonylácl -di sikových. atomů kruhu heterocyklů. . Výchozí, indolový derivát- použitý pro tuto reakci má v poloze .1 atom vodíku. N-Alkyla.ci atomu dusíku kruhu lze například provést za standardních podmínek s výhodou . v přítomnosti báze za ipoužití alkylační' sloučeniny vzorce· R4-A-LG nebo vzorce R40-LG, ve kterém atom ve skupině A nebo ve skupině' R40 navázaný na-skupinu LG je' v tomto případě alifatický atom uhlíku a.Ikylové skupiny, a LG je odstupující skupina, například atom halogenu jako chloru, bromu nebo' jódu, nebo sulfonyloxyskupina jako tosyloxyskupina, mesyloxyskupina nebo trifluormethylsulfonyl-oxy.skupina. LG může být například také hydroxyskupina, která .je za účelem'provedení alkylační reakce aktivována běžným aktivačním činidlem. Pro přípravu sloučenin,· ve "kterých je. přímá vazba na aromatickou skupinu přímo vázanou V poloze 1 indolového systému, lze -použít konvenční arylační po.stupy. Například lze použít arylfluoriay jako nitroarylfluoridy .nebo; kyanoaryljfluo-ridy (jako arylační "činidla která výhodně umožňují postupnou tvorbu aminoskupiny) . tyto po.stupy. jsou popsány například v Tetrahedron Lett. 37·· (1996), 299; Tetrahedron Lett. 36 (1995)', 8 387; Synth. Commun; 25 (1995), 2165;'· J.Med. Chem. 28-(1985)-, 66.
Guanidinoskupinu přítomnou ve sloučeninách vzorce I lze .zavést konverzí aminoskupiny, kterou ' lze například získat redukcí nitroskupiny nebo kyanoskupiny za použití následujících činidel : · . .1. O-methyliso.močovina (S. Weiss. a H..Krommer, Chemiker-Zěitung 98 (1974), 617-618) '2. S-methylisothiomočovina (R. F. - Borne, ' M. L·. Forrester a I. W.Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776) 3. nitro-S-methylisothiomočovina' (L. S. Hafner a R. . E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959); 1157) .4. formamidinosulfonová kyselina (K·. Kim, Y.-T. Lín a H.S.Mo-sher, Tetra.-· Lett. 29 (1988), .3183-3186) 5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylfprmamidiniumnitrát (F. L. Scott, D.G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054) ' 6. N,N'-di-t-butyloxykarbonyl-S-methylisothiomočovina (R.j.Ber- geron a J. S. McManis, J. Org. Cherru 52 (1987)(, 1700-1703) 7. N-alkoxykarbonyl-', N, N '-dialkoxykarbonyl - , M-alkylkarbonyl -a' N, N'-dialkylkarbonýl-.S-methylisothiomočovina (H. Wollweber, H. Kólling, E. Niemers,A. Widdig,. P. Arews, H.-P. .Schulz aH. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res . 34 (1984) , 531 - 542 )' . 'Amidiny lze připravit- z příslušných kyanosloučenin adicí alkoholů například methanolu nebo ethanolu v kyselém bezvodém prostředí, například diaxanu, methanolu nebo ethanolu, a následnou aminolýzou, například -působením amoniaku v alkoholech jako je například isopropanol, methanol nebo ethanol. (G.Wagner, P. Richter a Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55) . Další způsoby přípravy amidinů jsou adice sirovodíku na kyanoskupinu následovaná alkylací výsledného thioamidu například methylací činid- 54 54 • · * · • · ι · · ·♦ • · · · φ φ φ Φ Φ 9 9 9 Φ Φ Φ · Φ Φ Φ Φ lem jako je methyljodid, a následná'reakce s amoniakem (patentová přihláška číslo GDR 235 866), nebo adice- hydroxylaminu, který lze získat z hydroxylamoniové 'soli s bází, ' na kyanosků- .'i' pinu a následná konverze amidoximu na amidin, například katalytickou hydrogenací (viz. například, R.'P. Mull a další, J. Med. Pharm. Chem. 5 (1962), 651; B. J. Břoughton a další,. J. Med. Chem. 18 (1975) , 1117) . , ' <
Sloučeniny vzorce I, Ve kterých je) přítomná skupina (•alkyl)-C(=NH)- obsahující v alkýlové části 1 až 6 atomů uhlíku vázaná na atom dusíku, lze připravit z prekurzoru obsahujícího uvedený atom' dusíku jako- NH skupinu napři klad . následuj.! cím. způsobem. Prekurzor. obsahující ŇH skupinu se reaguje s mono-, nebo bis-benzyloxykarbonyl (Z) chráněným alkylamidinem vzorce (alkyl)- v C (=‘NH)-NH-Z. obsahujícím v alkýlové části. 1 až 6 atomů uhlíku nebo (alkyl.)-C (=NZ)-NH-Z obsahujícím v. alkýlové části 1 až 6 atcpmů, uhlíku, ze .kterých je bis-chráněné 'činidlo reaktivnější než mono-chráněné (Y. Sugimura a další, Hetěrocykles 24 (1986), 133.1 -1345·;. J. Eustache a A Grob, Tetrahedron Lett. .36 (1 995), 2045-2046). V dalším-způsobu)se.reaguje prekurzor obsahující'NH skupinu s immoetherem například vzorce (alkyl) -C (=NH) -0- (alkyl ) obsahuj ícínrr v první alkýlové 'části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkýlové části ýaž 4 atomy uhlíku, který je dostupný, za standardních, podmínek z nitrilu vzorce' -(alkyl)-CN obsahujícího v alkýlové části 1 až 6 atomů uhlíku adicí alkoholu ,v přítomnosti kyseliny. Pokud, jsou ve sloučenině, která má reagovat s iminoetherem nebo Z-chráněným alkylamidinem, přítomné dvě nebo víc NH skupin, lze k dosažení- požadovaného výsledku použít strategii chránících skupin, jak je odborníkům v této oblasti dobře známá.,
Iminoether, který lze označit 1 jako aktivovaný nitril., je rovněž mnohostranný intermediát, v případě že se připraví z kyahoskupiny, která je přítomna .ve sloučenině, která již 'loBs^áHuý^e"dndolový systém a která byla získána jako intermediát během syntézy sloučeniny vzorce I. Například kyanoskupina, která je přítomna. ,ve zbytku R40 ve sloučenině vzorce VII nebo VIII nebo v jiných zbytcích, může reagovat standardními postupy za získání iminoetheru. takový iminoether může, reagovat například shydroxylaminem za získání amidoximové skupiny, nebo může reagovat s 1,2-diaminoethanem za získání i.midazolinové skupiny, tj. 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylový substituent na místě původní kvanoskupiny. Opět v těchto reakcích (stejně jako i ' '' ' ve všech reakcích použitých při syntéze Sloučeniny vzorce I) v závislosti na jednotlivých případech .může být výhodné ’ (za účelem zabránění nežádoucích reakcí nebo sekundárních reakcí) použít, technik Chránících skupin a přechodně blokovat skupiny jako. je například aminoskupina nebo volná karboxylová skupina chránícími skupinami vhodnými pro specifický syntetický problém. .
Sloučeniny· vzorce I, ve kterých je přítomna, aminoxidická skupina ' nebo pyridin-N-oxidová skupina, . chinolin-N-oxidová skupina nebo isochiholin-N-oxidová skupina, lze získat oxidací aminů nebo dusíkatých heterocyklů,standardními postupy popsanými 'například· v J. Mařch, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, strana 1088.
Sloučeniny vzorce I lze také připravit například postupnou syntézou na pevné fázi obvyklými postupy chemie na pevné fázi'', které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé a jsou ilustrovány níže uvedenými příklady. ' ,
Sloučeniny vzorce Ia, ve' kterém R2 a R3 ve vzorci I dohromady tvoří skupinu vzorce -CH2-CH2-N (-CO-R20)-CH2- lze připravit výše 56 • · I « « ti • · · é·· * · « • ♦ * · « · e s « · ···» ·· uvedenými postupy. Vychází se z.vhodně substituované sloučeniny vzorce IX, která je'komerčně dostupná nebo kterou lze' připravit ána log íčky' syntézám popsaným v literatuře. Ve vzorcích I'a a IX mají zbytky, význam uvedený výše.
Jak dokazují farmakologičké testy popsané.níže, .mají sloučeniny vzorce I .inhibiční aktivitu vůči faktoru' Xa. Proto je lže ' · . · . ' · .1 s výhodou, použít jako léčiva, zejména pokud: je. žádoucí snížit aktivitu faktorů Xa nebo dosáhnout účinku., čehož ..lze dosáhnout-inhibicí aktivity faktoru Xa -v 'systému, .například ovlivněním, koagulace nebo inhibi.ce' srážení 'krve. Proto se předkládaný vynález také týká sloučeniny vzorce I pro. použití' jako léčiva stejně jako sloučeniny vzorce I pro použití při přípravě léčiv, zejména léčiv, pro léčení nebo . profylaxi stavů a chorob zmíněných výše a níže. Předkládaný- vynález dále poskytuje -způsob specifické inhibice aktivity faktoru Xa spojením faktoru Xa se sloučeninou vzorce Ί;. kde sloučenina podle předkládaného vynálezu inhíbuje katalytickou aktivitu faktoru Xa bud' přímo v prothrombinasovém komplexu, nebo jako rozpustná .součást, nebo nepřímo inhibicí navázání faktoru Xa do prothrombinasového komplexu. Výhodné provedení vynálezu zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, které inhibují aktivitu faktoru Xa s Ki < 100a výhodněji s Ki < 2 ^/u/M podle stanovení v testu faktoru Xa popsaném níže. i
Inhibice aktivity faktoru Xa nebo , vyvolání účinku takovou '»· '· .· » *·· · * · *···*»#«»· ·· ÍT "7 · "#· · · · · · · · 3 1 ·9·· ·· e· ££ ££ ¢: mhibicí může probíhat, například in vivo ' t j . uvnitř jedince. Zde použitý termín "'jedinec" znamená obratlovce včetně savců —j-a-ko—j-e—napřxkl_ad'^1ňys7'—Krysá', “králík,, pes,1 vepř a zejména člověka, kde' se faktor Xa. účastní .procesu srážení krve.· I.nhibi-ce může probíhat mimo tělo jedince, například v mimotělním oběhu nebo při zpracování vzorků krve jedince .a obecně . in vitro. In vitro použitím sloučeniny vzorce· I je '.například použití jako biochemického nástroje nebo činidla při. vědeckém nebo analytickém výzkumu nebo při .in vitro diagnóze. Dále lze sloučeninu vzorce I výjaodně použít jako antikoagulantu, ‘který lze spojit se' vzorkem krve za. účelem prevence jejího sražení. Například lze spojit . účinné množství -:sloučeniny vzorce I s čerstvě odebraným vzorkem krve za účelem 'prevence sražení vzorku. ·
Zde použitý termín „účinné množství" ,znamená .množství slouče-'niny; vzorce I, které inhibuje· aktivitu -faktoru Xa-do požadovaného stupně. Odborníci vědí, že účinné množství sloučeniny podle· předkládaného vynálezu lze stanovit zde·uvedenými'postupy nebo jiným známým.způsobem. -
Ve světle uvedeného použití sloučeniny vzorce -I odborníci poznají ,, že.sloučenina podle předkládaného vynálezu může nahradit činidlo jako heparin..Takové použití_sloučeniny vzorce I může například vést k úsporám nákladů (v porovnání s jinými antikoa-gulanty) nebo ke snížení vedlejších účinků. V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález způsob inhi-bice aktivity faktoru Xa u. pacientů, -kteří to potřebují, zahrnující podávání (uvedeným pacientům) účinného množství sloučeniny vzorce I, které je schopné inhibovat aktivitu faktoru Xa. Zde uvedený termín „pacient" označuje zejména teplo-krevné živočichy včetně savců a lidí. Pacient potřebuje léčení • # · · 9 9 9 · * * 9 9 · 9 9 999 9 * 9 • · ·.** · e e* · $· 53 . .. ···· ·· es ;e 99 9i za účelem inhibice aktivity faktoru Xa, ' pokud trpí chorobami', které, mohou být výhodně ovlivněny inhibicí aktivity faktoru Xa '"ήΐεΐο "“k'teřě“"j'"šoú—'"lékaři 'považovány za takové , . že mohou být výhodně ovlivněny inhibicí aktivity faktoru. . Identifikace těchto pacientů, kteří potřebují léčení za účelem inhibice aktivity-..faktoru Xa, je - plně v rámci schopností a znalostí odborníků v této- oblasti. Zkušený lékař snadno, zjistí (například použitím klinických testů, fyzikálních zkoušek a médi-. cínské/-rodinné : historie) , kteří pacienti · takové léčení potřebuj í. ’
Protože sloučenina vzorce I může inhibovat aktivitu faktoru Xa, lze ji použít pro' snížení nebo' inhibicí' srážení krve u jedince. Proto předkládaný vynález dále poskytuje způsob redukce . nebo inhibice tvorby ' krevních sraženin ;u jedince podáváním thera-peuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, zejména u pacientů, ' kteří to potřebují. . . .......
Termín.„terapeuticky účinné množství" v souvislosti s vyvoláním (u jedince) účinku,, jako je inhibice nebo .redukce srážení krve,· hěbo „množství schopné inhibice aktivity faktoru Xa" sloučeniny vzorce I znamená množství nebo dávku sloučeniny vzorce I, kterou- je třeba podat jedinci, za účelem dosažení nebo udržení požadovaného účinku nebo inhibice aktivity faktoru Xa. u jedince· do požadovaného stupně. Toto účinné' množství nebo podávaná dávka se v každém · případě v, závislosti na okolnostech jedinci upraví. Uvedené množství lze snadno zjistit, použitím běžných technik a metod zde popsaných nebo jinak známých a pozorováním výsledků dosažených 'za analogických okolností. Při stanovení účinné dávky se zváží řada faktorů včetně (ale- nejen) druhu pacienta, velikosti, věku, celkového zdravotního stavu, specifické choroby, stupně nebo zapojení nebo závažnosti choroby, 59 »« · · 9 999 · · # ,1 ·· é * · · φ ··· · · « 9 9 · «··· · ··· 9999 ·· 99 99 99 99 odezvy jednotlivého.' pacienta,, konkrétní podávané- sloučeniny, způsobu podávání, biologické dostupnosti podávaného farmaceu-' pdnkého''-pro:héř'edka7'' ‘ vybrané'" dá vko vao i diety ' á" "použ it í ' průvodní''' medikace. Vhodnou dávku lze stanovit za použití v medicíně dobře známých klinických přístupů.
Obecně ve Světle výše uvedených faktorů aktivity je zřejmé, že účinné množství sloučeniny vzorce I pro ínhibici aktivity faktoru Xa nebo therapeuticky;účinné množství sloučeniny vzorce I se může značně lišit v širokém -rozmezí. Obvykle je účinné množství sloučeniny vzorce I od 0,01 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti a den (mg/kg/den) do 20 mg/kg/den. Výhodná je obvykle denní dávka od -.0,1 mg/kg dó 10 mg/kg. Tato čísla se vztahují k dospělému člověku s hmotností kolem 75 kg. Ale v závislosti na jednotlivých okolnostech může být nezbytné uvedené dávky upravit (nahoru nebo dolů) . Zejména pokud se. podávají relativně velká množství, může být výhodně rozdělit denní dávku do' několika například 2,-3 nebo 4 podávaných dávek;
Sloučeninu vzorce I- lze jednotlivci‘podávat za 'účelem léčení různých klinických stavů včetně například léčení a profylaxe kardiovaskulárních chorob nebo spojených komplikací, například při infekci nebo operaciPříklady, kardiovaskulárních chorob' zahrnují .restenosu, například restenosu po angioplastice, reokluzní -profylaxi včetně- reokluzní profylaxe po. ’lýze nebo dilataci (PTCA), pooperační stavy po zavedení koronárního
. ' ’ I bypasu, arteriální, žilní a mikrocirkulační choroby, srdeční infarkt, angína pektoris včetně nestálé angíny pektoris, throm-boembolické poruchy, thrombosy, embolismy, respirační stresový syndrom dospělých, multiorgánové poruchy, úrazové a roztroušené intravaskulární sraženiny. Příklady komplikací spojených s operacemi zahrnují například thrombosy hlubokých a blízkých 9 9 • 9 9 60 ···· ·· 99 99 99 99 žil, které mohou nastat po operaci.. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou obecně vhodné jako léčiva pro omezení nebo ~i'hh'ibici ‘''nebo ž abřanerií " ne žádoucí” koagulace neboHsřááění”” krve nebo’tvorby thrombů ú jedinců.
Sloučeniny vzorce I, jejich fyziologicky upotřebitelné" soli.a další vhodné deriváty jako proformy lze podávat jako léčiva nebo - farmaka výše uvedeným způsobem ' léčení nebo "profylaxe samostatně,- ve směsi s j inýrtji nebo ve' formě farmaceutických prostředků, které obsahují jako aktivní složku účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I. a/nebo fyziologicky upotře-' bitelné soli a/nebo jejich další vhodné deriváty ve směsi nebo jinak spojené s farmaceuticky upotřebitelným nosičem. Při léčení pacientů lze sloučeniny vzorce I nebo farmaceutické prostředky, které je obsahují, podávat v jakékoliv ·formě nebo způsobem, který činí sloučeniny vzorce I biologický dostupnými v účinném množství včetně perorální a parenterální cesty. Například je lze podávat perorálně, podkožně, do svalu, intra-venózně, transdermálně, intranasálně, rektálně apod. .Perorální podávání je obecně výhodné ale v závislosti na specifickém případě mohou být výhodné, i jiné způsoby podávání, například nitrožilně injekcemi nebo' infuzí při ‘ akutním stavu choroby. Odborník v této' oblasti může snadno vybrat vhodnou formu a způsob podávání v závislosti stádiu léčené choroby .'a dalších relevantních okolnostech.
Farmaceutické prostředky nebo léčiva obsahující sloučeniny vzorce I a/nebo a jejich fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo jiné vhodné deriváty lze připravit spojením sloučenin vzorce I .a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelných solí a/nebo jiných vhodných derivátů s jedním nebo několika farmaceuticky upotřebitelnými nosiči a/nebo přísadami standardními -postupy. Jejich .0 9 «><# « 9 9 9 9 9 0 9 f · ο e ο . ο 9 eee · . · · ^ τ o o’ 9 o o 9 o o 9 o o X 9 0 0 0 9 9. ·· 9 0- 99 99 poměry a povaha se stanoví podle vybraného způsobu podávání a standardních farmaceutických praktik. Farmaceutické prostředky' ...---------nebo—iěČTva"—se—přxpraví—"způsobem'·ve f armacea: ické'~'praxi' 'dobře známým. Farmaceutické prostředky, obecně Obsahují účinné množství jedné nebo několika' sloučenin vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné· soli a/nebo·'její další vhodné deriváty spolu s vhodným množstvím nosiče.tak, aby obsahovaly příslušnou dávku - pro podávání jedinci.' Farmaceutické'· prostředky . lze .upravit pro perórální nebo parenterální použití a lze je pacientům podávat ve. formě například tablet,' tobolek, čípků, roztoků, suspenzí, mastí, tinktur, nosních sprejů, aerosolových směsí, implantátů,' tyček, mikrotobolek apod. Předkládaný vynález tak spolu s nárokovanými sloučeninami vzorce I poskytuje upotřebitelné farmaceutické prostředky nebo léčiva pro inhibici ' . aktivity faktoru Xa, inhibici srážení krve a léčení a profylaxi výše. uvedených chorob jedince. Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob přípravy .farmaceutických prostředků nebo léčiv, která obsahují· alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelnou sůl a/nebo její další vhodný derivát, stejně·jako zahrnuje i použití sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo jejíhodalšího vhodného derivátu' pro přípravu léčiv, -zejména léčiv pro' léčení, nebo profylaxi výše uvedených chorob.
Farmaceuticky upotřebitelný nosič a případy, jsou látky nebo, prostředky, které' jsou pro jedince netoxické nebo mají přijatelnou· toxicitu, jak stanoví příslušný úřední orgán. Nosič· nebo přísada mohou být pevné', polopevné nebo. kapalné látky, které mohou sloužit jako nosič nebo médium pro aktivní složku.
Zde použitý termín „farmaceuticky upotřebitelný nosič” zahrnuje všechny standardní farmaceutické nosiče' jako jsou- kapalné nosiče . například voda, solanka, fosfátem pufrovaná'· solanka, ·· «« ·· ·· ·· ·· ««·· « é « β « « * • l · . · · ··· 9 · · · • · + · 4 ·· · · · ♦ « · 9 #· «99» 9 .9 99 ,g2 #····· ·· · · ·· ·· emulze jako olej/voda nebo voda/olej emulze,- nebo pevné nebo polopevné nosiče jako je například laktosa·,. kukuřičný škrob, “tuky/ vosky.....átcT Vhodné farmaceutické nosiče, a jejich formy j sou v tomto oboru dobře · známé a popsané například v práci Martin, 'Remington1s Pharmaceutical Sciences, 15. vydání, Mack Publishing Co., Easton 1975, kterou zde uvádíme jako odkaz i s ohledem na další aspekty složeks a přípravy farmaceutických prostředků. - ' Příklady přísad jsgu plnldla, desintegranty, pojivá., lubrikari-ty, zvlhčovadla, stabilizátory, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, příchuti, aroma, zahuščovadlá, ředidla, puf-ry, solubilizátory, činidla pro 'dosažení pomalého uvolňování, soli pro úpravu, osmo ti cké.ho tlaku, potahovací- činidla, -anti-oxidanty atd. -·’
Pro účely perorálního podávání.lze sloučeniny vzorce I a/nebo jejich fyziologicky upotřebitelné, soli a/nebo jejich další vhodné deriváty kombinovat', s přísadami nebo inertními nosiči nebo jedlými nosiči a použít ve formě například tablet, potahovaných tablet, tablet s filmem, pilulek, pastilek, tobolek, granulí, roztoků, suspenzí, emulzí, tinktur,.sirupů, oplatek, žvýkaček apod., nebo je lze uzavřít.-do . želatinových tobolek. Farmaceutické prostředky pro perorální podávání se mohou lišit podle konkrétních forem. Obvykle tyto farmaceutické prostředky obsahují alespoň 1 % aktivní složky vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo jiného vhodného derivátu a mohou vhodně obsahovat do 90 % hmotnosti. S výhodou je obsah sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo jiného vhodného derivátu od 4 % ' do 70 % hmotnosti. S výhodou je množství aktivní složky přítomné v prostředku takové, že se získá vhodná ..jednotková dávková • · e · · «ee « . . c « . £ "5 ··· ···· · e * -- ···* ·· ·· ·· ·· *« forma pro podávání. ' -
Tablety, pilulky, tobolky, pastily apod. mohou také obsahovat například jeden nebo několik následujících nosičů a přísad: pojivá jako je, mikrokrystalická celulosa, tragakant nebo želatina; excipienty jako je škrob nebo laktosa, desintegruj ící činidla jako je alginová kyselina, Primogel,. kukuřičný škrob apod.; lubrikanty jako .stearan hořečnatý nebo Sterotex; lubrikánty jako je koloidní oxid křemičitý. Dále lze přidat sladidla jako ]e sacharosa nebo sacharin, příchuti jako je peprmint, methylsálicylát nebo pomerančová příchuti.. Pokud je dávkovači formou tobolka, může" kromě látek typu uvedeného výše obsahovat kapalný nosič jako je polyethylenglykol nebo olej. Další dávkové jednotkové formy mohou obsahovat různé další látky, které modifikují fyzikální vlastnosti dávkové jednotky, jako jsou riapříklad potahy. Tak mohou být tablety nebo pilulky potaženy cukrem,, šelakem nebo dalšími enterickými potahóvacími činidly. Sirup může -obsahovat kromě aktivní látky například sacharosu jako sladidlo a některé konzervační látky, barviva a příchuti. ( ...
Pro' účely například parenterálního podáváni sloučenin'vzorce I a/nebo jejich·fyziologicky upotřebitelných- solí a/nebo jejich dalších vhodných derivátů je- lze' začlenit do roztoku nebo suspenze. Roztoky .a suspenze mohou například, také obsahovat' jeden nebo .několik následujících -nosičů a přísad: sterilní ředidlo jako je voda pro injekce, roztok šalinu, husté, oleje, polyethylenglykoly,. glycerin, propylenglykol nebo další.synte-. tická rozpouštědla; antibakteriální činidla jako benzylalkohol' nebo methylparaben; antioxidanty jako askorbovou kyselinu nebo bisulfit sodný; chelatující činidla jako ethylěndiamintetra-octovou kyselinu; pufry jako jsou oc.tany, citronany nebo o, ' ; ; 64 «· 4 v *4 »· ·· *· « » · » · · · · · * · * · . « 9 * ·## # - « « ·· ··· #· f · · ·· · • ι » e 9 « · 0 0 0 0 ···» ·.· ·· ·· »· fosforečnany; činidla pro úpravu toxicity jako je.chlorid sodný nebo dextrosa. Obsah sloučenin vzorce I a/nebojejich fyziologicky, upotřebitelné soli a/nebo jejich ŠaTšich vhodhýčřf"de-“~' rivátů v prostředcích pro parenterální podávání se může lišit. ‘Obvykle tyto prostředky .‘obsahují alespoň '0,1 % hmotnostní - /
sloučeniny vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo' jejích dalších vhodných derivátů. Horní hranice je obvykle 90 % hmotnostních. Výhodný obsah sloučeniny, vzorce I a/nebo její fyziologicky upotřebitelné soli a/nebo jejího dal-, šího vhodného derivátu .od 0,1. % do 50 %. Parenterální pros tředky mohou být používány ve· formě například ampulí, stříkaček na jedno použití, ampulí s několika dávkami (ze' skla nebo plastu) nebo infuzních lahví. Vhodné přísady pro'mikrokapsule, ..implantáty a 'tyčinky jsou například směsné polymery glykolové kyseliny a mléčné kyseliny. ..Obecně je množství sloučeniny vzorce .1 a/nebo její fyziologicky' upotřebitelné soli' a/nebo . jejího dalšího vhodného derivátu přítomné vě farmaceutickém prostředku od 0,5 mg do 1 g, výhodně cd 1 mg do 5:00-mg. Kromě jedné nebo několika sloučenin vzorce I .a/nebo jejich fyziologicky' upotřebitelných solí· a/nebo jejich dalších vhodných derivátů může farmaceutický· prostředek podle předkládaného vynálezu obsahovat jednu nebo víc dalších farmakologie ky' aktivních sloučenin. Všechhy látky, použité pro přípravu různých farmaceutických prostředků musí být v použitém množství farmaceuticky čisté a netoxické. V jiném obecném provedení poskytuje předkládaný vynález prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce I· a/nebo její fyziologicky upotřebitelnou, .sůl a/nebo její další, vhodný derivát ve směsi nebo jinak spojený s jedním nebo několika inertními nosiči. Tyto prostředky jsou vhodné například jako testovací' standardy, jako vhodné.prostředky pro dopravu velkých množství, j^ko farmaceutické prostředky nebo výchozí látky pro , ρϊίρΤΗλ^'ΐ^αΐδ^ΤίΛοΙίΫο^'ρτοΒΈχο'ά^ύ ~Mn'o'ž'ství~s louoenxny—vzorce— I v těchto prostředcích je. obecně od 0,001 % do 90 % hmotnost-· nich. Inertním nosičem může být jakákoliv látka, která .neroz- / kláaá nebo jinak kovalentně nereaguje se sloučeninou vzorce 1. Příklady vhodných inertních-nosičů jsou voda; vodné pufry jako například obecně používané ve , vysoce' účinné 'kapalinové chromatografii (HPLC-j; organická rozpouštědla jako acetonitril, ethylacetát, hexan '.apod- a. farmaceuticky .upotřebitelné nosiče a/nebo přísady. -',
Sloučeniny vzorce 1' lze použít i ' jako výchozí látky nebo chemické intermediáty při přípravě dalších sloučenin, zejména při přípravě dalších . farmakologicky aktivních sloučenin. Příklady 'těchto konverzí sloučenin podle předkládaného vynálezu na jiné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou uvedené výše . a podrobně níže. Pro. tyto účely- lzé použít kromě sloučenin vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelných solí i další soli 'sloučenin, vzorce I, které nejsou vhodné nebo jsou méně vhodné pro použití j.ako léčiva. Předkládaný vynález se. tak' týká i sloučenin vzorce 1 a . jejich, sólí obecně- jako chemických intermediátů, zejména intermediátů pro přípravu farmakologicky aktivních sloučenin. Předmětem vynálezu jsou .také intermediáty, které, se používají při syntéze sloučenin vzorce I popsaných výše a níže a' jejich použití jako chemických intermediátů, zejména intermediátů při přípravě farmakologicky aktivních sloučenin.
Pro výzkum farmakologické aktivity a ilustraci použití -slou-. -čenin podle předkládaného vynálezu jako inhibitorů aktivity faktoru Xa mohou posloužit následující testy, © ! « · · · ♦ · « · · · · ♦ · · e · · « .9 9 © 9 · · © β . β
Test 1 -Jn-- vit-ro- inhibice ·* vybraných—čl'št.'ěných koaguTátíňičR enzymů^ a dalších serinových proteas
Schopnost sloučeniny vzorce I inhibovat aktivitu faktoru Xa, thrombinU, plasminu, elastasy a trypsinu lze zjistit stanovením koncentrace sloučenin vzorce I, která inhibuje aktivitu enzymu na 50 % (fc50) V chromogenických testech se použiji čištěné enzymy. Pro stanovení inhibiční konstanty Ki se hodnota ICS0 upraví na kompetici se.substrátem použitím vzorce
Ki ~ IC50 x (l/{l + ((koncentrace substrátu)./Km-'substrátu) }) ve kterém .je Km Michaelis-Mentenova konstanta /Chen a .Prusoff, Biochem., Pharmacol, 22 (1973), 3099-3018, uvádíme jako odkaz) ! ' · A. Test aktivity·· Faktoru Xa
Pro tento test se použije ŤBS-PEG pufr (50 mM Tris-Cl, pH '7,8', 200'mM NaCl, 0,05 % (hmotnost/objem) PEG-8000, ,0,02. % (hmot- nost/objem) NaN3) . Hodnota IC50 se stanoví spojením 25^1 lidského faktoru 1 Xa (Enzyme .Research- Laboratories, lne.;,· South Bend, IN) .v TBS-PEG ve vhodných jamkách Costarovy půlplošné mikrotitrační desky; 40 (mJí 10%' roztoku· (objemově) DMSO . v TBS^ PEG (kontrolní vzorek bez .inhibitoru,)· nebo různé koncentrace-testované sloučeniny zředěné v 10% roztoku (objemově) DMSO v TBS-PEG; .substrát S-2765 (N(a)-benzyloxykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, lne..; Franklin OH)' v TBS-PEG. ‘
Test se provede preinkubací sloučeniny vzorce .-I. s enzymem po dobu 10 min. Pak se test zahájí přidáním substrátu za získání finálního objemu 100 g/JL. Počáteční rychlost, hydrolýzy chro-mogenického substrátu ’ se měří změnou absorbance při 405 nm za
ý ·' $· « 9 • ·· «9 99 é é · * • · · · • t · · • · e 9 použití kinetické čtečky / desky" Biotek· Instruments ('Čeres UV9G0HDÍ) při 25 °C během lineární části průběhu'času (obvykle-1,5 min po přidání substrátu). .Koncentrace inhibitoru, která způsobí 50% snížení hydřolýzy . substrátu, se předpoví lineární regresí pó vynesení relativní rychlosti hydřolýzy (v porovnání s kontrolním vzorkem bez inhibitoru) proti·,, logaritmu koncentrace sloučeniny vzorce I. Koncentrace enzymu je 0,5 nM a koncentrace substrátu je 140 ,mM·. · -·- · . 1 , B. Thrombinový test '
Pro tento test se .použij e~ TBS-PEG pufr. Hodnota, ’IC50. se' stanoví. jako ve výše uvedeném testu aktivity’ faktoru Xa s tím, že substrátem je S-2366 (L-PyroGiu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid1; Kabi) a enzym je lidský thrombin (Enzyme Research Laboratories, lne.; South Bend IN). Koncentrace enzymu je 175^uM. . - Λ · . C. Plasminový test
Pro tento test se použije TBS-PEG pufr. Hodnota IC50 se stanoví jako ve výše uvedeném testu aktivity : faktoru Xa s tím, že substrátem je S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi) a enzymem je lidský plasmin'(Kabi)- Koncentrace· enzymu je 5 nM a koncentrace substrátu je 300 D. Trypslnový test \
Pro tento test se použije TBS-PEG pufr obsahující 10 rruM. chloridu vápenatého. Hodnota IGS0 se stanoví jako ve výše uvedeném testu aktivity faktoru· Xa s tím, že substrátem je ΒΑΡΝΑ (ben-zoyl-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis MO) a enzym je hovězí pankreatický trypsin (Typ XIII,. ošetřený TPCK; Sigma), koncentrace enzymu je 50 nM a koncentrace substrátu·je 3C0.
. E. Elástasový. test -V tomto cestu se-použije--Tris-Cl pufr (p'E'"77~4T*~3'C'C mM XaCiV'2 T (objemově) ' N-methyl-pyrrolidonu, 0,01 % (hmotnost/objem) NaN3) . Hodnota IC50 se stanoví jako ve výše uvedeném testu aktivity faktoru- Xa s tím, že substrátem je sukcinyl-Ala-Ala-Ála-p-nitroanilid (Calbiochem-Nova Biachem Corp. ; San Ďiego CA) a enzymem j'e lidská- neutřofilní elastasá (Athens' Research and Technology, lne. ; ' Athens GA) . Koncentrace· enzymu je 7 5 nM a' koncentrace substrátu je, 600 Kontrolní . sloučeninou· je "TENSTOP" (methylester N(a)-tosyl-Gly-p-amidinofenylalaninu;, American Diagnosticá, lne.-; Greenwish GT) , což je r.everzibilní inhibitor .aktivity faktoru Xa (Sturzebecher a 'další·, Thromb. Res. .54 (1989), 245-252; Hauptmann a další, Thromb. Haem. 63 (19'90) , 220-223,' obě práce uvádíme jako odkazy) ..
Test 2
Test pro stanovení inhibice koagulace Účinnost sloučenin vzorce I lze stanovit in vitro testem, prothrombinového času (PT) za použití spojené' plasmy lidského dárce. Lze použít i- ex vivo test, kde se odebere v různém čase pl asma po intravenózním (iv) podání sloučeniny vzorce I krysám nebo králíkům,, nebo po podání do dvanácterníku (id) krys >a analýzou za použiti PT testů pro stanovení plasmového poločasu života. PT test se zahájí thromboplastinovým zředěním vybraným pro získání prodlouženého vysoce reprodukovatelnéhb koagu-lačního’koncového bodu, které.se označuje · jako "test zředěného PT" popsaný níže. Účinnost sloučeniny lze také· stanovit za použití in vivo krysího modelu arteriovenózní výhybky throm-bosy. A. In vitro časový test zředěného prothrombinu - IjOuO-^wI... -předehžá-t-é—-(-3-7—9-Gj -spojené- —lidské—na- -destičky “chudé plasmy (PPP) se přidá do ‘nádobky fibrometru (Baxter Diagnostice, Tne.; MdGaw Park IL). Pak se přidá 50 k1 různých koncentrací sloučeniny vzorce I v TBS-BSA -s vápníkem (50 mM Tris-Cl, 100 mM ' NaCl, 0., 1 % (hmotnost/objem) albuminu hovězího séra; (BSA), 20 mM .chloridu vápenatého). U kontrolního pokusu se pro měření koagulačního času bez .inhibice přidá TBS-BSA s kalciem ale bez testované sloučeniny vzorce I. Do nádobky fibrometru se přidá 150 ^iíX zředěného předehřátého králičího thromboplastinu (Baxter) s kalciem a zapne se časovač fibrometru. Před působením sloučeniny se získá zřeďovací křivka ' králičího -thrombo-plástinu a použije se pro výběr . thromboplastinového zředění, které umožňuje asi 3 0 sekundový PT čas pro'kontrolní vzorek bez’ uninhibice. Z časů zřeďovací křivky se vypočte experimentální •koncentrace poskytující- 50% inhibi-ci koagulace (EC5Q) .
Alternativně lze provést časový test zředěného prothrombinu za požití režimu „výzkum" na Instrumentation Laboratories (IL) ACL3000-plus automatickém koaguiačním přístroji (IL; Milan, Itálie) . Thromboplastin se ředí, 'dokud se nedosáhne času. sražení 30-35 sekund.. Tento čas sražení se bere jako 100 %. aktivity. Standardní. křivka pro kalibraci se vytvoří sériovým dvojnásobným .zředěním- zředěného thromboplastinového činidla (thromboplastin králičího, mozku značky IL) . Během testu se 50^/ul vzorek (plasma oddělená odstředěním) smíchá se 100^1 thromboplastinového činidla a během 169 -sekund se odečítají nefelometrické hodnoty. Koagulační čas se stanoví z maximální rychlosti změny rozptylu světla vypočtené přístrojem. Inhibice se vyjádří jako procento aktivity, stanovené srovnáním s kalibrační křivkou. B.' Ex vivo časový test zředěného prothrombinu r --Testovaná * siouěen-inaL vzorce—Ih^se' podá 'T5úd'“'álč> ocasní ' ‘žily' (u krys) nebo ušní žíly (u králíků) podle schváleného protokolu. Po podání testované sloučeniny se odeberou lml vzorky krve v časových intervalech' z kanyly z krční tepny, (u krys). / o nebo ušní. tepny (u králíků)'·. Po odstředění-.za získání PPP ' sé plasma okamžitěskladuje na ledu nebo- se zmrazí.
Pro stanovení času zředěného prothrombinu se.plasma předehřeje, a testuje sé, jak je uvedeno1 výše. Procento inhibice se vypočte z thromboplastinové zřeďovací .křivky, která vynese pr'o, každou řadu vzorků a použije pro:Stanovení času, kdy v plasmě zůstane 50 % počáteční aktivity antikoagulantu. (T1/2) .·
Testovanou sloučeninu vzorce I lze krysám také podat za použití protokolu pro dvanácterníkové podávání. Samci krys Sprague-Dawiey s hmotností 300 g se uspí a pod kůži se jim podá směs ketamin/xylazin podle schváleného ' protokolu. Pro vzorkování krve se jim do pravé krční tepny zavede kanyla. Pak se provede laparotomie a do dvanácterníku se kulatou jehlou zavede kanyla, která se upevní .uvázáním tak,· aby se zajistilo, že uzel je vzdálen od místa vsunutí. Další úvaz se umístí v blízkosti V - · - místa vsunutí, aby se zabránilo úniku obsahu žaludku. Účinnost úvazu zabránit sloučenině dosáhnout místa vsunutí se testuje na konci každého tes.tu stlačením. - Místo vsunutí je· asi 4 cm od spojení dvanácterníku se žaludkem. Pak se sloučenina podá v 1 ml normálního šalinu. Před podáním testované sloučeniny vzorce Σ a pak v 15., 30.,· 60., 90. a 120. minutě po podání se odebí rají vzorky 0,7 ml krve,. Plasma se . oddělí. odstředěním a testuje se na inhibici koagulace za použití testu času zředěného prothrombinu.
• ·· ····· » e · c e · © 71 *--* é-- C.. Krysí model trombosy arteriovenózní výhybky .Ant ithrombotická-účinnos t s lou-oenln--podle--předkl-ádanéhtr - vyná - -lezu může . být· testována- za použití krysí mimo tělní arteriovenózní (AVj výhybky. ÁV mimotělní oběh sestává z 20 cm dlouhé polyethylenové (PE) 60 trubičky zavedené do pravé krční tepny, 6 cm dlouhé PE 160 trubičky obsahující 6,5 cm dlouhé vlákno ze střižní bavlny (5 cm vystaveno průtoku krve), a druhého kusu trubičky PE 60 (20 cm) dokončující oběh do levé krční žíly. Před zavedením je uvedený oběh naplněn.normálním salinem.
Testovaná sloučenina vzorce. I , se podává průběžnou infuzí do ocasní žíly za použití stříkačkového čerpadla a motýlkového katétru (infúzní objem 1,02 ml/hodinu).. Sloučenina se podává 30 minut, pak se, otevře mimotělní oběh a krev se nechá proudit po dobu 15 minut (celková doba infuze je tedy 45 minut) . Na konci 15 minutové periody se mimotělní oběh uzavře a vlákno se Opatrně odstraní a zváží /na analytických vahách. Procento · Inhibice tvorby thrombu se vypočte pomocí hmotnosti thrombu získané z kontrolního pokusu s krysou, která dostává infuzi šalinu.
Tabulka 1 uvádí některé konstanty Ki pro, inhibici aktivity' faktoru , Xa sloučeninami z příkladů podle. předkládaného vynálezu. Inhibiční konstanty Se.stanoví postupem popsaným'výše (test i,.a., test faktoru Xa) .
Tabulka 1: Hodnoty Ki inhibice faktoru Xa - Příklad Ki(Xa) (μΜ) Příklad Ki(Xa) (μΜ) 2 0,10 97 1,60 4 0,090' 101 7,9 6 0,40 103 1,7 13 55 106 O o · * 9 /«' k # .* 0 9 9 9 0 9 99 9 ¢9 ψ 72 15 13 110 1 , i ' 21(4)·. 4,8 112 0,013 23 - 7,0 115 '0,00 9 24 0,11 117 0,015 27 0,61 120 0,0048 . 35 ' '0,009 121 0,13 39 0,007 124 · 0,025 47 0 , 007 125 0,009 56 0,082 ' 132 2,0 58 0,014 133 ’ 0,05 77 0,009 137 · 0, Cil 78 . 0,21 ,· 141 0,72 81 63 14 6 0,013 . ; " 84 0,90 . . ' 14 9 3,3 .. 87 , 110 9 9 9 9 9 9 9 9 9·· 9 9 t
Zde použité zkratky mají následuj ící význam: g - gram ' mmol milimol mM milimolární ml - mililitr t. t ·. - teplota tání dec. rozklad °C stupeň Celsia μΐ - mikrolitr nM nanomolární μΜ - mikromolái Příklady provedení vynálezu . Následující příklady ilustruj í typické syntézy sloučeninvzorce I. Příklady jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem vynález neomezují. Sloučeniny z příkladů jsou charakterizovány hmotnostním spektrem (MS) a/nebo NMR spektrem a/nebo teplotou tání. 73 *99 t ® . · e 9 ♦ · • ··· Příklad 1 Sůl _ tri fluqroctoyé. .·kyseliny: . a 4(3-amidinobenzyl) -IH-in-dol -2-karbony! ] amino} methyl.) -1-methylpyridiniumtrifluoracetátu
1. ) Ethyl-1-(3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karboxylát
Roztok 17 9 cj (10 mmol) ethyl-1H-indol-2-karboxylátú v 15 ml di-methylformamidu se reaguje ,s 1,2 g (10,5 mmol) t-butoxidu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut za získání čirého roztoku.· Pak se- přidáj í 2 g (10 mmol) 3-kyano-benzylbromidu a směs se pomalu zahřeje na 100 °C, ochladí se,, okyselí octovou kyselinou a nalije do směsi vody s ledem. Sražený' produkt se filtruje a rozpustí, v methylenchloridu. Roztok se vysuší a odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi methylenchlorid/methanol' za získání 2,5 g bezbarvých krystalů s teplotou tání 93-95 °C.' ' 2. ) 1-(3-Kyanobenzyl) - 1H-indol-2-karboxylová kyselina
Směs 0,61 g (2 mmol) výše uvedeného ethyl-l-(3-kyanpbenzyl)-1H-indol-2-karboxylátú, 25 ml methanolu, 2,5 ml vody a 0,6 g hydroxidu sodného se 15 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se foztřepe mezi methylenchlorid a 1N chlorovodíkovou. kyselinu. Organická fáze se vysuší a odpaří. Krystalizace ze směsi methylenchlorid/hexan • · · 9 9 «t« 9 9 · » 9.9 999 9 '9 9 9 9 9 9 * '7 4 9 9 9 99*9 9 9 C · poskytne' 0,53 g' bezbarvých krystalů s teplotou tání 226-228. °C (rozklad) 3.) 1-(3-Kyanobenzyl)-N- [ (4-pyridyl)methyl]-lH^indol-2-karbox-ami d
Směs' 300 mg výše uvedené 1-(3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karboxy-lové kyseliny, 2 0 ml· methylenchloridu a 10 ml thi.onylchldridu se zahřívá pod zpětným . chladičemk varu 4 hodiny..Rozpouštědlo a přebytek činidla' se odpaří, a. zbytek se odpaří 'ještě jednou azeotropicky s toluenem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok· se reaguje s 0,3 ml 4'-aminomethylpyridinu. Směs se převrství 10% vodným roztokem, uhličitanu sodného a- intenzívně ·/ . · se míchá 15 minut. Organická vrstva se vysuší a odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát-ether za získání 280. mg bezbarvých krystalů s teplotou i tání 154-156 °C. 4.) N- [ (4 ~pyri dyl / me thyl] -1 - [ (3 - thiokarbamoyi fenyl) we thyl] - 1H-.indol-2-karboxamid · . ·.
Do chlazeného (voda-led) roztoku 250 mg výše uvedeného 1-(3-kyanobenzyl)-N-[(4-pyridyl)methyl]-lř^indol-2-karboxamidu v 5 ml pyridinu a. 4 ml triethylaminu. se 15 minut zavádí sirovodík. - Směs se' míchá při teplotě místnosti 18 hodin v uzavřené ampuli- a-pak se róztřepe mezi směs toluen/pyridin a 10% vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi aceton/ether za získání 220 mg světle žlutých krystalů s teplotou tání 197-200 °C (rozklad) . . 5.). Sůl tri fluoroctové kyseliny a 4-({[l-(3-amidinobenzyl)-1H-indol-2-karbony1]aminojmethyl)-1-methylpyridiniumťrifluor-acetátu ' w-9- ···* s e » .·*:_ * * · * * * ♦_ * * ♦ «
Směs 220. mg N- [ (4-pyridyl) methyl] -1 - [ (3- thiokarbamoylf enyl) methyl ]-1H-indol-2-karboxamidu, 2 ml dimethylsulfoxidu, 5 ml acetonu a 0,5 ml methyljod-idu- se míchá v uzavřené ampuli 20 hodin. Reakční směs se zředí .toluenem a odpaří,. Zbytek se rozpustí v acetonu a - produkt se vysráží etherem. Rozpouštědla se dekantyjΪ a zbytek se míchá s'čerstvou směsí aceton/ether. Vzniklá pevná* -látka se oddělí a .vysuší ve vakuu! Tato látka se rozpustí ve 20 ml methanolu a roztok se reaguje s 0,3 ml.octové kyseliny a 0,4 g octanu amonného. Směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 55-60 °C v uzavřené ampuli. Rozpouštědlo se. odpaří a přebytek octanu- amonného se odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek se lyofilizuje ze;, směsi acetónitril/.voda 1:1 obsahující 1 % trifluoroctové kyseliny. Konečné' čištění HPLC na reverzní fázi pos’kytne produkt s retenčním časem 16,14 minut a odpovídající molekulovou hmotností. Příklad 2 , Sůl trifluoroctové kyseliny a (RS) -4- (1-{[1-(3-amidinobenzyl) -IH-lndol-2 - karbony1]amino}ethyl)-1-methylpyridiniumtrífluor-acetátu
1.) (RS)-1 -(3 -Kyanobenzyl)-N-[1-(4 -pyridyl)-1-ethyl]-1H-indol -2-karboxamid .
Směs 280 mg 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 1/2), 10 ml methylenchloridu a 4 ml thionylchloridu.se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 4''hodin. Rozpou-' štědloýá přebytek činidla se. odpaří a zbytek se odpaří ještě jednou azeotrcpický s hexanem. Tento chlorid . kyseliny se rozpustí,v methylenchloridu a přidá se ke směsi 0,3 g dihyd-rochloridú(RS)-1-(4-pyridyl)ethylaminu, 20· ml methylenchloridu a 0,5 ml diisopropylethylaminu. Směs se míchá 15 minut, pře--vrství se 10%' vodným roztokem uhličitanu sodného a intenzivně se míchá po dobu 15 minut. Organická vrstva se vysuší1 a odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/ether' za získání 300 mg bezbarvého produktu s teplotou, tání 176-180 °C. . 2 . ) . (RS) -N- [1- (4-r Pyridyl) -1 -e thyl] -1 - [.(3- thiokarbamoyl fenyl) - methyl] - 1H-indol -2-karboxamid ,' >
Do· roztoku 250 mg výše uvedeného (RS)-1- (3-kyanobenzyl)-N-[1-(4-pyridyl)-1-ethyl]-lH-indol-2-karboxamidu v 5 ml pyridinu a 4 ml triethýlaminu chlazeného- směsí yoda-led se 15 minut zavádí sirovodík. Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, v uzavřené ampuli odpaří se. Zbytek -se .krystalizuje ze směsi, aceton/ether za získání 220 . mg' světle žlutých krystalů ·s. teplotou -tání 19.7-2Ó0 °C .(rozklad) . 3.) Sůl trifluoroctové kyseliny a (RS) -4- (1- {[1- (3 ^amidino-benzyl)-1H-indol - 2 - karbony1]aminojethyl)-1-methylpyridínium-' tri fluoracetá tu ' ' 200 mg (RS)-N-[(4-pyridyl)-1-ethyl]-1-[(3-thiokarbamoylfenyl) -methyl]-1H-indol-2-karboxamidu, 1,5 ml dimethylsulfoxidu, 5 ml a.cetonu a 0,8 ml methyljodidu se míchá v uzavřené ampuli 18 hodin.· Reakční směs se zředí toluenem a odpaří. Zbytek se rozpustí v acetonu a produkt se- vysráží etherem. Rozpouštědla se dekantují a zbytek se míchá s čerstvou směsí aceton/ether. Pevná látka se- oddělí, vysuší ve vakuu a rozpustí- ve 20 ' ml • • · • « 9 9 .9' 9 • • • · «99 9 9 9 9 9 • • w 9- 9 9 9 # 9 9 9 •9 'Č é 9 e 9 o 9 9 9 9 7 7 methanolu: Po- přidání ,0,3' ml ' octové kyselina a 0,65 g octanu' amonného s;e ' směs zahřívá ná teplotu 55 °C v uzavřené ampuli 3 hodiny. Rozpouštědlo a přebytech octanu amonného se odstraní ve vakuu a zbytek se lyofilizuje ze směsi acetonitril/voda obsahující'1 % trifluoroctové kyseliny. Surový produkt se čistí HPLC na'reverzní, fázi za získání požadovaného produktu s retenčním časem 16,6 minuty a odpovídající molekulovou hmotnostní.· Příklad 3 ' Sůl' trifluoroctové kyseliny a 1 - (3-amidinobenzyl)-N-(4-ami-dinobenzyl)-lH-indol-2-karboxamidu
1.) 1 (3 -Kyanobenzyl) -N- (4-kyanobenzyl) -lH-indol-2-karboxamid
Směs 275 mg (1 mmol) 1 - (.3-kyanobenzyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad. 1/2) , 350 mg difenylfosforyla-zidu, 200 mg hydro.chloridu 4-kyano-benzy laminu, 5 ml dimethyl formami du a 0,4 ml· diisopropylethylaminu se míchá při' teplotě místnosti’ 20 hodin. Rozpouštědlo;se odpaří a zbytek se* rozpustí·v methy-lenchloridu. Roztok se promyje 1N chlorovodíkovou kyselinou a 10 % vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se přefiltruje přes 10 g siíikagelu za použití methylen-chloridu jako eluentu. Krystalizace ze směsi methylenchlorid/ hexan poskytne 310 mg bezbarvých krystalů s teplotou tání 160-162 °C. 2.) 1 -[(3 -Thíokarbamoylfenyl)methyl]-N-[4-(thiokarbamoylfe-nyl)methyl]-1H-indol-2-karboxamid i
Roztok' 150 mg výše' uvedeného l-(3-kyanobenzyl)-N-(4-kyano-benzyl)-1H-indol-2-karboxamidu ve 4 ml- pyridinu a. 2 ml tri-( ethylaminu se ochladí ve směsi voda-led a - nasytí se sirovodíkem. Směs se ’ 18 .'hodin, míchá v uzavřené nádobě při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi aceton/methylenchlorid/ether za získání 180 mg’ světlé žlutých krystalů s teplotou. tání.. 225-230 °C (rozklad).' 3.) Sůl .'tri f luoroctové kyseliny a 1- (3-amidinobenzyl)-N- (4-amidinobenzyl) -lH-indol-2-karboxamidu .
Směs 160 mg 1-[(3-thíokarbamoylfenyl)-methyl]-N-[4-(thiokarba-moylfe.nyl) methyl]-1H-indol-2-karboxamidu,’,. 5' ml acetonu, 1 ml dimethylsulfoxidu . a 0,4 ml methyljodidu se míchá při teplotě místnosti po .dobu 18 hodin.· Směs se zředí -toluenem a odpaří. Zbytek se míchá ve směsi aceton/ether a rozpouštědlo se dekan-tuje. Zbytek se rozpustí ve směsi'aceton/methanol a produkt se vysráží přidáním etheru. Pevná látka se odfiltruje, vysuší -a. rozpustí ve 20 ml methanolu. Roztok se reaguje s 0,3 ml octové kyselina a 0,6 g octanu amonného a směs se zahřívá v uzavřené' ampuli 3 'hodiny, na teplotu· 55 °C. Rozpouštědlo se odpaří a přebytek octanu amonného s.e odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek· se lyofilizuje' ze směsi acetonitřilu, a vody (směs obsahující 1 % trifluoroctové .kyseliny). Čištění HPLC poskytne sloučeninu uvedenou .v názvu s retenčním časem 17,46 minut a odpovídající molekulovou hmotností. Příklad 4 Sůl trifluoroctové kyseliny a [4-({ [1 - (3-amidinobenzyl)-1H-indol -2-karbony1]amino})methyl)fenyl]trimethylamoniumtrifluor- 79 *£ #..%· ·« β© · *'* ·. «'*·· .· » # · ♦ ···· · #.'· *
acetátu
1.) , 1- [3 - Kyanobenzyl ] -N- [4 - (dimet-hylamihofenyl) methyl] -lH-in-- do i-2-karccxamid
Směs .275 mg· (1 mmol) 1 -(3-kyanobenzyl)- 1H-indgl - 2-karboxylové kyseliny (příklad 1/2), 350 mg difenylfosforylázidu,. 250 ' mg dihydrochloridu 4 -(dimethylamino)benzylaminu, 5 ml 'dimethyl- . , 'i xormamidu a 0,, 5 <ml dixsopropyleťhylaminu se míchá při teplotě-místnosti 20 hodin.. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se'rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší a :odpaří. Krystálizace zbytku ze směsi methylenchlorid/ether/hexan poskytne 330. mg bezbarvých krystalů s teplotou'tání 153-155 °C. . 2. ) N-[4-(DimethylaminoĚenyl)methyl]-1-[(3-thiokarhamoylfenyl)-methyl]-IH-indol-2-karhoxamid
Oo směsi .roztoku 200 mg výše uvedeného 1-(3-kyanobenzyl)-N- [4--(dimethylaminofenyl) methyl]-lH-indol-2-karboxamidu v 5 ml pyridinu a 3 ml triethylaminu chlazené směsí ledu a vody. se zavádí sirovodík. Směs se skladuje v uzavřené ampuli. v ledničce 3 dny. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi methylenchlorid/ether/hexan za získání 170 mg žlutého produktu s teplotou tání 152-154 °C. 3. ) Sůl trifluoroctové kyseliny a [4-( {(1-(3-amidinohenzyl) -1H-indol -2-karbony 1 ]aminojmethyl) fenyl] trimethylámoniumtri - 30 30 ·»« ·· • * · · · • · · « ·· .♦· ·· * * * ·· » e e > ·♦·· ·· ·· f» _ ♦ *·*. ,»*. • ♦ · · • ♦ Λ · • · · · f· t· fluoracetátu. -Směs - 16-0-—mg. —N—[-4--=-(dime z hy Lani r.o-f a ny 1 -j-me-t-hy 1-]·—1-—[-(-3--th-i-eka-rfea- -moylfenyl)methyl]-1H-indol-2-karboxamidu, 5.ml acetonu a 0,4 ml methyljodidu se míchá 1 v uzavřené ampuli 18 hodin při teplotě místnosti. Produkt se vysráží přidáním etheru a oddělí se filtrací. Pevná látka se promyje směsí aceton/ether a vysuší se. Tato látka, se rozpustí v 10 ml methanolu a roztok se. reav guje s 0,2 5 ml octové kyseliny a 0,5 g octanu amonného. Směs· se zahřívá .3 hodiny na teplotu 55 QC v uzavřené ampuli. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek -se' lyofilizuje. ze. směsi aceto-nitril/voda obsahující 1 % trifíuor.octové .kyseliny. Čištění HPLC. ' poskytne sloučeninu- uvedenou v názvu, při retenčním, čase 17,38 min a odpovídáj.ící molekulové hmotnosti. · . Příklad 5 Sůl trifluoroctpvé kyseliny a 4- ( { [1- (3-amidinobenzyl) -IH-in-dol - 2 - karbony 1J ethylaminojmethyl) -1 -methylpyridiniumtrífluor- acetá tu ' · ‘
2 .) 1 -(3-Kyanobenzyl) -N-ethyl -N- [ (4 -pyridyl) methyl] -1H-indol 2-karboxamid
Směs 276 mg 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 1/2), 10 ml methylenchloridu a 5 ml thionylchloridu se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo a přebytek činidla se odpaří, a zbytek se odpaří ještě 81 • · 9999 ·· 99 99 9 9 99 99 jednou azeotropicky s hexanem. Krystalický .zbytek se vysuší ve vakuu a rozpustí ve 2 0 ml methylenchloridu. Přidá - se 0,3 ml· .(4-ethylaminomethyl) pyridinu a Směs se převrství 10% vodným -roztokem uhličitanu· sodného a. intenzívně se míchá 15 minut. Organická'fáze se vysuší' a odpaří a zbytek se chromatografuje na 13 g silikagelu, eluce' 30'% acetonem v methylenchioridu. Získá se 240 mg produktu ve formě bezbarvého viskózriího oleje,' který se použije, v dalším kroku 2. ) N-Ethyl -N-[(4-pyridyl)methyl]-1-[(3-thiokarbamoylfenyl)-methyl]-1H-indol-2-karboxamid Výše uvedený materiál se rozpustí v 8 ml. pyridinu a 4 ml triethylaminu. Roztok se za. chlazení .směsí voda-led nasytí sirovodíkem. Směs se míchá v uzavřené ampuli po dobu 24 hodin a pak se roztřepe mezi toluen a 10% vodný roztok uhličitanu sodného. Orgariická vrstva se vysuší . a odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi aceton/hexan za získání 215 mg světle, žlutých krystalů s teplotou tání 180-184 °C. 3. ) 1 Sůl trifluoroctové kyseliny a 4-.( (‘[1 - (3-amidinobenzyl) -1H - indol - 2 - karbony 1 ]-ethylamino } methyl) -1-methylpyridinium- crifluoracetátu
Směs 200 mg N-ethy.l-N-[,(4-pyridyl) methyl ]-1-[(3 - thiokarbamoylfenyl) methyl ]-1H-indol-2-kárboxamidu, 5 ml acetonu, 1 ml· dime-thylsulfoxidu a 0,7 ml methyljodidu se míchá v uzavřené ampuli 20 hodin při teplotě místností. Rozpouštědla seodpaří a zbytek se, míchá s etherem. Rozpouštědlo sé dekantuje a' viskózní zbytek se míchá se směsí aceton/ether., Pevná látka se oddělí a vysuší. Tato látka se rozpustí ve 20 ml methanolu a roztok se reaguje s 0,2 5 ml octové kyseliny a 0,6 g octanu amonného. Směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 55 °C v uzavřené ampuli. Rozpou- štědlo se odpaří a zbytek se lyofilizuje ze směsi acetonit-ril/voda obsahující 1 % trifluoroctové kyseliny. Čištění HPLC pcskythe čisty produkt. šTrět eňdňim'"casětfT" 16"; 8 0 'minut“~a~ odpO“-~' vídající molekulovou hmotností. Příklad 6 Sůl tri f luoroctové kyseliny a [4 - ({ [,1 -(3-amidihohenzyl) - 1H-indol -2-karbonyl]'amino}methyl)benzyl]tri-me.thylamoniumtrif.luor-acetátu 1.)
1 3 -Kyano-benzyl) -N-
(dimethylaminomethyl) fenyl-] me- - třn -1H-indol-2-kařboxamid
Směs ,275 mg (1 mmol) i-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 1/2) , 350 mg dif^nylfosforylazidu, 250 mg dihyďrochloridu '4 - (dimethylaminomethyl) b'enzylaminu,. 5 ml dime-.thýlformamidu a 0,2 ml. diisopropylethylaminu se míchá ' při teplotě místnosti 3 dny.' Rozpouštědlo se odpaří a', zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a" 10% vodný roztok uhličitanu sodného.' Organická .fáze se vysuší a. odpaří. Zbytek se míchá se směsí ether/hexan za- získání 240· mg bezbarvých krystalů s o teplotou tání 1.27-128 °C. 2.) N-{[4-(Dimethylaminomethyl)fenyl]methyl}-1 -[(2-thiokarba-moylfeny1)methyl]-lH-indol-2-kařboxamid
Roztok 240 mg výše uvedeného 1- (3-kyanobenzyl)-N-{ [4 -(dimethylaminomethyl) fenyl] methyl}-1H-indol-2-karboxamidu v 5 ml py-
4S 83 ·« 9 ;e * ¢. · e 9 '9 9 · * J-β ‘-9 . €-« -s· <·· ··.· 9 9 · ♦ · #9 9 9 9 9 · 99 9 9 -99 9 •9999 99 99 9# 99 99 ridinu a 3 ml triethylaminu se za chlazení směsí voda-led nasytí sirovodíkem. Směs se nechá 20 hodin stát při teplotě místnosti v ,úzavřeňe~ampúri. 'Rozpouštědla'’sé odpáří'~a zbytek "se' míchá s etherem za získání-200 mg. žlutých krystalů s teplotou tání 120-125 °C.' 3.) Sůl trifluoroctové kyseliny a [4 - ( ( [1 - (3-amidinobenzyl) -1H-indol-2-karbony1]amino}methyl)benzyl]trimethylamoniumtri-fluoracetátu ~
Směs 200 mg N-{[.4-(dimethylaminomethyl)fenyl]methyl}-l-[(3-thiokarbamoylfenýl)methyl]-1H-indol-2-karboxamidu, 6 ml aceto-' nu, 1 ml. dimethylsulfoxidu a 0,8 ml methyljodidu se míchá v u-.-zavřené ampuli po' dobu -20 hodin. Po odpaření se zbytek .rozpustí v acetonu.a produkt se vysráží etherem. Pevná látka še přesráží z acetonu s etherem. Po vysušení se produkt rozpustí v 20 ml methanolu a' roztok se-reaguje s 0,3 ml octové kysellny a 0,6 g octanu amonného a směs se zahřívá na teplotu 55 °C po' dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se lyofilizuje^ ze směsi acetoriitril/vo.da obsahující 1 % trifluoroctové kyseliny. Surový produkt se čistí HPLC za získání sloučeniny v názvu s retenčním časem 17,96 minut a odpovídající molekulovou hmotností. Příklad 1 Sůl trifluoroctové kyseliny a 4-({{l-(3-amidino-benzyl)-5-fluor-lH-indol-2-karbonyl]amino}methyl)-1-methylpyridinium-trifluoracetátu
84
F F
HjN
F 1.) Methyl -1-(3-kyanobenzyl)-5-fluor-1H-indol-2-karboxylát
J
Roztok 0,- 96 g (5 mmol) methylesteru· 5-fluor-lH-indol-2-karboxy-lové kyseliny ve 20 ml dimethylformamidu se reaguje s 0,6 g (5,25 mmol) 't-butoxidem draselným;. Směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut za získání čirého roztoku. Pak se přidá· 1 g 3-kyano-benzylbromidu (5 mmol.) - a směs se pomalu zahřeje na teplotu 100 °C. Pak se ochladí, okyselí octovou kysel dnou.a nalije do směsi vody a ledu. Vysrážéný produkt seizfiltruje a' rozpustí' v methylenchloridu. Roztok se -vysuší a odpaří a zbytek se krystalizuje z methanolu za získání -1,3 g bezbarvých krystalů s'teplotou tání 148-148 °C. - - 2 .) 1 - (3 -Kyano-henzyl) -.5 -fluor- 1H-indol - 2 -karboxylová kyselina
Směs 1 g výše uvedeného methylesteru l-(3-kyanobénzyl)-5-fluor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, 30 ml. methanolu, 3 ml vody a 0,5 g hydroxidu sodného se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 20 minut. Rozpouštědlo se částečně odpaří a zbytek se okyselí 2Ň chlorovodíkovou kyselinou. Vysrážené krystaly se odfiltrují a rozpustí vé směsi methylenchlorid/ -2-propanol. Roztok se vysuší a odpařila zbytek se krystalizuje ze směsi aceton/hexan za. získání 0,9 g' bezbarvých krystalů s teplotou tání 247-250 °G (rozklad). 3.) 1- (3-Kyanobenzyl) -5-fluor-N- [ (4 -pyridyl) methyl] -lH-indol- 2-ka rboxami d s ί a. * * «. a e e • · * —« ! iit β β β .„β · 85 a** β*ϊ Σι·*··· · •eee β» a* β· ·· ar
Tato, sloučenina se připraví převedením výše uvedené karbóxylové kyseliny na .chlorid, a jeho reakcí s 4-aminomethylpyridinem postupem'" popsanýrrr-pro" r.ef luorovaný analog---v:-· příkladu----1-/-3-,-Produkt sel krystalizuje ze směsi ethylacetát/ether/hexan za získání bezbarvých krystalů s teplotou tání 160-162 °C. 4. ) 5-Fluor-N-[(4-pyridyl)methyl]-1-[ (3-thiokarbamoylfenyl)- methyl] indol-2 -karboxamid
Tento thioamid Se získá reakcí výše· uvedeného, nitrilu se sirovodíkem postupem popsaným v příkladu 1/4 pro nefluorovaný analog .· Produkt' se získá z acetonu jako žlutá krystalická, pevná látka S teplotou tání 220-223 °C. . 5..) Sůl trifluoroctové kyseliny a 4 - C{ [1-(3-amidinobenzyl)-5-flnor-IR-indol-2-karbony1]amino}methyl)-lrmethylpyrřdinium - trifluoracetátu
Tato sloučenina se připraví podobně reakcí 5-fluor-N-[(4-py-ridylj methyl]-1-[(3-thiokarbámoyl-fenyl)methyl]-lH-indol-2-kar-boxamidu š methyljodidem a následně z octanu amonného postupem popsaným v příkladu 1/5. Produkt se čistí HPLC a má retenční, čas 16,64 minuty a odpovídající molekulovou hmotnost. Příklad 8 Sůl trifluoroctové· kyseliny a 4-{2-{[1-(3-amidinobenzyl)- IR·-indol -2 -karbony 1 ] amino } ethyl) -1-methylpyridiniumtrifluor-acetátu • -· · • 9 ·· • φ w·'· - φ •9 · Λ 9. « • 9 ·*·. 9 9 ·#♦ '· · '· ·" • • · e · • · • · « * • · Φ φ 9^9^m'9 . φ 9 9 · o e ¢. ·· ·· ··. ··
1. ) ' 1-(3-Kyano-benzyl)-N-' [2 -(4-pyridyljethyl]-1H-indol- 2-kar- boxamid , ·, 280 mg 1 - (3-Kyanobenzyl) - 1H-indol - 2-karboxylové ' kyseliny ..(pří -klad 1/2) , .se převede na chlorid 'působením thionylchloridu postupem popsaným v.'příkladu 1/3. Tento chlorid se pak' přidá ke směsi 300 mg dihydrochloridu ' 2 -(4-pyridyl)ethylaminu a 0,4 ml diisopropylethylaminu v ' methylenchloridu .· 'Směs se 10 minut míchá a. pak se převrství 10% vodným roztokem, uhličitanu sodného' a míchá se dalších 10 minut. Organická, vrstva' se vysuší a odpaří a 'zbytek se chromatografuje na . 12. g silikagelu, elu-ce směsí methylenchlorid/aceton 1:1.za získání 280 mg produktu ve formě pryskyřice. 2. ) N-[2-(4-Pyridyl)ethyl]-2-[(3-thiokarbamoylfeny1)methyl]-. lH-indol-2-karboxamid Výše uvedený l-~( 3-kyanobenzyl)-N-[2-(4-pýridyl)ethyl]-lH-indol-2-karboxamidse reaguje se sirovodíkem - postupem popsaným . v příklad 1/4. Krystalizace ze směsi aceton/hexan poskytne 290 mg žlutých krystalů s teplotou tání 208-210 °C. 3. ) Sůl trifluoroctové kyseliny a 4-(2-{ [1-(3-awidino-ben-zyl)-lH-indol-2-karbonyl]amino}ethyl)-1-methyl-pyridinium- trif1uoraceta tu
Směs 250 mg N-[2-(4-pyridyl)ethyl]-1-[(3-thiokarbamoylfenyl)-methyl]-lH-indol-2-karboxamidu, 2 ml dimethylsulfoxidu, 10 ml acetonu a 1 ml·· methyljodidu se míchá v uzavřené ampuli po dobu 20 hodin. Reakčni směs se zředí toluenem a odpaří. Zbytek se rozpustí ~v“ acetonu'" a" -produkt šě~vyšrážl''· etherem-.™'Rozporrštšdi-a-se dekantují a zbytek se vysráží etherem z methanolu. ,pevná látka se -oddělí a vysuší ve vakuu. Tato látka' se rozpustí v 25' ml methanolu a·roztok se reaguje se 0,4 ml octové kyseliny a 0,8 q Octanu''amonného.'Směs se zahřívá na teplotu - 55-50 °C po· dobu 2 hodin v uz.avřené ampuli. Rozpouštědlo- se odpaří a přebytek octanu amonného se odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek se lyofilizuje ze směsi acetonitril/voda 1:1 obsahující 1 % trifluoroctové kyseliny. Konečné čištění HPLC. na reverzní -fázi poskytne produkt s retenčním časem 16,23 minut a odpovídající molekulovou hmotností. · Příklad .9 . Sůl tri f luoroctové kyseliny a 4-[( {l ~ [3 - (4-ámidinofenyl)-2-pro-pinyl] -lH-indol -2-karbonyijamino)methyl] -1-methylpyridiniumtri -fluoracetátu
1.) Methyl~1-(2-propinyl)-1H-indol-2-karboxylát •K roztoku 1,75 g (10 mmol) methyl-1H-indol-2-karboxylštu ve 20 ml dimethylformamidu ochlazenému na 0 °C se přidá 1,25 g t-butoxidu draselného. Směs se při -této teplotě míchá 10 minut a pak se přidají 2 ml 80% roztoku propargylbromidu v toluenu.
88
• ·
• · *·· • ··— · • · · · »· ee
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se- nalije do . . směsi vody a ledu. Vysrážené krystaly . se Odfiltruj £ a rozpustí v metHylehchTblrTduT Roztok sé~vysuši a~“zfittxuj^e—p-ře-s- vrs-t-vičku— silikagelu. Filtrát se odpaří a zbytek sekrystalizuje z hexanu za získání 1,9 g bezbarvých krystalů s .teplotou tání 88-90 °Č. 2.) 1-(2-Propinyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Směs 1,065 g (5 mmol) methyl -1 -.(2-propinyl)- 1H-indol - 2-karboxy-látu, 30 ml methanolu, 3 ml vody a 0,4 g'hydroxidu sodného se" zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 40 minut. Rozpouštědlo se částečně odpaří a. zbytek se okyselí octovou kyselinou a zředí se vodou. Vzniklá, sraženina se zfiitruje a roztřepe mezi směs methylenchlorid/ether a 1N chlorovodíkovou kyselinu. Organická fáze se vysuší a odpaří a. zbytek se krystalizuje ze směsi methylenchlorid/hexan za získání 0,87 g bezbarvých krystalů s teplotou tání 190-193 °'C. 3-·. ) 1- (2-Propinyl) -N- (4 -pyridylYmethyl - 1H-indol -2-karboxamid
Směs 0,5 g výše -uvedené 1-(2-propinyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, . .20 ml methylenchloridu a; 3 ml thionylchloridu še zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo a přebytek činidla se odpaří, a pak ještě jednou azeotropieky s hexanem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a přidá k .roztoku 0,45 ml.'4-aminomethylpyřidinu v methylenchlo-rid. Směs se převrství 10% vodným roztokem uhličitanu sodného a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Organická vrstva se vysuší a odpaří a zbytek se zfiitruje přes 15 g silikagelu, eluce směsí methylenchlorid/ethylacetát 1:1. Krystalizace ze směsi aceton/hexan -poskytne. 410 mg krystalů s teplotou tání 147-148 °C. i 89 ···· Μ 4 ..) 1- {3 r [4 - (N-1 -butoxykarbonylamidino) fenyl ] -2 -propinyl} - N- [(4-p.yriaýl)'methyl ] -1H-indol-2-karboxamid '
Směs 290 mg ď mmol) výše uvedeného l-(2-propinyl)-N-(4-pyri-dyl)methýl-lH-indol-2-karboxamidu, 350 mg (1 mmol) 4-(N-t-bu-toxykarbqnylamidino)jodbenzenu, 15 ml acetonitrilu, 1 ml tri-ethvlaminu a 10 mg jodidu měďného se odplyní dusíkem. Pak .se přidá: 20 mg palladiumbistrif enylfosf indichior.igu a směs se míchá v-uzavřené ampuli'při teplotě místnosti po dobu .18 hodin. Rozpouštědlo . se odpaří a zbytek se roztřepé mezi methy-leňchlorid a 10 % vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří a.zbytek se chromatograřicky čistí na 15 g silikagelu, eluce směsí. methylenchlorid/acetone. 1:1. Spojené homogenní frakce- se odpaří za získání 225 mg žlutavé pryskyřice, která se použije v dalším kroku. 4-(N-t-butoxykarbonyiamidino)jodbenzen potřebný pro kondenzační reakci se získá následovně. 4-Jodchiobenzamid
Směs 2,1 g 4-jodbenzamiau, 30 ml tetrahydrofuranu a 2 g Lawes-sonova činidla se. zahřívá pod zpětným chladičem k varu po dobu 1 hodiny. Směs se' roztřepe mezi toluen a 10% .vodný roztok uhličitanu, sodného . Organická fáze se vysuší a odpaří '. Surový produkt se přefiltruje přes vrstvičku.silikagelu za eluce směsí aceton/hexan 1:1, Krystalizace ze směsi methylenchlorid/hexan poskytne 1,75 .g žlutých krystalů s teplotou tání 163-165 °C. 4-(N-t-butoxykarhonylamidino)jodbenzen
Směs výše uvedeného 4 jodthiobenzamidu, 20 ml acetonu a 0,7 ml methyljodidu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Vysrážené. krystaly se oddělí a promyjí etherem za získání 2,7 g 90' 90' -ei ·-· ♦ ♦ · « · t « · žlutých krystalů- jodidové.soli S-methylovaného thiobenzamidu s teplotou tání 21-3-215 °G (rozklad) . ·
Směs 2,43 g (6 mmol) tohoto jodidu, 1 ml octové kyseliný, .50 ml methanolu a 5 g octanu amonného, se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, a- zbytek se míchá s 10% vodným roztokem uhličitanu sodného'a 1N hydroxidem sodným. Vysrážené krystaly se oddělí a vysuší za získání ,1,8 g 4-jod-benzamidinu., 1 g této látky- se rozpustí ’vé‘ 20 rnl acetonitrilu a míchá s .1 g di-t-butyldikarbonátu a 5 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Směs se roztřěpe mezi methylenchlorid a vodu.. ..Organická fáze se vysuší a odpaří’ a zbytek se krystalizuje ze směsi 2-propa-no-l/voda za .získání 0,95 g produktu s teplotou tání 185-190 °C (rozklad) a teplotou opětovného .tuhnutí > 260 °C.. ... 5.) Sůl trifluoroctové kyseliny a 4-[( {l-[3 - (4-amidinofenyl) -2 -propinyl] - lH-indol-2-karbonylJamino)methyl3 -1-methyl-pyridiiiiůmtríĚluoracetátu .Směs 125 mg l-{3-14-(N-it-butoxy-karbonylamidino)fenyl}-2^propi-nyl]-N~. [ (4-pyridyl) methyl]-lH^indol-2-karboxamid, 5 ml acetonu a 0,4 ml methyl jodidu se ‘zahřívá 30 minut' na teplotu 55 °C. Rozpouštědlo a přebytek činidla se odpaří a zbytek se míchá s etherem. Pevná látka se oddělí a vysuší za získání 130 mg produktu.' 70 mg této látky se - smíchá se 2 ml methylenchloridu a 2.ml trifluoroctové kyseliny. Směs se ponechá stát při teplotě místnosti 15 minut, rozpouštědla se odpaří a zbytek se rozpustí v 2-propanolu a roztok’ se -zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se. míchá s etherem. Vypadlá pevná látka se oddělí a vysuší za získání 75 mg sloučeniny uvedené v názvu s HPLC retenčním časem 17,3 min a odpovídající molekulovou hmotností. - «· ·· 9 9 9 9. a « ♦ 9 é • · 9 e 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9. 9 9 9 9 9 9 99 β β β 4 91 Příklad 10 tri Eluproctqvé kyseliny a : 4 - ( {N- [l'~ (3 -amidinobenzyl) -IH-in--dol-2 -karbony 1] -N- (methoxykarbonylmeChyl.) aminojmethyl) -l-meT thylpyridiniumtrifluoracetátu
1. ) Dihydrochlorid ..methyl esteru 'N- (4-pyridylmethyl}glycinu
Směs ,2,5 g hydrochlorid methyl esteru glycinu (20 mmol),.10 ml kyseliny occové, 2 C ml 2 - propane lu a 1,8 g (17 mmol) 4 -pyridm-karboxaldenydu se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Pak se během .15 minut po malých částech .přidá. 1 .g .'natrium- borohydridu. Po přidání se směs míchá dalších 30 minut, zředí se methylenchloridem a pH se upraví na alkalické přidáním·koncentrovaného amoniaku a 1N roztoku.hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu a roztok se reaguje s. ,4N chlorovodíkem v dioxanu. Vzniklé krystaly se oddělí, promyjí ethanolem a etherem a vysuší za získání 1,72 g produktu s teplotou tání 194-196 °C- (rozklad). 2. ) 1-(3-Kyanobenzýl)-N- (methoxykarbonylwethyl)-N-(4-pyridylmethyl )-1H-indol-2-karboxamid ; , 280 ' mg 1-(3-kyano-benzylj-lH-indol-2-karboxylové kyseliny se převede na chlorid kyseliny působením thionylchloridu postupem popsaným v příkladu 1/3. Tento chlorid kyseliny se přidá ke směsi 340 mg (Ϊ,5 mmol) dihydrochloridu methylesteru N-(4-pyri-dylmethyl) glycinu a 0^,4 ml diisopropylethylaminu ve 20 ml « *9 ·· 99 9« '·· 9- -9 * 9 Ψ • ♦ · 9 9 9 <— 9 · ·#♦ • .« ·»· • · · · • · • 9 9 · ·'·"* * ♦ · % · • · 9 ® .9
methylenchloridu. .Směs se .míchá 10 minut, . převrství se 10% vodným roztokem uhličitanu"sodného.a míchá se dalších 10 minut.
Orgxn Leká'vrscva" se vysuší.....odpaří a zbytek se -chr-omat.ogr.af.ic_.-: , _ ky čistí 'na..13 g sílikagelu, eluce směsí methylenchloríd/aceton 1:1 za získání 300 mg produktuve formě"pryskyřice. '3. ) . N- (Me.thoxykarbonylmethyl) -N- (4-pyridylmefhyl) - 1 - [ (3-thio-· karbamoylfenyl)methyl]-.1H--indol-2-karboxamid 300 mg . výše uvedené pryskyřice 1 - (3-kyanobehzyl).-.N- (methoxy- i karbonylmethyl)-N-. (4-pyridylmethyl)-1H-indol-2-karboxamidu se rozpustí v 6 ml pyridinu a 3 ml triethylaminu. Roztok se za chlazení směsí voda-led nasytí sirovodíkem. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, rozpouštědla se .odpaří a zbytek-'se rozpustí v acetonu a produkt se vysráží přidáním etheru .a hexanu. Rozpouštědla .se odstraní a pevná látka , se vysuší: ve .vakuu za získání 300 mg žlutého amorfního prášku, který se použije.dále bez dalšího. čištění·. í 4.) Sůl trifluoroctové kyseliny a 4- (‘{N^ [1- (3-Amidinobenzyl) -' 1H~ indol - 2 - karbony 1 ] -N- (nie thoxykarbonylme thyl) amino}me thyl) -1-methylpyřidiniumtrifluoracetátu
Směs 300 mg· surového ‘ N-(methoxykarbohylmethyl)-N-(4-pyridylmethyl) -1 - [ (3 -thiokárbamoylf enyl) methyl] - 1H-indol-2-karbóxami -v du, 10 ml1 acetonu a' 0,8 ml methyljodidu se míchá v uzavřené ampuli po· dobu 20 hodin. Reakční směs se zředí toluenem a odpaří. Zbytek se rozpustí v. acetonu a produkt se vysráží etherem· Rozpouštědla se dekantují a zbytek se míchá s· čerstvou směsí aceton/ether. Pevná látka se oddělí a vysuší ve vakuu. Tento materiál se rozpustí ve 20 ml methanolu a roztok se reaguje s 0,3 ml- octové kyseliny a 0,6 g octanu amonného. Směs se zahřívá 2,5 hodiny na 55 °C v uzavřené ampuli. Rozpouštědlo
V r\ —i '9 #. - * • ♦ 9 0 • · • • • • • ft • •
se odpaří a přebytek octanu amonného se odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek se lyofilizuje ze směsi acetonitr.il/voda 1:1' obsahující Ί' % r.ri í lubroctbvé kyseliny. Závěrečné -čištění- HP-LC--na reverzní fázi poskytneprodukt s'retenčním· časem 16,75 minut a.odpovídající molekulovou hmotností. Příklad 11 Sůl trifluoroctové kyseliny a 4~ ( { [1- (3-amidinobenzýl) -3^me-thoxykarbonyl - 1H-indol -2-karbonyl]aminojmethyl) -1-meihylpyri -díniumzrifluoracetátu 1
1\. ) Dímethylester 1- (3-kyanobenzyl) -lH-indol~2, 3 -dikarboxylové kyseliny
Roztok 0,47 g (2 mmol) ďimethylesteru lH-indol-2,3-dikarboxylové kyseliny v 10 ml dimethylřormamidu- se reaguje s 0,23 g (2 mmol) t-butoxidu draselného. Směs se míchá 5 minut a pak se přidá 0,4 g (2 mmol) 3-kyanO-benzylbromidu a*směs se zahřeje- na 95 °C. Po ochlazení se směs roztřepe mezi methylenchlorid/hexan a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na 15 g silikagelu, eluce směsí 10 % etheru v methylenchloridu. Čisté frakce se spoj í a. odpaří za získání 0,6 g bezbarvé pryskyřice. t 2 . j 1- (3 -Kyano-benzyl) -3-methoxykarbonyl-1H-indol-2-karboxylová kyselina ' - . ' 94
Směs· '0,4 g výše uvedeného . dimethylesteru 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2 , 3-dikarboxylové kyseliny, 20 ml methanoiu, 2 ml vody a· 6,4· 9 hydroxidu' sodného, se zahřívá pod zpětným chladičem k varu po1 dobu 5 minut.. Rozpouštědlo se částečně odstraní a zbytek se zředí vodou a okyselí 2N chlorovodíkovou kyselinou. Vysrážená kyselina se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se vysuší a odpaří. Krystalizace zbytku ze směsi methylenchlorid/ ether/hexan poskytne 370 mg bezbarvých krystalů. _ \ 3 . ) 1- (3-Kyanobenzyl) - 3 -methoxykarbony1 -N- (4 -pyrídylmethyl) - 1H-indol-2-karboxamid
Směs 200'mg 1-(3-kyanobenzyl)-3-methoxykarbonyl-1H-indol-2-kar^ boxylově kyseliny, 110 mg' 4-aminomethylpyridinu, 210. mg dife-nylfosforylazidu, 4 ml dimethylformamidu a .0,3 .ml . diiso-prop.ylethylaminu se nechá stát při teplotě mí stnosti, po. dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpařila zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a 10 % vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší a.Odpaří a zbytek se chromatograficky čistí' na-12>g silikagelu/ eluce směsí methylenchlorid/ethylacetát/aceton 2:2:1. Krystalizace· ze 'směsi "ethylacetát/ether/hexan poskytne 170 mg bezbarvých krystalů s teplotou tání 152-154 °C. 4.) 3-Methoxykarbony 1 -N- [ (4-pyridyl)methyl]-1 -[(3-thiokarba- moylfenyl) methyl]-1H-indol-2-karboxamid 2 . .
Roztok 150 mg 1-(3-kyanobenzyl) -3-methoxykarbonyl-N-(4-pyridyl-methyl)-lH-indol-2-karboxamidu ve 4 ml pyridinu a 2 ml tri-ethylaminu se za chlazení směsí voda-led nasytí sirovodíkem. Směs se nechá stát v uzavřené ampuli po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, pak se odpaří rozpouštědla,, a směs se azeo-tropicky odpaří s ethylacetátem. Zbytek se krystalizuje ze smě-, si.methylenchlorid/ether/hexan za získání 160 mg světle žlutého .9' .9' ίβ «· © e ββ β·© • β · • · • 9 · '· © β 9 9 . β · • ©·. © · ·' • · · · • · 9 © » « © β · • · « • · • © © . © e · • · · · ···· ·· Μ 95 produkt-u; který se použije v-dalším- krbku. •5 -.·)-......Sůl- tr-ifl uoroc co v é r - kysel lny a - - 4- 4 {- [1 --( .3 -amidi nobenžyl) - 3 -methoxykarbonyl -1H-indol -2-karbonyl] amino}methyl) -1-methyl -pyridiniumtrifluoracetátu· . ... '
Směs .150 mg 3-methoxykarbonyl-Ν'-(4-pyridylmethyl) -1-[ (3-thio-karbamoylfenyl) methyl]-ΓΗ-indol-2-karboxamidu, 10 ml acetonu., 1· ml dirn.ethylsul foxidu á 0,6 · ml methyl j oclidu·,se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, .pak se zředí·ethylacetátem a odpaří se.' Zbytek' se míchá s etherem a. rozpouštědlo se dekantuje. Zbytek se vysráží z ethylacetátu etherem,' oddělí a vysušíý ve· vakuu. Tento materiál se rozpustí v 15 ml methanolu, reaguje se s. 0,15 ml octové kyseliny a 0,.·3 -g octanu amonného a zahřívá se .2 hodiny na teplotu 55 °C. Rozpouštědlo se'.odpaří a zbytek se lyofilizuje z vody obsahující 1 % směsi trifluoroctové kyseliny a .acetonitrilu (1:1) . Čištění HPLC poskytne sloučeninu uvedenou v názvu s retenčním časem 16,2 minuť a odpovídající molekulovou hmotností. Příklad 12 Sůl trifluoroctové kyseliny a 4-( {[1-(4-amidinobenzyl)-IH-in-dol-2-karbonyl]amino}methyl)-1-methylpyridiniumtriflúoracetátu
o Výchozí látka se připraví analogicky jako 3-izomer postupem popsaným v příkladu 1.
»e οβ e • · · * « « • β ©·· t · · 96 • * * · · · · · • « « 9 9 · · 1.) EthylesCer 1-(4-kyanobenzyl)-lH-indo,l-2-karboxylové kyselina ·. '
Tato sloučenina sé získá, alkylací, ethylesteru lH-indol-2-kar-boxylové kyseliny 4 -kyano-benzylbromidem a pak z me.thánolu ve formě bezbarvých krystalů s teplotou /tání 106-107 °C. kyselina 2 .) - / 4 - K^anobenζλ/Ί.} - ]_H- indol - 2 - J*za.2rboic{'rl. ova
Tato sloučenina se připraví alkalickou -.hydrolýzou výše uvedeného esteru v methanolu vodným hydroxidem sodným. Krystalizace ze směsi methylenchlorid/hexan poskytne bezbarvé krystaly s teplotou tání 185-1,87 °C. 3.)' 1- (4'-Kyanobenzyl) -N- (4 -pyridylmethyl) - lH-indol-2 -karboxamid
Tato sloučenina se získá reakcí výše uvedené kyseliny s thio-nylchloridem a následně s 4-aminomethylpyridinem a čistí se chromátograficky na silikagelu, eluce směsí' metnýlenchlorid-/aceton 1-:1.: Krystalizace ze směsi ethylacetát/hexan poskytne, bezbarvé krystaly s teplotou tání'128-13.1 °C. 4.. ) : N- [ (4- Pyri dyl) me thyl ]-1-[(4- thiokarbamoyl fenyl) me Chyl ] - 1H-indol-2-karboxamid
Tato sloučenina je produktem reakce výše uvedeného nitrilu se sirovodíkem a získá se jako žluté krystaly s teplotou tání 176-180 °C (rozklad) ze směsi.aceton/ethylacetát/ether. 5.) Sůl trifluoroctové kyseliny ' a 4- ( {[1- (4-amidinobenzyl)-1H-indol -2-karbonyl]amino}methyl)-1-methylpyridiniumtri fluor-, acetátu
Taťosloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 1/5 reakcí N-(4-pyridylmethyl)-l-{(4-thiokarbamoylfenyl)methyl]-1H- y indol-2-karboxamidu ,s methyljodidem a následně s octanem amon- 97 ·» • ι f • · • · • · ··· ·
• · • e ββ e e s e e ným. Produkt se čistí HPLC a má retenční čas 15/4 minut a odpovídající molekulovou .hmotnost. Příklad 13
Hydrochlorid ethylesteru 1 - [4-amidinobenzyl]-1H-indol-2-karboxylové kyseliny ' ' . - ...
1. ) Ethylester 1- (4-thiokarbamoylfenyl)methyl -lH-indol-2-karbo-xylovš kyseliny - . '
Roztok 300 mg ethylesteru.. 1 - (4-kyanobenzyl) -lH-indol-2-karboxy-lové kyseliny v 8 ml. pyridinu a 4 ml triethylaminu se za chlazení směsí voda-led nasytí sirovodíkem.: Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti v uzavřené ampuli a pak se roztřepe mezi-toluen a 10% vo.dný poztok uhličitanu sodného·. Organická fáze se vysuší a odpaří. Krystalizace zbytku ž etheru poskytne 0,3 g žlutých krystalů s teplotou tání 187-189 °C. 2 .) Hydrochlorid ethylesteru 1- [4-amidinobenzyl]-ΙΗ-indol-2-karboxylové kyseliny
Směs 250 mg ethylesteru 1-(4-thiokarbamoylřenyl)methyl-1H-indol -2-karboxylové kyseliny, .10 ml acetonu a 1 ml methyljodidu se míchá· 20 hodin při teplotě místnošti. . Vysrážené krystaly se' odf iltrujjí, promyjí etherem a rozpustí v 10 ml methanolu. Roztok se reaguje s 0,2 ml octové kyseliny a 0,5 g octanu amonného a míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a, zbytek se roztřepe mezi směs. methylenchlo- rid/2-propanol a 1N roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se reaguje 's chlorovodíkem v etheru á krystalizuje ze směsi et.ha-nol/ether za získání bezbarvých krystalů s teplotou tání 240-241 °C.. Příklad 14
Hvdrochlorid ?steru 1-[3 ryl] irbo - xylové kyselinj
HCI 1. ) ·Ethylester 1-(3-thiokarbamoylfenyl)methyl-lH-indol-2-kar- boxylové kyseliny
Tato sloučenina se získá standardní., reakcí (viz., příklad 13/1). ethylesteru 1-(3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 1/1) se sirovodíkem. -Produkt se krystalizuje ze směsi ether/hexan za získání žlutých krystalů "s teplotou- tání 124-12 6 °C. 2. ) Hydrochlorid ethylesteru 1 -[3-amidinobenzyí]-1H-indol -2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví podobně jako v příkladu 13/2 reakcí ethylesteru' 1-(3 -thiokarbamoylfenyl)methyl-1H-indol- 2-karboxylové kyseliny s 'methyljodidem a následně s octané-m amonným. Hydrochlorid se krystalizuje ze směsi 2-propanol/ethylacetát/ ether za získání bezbarvých solvatovaných krystalů s teplotou tání 136-140 °C (rozklad) ·. Tato sloučenina má HPLC retenční, čas
99 .. ··♦ • ·' • ♦ &m 9 9 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 · ' ·. · «·* · • · · ·*% · · 9999 9Φ mm mm 23 -, 95 minut.a odpovídající molekulovou hmotnost . Příklad 15 —
Hydrochlorid methylesteru 1-[3-amidinobenzyl]-5-fluor-IH-indol-2 -karboxylové kyseliny
Výchozí methylester 5-fluor-l-(3-thiokarbambylfenyl)methyl-1H-indol-2-karboxylové kyseliny . se zís'ká podobně jako v příkladu 13/1 reakcí methylesteru 1-(3-kyanobenzyl)-5-ř,luor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 7/1) se sirovodíkem. Produkt se krystalizuje-že’směsi ether/nexan za získání žlutého krystalického prášku, který se . přímo převede na amidin analogickým- postupem příkladu 1/5. . '
Sloučenina uvedená v názvu., se' připraví analogicky příkladu 1. Hydrochlorid. se krystalizuje ze směsi, meťhanol/ether a získají se bezbarvé krystaly s teplotou tání'"235-237 °C (rozklad) . Příklad 16 Sůl tri fluor octové kyseliny a. dimethyl-esteru 1 - [3-amidinobenzyl] -1H-indol-23-dikarboxylové kyseliny, ;
Výchozí dimethylester 1-(3-thiokarbamoylfeny!)methyl-1H-indol-2,3-dikarboxylové kyseliny se připraví analogicky příkladu 13/1 reakcí' dimethylesteru 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2,3-dikarboxylové kyseliny (příklad 11/1)'. se sirovodíkem. ' Produkt se krystalizuje ze směsi ether/hexan za získání žlutých, krystalů s teplotou tání 176-178' °C.
Produkt se převede, na amidin analogicky příkladu .1/5... Ámidin se lyofilizuje ze směsi acetoni.tril/voda/tr.ifluoroctová kyselina a má ,HPLC retenční čas '20,9 minut. a odpovídající molekulovou hmotnost Příklad 17 . , Sůl trifluoroctové kyseliny a [4-({[1-(3-amidinobenzyl).-4-me-thoxy-ΙΗ-indol -2 -karbony 1 laminoJmethyl) fenyl] trimethylamonium-trifluoracetátii ’
1.) Methylester 1-(3-kyanobenzyl)-4-methoxy-lH-indol-2-karboxy-lové kyseliny
Roztok 1,025 g. {5 mmol) . methylesteru 4-methoxy-1H-indol-2-kar- boxylové kyseliny ve'20 ml dimethylformamidu se reaguje s 0,6 g (5,25 mmol) t-butoxiďu draselného. Směs se' míchá - při teplotě » místnosti 10 minut za získání čirého roztoku.. Pak se přidá 1 g (5 mmol) 3-kyano-benzylbromidu a směs se pomalu zahřeje, na 90 °C. Pak se ochladí, okyselí octovou kyselinou a.nalije do směsi vody a ledu a míchá se za krystalizace. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a^rozpustí.v methylenchloridu. Roztok, se promyje nasyceným roztokem hydrógenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří' a zbytek se - krystalizuje 'z methanolu za získání 1,3 g bez-' barvých krystalů s teplotou tání 135-136 °C. 2 .)' 1-(3-Kyanobenzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylová kyselina
Směs 0,96 g (3 mmol) výše uvedeného methylesteru l-(3-kyano-benzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, '20.ml metha-nolů, 2 ml vody a 0,5 g hydroxidu sodného se zahřívá pod zpětným chladičem k' varu po dobu 40 minut. Směs se zředí vodou a extrahuje, se směsí. ether/hexa.h. Vodná fáze se okyselí' 2N chlorovodíkovou kyselinou a> extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se vysuší' a odpaří. Krystalizace zbytku' ze směsi methylenchlorid/hexan poskytne 0,87 g bezbarvých krystalů s teplotou tání 222-224 °C (rozklad). 3.) ' 1-(3-Kyanobenzyl)-4-methoxy-N-[(4-dimethylaminofenyl)me thyl] -1H-indol-2-karboxamid
Směs. 306 mg (1 mmol) výše uvedené 1 - (3-kyanobenzyl)--4-methoxy- 1H-indol-2-karboxylové kyseliny,' 250 mg (1,12 mmol) dihydro-chloridu 4- (dimethylamino) benzylaminu, 35.0 mg difenylfosforyl-azidu, 0,5 ml diisopropylethylaminu a 5 ml dimethylformamidu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid. a 10% vodný roztok
• · β * • · .: * ··«· ©· · 102 . Λ * 4. . . uhličitanu sodného.. Organická vrstva se promyje zředěnou octovou kyselinou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,, vysuší a odpaří. Zbytek se přefiltruje 'přes" Sloupeček' sil i -kagelu, eluce 10% ethylacetátu v dichlorméthanu. Krystalizace ze. směsi ethylacetát/hexan poskytne 330 mg (75 %) bezbarvých krystalů s teplotou tání 138- 140 °C. ' 4 . ) N- [ (4 -Dirňethylamino fenyl·} methyl ] -4-methoxy-1 -[(3-thiokar-bamoylf enyl) methyl] - lH-indol-2-karboxamiď ---- - - - -......
Do roztoku 200 mg výše uvedeného 1-(3-kyanobenzyl)4-methoxy-N- [ (4-dimethylaminofenyl;) methyl] - 1H-indol - 2-karboxamidu v 65 ml pyridinu -a 3- ml triethylaminu chlazeného smě,sí voda-led se 15 minut zavádí sirovodík. Směs se míchá při teplotě místnosti .18 hodin v uzavřené ampuli a pak se odpaří. Zbytek se přefiltruje přes' 10 g silikagelu, eluce směsí 20 % acetonu v diOhlor- methanu,. Krystalizace ze směsi ethylacetát/hexan poskytne 150 mg (70 %) světle žlutých krystalů s teplotou tání 192-193 °C. - 5.) Sůl trifluóroctové kyseliny a [4-({[1-(3-amidinobenzyl) -4 -me thoxy-IH-indol -2 rkarbonyl] aminojmethyl) fenyl] trimethyl -arv.oni um tri fl uorace tátu \ ' ' Směs 125- mg N- [4-(aimethylaminofenyl) methyl] 4-me.thoxy-1 - [ (3- thiokarbamoyl-fenyl)-methyl]-lH-indol-2-karboxamidu, 10 ml acetonu, 1 ml dimethylsulfoxidu a .0,6 ml .methyljodidu se míchá v uzavřené ampuli 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem a odpaří. Zbytek se míchá se směsí aceton/ether a rozpouštědlo se dekarituje. Zbytek se rozpustí v malém množství methanolu a produkt se vysráží etherem, oddělí a vysuší. Tato látka se rozpustí v 15 ml methanolu a roztok se reaguje s 0,2 ml octové kyseliny a 0,4 g octanu amonného. Směs Jse zahřívá 3 hodiny na teplotu 55 °C v uzavřené ampuli. Rozpouštědlo se 103
• · »··· ·«
odpaří a' zbytek' se lyofilizuje ze směsi acetonitri 1/voda obsahující 1 % trif luoroctové. kyseliny. Čištění HPLC poskytne sloučeninu uvedenou' v názvu š retenčním' 'časem- 17/6 minut a odpovídající molekulovou •hmotností. Příklad 18 Sůl tri f luoroctové; kyseliny a [4-({ [1,- (3-amidínobenzyl)-6-me-thoxy- 1H-indol -2-karbonyl] amino} methyl) fenyl] trime thylamoni um-trifluoracetátu
Výchozí látka se připraví postupem popsaným v příkladu. 17. 1. ) Methylester 1-(3 -kyanobenzyl)-6-methoxy-lH-indol-2-karbo-xylové kyseliny
Tato látka se získá v 86% výtěžku alkylací.methylesteru 6-me-thoxy-1H-indol-2-karboxylové. kyseliny 3-kyano-benzylbromidem a má teplotu tání-152-153 °C .(po krystalizaci z methanoluj . 2. ) 1-(3-Kyanobenzyl)-6-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyselina
Tato látka sé získá v 91% výtěžku alkalickou hydrolýzou výše uvedeného, methylesteru a' má teplotu tání 225-227 °C ..(rozklad) , krystalizace ze směsi .dichlormethan/hexan. ' 3. X 1-(3-Kyanobenzyl)-N- [(4-dimethylaminofenyí)methyl]-6-methoxy -1H-indol-2-karboxamid ív 104 e «
fi S«
«...O-·.-··
Tato látka se. získá v 78% výtěžku kondenzací výše uvedené kyseliny s 4-dimethylaminóbenzylaminem za použití difenylfos-forylazidu a má teplotu tání 156- 158 ýC, krystalizace ze směsi ethylacetát-/hexan. ' . \ 4.) N-[ (A-Dimethylaminofenyl) methyl]-6-methoxy-1-[(3-thiokar-. bamoyl feny 1) methyl]-lH-indol-2-karboxamiď
Tato látka. .se .získá v 91 % výtěžku reakcí „výše. uvedeného, nitrilu se sirovodíkem. Krystalizuje se ze směsi ethylacetát/hexan za získání žlutých krystalu··· s teplotou tání 190-192 °C. . ' 5..P Sůl- trifluoroctové kyseliny a ' [4-(((1- (3-amřdinobenzyl)- t 6-methoxy-lH-indol - 2-karbonyl] -aminoj -methyl ) — fenyl] . - ťrimethyl-amonium trifluoracetátu ;
Směs 150 mg .N-'[4-(dimethylaminofenyl.)methyl]-6-methoxy-l-[(3-thiokarbamoylfenyl)methyl]-1H-indol-2-karboxamidu, 10 ml acetonu, 1 ml dimethylsulfoxidu a 0,7 ml methyljodidu se míchá v uzavřené ampuli při teplotě .místnosti po dobu 20 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a odpaří. Zbytek se rozpustí' ve směsi aceton/ethylacetát ‘a vysráží se etherem. Rozpouštědlo se dekan-tuj e a zbytek se rozpustí v malém množství methanolu a produkt se vysráží etherem, oddělí á"vysuší. Tato·, látka se rozpustí v 20 ml methanolu a- roztok se reaguje .s 0,2 ml octové kyseliny' a 0., 4,g octanu amonného. Směs se v uzavřené ampuli zahřívá, po dobu .2,5 hodin na teplotu 55 °C. Rozpouštědlo se,., odpaří . a zbytek se lyofilizuje ze směsi acetonitrilu a vody obsahující 1 % trifluoroctové kyseliny. Čištění HPLC poskytne sloučeninu uvedenou v názvu . s retenčním č'asem 17,5 minuty a odpovídající molekulovou hmotnost. 105 e « Příklad 19 ' . Sůl.. trifluorpctové kyše l iny a......4r.(dimethy lamino )benzylamidu 1,- (3-amidinobenzyl)-lH-indol-3-karboxylové. kyseliny
1.) 1-(3-Kyanobenzyl) -.1H-indol -3-karboxylové kyselina - K roztoku 9 g (0,055 mol) 3 - indolkarboxylo.vé kyseliny ve 2 0.0 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidají po částech 3 g (0,122 mol) hydridu sodného. Po. 75 minutách při teplotě 0 °C se přidá 10,7 g '('0,055 triol) 3-kyanobenzylbromidu. Po 16 hodinách'míchání při teplotě místnosti . se vzniklá sraženina zfiltruje, rozpustí-ve. vodě a; vysráží přidáním chlorovodíkové kyseliny za získání· 13 g (86 %) požadovaného produktu. Teplota, tání 226^.228 -°C.:
Hmotnostní' spektrum: 277,2 (Μ+Ή") . 2.) 4-(Dimethylamino)benzylamid 1 -(3-kyanobenzyl)-lH-indol- 3-karboxylové kyseliny
Sloučenina se připraví z l~ (3-kyanobenzyl).-ÍH-indol-3.-karboxylové kyseliny, .4-dimethylaminobenzylaminu,. difenylfoshorylazidu a diisopropylethylaminu postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí toluen/ethylacetát 5:1 za získání požadovaného produktu v 32% výtěžku,. Teplota tání 126-128 °C. Hmotnostní spektrum: 409,3 (Μ+5Γ).. ' ' - <V - • é - ·* S * · e 9 ·*· 10 6 3.) Sůl trifluoroctoyé kyseliny a 4-(dimethylamíno)benzylamidu l-(3-amidinobenzyl)--'lH-indol-3-karboxylové kyseliny
Do, roztoku 250 mg (0,612 mmol) 4-dimethylaminobenzylamidu 1 - (3-kyanobenzyl)1H-.indol - 3-karboxylové kyseliny v 10 ml etha-nolú še při 0 °C 4 hodiny zavádí plynný chlorovodík. Směs se přes noc vytemperuje na teplotu místnosti a odpaří' se. Zbytek se. rozpustí v 10 ml et.hanolu a přidá se: kapalný . amoniak. Srněs' sě za míchání vytemperuje na·' teplotu ; mrštnosti .a. odpaří - se..;* Surový- produkt se chromatograficky čistí na reverznífázi RP18, elucesměsí voda/ethanol/trifluoroctová kyselina 6,5:3,5:0,1 za získápí 180 mg (36 %) požadovaného produktu.'. Teplota tání 92-96 °C. ..Hmotnostní' spektrum: 42-6,3 (M+H~) . . Příklad 20 : Sůl trifluoroctové. kyseliny a [4 -({[1-(3-amidinobenzyl)-IH.-in-doi-3 -karbony 1 J aminojmethyl) fenyl] trímethylamoniumtriflucr-' ace tátu ·
1.)· [4- ({ [1- (3-Kyanobenzyl) -1H-indol-3-karbonyl] amino}methyl) - f.enyl] trimethylamoniumjodid K roztoku 250 mg (0,61 1 mmol) (4-dimethylaminobenzyl)amidu 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-3-karboxylové kyseliny (příklad 19/2) ve 20 ml acetonu se přidá 384 ^A. (6,11; mmol) methyljodidu a.směs se míchá. 4 dny při teplotě místnosti. Směs se odpaří za 107 .
• * ···· ··
• « e • · · ·» ··
• « é o · získání 350 mg (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum 423,2 (M*) . 2.) Sůl trifluoroctové kyseliny ' a . [4 ~ ( { [1 - (3-amidino-ben-zyl)-1H-indol-3-karbony 1 ]amino}methyl)fenyl]trimethylamonium- trifluoracetátu ; '
Tato sloučenina se připraví z [4-({[l-('3-.kyanobenzyl)-lH-indol-3-karbonyl] amino} methyl). fenyl ] trimethylamoniumj odidu .za použití chlorovodíku a· kapalného amoniaku postupem popsaným v příkladu 19/3. Surový produkt se .chromatografíčky čistí na reverzní fází RP18, eluce směsí voda/ethanol/trifluoroctová kyselina. 7:3:0,1 za získání požadovaného produktu v 39% výtěžku. Teplota táfíí 177 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 440/3 (M+),. Příklad 2.1 - ·' Sůl octově kyseliny a (l-fenylethyDamidu (R)-l-(3-amidino-benzyl) -S-benzyloxy-lH-indol-2-karbcxylové kyseliny
1. ) Ethylester 5-benzyloxy-1~(3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karbo^ xylové kyseliny 10 g (0,034 mol) ethylesteru 5-benzyloxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a pp částech se přidá 976 mg (0,04 mol) hydridu sodného. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá 797 mg (0,04 mol) 3-kyanobenzyl-bromidu. Směs 'se 1,5 hodiny míchá při. teplotě místnosti, » · • t* 108 znéutralizuje se 2N chlorovodíkovou kyselinou a. extrahuje se methyl-t-butyletherOrganická fáze se vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografíčky' čistí. na silikagelu, eluce směsí heptan/ methyl-t-butylether 12:8 zá získání požadovaného produktu v 84% výtěžku, teplota tání 98-102 °C. Hmotnostní spektrum: .411,2 (Μ+ΗΊ 2 .) 5-Benzyloxy-1 -(3 -kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylová kyselina ’ "" “ ..... : ..... ‘
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 5-benzyloxy-1-(3-kyanobenzyl) -ΓΗ-indol-2-karboxylové kyseliny a;hydroxidu sodného postupem popsaným v přikladu' 1/2. Zbytek se chromatograficky čistí ná silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 19:0,25 za získání požadovaného produktu v 83% výtěžku. 'H-NMR (DMS0-d6, 2 00 MHz) :. £ =5,11 (s, 2H, OCH2) ; 5,88 (s, 2.H, N-GH2) ; 7,04 (dá, 1H, aromatický H) ; 7,20-7,60 (m, -11H, - aromatické H) ; 7,7 0 (,d, 1 H, aromatický H) . · ;
Hmotnostní spektrum: 3 8 3,2 (M+H+) , ' . ** , , 3. ) (1-Fenylethyl) amid (R) -5-benzyloxy-1-(3 -kyanobenzyl) -lH-in- dol-2^karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví z 5.-benzyloxy-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny a (R)-1-fenylethylaminu za použití. difenylfosfořylazidu a diisopropylethylaminu postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt se Chromatograficky čist na silikagelu dichlormethanem za získání požadovaného produktu v 73% výtěžku. Teplota tání 169-170 °C. Hmotnostní spektrum: 486,3 (M + H‘) . 4. ) '(1-Fenylethyl) amid (R) -5-benzyloxy-1 - (3 - thiokarbamoyl-hanzy!) -1H-indol-2-karboxylové kyseliny 10 9 1« ·· • e » * • é ‘-se 4 · ·· ·· ·· f · · • ff I#· • 4 9 · • 9 4 "· ·· 99 Μ». ·>'
Tato sloučenina se. připraví 2(1- feny1ethyl)amidu· (R)- 5-benzyl-oxy-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny'a sirovo-’ díku postupem ".popsaným' v příkladu 1/4 za získání- požadovaného produktu v 55%. výtěžku. Teplota tání 146-148 °C., Hmotnostní” spektrum:’ 520,3 (M+H*) . 5.) Sůl octové kyseliny a (1-fenylethyl) amidu ,(R) -1- (3 -amidino-benzyl)-5-benzyloxy-ΙΗ-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví z (1-fenylethyl)’amidu (R)-5-benzyl -oxy-1-(3-thiokarbamoylbenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny, methyljodidu a” octanu amonného ‘'postupem popsaným v- příkladu 1/5. Pro metylaci se ale jako rozpouštědlo použije -aceton a v posledním 'kroku se jako rozpouštědla použijí "methanol a aceton. ' Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol/octová kyselina 9:0,25:0,5. Získá se požadovaný produkt v 28% výtěžku. Teplota tání 72 °C (rozklad)·. Hmotnostní spektrum: 503,3 (Μ+Ή*) . Příklad 22 Sůl octové kyseliny a benzylamidu 1-(3-amidinobenzyl)-IH-indol-2-karboxylové kyseliny
1.) Benzylamid 1 -(3-kyano-benzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyše-· líny
Tato sloučenina se připraví z 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 1/2) a benzylaminu za použití dife-
110 « *·♦ ··
Cl 9 9 β € ě e#é ó o e · • · · · • 9 ··
O
F Ψ ® * . f • « » e φ · • · »« nylfosforylazidu a diisopropylethylaminu postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt se chromatografíčky čistí na silikagelu, eluce směsí toluen/ethánol"19:0,5.' Získá se' požadovaný produkt v 97% výtěžku. Teplota tání 129-131 °.C. Hmot nostní spektrum: 366,2 (M+H") . 2.) Sůl octové kyseliny a benzylamidu- l-(3-amidinobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny ,
Tato sloučenina se připraví z benzylamidu 1-(3-kyanobenzyl)-lH-indoÍ-2-karboxylové kyseliny za použití chlorovodíku a kapalného amoniaku postupem popsaným v příkladu 19/2.· Surový produkt se chromatograficky čistí na'reverzní fázi RP18, .eluce směsí voda/acetonitril/octan amonný 6:4:0,1 za získání požadovaného produktu ve 40% výtěžku. Teplota tání 266-268 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 383,2 (M+H*) . Příklad .23 Sůl trifluoroctové kyseliny a a- (4-pyridyl)benzylamidu (RS)-1-(3-amidinobenzyl) -1H-indol-2-karboxylové kyseliny
1.) a-(4-Pyridyl)benzylamid (RS)-1-(3-kyanobenzyl)-lH-úndol-2-karboxylové kyseliny.
Tato sloučenina se připraví ,z 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 1/2) a (RS)-a-(4-pyridyl)-benzyl- 111 » « ♦ e ·
aminu za použití difenylfosfořylazidu a diisopropylethylaminu postupem popsaným .v příkladu. 3/1. Surový produkt se chrpma-
čistí na silikagel.u, eluce směsí dichlormethan/ ethanol 19.:0,25. Získá se požadovaný produkt v 43% výtěžku! Teplota tání 90-110. °C. Hmotnostní spektrum: 443,2 (M+H") . . 2.) Sůl trifluoroctové kyseliny a cc- (4-pyridyl) benzyl amidu (RS)-1-(3-amidinobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové 'kyseliny
Tato sloučenina se připraví .z a-(4-pyridyl)benzylamidu (RS)-1-, (3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylovés kyseliny za · použití chlorovodíku a kapalného amoniaku postupem popsaným, v příkladu 19/3. Surový produkt se chromatograficky čistí na''reverzní .fázi RPia, ýeluce směsí- voda/ethanol/trif luoroctová kyselina 7:3:0,1 za získání 13% požadovaného produktu; Teplota tání 88-92 °C. Hmotnostní spektrum: 460,3 (M+H+) . Příklad. 24 ' ' Sůl trifluoroctové kyseliny' a (RS)-4-({[1-(3-amidinobenzyl)-4 -methoxy - 1H - indol -2 -karbonyl ] amino } f enylmethyl) -1 -methylp.yři - diniuntrifluoracetátu
h2n 1,) a-(4-Pyridyl)benzylamid (RS)-1-(3-kyanobenzylj-4-metho-xy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví, z 1-(3-kyanobenzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 17/2) a (RS)-a-(4-py- ridyl)benzylaminu za použití difenylfosforylazidu a diisopro-pylethylaminu postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt se chromatógrafíčky čistí na s.il.ikage-lu, eluce směsí dichlor-methan/methanol'19:0,3 za získání požadovaného produktu v 18% výtěžku, hmotnostní spektrum: 473,2 (M+H+) . 2 . ) ά-(4-pyridyl)benzylamid (RS)-4-methoxy-·· 1-(3-thiokarbamoyl-benzyl)-lH-lndól-2-karboxylové kyseliny
Tato . sloučenina se připraví z a-(4-pyridyl') benzylamidu (RS)-l-(3-kyanobenzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny a. sirovodíku postupem popsaným v příkladu 1/4 za získání požadovaného' produktu v 78 % výtěžku.. Hmotnostní spektrum: 507,1 (M+H+) . 5 .) Sůl ťrifluoročtové kyseliny a. 4-({[1-(3-amiďinobenzyl)-4 -methoxy - 1H - indol -2-karbonyl ] amino) fenylmethyl) -1 -methylpyri -diniumtrifluoracetátu
Tato sloučenina se připraví z a-(4-pyridyl)benzylamidu (RS)-4 - methoxy -1 - (3 - thiokarbamoylbenzyl) -1H-indol-2-karboxylové kyseliny, .methyljodidu a octanu amonného postupem popsaným v příkladu 1/5. Surový produkt se chromatograficky čistí na. silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol/trifluoroctová kyselina 9:1:0,2 za získání produktu popsaného v příkladů 54 a pak směsí 5:1:0,2 za získání požadovaného produktu (20 % výtěžek) . Teplota tání 135 °C. Hmotnostní spektrum: 504,2 (M+) . Příklad 25 ✓ Sůl trifluoroetové kyseliny a (2-(4-hydroxyfeny1)ethyl)amidu 1-(3-amidinobenzyl)-4-methoxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
1-) (2- í4-Hydroxyfenyl) ethyl) amid 1- (3-kyanobenzyl}.-4 -methoxy- 1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví z 1-(3-kyanobenzyl)-4-methoxy-' * 1 . 1Ή-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad . 17/2) a· 4-.(2-amino- í ethyl)-fenolu za použití, difenylfosforylazidu a diisopropyl-ethylaminu postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt.se chromátograficky čistí na silikagelu, elúce směsí dichlor-methan/methano1 19:0,1. Získá se požadovaný produkt ve formě oleje v 74% výtěžku. Hmotnostní spektrum: 4.26 (M+H").. 2.). Sůl tri fluor octové kyseliny a . (2-(4-hydroxyfenyl) ethyl) -amidu 1-(3-amidinobenzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny '
Tato sloučenina se připraví z . (2-’(4-hydroxyfenyl) ethyl) amidu 1-(3-kyanobenzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny za použitíchlorovodíku a kapalného amoniaku postupem popsaným v příkladu 19/3. Surový produkt, se chromatograficky čistí na reverzní fázi RPi8< eluce směsí dichlprme.than/methanol/tri-fluoroctová kyselina 19:1,4:0,1 za. získání . požadovaného produktu' v 62% výtěžku. Teplota tání 140-142 °C. Hmotnostní spektrum: '443,3 (M+H+) . Příklad 26 Sůl trifluoroctové kyseliny a 3-amidinobenzylesteru l-(3-ami-dinobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny # 9 *» 114 v # -· é • Φ - # • ♦ * · • • «9· • « · · e 9 • • t 9 e · • • • - 9 9 9 ‘ ♦ t :« ·-·* "*· »e ♦ • · · 1. ) 3-Kyanobenzylester"1- (3-kyanobenzyl)-1H-indol -2-karboxvlové kyseliny _ ,........... . „... .. ......... ' _ _ a. .
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 1H-indol-2-karboxy-lové kyseliny a 3-kyanobenzylbromid za použití hydridu sodného postupem popsaným v příkladu 21/1, ale při teplotě Ί00 °C místo teploty místnosti. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, ěluče, směsí heptan/ethylacetát -5:1, za získání 67 % -ethylesteru . 1-(3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (frakce 1) a 10 % sloučeniny uvedené v názvu (frakce -2).. Výtěžek: ‘10 % : . Teplpta tání -119-120 °C: Hmotnostní. spektrum: 3 9.2,1 (Μ+ΗΊ - ' 2. ) Sůl, trifluoročtové , ; kyseliny a 3-amidinobenzylesteru 1-(3-amidinobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny ;Tato sloučenina se připraví z 3-kyanobenzylesterul-(3-kyano-benzýl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny za použití chlorovodíku a kapalného amoniaku postupem popsaným v příkladu 19/3. Surový produkt se chromatograf icky čistí HPLC na fázi · RP18, eluce směsí voda/ethanol/trifluoroctová kyselina 7:3:0,1. Získá se. požadovaný produkt ve 12%. výtěžku. Teplota tání 258 °C.
Hmotnostní spektrum: 4-26.,2 (M+H*) . Příklad 27 ‘ Sůl trifluoročtové kyseliny a ((6-chlor-2-naftyl)-(1-methyl piperidin-4-yl)methyl)amidu (RS)-1-(3-amidino-benžyl)-IH-iňdol-
2-karboxylové kysel iny
1. ) '((6-Chlor-2-na f tyl) - (1 -methylpiperidin-4 -yl)me.thyl) amid (RS)-1- (3-kyanobenzyl') -1H-indol -2-karboxylové kyseliny i
Tato sloučenina se připraví z 1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-kar- • \ boxylové kyseliny (příklad 1/2) a (RS)-(6-chlor-2-naftyl)-(l^methylpiperidin-4-yl)-methylaminu za použití difenylfos-forylazidu a diisopropylethylaminu postupem popsaným v přikladu 3/1. Surový produkt se chromátograřicky čistí na 'silikagelu, eluce 'směsí dichlormethan/methanol 19:2, za získání požadovaného produktu v 58% výtěžku. Teplota tání 141-145 °C.
Hmotnostní spektrum: 547,.2 (M+H+) . 2. ) Sůl -trifluoroctově .kyseliny a ((6-chlor-2-naftyl)-(l-me-thylpiperidin-4-yl)methyl)amidu (RS)-1-(3-amídinobenzyl)'-1H-indol -2-karboxylové kyseliny i
Tato sloučenina se připraví z ((6-chlor-2-naftyl)(1-methyl-piperidin-4-yl)methyl)amidu . (RS)-1-(3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny za použití chlorovodíku a kapalného amoniaku postupem, popsaným v příkladu 19/3 . Surový produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi RP1S, eluce směsí voda-/ethanol/trifluoroctová kyselina 5:5:0,1. Získá se požadovaný produkt v 31% výtěžku.. Teplota tání 110-120 °C. Hmotnostní spektrum: 564,2 (M+H*) . 116 é 9 9 * M . - A 9 9 9 -9-, é < • « '9 9 1 "9 9 9 -*'· 9 • ;·♦· ' · • *0 9 9 • 9' 9 9 9 9 9 9 0 0 9 9 9 ' 9 9 9 9 9 9 9 Příklad 28 Sůl tri fluoroctové kyseliny a 4-chlorbenzylamidu l-(3-ami-dinobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
1. ) 4 -Chlor-benzylamid 1- (3-kyanobenzyl) - 1-H-indol-2 -karboxylové kyseliny ' / -
Tato sloučenina se připraví z í-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 1/2) . a. 4-chlorbenzylaminu za použití, difenylfosforylazidu a diisopropylethylaminu postupem popsaným v příkladu 3/1 Surový ;produkt' se chromatograficky .čistí na silikagelu, eluce směsí toluen/ethanol 19:0,065. Získá- se požadovaný produkt v 80% výtěžku. Teplota tání 147-149 °C.
Hmotnostní spektrum: 400,1 (M+HT) . 2. ) Sůl třifluoroctové kyseliny a 4-chlorbenzylamidu 1-(3-amidinobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina 1 se připraví z, 4-chlorbenzylamidu 1-(3-kyanobenzyl') -1H-indol-2-karboxylové kyseliny za použití chlorovodíku a'kapalného amoniaku postupem popsaným v příkladu 19/3. Surový produkt se chromatograf icky čistí na reverzní fázi RP1B, eluce směsí voda/ethanol/třifluoroctová kyselina 7:3:0,1. Získá se požadovaný produkt v 74% výtěžku. Teplota tání 230 °G (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 439,3 (M+H*) . 117 117 ♦ * ’· · * · * • ·«'···> < · é" · • e « · · * i · · · · · · Příklad 29 Sů.I_ trífluproctové kyseliny, a 4.- ( { [1 - 3 -amidinokenzyl - 4 -me thyl-ΙΗ-indol -2-karbonyl] aminojmethyl) fenvl]benzyldimethyl -amoniumtrifluoracetátu
1. ) Ethylester 1-(3-kyano-benžyl)-4-methyl-1H-indol-2-karbo- xylové kyseliny . Táto sloučenina se připraví z. ethylesteru. 4-methyl-1H-indol-2rkarboxylové kyseliny a . 3-kyanobenzylbromidu za použití hyd-ridu sodného postupem popsaným „v příkladu .21/1, za získání požadovaného produktu v 70% výtěžku. lH-NMR (DMSO-ds, 200 MHz) : £ = 1,29 (t, 3H, OCH2CH}). ; -2 ,'52 (s, 3H, CK3) ; 4/29 (q, 2H, OCH2CH3); 5.,88 (s, 2H, N-ČH2) ; ‘6,97 (d, 1H, aromatický H); 7,12-7,32 (m/ 2H, aromatické H); 7,34-7,55 ' (m, -4H, aromatické- H) ;. 7,69 (d,’lH, aromatický' H)*'. 2. ) 1-(3-Kyanobenzyl)-4-methyl-1H-indol-2-karboxylová kyselina
Tato sloučenina se .připraví z ethylesteru l-(3-kyanobenzyl)-4-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny a hydroxidu sodného., postupem popsaným v příkladu 1/2 za .získání požadovaného .produktu v 99% výtěžku. Teplota tání 227-229 °C. Hmotnostní spektrum: 2 91,1 (M+HT). . 3. ) (4-Dimethylamino) benzylamid 1-(3-kyanobenzyl)-4-methyl -1H-indol-2-karboxylové kyseliny
9 · • * 99 ' «* » # i # ·· ' « «1··· ίβ '9 ·· · 6 9 · .118
Tato· sloučenina- se připraví z .l-(3-kyanobenzyl)-4-methyl-1H-indol-2-karboxylové kyseliny a 4-(dimethylamino)benzylaminu za použití., difenylfosforylazidu a diisopropylethylaminu postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt se chromatograficky čistí na. .silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 19:0,05’ za získání požadovaného produktu v 78% výtěžku. :H.-NMR (DMS0-d6200 MHz) : = 2,50 (s, 3H, CH3) ; 2,85 (s, 6H, ’ N(CHj)’2) ; 4,32 (d, 2H, NH-CH,) ; 5,92 (s, 2H, N-CH2).; 6,68 (m, 2H, AA': BBsystém) ; 6/91 (d, 1H, aromatický H)·; 7,09 (m., 2H, ΑΑ'ΒΒ'- systém); 7,15 (m, 2H, aromatické H); 7,27-7,40 (m, 3H,’ aromatické H) ; . 7,48’ (t, 1 H, aromatřcký H) ; .7,50 (s, 1H, aromatický, H) ; 7,69'’(d, 1 H, aromatický H) ; -9,01.(t, 1 Η, NH) . 4 .) Benzyl - [4- ( { [1- (3 -kyanobenzyl) -4 -methyl -1H-indol-2-karbo-nyl] aminojmethyl) fenyl] dimethylamoniumbromid
Tato sloučenina , se připraví z\ (4 ^.dimethylamino) benzylamiau 1-(3-kyanobenzyl)-4-methyl-1H-indol-2-karboxylové kyseliny a benzylbromidu postupem,popsaným v příkladu 20/1 za získání : požadovaného' produktu v 90% - výtěžku.. Hmotnostní spektrum: 513,3 (M*) . 5.) Sůl triflnoroctové kyseliny a 4-({[1-(3-amidinobenzyl)-4 -methyl -1H-indol -2 -kárbonyl] aminojmethyl) fenyl]benzyldimethyl -arríoniumtrifluoracetátu'
Tato sloučenina se připraví benzyl - [4- ({ [1- (3 -kyanobenzyl) - 4-methyl-1H-indol- 2-kárbonyl]amino}methyl)fenyl]dimethyl-amo-niumbromidu za- použití chlorovodíku a kapalného amoniaku postupem popsaným v příkladu 19/3. Surový produkt se'chromato-graficky čistí na. reverzní fázi RP18/ eluce směsí voda-,/ethanol/trifluoroctová kyselina 7:3:0,1. Získá se požadovaný produkt v 60% výtěžku. Teplota tání 113 °C (rozklad). Hmot- 119' • "· · # ♦ • · 9 · ě 9 ' • *· · · 4 »
• 4 9 4 nostni. spektrum:. 530,2 (M*) Příklad 30 Sůl . třifluoroctové . kyseliny a [4- ( {[l- (3-amidinobenzyl) 5-fluor-1H-indol-2-karbonyl ]aminoj methyl)feny1]ethyldime ťhyl-amoniumtrifluoracetátu
HjN 1. ) Ethyl ester 1-(3-kyanobenzyl)-5-fluór-lH-indol-2-karbo-xylové kyseliny
Tato-sloučenina se· připraví z 5 g ethylesteru S-fluor-lH-indol-,2-karboxýlové· ·· kyseliny;· (24 · mmol)·, 695 - mg . --hydridu sodného' (29 mmol) , 5,678 g 3-kyanobenzylbromidu (29 mmol) a 50 ml N,N-dimethylformamidu. Indol se rozpustí v · N,N-dimethylform-amidu á po částech se přidá hydrid sodný a reakční směs se míchá 90' minut. Pak se' přidá -nitril., směs se míchá 3 hodiny a nechá se Stát přes noc. Pak se roztřepe mezi roztok hydrogertuhličitanu sodného (5 % ve vodě) a methyl-t-butylether. Organická vrstva se vysuší, odpaří .a zbytek se'chromátógraficky čistí na silikagelu, eluce směsí· dichlormethan/heptan 1:1, za získání '5,524 g (71 %) požadovaného produktu. Teplota tání 94-96 °C. Hmotnostní spektrum: 323,1' (M+H+) . 2. ) 1-(3-Kyanobenzyl)-5-fluor-1H-indol-2-karboxylová kyseliha
Tato sloučenina se připraví z. 5,48 g ethylesteru l-(3-ky-anobenzyl) - 5 - f luor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny ,(17 mmol), 7,9 g hydroxidu sodného (198 mmol), 600 ml methanolu a 33,4 ml .. Éi * · f| ·« «· 4 ~ ~ « φ ♦ φ β ' ♦ φφ νβ • · .·*· · ·<··· · #-· · » t 9 t < 9 « é 9 9 «· ·
12 Q • · * ♦ Φ · · » ^· ·λλ· vody analogicky příkladu 1/2. Zbytek získaný po vysušení a odpaření organické vrstvy se chromatograficky čistí na silika-gelu, eluce směsí -dichlormethan/.methanol 19:1, za získání 4,679 g (9.4 %) požadovaného produktu. Teplota tání 253 °C (rozklad) .' Hmotnostní spektrum: 2 95,0 (M+H") . 3 . ) '. '(4 -Dimethylamino)benzylamid 1- (3-kyanobenzyl) -5-fiuOr- 1H-indol-2-karboxylové kyseliny ·,
Tato- sloučenina se připraví z 1-(3-kyanobeiizyl) ^-5-fluor-lH-in-dol-2-karboxylové: kyseliny (1,0. g, 3,4 mmol), difenylfosfo-rylazidu (9.55 βΛ, 1,-3 ekvivalentu),. N, N-diisopropylethyláminu - (2,02 ml, 3,5 ekvivalentu), dihy-drochloridu' 4-(dimethylamino) -benzylamin (849 mg, 1,1 ekvivalentu) a N,'’Ν - di methyl formamidu (40 ml) postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt .se. chromatograf icky čistí na silikagelu, .-eluce směsí.diohlor-methan/methanol- 19:0,1. Výtěžek: 1,22 g (84 %).. 1H-.NMR (DMSO-d6, 2 00 MHz) : d~ = 2,85 (s, 6H, N (CH3) 2) ; 4,32 (d, 2H, NH-CH2) ; 5,91 (s, 2H, N-CH2); 6,65 (m, 2H, AA1BB’-systém); 7,1.3-7,00 (m, 2H, AA":BB'- systém); 7,15. (d, 1H, aromatický H) ; 7,20 (s, 1 H, aromatický H); 7,32 (d, 1H,. aromatický H) ; 7,53-7,40 (m, 3-H, aromatické H) ; 7,5-8 (m, 1H, aromatický H) ; 7,71 (m, 1H, aromatický .Η) ; '9,10 (t, 1H, NH) . ... . 4.) [4 -({[1-(3 -Kyanobenzyl)- 5 -fluor-1H-indol - 2-karbonyl]amino}- methyl),fenyl]ethyldimethylamoniumjodid
Tato sloučenina se. připraví z (4-dimethylamino)benzylamidu 1-(3-kyanobenzyl)-5-fluor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny . a ethyljodidu postupem popsaným v příkladu 20/1 za získání· požadovaného produktu v 74% výtěžku. Hmotnostní spektrum: 455,3 (ΜΊ . ,
121 m m. mm Mm «· * * f · • *'l e"i i"* · · « * 9 • I · · « ·»« · · · 4 « « eet ·· » e « t f · • , · · · · ifci· . 5.) Sůl trifluoroctová kyseliny ' a [4-({[i-(3^amidinobenzyl)-5 - fluór-1H-indol-2 - karbony1]aminoj methyl)fehyl]ethyldimethyl-amoniumtrifluoracětátu
Tato sloučenina se připraví z [4-({[l-(3rkyanobenzyl')’-5-fluor- 1H-indol.-2-karbonyl]amino}methyl)fenyl]ethyldimethylamonium-jodiau za použití chlorovodíku a kapalného amoniaku postupem popsaným v příkladu 19/3. Surový' produkt se chromatograficky čistí na reverzní .fázi RP18/ eluce směsí voda/ethano1/ trifluoroctová kyselina 7:3:0,1. Získá se požadovaný produkt v 28% výtěžku. Teplota táni 73-75 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 472,3 (NT) . Příklad 31 Sůl trifluoroctové kyseliny a (4-dimethylamino) benzylamidu 1-(3-amidinobenzyl)-5- fluor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví, z 4-(dimethylamino)benzylamidu 1-(3-kyanobenzyl)- 5 - fluor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 30/3), chlorovodíku a kapalného amoniaku analogicky' příkladu 19/3. Výtěžek: 59 %. Teplota tání 90 °C (rozklad). .Hmotnostní spektrum: 444,2· (M+H*) . Příklad 32 Sůl^ octové kyseliny a [4-({[1-(3-amidinobenzyl)-5-fluor-lH~ín-dol-2-karbony1]aminojmethyl)fenyl]trimethylamoniumacetátu 122
9 • · • · * m « Φ # 9 © • ♦ · • · ♦·« • · * • · · « » · • · · 1. i [4-( { [1- (3 -Kyanpbenzyl·) 5 - fluor- 1H-indol -2-karbony 1] -ami -no}methyl)fenyl] trimethylamoniumjodid
Vyjde se z ' (4 - d i methy lamino) benzyla-midu 5-fluor-l'- (3-kyanoben-zyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 30/3) . .Sloučenina se připraví alkylací. methyljodidem analogicky příkladu· 20/1. Výtěžek: 90 %. Teplota tání 203-205 °C. Hmotnostní spektrum: 441,2 (M*) .. 2. ) Sůl octové kyseliny a [4-({[1-(3-amidinobenzyl)-5-fluor-1H-indol-2-karbonyl]amínojmethyl)fenyl]trimethylamoniumacetátu
Tato sloučenina se připraví z [4-({[l-(3-kyanobenzyl)-5-fluor-1H-indol-2-karbonyl]amino}methyl)fenyl]trimethylamoniumj odidu, chlorovodíku a kapalného amoniaku analogicky příkladu-=19/3. Místo trif luoroctové kyseliny se pro chromatogra.fi i použije octová kyselina. Výtěžek: 74 %. Teplota tání 172 °C (rozklad). Hmotnostní -.spektrum: 458,2 (M1-) . Příklad.33 .Sůl tri f luoroctové ' kyseliny a [4-({[l-(3-amidinobenzyl)- 5-fluor-1H-indol-2-karbonyl]aminojmethyl)fenyl]trimethyl- . awoniumtrifluoracetátu • ·· · · ·>·#*' m ~~ · Φ ' * 123
Sů.1' octové kyseliny-a (4-:({[l-(3-Amidincbenžyl)-5-fluor-lH-in-dol-2-karbonyl]amino}methyl)feny!)trimethylamoniumacetátu (32/2).Se rozpust^ ve směsi'voda/ethanol/trifluoroctová kyselina .1:1:0,1. Produkt se separuje chromatograf icky na reverzní fázi RPia, ' eluce směsí voda/ethanol/trifluoroctová kyselina' 1:1:0,1 za získání soli s trifluoroctovou·/ kyselinou ve 100% výtěžku. Teplota tání 120-124· °C.Hmotnostní spektrum: 458,2 (M+) . · ' ' "' ' ''· Příklad 34 Sůl tri f luoroctová kyseliny a (4-dimethylamino) benzylamidu .1 - (3 - (amidinobenzyl)-4^methyl-lH-indol^2-karboxylové kyseliny
Výchozí ' (4-dimethylamino)benzylamid 1-(3-kyanobenzyl)-4-methyl-lK-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 29/3) se reaguje analogicky příkladu 1S/3. Výtěžek: 4'6 %. Teplota tání 106 °C '(rozklad) . Hmotnostní spektrum: 440,3 (Μ+ΗΊ .
Příklad 35 -Sůl trifluoroctové kyseliny a , [4-({[1 - (.3-amidinobenzyl) -4 -me-.' thyl-rl-H-indol -2 -karbony 1 ] aminoj methyl) fenyl] trimethylamonium-trifluoracetátu
Vychází se z . (4-dimethylamino)benzylamidu . l-(3-kyanobenzyl)-4-methyl - 1H-indol - 2-karboxylové kysel ihy -.(příklad -:29/31. Všechny kroky. se. provedou analogicky jako y, příkladech 20/1 19/3. Výtěžek (poslední krok) : 45 %. Teplota tání 81 °C (rož- . klad) . Hmotnostní spektrum: 454,,3 (M+) . · | Příklad 36 t- Sůl trifluoroctové kyseliny a [4·-/{ [1-(3-amidinobenzyl) -5-nit-ro-lH-indól-2 -karbony!] aminojmethyl) fenyl] trimethylamonium-triflucracezátu
Vychází se z ethylesteru 5-nitro-1H-indol-2-'karboxylové kyseliny. Všechny kroky se provedou analogicky jako v příkladech 21/1, 1/2, 3/1, 20/1 a 19/3. Výtěžek (poslední krok): 52 %.
Teplota tání 120 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum:' 485,3 (NT) '12 5 • · · · · · • · · · · Μ ·· Příklad 37 , · . · \ ' . . · χ ·. ' Sůl trifluoroctové ky.seliny a [4- ('([1- (3-amidinobenzyl) -5-ami-no-ΙΗ-indol-2-karbony1]amino}methyl)fenýl]trimethylámonium-tri fluorac.e tátu
Tato sloučenina ' sepřipraví ze soli trifluoroctové . kyseliny . a [4- ({ [1 -'(3-amidinobenzyl) -5-nitro-lH-indol-2;-karbonyl] amino}-methyl) fenyi] trimethylamoniumtrifluoracetátu (příklad . 3 6) hyd-rogenací' v ethanolu- s 3 ekvivalenty octové kyseliny \katalyzo-vanou Pd/C (10 %) . Výtěžek: 70 %. Teplota tání 114 SC (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 455,3 (M‘) . 1 Příklad 38 . , . . . \ Sůl octové kyseliny (4 - (.{ [1 -(3-amidinobenzyl) -5 -methyl sul £ ony 1 -1H-indol -2-karbonyl] aminójmethýl) f enyl] trimethylámoniumtri -fluoracetátu. ' ...., o
Vychází se z methylesteru 5-methylsulfonyl-lH-indol-2-karboxy-lové kyseliny. . -Všechny kroky se provedou analogicky jako v příkladech 21/1, 1/2, 3/í, 20/1 a 19/3.' Výtěžek (poslední krok) : 126 • é ·· ·· ·· • « ! · «ι * · «·. · · É • β ··· · · · • · · · · · · ···· ·· ·· *· 83 %. Teplota tání '70 °C (rozklad)·. Hmotnostní spektrum: 518,2 (ΜΊ - Příklad 39 Sůl octové kyseliny a [4- ({[1- (3-amidinóbenzyl) -4-hydroxy-1H-indol -2 - karbony·!] amino}methyl) fenyl] trimethylamoniumacetátu * • · · ·
Vychází'se z ethylesteru 4'.-be'nzyloxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. Všechny kroky se provedou analogicky jako v příkladech 21/1, 1/2, 3/1- a 20/1.'V-posledním kroku'se při 0 °C zavádí 4 .hodiny 'chlorovodík ,:do roztoku ethylesteru "4-benzyloxy-l-(3-kya-nobenzyl)-í-H-indol-2;-kar:boxylové kyseliny v -ethanolu. Směs ,se přes noc vytemperuje . na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu' a přidá se· kapalný amoniak. Směs se za ' míchání' ' vytemperuj e na teplotu'/ místnosti a. zahustí 'se. Zbytek se chromatograficky čistí na reverzní fázi RP13, .'sluce směsí voda/ethanol/octová kyselina 7:3:0,1. Výtěžek (poslední krok) : 57 %. Teplota tání 113 °G' (rozklad)>’ Hmotnostní spektrum: 4 56,3 (M*) . \ · , .. ../· ' Příklad 40 Sůl účtové kyseliny a '.:[!-.( { [1-(3-amidinoberizyl)-5-methoxy-. 1H-indol-2-karbony 1 ] amino} methyl) fenyl ] trimethylamoniúmacetátu 127 o * 127 • · e e • · · ···· t I · · ···· ♦· »· ·· -·· ·· -Ú
Vychází se' z ethylesteru 5-methoxy- 1H-indol-2-kárb.gxylové 1 kyseliny.· Všechny kroky .se', provedou analogicky jako v příkladech 21/1, 1./2, 3/1, 20/1 .a 19/3. Výtěžek (poslední krok) : 74 %.
Teplota tárií 94 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 470 (IVT) . Příklad 41 Sůl trifluoroátové kyseliny a 4-(2-{['l-(3-amidinobenzyl)-4-me-thoxy-ΙΗ-indol - 2-karbony 1]aminojethyl)-1-mechyIpyridinium tri -fluoracětátu
Vychází sě. z 1-(3-kyanobenzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny ‘.(příklad 17/2) . Všechny kroky se ' provedou 'analogicky jako v příkladech 3/1,' 20/1 a 19/3, ale amin v kroku' 3/1 je 4-. (2-aminoethyl) -pyridin místo dihydrochloridu 4-(dimethyl-amiňo)-'benzylaminu a k rozpouštědlu v . kroku , 20/1 se přidá dimethylsulfoxid. Výtěžek (poslední krok): 83 %. Teplota tání v 164 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 442,3- (M+) .
128
* o ft' Příklad 42 Sůl octové kyseliny a. ethyl esteru '1-(3-amidinobenzyl) -4 ^methyl -1H-indol-2-karboxylové kyseliny
1.) 3-Kyano-benzylester 4-methyl-1H-indol-2-karboxylové kyseliny. 5 • „ - ř ‘ f
Vychází se z 4-methyl- 1H-indol-2-karboxylové. kyseliny.. Alkylace 3- kyanobenzylbromidem (analogicky příkladu 19/1, ale místo tetrahydrofuranu se použije dimethylformamid) poskytne 3-kyano- benzylester 4-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. Výtěžek: 75 %. Hmotnostní spektrum: 291,1 (M+HT) . *'·- .2 .) 3 -Kyano-benzylester 1- (3-kyanobenzyl) -4 -methyl-1H-indol - 2-karboxylové kyseliny ' l t '
Alkylace 3-kyanobenzylesteru · 4-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny 3-kyanobenzylbrómidem . se provede analogicky příkladu. ,21/1. Výtěžek: 90%. Hmotnostní spektrum: 406,1 (M+H+) . 3.) Sůl octové' kyseliny a ethyl est.eru '1-(3'-amidinobenzyl) - 4- methyl-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví 'z 3-kyanobenzylesteru 1-(3-kyanobenzyl) -4-methyl-1H-indol-2-karboxylové kyseliný za použití chlorovodíku a kapalného amoniaku postupem popsaným v příkladu 19/3. Surový produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi 129 • ·♦ ·· • · ♦ · * ♦ • · # * · • · '· · ♦ ·· ♦ · ·· RP13, eluce směsí vodá/ethanol/.octová kyselina 4:1:0,2. Získá se frakce obsahující.7 % (výtěžku) sloučeniny popsané v. příkladu 63 a frakce· obsahující 16 % sloučěniny uvedené v názvu tohoto příkladu. Teplota tání· Γ87 °C (rozklad) , hmotnostní .spektrum.· 336,2 (M+řT) . Příklad 43
Hydrochlorid benzylamidu 1- (4-amidinobenzyl) - 1H-indol-2-karbo-xylové kyseliny ' ·. .
Roztok. 10 g (53 mmol) ethylesteru lH-.indol-2-karboxy.lové kyseliny v 80 ml dimethylformamidu se reaguje s 10,95 g' (79 mmol) uhličitanu draselného,. Směs- se · míchá při teplotě místnosti 10 minut, pak se přidá 15,47 g· 3-kyanobenzylbromidu (79 mmol) a směs sé zahřívá - na '100 °.G. Po -4 hodinách při této teplotě se ochladí na teplotu·'mí stnost i , okyselí octovou kyselinou (pH 5-6), a nalije do směsi voda-led. Produkt se extrahuje· methy-lenchloridem. Organická vrstva se vysuší a 'odpaří. Zbytek 'se. krystalizuje z 2-propanolu za získáni 9,8 g požadovaného pro-.duktu. Výtěžku 61 %. Teplota .tání 214· °C. Hmotnostní ^pekt.rum: 305.1 (Μ+ΗΊ Následující kroky se provedou analogicky jako v příkladech , 1/2, 3/1 a 19/3, ale amin v kroku 3/1 je benzylamin místo dihydro-chloridu 4 - (dimethylamino) benzylaminu .· Výtěžek (poslední krok) : 35 %. Teplota tání 266-268 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 383.2 (M+H*) · ·· ·· · # ·· ·· ··. ·· * % · * · # ♦ ? !· : e · **· t · ··· · Ϊ I « 13 0. • · ··· · · · · · * · * • · · t · · · · · · < ···· ·· ♦· ·· ·· ··. Příklad 44 Sůl tr.ifluoroctové kyseliny a «-(*-Pyridy1)hen2ylsmidu (RS>-1- kyseliny·
(4 -amidinobenzyl)-1H-indol -2-karboxylovQ
NH, ^OH
Tato sloučenina se připraví z' ethylesteru 1H- indol-2 ^ karboxy-love' kyseliny analogicky příkladu 43. Všechny kroky'se provedou ‘ v . ♦ .analogicky příkladům 1/2, 3/.1 a 19/3, ale amin v kroku 3/.1 je dihydrochlorid . (RS)-a-(4-pyřidyl)benzylaminu .místo- dihydro- chloridu 4-(dimethylamino)benzylaminu. Výtěžek (poslední krok): 70 %. Teplota tání. 150 °C. Hmotnostní spektrum: 46.0,3 (M+H)·) . < Příklad 45 amidw 1 - (3-amidinobenzyl)- :Sůl trifluoroctové kyseliny a lH-índol-2-karboxylové kyseliny
O ,HN
OH
Tato sloučenina se izoluje v příkladu 26/2 jako vedlejší produkt v-3%.výtěžku. Teplota tání 278 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 293,1 (M+H~) -
. I - λ Λ * · « β ο ' e e * : τί.: : r% .: i; i 1'3,1 * ······ · β § β ···· ·· . ·· ·· «« ««
Příklad 46 Sůl trifluoroctové kyseliny, a . 4-chlorbenzylamidú" l-fé-ami-dinobenzyl.)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Výchozí -ethylester1H-indol-2-karboxylové kyseliny se alkyluje 4-kyano-benzylbromidem analogicky· příkladu· · 43. • .Následující kroky se. provedou analogicky příkladům 1/-2V 3/1 a' 1913, ale amin v. kroku 3/1 . je 4-chlorbenzylamin místo dihydrochloridu 4-.-(dimethylamino) benzylaminu . Výtěžek (poslední krok)/: 20 %.
Teplota tání '268 °C (rozklad). .Hmotnostní spektrum: 417,2 (M+H+) Příklad 47 Sůl trifluoroctové kyseliny a 3-amidinobenzylamidu 1-(3-ami-dinobenzyl)-4-methyl-1H-indol-2-karboxylové. kyseliny
Tato sloučenina se připraví z 1-(3-kyanobenzyl)-4-methyl-1H-indol -2-karboxylové kyseliny (příklad 29/2) analogicky, příkladu 3/1 a 19/3, ale amin v kroku 3/1. je hydrobromid 3-kyanoben-zylamínu místo dihydrochloridu 4 -(dimethylamino)benzylaminu. 132 132 • * • ·. ·· ·· ·· » · « · « · e » e e s * '· *9« r. z - • • · • ·· · • * • ···· - ·· ♦ · ·· ·· Výtěžek (poslední krok): 25 %. Teplota tání 242-243 °C. Hmotnostní spektrum·. 439,3 (M+H+) . Příklad 48 Sůl octové kyseliny a (4-[({l-[3 -(4,·5-dihydro-1H-imídazol-2-yl) benzyl] -5-fluor-ΙΗ-indol-2-karbonyljamino)methyl] fenyl} -trimethylamcnium acetátu ...
UJ Výchozí·. [4-({[-1 - (3-kyanobenzyl) - 5-fluor- 1H-indol-2-karbony 1] -amino/methyl)fenyl]triměthylamoniumjodia (příklad 32/1) sé reaguje s chlorovodíkem a' ethylendiaminem (místo kapalného amoniaku) analogicky příkladu Γ9/3 za získání imidazolinového derivátu. Výtěžek.: 30 %. Teplotatání 51 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 484,3. (M*) Příklad 49 2 - (4 -Pyridyl) ethylamid 1- (3 -hydroxyamidinobenzyl) -4 -methoxy-' lH-indol-2-karboxylové kyseliny
9 · Výchozí 2- (4-pyridyl) ethylamid 1- (3-kyanobenzyl) -4-méthoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny '(příklad 41) se" rozpustí- v ethano,-lu, přidá se-: 2 ,.4 ekvivalentu hydrochloridu hydroxylaminu 'a 2,4; ekvivalentu triethylaminu a směs 'se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodiny. Sraženina se-· zf iltruje - za získání 54. % požadovaného produktu. Teplota- tání 220-222 °C.
Hmotnostní spektrum: 444,3 -(M+H*) . ' . Příklad 5.0 '
Bishydrochlorid 2-(4-pyridyl).ethylamidu 1-(3-hydroxyamidino- * i - - benzyl )-4-methoxy-lH-indoT-2-karboxylové kyseliny
Výchozí 2-(4-pyridyl)ethylamid 1-(3-hydroxyamidinobenzyl)-4-me-· thoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny . (příklad 49) se rozpustí v.. 0,1N chlorovodíkové- kyselině, zahustí ve vakuu, rozpustí ve vodě a znovu lyofilizuje. Výtěžek: 6-6 %. Teplota tání. 215-217 °C. Hmotnostní spektrum: 444,3 (M+H') . Příklad 51 2- (4 -Hydroxyfenyl) ethylamid 1- (3 -hydroxyamídínqbenzyl.) -4-me-, thoxy-1H-indol-2-karboxylové'kyseliny
134
OH ·· «· ♦· ·· i ♦ · · * e · * ·· 9 » · w v - • * * · · · · * ·· ·♦ ♦♦ ee
Výchozí 2-(4-hydroxyfenyl)ethylamid 1-(3-kyanobenzyl)-4-metho-xy- 1H-indol -2-karboxylové kyseliny (příklad . 25/l). se rozpustí v ethanolu a přidá se hydrochlorid hydroxylaminu a triethyl-amin. Směs se 5 hodin zahřívá, k varu.· pod zpětným chladičem, pak se zahustí ve .vakuu a roztřepe mezi' dichló.rmethan a vodu. Organická vrstva se oddělí,' vysuší síranem horečnatým, a zahustí-ve vakuu. Zbytek se chromatograficky. čistí na silikagelu,.eluce. směsí dichlormeťhan/methanol 19:1, za .získání 63 % požadovaného produktu, který pod vodou ztuhne. Teplota1 tání 173-175 (rozklad)'.. Hmotnostní spektrum: 459,3 (M+fT)'. Příklad 52 (4-Dimethylamino) benzylamid 1- (3 -hydroxyamidinobenzyl) -5 - chlor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny ' \ , ’ ' N— Výchozí ethylestér ,5.-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny se reaguje analogicky příkladu 21/1. Všechny intermediáty se připraví analogicky příkladu 1/2 a 3/1. Sloučenina uvedená v názvu 135 '· β ςς« . ♦ · ♦. Ο β · · ·♦ · · • 9 * ©···.·· ·«·« ·♦ ·· ·· .·· se připraví' analogický příkladu 49. Surový produkt se chro-matograficky čisti na silikagelu, eluce směsí dichlormethan-/methanol 19:0,6. Získá se směs dvou sloučenin -jedné z názvu a druhé neznámé, které · se rozdělí HPLC; Výtěžek (poslední krok) : 6 %. Teplota tání.200 -°C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 4 76,1 (M^-H’) . Příklad 53 (3 -Hydroxyamidirtobenzyl) ester 1-,(3-hydróxyamidinobenzyl)- ΙΉ-in -dol-2 -karbcxylové kyseliny . ·
3-Kyanobenzylester Γ- (3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyr 'seliny (příklad 2 6/1) se rozpustí v ethanolu, přidají se 3 ék.-' vivalenty hydroxylaminu a směs se 3 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem k varu.. Rozpouštědlo, se odstraní ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a. zahustí ve vakuu. Zbytek.se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/ methanol 20:1, { ' za získání 76 % pož-adovaného produktu, Teplota tání 114-116 °C. Hmotnostní , spektrum:· 458,2 (M+Hý .. . Příklad 54 Sůl trifluoroctové kyseliny a a-(4-pyridylbenzyl)amidu (RS)-l (3-amidinobenzyl)-4-methoxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny η -3 c
_______Mi-asfe.-»-·* ' β β ; 6 § 9 · ··· · · β 9 9 9 99· ♦ 9 9 9 · 9 · ♦ ♦ A « . ft· .. ,·. »
H.N
Λ «Tato sloučenina j e -vedle j sím - produktem'''reakcí - 'popsaných -v příkladu 24. Sloučenina se .chromatografíčky čistí na silika-gelu/‘J sluce směsí dichlormet.han/methanol/trif luoroctová kyselina 9:1:0,2 . Získá se 3 % sloučeniny uvedené v názvu. Teplota tání ..10 5' °C. .Hmoťnoetní spektrum: 490,2 (M+H+) . Příklad 55 Sůl tri fluoroctové kyseliny a [4-({[1-.(3-amidinobenzyl) - 5 - chlor-1H-indol-2.-karbony1] aminojmethyl) fenyl] trimethyl -amohiumtrifluoracetátu '
Výchozí (4-dimethylamino) benzylamid ' 5-chlor-1-.(3 -kyanobenzyl)' -1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 52) se reaguje analogicky - příkladu ' 1/4 : a 1/5. Výtěžek (poslední 2 kroky) : 8 .%.
Teplota tání 112 °C (rozklad). Hmotnostní Spektrum: 47.4,2 (M*) . Přiklad 56 ' ' / Sůl trifluoroctové kyseliny. a [4-({[5-benzyloxy-l-(3-amidinobenzyl) -lH-indol -2-karbonyl]aminojmethyl)fenyl] trimethylamo- -aá —.....á S__ ~ a e - $ a e' fi *. a 9 6 « e · 9«· · · « · * e · * © e e ««a ®e · • a ··· · « a· · niumtri fluoracetátu
Tato sloučenina se připraví z 5-benzylcxy-l-(3-kyanobénzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (přiklad 21/2), dihydrochloridu 4 - (dimethylamino).benzylaminu, dif enylfosfo.rylazidu a diis.opro-pylethylaminu analogicky příkladu 3/1,. sirovodíku analogicky příkladu 1/4 a methyljodidu v acetonu analogicky ’ příkladuM/5'. Výtěžek (poslední krok) : 52 %. Teplota .tání 60 -°C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 546,3 (M+) . Příklad' 57 Sůl trifluoroctové . kyseliny a [4-( (li - (3-awidinobenzyl)- 5-hydroxy-1H-indol - 2-karbonyl]amino)methyl)fenyl]trimethyl-amoniumtrifluoracetátu
Výchozí s.ůl trifluoroctové kyseliny a [4-({[5-benzyloxy-1-(3-amidinobenzyl)-1H-indol-2-karbony!]aminojmethyl)fenyl]-trimethylamoniumtrifluoracetátu (příklad '56) se rozpustí v ethanolu, přidají- se 2 ekvivalenty trifluoroctové kyseliny a Pd/C (IQ %) a směs .se hydrogenuje. Reakční směs se - pak zahustí e e «e eee é # 0 ·* • e 0 · 9 « 0 · · ♦ « 0 9 9 ’ 9 9 '9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 999 0 9 9 9 0 · 9 ' 0 9 9 9 00 9- a- zbytek se chromát.ograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanoí/trifluoroctová kyselina 9:1:0,1. Produkt se zahustí a lyofilizuje za získání 53 % požadovaného produktu. I · ·_
Teplota tání 78 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 456,4 (NT) . Příklad 58 Sůl octové kyseliny a [4 - í{[1-(3-amidinobenzyl)-5-t-butoxy-karbonylamino-1H-indol-2 -karbony!] amino}methyl) fenyij trimethyl -amóniumacetátu
1. ) 4 -(Diméthylamino)benzyl amid 5-(t-butoxykarbonylamino)-1-(.3-thiokarbamo'yl) -benzyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny .Výchozí (4-diméthylamino) -benz-ylamid 1 - (3-kyano-benzylj -5-nitro- 1H-indol-2-karboxylové kyseliny (příklad 36) se reaguje se sirovodíkem analogicky příkladu 1/4 .* Výsledná .sloučenina se· rozpustí' v. ethanolu, přidají se 2 ekvivalenty di-t-butyl-di,karbonátu a 3·' ekvivalenty 'hydrpgehuhličitanu sodného a. směs se míchá při teplotě místnosti 10 hodin. ' Reakční'' směs' se zahustí á roztřepe mezi dichlormethan' a citrónovou kyselinu (0", 1 % ve vodě) . Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zahustí a zbytek- sě chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/me-thanol 20:0,2. Získá se 43 % požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum: 558,4 (M+HT) . 2. ) Sůl octové kyseliny a - [4-({[1-(3-amidinobenzyl)-5-t-bu- \ , #«♦····♦·· τ β « · β C β·β » · · β· · « Ο ββ ··· β· 139 ;!:;··/ **** *ss* 'ϊ:'* toxykarbonylámino- 1Η- indol -2 -karbony1 ] amino} methyl) f enyl ] tri -methylamoniumacetátu · · . .Tato sloučenina se připraví analogicky příkladu 1/5, ale jako rozpouštědlo: pro methylaci se použije čistý aceton. Surový produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi RPia./ eluce směsí ethanol/voda/trifluoroctová kyselina ,1:1:0,1. Získá se 55 / . -% požadovaného, produktu. Teplota tání 146 °C (ronklad).
Hmotnostní spektrum: 555 (M*) . Příklad 59 i Dihydrojodid .3-amidino-benžylamidu' l-(3-amldinobenzyl)-5-běn-zyloxy-ΙΗ-indol-2-karboxylové kyseliny
1.) 3-Kyano-benzylamid 5-benzyloxy-1-(3 -'kyánobenzyl) -IH7inaol- 2-karboxylové kyseliny 1 ' 1
Tato sloučenina, se připraví, z '5-benzyloxy-1 -(3-kyánobenzyl) -1H-indol-2-karboxylové kyseliny (500 mg, . 1,3 mmol, -příklad 21/2), difenylfosforylazídu (3 7'0-^ιλΙ, 1,7 mmol), N,N-diisopro- pylethylaminu (440 ^1, 2,6-mmol). a hydrobromidu 3-kyánobenzyl-.aminu (312 mg, 1,5 mmol) v N,N-díméthylformamidu (10 ml) postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu v dichlormethanu za získání. 451 'mg . (69 .%) požadovaného produktu. 2.) 3-thiokarbamoylbenzylamid 5-benzyloxy-1-(3-thiokarbamoyl- benzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví- z 3-kyanoberizylamidu 5-benzyloxy-'1-(3-kyanobenzyl) -1H-indol-2-kařboxylové ' kyseliny (451 mg, 0,9 mmol)., . pyridinu (6,67 ml, 83 mmol). , - triethylaminu (5,41 ml, 39 mmol) a sirovodíku postupem popsaným v příkladu 1/4. Surový produkt se chromatograficky čistí na· silikagelu, eluce směsí díchlormethan/methanoí. 19:0,15. Získá se 133 mg .{27 %) požadovaného produktu. . 3.) Dihydrojodid 3-amidinobenzylamidu 1 - .(3-amidinobenzyl) 5-benzyloxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny ' 3-Thiokarbamoylbenzylamid " 5-benzvloxy- 1 (3 - thiokarbamoylben-zyl)-1K7indol-2-kařboxylové kyseliny (138 mg, 0,24 -mmol) se po-zpustí v 5- ml acetonu a uzavře se v ampuli. Stříkačkou se přidá methyljodid (0,4 ml, 26 ekvivalentů) . Reakční směs .se míchá při teplotě -místnosti. Po 4 dnech se .žlutá sraženina oddělí filtraci ,a promyje diethyletherem. ; Sraženina " (138 mg, 0,22 mmol), octová kyselina (0,15 ml, 12 ekvivalentů), octa.n amonný .(307 mg, 18 ekvivalentů) a methanol (6 ml) se reagují postupem .popsaným' v příkladu 1/5. Surový produkt se chromatograficky čistí na· . reverzní fázi RPia,. eluce . směsí ethanol/voda/trif luoroctová kyselina. .1:1:0,1. Po lyof ilizaci ·. se získá 157 mg požadované sloučeniny (90 %)( Teplota tání 138'.°C (rozklad)Hmotnostní spektrum: 531,3 (M+H/ . Příklad 60 -
Hydrochlorid [4- ({ [1- (3-amidinobenzyl)-5-flubr-lH-indól-2-kar-bonyl]aminojmethyl) fenyljbenzyldimethylamoniumchloridu (« ' © ® βφ ee © © © © ··©· ·©· ·*·« t · · · · ··# · · · · · ©·« ©o eo« ©« © 1/11 -S_ “i JL.
1 ); · · Benzyl- [4 =- (( [1- (3 ,-kyanobe.nzyl) - 5 - fluor-1H-indol-2-karbony! ,] ami no} me t hy.1) f eny 1 ] di rae t hy 1 amon i umbromi d · ' ·· -
Tato sloučenina, se -připraví. z " (4-dimethylamino) benzylamidu' 1-(3-kyanobenzyl) - 5-fluor-1H-indol-2-karboxylové' ' kyseliny (340 mg, 1;97. mmol, příklad 30/3)’, benzylbromidu . (237 /»&', ! ' j ^ - • \ . 1.ekvivalent) ' a acetonu - (8 ml·) analogicky příkladu 20/1, ale reakce se ’ zahřívá na 5Ό °C. Sraženina se odfiltruje za .získaní 1, 0.2 g požadovaného produktu (87 %) . 2 . ) . hydrochiořid [4- ( { [1- (3-amiainobenzyl) -5-_fluor-lH-.indol-2 - karbonyl] amincj methyl) fenylj benzyldimethylamoniumchloridu
Tato sloučenina se připraví z benzyl-[4-(.{[l-(3-kyanobenzyl)-5-fluor-1H-indol-2- karbonyl] ámino}methyl) fenyl].dimethylampnium- • ’ , · ; ' i bromidu (200 mg,. 0,335 mmol), ethanolu, -chlorovodíku a tekutého amoniaku analogicky příkladu 19/3. Surový produkt se chroma-tograficky . čistí na reverzní fázi RP18, eluce směsí voda-/ethanol/octová kyselina 7:3:0,1. Lyofilizace poskytne 156 mg požadovaného produktu (77 %) . Teplota tání 136 °C. Hmotnostní spektrum: 534,4 (4 %, M*) . Příklad 61 Sůl octové kyseliny á allyl-[4-({(1-(3-amidinobenzyl)-5-fluor-IH-indol -2-karbonyl]amino jmethyl) fenyl]dimethylamoniumchloridu · · · · · I · · · « · ·*.· « · · · · ' * « e ·' 9 o eee c e 999*9 * • · · · · · t · ·· ·
1. ) Allyl·- [4- ({ [1- (3-kyanobenzyl)'-5-fluor-lH-indol-2-karbonvl] - amino}methyl)fenyl]dimethylampniumbromid ........~ .. ,
Tato sloučenina., se, připraví z . (4-dimethylamino)benzylamidu * 1-(3-kyanobenzyl)- 5-fluor-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (200 mg,/, 0,47 ;mmol, příklad '30/3), allyibrcmidu (81 -4,
, O 2 ekvivalenty)'' a acetonu (3,5 ml). Reaktanty . 'se' smíchají- a nádoba se - uzavře a zahřívá' 6 hodin na ..55 °C. Po 4 týdnech se přidá 1,06 ml allylbromidu, nádoba se uzavře· a opět zahřívá na 55 °C. Po 3 týdnech ^se bílá ; sraženina zfiltřuje·, promyje · .d-iethyletherera a "vysuší ve vakuu .za získání 222 mg -.požadovaného produktu (86 %)·. Teplota tání 1.63-165 °C. 2. ) Sůl octové kyseliny aVallyl-[4-({[l-(3-amidiriobenzyl)-5 - fluor-1H-indol-2-kárbonyl]amino)}methyl)fenyl]dimethyl-' amoniumchloridu
Tato sloučenina se připraví z allyl-[4-({ [1-(3^-kyanobenzyl) -5 -fluor-1H-indol^2-karbonyl]amino}methyl)fenyl]dimethylamonium-bromidu (222 mg, 0,406 mmol), ethanolu (12 ml), chlorovodíku a kapalného amoniaku analogicky příkladu 19/3. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlor-methan/methanol/octová kyselina 3:2:0,05 až 1:4:0,05.
Lyofilizace poskytne 131 mg požadovaného produktu (56 %) .
Teplota tání 133 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 484,3 (M+).. ββ ·« e« ©e « « • . · ♦ • • * • · • « • e • · 9 · • « «' « « e e e e e « e « « Q Q 0 « • ‘ • · · · • - ♦ e Příklad 62 Sůl octové kyseliny' a [4-( { [1-/3-amidinobenzyl) -5-fluor-lH-in-· dol -2-karbonyl] ami no} methyl} fenyl] dimethyl -2-propinylamonium-acetátu ‘ . . '
1. :) [4- ({ [1- (3-Kyanobenzyl) -5--flUor-ÍH-indol-2.-karbonyl]-ami- nojmethyl) fenyl] dimethyl-2-propinylamoniumbromid ’ .
Tato sloučenina se připraví z .{4-dimethylamino) benzylamidu 1 - (.3-kyanobenzyl)- 5 - fluor- 1H-indol-2-karboxylové kyseliny (200 mg, 0,4 7 mmcl, příklad· 30/3), ·. propargylbromidú (140 .mg, 2 ekvivalenty, 8 0 % v toluenu) , a acetonu (5 ml) . Reaktanty se z . ·. 1 i smísí, nádoba'se uzavře .a .zahřívá na '50 °C. Po 5 hodinách se zahřívání, ukončí. Po dvou dnech se směs zahustí- ve vakuu a požadovaný produkt se vysráží diethyletherem za získání 22Ό mg i pevné bílé látky (8.6 %) . . 2. ) Sul octové kyseliny a [4-({ [1-(3-amidinoberi-zyl)-5-f luor-1H-indol -2 -karbonyl] amino/methyl) fenylj dimethyl -2 -propinyl -amoniumacetátu
Tato sloučenina se připraví z [4-({ [1-(3-kyanobenzyl.)-5-fluor-1H-indol- 2-karbonyl]amino}methyl)fenyl]dimethyl-2-propinyl-amoniumbromidu (220 mg, '0,406 mmol) , ethanolu (12 ml)., chlorovodíku a kapalného amoniaku analogicky příkladu 19/3. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol/octová kyselina 3:2r0,05 až 1:4:0,05. 144 »9 9 0 9 9 §» · · 9« « 4 9 9 * 9 * 1 «' 4 5 e • · 9.9 e e 9 9 9 9 e 9 9 9 9 9 9 9 9 « 9 9 9 • • ♦ 9 9 9 9 · 9 9 9 sé z - <1 O 9 9 «
Lyofilizací se získá 131 mg požadovaného produktu (56 %) . Teplota tání 109.°G (rozklad). Hmotnostní spektrum: 482,3 (M+) . Příklad 63
A Sůl octové kyseliny . a '3-amidinobenzylesteru. l-(3'-amidino-bénzyl)-4-methyl-1H-indol-2-karhoxylové kyseliny
Frakce získaná chromatografií v příkladu 42/3 obsahuje tři sloučeniny, které se rozdělí preparátivní- HPLC . za získání .2,5 mg sloučeniny uvedené v názvu (po lyofilizací). výtěžek: 7 %. Teplota tání 53 . °C (rozklad),. Hmotnostní' spektrum: 440,3 (M+HT. ' . Příklad 64 Sůl octové kyseliny . a [4 -( { [1-(3-amídino-benzyl)-4-methyl-1H-indol -2-karbonyl] amino)·}methyl ) f enyl] trimethylamonium-.acetátu ' .
10 g iontového měniče AG. 1-X8 (Bio-Rad) se naplní do kolony, č © *«' es 6β β © ¢- e e © * * e « « .«# · e ' © · · · e e © e e © © © ©©.©·© « © 14 5 „ ... . *?** ·«* 'W ' ·*»· % promyje vodou, 1N roztokem octanu sodného a pak znovu vodou. Sůl trifluoroctové kyseliny a [4 - ({ [ -(3-amidinobenzyl)-4-methyl -lH-indol-2-karbonyl] aminojmethyl) fenylj trimethylamo.nium-trifluoracetátu (příklad 35) -se rozpustí . ve vodě a nechá se projít kolonovou iontového měniče. Po promytí 150 ml vody se - "\ roztok zahustí, ve vakuu na 25 ml, které se lyofilizují za. získání 79 mg požadovaného-produktu (1Ό0 %) . Teplota tání' 89 (rozklad) . Hmotnostní . spektrum: 454.3„ .ÍM") . . , .. _ . i _ " Příklad 65 /
Hydrochlorid 4-hydróxy-benzylamidu 1-(3-amidiúobenzyl)-4-me-thoxy-lH-índol-2-karboxylové kyseliny '
1. ) '4-Hydroxybénzylamid 1-(3 -kyano,benzyl) -4-methoxy-lH-indol- 2-karboxylové kyseliny ' .; ;
Sloučenina uvedená v názvu se připraví , zá ..použití l-(3-ky- anobenzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny- (400 .mg,' 1,31 mmol; příklad 24/2), difenylfosforylazidu -(365^/nl., 1,-3
ekvivalentu) , N, N-diisopropylethylaminu · (850 ^2,, 3 /75 ékvi- é - U valentu) a 4-aminomethylfenolu (560' mg, .2,1 ekvivalentu) v N,N-dimethyiformamidu (Ί0 ml) postupem popsaným, v příkladu 3/1. 2. ) Hydrochlorid 4-hydroxybenzylamidu 1-(3-amidinobenzyl)-4-methoxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se. připraví z .4-hydroxybenzylamidu 1-(3-ký- •anobenzyl)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové . kyseliny (200 mg, 0,49 mmol), chlorovodíku a,kapalného amoniaku analogicky příkladu 19/3. Surový produkt se chromatograficky čistí' na .reverzní fázi RP13, . eluce směsí voda/ethanol/octová kyselina 7:3:0,1. Lyofilizacé poskytne .179 'mg. požadovaného prpduktu (79 %) . Teplota tání 202 °C (rozklad) ,. Hmotnostní spektrum: 429,2 (100 %; M+H*) . . ' - , Příklad 66 : Sůl octové- kyseliny a 4-amidinobenzylamidu; 1-(3-amidino- benzyl)-4-methoxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
1.) 4-Kyanobenzyl-amid · 1-(.3.-kyanobenz-yl)-4-methoxy-1H-indol - 2-karboxylové· kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ,za použití. l-(3-kya-nobenzyl.)-4-methoxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (400 mg, 1,31 mmol;· příklad '24/2), difenylfosforylazidu (3 65 U, 1,3 ., , y ekvivalentu), N,N-diisopropylethylaminu (850 /^1, 3,75_ ekvi- ' . . ·. i : . 0. valěntu) a 4-aminomethylbenžonitrilu (585 mg, 2,1 ekvivalentu) v, N,N-dimethylformamidu (10 ml) postupem popsaným v příkladu 3/1. 2·.) Sůl octové kyseliny a, 4;-amidinobenzylamidu l-(3-amidino-benzyl)-4-methoxy-lH-:indol-2-karboxylové kyseliny,
Tato sloučenina se připraví z 4-kyanobenzyíamidu l--(3-kyano- 14 7 ·» ♦· «· 9 Μ · · · · '· · · ' · · · • · · · t · ·
*·
benzyl) -4-methoxy~1Η-indol-2-karboxylové kyseliny (200 mg, 0,48 mmol), chlorovodíku a kapalného· amoniaku analogicky příkladu 19/3..Surový produkt - se chromatograficky čistí na reverzní fázi RP18, eluce směsí voda/ethariol/octová kyselina 1:1:0,1. Následná lyofilizace poskytne 68 mg , požadovaného produktu (25 %) .
Teplota tání 186 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 228,1 ( 0Μ+2ΗΊ /2) . ' Příklad 67 > Sůl octové kyseliny a 3-amidinobenzylesteru l-(3~amidino~. benzyl)-5-benzyloxy-ΪΗ-indol-2-karboxylové kyselina
1..) _ 3-Kyanobenzyl ester 5-benzyloxy-1 -(3 Tkyanobenzyl)- 1H-indol - ·* · ' ’ . . .. j 2 -karboxylové kyseliny 5-Benzyloxy-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyselina (500 mg, 1,31 mmolpříklad. 21/2) se rozpustí v .N, N-dimethyl-formamidu (20 ml) a zahřeje sé na 60 °G. Pak se přidá uhličitan, draselný (200 mg, 1,44 mmol) a roztok se míchá při teplotě 60 °C. Po 1 hodině se přidá 3-kyáno-benzylbromid (282 . mg, 1,44 mmol) a reakční směs se míchá dalších 5 hodin při teplotě 60 -°C. Další den se roztřepe: mezi. vodu a methyl-t-butylether, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikageíu, eluce směsí dichlór-methan/heptan 4:1 za. získání 524 mg požadovaného produktu (80 %) .. Teplota tání 125-128. °C. ' ο· ·· ·· ·· ·· é · . #'«· • · · « » ··· · m· · =^---—=,*—==-- - - -.-,-=^.=== -= ~7" %*? ·-**·--* %;* %: 2. V 3-T.hiokarbamoýlbenzylester 5-benzyloxy-l- (3-thiokařbamoyl-. benzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Do směsi voda-led chlazeného roztoku 520 mg výše uvedeného 3-kyanobenzylesteru ' 5-benzyloxy-l- (3-kyanobenzyl) - 1H-indol - 2- karboxylové kyseliny v 7,7 ml· pyridinu a 6,2 ml triethylaminu ?e__15 minut zavádí____sirovodík. ,.....Srněs„„sběrníchá. ,.při_.-teplotě ·. - místnosti 18 hodin v uzavřené ampuli a roztřepe se mezi toluen a. 10 % 'vodný roztok uhličitanu sodného. Organická Vrstva se vysuší a odpaří .a zbytek se chromatograficky čistí na silika-gelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 19:0,2· za získání 487 mg požadovaného produktu (82 %) .' Teplota tání 177-180 °C. 3. ) Sůl octové kyseliny a 3-amidinobenžylesteru 1-(3-ámidino-benzyl)- 5-benzyloxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny. 3- Thiokarbamoylbenzylester 5-benzyloxy-l- (3-thiokarbamoyl-ben-z.yl)-1K-indol-2-karboxylové .'kyseliny (487 mg, 0,86 mmol) se rozpustí v.15 ml acetonu v ampuli, která se uzavře a stříkačkou se přidá methyl j odid " (1,3 9 ml/ 22 mmol). Reakční směs se míchá, při teplotě místnosti. Po 4 dnech se žlutá sraženina odfiltruje a promyje díěthyletherem. Sraženina (597.mg, 0,7 mmol), octová· kyselina (0,48 ml, 12 ekvivalentů), octan amonný (957 mg, 18 ekvivalentů) a methanol (10 ml) se reaguje postupem popsaným v příkladu '1/5.. Surový * produkt 'se chromatograf icky čistí na j reverzní fázi. RP^g, eluce směsí ethanol/voda/trifluoroctová kyselina za získání 460 mg soli trifluoroctové kyseliny požadované sloučeniny, pro získání soli octové kyseliny a produktu, se-tento nechá projít kolonou 46 g iontového měniče analogicky příkladu 64. Výsledný roztok se zahustí na 100' ml a lyofilizuje za získání 311 mg požadovaného 'produktu . (68 %) . Teplota tání . 147 QC (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 532,3 (M+H*) .
Příklad 68
Hydro'j odid [4- ( { [1- (3 -amidinobenzyl) -4 -benzyloxy-1H-indol - 2-karbonyl Jaminojmethyl) fenyl] trimethylamoniumj odidu
1.) Ethylester 4 -benzyloxy-.1 - (3 -kyanobenzyl) - 1H- indol - 2 -karbo-· xylové kyseliny ,
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 4-benzyÍoxy-lHrindol-2-karboxylové kyseliny (3 g, 10 mmol) , hybridu sodného (294 mg," 12' mmol·)', · 3 -kyanobenzylbromidp (2,4 g, 12 mmol), a N-,N-di-methylformamidu (20 ml) analogicky příkladu 21/1.· Reakční směs se zneutralizuje 2M chlorovodíkovou kyselinou a roztřepe mezi vodu a methyl-t-butylether. Organická vrstva se vysuší, zahustí ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/heptan 7:3' za získání 2,.914 g (71 %) požadovaného- produktu. 2 .) 4-Benzyloxy-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylová kyse lina
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 4-benzyloxy-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (2,914. g, 7,1 mmol), hydroxidu sodného (2,13 g, 53 mmol), methanolu (175 ml) a vody (8,95 ml) analogicky příkladu 1/2. Reakční směs se zneutralizuje 4N chlorovodíkovou kyselinou. Bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje: vodou a zbytek se chromatograf icky ·# # .· · ·· # * · • · ··· ♦ ♦ «· » ♦ · · »' · · ' ·( ί ςπ čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 19:1 za získání 2,147 g (79 .%) požadovaného produktu. 3 .). 4- (Dimethylamíno)benzylamid 4-benzyloxy-l- (3-kyanobenzyl) .- lH-indol-2-kařboxylové kyseliny .
Tato sloučenina se připraví ,z 4-benzyloxy-1- (3-kyanobenzyl) -.lH-indol-2-kařboxylové kyseliny. (400 mg,' 1,05 mmol),. difenyl-fosf ůrylazidu (2 90,^/wl, . 1,36 mmol), N,N-diisopropylethylaminu-(360 ^vd., 2,1 mmol) a dihydrochloridu 4-'(dimethylamíno )-benzyl-aminu (261 mg, 1,2 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) postupem popsaným v příkladu 3/1.' Surový produkt se chroma-tograficky čistí ' na silikagelu; eluce směsí dichlormethan/methanol 20:0,05. Získá se Λ347 mg. (64 %) požadovaného produktu.. 4 ,·) 4- (Dimethylamíno) benzylamid' 4-benzyloxy-l- (3-thiokarbamoyl-benzyl)-1H-indol-2-kařboxylové kyseliny
Tato - sloučenina se připraví z.. 4-(dimethylamíno)benzylamidu 4-benzyloxy-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-kařboxylové kyseliny· (347 mg, 0,67 mmol) a sirovodíku postupem popsaným· v příkladu 1/4... Surový produkt se .chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 19:1 za získání 342 mg (92. %)'požadovaného produktu. _ 5.) Hydrojodid [4-({[1-(3-amidinóbenzyl)-4-benzyloxy-1H-indol-2-karbonyllamino}methyl) fenyl] trime.thylamoniumjodidu
Tato sloučenina se připraví z 4 -(dimethylamíno)benzylamidu 4-benzyloxy-l-(3-thiokarbamoylbenzyl)-1H-indol-2-kařboxylové .kyseliny (342 mg, 0,62 mmol), acetonu (15 ml), methyljodidu (0,98 ml, 15 mmol), octové kyseliny (0,4 m, :0,7 mmol), octanu amonného (809 mg, 10 mmol) a methanol (7 ml) postupem popsaným v příkladu 1/5, ale pro metylaci se jako rozpouštědlo- použije
i = -- j-ςή- ♦ ♦ ·· ♦ · ·' • · * 9 ·« ·· ·· ·♦ • : # · ♦ * · ♦ • ' · '··· ♦ 9 · * • · · · ·_· _· · _· • ~9~T9 9 - ^9' 9 9 ^9 čistý aceton. Surový produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi· RP1S,' eluce '.směsí ethanol/voda/octová- kyselina 1:1:0-,1 za získání 374 mg požadované sloučeniny (80 %) . Teplota tání .158 0C (rozklad) . Hmotnostní ' spektrum-. 54-5,2 (M") . Příklad 69
Sul tri tluoroctové kyseliny a 3-amidiňobenzylamiduý 1-(3-ami-dinobenzyl) -5-hydroxy- 1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Dihydrojodid 3-amidino-benzylamidu 1-(3-amidinobehzyl)-5-ben-zyloxy-IH-indol-2-karboxylové ' kyseliny (74 mg', .0 ,.0 9 mmol; příklad 59) se, rozpustí v ethanolu (9 ml) . . Do roztoku -se 5 hodin - zavádí chlorovodík. Směs se. nechá stát 3' djny, pak se odpaří a zbytek' se chromatograficky čistí na reverzní fázi RP13, eluce směsí ethanol/voda/trifluoroctová·kyselina 1:1:0,1.' Získá sé 51 mg 'požadovaného produktu obsahujícího .neznámou, nečistotu. Preparativní HPLC 44.-mg této směsi poskytne 6,7. mg čistého požadovaného produktu (10 '%),. Teplota tání 125 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 441,3 (M+H") . - ' Příklad 70 Sůl octové ' kyseliny- a’ [4 - ( { [1-(3-amidinobenzyl)-4 -brom- 1H-indol - 2 - karbony 1 ] aminojmethyl)fenyl]trimethylamoniumacetátu
152 ·· ** II ti ·' · * • 1 · • · · • I ··♦ • · · · • · · ... • -·#— ‘•r m * ál ;í *í ·· ·· • · · • · 9 *_·*-=
Br
1.) Ethylester 4-brom-l-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové-kyseliny
Sloučenina se připraví z ethylesteru 4-brom-1H-indol-2-karboxylové kyseliny (5 g, 19 mmol) ,. hydridu sodného (53 7 mg, 22 mmol), 3-kyanobenzylbromidu. (4,39 g, 22 mmol)- a N,N-dimethyl- formamidu (50 . ml) analogicky příkladn 21/1, Surový produkt se čistí krystalizací z methanolu za získání 5,093 g (84 %) požadovaného produktu. Teplota' tání 163-165 °C (rozklad) . 2.) ' 4-Brom-1-(3 -kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyselina
Tato sloučenina se připraví · z .ethylesteru. 4-brom-l-(3-kyanobenzyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny. (6,093 g, 16 mmpl), hydroxidu sodného (4,77 g, 120 mmol), methanolu (800 ml) a vody (20,2 ml) analogicky příkladu .1/2. Vysrážený produkt se promyje a vysuší. Výtěžek: 5,562 g (98 %). Teplota tání .236-238.°C; 3.) 4-Dimethylaminobenzylamid.' 4-brom-l-(3-kyanobenzyl)-1H-in dol-2-karboxylové. kyše líný
Tato sloučenina se připraví z 4-brom-l-„(3-kyanobenzyl)-IH-in-dol-2-karboxylové kyseliny (1 g, -2,8 mmol), difenylfosforýl-azidu.. .(790^/kl, 3,66· mmol), N, N-diisopropylethylaminu (960 ^wl, 5,6 mmol) a dihydrochloridu 4-(dimethylamino)benzylaminu (703 mg, 3,1 mmol.) v N, N-dimethylformamidu (40 ml) postupem popsaným v příkladu 3/1.. Surový produkt se chromatograficky čistí na # · # '"· · · · · · · · • · · t · ♦·· · · · silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 20:0,05. Získá *.se 818 mg (60 %) požadovaného produktu. Teplota tání 110-112 ° Č, ' t ' " . . ‘ ’ : 4 . ) [4 - ({ [4 - Brom- 1 - (3 -kyanobenzyl) - 1H- indol - 2 -karbonyl ] amino} - methyl) fenyl] trimethylamoniumjo'did '"Táto sloučenina sě ‘"''prupTarvr^^z^^^á^dlmietnyTamirioberizyi^aTrďdu 4-brom-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-kárboxylové. kyseliny (818 mg, 1,68 mmol), methyljodidu. (2,27 ml, 44 mmol) a acetonu (8 ml) analogicky příkladu 20/1. Výtěžek: 927 mg (88 %),.
Teplota tání 219-224°C/· 5.) Sůl octové kyseliny a [4 - ({ [1-(3-amidinobenzyl)-4-brom-. 1H-indol-.2-karbonyl ] arnino}methyl) fenyl] trimethylamoniumacetátu
Tato sloučenina se připráví z [4-({ [4-brom-1-(3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karbonyl] aminó.} methyl) feinyl] trimethylamoniumj odidu. . (200 mg, 0,32 mmol), ethanolu (13 ml)., chlorovodíku a kapalného amoniaku analogicky příkladu 19/3. Surový produkt se chpomatograficky čistí na reverzní fázi RP1S, · eluce směsí, voda/ethánol/tri.fluoroctová kyselina 1:1:0,1. Získá se 249 mg požadovaného produktu jako soli s trifluoroctóvou- kyselinou. Tato sloučenina se převede, na sůl s octovou kyselinou- iontově výměnnou chromátografií analogicky příkladu 64. Výtěžek: 150 mg (74 %) . Teplota tání 145 °C (rozklad).. Hmotnostní spektrum: 518,2 (ΡΓ; 79Br)'. ' '7.1 , . Příklad'71 ' Sůl octové kyseliny a [4-({[1-(3-amidinobenzyl)-5-brom-lH-ín-dol-2-karbonyl]amino}methyl)fenyl]trimethylamoniumacetátu
Ι5Ϊ ·· ·· ·· ·# ·· • · • # • · · * · ·. « é • · • · ··· • · • * .· ···· #· - ·· *·
1. ) Ethylester . 5-brom-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol- 2-karboxylové kyseliny ' " 1 :
Sloučenina se připraví z ethylesteru 5-brom-_lH-indol-2-karboxy^ lové kyseliny (6 g,· 22 mmol) , hydridu sodného (645. 1 mg, 27 mmol), 3-kyano-benzylbromidu (5,26 g, 27 .mmol), a N, N-dime-thylformamidu. (50'ml) analogicky' příkladu 21/1. Surový produkt-se čistí krystalizací z methanolu -za získání 8,07 g. (96 %)_ požadovaného produktu. Teplota tání 124-128 '°C (rozklad) ... . 2. ) 5-Brom-i-(3-kyanobenzyl)-lH-indol- 2-karboxylová kyselina
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 5-brom-l-(3-kyanobenzyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny (8,07 g, 21 mmol), hydroxidu sodného .(-6-„ 3 2 g, 160 mmol) , methanolu (360 ml) a vody (26,8 ml) analogicky příkladu 1/2. Sraženina se promyjé a: vysuší a použije se v následujícím kroku bez dalšího čištění. Výtěžek: 6,63 g (89 %). Teplota tání .230-233 °C. 3 . j 4-Dimethylamino-benzylamid 5-brom-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví' z 5-brom-l-(3-kyanobenzyl)-lH-in-dol-2-karboxylové kyseliny (l^g, 2,8 mmol), difenylfosforyl- azidu (790 ^wl, 3,66 mmol), N, N-di isopropylethylaminu (960 ^.<1, 5,6 mmol) a dihydrochloridu .4-(dimethylamino)benzylaminu (703 mg, 3,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový produkt se chromatograficky čistí na /
• · ♦ · · · · ♦ «· • · · · · ·♦· · · ·· • t · * · · · φ · φ · · -φ φ φ φ φ φ, φ ··· ΦΦΦ-9- · φ?φ 9-9 .·· silikagelu, eluce směsí dichlormethan/methanol 20:0,05. Získá se 949 mg (69 %) požadovaného produktu. Teplota tání 145-T46 / . °C. ' 4.) [4 -({ [5-Brom-1-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2 -karbony1]amino}-' methyl) fenyl] trimethylamoniumjodid ' '
Tato' sloučenina sě -' připráví^™"'z' '_'4-dimethylauiiiTobenzyxamldu 5-brom-l-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny· (-890 mg, 1,83 mmol) , méthyljodidu (2,95 ml, 47 mmol) a acetonu (8 ml.) analogicky příkladu 20/1: Výtěžek: Γ, 289 g. Teplota tání 145-148 ° C. · Sloučenina se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. . 5„) Sůl octové kyseliny' a [4-({[l-(3-amidinobenzyl)-5-brom-1H-indol-2-karbonyl]amino}methyl)fenyl]trimethylamoniumacetátu
Tato sloučenina se připraví z (4- ({ [5-brom-1 - (3-kyanobenzyl) -. 1H-indol-2-karbonyl]amino}methyl)fenyl]trimethylamoniumj odidu (200 mg,· : 0,32 mmol), ethanolu, chlorovodíků a' kapalného amoniaku analogicky příkladu .18/3. Surový produkt se chromato-..graficky čistí na reverzní fázi RPia, eluce směsí voda/ethanol-/trifluoroctová kyselina , 1:1:0,1. Získá se 199 mg’požadovaného produkt jako soli s trifluoroctovou .kyselinou. Tato sloučenina se převede na sůl s octovou, kyselinou iontově výměnnou chro- matografií analogicky příkladu 64. Výtěžek: 130 -mg (64 %) .· ./
Teplota tání' 86 °C (rozklad). Hmotnostní spektrum: 520,2 (M\· 3;3r) . ' Příklad 72 Sůl trifluoroctové kyseliny a 3-amidinobenzylamidu ' 1-(3-ami-dinobenzyl)-1H-indol-3-karboxylové kyseliny • · · · # ·'· * · · · · ·
' 1, ): 3 - Kyanobenzyl amid, 1-(3 -kyanobenzyl ) - 1H- indol r 3 -karboxylové kyseliny !,
Tato sloučenina· se připraví z 1-(3-kyanobenzyl) -1H-indol-3-karboxylové kyseliny (1 g, 3,62. mmol, .příklad 19/1),, difenyl-fosforylazidu -(1,29. g, 4,70 mmol), N, N - di i s op r opy 1 e t hy 1 ami nu (1,82 ml) a hydrobromidu 3-kyanobenzyl ami nu (1,16 g, 3,3 mmol) v 'N,N-ďimethylformamidu (50 ml) postupem popsaným v příkladu ,3/1. Surový produkt Se chromatograficky čistí na silikagelu, eluce směsí toluen/ethylacetát 19:0,25. a pak 19 :.0,5.. . Získá se 289' mg (20 %), požadovaného prpduktu. Hmotnostní spektrum: 391,2· (M+H+) , ' ; , . 2 . ) Sůl trifluopoctové · kyseliny. a 3-amidinobenzylamidu 1-(3-amidinobehzyl)-lH-indol-3^karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví z 3-kyanobenzyiamidu l-(3-kyano-benzyl)-1H-indol - 3-karboxylové . kyseliny (2'80 mg, 0,72 mmol) , ethanolu, chlorovodíku a kapalného amoniaku' analogicky příkladu 19/3. Čištění MPLC na reverzní 'fázi ’ RP13, eluce směsí voda/ethanol/trifluoroctová kyselina 7:3:0,1 poskytne 110 -mg požadovaného produktu. Teplota ' tání 146-148 °C. Hmotnostní spektrum: 4 2 5,2 (M+H") . · Příklad 73 4 -Dímethylaminobenzylamid 1 - (3 -pyridyl) methyl - 1H-indol -2-karbo- ΐ 5 7 • · · t · · · 9 9 9 t· · 9 9 9 9 9 · 9 · 9 • « ·« #9 999 9« 9 9 99 9999 9999 Ι«·»·,·Ι·8===-::· 5 -· -i,-:·· .....C T,
xylové kyseliny'
1.) Ethylester 1-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 1H-indol-2-:kar-boxylové kyseliny (i· g, 5,28 -ntraol) Λ hydridu sodného (139,5 mg, 5,8 mmol), 3-chlormethylpyridinu (2,05 g, 15,8 mmol), dimethyl-sulfoxidu (10 ml) a N, N-diméthylřormamidu (60 ml) analogicky ^příkladu '21/1. Sraženina se roztřepe mezi ethylacetát 'a chlorovodíkovou kyselinu, organická vrstva.se vysuší -a odpaří za získání 437,1 mg (45 %) požadovaného produktu. Teplota tání 92-93 °C. Hmotnos.tní' spektrum:· 281,4, (M+H*) . ' 2.,) 1-(3-Pyridylmethyl)-1H-indol-2-karboxylové kyselina ' . Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 1-(3-pyridylmethyl), r 1Ή-indol-2-karboxylové kyseliny (313 mg, 1,1 mmol), 1N roztoku hydroxidu sodného, ve vodě (5,58 ml) a ethanolu (25 ml) . Ester' 1 ’ - . ‘ se rozpustí v ethanolu, přidá se roztok hydroxidu sodného, a směs se zahřívá na' 40 °C. Po 2,5 hodině zahřívání ukončí- a reakční směs se neutralizuje 1N chlorovodíkovou kyselinou (5,58 ml).· Roztok se roztřepe mezi vodu a ethylacetát a organická' vrstva se vysuší a odpaří za' získání 251 mg . požadovaného' produktu (89 %) . Hmotnostní spektrum: 253,1 (M+H*) . 3.) 4-Ďimethylaminobenzylamid 1-(3-pyridylmethyl)-1H-indol- 2-karboXylové kyseliny mm #· • 9 ·· ·· ·· • · • • ' · • • • 9 • • · • • • • • « • ' • · • « • - « • • · · • • « Λ — -·'- _·___; :9. . .· • ·.__· -· • . • * ... _ * =· :9. . · ..· ·. ···· ·« ·· *·
Tato sloučenina se připraví z 1-(3Lpyridylmethyl)-IH-indol- . 2-karboxylové. kyseliny (200 mg, 0,79 mmol) dif enylfosforyl-' azidu (222,7 ηλ-Ι, 1,03 mmol), N,N-diisopropylethylaminu (364 xJ-) 0 6 a. dihydrochloridu 4-dimethylaminobenzylaminp- (632,3 ' mg, \ 2,84 mmol) v N,N-dimethylfórmamidu (10 ml) postupem popsaným v příkladu 3/1. Surový - produkt se chromatograficky čistí na "sTrrkagélu ve'dvou krocích, eluce směsí toluen/ethylacetát 6: 1 a pak 1 čistým ethylacetátem. Získá se 228,7 mg (76 %) . požadovaného produktu.- Teplota tání 108-110 °C. Hmotnostní spektrum: 3 88,3 (M+H*) . · · Příklady 74-78 jsou syntézou na pevné fázi za použití polystyré.nové pryskyřice (PS) a 2-chlortritylchloridové spojky (spojka L, substituce 1,05 mmol/g a 0,67 mmol/g; Novabiochem.) .
Spojka L
Obecný postup použitý v příkladech 74 až 78 je·následující. ·· '
Spoj ení '
Indolové deriváty se rozpustí v dichlormethanu nebo ve směsi dichlormethanu a tetrahydrofuranu. Pak se přidá N,N-diiso-propylethylamin,a směs se nasaje do stříkačky opatřené plátkem polyethylenu a obsahující pryskyřici. Směs se 2 hodiny třépe při teplotě místnosti, -pak 'se odstraní a pryskyřice se promyje dichlormethanem. Pak se přidá směs.methanolu, N,N-diisopropyl-ethylaminu a- dichlormethanu a stříkačka se třepe při teplotě místnosti. Po 1,5 hodině se směs odstraní a pryskyřice se promyje· N,N-dimethylformamidem (lx), dichlormethanem (3x) a
119' ·· • · · • · · methanolem (3x). Štěpení -
Sloučeniny se z pryskyřice Odštěpí reakcí pryskyřice se směsí dichlormethanu, trifluoroctové kyseliny a vody (60:40:0,1). Po 15' minutách .se štěpící směs převede do baňky a pryskyřice se promýje methanolem (3 x Π....."We t Mnol^ve^é ř"akty ^ šě”1" štěpící směsi a výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytekse rozpustí v příslušné směsi acetonitril-voda a charakterizuje.se HPLC a hmotnostním spektrem (Beckmanova HPLC s následujícími kolonami: A: YMC ODS-AM 4,6 mm X 250 mm; B: VYDAC RP-18, 90 A, 4,6 mm x 250 mm; C: YMC bázická, 4,6 mm x 250 mm; térmo-separační produktová HPLC s kolonou ~D: Macherey-Nagel ET 250/8/4 Nucleosil 7 C13) . Čištění Λ , ·
Finální, produkty se čistí preparativní HPLC za následujících podmínek:
Systém 1 -použitý pro příklady 74-78: ' Beckman HPLC, kolona: VYDAC Protein & . Peptidě, Cia, 10 22 x 250 mm;, průtok 8 ml/min, gradient acetonitril/voda, vlnová délka 324 nm, nebo .
Systém 2 -použitý pro všechny ostatnísloučeniny, syntetizované' na pevné fázi: termoseparační produktová HPLC, kolona: Mach.é-rey-Naget .100 7 C18,. 20 mm x 250 mm; průtok 5-6 ml/min, odpovídající. směs vody (70-60 %) a acetonitrilu (30-40.'·%),. vlnová délka‘236-242 nm. Příklad 74 v Sůl trifluoroctové kyseliny a 4-( ((1-(3-awidinobenzyl)-5-ami-no-1H~indol-2-karbony1)amino)methyl)-1-methylpyridinium-
Crifluoracetátu
1. ) Sůl trifluoroctové kyseliny a ' ethylesteru 5-amino-1-(3-kyanóbenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Ethylester. 5-amino-ÍH-indol-2-karboxylové . kyseliny. (343 mg; 1,68 mmol) se naváže na pryskyřici (529 mg, 0,56 mmol) postupem popsaným výše. Suchá pryskyřice navázaná- s indolem se - třépe v suchém N,N-dimethylformamiďu 5 minut... Po odstranění N,N-dime-thylformamidu se přidá, směs 2'-t-butyliminó-2-diethylamino-Γ, 3-dimethylperhydro-1, .3,2-diazaf os.f orinu (405; 1,4 mmol) a Ν,Ν-dimethylformamiau (5 ml) a‘ pak po 1 hodině, roztok 3-kya-nobenzylbromidu. (220 mg, 1,12 mmol) v N,N-dimethylforma'midu'. Po 3 hodinách se směs odstraní, pryskyřice se promyje Ν,Ν-dimethylf ormamidem (5x) a methanolem (5x) a vysuší ve’vakuu. Pak se odebere vzorek a štěpí se postupem popsaným výše. Získaná sloučenina se charakterizuje HPLC a hmotnostním spektrem. HPLC: kolona B, 0-60 % acé.tonitril ve vodě, 30 min, 324 nm, retenční čas: 16,88 min. Hmotnostní, spektrum: 320,1· (M+H*) . i . ' . 2. ) Sůl trifluoroctové kyseliny a 5-amino-l-(3-kyanobenzyl)- 1K-indol-2-karboxylové kyseliny .
Pryskyřice, z kroku.1 (33Í mg) se 5 minut třepe s N,N-dimethyl- formamidem (8 ml). Pó odstranění N,N-dimethylfopmamidu se nasaje směs ' b.enzyltrimethylamoniumhydroxid.u .(40 '% roztok' v metha-
nolu; 2,8- mmol, 1/27 ml) a N,N-dimethylformamidu (10 ml) .a třepe se 4 ^ hodiny 40 minut. Po odstranění směsi se pryskyřice promyje N,N-dimethylformamidem (5x) a dichlormethanem (3x) a vysuší ve vakuu. Pak' se .odebere vzorek a štěpí se postupem popsaným .výše . ..· Získaná sloučenina se charakterizuje HPLC a ‘hmotnostním' spektrem. HPLC: kolona B, .0-60 .% acetonitril vé 7 2 mm. Hmotnos.tni vodě/ '30 min, 324 nm, retenční čas spektrum:.. : 292 , 1 (M+H) . 3 ,) -· Sůl trifluoroctové . kyseliny a (4 -pýridylmethyl) amidu 5-amine-1-(-3-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny·,
Pryskyřice z kroku 2 (105.mg) se 5 minut třepe s N,N-dimethyl- formamidem. Pak se přidá směs 4-(amihomethyl)pyridinu (34 /Wl, · 0 0,3,3 mmol),: N,N'-diisopropylkarbodiimidu (49 mg, 0,3 9 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (53 mg, 0,39 mmol) v N,N-dimethyl formamidu (4 ml). Po 22 hodinách se .reakční směs odstraní a pryskyřice s'e promyje '.Ν,Ν-dimethylformamidem, . methanolem a dichlormethanem' a vysuší, se ve vakuu.. Pak.se odebere vzorek a šťěpí se postupem popsaným výše. Získaná' sloučenina se charakterizuje HPLC a .'hmotnostním, spektrem. HPLC; kolona B, .0-60 % acetonitril ve vodě, 30 min, .324 nm,· retenční čas : 9,73 min.' Hmotnostní spektrum: 382,1· (,M+H+) . 4.) Sůl trif luoroctové kyseliny a ,(4-pyr i dyl methyl) amidu 5 - amino -1 - (3.- thipkarbamoylbenzyl) - 1H- indol - 2 - karboxylové kyseliny .
Pryskyřice -z kroku 3 (4*5 mg) >se třepe ve 2 ml směsi· pyri-' din/triethylamin (2:1) po dobu. 15 minut. Roztok se odstraní a přidá se nasycený roztok sirovodíku ve směsi pyridin/ t.ri-ethylamin (2:1) (1 ml). Směs se třepe, přes noc. Další den se sirovodíkový roztok odstraní a pryskyřice se promyje acetonem a
vysuší ve vakuu.1 Pak se odebere vzorek' a štěpí se postupem popsaným výše.. . Získaná sloučenina se charakterizuje HPLC a hmotnostním špektrem. HPLC: kolona B, 0-6Q. % acetonitril ve - · > vodě, 30 min, .324- nm, retenční čas: 14,30. min. Hmotnostní spektrum: 415,0 (M+Hr) . t f 5.) Sůl 'tr,if luoroctové kyseliny a 4 - { ( (-1 - (3-amidinobenzyl) -5 -amino- 1H- indol-.2 - karbony!) amino) methyl) -1 -methylpyridinium- trifluoracetátu . , 5.1) K 10 mg pryskyřice z. kroku 4 se, přidá roztok methyl.jodidď (lOO^wl) v acetonu (0,4 ml) . -Směs se třepe přes noc, reakční směs se odstraní a pryskyřice se promyje acetonem . (7x) a methanolem. Pak se přidá roztok.octanu amonného.(31 mg), octové kyseliny - (15 ul) a methanolu (300 uýL) . ' Stříkačka ,se uzavře' a. 1 (/ ·. 6 zahřívá ve ..vodní l.ázni 3 hodiny na teplotu 50 °C. Po této konverzi· se roztok odstraní·pryskyřice'se promyje. methanolem, N,N-dimethylformamidem, a dichlormethanem. 5.2) K. 10 mg pryskyřice .z.kroku 4 se přidá roztok Ν,Ν^άί-methylformamid.u. (0,4 ml) a methyljoaidu (100 ^JL) .a, třepe se 'přes noc . Reakční : směs se pak odstraní . a pryskyřice Se promyje .acetonem- (7x) a:méthanolem.·Pak se přidá roztok octanu amonného (31 mg) , octově, kyseliny. (15 a methanolu (300'^·^1) . Stří kačka se uzavře' a. zahřívá -ve yodní lázni 3 hodiny na teplotu 50 °C. Po této konverzi se roztok odstraní pryskyřice se promyje I % ' · i . methanolem, N, N-dimethyl.f ormamidem a .dichlormethanem. .5.3) Pryskyřice z kroku 4 (25 mg) se třepe s acetonem 5. minut.
Aceton se nahradí roztokem methyljodidu (0,3 ml) v acetonu (1,2 ml) a stříkačka áe třepe přes. noc. Další den se roztok methyl- i jodidu odstraní á pryskyřice se promyje acetonem a methanolem. Pak se přidá- roztok octanu amonného (92 mg), octové kyseliny 163 ··
.(4 5 βλΖ) a -methanolu -.(3 00^1) a stříkačka se 'zahřívá 3 hodiny na teplotu '50 °C. Roztok se. odstraní a pryskyřice promyje methano-lem, N,N-dimethylformamidem a dichlormethanem.
Pryskyřice získané v krocích 5..1-5.3 se smíchají a spojený' materiál se štěpí a čistí preparativní HPLC. 'Po lyofilizaci se získá 8 mg pevné> látky. Teplota tání 115' °C. HPLC: kolona C/ 0-40 % acetonitrilu ve vodě, 20 min. , 230 nm, retenční čas: 11,05 min.'Hmotnostní spektrum: 413,0 (Ml) . ' : Příklady 75' a 76 Sůl tri fluoró.ctové kyseliny a 4-amidinobenzylamidu l-(3-amidi-nobenzyl). -5-amino- 1H-indol -2-karboxylové kyseliny (příklad 75)
Cl sůl trifluopoctové kyseliny a 3-amidinobenzylamidu l-(3-amidi-nobenzyl)-5-amino-1H-indol-2-.karboxylové kyseliny (příklad 76)
1.) Sůl trifluoroctové kyseliny a 4-kyanobenzylamidu 5-amino- ··
1-(3-kyanobenzyl)-lH-indol-r-2-karboxylové kyseliny a Sůl trifluoroctové- kyseliny a 3 -kvanobenzylamidu 5-amino-I-(3-kyanobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny 3.1) Pryskyřice' z příkladu 74 krok 2 (T30 mg, 0,11 mmol) se třepe' 5 minut s N,N-dimethylformamidem, .Po odstranění Ν,Ν-drme- thylřormamidu se přidá roztok difenyl.fosforyLazidu (36 ynl, ... i) 0,165 mmol) , . N,N-diisopropylethylaminu (172 rú; 0,99 mmol) a : ‘ 0 hyarobromidu 4-aminomethyl-benzonitrilu ,(70 mg, 0,33 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4 ml) a stříkačka se třepe přesnoc. Po 16 hodinách ée reakční směs.' odstraní, pryskyřice promyje N,N-dimethylformamidem,. methanolem a dichlormethanem a vysuší.
Po* vysušení se odebere vzorek a' štěpí se. HPLC analýza ukáže konverzi 50 %. ‘ - ‘ i ' · . f 1.2) Pryskyřice z kroku 1... 1 se třepe’ 5 minut s N,N-dimethyl- formamidem. N,N-Dimethylformamid se odstranila přidá še směs 3-aminomethyl-benzohitrilu (22 mg, 0,165 mmol), 1-hydroxybenzo-triazolu (30 mg; 0,22 mmol), N,N'- diisopropylkarbodiimidu. (24 mg; Ó,T93 ' mmol) , a N, N-dime.thylf órmamidu . (2 ml) . Reakce se třepe 16 hodin, směs činidel se odstraní, pryskyřice promyje N,N-dimethylformamidem, methanolem a dichlorměthanem a„vysuší. Pak.se odebere vzorek a štěpí se. ' . HPLC: kolona C, 0-60 % acetonitril ve vodě, 30 minut, 324 nm, retenční · čas: 23,70 minut (pík s úbočím) . 2.) Sůl trifluoroctové kyseliny a 4 - thiokarbamoylbenzylarnidu 5-amino-l-(3-thiokarbamoylbenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny v r. • ·· ' • é · · · Tě 5
♦ · • ·
a . Sůl trifluoroctové kyseliny a 3-thiokarbamoylbenzylamidu ,5-amino-l-(3-thiokarbamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny -
Pryskyřice získaná v kroku 1.2· se reaguje se sirovodíkem, .pyridinem: a triethylaminem postupem popsaným v příkladu 74/4. 'Protože směs stále obsahuje- určité množství’ výchozí .látky, reaguje se .sirovodíkem a. triethylaminem znovu za účelem dosažení plně konverze. ,Po štěpení malého vzorku se získané sloučeniny charakterizují HPLC analýzou. HPLC: kolona C, 0-60 % acetonitrilu ve vodě, 30 min, 324 nm, retenční čas: 20,17 min.' (53 %), 20,52 min (32 %). 3. ) Sůl trifluoroctové· ' kyseliny a A-amidihobenzylamidu 1-,(3 -amidinobenzyl), - 5 -amino-1H-indol -2 -karboxylové kyseliny a - ‘sůl trifluoroctové kyseliny a 3-amidinobenzylamidu l-(3-ami-dinobenzyl)-5-amino-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Pryskyřice z kroku' 2 sé reaguje s methyljodidem (250 · 4. mmol) , acetonem (2 ml) , optaném amonným (210 mg, 2,7 mmol) , octovou kyselinou (100 ý/Λ) a methanolem ' (2. ml) analogicky. j u '. ... příkladu (74/5.3). Sloučeniny se odštěpí z pryskyřice a po· odpaření se zbytek rozpustí ve směsi acetonitril/voda 15:85 (400 -uil) . Preparátivní HPLC zbytku vede k dvěma hlavním 0 , ' ' frakcím. Frakce I obsahuje meťa-para-amidin s příměsíbis-meta- amidinu,. frakce II obsahuje bis-meta-amidin s příměsí meta- para-amidinu. *- v.
Druhá preparativní HPLC frakce I poskytne 10,2 mg meta-para-amidinu (příklad 75) jako’bílé pevné látky. Teplota tání
·♦ +·
146 °C (rozklaď), HPLC: kolona C, 0-40 % acetonitrilu vévodě, 2'O.min·.·, 230 nra, retenční čas: 12,45 min. Hmotnostní spektrum: 439,9 (Μ+ΗΊ .
Druhá ' preparát i vní' ' HPLC frakce II- poskytne 12,5- mg bis- meta-atpidinu' (příklad 7.6) . .Teplota tání 125 °C·· (rozklad) . HPLC : kolona C, 0-40 % aceton i trilu ve vodě, 20 min., 230 nm, retenční čas : ..12.,57 minHmotnostní spektrum: 440-, 0 -(M+fT) .· Příklad 77 Sůl trifluoroctové kyseliny a 3-amidinobenzylamidu l-(3-ami-dinobenzyl ) - 4 -hydroxy- lH-indol-2-katboxylové'kyseliny.
1.) Ethýlester 1-(3-kvanobenzyl)-4-hydroxy-lH-indol-2-karboxy-lové kyseliny
Ethýlester 4-hydroxy-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (345 mg, 1,69 mmol) se naváže na pryskyřici (535 mg·, 0,56 ,mmol) . Pryskyřice. se " třepe v suchém N,N-dimethylformamidu 5 minut, promyje se- Ν,Ν-dimethylformamidem a k pryskyřici se přidá směs 2-t-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diaza-fosforínu (4Ό5 ^-Jl, 1,4 mmol) a N, N-dimethylformamidu (5 ml).
Reakce se třepe 1 hodinu a pak přidá 3-kyáno-benzylbromid (220 mg,.1,12 mmol). Po 3 hodinách se směs odstraní, pryskyřice se promyje N,N-dimethylformamidem (-5x) a methanolem (5x) ‘ a vysuší ve vakuu, pak se odebere malý vzorek produktu, který se po štěpení charakterizuje HPLC. HPLC: kolona B, 0-80 % ♦ ·
T6.7 *· ·· ·· ·♦ • »· · ♦ · ♦ • · ··· · · · * • · · ··· ·· · ·· . ·* ·♦ ·· ' acetonitrilu ve vo^ě, 40 min·., 324 nm, retenční čas·. 25, 53 min. 2.) 1-(3-Kyanobenzyl)-4-hydroxý-1H-indol-2-karbóxylová kyselina
Pryskyřice získaná v kroku 1 sé reaguje s- benzyltrime.thýl -amoniumhydroxidem ('40 ! v methanolu, 2,5 ml,. 5,5 mmolj v N, N-dimethylformamidu' (15 ml.) analogicky jako pryskyřice v příkladu, 74/2. Pak· se odebere vzorek a štěpí se. -HPLC: kolona B, 0-60 .% acetonitril.u ve vodě·, 30 min.,. 324-nm., retenční, čas : 20,98 min. ř , 3.) 3-Kyano-b-enzylamid 1-(3-kyanobenzyl) -4-hyaroxy-1H-indol- 2-karboxylové kyseliny
Pryskyřice získaná v kroku 2 (98 mg, '0,1 mmolj se reaguje' se s" směsí hydrobr.omidu· 3-aminomethylbenzpnit.rilu (64 mg; 0/3 mmol) , N, N^diisopropylethylaminu (-70^/1,^ 0,4 mmol) , 1-hydroxybenžotri-a zolii (5.4 :mg, 0,4-mmol) a N, Ň'-diisopropylkarbodiimidu (44. mg, O, 35 mmol) analogicky příkladu 75 a,76, krok 1, 2.. • 4) 3 -Thiokarbamoylbenzylamid .4-hydroxy-l-(3-thiokarbamoyl- benzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny . -
Pryskyřice získaná v kroku 3 se reaguje se sirovodíkem, pyridinem a triethylaminem postupem popsaným v příkladu 74.4. '· • . . , ‘ v 5.) Sůl trifluoroctové kyseliny a 3-amidinobeňzylamidu 1-(3-amidinobenzyl)-4-hydroxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Pryskyřice získaná v kroku '4 se reaguje- s methyljodidem (250^.1, 4 - mmol), acetonem .(2 ml), octanem amonným (210 mg, 2,7 mmol), octovou kyselinou (100 ^ivl) a met ha no lem (2 ml) analogicky příkladu 74, krok 5.3. Preparativní HPLC po štěpení: zbytek se rozpustí ve 'vodě a acetonitrilu za získání objemu 900 aÚ. . Tento roztok se rozdělí na dvě části a každá se 'ϊνςτ
•· · · ·»
separuje HPLC za získání celkového množství 11 mg bílé pevné látky. Teplota tání 129-131 °C. HPLC: kolona' B,' 0-40 % acetonitrilu ve vodě, 2 0 min., 230'nm, retenční čas: 11,97 min. Hmotnostní spektrum: 441,0 (M+H*) , Příklad 7 8 Sůl trifluoroctové kyseliny a 4-ámidincbenzylamidu 1 - (3-amidi-nobenzyl) -4-hydroxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
OH
h2n 1.) 4-Kyanobenzylamid .1-(3-kyanobenzylj-4-hydroxy-1H-indol- 2-karboxylové kyseliny : ' ! . 5 0 mg (0,05 mmol) pryskyřice získané v příkladu .77/2 se reaguje
se ; směsí hydrobromidu 4-aminomethylbenzonitrilu {32 mg, 0,15 mmol) , ’N,N-diisopropylethylaminu (3 5 , ‘ 0,2 mmol) , 1-hydroxybenzotriazol (27. mg, 0,2 mmol) a N,N'-diisopropylkar-bodiimidu (2.2 mg; · 0,175 mmol). analogicky příkladu 74/3 . 2.) 4-Th.io-karbamoyl-benzylamid 4-hydroxy-l-(3-thiokarbamoyl- benzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny
Pryskyřice získaná v kroku 1 reaguje se sirovodíkem, .pyridinem a triethylaminem postupem-popsaným v příkladu.74/4. 3.) Sůl trifluoroctové kyseliny.. a ‘4-amidinobenzylamidu 1-(3-amidinobenzyl)-4-hydroxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny 1
Pryskyřice získaná v kroku 2 se reagpje s methyljojdidem ΐ6'3 • · • · ♦ · • ♦ • ♦·· é · · • · · . , * « · • · · .·- ·. · · • · · • · _____· (125^wl, 2 mmol), acetonem (1 ml), octanem amonným (105 mg, I, 3.5 mmol.)', octovou kyselinou (5.0 ^wi) - a methanolem (1 ml) analogicky· příkladu 75/5.3. Preparativní HPLC. po štěpení: zbytek- se rozpustí ve vodě a acetonitrilu a čistí- za získání 7 mg bílé pevné látky.' Teplota tání 155-157 °C. HPLCkolona" B, · f 0-40 '% acetonitrilu ve vodě, 20 'min.·,. 324 nm, retenční čas: II, 77 min. Hmotnostní spektrum: 441,0 (M+H/)' . Příklad 79 Sůl 'trifluoroctové kyseliny a [2- (2, 4-dichlorfenyl)ethyl]amidu 1-.(3 -amidinobenzyl) -4 -hydroxy- 1H-indol -2-karboxylové kyseliny
1.) [2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amid 1-(3-kyanobenzyl)-4-hydro xy- 1H- indol -2 -karboxylové kyseliny' - . -
Tato sloučenina se připraví za použití subsťituovahé pryskyřice popsané v příkladu 77/2 ale s nižší substitucí (2-chlortri-týl -chlorid-pryskyřice použitá v kroku spojení má substituci pouze 0/67 mmol/g) >. Tato pryskyřice (300 mg, 0,201 mmol') nesoucí .1 - (3-kyanobenzyl) -4-hydroxy-1H-indol-2-karboxylovou kyselinu se' ,5. minut reaguje s Nv:N-dimethylformamidem. Po odstranění N,N-di-methylformami.du se ;.přidá směs 2 -(2,4-dichlorfenyl)ethylaminu (0,51 ml, 3,35 mmol) , N,N-diisopropiylethylaminu (0,57 ml, 3,35 mmol), difenylfosforylazidu (0,72 ml, 3,35 mmol) a N,N-di-methylformamidu (6 ml). Reakče se třepe přes noc, reakční směs se odstraní a pryskyřice se promyje N,N-dimethylformamidem (5x) a methanolem (5x) . Po vysušení, se odebere vzorek, který se ·*
• · · · · · • t ··· · · · • ·· · · · ♦· • ··· · . · · Λ.» . ... + + — ·· ·· « · · • · štěpí. HPLC: kolona D; voda/acetonitril 90:10 až 10:90, 30. min., 324 nm, retenční čas: 23,10 min.. 2. ) [2-(2,4 -Dichlorfenyl)ethyl]amid 4-hydroxy-1-(3-thiokar- bamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Pryskyřice z příkladu 79/1' se reaguje, postupem popsaným v příkladu 74/4: HPLC: kolona D,. voda/acetonitril '90 :10 až; 10 : 90 , 3 0 min.', 3 24 nm, retenční čas: 2 0,74 min. 3. ) . Sůl trif luoroctové kyseliny ' a - [2 - (2V, 4-dichlorf eny'1)- ethyl]amidu / 1-(3-amidinobenžylj-4-hydroxy-1H-indol-2-karboxy- lové kyseliny .
Pryskyřice z příkladu 79/2 se reaguje, postupem popsaným . v příkladu 74/5.3. Preparativní HPLC po štěpení poskytne 20 mg bílé pevné látky.. Teplota tání 144 °C. HPLC: kolona D', voda/acetonitrii 1 45 : 55, tnin., 236 nm,. retenční čas 9,43 min. Hmotnostní .spektrum: 481,2- (M+H+; 2x 35Cl) . . Příklad 80 Sůl tri f luoroctové kyseliny ' a ..1-(2-(4-aminofenyl) ethyl) - 1H-indol-2 -karbonyl-L^arginylamidu
1.) 1-(2- (A-Nitrofenyl)ethyl)-IH-índol-2-karboxylová kyselina • Ethylester 1H-indol-2-kárboxylové kyseliny (1,027 g, 5,4 mmol) se rozpustí v 15 ml suchého dimethylformamidu a míchá se v ·· ·· I I · · • · · · • · · · · · · · atmosféře- dusíku 1 v lázni voda-led. Pak se přidá hydrid sodný (60 % v parafinovém oleji; 274 mg, 6,85 mmol) a roztok se míchá při iteplotě místnosti 1,5 hodiny.' Do reakční směsi · se přidá 2 - (4-nitrof enyl) ethylbromid (1,29 g,, 5,6 mmol) a roztok se míchá přes noc. Reakční směs se zahřívá 4 hodiny , ha teplotu 60 °C. Po dokončení reakce (chromatografie. na tenké vrstvě, chloroform/methanol/octová kyselina 90:9:1) se přidá 20 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem. . Ethylacetátová vrstva, se promyje vodou., vysuší síranem hořečnatým a odpaří za získání oranžově červeného oleje. Olejovitý produkt· se převede do směsi methano.l/v.oda (15 ml) a. přidá se 1,2 g hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá přes noc za účelem dokončení hydrolýzy. Zpracování se provede,přidáním 2N chlorovodíkové kyseliny .a extrakcí ethyl-acetátenp Promytí ethylacetátové vrstvy vodou, vysušení síranem hořéčnatým a odpaření ve vakuu poskytne 1 - (2- (.4-nitrofenyl)-ethyl)-lH-indol-2-karboxylovou kyselinu. Hmotnostní -spektrum: 310,2·.;' 2.) Sůl trif lúoroctbvě kyseliny a 1-(2 - (4-aminofenyl) ethyl)'-. ’ v .1H-indol-2-kařbonylarginylamidu 1-(2-(4-Nitrofenyl)ethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina' (250 mg, 0,8 mmol) , se, naváže na 0,54, g Rink-1-arginyl pryskyřici' (sub. 0,52 mmol/g) v přítomnosti N, N '-di isopropyl -karbodiimidu a 1-hydroxybenzptriazolu v dimethýlformamidu. Po dokončení kondenzace se -pryskyřice promyje· dimethylform-amidem/dichlormethanem a štěpí se 95% trifluoroctovou kyselinou po dobu 3 hodin,. Po odpaření trifluoroctové kyseliny a lyofi-· lizaci' se surový 1-(2 - (4-nitrof enyl)-ethyl)-1H-indol - 2-karbo-' nyl-1-arginyl-amid rozpustí ve směsi methanól/voda (60 ml) a hydrógenuje v přítomnosti Raneyova niklu při tlaku 30 psi (2,07 ·· ·· > «* > · · ' Γ- · ·' ' : : : L / Ζ hPa) po' dobu 3 ' hodin·. Odfiltrování katalyzátoru, odpaření rozpouštědla a lyofilizace zbytku poskytne surovou sloučeninu •uvedenou v.názvu, která, se čistí HPLC na C18 koloně (Vydac). Hmotnostní spektrum: 435,2. Příklad 81 Sůl trifluoroctové kyseliny a 1- (4-amidinobenzyl)-IH-indol -2-karbonyl- 1-arginylamidu ,
1.) Hydrojodid 1-(4-amidinobehzyl)-lH-indol-2-karboxylové 'kyseliny
Ethylester lH-indol-2-karboxylové kyseliny (266 mg,' 1,4 mmol) a .hydroxid lithhý (177 mg) s.e rozpustí, ve 4' ml suchého dime- thyl.sulfoxidu. Roztok se na 5 minut· podrobí působení, ultrazvuku a pomalu se přidá 4-kyano-benzylbromid (266 mg, 1,3 7 mmol) * .. · . rozpuštěný. v 1,5 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se míchá přes noc. při teplotě .místnosti,. Zpracování .se provede přidáním; '10 ml .1:1 směsi methanolu a vody a mícháním reakční směsi při teplotě místnosti -pó dobu 6 hodin. Reakční směs se okyselí 2.N chlorovodíkovou kyselinou a1 extrahuje se 'ethylacetátem. Spojené organické· vrstvy se promyjí '.vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří- do suchá za , získání pevného zbytku. Zbytek se chromá^· tograficky čistí na silikagelu, eluce' směsí ethylacetát/hexan 5:1 a krystalizuje se zé Směsi methanol/voda za získání 202 mg bílé pevné látky mající NMR spektra v souladu s očekávanou, i • · · • · · • · · · · -χν-3' • · · · =—=*=».#: -=ν* 1- (4-kyano-benzyl) - 1Η-indol-2-karboxylovou kyselinou.-5
Do roztoku 1-(4-kyanobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny (202 mg): v 5 25 ml směsi .pyridin/triethylamin 4:1 se zavádí sirovodík. Zelený roztok se mícha 16 hodin, reakční směs- se zahustí ve vakuu. a. zbytek se rozpustí v ethylačetátu a promyje 2N chlorovodíkovou kyselinou. Vrstvy .se oddělí ,a éthylacétátpvá se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného,' vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí za získání surového thioamidu. Thioamid se rozpustí v acetonu (25 ml) a přidá se 1,5 ml methýljodidu a reakční směs .se míchá '8 hodin.. Reakční směs se zahustí ve vakuu do sucha, zbytek se-rozpustí ve 30 ml 1 methanolu a přidá se 2,9 g octanu amonného. Reakční směs se podrobí působení, ultrazvuku ‘a zahřívá 15 minut na teplotu 60 °C. Pak'se 12 hodin míchá .při teplotě místnosti. Vysrážená. pevná látka se zfiltruje, promyje etherem a vysuší ,ve vakuu. Surový . hydrojodid 1-(4-amidino-benzyl)-lH-indol-2-karboxylóvé kyseliny' se identifikuje hmotnostní spektrometrií a její čistota se stanoví - HPLC. . Bez dalšího čištění se .použije v následujícím kroku. '· 2.·)- Sůl trifluoroctové kyseliny a 1 - (4-amidinobenzyl) - 1H-indol -2 -karbonyl - L-arginylamidu .
Hydrojodid 1-(4-amidinobenzyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny .(182 -mg, -0,6 mmol) se naváže na 0,5 g· Rink-L-arginyl-pryskyřici (sub. Í0,52 mmol/g) v.přítomnosti N,N1-diisopropylkarbodiimidu-/l-hydro.xybenzotriazolu v dimethylformamidU po dobu .8 hodin. Po dokončení . kondenzace se .pryskyřice promyje \ dimethyl-formamidem/dichlormethanem a štěpí se 95% trifluoroctovou kyselinou po dobu '3- hodin. Odpaření trifluoroctové kyseliny a 'i' - lyofilizace zbytku poskytne sloučeninp uvedenou' v názvu. Surový produkt, sě - čistí HPLC na koloně C13 (Vydac) . 'Hmotnostní =_Γ/'4' «« *· ·· ·· 9 «· * · · · · « · · . 9 · ··» 9 · « · · · · · «·· • · ·_ · · · · « • * · · —·”· w ^— ''·1 m 9--* ¢-====- ·· f*· • t • · • » - #4 spektrum: 448,2. ' ’ Příklad 82 '
Hydrojodid . ethylesteru 1-(N-(4-amidinotenyl)karbamoylmethyl)-IH’-indol-2 -karboxylové kyseliny ' - ;
1.) Ethylester 1- (t-buťyloxykarbonylme.thyl) -IH-indól-2 -karboxylové kyseliny’
Tato sloučenina se připraví z. ethylesteru lH-indol-2-karboxy-lové kyseliny a t-butylbromacetátu za použití t-butoxidu draselného , v dimethylfprmamidu podobnou- technikou 'jako je postpp popsaný v příkladu. 79 .. Intermediát se charakterizuje1NMR spek-troskopií. 2 . ) .Ethylester 1- (chlorkarbonylmethyl.)'-1H-indol-,2-karboxylové kyseliny
Ethylester· '1-(t-butyloxykarbqnylmethyl)-IH-indol- 2-karboxylové kyseliny se reaguje s . trifluoroctovou kyselinou v dichlor-methanu: ža získání - e.thylesteru 1-(karboxytnethyl)-1H-indol -'2-karboxylové kyselihy.- Réakce druhého intermediátu s oxalyl-chloridem v dichlormethánu poskytne , sloučeninu' uvedenou ,v názvu. 3.) - Ethylester 1-(N-(4-kyanofenyl)karbamoylmethyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny , • · ·'··· ι τς'
Ethylester 1-(chlorkarbonylmethyl)-1H-indol-2-karboxylové kyseliny se reaguje s 4-kyanoanilinem v dichlormethanu v přítomnosti N, N-diisopropylethylaminu. Zpracování reakční směsi poskytne sloučeninu uvedenou v názvu,, ' , ' ' 4 . ) Ethylester i- (N-(4-amidinofenyl)karbamoylmethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Ethylester 1- (N-(4-kyanofenyl)karbamoylmethyl)-lH-indol-2-kar-boxylové . kyseliny se převede na amidin za použití. sirovodíku, methyljodidu a octanu amonného, (bez octové· kyseliny) analogicky příkladu 1/4 'a 1/5 {příklad 80) . Sloučenina uvedená v názvu se-, charakterizuje hmotnostní spektrometrií a čistí se HPIsČ. Hmotnostní·spektrum: 364,2: Příklad 83 / Sůl . tri fluor octové kyseliny a N- (3-amidínohenzyl) -2- [1- (3-ami-dinobenzyl) - lH-indol-3-ýl]ácetamidu
i.) N-(3-Kyanobenzyl)-2- (1H-indol-3-yl)acetamid K roztoku '4. g (22,8 mmol) (1H-indól-3-ylloctové kyseliny v 90 ml 1 dimethylformamidu se při 0 °C přidá- roztok 3,85’ g (22,8 mmol) 3-aminomethylbenzonitrilu a' 3,88' ml (22,8 mmol)' ethyl-diisopropyl-aminu v 10 ml dimethyl f ormamidu a 3,5 g, (22,8 mmol.) hydrátu 1 -hydroxybenzotriazolu. .Směs se míchá 30 minut a pak se přidá 5,17 g (25,1 mmol) dicyklohexylkarbo- diimidu. ' Ρο· 1 hodině se směs vytemperuje na' teplotu · místnosti zamíchá' se 36 hodin.. Sraženina se zfiltruje a'filtrát se zahustí ve vakuu.'Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou, 'vysuší a odpaří.. Zbytek se/ chromá-, tografický" čistí na silikagelu,' eluce nej.dřív· směsí dichlor-methan/ethylacětát (9:1', pak 7:3) a pak dichlormethan/methanol 9:1 za získání požadovaného produktu v 71% výtěžku ve formě oleje. Hmotnostní spektrum: 290,2 (M+H*) . 2-.) Sůl·, trifluoroctové kyseliny a N-(3 jamidinobenzyl). - 2-[1--.(3-ámidinobenzýl)-lH-indol-3-yl] acetamidu /· ' '
Sloučenina uvedená v názvu" se ..připraví z- N-(3-kyanobenzyl)-2-1H-indol-3-yl) acetamidu, 3-kyanobenzylbromiau a 2,2 ekvivalentů hydridu sodného analogicky příkladu- 21/1- a příkladu 1/4 a 1/5. Surový .produkt', se chromatograficky čistí na reverzní fázi RP1S, eluce směsí voda / e't hano 1/trif luoroctová. kyselina, 7:3:0,1. Získá se sloučenina uvedená. v názvu ve 22% výtěžku. Teplota tání 196 °C (rozklad) . Hmotnostní spektrum: 439,3 (M") . Příklad 84 Sůl tri fluor octové kyseliny a' ~2- (4-awidinobenzoyl) -9^/3 -ami~ dinobehzyl)-1,2,3,4 - tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indolu
1.) 2- (4-Kyanobenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4 -b]‘indol
Směs 175 mg 1,2,3·<4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu,. 5 ml dímethylformamidu, 0,2 g 4-kyanobenzoové kyseliny, .0,35 g dife-. nylfosforylazidu a 0,-4 ml diisopropylethylaminu . se přes .noc ' míchá- při teplotě’ místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sní zeného, tlaku1 a zbytek še roztřepe mezi.methylenčhlorid .a 10% vodný. roztok- uhličitanu sodného. Organická fáze· se 'promyj-e 1N chlorovodíkovou kyselinou, vysuší síranem hořečnatým . a odpaří. Krvsta.liza.ce zbytku ze směsi methyleiichlorid/eťher- pos-kytne 245 mg 2r(4-kyano-benzoyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido- . [3,4-b]indolu s teplotou tání 228-232 °C. 2 ,) 2 - (4 -Kyanobenžoyi) - 9- (3-kyanobenzyl) -.1,2,3 ,4 - tetrahydro- 9H.-pyridó [3,4 -b] indol - 15Ό mg (0,5 mmol) 2-(4-kyanobenzoyl)-l,2/3/4-tetrahydro-9H-py-rřdo [3,4-.b] indolu1 sé rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a přidá se 60 mg.t-butoxidu draselného a směs se míchá 5 minut. Pak se přidá 100 mg 3-kyanobenzylbromid a pomalu se zahřeje na 80 °C. Směs. se okyselí přidáním octové kyseliny a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se roztřepe.mezi methylenčhlorid η 10% vodný .roztok uhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatograficky čis,tí há 12 g silikagelu, eluce směsí 10 .%-, (obj emo^/ých) et-hylacetáťu :v methylenchloriďu. Krystalizace ze směsi et.hylacetát/hexan poskytne 132 mg 2-.(4-kyano-benzoyl)-9- (3>kyano-benzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [-3,4-.-b] indolu s teplotou tání 178-180 °C. 3.) Sůl trifluoroctové kyseliny a 2 -(4-amidinobenžoyl)-9-(3-amidinobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro)-9H-pyrido[3,4 -b1 indolu
Roztok 120 mg ^-(é-kyanobenzoylj-O-D-kyanobenzyD-l^/O^-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] indolu v 5 ml pyridinu a 2,5 ml třiethylaminu se nasytí sirovodíkem a míchá se v uzavřené ,φ φ φ φφφ • · # #
φ '· ampuli "přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odpaří a zbytek . se, odpaří .azeotropicky s toluenem. Zbytek se míchá a pevná látka se odfiltruje a vysuší. -.Získaný bis-thioamid .se' .smíchá s- 10 ml acetonu a 0,4' ml methyl jodidu . a- směs ue míchá přes noc .v uzavřené, ampuli. Pak se. 'zředí etherem., vysřážená pevná'látka se oddělí, .'vysuší .· a -rozpustí v 15 ml methanolu. Po přidání 0,5 g octanu"amonného --a'0,25 ml octové kyseliny'se směs míchá při teplotě 55 °C 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a r' zbytek se.' lyofilizuje ze směsi, acetonitril/voda obsahující 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Čištění HPLC poskytne sloučeninu uvedenou v názvu s retenčním časem 18,2 'minuty a.· odpovídej ící. molekulovou hmotností 450,2 (hmotnostní' spektrum) ..
Analogicky výše uvedeným'sloučeninám se připraví sloučeniny Ib následujících příkladů,, které jsou uvedeny v tabu-lce 2. Pokud není uvedeno jinak,,'. získaj í. se sloučeniny příkladů 85 až .165 ýako spi i s trif luo'roctovou kyselinou. la
• · ·· ·· ► · · « » · · « ion
1S1 Příklad číslo. -104 105 106 107 108
109
183 ··· · · · · * · · • · · ·, t ··· · · · · ·· · · · · · ··· · · ·
Příklad číslo -R1b -R2 R3
T. t.(°C) (a)
118 -OH -H
-H
Η,Ν nd s O -i 119 -OH -H -H Ν-γ r V“N I^C-N—CH3 h3c H-N 'oh
N nd s
Příklad číslo 125 126 127 128 129 130
131 • · • m · · • · Příklad _R1b _p^2 _p3 číslo
T.t. (°C) (a) -f
132 -OH
H
-H B"V θ' \ O—CH3
95
/
Příklad číslo
-R 1a \1b
-R
h: 154 (C) r.
-H /n-ch3 155(c) 156(c) 157(c) 158 (d) 159(c) ·» ΨΨ ·* «· ři ·· ·«·'· · · ♦ · · · · • · · · · «Μ · · · t · · · · * ·· .··· ·· · • · · · · · Ψ · · · · -R4 T.t.ΓΟ (a)
169 c
H^C
-och3 -h
Příklad číslo 160 .(cj ,161 162 163 • · ·· ·· ·« ·· ·· · · · · , · · · ·· · · ·· · · · ··
164 • · • · · · • · · · · · lyu nd = nestanoveno : - ' (a) způsob přípravy: c = klasická syntéza, s = chemie na pevné fázi (b) získaná jako sůl octové místo tri'f luoroctové kyseliny i (c) . získaná·'ne 'jako sůl trifluoroctové kyseliny .ale jako volná sloučenina'(kterou jev-příkladě 135‘betain) . i - · (d) . získaná jako hydrochlorid místo' soli trif luoroctové kyseliny 1 ' .
Analogicky výše uvedeným sloučeninám se připraví i sloučenina z příkladu 166.. Příklad 166 1 Sůl trifluoroctové kyseliny a l-{3-[4-(amidino)fenyl]-2-propi-nyl}-N- [ (4-py'ridyl) methyl] - lH-indol - 2 ,-karboxamidu
výslovně uvedené rozsahy, jako kdyby GaXl^ ING. JAN KUBÁT patentový zástupe· j ako byla
Veškeré výše' uvedené publikace jsou reference ve , své .'úplnosti ve stejném každá publikace uvedená zvlášč.
Claims (16)
- • · · . · ·· .·,·'· · ·· · « ···· · · * · ·· ··* · · · · · ·· · • φ φ · ·· · 'φ φ. φ φ ·· · · ·· · · ·· ·· <1000 -^40 , ι Ρ A Τ Ε Ν Τ Ο, V É NÁROK Υ 1. Sloučeniny vzorce I, \kde. ‘ . . .. dvě. ...ze skupin Rla, . Rlb, Rlc a Rld jsou nezávisle na .sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, alkyle vá Skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 'trifluormethylová skupina, fenylová skupina,, f eny 1 a 1 kýlová skupina obsahující v alkylóvé,části 1 až 4 atomy uhlíku, 'alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenyloxyskupirta, feny1alkoxyskupina obsahující v alkoxylove části 1 až ,4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, , nitroskupina, skupina -NR5aR5i,( skupina -NR5b-SÓ2-R6a, skupina -S-Rsb, skupina -SOn-R6c, kde n' je. 1 nebo 2, skupina -SOa-NRSaRSb, kyanoskupina nebo skupina. -C0-R7, -a jsou .stejné nebo -různé, · a druhé dvě ze skupin Rla, Rxb, Rlc a Rld jsou atom vodíku; RSa je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina·, fenylalkylová skupina obsahující •v alkylóvé části 1 až 4 atomy uhlíku, formylová skupina, alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylóvé části 1 až 4 . atomy uhlíku, · fenylkarbonylOvá skupina, fenylalkylkarbonylová skupina obsahující, v alkylóvé části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylpvá skupina obsahující v a„lkoxylové části 1 až. 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku; I 192 • · «· · , ·» ·· · · ·· • · ·ι · · · · ' · * # · • · · · · ··· · .· · » • · ,.···· ·· · · · I I · • · · ···· · · · · ···* · β tt ·· Φ· ·· R=D je atom vodíku, .alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina>nebo f enylalkylová· skupinaobsahující v alkylové' části 1 až -4 atomy uhlíku; RSa je alkylová. skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,' fenylová skupina, fenylalkylová. skupina obsahující v alkylové části 1 až ,4 atomy uhlíku nebo skupina fenyl-NH-; · R6b je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina ' nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíků; , RSc je hydroxylová skupina', alkylová skupina Obsahující 1 áž 4 atomy uhlíku, fenylová skupina nebo fenylalkylová. skupina obsahující v alkylové části 1 až/ 4 atomy uhííku; R7 je hydroxylová skupina, alkpxyskupina obsahující 1 :'az 4 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupina obsahuj ící v,alkoxylové. .části --1 ..až 4 atomy uhlíku nebo skupina -NRSaŘsb; ·. · kde všechny substituenty RSa, R3b, R6a, R6b, R6c . a R7, pokud j sou v' molekule přítomny více než jedenkrát/, jsou na sobě nezávislé a mohou .být .stejné nebo různé; ' . a kde fenylová skupina přítomná ve skupinách · Rla, RlD,. Rlc, Rrd, R'5a, RSd, R6a, RSb, RSc a R7 .je hesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina, která 'je substituovaná jedním nebo dvěma stejnými.nebo různými* substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 áž 4· atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu^ trif liiormethylová 1 skupina, alkóxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupina, hydroxylová skupina, aminoskupína a kyanoskupina; . . jeden ze zbytků R2 a R3 je skupina - (CH2) p-CO-Rs a druhý je atom vodíku,, atom fluoru, atom chloru, atorrt bromu, alkylová skupina \ • .133 • .133 ···-« obsahující. 1 až .4 atomy uhlíku nebo skupiná - (CH2) pCO-R3, . nebo R2 a ;R3 společně tvoří skupinu vzorce -CH2-CH2-N(-CO-R20) -CH2-, kde Ř.’20 je fenylová skupina., fénylalky.lová skupina obsahu-. jící- v. alkylové části. 1 až 4 atomy uhlíku, pyridylóvá skupina nebo pyridylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 ' atomy unl íku a kde každá fenylová skupina je nesubstituovaná nebo . substituovaná skupinou R1Sa a každá pyridylóvá skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná' na atomu dusíku skupinou - Rik , p j e 0, 1 nebo 2; ,· . . . > R8 je skupina -NR9R10, skupina -^OR10 nebo -S-alkylová skupina •obsahující · 1 až 4 atomy uhlíku, kde . skupiny- Rs, .pokud jsou. ' přítomny v' j edné .molekule více než - je.dnou, , jsou na sobě nezávislé'a mohou .být stejné nebo různé; R9 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové.' části 1. až . 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v. alkoxylové části 1 .až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4' atomy uhlíku nebo aminpkarbonylalkylová skupina obsahující v alkylové části.1 až 4 atomy uhlíku; R10 je' atom vodíku, alkylová .skupina obsahující 1' až' 10 atomů j · · ‘ uhlíku,' fenylová skupina, naftylová skupina, .fenylalkylová skupina, obsahující . v alkylové. Části 1 , až. 4 atomy uhlíku, naftylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atoty uhlíku, pyridylóvá skupina nebo -skupina Het, kde alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a každá fenylová skupina a -naftylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými substi-tuenty R11, a. kde pyridylóvá skupina je nesubstituovaná nebo '134• · « · substituovaná; na atomu 'dusíku skupinou R14, a kde skupina Het je ne substituovaná nebo substituovaná skupinou R1Sa; nebo' R9 a R10 společně tvoří,· pětičlenný. nebo který může obsahovat nesubstituoyany nebo CO-R7; i ' s atomem dusíku, ke-kterému.jsou vázány, šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, další atom dusíku v kruhu a- který je substituovaný skupinou R15*, .nebo skupinou - Het je zbytek,pětičlenného nebo šestičlenného nasyceného hete-rocyklického kruhu obsahujícího 1 nebo,' 2 stejné 'nebo různé he-teroat-omy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom, dusíku, . atom kyslíku·a atom síry; R11 ' je - skupina -N(R12j2, skupina ~0R12, skupina. -CO-N(Ri3)2, skupina -CO-R7, skupina R1SD, alkylová skupina obsahující 1 až 14. 'atomů uhlíku, fenylová. skupina, která je nesubst i tuovaná nebo substituovaná jedním, dvěma, nebo třemi stejnými nebo různými zbytky RlSb, naftylová .skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky .R15b, chinólinylová skupina,, která je - nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi,stejnými nebo různými zbytky R15b a/nebo je substituovaná na atomu dusíku skupinou R14, isochinolinylová skupina, která je' nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo různými zbytky R1Sb a/nebo' je substituovaná, na atomu dusíku skupinou R14, pyridylová skupina, která je' nesubstituovaná nebo substituovaná na- atomu dusíku skupinou R14, nebo skupina Het, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou Ri3a/ kde. zbytky R11, pokud jsou v molekule přítomny více než j.edenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé; každá skupina R12, nezávisle na významu jiné skupiny R12, je• é · # ** ·· · · _ ·· • · · · · · · ♦ ·'< ♦ • φ · · ···· · · · · • · » # · · · · · · · » # • · · , i ·· · # · · ·atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1· až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, fenylalkylová skupina obsahující v alkýlové části 1 až 4 atomy uhlíku, naftylpvá skupina, naftylalkylová skupina obsahující' v alkylové . části 1 až 4 atomy uhlíku, :pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinyl-alkýlová · skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo piperidinylal-kylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde každá pyrrolidinylová skupina a každá piperidinylová skupina je nesubstituovaná nebo substi tuovaná na atomu . dusíku fenylalkýlovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou R1Sa;.. každá skupina R13, nezávisle na významu jiné skupiny R13, je atom vodíku, alkylová skupina obsahující’ 1 - až- 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, f enylalkylová. skupina obsahující v alkylové části. 1 až 4 atomy ..uhlíku, naf tylová ' skupina nebo naftyl-- alkylová ·· skupina · obsahující v alkylové části 1 až 4 - atomy uhlíku nebo dvě skupiny R13 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,.' tvoří pětičlenný nebo šestičlenný nasycený' yheterocyklický kruh, který může obsahovat další atom dusíku nebo atom kyslíku v kruhu, kde další atom dusíku v kruhu je nesubstituóvaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinou obsahující v alkylové části' 1 až 4 atomy uhlíku; R14 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíků, alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová 'skupina obsahující' 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxy-' karbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde ' fenylová skupina přítomná ve skupině R14 je nesubstituovaná i♦ ♦ · # ♦ « · · # » • · t · * ♦·· ♦ · · ' ·· ·· • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· fénýlová skupina, substituce těmito skupinami na atomu- dusíku heterocyklického kruhu vede k pozitivně nabité skupině, která má skupinu X'! jako proti-ion;, ne.bo R14 je oxidická skupina ná atomu dusíku heterocyklického kruhu, což vede k N-oxidu; -a pokud jsou skupiny R14 přítomny v molekule" více. než jedenkrát, .jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné, nebo různé.; Rlsa j e. alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uh 1 í ku, s kup i na .(alkyl) -C (=NHj - obsahující v alkylové části 1' až 6 atomů uhlíku, ' skupina - (CH2) CN (R-1®) 2, skupina - (CH2) tN" (R1Sa) 2 (-0'skupina ^ - (ČHj.) CNT (R1Sa) 3X', skupina - (CK2) C-NHR17·,, ' skupina - (CH2) ,CN-, , skupina - (CH2)-cCS-N (R13) 2, skupina - (CH2) _C (=XR:7) -NKR:; nebo skupina - (CH2) cNH-C (-NR17) -NHR17,. , kde skupina .alkyl-C (=NH) - '..obsahující v alkylové části 1 až 6, atomů -uhlíku je vázána ke kruhovému -atomu dusíku, a kde - skupiny. R1Sa, -pokud jsou .přítomny v molekule.. více než jedenkrát; .jsou na sobě nezávislé a mohou 'byt.- stejné nebo. ruzns; R1So je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů, uhlíku, hydro-xylová skupina,‘alkoxyskupina obsahující 1 až 4. atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru·, atom bromu, atom jodu, nitroskupina, skupina - (CH2) tN (R16) 2, skupina ; - <CH2) CN* (R16a) 2 (-0') , skupina (CH2) CN+ (RXSa) 3X~, . skupina · - (CH2) „ΝΗΗ17, skupina -(CH2) tC0-0R18, skupina - (CH2) cC0-N (R18) 2, skupina -(CH2)tCN, skupina - (CH2)tCS--N(R1s)2, skupina - (CH2) cC (=NR17)-NHŘ17 nebo skupina..- (CH2) ,NH-C ( = NR1,)-NHR1/, kde alkylová skupina může být substituovaná 1, 2, .3, 4, 5, 6, nebo 7krát atomem fluoru, a kde skupiny R15°, pokud jsou v molekule přítomny - více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné 'nebo různé; t je 0, 1, .2 nebo 3, kdy čísla t,' pokud - jsou v molekule přítomna více než jedenkrát,' mohou být stejná nebo' různá;každá skupina R16, nezávisle na významech jiných. skupin R16, je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová 'skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,' alkinylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkýlová skupina· obsahující -v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku -nebo alkoxy-karbonylalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6. atomů uhlíku a v alkylové .části 1 až 6 atomů uhlíku, kde fenýlová skupina- přítomná ve . skupině R16 je. nesubstituovaná fenylová skupina a kde skupiny obsahující zbytky RxS, pokud jsou v molekule přítomny více než*" jedenkrát, jsou na sobě nezávislé, a mohou být stejné nebo-různé; . . každá skupina R1Sa, nezávisle na významu jiných skupin R16a, je alkylová skupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku,' alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1· až 6 atomů -uhlíku nebo .alkoxykařbonyl -alkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a· v alkylové části .1 až . 6. , atomů uhlíku, kde fenylová skupina .-přítomná ve skupině R16a je nesubst i tuovaná fenylovát skupina, a. kde i skupiny obsahující skupinu R1Sa, pokud jsou v molekule přítomny více než jedenkrát, jsou ná sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé; každá Skupina .R17, nezávisle na významu jiných skupin R17, je V a atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až '6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina, obsahující v alkylové - části 1 až 6 •atomů uhlíku, aIkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlí.ku, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylová skupina obsahující-v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a .v alkylové čás.ti - 1 až 6 atomů uhlíku·, fenylkarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skppina, fenylalkoxykarbonylová skupina • · • ♦ ·· . · • · • · · · ··'· · ·· · ______"__ ·_^_ 198 ····,_#* ·· ·· .·· ·· obsahující v-alkoxylové části 1 až 6' atomů uhlíku, hydroxylová Skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6' a,tomů‘ uhlíku,;-fenylalkoxyskupina obsahující, v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoskupina, a dále ve skupinách - (CH2) cC (=ŇRi7)-NHR17 a - (CH2) cNH-C-(=NR17) -NHR17 dva zbytky R17 ‘společně se skupí-' nou 'C(=N) -NH, ke které jsou vázány, mohou tvořit pě.tičlenný nebo šestičlenný heterocyklický7 kruh, a kde fenylová skupina přítomná v R17 je ne substituovaná' fenylová skupina,.; a kde skupiny obsahující skupiny'. R17, pokud jsou přítomny v molekule' více než jedenkrát, jsou na sobě nezávislé a mohou být stejné nebo různé;, - každá skupina . ,R18, nezávisle na významu jiných skupin R:s, je atom·, vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; - A' j e přímá. vazba, dvouvazná·—alkylová skupina obsahuj.!cí 1 až 4· atomy uhlíku, která je nasycená nebo která obsahuje dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu, skupina -CO-, skupina -S0r, kde r je 1 nebo 2,; -CO-alkylová skupina obsahující .v aíkylové části.1 až 4 atomy uhlíku, skupina -alkyl-Č0- obsahující v aíkylové' části 1 až . 4 atomy uhlíku nebo skupina -alkyl-CQ-NH- obsahující v aíkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde atom dusíku je vázaný k R4; R4 je fenylová. skupina, která je substituovaná jedním ze zbytků R15c a která může být dále. substituovaná - jedním nebo' dvěma substituenty vybranými ze. skupiny, kterou tvoří alkylová- skupina obsahující. 1 až 4 atomy uhlíku·, -atom fluoru, atom chloru a atom bromu,, nebo skupina R4 je pyridylová .skupina, která jet nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu dusíku skupinou R14, nebo Ri.je zbytek Het, který je substituovaný skupinou Rlsd;
- 2. Sloučeniny -vzorce I podle nároku 1, kde' A je dvouvazná alkylová skupina obsahující 1 až .4 atomy u-hlíku, ve všech svých. :stereoizomerních formách a-, jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 3. Sloučeniny vzorce I podle kteréhokoli, z nároků 1 a/nebo.2, kde R4 je fénylová skupina .substituovaná skupinou R1SC, ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsi ve- všech·poměrech a jejich fyziologicky přijátelné soli. ’ · ‘ ’ ’ (
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, kde RlDC je skupina - (CH2) c-C (=NR17)-NHR17, * ve všech svých , - /·-'* stereoizomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné- soli.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, kde. A je methylenová skupina -CH2- a R4 je fénylová '··♦♦♦·«·· Φ Φ #1 Φ φ φ φ φ φ ΦΦ· φ φ · - φ .. φ φ ··· φ · t t · φφ φ ...... _ _ 2 0Q ♦ ·*· ·· ·· %· οφ ·· skupina, která; j.e substituovaná skupinou -C{=NR17)-NHR17 v meta / poloze, ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech.a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 6. . Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 5., kde R3 je skupina . -CO-R8, ve všech svých ' stereoizomerních formách a jejich směsi ve všech poměrech a jejich ' fyziologicky přijatelné soli. . ,
- 7.. Sloučeniny obecného vzorce I.podle jednoho'nebo. více nároků' 1 až ζ, kde R2 je atom vodíku,. ' atom. chloru nebo atom bromu.,' ve všech svých stereoizomerních formách a .jejich směsi ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 8. Sloučeniny obecného vzorce Γ podle jednoho nebo více nároků 1 až 7, kde skupiny Rlc a Rld jsou atom vodíku, ve všech svých . stereoizomerních .formách a jejich směsi· ve všech poměrech a jejich fyziologicky přijatelné soli. '
- 9. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků .1 až 8; kde jedna ze skupin Rla. a Rlb je atom vodíku a druhá je vybrána . ze skupiny, kterou tvoří atom. vodíku, methylová .skupina., atom. fluoru, atom chlorů, atom bromu, atom jodu, hydroxylOvá skupina, alkoxyskupiha.' obsahuj ící 1 až 4 atomy, uhlíku., fenylalkoxyskupina obsahuj ící v alkoxylové části 1 až 4 atomy. uhlíku a skupina -NHRSa, ve všech svých stereoizomerních formách a jejich směsi ve .všech poměrech'a jejich, fyziologický i přijatelné .soli. \• 9 · · 9 t · 9 9 9 9 • · · 9 9 999 · 9 9 9 ·· ·«· » · ··· 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99- «9 9· 99 99 R1Sc je skupina - (CH2) tN (R16) 2, skupina' - (CH-) .NT (R1Sa) 2(-O')., skupina - (CH2) ,-N+ (R16a) 3X", skupina - (CH2) tNHRi;7, skupina - .(CH2).\-CN, skupina - (CH2) cCS-N (R18) 2, skupina - (CH2) cC (=NR17) -NHR17 nebo sku-' pina - (CH2) tNH-C (=NR17)-NHR17; R150 je skupina alkyl-C*(=NH) - obsahuj ící v alky.lové části l až 6 atomů uhlíku, skupina - (CH2) ,3M (R;6) 2, skupina - (CH2) _řT (R1Sa) , (-0') , ; skupina - (CH2) ,N+ (RiSa) 3X', skupina - (CH2) ^NHR1', skupina -(CH2)cCN( skupina - (CH2j cCS-N (R18) 2skupina - (CH2) c— C (=NR17)-NHR17 nebo skupina - (CH2) .NH-C (=NR17)-NHR17, kde . skupina alkyl-C (=NH)-obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je vázána ke kruhovému atomu dusíku; X' je.fyziologicky přijatelný anion; ve všech svých stereoizomerních formách-a jejich-směsi ve všech poměrech a jéjich fyziologicky přijatelné soli.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9, vyznačuj ící s e . t í m , že zahrnuje kondenzaci sloučeniny.vzorce VII se·sloučeninou vzorce HRa za získání sloučeniny vzorce VIII, a popřípadě převedení sloučeniny vzorce VIII na sloučeninu vzorce I, • · · «' · · · . · · ♦ • · c · · ··· · · · 2.01 ·" · · .»··♦· · · · · ···· M ·· ·· .·· ·Jh, F, Ci, Br, alkyl, -(CH2)p-COR41 ] (CH2)p-C0R41 HR8’-(CH2)p-corb· ] I kde. skupiny Rs , které jsou stejné -nebo .různé, mohou mít tryznám Ra uvedený v nárocích1 až 9, ale kde ve. skupinách R8 mohou být funkční skupiny také přítomny ve formě .skupin, které se následně .převedou na konečné skupiny přítomné v Rs, .a -kde 'skupina Rs0 .může znamenat skupinu -A-R4 nebo může znamenat skupinu, která se následně převede na skupinu -A-R4, a kde skupiny -COR41, které jsou stejné nebo různé, mohou - být karboxylové skupiny nebo jejich deriváty, a· kde skupiny Rla, R"b, Rlc a- Rld jsou definovány jako v nárocích 1 až 9 nebo funkční skupiny v těchtp skupinách mohou být. také přítomny v chráněné formě., nebo ye formě prekurzorů. .
- 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující, se tím/· že obsahuje jednu· nebo více sloučenin vzorce I podle kteréhokoli z nároků, -1 až 9 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné ) soli společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 12. Sloučenina vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčí- τ • · · · • · · .· • · · ···· ·· * · · ' • · ··· • · · « ·· ♦♦ • t · .· • · ♦ · • · * I • # · · «· ··
- 13.. Sloučenina vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo . její fyziologicky· přijatelné soli pro. .použití jako inhi.bitor faktoru Xa. s , .
- 14 . ; Sloučenina vzorce 1 podle jednoho nebo více nároků 1. až ' 9 a/nebo její fyziologicky přijatelné,, soli pro použití jako inhibitor srážení krve·. . . \ ‘ ' ··
- 15. Sloučenina vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 9 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití při léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění nebo thromboembo-lických stavů.
- 16. Sloučenina- vzorce Ϊ podle jednoho nebo více. nároků i až 9 a/hebo její fyziologicky přijátelné- soli pro použití při léčení' riebo profylaxi thrombózy, s-rdečního infarktu, angíny pektoris, restenózy nebo reokluze. ' ING. JAN KUBÁT
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97122901 | 1997-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002310A3 true CZ20002310A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ298827B6 CZ298827B6 (cs) | 2008-02-20 |
Family
ID=8227884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002310A CZ298827B6 (cs) | 1997-12-24 | 1998-12-10 | Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, kteráje obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337344B1 (cs) |
| EP (1) | EP1042287B1 (cs) |
| JP (1) | JP4589529B2 (cs) |
| KR (1) | KR100608472B1 (cs) |
| CN (1) | CN1220681C (cs) |
| AR (1) | AR018031A1 (cs) |
| AT (1) | ATE293599T1 (cs) |
| AU (1) | AU743881B2 (cs) |
| BR (1) | BR9814340B1 (cs) |
| CA (1) | CA2316172C (cs) |
| CZ (1) | CZ298827B6 (cs) |
| DE (1) | DE69829879T2 (cs) |
| DK (1) | DK1042287T3 (cs) |
| ES (1) | ES2241194T3 (cs) |
| HK (1) | HK1033795A1 (cs) |
| HU (1) | HU227568B1 (cs) |
| ID (1) | ID27044A (cs) |
| IL (1) | IL136954A0 (cs) |
| MY (1) | MY120064A (cs) |
| NO (1) | NO316912B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505370A (cs) |
| PL (1) | PL195682B1 (cs) |
| PT (1) | PT1042287E (cs) |
| RU (1) | RU2225397C2 (cs) |
| SI (1) | SI1042287T1 (cs) |
| TR (1) | TR200001954T2 (cs) |
| TW (1) | TWI241294B (cs) |
| WO (1) | WO1999033800A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811759B (cs) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CZ298827B6 (cs) * | 1997-12-24 | 2008-02-20 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, kteráje obsahuje |
| GB9803226D0 (en) | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19917504A1 (de) * | 1999-04-17 | 2000-10-19 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| BR9916732A (pt) | 1999-01-02 | 2001-09-25 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de ácido malÈnico, processo para a sua preparação, seu uso e composições farmacêuticas contendo-os (inibição da atividade do fator xa) |
| KR20010089753A (ko) | 1999-01-02 | 2001-10-08 | 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 | 아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
| GB9902455D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902461D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902453D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902452D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9902459D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CO5370679A1 (es) * | 1999-06-01 | 2004-02-27 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores fab 1 |
| EP1095933A1 (en) | 1999-10-30 | 2001-05-02 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them |
| GB0000625D0 (en) | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP1127884A1 (en) | 2000-02-26 | 2001-08-29 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use as inhibitor of factor XA activity and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0005366D0 (en) * | 2000-03-06 | 2000-04-26 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| AU2001249397A1 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Oxindole inhibitors of factor xa |
| AU2001271531A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Smith Kline Beecham Corporation | Fatty acid synthase inhibitors |
| AU2002214626A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Quaternary amines and related inhibitors of factor xa |
| OA12626A (en) * | 2001-06-28 | 2006-06-13 | Pfizer Prod Inc | triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP)and/or apolipoprotein B(APO B) secretion. |
| DE10147672A1 (de) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Bayer Ag | Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung |
| EP1314733A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
| EP1483283A4 (en) | 2002-03-13 | 2007-04-11 | Signum Biosciences Inc | MODULATION OF PROTEIN METHYLATION AND PHOSPHOPROTEIN PHOSPHATE |
| PT1569912E (pt) | 2002-12-03 | 2015-09-15 | Pharmacyclics Llc | Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia |
| US7317027B2 (en) * | 2003-05-19 | 2008-01-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| EP1479677A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
| EP1479680A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors |
| WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE0302035D0 (sv) * | 2003-07-09 | 2003-07-09 | Biolipox Ab | New compound |
| NZ545326A (en) * | 2003-07-17 | 2009-12-24 | Plexxikon Inc | PPAR active compounds |
| US7348338B2 (en) * | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| US7186084B2 (en) * | 2003-11-19 | 2007-03-06 | General Electric Company | Hot gas path component with mesh and dimpled cooling |
| EP1568698A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-08-31 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| WO2005123673A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
| KR20070029809A (ko) * | 2004-06-18 | 2007-03-14 | 바이올리폭스 에이비 | 염증치료에 유용한 인돌 |
| JP2008502672A (ja) * | 2004-06-18 | 2008-01-31 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
| CN101031541A (zh) * | 2004-09-06 | 2007-09-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 4－氨基甲基苄脒衍生物及其作为因子Ⅷa抑制剂的用途 |
| US7446210B2 (en) | 2004-10-26 | 2008-11-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Factor Xa compounds |
| GB0428173D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| FR2880625B1 (fr) * | 2005-01-07 | 2007-03-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP1838669A1 (en) * | 2005-01-19 | 2007-10-03 | Biolipox AB | Indoles useful in the treatment of inflammation |
| EP1841735B1 (en) * | 2005-01-19 | 2011-03-09 | Biolipox AB | Indoles useful in the treatment of inflammation |
| WO2006077367A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflamation |
| JP2008527027A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
| WO2006077412A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation |
| JP2008527031A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なピロロピリジン誘導体 |
| US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| US8221804B2 (en) * | 2005-02-03 | 2012-07-17 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| EP1747779A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-01-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands |
| RU2419618C2 (ru) * | 2005-09-07 | 2011-05-27 | Плекссикон, Инк. | Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом) |
| US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| WO2008016883A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of plasma kallikrein |
| NZ575603A (en) * | 2006-09-13 | 2011-03-31 | Sanofi Aventis | ISOSERINE DERIVATIVES FOR USE AS COAGULATION FACTOR IXa INHIBITORS |
| ES2452343T3 (es) | 2006-09-29 | 2014-04-01 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos de indol sustituidos |
| MX2009004898A (es) | 2006-11-09 | 2009-05-19 | Hoffmann La Roche | Derivados de indol y de benzofurano-2-carboxamida. |
| US8524917B2 (en) * | 2007-01-11 | 2013-09-03 | Allergan, Inc. | 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity |
| PE20090159A1 (es) * | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
| CA2691512A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
| US9486441B2 (en) | 2008-04-21 | 2016-11-08 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
| CN101654427B (zh) * | 2008-08-19 | 2012-12-05 | 信谊药厂 | 抗凝化合物、组合物及其用途 |
| WO2011044134A1 (en) | 2009-10-05 | 2011-04-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl(b)indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators and uses thereof |
| SG10201408429UA (en) * | 2009-12-18 | 2015-02-27 | Activesite Pharmaceuticals Inc | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
| US9206123B2 (en) | 2009-12-18 | 2015-12-08 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
| CA2823955A1 (en) | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Albany Molecular Research, Inc. | Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia |
| WO2012127885A1 (ja) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロカルボリン誘導体 |
| US8691861B2 (en) | 2011-04-13 | 2014-04-08 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
| CN108602775B (zh) | 2016-01-14 | 2022-04-29 | 贝思以色列女会吏医学中心公司 | 肥大细胞调节剂及其用途 |
| US11883381B2 (en) | 2016-05-12 | 2024-01-30 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
| EP3706736A4 (en) * | 2017-11-10 | 2021-08-11 | The Regents of the University of Michigan | ASH1L DEGRADATION AGENTS AND METHODS OF TREATMENT THROUGH THEM |
| WO2023068700A1 (ko) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | 동국대학교 와이즈캠퍼스 산학협력단 | 두룸아마이드 a를 포함하는 혈소판 응집 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4529724A (en) * | 1983-10-11 | 1985-07-16 | Mcneilab, Inc. | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives |
| DD235866B1 (de) | 1985-03-29 | 1988-12-28 | Univ Leipzig | Verfahren zur herstellung von n alpha (2-naphthyl)-sulfonylaminoacylierten amidinophenylalanisamiden |
| ATE262536T1 (de) | 1994-04-26 | 2004-04-15 | Aventis Pharma Inc | Faktor xa inhibitoren |
| US5612363A (en) * | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
| DE19530996A1 (de) | 1995-08-23 | 1997-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
| EP0892780B1 (en) * | 1996-02-22 | 2002-11-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
| US6200969B1 (en) * | 1996-09-12 | 2001-03-13 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors |
| US6184244B1 (en) * | 1996-12-16 | 2001-02-06 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| US5886191A (en) * | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof |
| CZ298827B6 (cs) * | 1997-12-24 | 2008-02-20 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, kteráje obsahuje |
-
1998
- 1998-12-10 CZ CZ20002310A patent/CZ298827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 IL IL13695498A patent/IL136954A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 DK DK98965244T patent/DK1042287T3/da active
- 1998-12-10 WO PCT/EP1998/008030 patent/WO1999033800A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-10 AU AU20528/99A patent/AU743881B2/en not_active Ceased
- 1998-12-10 ID IDW20001225A patent/ID27044A/id unknown
- 1998-12-10 KR KR1020007007084A patent/KR100608472B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 PL PL98341400A patent/PL195682B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 PT PT98965244T patent/PT1042287E/pt unknown
- 1998-12-10 DE DE69829879T patent/DE69829879T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 JP JP2000526484A patent/JP4589529B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 HU HU0100723A patent/HU227568B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 TR TR2000/01954T patent/TR200001954T2/xx unknown
- 1998-12-10 ES ES98965244T patent/ES2241194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 CN CNB988126532A patent/CN1220681C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 CA CA002316172A patent/CA2316172C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 NZ NZ505370A patent/NZ505370A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 RU RU2000119774/04A patent/RU2225397C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 EP EP98965244A patent/EP1042287B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 US US09/582,344 patent/US6337344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 BR BRPI9814340-9A patent/BR9814340B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 AT AT98965244T patent/ATE293599T1/de active
- 1998-12-10 SI SI9830771T patent/SI1042287T1/xx unknown
- 1998-12-22 AR ARP980106607A patent/AR018031A1/es active IP Right Grant
- 1998-12-22 ZA ZA9811759A patent/ZA9811759B/xx unknown
- 1998-12-23 MY MYPI98005870A patent/MY120064A/en unknown
-
1999
- 1999-02-23 TW TW087121374A patent/TWI241294B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-14 NO NO20003057A patent/NO316912B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 HK HK01104324A patent/HK1033795A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20002310A3 (cs) | Deriváty indolu jako inhibitory faktoru Xa, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
| US11180484B2 (en) | Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors | |
| KR100589578B1 (ko) | 비트로넥틴 수용기 길항제 | |
| JP4329382B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP5595926B2 (ja) | ５−ハロゲン−置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用 | |
| JP2004523583A5 (cs) | ||
| NZ286736A (en) | N-(Indole-2-carbonyl) beta-amino acid derivatives and medicaments | |
| WO2004009544A1 (ja) | 2-シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体又はその塩 | |
| KR19990022198A (ko) | 신규한 이속사졸린 및 이속사졸 피브리노겐 수용체 길항제 | |
| CZ213594A3 (en) | Carboxamides, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon | |
| CZ20023227A3 (cs) | Karbamátové inhibitory kaspázy a jejich pouľití | |
| BRPI0617167A2 (pt) | sulfonilpirróis como inibidores de hdac's | |
| MX2007011693A (es) | Derivados de oxindoles sustituidos, farmacos que contienen dichos derivados y uso de los mismos. | |
| CA2883172A1 (en) | Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis | |
| WO2006071775A2 (en) | Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism | |
| KR101027623B1 (ko) | 브라디키닌 길항물질인 신규 페난트리딘 유도체 | |
| US20100190826A1 (en) | Benzimidazole derivative | |
| IE912254A1 (en) | Amino acid derivatives | |
| JP2008501746A (ja) | ベンズイミダゾール、それらの製造方法、及び医薬としての使用 | |
| EP0483403A1 (en) | Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use | |
| CA3134952A1 (en) | Serotonin 5-ht2b inhibitory compounds | |
| MXPA00005706A (es) | Derivados de indol como inhibidores de factor xa | |
| MXPA99007603A (en) | Antitromboti agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131210 |