HU227568B1

HU227568B1 - Indole derivatives, as inhibitors os factor xa

Info

Publication number: HU227568B1
Application number: HU0100723A
Authority: HU
Inventors: Elisabeth Dr Defossa; Uwe Dr Heinelt; Otmar Dr Klingler; Gerhard Zollner; Fahad Al-Obeidi; Armin Walser; Peter Wildgoose; Hans Matter
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2011-08-29
Also published as: KR100608472B1; CA2316172A1; DK1042287T3; ZA9811759B; BR9814340A; NO20003057L; US6337344B1; CZ298827B6; AU2052899A; TWI241294B; DE69829879D1; AR018031A1; ATE293599T1; HUP0100723A3; MY120064A; PL195682B1; ES2241194T3; WO1999033800A1; DE69829879T2; JP2001527066A

Description

MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT

INÖOLSZÁRMAZÉKOK XA FAKTOR INHIBITORKÉNT TÖRTÉNŐ ALKALMAZÁSRA

A találmány véralvadási kiváltó fehérjék gátlására, közelebbről (I) általános képletű indolszármazékokra vonatkozik, a képletben az R^is, R*\ R^í#, R**, SÁ R³, R⁴ és jk jelentését később adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek az Xa faktor elnevezésű véralvadást kiválté enzim. inhibitorai. A találmány az. (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokra, az'Xa faktor hatását gátió 'módszerekre és véralvadás gátlására, valamint az (1) általános képletű vegyítetek olyan alkalmazására is vonatkozik, amely szerint az- Xa faktor hatásának gátlása révén gyógyítható vagy megelőzhető betegségeket lehet kezelni vagy megelőzni. Ilyen betegségek például a tr-o-mhoe-mfeóiiás betegségek. A találmány az. ö) általános képletű vegyületeknek ilyen betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításánál történő -alkalmazására is vonatkozik. A találmány fölöíeíi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket és azokkal összekeverve vagy más kombinációban .inért vivő-anyagokat tartalmazó készítményeket is, különösen az olyan gyógyszerkészítményeket, amelyek sz (í) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetiieg alkalmazható vivőanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.

A vér alvadásra való képessége a túléléshez életfontosságú jelentőségű. Bizonyos beteg állapotokban azonban a keringési rendszeren belül képződő vérrög kialakulása halált is okozhat. Ilyen beteg állapotokban sem kívánatos azonban az aivadá-sí rendszert teljesen gátolni, mivel annak életveszélyesvérzés lehet a következménye. A vérrögök mtravaszknlárís kialakulásának esélyét csökkentendő a. szakember kifejlesztette az Xa faktor vagy proriombínáz: hatékony inhibitorát. Ez az enzim az. amely a protrembmáz komplexbe beépül, és ott. aktiválja a trombínt a vérrög képződés alatt. Ha az ilyen inhibitort megfelelő koncentrációban alkalmazzuk, akkor az alvadás- beindításához szükséges prottembináz képző komponensek koncentrációja megnövekszik, de mégsem hosszabbodik meg feleslegesen a véralvadás folyamata a tromfeúi küszöb koncentráció elérése után.

A vér koagulációja komplex folyamat, amely fokozatosan erősített enzim aktivációs reakciók sorozatát foglalja magában, ahol a plazma zimogéneket korlátozott proteolízis aktiválja egymást kővetően. Mechanikusan a vér koagulációs folyamatot egy belső és egy külső útra lehet felosztani, amelyek az X faktor aktiválásánál találkoznak; ezután a tsomhin képzés egyetlen közös úton folytatódik, A folyamatot az l. reakeióvázlaton szemléltetjük.

A jelenlegi ismereteink szerint a belső pálya jelentős szerepet játszik a fíbrinképződés fenntartása ás növekedése terén, míg a külső pálya a vérkoaguláció kezdeti fázisában kritikus. Általában elfogadják,. hogy a vérkoagulácíó fizikailag, indul bs egy szövet-faktor / Víla faktor komplex kialakulása után. Amint ez a komplex kialakul, az gyorsan beindítja a koagulációt a IX és X faktor aktiválásával. Az újonnan generált aktivált X faktor, vagyis a Xa faktor ezután egy-az-egyhez komplexet alkot az Va faktorral ás foszfolipláekkel, így protrombináz komplex alakul ki, és ez a felelős- az oldható flbri-nogénnek oldhatatlan fíbrinné történő átalakításáért azáltal, hogy a trornbint aktiválja a prekar923ő6-9449-BÉ/fa >

zotjából, a protrombinbói. Az ide taólásával a Vfia faktor ί szövetfaktor komplex aktivitását (külső pálya) megszünteti egy Konítz-tfpusö proteáz inhibitor protein, a TFPL amely,. amennyiben az Xa faktorral komplexet alkot, közvetlenül képes gátolni a VHa faktor ·' szövstfakfor proteolitikus aktivitását. Annak érdekében, hogy a koaguiácíós folyamat a gátolt külső rendszer jelenlétében íensmaradjos, további Xa foktor képződik a belső pálya tromhinsral vezérelt: aktivitása révén, A trombia tehát: egy kettős aatokatalitikss szerepet játszik, közvetíti saját termelődését és a tlbrinogéunek íibrinne történő átalakulását,

A trombinképződés autokatalítíkas természete jelentős védelmet nyújt a szabályozatlan vérzéssel szemben, és biztosítja, hogy ametmyíbett egy adott protrombináz küszöbérték jelen van, a vér koaguláció teljessé válik, és ezáltal például a vérzés végét jelenti. Rendkívül kívánatos tehát olyan szerek kidolgozása, amelyek a koagulációt anélkül gátolják, hogy közvetlenül gátolnák a tromhíot. Annak ellenére azonban, hogy régóta felismerték az ilyen inhibitor jelentőségét, mindezidelg hatékony specifikus Xa inhibitor nincs kítnikaí alkalmazásban.

Számos klinikai alkalmazás esetén igen nagy szükség van az iutravaszkulárss vérrögök megelőzésére vagy valamilyen antikoaguláns kezelésre. A jelenleg alkalmazható hatóanyagok nagyon sok specifikus klinikai alkalmazásra nem kieiégitőek. Például a teljes esipöcserén átesett betegek csaknem 50 ká-ámál mélyvésás trombózis (DVT) alakul ki, A jelenleg alkalmazott terápia meghatározott dózisó kis tnolckulatőmegű heparin (LMVVH), valamint a változó dózisé heparin adagolása. Még az ilyen hatóanyag kezelésben részesülő betegek 10-20 %-ánál is kialakul a DVT, és 5-10 %-ukaál vérzést komplikációk lépnek fel.

Egv másik olyan klinikai helyzet, amelynél jobb anlikoagulánsokra volna szükség, olyan betegeket érint, akik tratsszlutnitfolis koszorúér plasztikán esnek át, továbbá azokat, akiknél nagy a kockázat a szlvizomísfarkiusra, vagy akik fokozódó anginába» szenvednek. Jelenleg a hagyományosan elfogadott terápia, amely heparin és aszpirin adagolásából áll, 6-8 %-ban az eljárást követő 24 órán belül hirtelen érefaáródássai jár együtt. Ugyancsak körülbelül 7 % azok aránya, akiknél a heparin alkalmazása miatt olyan vérzést komplikációk lépnek fel, amik miatt vérátömlesztést kell alkalmazni.. Ezen kívül, bár a később megjelenő -elzáródások Is jelentősek, az eljárás befejezése utáni heparin adagolásnak nem sok, haszna van, sőt káros lehet,

A legszélesebb körben alkalmazott véralvadás gátló inhibitorok a heparin. és a rokon szulfátéit poliszacharidok, az LMWM és hepario-szalíát. Ezek a molekulák úgy fejtik ki aivadásgátió hatásukat, hogy elősegítik a 1Π aatiirombw, vagyis egy az alvadásí folyamatot természetesen szabályozó anyag kapcsolódását a irombáihoz és a Xa Faktorhoz. A heparin inhibitor hatása elsősorban a tFombinra irányul, amelyet körülbelül lÖŐ-szor gyorsabban inaktivál, mint az Xa faktort. Sár a heparinhoz képest a beparin-szuiíát és az LMWH valamennyire hatékonyabban gátolják az Xa faktort, mint a trombmt, a különbség in vitro szerény (3-30-szoros), és az in vívó hatások nem mindig konzekvensek. Jelenleg két további trombín spefieskus ssiikoaguláast vizsgálnak klinikailag, a htrudinf és a hscniógőt. Ezek az antikoagulánsek azonban, amelyek a trombmt gátolják, ugyancsak vérzést komplikációkat okozhatnak.

SábuÍBon és kutyán végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az Xa faktor specifikus inhibitorai anélkül gátolják a rögképzödést, hogy produkálnák azokat a vérzéses mellékhatásokat. atne:.

- 3 Iveket a direkt trombin inhibÍterokkal megfigyeltek. Ezek közé az Xa inhibitorok közé tartozik például a 2,7-feisz-(4-a-mjdíaoben2Ü?iáén)-ciklofeeptanon és az N{.a)-tozi'l-gllcil«3-mnidínofeníla?aain-metilészter („TBNSTOP”), amelynek hatékony gátló koncentrációi (a Ki értékek) körülbelül 39 nmól és 890 nmól között vannak a fenti sorrendben. A (O-(2S)-2-(4-( {{3S)-l~acetimidöil-3-pjrtolidittíl}oxi)fsRtl)3-(7-amidino-2-naftl})propánsav ugyancsak jellemző képviselője egy Xa faktor inhibitor családnak (lásd Katakura és munkatársai, Biochem. Síopbys. Rés-. Cérna. 197, 965-972 {1993)). Mindesudeig azonban ezeket a vegyületeket klinikailag nem fejlesztették még ki,

Ismert néhány specifikus Xa faktor inhibitor. Az Xa faktor inhibitorai közös azonosítottak már szintetikus inhibitorokat és protein inhibitorokat, ezek közé tartozik például az antisztatia („ATS) és a kullancs antikoaguláns peptid' („TÁP”), Az ATS, amelyet piócából (Haemeaterín offieinalis) izoláltak, 119 aminosavat tartalmaz, és Ki értéke az Xa faktorral szemben 0,65 nmól. A TÁP, amelyet a kullancsból (ürnithodoros moub-ata) izoláltak, 60 aminosavat tartalmaz, és Ki értéke az- Xa faktorral szemben kőről belül 9,5 nmól.

A rekombináns eljárással előállított. ATS és TÁP hatékonyságát számos állatkísérletben vizsgálták. Mindkét inhibitor csökkenti a vérzés! időt az egyéb antikoagolánsokhoz képest, és megakadályozza az olvadást egy trombopiasztinnsi indukált, mélyvénás trombózist kiváltó elkötött nyakérrel végzett kísérletben, Az ebben, a kísérletben kapott eredmények megfelelnek a jelenleg: alkalmazott legjobb hatóanyag, a heparin alkalmazásával kapott eredményeknek.

A szubkután ATS kezelést is hatékonynak találták ttomboplaszt-mual indukált elszórt mtravasa&aláris koaguláció (DIC) kísérletben. A TÁP hatékonyan gátolja a „high-shear artériás trombózist, és a „redneed fiow-í, amelyet poliészter („DACKOR) sebészeti beültetés. okoz, amennyiben klinikai szempontból elfogadható mértékig, elnyújtotta a'z aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTT), vagyis kevesebb mint körülbelül kétszeresére nyújtotta meg ezt -az időt. Összehasonlításuk a standard heparin ne-m akadályozza meg a trombózist és a csökkentett áramlást a beültetett érben még olyan dózisban sem,- amely az aPTT-t ötszörösre növeli Az aPTT olya» klinikailag végzett koagulációs vizsgálat, amely különlegesen érzékeny a trombin inhibitorokkal szemben.

Az ATS-t és a TAP-t klinikailag még nem- fejlesztették fel, Ennek a két inhibitornak az egyik legnagyobb hátránya, hogy ha ezeket a kívánt ismételt dózisban adagolják, akkor semlegesítő antitestek keletkeznek, és ez korlátot szab az esetleges klinikai alkalmazásuknak.. Ezen felül a TÁP és ATS mérete az orális adagolást lehetetlenné teszi, és ez tovább korlátozza azon betegek számát, akik számára előnyösek volnának ezek a szerek.

Egyéb Xa faktor gátló hatású vegyületeket is ismertettek.. A WO-A-95/29189 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben például olyan Xa faktor inhibitorokat ismertetnek, amelyek peptíd-szerö szerkezetűek, a WO-Á-97/SÜÍ65 számú dokumentum gyűrűs guanidi-n-szá-rmazékokat ismertet,. amelyek, gátolják az Xa faktort, A WÖ-A~97/2Í43? számó dokumentumban naftilcsoporttai szubsztituált beözímídazolrszánaazék-okst imák le, -amelyek gátló hatással rendelkeznek az Xa faktorral szemben, és- a Ha faktorral szemben, és amelyeket antikoagolánsként lehel használni, A WÖ-A97/39971 számú dokumentumban m-amídino-feníl analógokat imák le, amelyek Xa inhibitor hatásúak, Ezek a vegyületek: azonban szerkezetileg eltérnek a találmány szerinti vegyüleíektől.

:

* *

- 4További Xa faktor inhibitorokra van azonban szükség, amelyek javított tulajdonságokkal, például előnyös farmakológiai hatásprofi Hal rendelkeznek.

Az Xa faktor specifikus inhibitorának az orvosi gyakorlatban nagyon lényeges gyakorlati előnye volna. Közelebbről egy ilyen Xa faktor inhibitor 'hatékony lehet olyan körülmények között, ahol a jelenlegi legjobb hatóanyag a heparín és a rokon szulfátéit poHszachartdok hatástalanok, vagy csak alig hatékonyak. Fennáll tehát az: igény olya» kis moieknlatőmegü Xa faktor specifikus véralvadás gátló inhibitor iránt, amely hatékony, de nem okoz nem-kivánt mellékhatásokat. A találmány ezt az igényt elégíti ki azzal, hogy áj Xa faktor hatást gátló (I) általános képlető indolszármazékokat bocsát rendelkezésre.

A leírásban az „Xa faktor aktivitás'’-»·? az Xa faktornak azon képességét értjak önmagában vagy a p-rotrcmbináz komplex néven ismert alegységek összességében, hogy katalizálja a protrombin trombinná történő átalakulását, Amikor az Xa faktor aktivitással kapcsolatban a gátlás vagy „inhibícíó” kifejezést alkalmazzuk, ezen az Xa faktor hatásának mind a direkt, mind az indirekt gátlását értjük. Az Xa faktor hatás direkt gátlását ágy értjük például, hogy egy <í) általános képlető vegyület az Xa faktorhoz. vagy a protrombínázfeoz kapcsolódik, így megakadályozza a protrombinnak a prolrombiház komplex aktív helyéhez történő kapcsolódását. Az Xa falrtor iratás indirekt gátlása ügy érhető el például, hogy egy találmány szerinti vegyület oldható Xa faktorhoz kapcsolódik, így megakadályozza·, hogy az a protrombífláz komplexhez kapcsolódjon. A leírásban az Xa faktor gátlással kapcsolatban a ..specifikus” kifejezés azt jelenti, hogy egy (í) áhalásos képletű vegyület anélkül képes az Xa faktor 'hatását gátolni, hogy lényegesen gátolná az egyéb meghatározott preísázok,. például a .plazma vagy a trombla hatását (azonos inhibitor koncentrációt alkalmazva). Ezek a proteázok szerepet játszanak a vérkoagnlációban és a fibrinolízis folyamatában. Á találmány szerint olyan áj vegyületeket állítunk elő,, amelyek gátolják az Xa faktor aktivitását, de nem gátolják lényegesen az egyéb, a vér koagulációs folyamaiban szerepet játszó proteázokat.

A találmány tárgya tehát (1) általános képletű mdolszánnnzékok,

ahol

R^u, R‘\ R^!t és R^Jd kszü.1 két csoport azonosan vagy eltérően, egymástól függetlenül jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, metil-, M szénaiomos alkoxi-, feaiMl-4 szénatomom alkoxi)-, hidroxilcsoport vagy egy -MR’^A'R^5{> általános képletű csoport, és R^is, R¹*, R^Í8 és R?'^e közül a másik két csoport jelentése hidrogéoatom:

R'^a jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szén-atomos .alkexij-karbonil-csoport;

* 0 00*

- 5RT Jelentése hidrogénatom;

R^J jelentése hidrogén-, klór- vagy brématom;

R* jelentése ~€O~NHR^!,> általános képletű csoport;

R' jelentése hidroxil-:, M szénatomos alkoxi-, fcníi-( 1-4 szénatomos slkoxij-csopoFí vagy -KR^R⁵*' általános képletű csoport;

R^}e jelentése 1-1Ö szénatomos alkil-, fenü-{ 1-4 szénatomos alkil)- vagy rsaftil-{l-4 szénatomos alkil)--csoport, ahol az I-1Ö szénatomos alkil-, a fenil- és a naftilcsoport szabsztituáíatlan, vagy egy, kettő vagy három azonos vagy különböző Rⁿ csoporttal szubsztituálva van;

R'^! jelentése -N(R^U>2>. -OR^U) -CO-NíR.⁵³),, -Cö-R', R^m általános képletű csoport, 1 -14 szénatomos alkil-csoport, fenücsoport, amely szabsztituálatlaa vagy egy, kettő vagy három azonos vagy eltérő R^i5b csoporttal szubsztituálva van, naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy, kettő vagy három azonos vagy különböző R^5>* csoporttal sznbsztftnálva van, kinolmü-csopert, amely szubsztituálatlan vagy egy, kettő vagy bárom azonos vagy különböző R^!5b csoporttal szubszdotálva van, és/vagy a aitrogénatomján szábsztittsálva van R¹⁴-gyel, izokinolinil-cseport, amely szubsztituálatlan vagy egy, kettő vagy három azonos vagy különböző R^íís csoportul szubsztituálva van, és/vagy nitrogén atomján R^M«gye! szubsztituálva van, pirídilcsopori, amely szubsztituálatlan vagy nitrogénaíomjáa R^M-gyel szubsztituálva van, vagy Hét, amely szubszíüuáladan vagy R^l3*-vai szubsztituálva van, ahol az Rⁿ csoportok, amennyiben a molekulában egynél többször vasnak jelen, egymástól függetlenek és lehetnek azonosak vagy egymástól eltérőek;

Hét jelentése 5-tagű vagy 6-íagŐ telített heterociklusos györöból képzett csoport, amely egy vagy két azonos vagy különböző, a nitrogén-·, oxigén- és kénatom közül választott győrtl heteroatomot tartalmaz;

R^{x <} jelentése egy másik R*² jelentésétől Slggetlenü! hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, feníl(1-4 .szénatomos alkil)-, uaftll-, n»ítíl-(l-4 szénatomos alkil)-, pirrolldmil-·, piperidmil-, pirrolídinil-(l-4 szénatomos· alkil)- vagv piperidlnii-(l -4 szénatomos aMj-osopurt, ahol az egyes pirroiidíísü-csoportok és a piperidinil-csoporíok szubsztituálatiaaok vagy nitrogénatorojukon léull-(1-4 szénatomos alkiij-csoporttal vagy R⁴³* általános képletű csoporttal szubsztituálva vaunak;

R^!' jelentése egy másik R*'’ csoport jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, feniI-(Í-4 szénatomos alkil)-, naftü- vagy nafti 1-(1-4 szénatomos alfeil.j-csoport, vagy a két R^a csoport a kapcsolódó nitrogénatomroal együtt 5-tagú vagy ó-tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, amely tartalmazhat egy további gySrá nitrogén- vagy oxigénatomot, ahol a gyűrűben a további níirogénatoro .szubsztituáistlan vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenii-(5-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva vas;

R^m jelentése i-ő szénatomos alkil-, l-ő szénatomos alkeail-, 1-6 szénatomos alkínil-, fenil-{l-6 szénatomos alkil)- vagy <1-6 szénatomos alkoxi)-karhenü-< 1-ő szénatomos alkilj-csoport, ahol az Róbert jelenlévő fenilcsoport. szubsztituálatlan fenilcsoport, ahol a heterociklusos csoport aitrogénatoroján ezen csoportokkal történő: szubsztitúció pozitív töltésű csoportot eredményez, amelynek X éllenionja vas, vagy R^}* jelentése oxidocsoport, ahol a heterociklusos csoport aitrogénatomján ez a helyettesítés egy N-oxido; eredményez; és amikor R^H egynél többször vau jelen a molekulá♦♦ #*<♦ ·,ίχ

Φ

- 6 bán, annak jelentése egymástól mindig fSggsticn és tehet azonos vagy különböző;

R^! '^a jelentése 1-6 szénatomos alkilesöpört, (l-ó szénatomos aík.in-C{~NH)-, -(CHjX-NCR’*)?, -(CH>)t~ -'Nⁱ(R^!ös)2(-O'j, -<CH₂)rW%X'> <€H₂)_t-NHSⁱ⁷, -<ÜH2)rCN, -(CHA-CS-N(R^1S)2, -<€H₂)_rC(«NRⁱ⁷)-NHR^J? vagy -(CH₂)₅-BH-C(-NR^Í?)-NHR^;7 csoport, ahol az 1-8 szénatomos alkil· C'C^Nft)- csoport egy győrü aitrogénatomhoz kapcsolódik, es ahöl amikor az R^í'^s -csoport egysei többször van jeles a molekulában, akkor -azok jelentése egymástól független és lehat azonos vagy különböző;

R^,>5> jelentése 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil·, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, F, Cl, Br, 1, NO2, -(CH2)rN(R^!6)z, -(CHsX-N'CR^’M-O·), -(CH2)_t-N⁺(R^ÍSa)jX', -<CH,)rNHR^!', -(CH2)_rCO-OR^re, -(CHsjrCO-NCR^K -(CHjX-CN, -<Cn2)rCS-N(R^Í!;)>, -í€H2)_rC<-NR^í7)-NHRⁱ⁷ vagy -(CH₂)_rNH»€(~NR‘ ^;)-NHR^!' -csoport, ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet I-, 2~, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7szer Bnorstommaí, és ahol amikor R^! '^b a molekulában egynél többször van jelen, akkor azok jelentése egymástól független és lehet azonos vagy különböző;

$ értéke δ·, 1, 2 vagy 3, és amikor at szám a molekulában egynél többször vsa jelen, akkor értéke egymástól független és lehet azonos vagy különböző;

R^!t’ jelentése egy másik R^{í> csoport jelentésétől Slggetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenii-, 1-6 szénatomos aikloil-, feníi-(l’ó szénatomos· alkil)- vagy (1-6 szénatomos aikoxij-kasbonlHl-ó szénatomos alkílj-csoport, ahol az R^,ő-ban jelenlévé fenilcsoport szobsztibíálatlan fenilcsoportet jelent, és ahol amikor R'* egynél többszőr van jeles a molekulában, akkor jelentése a többitől független, és lehetnek azonosak vagy különbözőek;

R^!íi3 jelentése függetlenül egymásak R^!ós csoport jelentésétől 1-6 szénatomon alkil-, 1-6 szénatomos alkenii-, 1-6 szénatomos alkinii-, fenil-í 1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos sikoxi)-karbonil-(l-6- szénatomos &ikil)-csoport, ahol az R*** csoportban jelenlévő fenilcsoport szubszfitnálatian fenilcsoportet, és ahol az R^:’^$s csoportot tartalmazó csoportok jelentése, ha egynél többször vannak jelen a molekulában, független a többitől, és ezek lehelnek azonosak vagy különbözőek;

Rⁿ jelentése függetlenül egy másik R¹' csoport jelentésétől hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, <1-6 szénatomos alkiij-karboníi-, (1-6 szénatomos alkoxi)«karbonil·, (l-ó szénatomos aikíl)-karbonil:oxi-(l-6 -szénatomos alfcoxi.)-karbo®il·, fenilkarbonil-, fenoxikarbeaü-, fenil-(l-6 szénatomos alkoxí)-karbo»íl)-, hidroxil·, 1-6 .szénatomos alkoxi-, fenil-fl-ő szénatomos alkoxi)- vagy amiaocsoport, és ezen kívül a -(CHj).-C(»NR³⁷)-NHR^f? és -(CHA-NH-C<-NR^?7)-NHR^t7 csoportokban a két R^l' csoport C(~N)~NH csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5 vagy ó-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, és amikor az R⁵⁷ csoportban fenilcsopórt van, akkor az szubsztxtuálatlao fenilcsoport, és amikor a molekulában R’ csoportot tartalmazó csoportok egynél többszőr fordulnak elő, akkor azok egymástól függetlenek és lehetnek -azonosak vagy különbözőek;

R’* jelentése egy másik R^ss csoportiéi fiiggetlcitül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

A jelentése -CíH- roefiíénesoport;

R* jelentése fenilcsoport, amely méta helyzetben egy R'^>>s csoporttal szubsztituálva van;

R^,5s jelentése -C(^:::NR' 4-NHR^S7 csoport, ahet az R^!' csoportok jelentése hidrogénatom;

X' jelentése fiziológiailag elfogadható anton.;

valamennyi sztereoizomer alakban és azok tetszőleges arányú keveréke tormájában, és fiziológiailag alkalmazható sói.

Általában azok a csoportok vagy szuhsztitueasek, amelyek az (Ij általános képlető vegyületben egynél többször fordulhatnak elő, egymástól filggetlenül definiálhatóak a fentiek szerint, és minden esetben lehetnek azonosak vagy különbözőek.Az (I) általános .képletű vegyületben lévő a-ikilesoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncóak, ez akkor is érvényes, amikor ezek szobsztituáltak vagy más csoportok Ilyenekkel vannak szubsztitaálva, például as alk-oxtcsoportokhan, alkllkarbonilcsoportokhaa, ál&öxskarbomlcsopörtókban vagy fenilálkilcsoportokban. Az alkilcsoport, például az 1-6 szénatomos- alkilcsoport, olyan alkilcsoport, amely l, 2, 3, 4, :S vagy szénatomot tartalmaz. Az l-lö szénatomos alkilcsoport ezen kívül még tartalmazhat 7, S, 9 vagy 10 -szénatomot. Az 1-14 szénatomos alkilcsoport a fentieken kívül lehet olyan, amely 1 i, 12, 13 vagy 14 szénatomot tartalmaz. Az alkilesoportok közül, példaként a következőket említjük;· metil-, etil·, η-propil-, η-bntil-, -n-pentil-, η-bexll-, n-hepüí-_e n-okfil-,· n-nontl-, »-d«sll·. nöndecll-, η-dodecil-, n-tndecil-·, η-tetradecíl-, izopropll·, ízobutil-, izopentil-, tzohex.il-, ΐ-zooktil-, neopeotil-, 3-metilpentíl-·, szék-buli!-, terc-botil- és tere-pentll-csoport. Áz alkilesoportok közül előnyösek a kővetkezők; metil-. etil-, n-propil·, Izopropll·, n-butil-, izoburtl·, szek-bnfil- és terc-baüi-csoport. A finoratommal szubsztituált alkilesoportok közöl példaként a trífiaermetjl-, peníafluoretil-, keptafinorpropil- és a'2,2,2-trifi.ao-retíl:csoportot említjük, ezek közül előnyős a trifiuormetilcsoport.

A leírásban alkilcsoporton az acikhisos alkilesoportok©» kívül az olyan aikilesoport-okat is értjük, amelyek egy vagy több alictklusos győrőrendszert tartalmaznak. Az aeiklasos alkilcsoportokon kívül tehát az alkilcsoport kifejezetten tartalmazza a cikl-oalkiicsoportokat is, amelyek egy gyűrű szénatomon keresztül kapcsolódnak, továbbá a cikloalkil-al'ki-lcsoporto-kat, amelyek egy aeikteos alegység szénatomján keresztül kapcsolódnak. Bz: akkor is. érvényes, amikor az alkilcsoport szabsztíbaált. vagy «isiikor más csoportok aiki'csoportokkal vannak szahsztitaálva, például az alkoxícsoponok, az alkil· k-arhonilesoportok, az alkozíkarbonilesoportek vagy a fén-ilalkilcsoportok esetében. Áz alkílesoportokat alkotó cikloalkílcsoportok vagy az alkílesoportokbae lévő cikloalkilcsoportck lehetnek monoc-íklusosak vagy políciklusosak, például monocíklas-ösak, bieiklusosak vagy frlcíkteosak. Az alfcifcsoport kifejezésen természetesen csak azokat a gyűrűs csoportokat értjük, amelyek az slkíksoportban jelenlévő •szénatomok száma tekintetében stabilak. Mivel a nsonociklusos alkilesoportok a gyüröben legalább három csoportot tartalmaznak, az 1-4 szénatomos alkilcsoport magában foglalja például a 3-4 szénatomos monocikloalkílcsoportokat, az 1-6 szénatomos alkilcsoport magában foglalja a 3-6 szénatomos moaoctkioalkiíesoportokat, az 1-10 szénatomos alkilcsoport magába» foglalja a 3-10· szénatomos monocíkíoalksicsoportokat, és az .1-14 szénatomos alkilcsoport magában foglalja a .3-14 .szénatomos monoc-ikloaUcílcsoportokat is. A hicikínsos és írtciklasos alkilesoportok előnyösen 6, 7, 3, 9, 10, l! vagy 12 szénatomot tartalmaznak. Így például: az 1 -10 szén-atomos alkilcsoport kifejezés magában· foglalja a 6-10· szén-atomos bieikloalkílcsoportokat és a 6-10- szénatomos trielkloalkllcsoportokat is, vagy az 1-14 szénatomos alkilcsoport magában foglalja a 6-14 szénatomos bicikloalkilcsoportokat és a 6-14 szénatomos tricik-loalkilc-soportokat Is. Mindkét- csoportban, a bí-ciklóalklíe-soportok és a dlclkioaikíl·- scsoportok 7 vagy annál több szénatomot tartalmaznak. A gyűrő» aikücsoportok vagy az alkilcsoporttal szafesztituált olyan alkilcsoportok közűi, ahol az aikik-sopo-rt szubsztitöensnek tekinthető, és gyűrűs csoport, példaként a kővetkezőket «ml ithetjök:· ciklopropil-, cikloprop-iimeti-1-, csklopropdetd-, ciklopropd-propil-, ciklopropilbutd-, cíklopropiipentil-, ciklopropiihexii-, clktopropübeptd-, cikiobatil-, ciklobuíilmetil-, eíklahutiletil-, eikiobntíipropd-:, cíkiobutílhoid-, ciklobutílpeotil-, cikio.butdb.cxd-, eiklopenül-» ciklőpenttimerd-, cikiopentOetd-, ciklopeníiipropü-, c-jklopftetílhutd-, clklopentiipentd-, ciklohexil-, cikíohexíimetd-, ciklóhexíleíü-, ciklobexdpropil-, ciklöhexílbutd-, cikloheptd-, ci-klooktil-, ok.iahidroin.desd-, bíoiklo{4.2.-öjofcid-, oktahldropentalend-, bicikio[3-J.i.}nonil-, teíradekahidrofessantril-, dodekahidrofenalend-, oktahidro-1,4-etano'-i«d«nÍI·-, adamaatikl- vagy adamantdmetil.csoport, ahol a gyűrűs- csoportot hordozó etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil- és heptilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, lásd lentebb. A gyűrűs csoportok bármely megfelelő szénatomjukon kérésztől kapcsolódhatnak. Az áthidalt szénhidrogénekből származó csoportok kapcsolódhatnak a híd szénatomján vagy az áthidalt .szénatomon kérésztől. Az adamantilesopott lehet például 1 -adatnantüvagy 2-adamantíicsöpört.

Az elken (lesöpörtek és alkinücsopertok ugyancsak lehetnek -egyenes vagy elágazó láncüak. Az alkeniicsoportok közöl példaként a vind-, 1-prepesü-, 2-propeni'l- (~alli 1), hűteni 1-, 3-metd-2-b»teoii-, pentenii- és hexendcsoportot említjük, az alkiniksöportok közöl pedig példaként az étin 11-, 1 -propinil-,

2-propind- (-propargil}, bntínd-, pentínil- és a heximlcsoportot említjük,

A fentebb az alküesopertoRkal kapcsolatban telt megáílapitások megfelelően alkalmazandók a kétértékű aíkdcsoportokra is, tehát az aJki-léncsoporíekra vagy alkándídcsoportokra, az aíkemiéncsoportokra. A telített, kétértékű alkilcsoportok közül példaként a következőket említjük: metilénmetdraetOén- <-CH(CH₃)-), dhoetihnetiléa- (-CCCíl·,)·?.-), etilén- (-CR₂-€H₂-), ntetHeítíéo{-CH(CHj)-CRr és -CHrCHíCH»)-}, irtntetdén- <-<CH₂>₃-) vagy tetrantetiién- {-(CH₅.}r) csoport.

A monoszubszrttnált rendcsoportokban a szahsztituens elhelyezkedhet a 2-es helyzetben, a 3-as helyzetben vagy a 4-es helyzetben, előnyős a 3-as helyzetű és a 4-es helyzetű szubsztitúció. Amikor a fénilcsoport kétszeresen szubsztituált, a szabsztituensek tehetnek a XSftelyzeíben, a 2,4-beíy.zetben, a 2,5-helyzetben, a 2,ő-helyzeíben, a 3,4-helyzetben. vagy a 3,5-helyzetbea. A háromszorosan .szabszHindit rendcsoportokban a szubsztituens lehet 2,3,.4-heiyzetÜ, 2,3,5-heiyzetű, 2,3,6-helyzetü, 2,4,5•feelyzetű, 2,4,6-he.fyzeíű vagy 3,4,5-heiyzetű..

A naftilcsöportok lehetnek l-naftil- vagy 2-naftdcsoportok. A szubsztituált naftücsoportokbas a szubsztituens bármely helyzetű tehet, vagyis a mouo-szubsztiiuáit 1 -na-ftilcsoporíokban 2-, 3-, 4-, 5-, ő~, 7- vagy 8-helyzetü, és a monos-zufesztituáit 2-naítücsöportkban- 1~, 3-, 4-, 5-, Ő-, 7- vagy .g-helyzetS,

A pírtdí lesöpörtök lehetnek 2-psndik 3-piridil- vagy 4-piridiicsoportok. Amikor egy (1) általános képletű vegyüleíben lévő pirídilcsoport a nitrogénatomon oxídocsoporttai, vagyis -0' csoporttal szubsztituálva van, tehát egy pirid-ín-N-oxid-csopört van jelen az <h általános képletű vegyidéiben,- ez kapcsolódhat .a pináin gyűrű 2-feelyzetén, .3-helyzetén vagy 4-heiyzetán keresztül-. Ugyanez érvényes a-z olyan piríddesoportokra, ahol a nitrogénatom aikil-csoporttal stb. van szubsztituálva, mivel ez. a szubsztitúció-pozitív csoporttal rendelkező pifidfniusnesoport kialakulásához vezet

A kinoiind- és izofcinodnd-csoportok lehetnek 2.-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy S-kinoünd-, illetve 1-, 3-,

- 94-,. 5-, δ-, 7- vagy S-izokíholinílcsoportok. A szubsztituált kiitölisll- és izokmolmilcsoportokban: a szubsztítríöus bármely helyzetű lehet, például egy monoszahsztituált 4-kínolinilcsoportbun a szobszíduens lehet .2-, 3-, 5-, 6-, 7- vagy·' 8-helyzető, és a mmsoszuhsztituáit 1-izokinolín-ilcseportbao

3-, -4, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetü. A fentiekhez hasonlóan, amennyiben az (1) általános képletti vegyüleiben jelenlévő kinolisiil- vagy izokiuoliniScsoport a nittogénatomján oxidocsoporttáí -O’ szubsztituálva van, vagyis amikor az (l) általános képletű vegyületben egy ktnolin- vagy egy izokinolinA'-oxidcsoport van jelen, ez bármely tetszőleges helyzetbe» kapcsolódhat. Ugyanez érvényes az olyan kínoliml- és izokinolisllcsoportokra, amelyek a nitragéncsoporton alkilcsoporttal vagy más csoporttal szubsztituálva vannak, mivel ez a szubsztitúció pozitív töltésű kínoiininm- vagy issokinolíninmcsoport kialakulásához vezet.

Azok az alkilcsoportok, fémlcsoportok, naftílcsoportok, kinoliailcsoportok vagy izokmolínile-soportofc, -amelyek -az. R⁵⁰ vagy R^ÍS csoportban előfordulnak, vagy amelyek az R^tv vagy R^u csoportot, alkotják, és amelyek egy vagy több R^t>b csoporttal szubsztituálva lehetnek, előnyösen legfeljebb kettő, különösen előnyösen legfeljebb egy kővetkező csoportot tartalmaznak: -(CHzVWR^b, -iCR7.)r -<€H2)rW^{%X; -(CH2>NHR^t7, -(CHj}f-CO-OR^ss, -(CH2)rCO-N(R’% -<CK₂)_r

CM, -(CHíjrCS-NCR*⁸)* -<CH2)rC(='NR^,7)-N.H.Rⁱ⁷ és -(CH2),-blH-C<-NRⁱ⁷)-NHR⁵⁷ általános képkiű csoport,. Az l-ő szénatomos alkil-, hidroxil-, 1.-4 szénatomos- alkoxieseport, fluor-, klór-, bróm-. jódatom, nittocsoport és fluorcsoporttal szubsztituált alkilcsoportok közül, amelyek szubsztituensként az ilyen alkil- vagy fenil- vagy hasonló csoportokban jelen lehetnek, általában több mint egy, sót több mint két ilyen csoport, például egy, kettő vagy bárom azonos- vagy különböző ilyen csoport lehet, akár az előzőekben felsorolt csoportokon, például a -(CH jjt-N:{R^iB)2 stb. csoportokon kívül, akár az előzőekben felsorolt csoportok nélkül.

Ha másként nem jelöljük, az arilcsoportok, például a fenti- vagy naftilcsoport az (1) általános képleté vegyületben általában lehet szabsztitnálatlan vagy lehet bármely kívánt helyzetben egy vagy több, például egy, kelte vagy három, azonos vagy különböző csoporttal, például 1-4 szénaíemos alkilcsoporttal, így metil- vagy terc-butíi-csoporttal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxícsoporttal, például metoxi-, etoxi- vagy terc-hutoxi- vagy metíléndioxi-, efciléndioxicsoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jödatommal vagy ciano-, nitro-, ttiflnometil-, bidroximetil-, formil-, acetil-, amino-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil>-amlso-, (1-4 szénatomos alkilj-karbonilamino-, hidroxikarboní-l-, (1-4 szénatomosalkoxíj-karbonil-, karbamoil-, ísttil-, bsnz.il-, fenoxi- vagy beaziloxicsóporttal szubsztituálva.

Általában az (1) általános képleté vegyületben legfeljebb két nítrocsoport tehet jelen.

Az 5- vagy ő-tagú telített heterociklusos gyűrűre, amelyet két R.^,} csoport· alkothat a kőzbezárt .nitrogénatommal együtt, példaként a pírrólidin-, piperidin-, piperazin- és morfoliacsoportot említjük.

A Hét csoportra példaként az alábbiakat említjük: pirroiidia, piperidin, .perhidroazepin, tetrahidrofurán, perhídropírán, tstrahídmíiofán, perhídrotíopiráp, pi-rszolldia, ímidazolídin, hexuhidroplridazís, hexahídropirimidin, piperazin, dioxolán, perhidrodioxán, oxaz-o.lidín, izoxazolídin, tiazoiídin, izotiazolidin, pe.rhidro-Rz-oxazir, perfeidro-l,3-oxazin, perlődre-1,4-oxazln -(morfolín), perhídro:-i,3-tiazirs és perhidro-l,4-tíazin (íiomorfolin). A Hét csoportok közül előnyösek például azok a csoportok, amelyek .a· gyűrűben egy nitrogénatomot tartalmaznak, például a p-irro.lid.in- vagy a· piperidinesoport, A

- 10 Bet csoportban jelenlevő szubsztituens, ha másként nem jelöljük, bármely helyzethez kapcsolódhat. A. Hét csoportban jelenlévő gyűrő nítrogénatom egy vagy két szubszttiaenst hordozhat. Amikor a gyűrű nitrogénatomján két szubsztituens van, vagyis· amikor a nitrogén kvaterner nítrogénatom, ez pozitív töltéssel rendelkezik, és az (i> általános képletű vegyület ilyenkor ellenienként tartalmaz egy X' aniont ss. A Hét csoport általában egy vagy több mint egy szubsztituenst, például egy, kettő, három, négy vagy ót azonos vagy .különböző szubsztituenst tartalmazhat. A Hét .csoportban szubsztltuensként jelenlévő: R^!'^a csoportok közöl előnyösen csak egy vagy kettő, különösen előnyösen legfeljebb egy <1-6 szénatomos alkii>C<-NHK -<€.Η2)ΓΗ(Κ**Χ -(CH2}t-N⁺<R-%<-O-), -(•CHaX-W^jX', -(CH2)_rNHR^J7, -(CH2X-CN, -(CH2)rCS-X(R^t!í)2, -(CH₂)_rC(-NRⁱ⁷>NHRⁿ és -{CH₂}x-NH-C(-NR^w>NHR’⁷általános képletű csoport, lehet a Két csoport szubsztituenseként jelén, ugyanakkor például az l-ó szénatomos alkilcsooprt a Hét csoportban egyszer vagy többszőr is előfordulhat, például egyszer, kétszer, háromszor vagy négyszer, akár az előzőekben felsorolt csoportokon kívül, akár azok nélkül. Ezek a megállapítások megfelelően alkalmazandók az egyéb heterociklusos gyűrűk szubsrtítuenseire is, A Hét csoport és a hasonló heterociklusos csoportok általában szubsztituálva lehetnék például ί-ó szénatomos alkilcsoportokkai. vagy egyéb csoportokkal, például feníl-( 1-4 szénatomos alkilj-csoportokkal, például benzilesoporttak

Az 5- vagy ő-tagá heterociklnsos gyűrűk közöl, amelyeket két R^í7 csoport a kapcsolódó €(~N}NK csoporttal együtt alkothat, példaként a 4,5-d:ibidro-IH-imid^:azoí- és az 1,4,5,6-tetetóídropiritnídin-csoportot említjük.

A heterociklusos gyűrű niPog-éaatomjáaak (l-ő szénatomos aík.iÍ}-C(~N'Hj- általános képletű szubsztituensére példaként az acetitsidolíesoportot, vagyis a képletű csoportot vagy a

CH_rCH₂-C(=NH>-, CH_rCH₃-CH_rC(-NH)- vagy (CH₂)₂CH-C(-NH>- képletű csoportot említjük.

Az 1. ábrán bemutatunk néhány olyan csoportot, amely R^;i jelentésében .az (l-β szénatomos alkil)-C(~NH)- csoporton szubsztituens tartalmazza. A kővetkező csoportok -az. (I)· általános képletű vegyület definíciójában -NHR^iS csoportnak felelnek meg, és a -CO~NHR^S& csoportban a CO· csoporthoz a szabad vegyértékkel rendelkező nhrogénatomon kérésztől kapcsolódnak. A szabad vegyértéket az ábrán a képietekben az NH csoportból kiinduló vegyértékvonal jelzi. Az 1. ábrán bemutatott képletekben az (1 -Ő szénatomos· alkíI)-€(~NH)- sznbsztlmenst Aím-mel rövidítjük.

A -(CH.x)_t-N*(R^l:i!S)í.(-ö j· általános képletű csoport egy amm-oxídböl képzett csoport.

Áz X fiziológiailag elfogadható anion, amely akkor van jelen az 0} általános képletű vegyületben, amikor pozitív töltésű csoport, például kvaterner ammónlumcsoport vagy piridíninm-, kinoiíniumvagy izokinoiíniumcsoport van jelen, megfelelő szerves savakból vagy szerves karbonsavakból vagy .szalfonsavakból képzett anion lehet. A megfelelő savak közelebbről gyógyszerészetiieg alkalmazható vagy nem-toxikus savak. Az ilyen savakra példaként azok a savak említhetők, amelyeket az alábbiakban sorolunk fel a fiziológiailag, alkalmazható sók alkotórészeként olyan (I) általános képletű vegyületekfcel, amelyek bázísos csoportokat tartalmaznak, Amikor egy 0) általános képletű vegyület tartalmaz egy X' aniont, és ugyanakkor egy bázísos csoportjánál alkotott savaddíciós só formában van jelen, akkor az X*' anion lehet azonos vagy lehet eltérő attól, ámít a sóképzésné! viszünk be.

Az fi) általános képletű vegyületek íizieíógíallng alkalmazható sói, közelebbről gyógyszerésze* V » «»«««*

- Ηtiieg alkalmazható vagy nem-toxikus sók. Ilyen sók képezhetők például olyas (1) általános, képletű vegv'öletekből, amelyek savas, például karbonsav- vagy szalfonsavcsopörtokat tartalmaznak. Az Ilyen sók közöl példaként megemlítjük azokat, amelyek alkálifém vagy alkállfóldfém kationokat tartalmaznak, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalcíumsók, vagy azokat, a sókat, amelyek az NH/' szuhszdtuálatlan ammőuium kationt vagy szerves ammóniám: kationokat tartalmaznak, az utóbbiak közé tartoznak azok a kationok, amelyeket fiziológiailag alkalmazható szerves áramokból, például meíilaminból, etiíaminból, trierilaminből, startol am inb ól, irlsz-(2-bidroxietil>ammbői vagy anxlnosavakfeől képezünk prstóaáíással, továbbá a megfelelő· kvaterner ammónium kationok, például a. tét ra met il am «tő a tűm kai ion.

Az olyas (I) általános képletű vegyületek, amelyek feázisos csoportokat, példán! egy vagy több amlhoesoportot és/vagy amídinocsoporiot és/vagy guanidinoeseportot tartalmaznak, savaddíciós sókat alkotnák például szervetlen savakkal, szerves karbonsavakkal vagy szerves szulfonsavakkal. Azon savakra, amelyek anionjai az <i) általános képíetü vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóiban jelen lehetnek, a kővetkező példákat említjük: sósav, hi-árogénhromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, benzoesav, oxáisav, malonsav, borosfyánkősav, maieinsav, fumársav, almasav, feorkősav, chromsav, metánszuifonsav, paratoluo Iszul.fonsav vagy nafta! (ászul fonsavak,

A találmány az (.1) általános, képleíü vegyületek belső sóira,, ikerionos formáira és beíairsjaira is kiterjed.

Az (1) általános képletű vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóit Ismert eljárásokkal állítjuk e.tó, például ügy, hogy az 0) általános képletű vegyületet összekeverjük a kívánt bázissal, például alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal vagy -hidrogénfcarbonáttal vagy -aminnal vagy a kívánt savval oldószerben vagy hígltószerben. Az (I) általános képleíü vegyületek fiziológiailag alkalmazható sóit előállíthatjuk egy másik sóból is kationcserével vagy anioncserével Ismert eljárásokkal:. A találmány vonatkozik ezen kívül az (I) általános képletű vegyületek olyan sóira, amelyeket a. vegyület kémiai szintézise során állítunk elő, és· amelyek kevésbé alkalmasak az (1) általános képlett vegyületek kívánt felhasználására, de alkalmazhatók kiindulási vegyületként a kívánt fiziológiailag alkalmas sók előállításához. A találmány vonatkozik továbbá az (.1) általános képletű vegyületek szolvátjaira, például hidrái faira vagy alfcoholátjaíra is.

Áz (1) általános képletű vegyületek szte-reelzomer formákban létezhetnek. A találmány valamennyi lehetséges sztereoizomerí magában foglalja. Például a találmány szerinti (1) általános képleíü vegyületek tartalmazhatnak optikailag aktív szénatomokat, amelyek egymástól függetlenül lehetnek 8 koafiguráciéjáak vagy S konfiguráciéjűák. Az (I) általános képletű vegyületek tehát előfordulhatnak egyedi enantiomerek vagy egyedi diasztereomerek formájában, vagy az enantiomer keverékek formájában, igy racsmátok vagy diasztereomer keverékek formájában:, A találmány vonatkozik mind a tiszta enantiomerekre, mind az enantiomerek tetszőleges arányé keverékeire, valamint a tiszta diaszíereomsrefcre és a diasztereomerek tetszőleges arányú keverékeire, A találmány vonatkozik továbbá két sztereoizomer keverékére·, valamint kettőnél több sztereoizomer keverékére, ahol a sztereoizomer keverékben az arány tetszőleges. Az (1) általános képletű vegyületek lehetnek E izomer vagy 2 izomer formában (más szóval visz izomer vagy transz Izomer formában).. A találmány mindkét tiszta Izomerre, az

- 12E izomerre és 2 izomerre ís vonatkozik, valamint az E izomerek és Z izomerek tetszőleges arányú keverékéi is magában foglalja.

A diasztereomereket, így az E/2 izomereket például kromatográfiás eljárással választhatjuk szét egyedi Izomerekké, Az enantiomer keverékekei, beleértve a racemátokat, például királis fázison végzett kromatográfiás eljárással vagy ismert eljárással végzett rezoíváíással, például segédanyagok segítségével előállítóit dlasztereomer sók kristályosításával választhatjuk szét két enantiomerré. Sztereokémiáikig tiszta vegyületeket, például tisztó· enantiemereket úgy is előállíthatnak, hogy a szintézis során optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk vagy sztereoszelektív reakciókat végzünk.

A találmány szerinti (l) általános képletö vegyületek tartalmazhatnak továbbá mobil hidrogénatomokat, vagyis különböző tautomer alakban is előfordulhatnak. A találmány valamennyi ilyen tautomert is magában foglalja.

A találmány az (!) általános képletö vegyületek. olyan származékaira is vonatkozik, amelyben a funkcionális csoportok alkalmas osoportokkal, például szokásos védőcsoportokkal el vannak fedve, vagy védve vannak. Ilyen funkcionális csoportok például a karboxilcsoportok, amelyek jelen lehetnek észtercsoport vagy amidcsoporf formájában, vagy sz acilezhetö nitrogéntartalmú csoportok, amelyek actlszázmazék formájában lehetnek jelet!. A találmány az (1) általános képletö vegyület egyéb olyan származékaira és elővegyületeíre (prodrug) ís vonatkozik, amelyek az (I) általános képletö vegyületek jellemző profilját javítják, és amelyeket a szakember által jól ismert eíjárásokkal lehet előállítani. A találmány vonatkozik még az 0) általános képletö vegyületek aktív metábolítjaira is.

Az (ϊ)· általános képletö vegyületek sajátos csoportját alkotják azok, amelyek .képletében

R^u, R‘* R^te és R^w közöl két szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-.

bróm-, jódatom, metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fsoit-(l-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxil- vagy -NR^s*R^>b, és 'R^u, R^!s, Rⁱ⁵ és R^Sá közül a másik két csoport hidrogénatomot jelent;

R·”*· jelentése hidrogénatom vagy (I -4 szénatomos alkoxí)-k.arbos.il-csop©rt;

R⁵* jelentése hidrogénatom,

R^t0 jelentése 1-8 szénatomos alk.il-, fen 11-(1-4 szénatomos alkil)- vagy naftií-íí-4 szénatomos alkil}-csoport, ahol az 1-8 szénatomos alkilcsoport, valamint a fenil- vagy naftilcsoport lehet szubsztituálatlan, vagy egy, vagy két azonos vagy különböző R^a csoporttal szubsztituált;

Rⁿ jelentése -NHR⁴², -OR^U, -CO-NjR¹’),, -Oö-R' általános képletö csoport, R^m, eíklohexilcsoport, adott esetben 1, 2 vagy 3 R¹·^ csoporttól szubsztituált fenilcsoport, adott esetben I, 2 vagy 3 R^mcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben a nitrogénatomján. R¹⁴ csoporttal szubsztituált pírídxlcsoport, vágj· adott esetben í<^!5s csoporttal szubsztituált Hét csoport, ahol, amikor a molekulában az R^t( egynél több alkalommal fordul elő, ezek jelentése egymástól független és lehet azonos vagy különbőzé;

Met jelentése 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűből képzett csoport, amely a nitrogén-, oxigén- és kénatom közöl egy vagy két azonos vagy különböző győrö heteroatomot tartalmaz;

R¹² jelentése hidrogénatom, plrrolidíni?-, pipendmil-, plrrolidinil-iΊ-4 szénatomos; alkil)- vagy plpeíldíftil-(l -4 szénatomos alkilj-csoport, ahol valamennyi pírrolrdiníl- és valamennyi pipe· OXAA.C-R.·· -Η, AJ ÜA.0A lyp íd;).0^:y j <;G.aM..a,. \..u 'Mvl k..'^x Mx.^<aJVv Oa

Φφφ

- 13rídtnilcsoport adott esetben a nitregénatomján femJ-( 1-4 szénatomos aikil>csoporttal vagy R^í5scsoportúi szubsztituálva van;

R^u jelentése a tíjbbl R^u csoport jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil(.1-4 szénatomos alkil)-, vagy a két íi: ’ csoporttal közbezárt nitrogénatommai együtt 5- vagy 6tagó telített heterociklusos- gyűrűi alkot, amely a gyűrűben egy további nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, és a további nítrogénatom adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy férni(1-4 szénatomos alkilj-csoporttal .szubsztituálva van;

R*⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomom alkenii··, 1-6 szénatomos síkúi)-, fenll-(l-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szőnatomos alkoxj}-kaPbonil-(Í-S szénatomos alkílj-csoport, ahol az. R⁵⁴-ben jelenlévő fenilcsoport szabsztltuáiatian fenilcsoport, és a piridilcsoport oiirogéBatomján az említett csoportokkal történő· szobsztiíóció ptrídmiomcsoport kialakulásához vezet, amely rendelkezik egy X’ slíeniouBaí vagy Rⁱ⁴ jelentése oxidocsoport, amikor a piridil nitrogénatomján ez a szubsztitúció piridin-N-oxid kialakulásához, vezet,, és amikor a molekulában egynél többször fordul elő az R^í4, ezek .jelentése egymástól független, lehet azonos vagy különböző;

R⁵⁵* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos alkíl)-C(«MH>-, -(CH2}t-N<R^5e)2, <CH₂X-N⁺(R’^4J,)2(-O'), -(CH2X-N⁺(R^í6í)3X·, -(CHA-NHR*⁷, -(CHGrCN, -{CH3).-€S-N(R^iS)3, -<CH₂)-_tC(-N'Rⁿ)-NHR^,? vagy -(CH₂>NH-Ce-NR'^T)-MHR^f? általános képletű csoport, ahol az 1-6 szénatomos aíkil-Ci^NH)- csoport a gyűrű nitrogénatomjáboz kapcsolódik, és amikor a molekulában egynél többször fordul elő az R^$a’ csoport, ezek jelentése egymástól független és lehet azonos vagy különböző;

R^,5b .jelentése i-δ szénatomos alk.il-, hidrsxlk F, Cl, Bt, -{CH2}t-N<R^:K)s, -<.CH2X-N\R^S%C-Ö'}, -(CH^-N'CR^hX', -(CHjX-NSR¹⁷, -(CH2)t-CN, -<CH2)rCS-N<R^JS)2, -(CH₂)_í:-C(-NRⁱ⁷)-NHR^!?vagy -ÍCH₂}_t-Ní)-C('~NR'')-NHR:'⁷ általános képletű csoport, és amennyiben a molekulában egynél többször fordul elő az R^: ^b csoport, ezek jelentése, egymástól független és lehet azonos vagy különböző;

t értéke ö, 1,2 vagy 3, és ha a molekulában a t szám egynél többször fordul elő, ennek értéke egymástól független, lehet azonos vagy különböző;

R’” jelentése a másik R’⁴ csoport jelentésétől független, és lehet hidrogénatom, í-6 szénatomos alkil, 1-6 szénatomos alkenii-, 1-6 szénatomos álkiníl-, ís«il-( 1-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkoxlj-karboni 1-(1-6 szénatomos alkilj-csuport, ahol az R^,4-ban jelenlévő fenilcsoport szubsztituálatlan fenilesoportot jelent, és amikor az R^!t' csoportot tartalmazó csoportok a molekulában egynél, többszőr fordulnak, elő, azokban R¹*Jelentése egymástól független, és lehet azonos vagy különböző;

R^:bs jelentése az egyéb R^!fra csoportok jelentésétől független, lehet 1-6 szénatomos alkil-, i-6 szénatomos alkenii-, 1-6 szénatomos alkfeíl-, feml-fl-Ő szénatomos alkil}- vagy (1-6 szénatomos &lfc©xi.}-karboníl-(l.-é szénatomos alkilj-csoport, ahol az csoportban jelenlévő fenilcsoport szubsztituálatlan fenilesoportot jelönt, és ha a molekulában egynél többször fordulnak elő R^S7atartalmú csoportok, ezekben R^S'^M jelentése egymástól független, és lehet -azonos vagy különböző;

R’^? jelentése a többi R^{< csoport jelentésétől független, és hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 · 14szénatomos alkllfcaíbenil-, l-ós-zé-natomos alkexikarboail·, 1-6 szénatomos aíksikarhoniioxí-(i-ő· szénatomos alkoxlkarbonil)-, tossiksr&ouU-, fenoxikarboníi-, íenil-(i-ő szénatemos alkoxikarbo«?!>-, hidroxil-, 1-6 szénaiomos alkoxi-, fenil-{i-ó szénatomos alkoxi)- vagy aminocsoport, valamint az -(CH₂>e(-NR^!7)-NHR^!7 és -(CH0_r'HfÍ-C(-NR^!7)-MHRⁱ⁷ általános képletben a két Rⁱ⁷ csoport a kapcsolódó Cf~N>NH. csoporttal együtt 5- vagy ő-tagű heterociklusos gyűrik alkothat, és amikor az R^íz csoportba®, fenilcsoport van jelen, egy szubsziituábtlau fenilcsoportot jelöl, és amikor as R^!'-et tartalmazó csoportok a molekalában egynél többszőr fordulnak elő, ezekben R¹⁷ jelentése egymástól független és lehet azonos vagy különböző;

R^}* jelentése az egyéb R^}í csoportok jelentésétől függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos .alkilcsoport;

A jelentése metiléncsoport;

R* jelentése fenilcsoport, amely méta helyzetben egy R¹*⁴'csoporttal szubsztituálva van;

R^,Se jelentése -C(~NR^!7)-NHR^!', ahol Kijelentése hidrogénatom;

X' jelentése fiziológiailag elfogadható- anion;

bármely sztereoizomer alakban vagy ezek bármilyen arányú keverékében és fiziológiailag alkalmazható sóik.

Amint az általában a. szerkezetileg -rokon vegyületeknél,. -amelyek egy bizonyos felhasználást területen alkalmazhatók, bizonyos csoportok és konfigurációk az (1) általános képletű vegyületek végső felhasználása -szempontjából előnyösek.

Előnyösek azok az (1) általános képlető vegyületek, ahol R^u, R^ls, R^,s ás R^u jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, .metilcsoport, fluor-, brómatom, hidroxil-, metoxi-, benziloxí- és -NHR⁵* általános képletű csoport.

Ugyancsak előnyösek azok az (ij általános képletű vegyületek, ahol R^u, R¹'¹’, ,R^U és R^!á közöl bárom szubsziituess vagy mind a négy jelentése hidrogénatom. Előnyösek azok az (i) általános képletű vegyületek Is, ahol R^u és R^sá jelentése hidrogénatom.

Ugyancsak előnyösek azok az (í) általános képletű vegyületek, ahol R^ís és R^& jelentése hidrogénatom vagy R^,:* és R^tS közül az egyik csoport vagy mind a kettő jelentése hidrogénatomtól eltérő. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R^u és R^lfe közöl az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom,, és a másik szahsztitaens· jelentése- hidrogénatomtól eltérő. Különösen előnyösek azok az (.1) általános képletű vegyületek, ahol R^u és R^ÍS> szabsztitaens közül az egyik jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fisor-, brómatom, hidroxil-, metoxi-, henzlloxicsoport vagy -NHR^ÍS általános képlető csoport, és a másik sznbsztitnens jelentése, valamint R^ic és R^iáJelentése hidrogénatom..

Azok az (Ϊ) általános képletű vegyületek is előnyösek, ahol R'* jelentése hidrogénatom vagy tercier-hötoxlkarbeníleseporí.

Ugyancsak előnyösek azok az fl> általános képletű vegyületek, ahol R*” jelentése l-iö szénámmos alkil-, feail-f 1 -4 szénatomos alkil)- vagy nafti 1-(1-4 szénafomos alkilj-csoport, és azok, ahol .az 110 szénaiomos alkilcsoport és a fehiksoport egy vagy kettő vagy három azonos vagy különböző R^;Ucsoporttal szubsztituálva van és a aaftilcsoporí sznbszütnálatlan, vagy -egy, kettő vagy három azonos ***♦ φ..

φ «Κιϊ»

- 15vagy különböző R^u csoporttal szubsztituálva van, és azok, ahol az 1-10 szénatomos alkilcsoport és a fenilcsoport egy, kettő vagy három azonos vagy különböző R^u csoporttal' szabsztttuáíva van, és a naftilcsoport szubsztituálatlan.

Szintén előnyösek azok az (I.) általános képletű vegyületek, ahol Rⁿ jelentése R^i>fe csoport, 1-14 szénatomos alkil-, kinolinil-, izokinohnil- vagy piridilcsoport, ahol a kínölíöli-, izokinolinii- és p-iUdí.lesöpört szubsztituálatlan, vagy a nitrogénatomján R^H csoporttal szubsztituálva van. R jelentésében a2 1-14 szénatomos alkilcsoport előnyösen legfeljebb 12 szénatomos, különösen, előnyösen legfeljebb l ö szénatomos.

Szintén előnyösek azok az (I) általános képlető vegyületek, ahol R^{: 4} jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Ugyancsak előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R'^lSb jelentése 1-6 szénatoroos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport 1, 2, 3, 4, 5, δ vagy 7 fluoratommal szubsztituálva lehet, vagy R^:i5b jelentése fluor-, klór-, jódatom, -^X-N^R'^X' vagy -{CH₂)_rCX-NR^í7)-NHR^!? általános képletű csoport.

Ugyancsak előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol t értéke ö vagy 1, különösen előnyösen ©, ahol a t értékek, ha a molekulában egynél többször fordulnak elő, egymástól függetlenek, és lehetnek azonos vagy különbözőek.

Azok az (I) általános képletű vegyületek is előnyösek, ahol R^í:’³ jelentése l-ó szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos tslkinil- vagy fesíi-(i-6 szénatomos alkil)-csoport..

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek ís, ahol R¹' jelentése hidrogénatom..

Különösen előnyösek azok az fi) általános képletű vegyületek, ahol két vagy több csoport jelentése is megegyezik a fentiekben előnyős (Íj általános képlető vegyület között megadott jelentéssel, de a csoportok lehetnek az általános definícióknál megadott jelentésűek is.. A találmány különösen vonatkozik azokra a vegyületekre, amelyeknél a definíciók az előnyösen vagy különösen előnyösen megadott definíciók tetszőleges kombinációi.

Ugyancsak különösen vonatkozik a találmány azokra az (I) általános képletű sztereoizomer alakokra és ezek tetszőleges arányó keverékeire, valamint fiziológiailag alkalmazható sóira és eiővegyüíeteire, ahol a szubsztituensek jelentése az előnyösen megadott jelentések között szerepel. Itt. is érvényes, hogy amennyiben az (1) általános képletű előnyős vegyületekben valamely szubsztituens egynél többször fordul elő a molekulában, ennek jelentése egymástól független és lehet azonos vagy különböző.

Az (!) általános képletű vegyületeket önmagukban jói ismert és az átlagos szakember által könnyen kivitelezhető eljárásokkal és módszerekkel állíthatjuk elő, Az (1) általános tóptetü vegyületek előállításához felhasználható kiindulási vegyületek vagy építőkockák szakember számára könnyen elérhetők, Számos esetben ezek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek. Más esetekben könnyen hozzáférhető prekurzor vegyületekböl. eioáilííhatók a szakirodalomból ismert eljárásokkal analóg módon vagy a jelen bejelentés szerinti -eljárásokkal vagy azokkal analóg módón.

Az (I). általános képletű vegyületeket például egy- vagy többlépéses szintézissel állíthatjuk elő ügy, hogy két: vagy több az ÍO általános képletből visszavezethető fragmentet egymáshoz kapcsolunk.

**«ί

Ό ♦ * ♦ Μ ««*« «

- 16Közelebbröl, az (1) általános képletű vegyület előállításához megfelelően heiyertesifott kíindnlási indölszármazékokaí alkalmazhatunk. Ha ezek az hrdoiszármazékok kereskedelmi forgalomban nem kaphatók, ezeket Ismert, az: indol-gyűrürendszer kialakítására alkalmas, eljárásokkal könnyen előállíthatják. Ilyenek például a Flseher-fele indo!-szintézis, a .Madelung indoí-színtézis, az N-kló randin ékből és a p-ketoszuífidokbél kiinduló Gas-sman ás munkatársai által ismertetett indol-szintézis, a Biscblerféle indoí-szmtézis, a Rebsert-féle indol-szintézis vagy a Nenitzesou-féíe indol-szlntézís. Ha megfelelő prekurzor molekulákat választunk, akkor az em litert iodol-szistézisekkel bevihetjük az indol-rendszer különböző helyzeteibe a legkülönfélébb szubsztitaenseket, majd ezeket kémiailag módosíthatjuk abból a óéiból, hogy a kívánt helyettesítőkkel rendelkező (1) általános képletű molekulákhoz jussunk, Az isdol-kémlára és a különféle indöl előállítási eljárásokra vonatkozó jó áttekintést és számos Irodalmi referenciát találhatunk például a kővetkező irodalmi helyen: W, í. Houlíhao: Indoles, Part One”, 25, kötet, (1972), A. Welssberger és E, C, Taylar: The Cbemistry of líeterocyclic Compounds, John Wiley & Sons.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási vegyületként alkalmazható számos kereskedelmi forgalomban kapható mdolszármazék közül példaként a következőket említhetjük (a felsorolt savak kereskedőim! forgalomban szabad sav és/vagy metil- vagy etil-észter formában kaphatok):

i.adol-2-kafbossav, mdel-zJ’diksFboíisav, 5»Suo«ndol-2~karbonsav, 5-klör-indol-2-karboösav, 5~brőm~mdol-2-karbo3sav, 5-í»etoxi-ináol-2-karbonsav, 5-kidrox i-iadoi-2-karbonsav, 5^:,ő-dimetoxi4ndol-2-karbonsav, 4-be»2Íloxí-máoi-2-karboasav, 5-benz!loxi-lndoi-2-líarbönsav, ó-benzíloxi-S-metoxí-iftdni-2-karbonsav, 5-m:et!l-!ndol-2-karbonsav, V-metil-íadoí-Z-karbemav, 4-metoxi-indol-2-karbonsav, 6-metoxi~indol-2-karbo»sav, 4,6-dhneU>xi-mdol-2-k:arbonsav, dfo-áiklór-indol-S-karbonsav, 5-nítro-iudoi-2-karbonsav, 7-nitro-indol-2-ksrbonsav, T-terc-butilkarboajlamíno-iadol-S-karbonsav, 5-bróm-3-metil-indöl-2-karbonsav.

Amennyiben a kiindulási vegyületként alkalmazott indolszámazékekat elő kel! állítani, ezt. végezhetjük a fentebb felsorolt jól ismert indoí-szmiézisek valamelyikével.. A következőkben ezeket röviden ismertetjük, bár ezek a szakirodalomban megfelelően ismerteted szokásos eljárások, amelyeket a szakember jól ismer.

A Fiscber-féle ísdöteintézis abból áll, hogy valamely fenilfeidrazont, például egy (11) általános képletű ténilhidrazoní savas körülmények között cifelízáiunk. A reakciót különféle eljárásokkal végezhetjük, a (11) általános képletben R^yS, R·’¹ és Bejelentése, valamint a érté-ke különféle lehet. A hidrogénatom és alkilcsoport mellett R⁴’ és R-’² előnyösen jelenthet észtercsoportot vagy észtercsoportot S2ubsztitueo.skéat tartalmazó metil- vagy síiiesoportol, ezáltal az indöl molekulába bevihető a CÖ részlet, ami az (1) általános képlető vegyülelbeo R* jelentésében szerepelhet. A szakirodalomban számos helyen foglalkoznak a Fischer-szhrtézis szerinti tedolsxármazék előállítással, a fentebb már említett Houííuhan által kiadott könyvön kívül megemlítjük az alábbi szakcikkeket: F. G. Salíturo és munkatársai, ), Mód. Chem. 33, 2944 (1990); R, M. Gray és munkatársai, ,1, Med.. Chem. 34, 1263 (1991);

1. Sh. Chikvaidze és munkatársai, Khim. Geterotsikl. Soedin. 15(18 (1991); S. P, Hirematk és munkatársai, Indián J. Chem. 19, 779(1980): J. Bornsteisi, A Amer, Chem, Soc, 79, 1745 (1957).

A. Reissert-fole indol-szlntézisnél o-nitrofead-plruvinsavat vagy észterét, például egy (Hí) álta-

* *

- πlános képletű vegyületet, reduktív gy&rözárásaak vetünk alá. A (ΪΠ) általános képletben kijelentése nagyok, sokféle lehet, és ez a szubsztituens a beuzolgyűrö bármely helyzetében előfordulhat, A Reissert-féle indoi-szintézissel indol-2^karbonsav-szártnazékokat állíthatónk elő. A (111) általános képletű plruvínsav-származékokaí oxálsav-észterek és szobsziituák o-nltrotoluolok kondenzációs reakciójával állíthatjuk elé. Szakirodalmi helyként a fentebb már említett Houlihan-Féie könyvön és az ott említett szakcikkeken kívül megemlítjük még a kővetkezőket: R, G. Línáwali és G. J. Menteik í. Org, Chem. 18, 345 (1953) vagy 11. Sorton és l. t, Stoves, J. Chem, Soc. 1726 (1937),

A Slsehier-féle indol-szintézis szerint a-anilmoketonokat, például (ÍV) általános képletö vegyületeket, ctklizdlhatunk índol-származákökks.

A N-enhzescu-fele indoi-szintézls előnyős módszer indoi-3-karfeonsav-szárntazékok slőállitására, amelyek az 5-ös helyzetben hidroxiícsopsrtot tartalmaznak. A reakció abból áll, hogy egy parahenzokínon-szá-rmazéket egy β-amisokrotoaáítai reagáítatank, például egy (V) és egy (VI) általános képletö vegyületet reagáltatunk.

A specifikusan szubsztituált indol-származékok előállításának egy további lehetősége a 2,3dihídroiudoiokon (indolinok) keresztül történő előállítás. Az mdolmokat könnyen előállíthatjuk indölok redukciójával, amelyet végezhetünk hidrogénezéssel, vagy megfelelő fesíieiilamin-származékok ciklizálásával. Az indolmokkal különféle elekíroíii aromás szuhsztííúciós reakciók is végezhetők, amelyekkel a benzol magba különböző olyan szubsztituensek is bevihetők, amelyeket közvetlenül ilyen reakciókkal az indolmolekuía beuzolgyfíröjébc nem lehet bevinni. Ezután az índolmokat dehtdrogé.nézzük, és a megfelelő íadolokhoz jutunk. A detúdrogénezést végezhetjük például fclóraaollal vagy paíiádiummaí és hidrogén-akceptorrai. .Az ilyen szintetikus reakciók részletei ugyancsak megtalálhatók a Houliban által kiadott fentebb már idézett s-zakkünyvhen.

A kiindulási vegyületekben meglévő szubsztituensek függvényében bizonyos índo) előállítási eljárások során helyzeti izomerek keverékét kapjuk, ezeket azonban a modern elválasztási eljárásokkal, például preparatív HPLC eljárással könnyen elválaszthatjuk.

Az (1) általános képleté mdoígyőrü-rendszer benzoigyűrűjében. és heterociklusos gyűrűjében a kívánt szubsztituensek előállítása céljából az indoi-szlntézis során a gyűrürendszerbe bevitt reakcióképes csoportokat kémiailag is módosíthatjuk. Például a 3-as helyzetben hidrogénatomot tartalmazó índolszármazekokat úgy is előállíthatjuk, hogy a. megfelelő helyzetben észíercsopottoí tartalmazó indolszárnrazékokat eiszappaoosiíjak, majd dekarbexíiezzök,. A 3-as helyzetbe halogénatomot is bevihetünk például úgy, hogy a megfelelő indohnou-származékot halogénezösserrel, például foszfor-pentakíoriddaí reagáltatjuk a 1, C, Powers, 3, örg. Chem. 31 2627 (1966) irodalmi helyen ismertetett eljárással, Az ilyen szintézishez alkalmas kiindulási vegyületként használható índolinon-származákokaí 2aminefenil-ecetsavakfeói állíthatjuk elő. Olyan (1) általános képletö vegyületek előállításához, amelyek 3-as helyzetben halogénatomoí tartalmaznak, kiindulási indol-származékokat a szakirodalomból ismert, például alábbi eljárásokkal Is előállíthatunk: ha az IH-indol-C-karbonsav-etii-észtert 3-as helyzetben klórozzuk szulíúril-klorídőal benzolba», akkor 3-klór-1 H-lndoI-2-karbonsav-ettl-észtert állítunk elő (lásd Chem, Absír. 344tí«3442b (1962)1. 3-Bróu:-i-i3-ciano-beozii)-iH-íudol-2-kaf'bonssv-e:il-észtcrt aJ, Hét. Chem.. 33, 1627 (1996) irodalmi helyen Ismertetett eljárással analóg módon állíthatunk elő 1- 18* * * * 9 9 * *« « Φ ♦ * 9 ♦ ♦ « β Χφ 9 •<3-cí.aH©-benzíl^:)-ÍH-iado-l-2-k&rbonsav-et.d-észter ás piridíshtm-bromíd-pefbromid reagáltatásával psrídiíibeö.

Az isdolgyürű rendszer ben-zolgyörűjében meglévő csoportokat különféle reakciókkal módosíthatjuk a kívánt R?\ R^lb< R^:í és R^w szubsztituensek előállítása céljából. Például aitrocsoportokat sm «mese-porttá redukálhatunk különféle sedukálószerekkel, például szuífidokkaL ditíon-itokkal, komplex bidrodekkel vagy -katalitikus hidrogénezé-sse-J. A nitrocsoport redukcióját az <1> általános képlet-ü vágyóiét szintézisének későbbi stádiumában is elvégezhetjük, sőt a nitrocsoport. aminocseporttá történő redukcióját egy másik re-akeiéképes -csoporton végzett reakcióval egyidejűleg is végezhetjük, például ha ciafflocsoporto-t htdrogé&-.szal.fi-ddai reagáltatok, vagy amikor valamely csoportot hidrogénezünk. Az R?‘ csoport bevitele céljából az aminocsoportokat módosíthatjuk ezután 'ismert alkiíező -eljárásokkal, például {szubsztituált) aíkil-halodentdékkel végzett reakcióvá; vagy karbon il-származékok reduktív am-iaálásávaí ismert aciiezö eljárásokkal, például aktivált karbonsav-származékokkal, például savkior-idokkal, savanhidridekkel, aktíváit észterekkel vagy egyéb származékkkaí történő reakcióval, vagy karbonsavakkal akttváiószer jelenlétében végzett reakcióval.

A benzolgyűrűn jelenlévő észtercsoportokat a megfelelő karbonsavakká- hídrolizáihatjuk, amelyeket aktiválás után a-miao-kkal vagy alkoholokkal reagáitathatunk ismert körülmények között. A benzoigyürön jelenlévő étercsoportoakt, például benzii-oxi-csoportokat vagy egyéb kőnay-en lehasliható étercsoportokat lehasithatjuk, igy hidroxllcsoportokhoz jutunk, amelyeket azután a legkülönfélébb reagensekkel reagáitathatunk például éteresítőszerefcke! vagy aktiválőszerekkel reagáitathatunk, így a biároxilcsoportot egyéb csoportokkal helyettesíthetjük. Kéntartalmú csoportokat hasonlóképpen reagáitathatunk.

A fentebb említett, reakcióképes csoportok átalakítására szolgáló reakciókat általánosságban részletesen ismertetik a különféle szerveskémiai szakkönyvekben, lásd például Houheu-Weyl, “Melhodeo dér Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry”), Georg Thiéme Verlag, Stuttgart, Germany vagy ‘‘Organic Reaclions”, lobn Wiley & Sons, New York. Ezekben megtalálhatók a reakciók részletei és a további irodalmi források. Abból következően, hogy esetünkben. a reakcióképes csoportok iadolgyűrShöz kapcsolódnak, bizonyos esetekben szükségessé válhat a reakciókörülmények megfelelő adaptálása vagy a különböző reagensek közül olyan specifikus reagensek választása, amelyek átalakltbatők vagy más. olyan intézkedések megtétele, amellyel- kívánt átalakítás elvégezhető, .például védöcsoportok alkalmazása. A szakember számára azonban a megfelelő reakció-változatok és reakciókörülmények megválasztása ezekben az esetekben sem okoz problémát.

Az (1) általános képletű vegyületben- sz mdolgyűrü 1-es helyzetében jelenlévő csoportokban meglévő szerkezeti elemeket, valamint az indőlgyőrü 2-es helyzetében jelenlévő CÖNHR'¹''' általános képleté csoportban meglévő szerkezeti elemekei a fentebb ismertetett módon előállítható kiindulási vegyületként használt indolszármazéfeokba későbbi reakció lápé sekkel vihetjük be, a. későbbiekben ismertetett módon -szakemberszámára önmagában Ismert eljárásokkal.

Az R‘ szobsztítuen-sben jelenlévő NHR¹' csoportot például úgy vihetjük he, hogy sgy megfelelő (VH) általános képletű karbonsavat vagy annak, származékát valamely HjNHR¹” általános képletű vegyülettel,. például egy aminnal reagáltatok, és így jutunk a íYIIí) általános, képletű. vegyülethez. A. ka- 19port (Vili) általános képletű vegyület már tartalmazhatja a kívánt végső csoportot, vagyis NHR¹ és az R⁴® csoport megegyezhet az NHR⁵* csoporttal, illetve az R’-A csoporttal az :(1)- általános képletben, vagy adott esetben a kapott (Vili) általános képletű vegyületből az 'NHR¹ -és az R⁴⁶ csoportot a megfelelő NHR^SÍ>, Illetve R⁴-A- csoporttá alakitjók, és igy állítjuk elő a kívánt (1) általános képletű vegyületet,. Az elmondottakat a 2, reakcióvázlsto® ábrázoljuk.

NHR¹® csoportok, tehát, valamint az ezekben előforduló R^w csoportok jelenthetnek fenti sorrendben NHR*®, illetve R¹® csoportokat, -amelyeknek jelentése- a fenti, vagy az NHR16 és Rⁱ⁰ csoportokban szerepelhetnek, olyan -reakcíóképes csoportok, amelyekben a későbbiekben átalakíthatunk a kívánt vegyületben lévő NHR⁵⁰, illetve R'¹® csoportokká. Ez azt jelenti, hogy a teakeléképes csoportok előfordulhatnak prekurzor csoport vagy származék formában, például védett alakban Is. A prekurzor csoportokra példaként a cianocsoportot említjük, amelyet egv későbbi lépésben karbonsav-származékká alakíthatunk vagy redukcióval amiwmetil-csoporttá vagy nitrocsoporttá alakíthatunk, amelyet redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel aminocsoporttá alakíthatunk.

A (VH) és (Vili) általános képletbe® áz R*® csoport jelenthet -A-R⁴ általános képleíő csoportot, amelynek jelentése a fenti, amely a -kívánt (l) általános képletű vegyületben szerepei, vagy a csoport jelenthet olyan csoportot, amelyet később alakíthatunk -A-R⁴ általános képletű csoporttá, például egy A-R⁴ általános képletű csoport prekurzorát vagy származékát, ahol a reakcíóképes csoportok védett alakban vannak, vagy R⁴® jelenthet hidrogénatomot vagy az indo-lgyörü nitrogénatomjának védőcsoportját. Hasonlóképpen a (VH) és (Vili) általános képletben az R¹*, R^íb, R^ie és R^iá csoportok, valamint a p szám jelentése a fenti, azonban az (1) általános képletű vegyületek szintéziséhez ezek a csoportok is jeles lehetnek a (VÍI) általános képletű vegyület és a HR* általános képletű vegyület. kondenzációs reakciójának. lépésekor, amelynek során (VIH) általános képletű vegyület .keletkezik, prekurzor csoport formájába® vagy védett formában.

A (VH) általános képletben az R^{í :} csoportok lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelentésűk például hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagyis a COR⁴¹ általános képletű csoport a (VII) általános képletben jelenthet például szabad karboxi.Icsoportöt vagy annak észteréi, például alkilészterét, A COR⁴¹ általános képletű csoportok bármely egyéb olyan aktivált karbonsav-származékot Is jelenthetnek,. amelyekből amid állítható elő egy HjNR'⁰ általános- képletű vegyülettel, A COR⁴¹ általános képletű csoport lehet például -sav-kloríá, aktivált észter, például szubsztituált fenií-észter, szolid, például írmd&zoHd, aztd vagy vegyes anhldrld, például karbonsav-észterrel vagy szulfonsavvai alkotott vegyes anhidrid, Valamennyi említett származékot előállíthatjuk a megfelelő karbonsavból 'ismert eljárásokkal, és ismert körülmények kozott reagáltathatjuk egy H>NR^:ÍJ’ általános képletű aminnal. Ha a (VII) általános képletben lévő CÖR’¹ általános képletű csoport COO-H karboxílcsoportot jelent, ezt ügy á ll Akaij uk elő, ha az indol-sziatézis során az Indol-renászerbe bevitt észtercsoportot szokásos módon hidrolizáljuk.

Olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol a CONHR¹® általános képletű csoport amidcs-eporlot jelent, amlnokból és olyan (Vili általános képletű vegyületekből állíthatunk elő, amelyekben a COR⁴⁴általános képletű csoport karboxilcsoport, vagy annak, észtere. Az eljárást szokásos smínáló reakcióval végezzük, Am-íáo-k előállítására olyan (Vll) általános képletű vegyületet, ahol ss COK^4i: általános kép-

- 20lető csoport karboxilcsoport, szokásos körülmények között a peptldszíatézísnél használatos szokásos kapcsolószerekkel kondenzáltatjuk olyan H₂NR^!Ö általános képletű vegyületekkel, amelyek aminok. A használatos kapcsolószerek közül példaként megemlíthetjük a karbodiimldeket, például a diciklohexdkarbodiímldet (DCC) vagy a dilzopropü-karbodlimidet vagy a karbomldlaazolok&t, például a karbosíldi imidazolt, továbbá hasonló reagenseket, propiliOSZíöasav-auhklrideí, Ö-((ciano-(etoxíkarboí{d)-rficti·· ién)-ami»o)-N>N»N'\NCtetrametiiörÓHÍö®-tetrafíöGrfeorátot (TOTU) és hasonlókat.

Amennyiben az (1) általános képlető índolbas az R^;1-A- általános képletű csoportot vagy egy (VII) általános képleté, indelszáraazéköan az R*” általános képletű csoportot vagy egy olyan csoportot, amelyben az R⁴-Á~ vagy R'^w csoporton bellii a reakcióképes csoportok védett formában vagy prekurzor csoport formában vannak jelen, egy korábbi lépésben, például az mdoí-szerkezet kialakítása -során nem vittünk be, akkor ezeket a csoportokat az mdol-rendszer l-es helyzetébe is bevihetjük szakember számára jól ismert N-alkllezö reakciókkal a heterociklusos gyűrd gyórü-nítrogénatomjára. Áz ilyen reakciókhoz alkalmazandó kiindulást mdokszáemazék l-es helyzetben hidrogénatomot tartalmaz. Egy gyűrű nitrogénatomjának N-atkíle-zését például szokásos körülmények között végezhetjük, előnyösen bázisjelenlétében, egy R⁴-A-LG általános képletű vagy egy R'^W-LG általános képlető alküezö vegyülettel, ahol az LG csoporthoz kapcsolódó A csoportban vagy R^4W általános képlető csoportban lévő atom ebben az: esetben egy alkilcsoport alifás szénatomja, ós LG kilépő csoport, például halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szalfonlloxi-csoport, például tözüoxi-, mezüoxi- vagy tri-fhrormetíiszotfoniloxi-esoporL Az LG jelenthet még hidroxilcsoportot Is, amelyet, az alküezö reakció elvégzése céljából szokásos aktiválószenrel aktiválunk,

Áz (!) általános képlető vegyőiethen jelenlévő guamdinocsoportot bevihetjük aminocsoport átalakításával, amelyet például öltre- vagy cianocsoport redukciójával állíthatunk elő, a következő reagensek felhasználásával:

1. O-metlíízokarbamid [S. Weiss és H, Krommer, Cbemsker-Zeltung 98, ól7-618 (1974)1,

2. S-metüizotíokarbamid (R. F. Beme, M. L. Forrester -és ?. W. Waters, I. Med. Chem. 2Ö, 77176 (1977)],

3. nitro-S-metilizokarfeamid [L. S. Hafénr és R. E. Evans, J. Org. Chem. 24, 1157 (1959)],

4. form&midino-sznlfonsav [K, Kim, Y.-T. Lín és H, S, Mester, Telra. Lett, 29, 3 >83-3186 0988)],

5. 3,5-dlmettM-pirazolilformamidinlüm-nitrát [F. L. Scott, D. G. 0‘Donovan és J, Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75, 4953-4054 (1953)),

6. N,N'-dÍ-terc-bato-xikafbonil-S-metílizotjokarhasníd (R. J. Rergeron és J. S. McManis, J, Org. Chem. 52, I70Ö-17Ö3 0987)],

7. Ν-8ΐ^:^χ}ληΗ>οη11-Ν.,Ν'-όί8.ΙΙίοχίΚδτόοηϋ-, N-alkükarbonü- és· N,N'-dialkílkarbosü-Smetillzotíokarbamíd [H. Wo-Hweber, H. Köiling, E. Niemers:, A. Wíddig, F. Andrews, tí.-F. Schalz és H, Thomas, Arznelm. Forseh./Grug Rés. 34, 531-542 (1984)],

Ámidlneket a megfelelő ciartoszármazékokbói állíthatunk «lö alkoholok. hozzáadásával, például metanol vagy etanol hozzáadásával, savas vízmentes közegben, például dioxánban, metanolban vagy etanolban, majd ezt követó ammoilzíssel, amelyet például ammóniával végzünk alkoholban, példán!

- 21 ísopropauolbaH, metanolban vagy etanolban [lásd 0. Wagner, P. Richter es Ch, Garbe, Pharmazíe 29, 12-55 (1974)}. Amtdtneket ágy is előállíthatank, hogy jeleníése-szaiftdeí adunk clanocsopotthoz, majd a kapott tioumidor alkílezzök, például metilezzük például metü-jodid alkalmazásával, majd a kapott: vegyületet ammóniával reagáltatjuk flásd a 235 866 számit NKD szabadalmi leírást). vagy ögy & eiőáiItthanmk, hogy a cianocaoporthoz. bidro-xilammt adagolunk, amelyet hidroxil-ammőniumsoból bázissal nyerőnk, majd az amidoximet például katóliíifcas hidrogénezéssel alakítjuk amtdinné [lásd példán! R. P. Mull és munkatársai, 3. Med. Pharui. Chem, 5, 651 (1962); 8. 3. Brougfüen és munkatársai, 3. Med. Chem. 18, 1117 (1975)}.

Olyan (1) általános képletű vegyületet^ amelyben egy níirogénatömhoz kapcsolódó (1-6 szsnatomos «ΜΧ{=ΝΗ> általános képletö csoport van jelen, olyan prekurzor vegyületből állíthatunk elő, amely a niírogénatomot NH csoport formájában tartalmazza. A reakciót például a kővetkező eljárásokkal végezhetjük:: az NH csoportot tartalmazó prekurzor vegyületet egy (1-6 szénatomos alkb)-€(~NH)NH-2 vagy (1 -6 szénatomos :alkíl)-C(~N2)-N'H-Z általános képletö védett mono- vagy bisz-besziloxlíkarfeoai! (Z) alkilamtdinnel reagáltatjuk, amelyben a kétszeresen védett reagens reakcióképesebb, mint az egyszeresen védett reagens (lásd Y. Sögünora és maskatársai, Hetsrocycies 24, 1331-1345 (1986)::

3. Eostache és A. Grob, Tetrahedron tért. 36, 2045-2046 (1995)}. Egy másik eljárás szerint az NH csoportot tartalmazó prekurzor vegyületet egy Imiao-éterrel reagáltatjuk,. amely lehet például egy (1-6 szénatomom aIkil)-C(-NH)-ö-(I-4 szénatomes alkil) általános képletö. vegyület, ez utóbbit ismert körülmények között lehet előállítani egy (1-6 szénatomos alkilj-CN általános képletű nitrilböl alkohol: hozzáadásával sav jelenlétében. Ha az minő-éterrel vagy a Z-vsi védett aikilamidm vegyülettel rea.gálta-tni kívánt vegyületben kettő vagy több NH csoport van jelen, .akkor a kívánt eredmény elérése céljából különféle védőcsoportokat alkalmazhatunk, amint az szakember számára jói ismert.

Az ímíno-éter, amelyet aktivált nitriBcént foghatunk fel, szintén jól alkalmazható intermedier, araikor az indoi-rendszert már tartalmazó vegyületben jelenlévő clanocsoportból állítjuk elő, és amelyet az (I) általános képletű vegyület szintézise során intermedierként kapunk. Például egy (VII) vagy (VIH) általános képletö vegyületben lévő R*° csoportban vagy egy másik csoportban jelenlévő clanoesoportot ismert eljárással reagáltatva ímmo-éterré alakíthatunk.. Az ilyen imino-éíert reagáltálhatjuk például hidrexifaminnal, és Így amidexim-osoporíot kapunk, ami egy korábbi ciánocsoport helyén található. Az (I) általános képletö vegyület szintézise során alkalmazott valamennyi reakcióhoz hasonlóan ebben a reakcióban is -előnyös lehet az adott szubsztituensek függvényében védőcsopnrtók alkalmazása vagy átmeneti védöcsoporíok alkalmazása, például amino- vagy karboxilcsoportok védése a nemkívánatos reakciók és mellékreakclók elkerülése céljából.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyben amrd-oxld rész vagy pirldm-N-oxid, kinolín- N-oxid vagy izokinoliu-N-oxid rísz van jelen, az am'inok vagy a nitrogéutartalmá heterociklusos gyűrök oxídálásával állíthatunk elő ismert eljárásokkal, lásd például I. March, Advanced Organic Chemistry,. 3,, kiadás, 1088. oldal.

Az (I) általános képletö vegyületeket előállíthatjuk például ügy is, hogy a vegyületeket lépésenként állítjuk elő szilárd fázison, a szilárd fázisú kémia szokásos módszereivel, amint az szakember .számára jól ismert, és amit a későbbi példákban be is matatunk.

* ♦ 9 0

Amint 3 későbbiekben a farmakológiai tesztekksl kinnttaíjak, az (Ϊ) általános képletű vegyületek Xa faktor aktivitást gátló hatásúak. Ezeket a vegyületeket tehát előnyösen alkalmazhatják gyógyszerként, különösen olyan esetekben, amikor az Xa faktor aktivitását csökkenteni kell, vagy olyan hatásokat keli kiváltani, amelyeket egy rendszerben az Xa faktor aktivitás gátlásával lehet elérni, például a véralvadás gátlásával vagy a koaguláció befolyásolásával. A találmány tárgya tehát továbbá (1.) általános képletű vegyületek gyógyszerként történő alkalmazásra, továbbá (1) általános képleté vegyületek gyógyszerek előállítására történő alkalmazásra, itt különösen olyan gyógyszerekről van sző, amelyék a korábbiakban és későbbiekben említeti állapotok és betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgálnak. A találmány tárgya, továbbá eljárás az Xa faktor aktivitásának .specifikus gátlására olymódon, hogy az Xa faktort egy (!) általános képletű vegyülettel érlntkeztetjük, ahol a találmány szerinti vegyület vagy közvetlenül gátolja az Xa faktor katalitikus aktivitását a prolombináz komplexen belől vagy oldható alegységként, vagy közvetve olymódon, hogy gátolja az Xa faktor beépülését a protrotnbináz komplexbe. A találmány előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek esetében az Xa faktor aktivitás gátlásánál a Ki < 100 pmől, különösen előnyőse» a Ki < 2 pmőL a későbbiekben ismertetendő Xa faktor kísérlet szerint meghatározva.

Az Xa faktor aktivitás gátlása vagy az ilyen gátlással kifejtett hatás elérése lehetséges is vivő, vagyis sgy egyénben. A leírásban az. egyén” kifejezésen gerincest értünk, beleértve az emlősöket, példán! az. egeret, patkányt, nyulat, kutyát, sertést és különösen az embert, amelyeknél az Xa faktor szerepet játszik a koagulációs folyamatban. A gátlás- az egyén testén kívül is végbemehet, például testen kívüli keringésnél vagy egy egyénből vet; vérminta kezelésénél, általánosságban ín vitro. Az (1> általános képletű vegyületek in vitro alkalmazásai közül megemlítjük a biokémiai eszközként vagy tudományos vagy analitikai vizsgálatoknál alkalmazott reagensként történő alkalmazást, továbbá az ia vitro diagnózisoknál történő alkalmazást. Áz (?) általános képletű vegyületet előnyösen alkalmazhatjuk, továbbá antíkoagulánsként olymódon, hogy a vegyületet egy vérmintával érlntkeztetjük, az alvadás (kaagiiláció) megakadályozása céljából. Például hatékony mennyiségű (l) általános képletű vegyületet érintkeztethevönk frissen vett vérmintával abból a célból, hogy a vérminta alvadását meggátoljuk.

A leírásban az ebben az értelemben alkalmazott hatékony mennyiségen olyan mennyiségű (I) általános képletű vegyületet értünk, amely a kívánt. mértékig gátolja az Xa faktor aktivitását. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét meg lehet határozni a leírásban ismerteiéit eljárásokkal vagy egyéb ismert módon.

Az (.1) általános képletű vegyületek Ismertetett alkalmazhatósága alapján a szakember számára nyilvánvaló·, hogy különféle szerek, például a beparln helyettesíthető egy találmány szerinti vegyölettel. Az (?) általános képlett! vegyidet, ilyet; alkalmazása például az egyéb antlkoaguláosokkal szemben költségmegtakarítást vagy kevesebb mellókh;t;ást eredményezhet.

A találmány egy további vonatkozásában útmutatást ad egy betegben az Xa faktor gátlásához, amelyet ügy végzünk, hogy az ilyen betegnek hatékony Xa gátló mennyiségű (?) általános képletű vegyületet adagolunk, A leírásban a beteg” kifejezésen különösen melegvérű állatot értünk, belsértve az emlősöket és különösen az embert. A beteg akkor van olyan állapotban, hogy Xa faktor gátló kezelésre van szüksége, amikor olyan betegsége van, amelyet előnyösen lehet befolyásolni az Xa faktor hatása-#*»

- 23 nak gátlásával, vagy amelyet az orvos .széria! előnyösen lehet befolyásolni az Xa faktor hatásának gátlásával. Annak megállapítása, hogy melybetegek vannak olyan állapotban, hogy az Xa faktor gátlására vonatkozó kezelést igényelnek, a .szakember köteles tudása, A szakterületen jártas: szakember könnyen megállapítja, például klinikai tesztek elvégzésével, fizikai vizsgálattal és az orvosi családi előélet feltérképezésével, hogy kik azok a betegek, akik ilyen kezelést igényelnek.

Mivel az (1) általános képletű vegyületek gátolják az Xa faktor aktivitást, ezek a vegyületek felhasználhatók egy egyénnél a véralvadás csökkentésére vagy gátlására. A találmány révén tehát egy egyénnél csökkenthető vagy gátolható a vérrögök képződése, különösen így van ez olyan betegeknél, akiknek erre szükségük van. Az eljárást: úgy végezzük, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű (Ϊ) általános képletű vegyületet adagolunk.

Az egyénben egy hatás, például véralvadás gátlás vagy csökkenés' kiváltásával kapcsolatban a gyógyászatilag hatékony mennyiség vagy egy (1) általános képletű vegyület hatékony Xa faktor gátló mennyiség azt az (!) általános képletű vegyületből egy egyénnek adagolandó· mennyiséget vagy dózist jelenti, amely ahhoz szükséges, hogy a kívánt hatást -elérje vagy fenntartsa, vagy a kívánt mértékig gátolja az egyénben az Xa faktor aktivitását. Ezt a hatékony adagolandó mennyiséget vagy dózist minden egyes esetben az adott körülmények függvényében keli megállapítani. Ez könnyen elvégezhető ismert eljárások alkalmazásával, a leírásban ismertetett eljárások alkalmazásával vagy egyéb ismert, módos, vagy analóg körülmények között kapott eredmények megfigyelésével. A hatékony dózis meghatározásánál számos tényezőt kell figyelembe venni, ezek közöl például megemlítjük a beteg fajtáját, méretét, életkorát, ált alános egészségi állapotát, a konkrét szóban forgó betegséget, a betegség súlyosságának vagy kialakulásának a mértékét, az egyedi beteg reakcióit, az adagolt vegyület jellemzőit, az adagolás módját, az adagolt gyógyszerészeti készítmény biobasznosulást jellemzőit, a választott dóziselőírást és egy esetleges egyidejű, gyógyszerezés alkalmazását. A megfelelő dózist az orvosi szakterületen: jói -ismert klinikai vizsgálatokkal lehet meghatározni.

Általában a fenti tényezőkre tekintettel nyilvánvaló, hogy az (Ϊ) általános képletű vegyület Xa faktor gátló mennyisége vagy gyógyászatilag hatékony mennyisége tág határok között változhat. Az (I) általános képletű vegyület hatékony mennyisége rendszerint körülbelül 0,01 mg/kg testtömeg/nap fmg/kg per nap)' és körülbelül 20 mg/kg/nap közötti. Általában előnyös a napi körülbelül ö, 1 mg/kg és körülbelül lö mg/kg közötti dózis. Ezek az adatok körülbelül 75 kg. testtömegű felnőtt emberre vonatkoznak.. Az adott körülmények függvényében azonban a megadott dózisoktól féltőié és lefelé is szükségessé válhat az eltérés. Különösen amikor viszonylag, nagy mennyiséget adagolunk, előnyös lehet a napi dózist több, példán! 2, 3 vagy 4 részre elosztva adagolni.

Az (í) általános képletű vegyületet: különböző klinikai állapotok kezelésére adagolhatjuk, például .sztv-érrendszerí rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, vagy például fertőzéssel vagy sebészeti beavatkozással kapcsolatos komplikációk kezelésére vagy megelőzésére. A szív-érrendszeri rendellenességek közűi az alábbiakat említjük: resztenózis·, például érplaszfikai beavatkozást követő resztenőzis, reofcklüziős profilaxis, beleértve a lizisí vagy dilatációt ÍPT-CA) kővető reokklózíés profilaxist. bypass szívműtétek utáni állapot, artériás, vénás és míkrokenngési betegségi állapotok, színinfarktus, angina pectorts, beleértve az instabil angina pectorist, tromboembóliás megbetegedések, írom* <· **»* * ♦

- 24bózísok, embóliák, felnőtt légzés; .leállási szindróma (ÁROS), több szerv leállása, agyvérzés és szétszóródott Iníravaszkalárís koaguláeíős a'lvadási rendellenesség. A sebészeti beavatkozáskor fellépő komplikációk közöl példaként a mélyvénás és a proximális vénás trombózist említjük, amelyek műtét «tán fordulhatnak elő. Általában a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók nemkívánatos véralvadás vagy koaguláció vagy vérrög képződés csökkentésére vagy megakadályozására.

Az (1) általános képietü vegyületeket, fiziológiailag alkalmazható· sóikat és egyéb megfelelő származékaikat, például elSvegyöleletket a fent említett kezelési és megelőző eljárásokban önmagákban is leket gyógyszerként alkalmazni, vagy keverékben vagy gyógyszerészeti készítmény formájában, amely hatóanyagként hatékony mennyiségű legalább egy (1) általános képletö vegysiefet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját es/vagy egyéb megfelelő származékát tartalmazzák gyógyszerészetileg alkalmazható vivőaayaggai keverve vagy más módon kombinálva.

A beteg kezelése során az <1} általános képletö vegyületet vagy az azt tartalmazó gyógyszerészed készítményt bármely formában vagy módos adagolhatjuk, amely alkalmas arra, hogy az (1) általános képletö vegyület hatékony mennyiségben biobasznosuljoR. Adagolhatjuk például orálisan vagy pareat&rálisaa a vegyületet. Adagolhatjuk tehát orálisan, szubkután, Intramnszkulátisan, intravénásán, transzdermálilsan, intranazálisaa, rektálisan és 'hasonló· módos. Általában előnyös az orális adagolás, de az adott eset függvényében más adagolást módok is előnyösek lehetnek, példás! egy betegség akut állapotában intravénásán, injekció vagy infúzió formájában. A szakember könnyes kiválasztja a megfelelő adagolási formát έ-s módot, a kezelendő· betegségi .állapot a betegség fázisa, és egyéb lényeges körülmények függvényében.

Az (Ϊ) általános képietü vegyületeket es/vagy azok gyógyszerészetileg alkalmazható sóit és/vagy egyéb megfelelő származékait tartalmazó gyógyszerészeti készítményeket vagy gyógyszereket úgy állíthatjuk sió, hogy Ismert eljárással kombináljuk az (1) általános képletö vegyületeket és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóikat és/vagy egyéb megfelelő származékaikat egy vagy több gyógyszerészetileg alkalmazható vívőanyaggai és/vagy segédanyaggal, ez utóbbiak arányát és fajtáját a választott adagolási út függvényében a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat figyelembevételével választjuk meg. A gyógyszerészeti készítményeket vagy gyógyszereket a gyógyszerészeiben jól ismert eljárással állítjuk elő, A gyógyszerészeti készítmények általában hatékony mennyiségű egy vagy több (1) általános képietü vegyi! letet és/vagy fiziológiai-tag alkalmazható sóját és/vagy egyéb alkalmas származékát, valamint olyan mennyiségű· vivőanyagot tartalmaznák, amelyek megfelelnek az adagolási szempontoknak. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek orális vagy parenterális· adagolásra alkalmasak, ezeket a. betegnek adagolhatjuk például tabletta, kapszula, köp, oldat, szuszpenzió, kenőcs, tlnktóra, orrspray, aeroszol keverék, implantátsm, pálcika, mikrokapsznla vagy hasonló formában. Az (1> általános képletö vegyületeken hívül a találmány köréhe tartoznak az olyan gyógyszerészeti készítmények vagy gyógyszerek is, amelyek gátolják az Xa faktor aktivitást, gátolják a. véralvadást és alkalmasak a fentebb említeti betegségek kezelésére és megelőzésére, A találmány vonatkozik a gyógyszerészeti készítmények vagy gyógyszerek előállítására szolgáló eljárásra Is·, ahol a készítmény legalább egv (1) általános képletö vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját és/vagy egyéb megfelelő származékát tartalmazzák, továbbá vonatkozik az (1} általános képietü vegyületek és/vagy fiziológiailag alkalmazható

- 23 sóik és/vagy egyéb származékaik gyógyszerek előállítására történő alkalmazására is, különösek olyan gyógyszerekére, amelyek, a fent említett betegségek kezelésére vagy megelőzésére valók.

A gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagok és segédanyagok olyan anyagok vagy készítmények, amelyek az egyén számára nem toxikusak, vagy a -megfelelő hatóság szerint elfogadható- a toxicitásak, A vivőanyag vagy töltőanyag lehet: szilárd, félszilárd vagy folyékony, amely a hatóanyag számára vivöanyagként vagy közegként szolgát A leírásban a gyógyszerészetileg alkalmazható: vivőanyag kifejezésen minden gyógyszerészetileg alkalmazható szokásos vívőanyagot értünk, ilyenek a folyékony vivőanyagok, például a víz, sóoldat, foszfáttal paffotok sóddal, emulzió, például oláj-a-vizhen vagy viz-az-olajban típusú ensnlzió vagy a szilárd vagy féiszilárd vivőanyagok,. például a laktóz, kokoricakeményltó, zsírok, viaszok és hasonlók. A győgyszerészetiíeg alkalmazható vivőanyagok és az ezeket tartalmazó készítmények a szakterületen jól Ismertek, leírásuk megtalálható például a Martin in RetKtngton'-s Phanaaceutical Sciences, IS. kiadás. Maok Pablishing Co., Easton (1975) irodalmi helyen, ahol a komponensek és a gyógyszerészeti készítmények előállítása is megtalálható.

A segédanyagok közül példaként a kővetkezőket említjük: töltőanyagok, szétesést elősegítő szerek, kötőanyagok, sikosítőszerek, nedvesítőszerek, stafeilizátorök, emnlgeátorok, koazerválőszerék, édesítőszerek, festékek, ízesítőszerek, sllatosltószerek, sűrítőanyagok, feígit-ószerek, pnfferek, oldékonyságot elősegítő szerek, tt hatóanyagleadást lassító szerek, az ozmózisnyomást befolyásoló sók, bevonó anyagok, antioxidánsok és hasonlók.

Orális adagolás céljára az (1) általános képlető vegyületeket és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóikat és/vagy egyéb származékaikat vivóanyagokkal vagy ínért higitószerekkei vagy ehető hordozókkal összekeverhetjük, és például tabletta, filmtabletta, bevont tabletta, pirula, nagy tabletta, kapszula, granulátum, oldat, szuszpenzió, emulzió, elíxi'r, szirup, ostya, rágógumi és hasonló formában vagy zseiatíokapszula formában alkalmazhatjuk. Az orális adagolásra való gyógyszerészeti készítmények összetétele az adott formától függően változhat. Az ilyen gyógyszerészeti készítmények általában legalább l tömeg% (Ϊ) általános- képlető hatóanyagot és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját -és/vagy- egyéb megfelelő származékát tartalmazhatja, és célszerűét! legfeljebb az adott egység. 90 iőmeg%-á-t teszi ki. Előnyösen az (l) általános képlető vegyület és/vagy fiziológiailag alkalmazható sója és/vagy egyéb megfelelő származéka a készítmény körülbelül 4 - körülbelül 70 tömeg%-át teszi ki. A készítményben jelenlévő hatóanyag mennyisége előnyösen olyas, hogy a dózisegység adagolásra alkalmas.

A tabletta, pirula, kapszula, szopogatni való tabletta és hasonló tartalmazhat például egy vagy több alábbi vívőanyagot és segédanyagot is: kötőanyag, például mikrokristályos cellulóz, tragamgemi vagy zselatin, vívőanyag, például keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, például alginsav, Primogeh fcukoríoakeményífő és· hasonlók, kenőanyag, például magnézium-sztearát vagy Sterotex, •sikosítószer, például kolloid sziltclunt-díoxid. Ezen kívül adagolhatunk édesítőszereket, például szacharózt vagy szacharint* vagy ízesítőszereket, például borsmenfáí, metil-szalicilátoí vagy narancsaromát. Amikor a dózisegység kapszula, ez az előzőekben felsorolt anyagokon kívül tartalmazhat folyékony vívőany-agol, például poliefilen-glíkok vagy valamely olajat is. Egyéb dózisegység formák különböző egyéb anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a dőzbegység fizikai formáját változtatják, ilyenek például a bevoaöaayagok. A tablettákat vagy pirulákat ugyanis bevonhatjuk cukorral; shellafckal vagy egyéb bélben oldódó bevonóanyaggal, A szirupok a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak például édesítő szerként szacharózt vagy bizonyos konzerv&lószereket, festékeket, színezékeket és ízes-kőanyagokat.

Például az (I) általános- képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóik és/vagy egyéb megfelelő származékaik, parenterális adagolására ezeket oldatba vagy szaszpeuzsóba keverhetjük. Az oldat vagy szuszpenzió tartalmazhat példán! egy vagy több kővetkezőkben felsorolt vivőanyagot és segédanyagot is: steril hígitószerek, például injekció· minőségű viz, sóoldat, keményített olajok, polletllón-gíikoiok, glicerin, propüén-giikol és egyéb szintetikus oldószerek; baktériumellenes szerek, például benső-alkohol vagy metíl-paraben; antioxidánsok, például aszkorbtnsav vagy nátríam-hidtogén-szulfrt. keláíképzö .szerek, például etiién-diamintetraecetsav; pufferek, például acetátok, citrátok vagy foszfátok; toxicitás beállítására szolgáló szerek, például nátrium-kiorid vagy dextróz. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóik és/vagy egyéb megfelelő származékaik mennyisége a parenterálisan adagolható készítményekben változó lehet. Általában az ilyen készítmények legalább 0,1 tömeg% (I) általános képletű vegyületet. és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóját és/vagy egyéb alkalmas származékát tartalmazzák, legfeljebb pedig 90 tömeg% ilyen hatóanyagot. Az (í) általános képletű vegyület és/vagy fiziológiailag alkalmazható sója és/vagy egyéb alkalmas származéka -előnyős koncentrációja körülbelül 0,1 és 58 tőmeg%· közötti. A parenterális· készítmények kiszerel hetök például ampullákban, eldobható fecskendőkben, több dózist tartalmazó üveg vagy műanyag fiolákban vagy- infúziós palackokban. A mikrokapszulák, implantátamok és pálcikák esetében a megfelelő vtvőanyagofc lehetnek például glikelsavés tejsav vegyes polimerjei.

Általában az (1.) általános képleíü vegyületek és/vagy fiziológiailag alkalmazható sóik és/vagy egyéb alkalmas származékaik mennyisége a gyógy-skérkészí-tményekben körülbelül 0,5 mg és körülbelül I g közötti, előnyösen körülbelül 1 mg és körülbelül 5ÖÖ mg közötti. A találmány szerinti, gyógyszerkészítmények az egy vagy több Π) .általános képletű vegyületen és/vagy egy vagy több fiziológiailag alkalmazható sóján és/vagy egyéb alkalmas származékán kívül .hatóanyagként tartalmazhatnak egy vagy több egyéb gyógyszerészetileg hatásos vegyületet is·. A különböző gyógyszerészeti készítményeknél felhasznált minden anyagnak gyógyszerészetileg tisztának és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusnak kell lennie.

A találmány további általánosabb tárgya olyan készítmény, amely legalább egy (!) általános képletű vegyületet és/vagy annak sóját és/vagy egyéb megfelelő származékát tartalmazzák keverékben vagy más- módon kombinálva egy vagy több inért hordozóanyaggal. Az ilyen készítmények használhatók például kísérleti standard mintaként, ömlesztve való szállításhoz alkalmas eszközként, gyógyszerészeti készítményként vagy gyógyszerészeti készítmények előállításához kiindulási anyagként. Az ilyen készítményben az (I) általános 'képletű vegyület mennyisége általában körülbelül 0;0Űl és körülbelül 90 tömeg% közötti. Inért hordozóként bármely olyan anyag megfelel, amely az (I) általános- képletű vegyületet nem bontja el, vagy nem reagál másként azzal.. A megfelelő taert hordozóanyagok közül példaként megemlítjük a vizet, a vizes pafferokat, például amelyek általában a nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás analízishez (HPLC) alkalmasak, a· szerves oldószerek, például az aeetonitril, etil-acetát, hexán és hasonlók, és egyéb gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagok és/vagy segédφ « φ ·'«'» * * φ φ φ * '♦ * « φ» φ φφφ φ φ

- 2? anyagok.

Az. <Ü általános képiéin vegyületek felhasználhatók kiindulási vegyületként vagy kémiai iextermedierként egyéb vegyületek előállítására, elsősorban egyéb gyógyszerészetileg hatásos vegyületek előállítására. A találmány szerinti vegyületek. ilyen átalakulására egyéb találmány szer Isti vegyületekke példákat fentebb már általánosságban euUifettöak, és konkrétan a későbbiekben fogunk adni. Ilyen alkalmazásra az (!) általános képletű vegyieteken és fízlológíailag alkalmazható sóikon kívül az (1) általános képletű vegyületek egyéb sói is használhatók, amelyek különben nem alkalmasak vagy kevésbé alkalmasak gyógyszerként történő felhasználásra. A találmány szerint az (i) általános képletű vegyö letekre és általános értetemben vett sóikra is vonatkozik kémiai intermedierként, különösen gyógyszerészetiteg hatásos vegyületek előállításánál alkalmazható intermedierként. A találmány vonatkozik továbbá azokra az intermedierekre, amelyek az (1) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazhatók, vonatkozik továbbá ezek kémiai intermedierként történő alkalmazására, különöse® gyógyszerészeti teg. hatásos vegyületek előállításánál történő alkalmazására. A következőkben néhány vizsgálati eredményt: adnak meg a találmány szerinti vegyületek Xa faktor inhibitorként történő felhasználhatóságának illusztrálására.

1. vizsgálat; Kiválasztott tisztított koaguláció* enzimek és egyéb szerin proteázok in vitro gáilása

A.?, (I) általános képletű vegyület azon képességét, amely szerint gátolja az Xa faktort, a trombim, a plazmáit, az eíaszíázt és. a tripszint, ágy vizsgálhatjuk, hogy meghatározzak az (I) általános képletű vegyület azon koncentrációját, amely 50 %-ban gátolja az enzim aktivitást (lC_Ji;), Tisztított enzimeket alkalmazunk kromogén vizsgálatokban, A. KI inhibíciós áliandó meghatározása céljából az IC_M értéket korrigáljuk a szubszírádal történd versengése figyelembevételével az alábbi képlet szerint:

Kí ~ IC._$« x (1/(1 + «szubsztrátum koacentrációj/szubsztrátmn Km)})

A képletben Km a Micbaelis-Ménten állasdó [lásd Chen és PrusoiT, Biochem. Phsrmacoi. 22» 3099-301S (1973).].

a. Xa faktor vizsgálat

A kísérlethez TBS-PEG puffért alkalmazunk (Sö mmól Tris-C'l,. pH 7,8, 200 mmól NaCI, 00,5 tö.meg% PBG-SQQO, 0,02 tömeg% NaN₃). Az IC_5Ö értéket úgy határozzuk meg, hogy Costar fél-terület mikrotiter lemezek megfelelő lyukaiban egyesítünk 25 μ.1 humán Xa faktort (szállító: Eszyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, IN) TBS-PFG pufferban; 40 pl 10 térf.%-os TB-S-PEG-vel készített DMSO-t (ez a nem-gátolt összehasonlító minta) vagy különböző koncentrációkban a vizsgálandó vegyöleteket 10 térf.%-os TSS-PEG-vel készített DMSO-val hígítva; valamint az S-2765 szubsztrátot {N<a}-be»zitoxikarbonil-D-Arg-Giy~L-Arg-p-niír©ani1id; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin OH) TB-SFEG-ben oldva.

A vizsgálatot ágy végezzük, hogy az (1) általános képletű vegy ületet és az enzimet 10 percig előlnkubáljuk. A kísérletet ezután úgy Indítjuk, hogy a .szubsztrátumot adagoljuk 100 pl végtérfogat eléréséig. A kromogén szubsztrátum hidrolízis kezdeti sebességét a 450 nm-es elnyelés változásával mérjük 25 °C«on Bíotek Instruments kinélikas lemezí'eolvaső szerkezettel (Ceres UV900HD1) az idő lioeárisi része alatt (általában 1,5 perccel a szubsztrátum adagolása után). Azt az inhibitor koecentráci- 28όί, amely 50 %-ban csökkenti a szahsztrámm hidrolízis sebességét, lineáris regresszióval becsüljük meg, miután a hidrolízis relatív sebességeit felrajzoljak (a nem-gátolt összehasonlító mintához viszonyítva) az: (í) általános képietö vegyület koncentrációjának logaritmusa függvényében. Az enzim koncentráció 0,5 fistól és a szubsztrátum koncentráció 140 pstói.

b. Trombin vizsgálat

A vizsgálathoz TBS-FEö puffért alkalmazunk. Az IC5» értéket az előzőekben az Xa faktor kísérletnél leírt módos határozzuk meg, azzal az eltéréssel, hogy a szubsztrátum itt S2366 (L-PyroGIn-LPro-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi) és az enzim, a barnán trombin (En-zyme Research Laboratories, Inc,;. Soáth Bend ÍN), Az enzim koncentrációja 175 [intól.

c. Plazmin vizsgálat

A kísérlethez TBS-PEG pufiért .alkalmazunk, az IC₅₀ értékei ugyanágy határozzuk meg, mist az Xa faktor vizsgálatnál, azzal az eltéréssel, hogy a szubsztrátum itt S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-pni-tromtilid; Kabi) és az enzim a barnán plazmin (Kabi), Az enzim koncentráció 5 nmóí, a szubsztrátum ko fi oe ot rác lőj a 30Ö pmól,

4. Tripszin vizsgálat

A kísérlethez 10 mmól CaCi-j-t tartalmazó- TBS-PEG puffért alkalmazunk. Az íCj,_s értéket ügy határozzak meg, ahogy az Xa faktor vizsgálatnál·, azzal az eltéréssel, hogy szubszttáttan itt 8APNA (benzoíi-L.-Arg-p-nitroanllid; Sigma Chemical Co,; St. Louis MO), és az enzim szarvasmarha- pankreász tripszin <X'HÍ tipusu, TPCK-val kezelt; Sigma). Az enzim koncentráció 50 urnái, a szubsztrátum -koncentrációja 3Ö0 pmói.

•e. Elasztáz kísérlet

A kísérlethez: Tfís-Cl puffért alkalmazunk (pH 7,4, 300 mmól Caöí, 2 térf/% N-metíí-pimslidoa, 8,01 tömeg%· NaN₃), Az ÍC» értékei ugyanúgy határozzuk meg, mist az Xa faktor vizsgálatnál. azzal az eltéréssel, hogy a szubsztrátum. itt szukciail-Aia-Aia-Aia-p-nitroanílíd (Calbioc-hem-N-ova Biochem Córp.: San Diego CA), és azenzím humán neutrofil eiasztáz (Athens Research and Technology, Inc.; Athefis G'A). Az enzim koncentráció 75 untól, a szubsztrátum koncentrációja 688 pntől. Az összehasoitl ítö vegyület a „TENSTOP” (N(a)-tozil-G ly-p-amiáinofeailalamn-metif-észter; American öiagfiostíca, íuc,; Greenwish CT), amely egy reverzibilis Xa faktor inhibitor [lásd Stur-zebeeher és munkatársai, Thromb. Kés. 54, 245-252 (1989):; Haoptmann és munkatársai, Thromb. Haem, 63,. 220223 (1998), amelyek tartalma jelen leírásunkba beépül).

2. vizsgálat: A koaguláció gátlás meghatározására szolgáló kísérletek

Az (1) általános képletű- vegyöietek hatékonyságát vizsgálhatjuk az in vitro protrombin idő (PT) kísérlettől, amelyhez összegyűjtött humán donor plazmát alkalmazunk, Ex vivő kísérletet is alkalmazhatnak, amelynél a plazmát az (í) általános képietö vegyület patkánynak vagy nyálnak történő intravénás (Iv) adagolása után, vagy patkánynak történő intraduodenáiís (id) adagolása után különböző időpontokban plazmát veszünk, és a PT vizsgálattal meghatározzuk a -plazma felezési idejét. /3 PT vizsgálatot ágy kezdjük, hogy írom-boplasztmf hígftunk. olymódon, hogy nyújtott és jól reprodukálható koagolációs végpontot kapjunk, ezt .az .alábbiakban „híg FT vizsgálat” néven fogjuk 'ismertetni.. A vegyülétek hatékonyságát úgy Is meghatározhatjuk, hogy 1« vivő patkány artenové-nás trombózisra· vonatkozó * * « > ♦ X » ♦ * -V *

- 29„sőnt kísérletet végzünk.

a. Ja vitro híg protrombin idő vizsgálat

1Ö0 pl 37 °C-ra előmelegített összegyűjtött humán vérlemezkében szegény plazmái (PÉP) fíbrométer csészébe helyezünk (Baxter Diagnostics, Inc.: McGutv Park ÍL). Hozzáadunk 50 μί különböző koncentrációjú (ϊ) általános képletű vegyületet tartalmazó TBS--BSA puffért, amely káícimuot ís tartalmaz (50 mmól Tris-CÍ, iÖÖ mmól NaCl, Ö,í tömeg/térf.% szarvasmarha szérum albumm (BSA), 20 mmól CaCi₂). Összehasonlító kísérletekben a nem-gátolt koagulációs idő mérése céljából olyan kálciumot tartalmazó TBS-SSA-í adagotok, amely nem tartalmaz vizsgálandó (I) általános képletű vegyületet. 150 μΐ híg előmelegített nyál tromboplasztíat (Baxter), amely káleíumot is tartalmaz, helyeztek a fibrométer csészébe, és elindítják a fibrométer időmérőt. A vegyülettel történő vizsgálat előtt felveszünk egy nyúl trombeplasztm hígítási görbét, és ezt használjuk abból a célból, hogy megválasszuk. a trombopiaszdn hígítást, amellyel a nem-gátolt összehasonlító mintáknál körülbelül 30 mp PT időt kapunk. Az 50 %-os koaguláció gátlást eredményező kísérleti koncentrációt (Ε€_5(ι) a higitásos .görbe időkből számítjuk.

A. híg protrombi-» idő vizsgálatot úgy is végezhetjük, hogy egy fostrumentaíion Laboratories (1.1,) ACLŐŐöö-píus típusú automata koagulációs. készüléken (IL; Milánó, Olaszország) a „kísérlet” módot alkalmazzuk.. A tromboplas-ztiat addig hígítjuk, amíg 30-35 mp-es alvadási időt kapunk. Ezt az alv&áSsí: időt 10Ö %-os aktivitásnak vesszük. Felvesztek egy kalibráló görbét úgy, hogy kétszeres sorozaíhígitást végzünk a híg tramoplas-ztm reagensből (nyúl agy IL-mittőségü tTomboplasztm), A kísérlet alatt 50 μΙ-es mintát (a plazmát centrifugálással elválasztva) összekevertek löö pl tromboplasztiu reagenssel, és- nefelora-etrlás leolvasást végzünk 369 mp alatt. A koagulációs idol a készülék által számított fónyszőródás változásának maximális arányából számítjuk. A gátlást százalékos- aktivításfeíís fejezzük ki összehasonlítva a kalibrációs görbével.

b. Ex vivő hig protrombin idő vizsgálat

Egy vizsgálandó (í) .általános képletű vegyületet intravénásán adagolunk vagy patkány esetében a farok-vénán át, vagy nyúl esetében ífcl-vénán át az elfogadott előírások szerint. A vizsgálandó vegyület adagolása után megfelelő intervallumokban I. ml-es vérmintát távolítunk el kan-ülön keresztül a nyaki verőérből patkány esetében, -illetve a fúli yeröérből nyúl esetében, Centrifugálással PPP-t állítunk elő, majd a plazmát azonnal jégen tároljuk vagy megfagyas-ztjuL

A híg protrombin idő meghatározásához a plazmát előmelegítjük és megvizsgáljuk a fentiekben leírt, módon. A százalékos gátlást olyan tromboplasztin hígítás! görbéből számítjuk, amelyet minden mistasorozattal felveszünk, és amelyet azon idő meghatározásához alkalmazunk, amelynél a kezdeti, antikoaguláns aktivitásnak körülbelül 50 %-a marad a plazmában ('ij/j).

Az (!) általános--képletű vizsgált vegyületet adagolhatjuk patkánynak is intraduodenális adagolási előírásoknak megfelelően. Hímuemű Sprague-Dawley körülbelül 3ÖÖ g-os patkányokat szubkután adagolt ketamin/xilazin kombinációval, elaltatunk elfogadott kissrfeti előírások szerint. Vérminta vétel céljából a jobboldali nyaki verőeret kaaüliel látjuk el. Laparotómiát végzünk, és a daodetiumot golyóvágS tővel ellátott kanölíel szereljük fel, és helyhez rögzítjük, így biztosítva, hogy a varrat távol van a beszúrási ponttól. Egy további lekötési végzünk a beszúrási pont kőzelébea, hogy megelőzzük a gyoί.ί.

- 30mór -tartalmának kiürüléséi, Azt, hogy & varrat mennyire hatékony abban, hogy megakadályozza a vegyületnek a beszúrási hely elérését, nyomással vizsgáljuk az egyes kísérletek befejezésekor. A beszúrási pont körűibe ial 4 cm távolságra van a nyembél-gyomor találkozásától. A vegyületet l ml normál sóoldatban: adagoljuk. 0.7 ml-es vérmintát veszünk az (l) általános képletű vegyület adagolása előtt, valamint az adagolás után IS, 30, ŐO, 90 és 120 perccel. A plazmát centrifugálással elválasztjuk, és a híg prottösnbm idő vizsgálat alkalmazásával megvizsgáljuk, mennyire gátolja a koagulációt.

c, Patkány arteriovénás .sünt trombózis kísérleti modell

A találmány szerinti vegyületek trombózis-ellenes hatékonyságát vizsgálhatjuk a patkány extrakorporáli's arteriovénás- (AV) sünt kísérlettel.. Az AV sönt áramkör 20 cm hosszúságú polietilén(FE) 60 csőből áll, amelyet a jobboldali nyakt verőéibe vezetünk, továbbá egy 6 cm hosszúságú PE- Í6Ö csőből, amely S,5 cm hosszúságban mercerrzáit pamutszálat tartalmaz. (5 cm-nyi érintkezik a vérárammal), és az áramkör része még egy második 20 cm-es PE út) cső, amely az áramkürt a baloldali nyákérfee vezeti. A teljes áramkört normál sóoldattal töltjük meg a beillesztés előtt.

Egy vizsgálandó (Ϊ) általános képletű vegyületet folytonos infúzióval adagolunk a farokvénába fecskendő szivattyú és· piliaugószeiepes katéter alkalmazásával (az infúzió térfogata 1,02 mi/óra). A vegyületet 30 percig adagoljak, majd a söntöt kinyitjuk, és a vért áramoltatjuk 15 percig (összesen 43 perces infúzió). A 15 perces időtartam végén a söstöí hecsípteijúk, és a pamutszálat óvatosan kivesszük, majd analitikai mérlegen megmérjük. Kiszámítjuk a trombuszképzödés százalékos- gátlását, ehhez a csak sóoldatot kapott összehasonlító patkányokból nyert trombusz tömegét használjuk fel.

Az 1. táblázatban megadjuk néhány találmány szerinti vegyület Ki állandóját az Xa faktor gátlásra. .Az inhibieiós állandókat a fentiekben meghatározott módon (Xa faktor vizsgálat 1. kísérlet a. eset) határozzak meg.

í. táblázat

Xa faktor gátláshoz Ki értékek

13	55
15	13
21 (4)	4,8
’jes	7.0
24	0.11
2?	0.81
35	O.OOÍ

Hxample	Ki (Xa) {μ?
87	1.60
101	7.3
103	1,7
108	0.04
110	1.1
112	0.013
115	0.009
117	0.015
120	0,0048
121	0.13

- 31 ·

4?

0,082

0.21

124	0.025
125	0.003
132	2,0
133	0.05
137	0,011
141	0.72
148	0.013

£S55i».\Vkwse«tf

A találmányt a kővetkezőkben előállítási példákkal íílusztráíjsk, a következő rövidítéseket alkalmazzak: „g” grammot jelent; „mmól” mitlimőlt jelent; „mM” millimoláris mennyiségre atal; ,<mi” mllíilltert jelent; „op,” olvadáspontot; „dec,” bomlást; Celsius fokot; „pl” míkroliíert; ,,ηΜ aanomoíárts és „μΜ” mikromoláris- -mennyiséget jelent

A kővetkezőkben néhány példát matatunk be a találmány szer inti (1) általános képlető vegyületek tipikus szintézisére. A példák csak í-lusztrációkéaí szolgálnak, semmiképpen sem használhatók a találmány oltalmi körének korlátozására. A példákban előállított vegyületeket tömegspektrammal (MS) és/vagy NMR spektrummal és/vagy olvadásponttal jellemeztük.

4-(((l-(3’Amidíno-benzí'i)-íH-tndol-2-karbonil]-amÍH0)~metl1)-l.-metiSpír!díntum-triflatn^,aeetát-trtfiaor-eceisavsó

A vegyületet a (ρ i) képlet ábrázolja.

1. lépés: l~(3~Cíano-benzil)-Í K-mdol-2-karh©nsav-etil^:-észter

1,9 g (lö mmól) lH-indol-.2-kafb©nsav-etíí-észter 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,2 g (10,5 mmól) káliajn-tere-butox-idot adagolunk. Az eíegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, ezalatt átlátszó oldat keletkezik. Hozzáadunk 2 g (íö mmól) l-eiano-beazil-bromidot és az «legyet lassan 100 *C-ra melegítjük, majd lehűtjük, eeetsavval savanyítjuk és jeges vízre öntjük. A képződött csapadékot leszúrlak és metilén-kloridban feloldjuk. Az oldatot szárítják és bepároljuk. A maradékot metiíéo-fclond/metanol' elegyből kristályosítjuk, 2,5 g színtelen kristályt kapunk, ennek olvadáspontja 93-95 ’C.

2. lépés: l-(3-Ciarso-benzíl,Í- iH-índoi-2-karbonsav

Θ,ό-ί g (2 mmól) előző léps szerint előállított l-(3-ciano-henzd)-'lH-índ&l-2-karhPUsav-eft^:i-észter, 25 mi metanol, 2,5 ml víz és 0,é g. uátrium-hidfoxid elegyét 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, Az oldószert lepároljuk, -a maradékot metilén-kloriddal es 1 N sósavval felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszánjuk és hepároljuk. A maradékot metíléo-kloriá/hexán elegyévei kristályos ltjuk és így 8,53 g színtelen kristályt kapunk, ©p,: 22Ó-228 °C (bomlik),

3. lépés: 1 -(S-Ctano-henzilj-N-iíd-piridiO-tneflíj-iH-i«-d©l-2:-fcarhöxannd

φφ

- 322Ö8 tag előző lépés szerint előállított l-(3-címt-o-benzil)-3H-i'ad©l-2-kmbonsav, 20 ml tnetíiénklorid é-s 1Ö ml tionil-klorid elegyét 4 órán keresztül vísszafoiyató hűlő alatt forraljuk. Az oldószert és a reagens-felesleget lepároljuk, a végén toluollal azeotróp desztillációí végzünk. Á maradékot meri-lén-kloridban. feloldjuk, és az oldathoz 0,3 ml 4-amiR-ometiípirídint adunk. Az elegyhez íö %-os vizes nátrinm-karbonát-oid'atot adunk, és 15 percig erőteljesen keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a -szerves- fázist megszárítjuk és bepároijuk. A maradékot etíl-aeetát/dseíiiéter elegyből kristályosítjuk, 2S0 ragszíntelen kristályt kapunk, op.: 154-156 °C.

4. lépés: N-[(4-Piridii}-metíij-l-C(3-íiokarba®©H-fe»i})-metilj-lH-indol-2-karb©:wníd '250 rag előző lépés szerint slöálilíott í-(3-ciaRO‘feenzí^:l)-N-l<4-piridil>-nteíi.lj-iH-isdol-2-karboxamíd 5 ml piridínnel és 4 ml. trietüraninnal -készített oldatát jeges vízzel lehűtjük. és 15 percig bídrogén-szalfídbt vezetünk az elegybe. Az elegyet szobahőmérsékleten 1S- órán keresztül lezárt reaktorban keverjük, majd toluol/piridta elegye! fis lő %-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist, raegs-záritjak -és bepároijuk. A maradékot -aceton/dieíiléíer elegyből kristályosítjuk, 22Ü mg halványsárga színű kristályt kapunk, op.: 197-200 ⁿC (bomlik).

5. lépés: 4-({[i-(3-Aní(díno-bmzil)-lí.{-ittdol~2-karbonlij-amlno}-meti'l')-l-metlípiridlníora-trjílnoracetát-írifluor-ecetsavső

228 mg N-((4-pi'ridil)-metíÍj-i-[(:3-tiokarbam'oll-feni'l)-raetn']-ÍH-mdol-2-kar:b©xam.id., 2 ml dimetílszalfb-xid, 5 ml aceton és 0,5 ml metd-jodid elegyét lezárt reaktorban 2Ö órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet toluollal hígítjuk, majd bepárolfok.. A maradékot acetonban feloldjuk, és a terméket dietil-éterrel kicsapatjuk. Áz oldószert -dekantáJj'uk, a maradékot friss aceioo/dietí letér keverékkel keverjük. A szilárd részeket elválasztjuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott .anyagot 28 ml metanolban feloldjuk és- az oldathoz 0,3 m.l ecetsavat és 0,4 g ammónlum-acetátot adagolunk. Az elegyet 2 órán keresztül. lezárt csőben 55-ŐÖ ’C-oa melegítjük. Az oldószert lepároljuk, és az ammőnium-acetát maradókét nagyvákuumban eltávolítjuk. A maradékot acetoaítril/víz .1: 1 térfogatarányú -«legyéből, amely 1 térfogat% fríSuorecetsavat ís tartalmaz, liofilizáljuk. A végső tisztítást reverz fázisú HPLC eljárással végezzük, a kapott termék retenciós ideje 16,14 perc, molekulatömege megfelel a várt értéknek.

2, példa (RS)-4-{ l-{[l-(3-A5nidinö-benzll)-lK-indoÍ-2~karbonín-asüiöo}-eíil)-l-meílíp!ridíniüm-trifluoracetát-íriSuor-ecetsavsó

A vegyületet a (p2) képlet ábrázolja.

1. lépés: (RS)-l-(.3-ciano-benzi'l)-N-[í-(4-plridll)'-l-et.ií]-lH-jndol-2-karboxamid

280 mg 1. példa 2. lépése szerint elöállifob K^-ciano-ben-ztlj-lH-indoW-karbonsav, íö ml metiléa-k'lorrd és 4 ml tion-il-kiorid elegyet 4 órán keresztül vísszafoiyató hütő alatt melegítjük. A-z oldószert és a reagens-felesleget lepároljuk, a lepárlás végén hexánnal azeotró-p desztillációí végzünk. A kapott savkloridet meülén-kloridfean feloldjuk és hozzáadjuk 0,3 g (RS)*l-(4-plrí-d.jl)-etiIamra-dihidroklorid, 20 ml metilén-klorid és 8,5 ml díizopropSetiiamio elegyéhez. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 18 %-os vizes nátrium-karbonáttal elegyítjük és további 15 percig erőteljesen keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nxegszáritjuk és bepároijuk, a maradékot «tii-acetát/dietíléler elegyből kristályosítjuk. 380 mg színtelen terméket kapunk, op.: 176-188 ®C.

9* »

X 9 9 V » *

9 ♦.» * 9 * « 9 9 « » ♦« *

Χ99* « <

- 332. lépés: <RS)-N-[i-(4-Pirldil)-Í-eiilj-:l-|(3-tíokarbamoii-fe8il)-mettl]:-lH-mdol-2-karboxam}d

250 mg előző lépés szerint e-löálliteü (RS)-Í-(3-c-ÍanQ-benzíl)-N-(l-(4-p-i.ríd:lÍ)-l-el.il}-lH-tndol-2-fcarboxamid· 5 ml piridinnel és 4 ml tóetilaminn-al készített és jeges vízzel lefeütőtt oldatába 15 percig b idrogén-szulfidot vezetünk be. Az elegyet sscásahőmérsékleten zárt -fiolában IS érás keresztül keverjük, majd bepároljuk. A maradékot aeeton/díetü-éter elegyből kristályosltjuk, 22ö mg halványsárga kristályt kapunk, op.·: 197-209 ^SC (bomlik).

3, lépés: (RS)-4-(l-{|H3-Amidino-benzö)-lH-t«dol-2.-karbonil]^:-am'lno}-etíl)- l-metílpíridíníum-trifluoraeetát-trifíuorecetsavsó

2SÖ mg (RS)*N»[í-«(4-pindtl>betilj-l-[<3-tíokarbamoil-fenIi>metílj-lH-mdol-2-karfeoxaínid,

3.5 mi dimetil-szulfoxid, 5 mi aceton és 9,8 mi metii-jodid elegyét zárt reaktorban 18 órás keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután toluollal hígítjuk -és bepároijak. A maradékot acetonban feloldjuk és a terméket dieüléterrel kicsapatjuk. Az oldószereket elválasztjuk és a maradékot friss aeefon/dietíléter eleggyel elkeverjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, vákuumban megszárltjuk és 20 ml metanolban- feloldjuk. Hozzáadunk 0,3 ml ecetsavat és 0,65 g ammóníom-acetátot, majd az elegyet zárt reaktorban 3 órán keresztsí 55 °C-on melegítjük. Az oldószert és az ammóniam-aeetát felesleget: vákuumban lepároljuk és a maradékot 1 térfogati íriflnorecetsavat tartalmazó acetonitril/viz elegyből liofilizáljuk. A nyersig-rméket reverz fázisú HPLC eljárással tisztítjuk és így a kívánt vegyületet állítjuk élő. Retencíös ideje 1 6,6 pere, molekulatömege megfelel a vári értéknek.

3, példa l-{3~Ámidin0“benzi3>bi-(4-amidm0-be»zii)-iH-íadöi-2-karboxamid-tnOuof-eeeísavsé

A vegyületet a (p3) képlet mutatja be.

1. lépés: í-(3-Clano-benzíl')-N-(4-cía»o-benzíi)-l H-tndoi-2-birboxantid

275 mg(í mmói) I. példái, lépése szerint előállított l-(3-ciano-beazil)-llf-Índo-{-2-karbonsay,. 350 mg. dífenílfoszförii-azid, 209 mg.4-eiano-benzilamin-hidroklorid, 5 ml dimetil-formamid és 9,4 ml: düzopropi let Hantin elegyét szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot ®etüéít-klorldban feloldjuk. Az oldatot 1 N .sósavval és lö %-os vizes nátríum-karbooát-oidartal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 19 g szilikagélen át kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metílén-kíondot használunk. A kapott terméket metiíén-klorxd/he-xán elegyből kristályosítjuk. 3 íö mg színtelen kristály: kapunk., op.:: 1.69-162 °C.

2. lépés: Í-[(3-Tiokarbamoil-fenil)-metill-N-14-(tíoka-rb-amo'iÍ-fení.l)-metüj-lH-tudoi-2-karfeöxamid íSÖ mg előző lépés szerint előállított i-(3-ciano-benzil)>N-(4-«iaao-feenzil)-lH.-i-ndol-2-karboxamid 4 mi piridinnel és 2 ml trietilaminn-aí készített oldatát jeges vízzel lehűtjük és hidrogén-szulfiddaí teLljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten zárt reaktorban 18 órás keresztül keverjük, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot íiceíoíj/ntettlén-kloríd/dietnétsr elegyből kristályosítjuk. Ι8Θ mg halványsárga kristályt kapunk, op.: 225-230 ®C (bomlik).

3. lépés: l-(3-Amídino-benzi3)~N-{4-amidm©-henzil)-l.H-indoi-2-karöox.a-mid-üsfkt-ofecets-avs6

169 mg 1 -{(3A5ökarhamöil-feail)-!oeíílj-N~14-(t:ok3rb2moil-fcnn)-met;l]-l H-ináol-2-kar-

*·.<* φφ φ φ φ φ φφφ »φ: φφφ

- 34hoxamíd, 5 ml aceton, 1 ml dimetfszuifoxid és 0,4 ml tnet-il-jediá elegyét szobahőmérsékleten IS órán keresztül keverjük. Á reakcióelegyet toluollal hígítjuk, majd bepároljuk. A maradékot acetoa/díetiléter eleggyel elkeverjük és az oldószert dekantáljuk. A maradékot aeeton&netanol elegyben feloldjuk és a terméket dseíiiéíer hozzáadásával klcsapaíjuk, A szilárd anyagot leszűrjük, szárítjuk és 2.0 ml metanolban feloldjak. Az oldathoz 8,3 ml ecetsavat és 0,6 g ammöolam-auetátot adagolunk, és az elegyet zárt reaktorban 3 órán keresztül 55 ⁴C-on melegítjük. Az oldószert lepáróljuk és az ammóníam-acetát maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A. maradékot acetertiírilből és I % trifluorecetsavat tartalmazó vízből liofilizáljuk. HPLC eljárással tisztítjuk, és így a dm. szerinti vegyületet állítjuk elő, amelynek retenclós Ideje 17,4ő perc, és molekulatömege megfelel a. várt érteknek.

4. példa

4-{{{l-{3-Amídine-ben:zll)-lH-indol-2-karhon:il]~amí.«e)-®-etil.}-feníl]~tnmetil~ammóaium-tri·fíuoraeetát-trlfíuorecelsavső

A vegyületet a (p4) képlet ábrázolja

1. lépés·: i-[3-Ciaao^benzílj-N-:[4-|d.tm®tiiamlnofenil)-metíl]_;-IH-lndol-2-karboxam.id

275 mg (1 mmól) 1. példa 2. lépése szerint előállított M3--da«o-benzií)-lH-indől-2-karbonsav, 350 mg difeoilfoszforíl-azld, 250 mg 4-(dímetllamlno}-be®zilam.in-dlhí:drokÍorid, 5 ml dímetllfo-rmamid és 0,5 ml díizopropiíetílamín elegyét szobahőmérsékleten 2Ő órán keresztül keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot IÜ %-os vizes náhium^karbonát-oldattal mossak, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metllén-klorld/dletsléter/hexán elegyböl kristályosítjuk, 330: mg színtelen kristályt kapunk, op,:. 153-15.5 C.

2. lépés; N-[4-(Dimetilmninofenií)-metilj.-l-((3-tioka3bainol.í-fésilj-mettl3-lH-mdol-2-tebox&msd

288 mg előző lépés szerint előállított l-(3-cano-benzllj-N-f4-(dlmetilamlnofeníl)-metin-llí-lndoi-2-karboxamid 5 ml pirídinnel és 3 ml trletilaminnal készítőit és jéghidegre hűtött oldatához hldrogén-szulfidót adagolunk. Az elegyet díefiléter/hexán elegyböl kristályosítjuk. 178 mg sárgás szína terméket kapunk, op.: 152-154 ^ÖC.

3. lépés: [4’({[l-(3-Amíd.ine-benzll)-lH-mdöí-2'-k^rbonllj-amínó}-metil)-fení.l]-trlmetil-ammón:íum-trífíöoraceíáí-trifluorecőtsavsó

160 mg N-(4-(dí'meíllamisofesíl)-meíil'J- l-{<3-tiokarbamoU-fe»il)-metll^:3-lH-lndol-2-karboxamid, 5 ml aceton és 8,4 ml metll-jodíd elegyét zárt reaktorban. IS órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A terméket dietdéter hozzáadásával kicsapatjuk és szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot acélosnál és dieíiléterrel mossuk, majd megszántjuk. A kapott terméket 10 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,25 ml ecet-savat és 0,.5 g ammónmm-acetátot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül zárt reaktorhun 55 '^öC-on melegítjük, majd az oldószert íepároijuk és a maradékot 1 térfogati» triftuoreeetsavat tartalmazó acetonitril/víz elegyböl liof lizáljuk. A terméket HPLC eljárással tisztítjuk, a cím. szerimi vegyület retenciós -ideje 17,38 perc. molekulatömege- megfelel a várt értéknek.

5. példa (oltalmi körön kívül):

4-({( 1 -(33-Amldmo-bé.nzi.l)-1 H-lndoI-2-karbo.nií j-etii-amisoj-metíi)·-1 -mell í-piridírdum-írif aoracetát-irífíuoreeeis&vsó ***·*· ««. »'* * * 0 * ·> * * « 0 « 0. *

- 55A vegyőletet a (p5) képlet ábrázolja,

1. lépés:' I-(3~Ciano-benzil>N-etil-N-|(4-pirídil>-met}tJ-lB-indol-2-karboxamid

276 mg L példa 2. lépése szerint előállított l-(3-cian©-benzií)-lH-ind©l-2-karbönsa.v, 10 ml me· tilén-kloríd és 5 ml tionil-klorid elegyét 4 órán keresztül visszafolyató bőtő alatt melegítjük. Az oldószert és a reageasfeleslegeí lepároljuk, a lepárlás végé» hexánnal azeotrép desztsllációt végzőnk, A kristályos maradékot vákuumban meg&zárltjuk és 20 ml metilén-kloridban feloldjuk. Hozzáadnak 0-3 ml <4~efilm.ln©meti.i)-piridrót, és az elegyhez 10 %-os vizes nátrium-karbonátot adnak, majd élénken keverjük 15 percen keresztül. A szerves fázist roegszáritjuk: és az oldószert lepároljuk,. a maradékot 13 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 38 % aeetont tartalmazó metilén-kloridot használunk, 240 g terméket kapunk színtelen viszózus olaj formájában, amelyet a következő lépésben használunk fel.

2. lépés: N-etn-N-[{4-pirídil>metiíj-H(3-tiokarbamosJ-feail)-met5lJ-1 ^::H-ind«l~2-karhox.annd

A fenti anyagot feloldjuk 8 ml ptridlnben és 4 ml trietilamíhban. Az oldatot feidrogéa-szulftddal telítjük, miközben jeges vízzel kötjük. .Az elegyet 24 órán keresztöl keverjük zárt csőben, majd megosztjuk, folttal éa 1Ö %-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert lepároljuk, majd a maradékot aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk. 215 g halványsárga- kristályt kapunk., op.: 1.80-184 ®C.

3. lépés: 4-({{l-(3-aroidino-bettzil)*lH-indol-2-karboail]'etil>aromo)-roetil>l-roet:ilpiridíniam-trifluoracetát«trlfi:üOf-ecetsavsŐ^:

28(1 mg N-etii-N-[(4~psridilj-nsetüj-1 -[(.3-riokarbam.oi'l-fenil}-metiij-1 H-indoi-'S-karboxamsd, 5 ml aceton, 1 ml dímeriiszulíoxíd és ö,7 ml metií-jodid: elegyét zárt csőbe» 28 órán keresztül, szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer lepároljuk, a maradékot dietíléterrel elkeverjük. Az oldószert dekantáljuk, a gumiszerü maradékot -aeettm/díetiiéter eleggyel keverjük. A szilárd anyagot elválasztjuk, roegszáritjuk, a kapott terméket 20 ml metanolban feloldjuk, és az oldathoz 0,25 ml eeetsavat és ö.ó g ammőnium-acetátot adunk, .Az elegyet 55 'C-on 3 órán keresztül zárt reaktorban hevítjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot l térfogati trifluorecetsavat tartalmazó aoetonitriVvíz elegyből liofilizáljuk. A terméket HPLC eljárással tisztítják, a kapott tiszta tennék retencíós ideje 16,80 perc, és molekulatömege megfelel a várt értéknek.

ő. példa (4-((( HJ-Amidino-benzilH H-índol-2-klarbon}}j-ammo}-mettl)-benzi'ij«trimetil-8mmőnium-triftuoraeetáí-trtllttor-ecetsavsó

A vegyületet a (pő) képleten ábrázoljuk.

1. lépés: 1 -(3-Cíano-ben-zil)-N--f [4-droíetíiamínoroet:il)-fen.ii]-metíl}-.{H-indol-2'-^:fcarh«xa«dd

275 mg (1 mmól) 1. példa 2. lépése szerint előáll ított í-(3-cian©-benzíl)-lH-rodol-2'-karbonsav, 3.5-0 mg. difenilfoszforil-azid, 250 m_;g 4-{dímetilaminometil).-be»2Ílamm.-dihidroklorid, 5 ml dímstii-formamid és 8,2 ml diizopropiletilamin elegyét szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Az oldószert lepároljük, és. a maradékhoz melllén-kloridoí és 10 %-os vizes· nátríum-karbonát-oldatot adunk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszáritfuk és bepároijuk. A maradékot dletil-éter/hexás eleggyel elkeverjük, és így 240 mg színtelen kristályt kapunk. Op.:. 127-128 °C.

2* lépés: N-{(4-Dímerilamínoro«tiÍ)-fe»i.lj-roeíi'Í| -l-[(3-liök3rb3mo.il-fení.l}-!uelilj-I.H-índoi-2”5 ,” * v *♦*«♦ * 9 »9 »**♦

- 36 karboxamíd

240 mg. előző lépés szerint előállított 1 -{S-cíano-benzilj-'N- {(4-őimet.ilam.inom_:etíl)-fersil}-m«t5l}~lH-iadol-2-karboxíitníd 5 ml piridinnei és 3 mi trierilamlnnal készített oldatát jeges .hűtés közben Ibdrogén-szuífiddal telítjük. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten zárt reaktorban állni hagyjuk, Az oldószert lepároljuk, a maradékot dieül-éterrei elkeverjük, 200 mg sárga színű kristályt kapónk, op.: 120-125 *€.

3. lépés: |4-({{l-<3-jtotáino-be.nzíl)--iH-indoÍ-2-karbonjij-ammo)-mettl)-benzUj-trimetil-ammőmu:m-iriftü.oracetát-trifi-aor-ec.etsavsó

200 mg K-{[4-dimetílamíno:metii^;)-fenli]-meül}-Í-|(3-tíokmbaniOil-feny)-metil3-lH-ssdol-2-karboa amid, 6 ml aceton, 1 ml dimetil-szulfoxid és 0,5 mi -metil-jodid elegyét zárt reaktorban 20 órán keresztül keverjük. Lepárlás után a maradékot acetonban oldjak és a terméket dietil-éterrel kicsapatjdk. A szilárd anyagot ismét acélosból dietil-éterrel kicsapjak. Szárítás után a terméket 200 ml metanolban feloldjuk, az oldathoz 0,3 ml -ecetsavai és 0,6 g ammőmum-acetátot adunk, majd az elegyet 3 órán keresztül 55 ^cC-on melegítjük. Az oldószert lapátoljak, a maradékot 1 térf.% trifluorecetsavat tartalmazó aeetonitril/víz elegyböl liofíltaáijuk. A nyersterméket HPLC eljárással tísztlljirk, a cím szerinti vegyület retenclós Ideje 17,96 perc, molekulatömege megfelel a. várt értéknek,

7. példa

4-({jí-(3-Amidino-:benzil)-5-fiuor-rH-índol-2-karbon.il]’amÍBo}-}neti^:Í)’Í-metii-píridínium-trifluoraeetát-ttíiüuereeetsavsó

A vegyületet a (p?)képlet ábrázolja.

1. lépés; l-(3-Ciano-benz}:l)-5-fluor’lH-radol-2-karbonsav-metil-észter

0,96-g (5 mmól) 5-<lnor-lH-indol-2-karbo»sa-v-:metil-észter 20-.ml dimetil-fórmamiddal Részlten oldatához 0,6 g (5,25 mmól) kálium-terc-butoxídot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten lö percig keverjük, átlátszó oldatot kapunk. Hozzáadunk I g (5 mól) 3-ciano-benzil-bro-midot, és az elegyet lassan í öö ^eC-ra melegítjük, majd lehűljük, ecetsavval savanyítjuk és jeges vízre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük és metilén-kloridban .feloldjuk. Az oldatot megszáritjuk ás bepároljuk, A maradékot metanolból kristályosítjuk. 1,3 g színtelen kristályt kapunk, op.; 148 ^e'C.

2. lépés: 1 >(3”Ciano-benzl'l)’5-OuQf-1 H-indn.l-2-karbonsav g előző iépés szerint előállított l-{3-€Í.ano-benzíl)-S-fiuor«lH-indöi-2-karbonsav-metíl-észter, 30-ml metanol, 3 ml víz és 0,5 g nátrium-hidroxid elegyét 20 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert részlegesen lepároljuk, és a maradékot 2 N sósavval savanyítjuk, A képződött kristályokat leszűrjük, és metílén-fcleri-d/2.-propanol elegyében feloldjuk. Az oldatot megszáritjuk és bepároljak. A maradékot acéton/bexfe elegyböl kristályosítjuk, 0,9 g színtelen kristályt kapunk, op,: 247-250 (bomlik).

3. lépés: l-(3-Ciano-benz.il)-5-fiuor~N-{(4-piridil)-metil'j.’iH-indoi-2-karboxamid

A vegyületet ágy sildjük elő, hogy az előző lépés szerint előállított karbonsavat savkloriddá alakítjuk, majd & savkloridot az 1, példa 3. lépésében a difluor-s2ármazéknál leírtakkal, analóg módon -4-am-inoxnetíipiridinnel reagáltatjuk. A terméket etsi-aeeüt/öietil-éter/bexán el egyébéi kristályosítjuk, színtelen kristályokat kapunk.- öp.: 160-162 »€.

* * ♦

χ* .U.

- 37 4. 1«ρέ$: 5~Fluor-N-[(4-piridii)-mrt!Íl-i -fi3--t-tokarbamoil-.feníl)-metít}-tH-indol-2-karboxa-mid

A Hosmldot as előző lépés szerint előállított nítril és hidrogén-s-zultid reagáltatásával állítjuk elő, az t példa 4. lépésében a defluer analógnál leírtak szerint, A terméket sárga színű kristály formájában acetonből kristályosítva állítjuk elő. Op.: 220-223 C,

5. lépés: 4-{{(l-(3-AnHdi»o-beozíl)-5--nuer-lK-ÍRdo!-2-k&rbonilj-smínö}-metii)-l-meti^:l-pindmlum-ttifluoracetát-trlfluoreceisavsó

A terméket tsz L példa 5. lépésében leírtakkal analóg módon állítsuk elő olymódon, hegy a 4. lápét; szerint előállított S-tlnor-N-(i4-plridlí)-met!lj-1 -[(3-tk;knrbamoil-fenll)-meti;j-1 H-indol-2-karbexamidot mettl-jodiddal reagáltatok, majd a kapott vegyületet ammónium-acetáttal reagáltatjuk. A terméket HPLC eljárással tisztítjuk, retmeiős ideje 16,04 perc, molekulatömege megfelel a várt értéknek.

8. péída

4-(2-{(l~(3-Amid.ino-benzíl)-iíf-{náot-2-karbonil}-amino}-etU)-Í-m.ettl-pmdini^:um-írlfíuorace·tát-trHíaor-ecetsavsó

A. vegyületet a (pb) képlet ábrázolja.

I, lépés', 1 -(3-ciano-benzil)-N-(2-<4-pmáíi)-etll j-1 H-m-dol-l-katboxamid

280 mg I. példa 2. lépése szerint előállított 'l-(.3-clnn.o-be:nzií)-lH-iadoÍ-2-karfe©«savat tionil-kloriddal sav-klorlddá alakítunk az 1. példa 3. lépésében leírtak szerint. A sav-klorldot hozzáadjuk 3ÖÖ mg 2-(4-piridlí)-etiiamln-dlblároktorid és 0,4 ml diizopropiietrlamm metilén-kloridos elegyéhez. A reakcióelegyet: 10 percig keverjük, majd hozzáadunk ÍÖ %-os vizes nátríum-harfeo-nát-oldatot és további 10 peréig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, raegszárítjnk és bepároljok, A maradékot 12 s szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként meíilén-kiorid/aceton 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 280 mg gyantaszerü terméket kapunk.

2.. lépes: N-[2-{4-piridi!)-et0}·1-((3^:-tiokarbamoíi-fc.nil)-met:íí]-lH-mdol-2:-karboxamid

Az előző lépés szerint előállított :l-(3-eis:no-benzsl)-N-{2-(4-pirldil}-etii]:-Ííí-indoÍ-2-karboxamldót hídr-ogén-szulfoddal reagáltatjuk az 1. példa 4, lépésében leírtak szerint, A kapott terméket acetoa/hexán elegyéből kristályosítjuk, 299 mg sárgás színű kristályt kapunk, op..: 298-210 C.

3, lépés-. 4-(2{lt-(3-a'm.idiaO'-ben2Íl.l-lH-mdoi-2-karbonU'j-amino}-etil)-l'-metjlpiridsninmtúSuoraeetát-trifluorecetsavső250 mg N-[2-.(4-píridí.l)-etiÍj-1 -[<3-ilokarb-amolí-fensÍ)-metil]-1 H-índol-2.-karboxamid, 2 ml dimefílszuifnxi-d, 19 mi aceton és í mi mettí-jodid elegyét zárt reaktorban 29 órán keresztül keverjük. A reafce lóé legyet toluollal hígítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, ds a terméket díetil-éter hozzáadásával kicsapatjuk. Az oldószert dekantáljuk, a maradékot metanolból ismét dietil-éterrel kic-sapatjuk. A szilárd anyagot elválasztjuk, vákuumban megszárítjuk, 25 mi metanolba© feloldjuk, és az oldathoz; hozzáadunk 0,4 ml eceisavat és 0.8 g atmnónmm-acetátot. Az elegyet 2 órán keresztülzárt reaktorban 55-bÖ *C~on melegítjük, majd az oldószert Iepároljuk, és az ammónlnm-aeeíátot nagy-vákuumban ledesztllláljuk. A maradékot 1 térf.% trifluor-ecetsavat tartalmazó 1:1 térfogatarányú acetonítriPvlz elegyből liofílizáljuk. A kapott terméket reverz fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. Retenciés Ideje 19.23 perc, molekulatömege megfelel a várt -értéknek.

- 389. példa (©halmi körön kívül)

4-[<{ 1 -{3-{4-Amíöjaö-fentl.)-2-pr©pt®i.lj-1 H~ind©l-2-karboat.Í) -amínoj-metilj-t -metii-pirtdinium-trifl-uo:racetáHrífi.uotecetsavsó

A vegyületet a (p9) képlet ábrázolja.

•1. lépés;· l-{2-propmH>-l H-i«dol-2-:karbonsav-metii-észter

1,25 g kálium-terc-hatoxidot hozzáadunk 1,75 g (lő mmól) 1 H.-indoÍ-2-karbonsuv-meü!-észter 20 ml dimetál-formamiddaí készített és 0 X-ra lehűtött oldatához. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten lő percig keverjük, majd hozzáadunk 2 ml SO %-os toluoios propargií-bromíd-oldatot, Az elegyet 1 órán kérésztől szobahőmérséklete® keverjük, majd jeges vízre őstjük. A képződött kristályokat leszűrj ük és metilén-kloridban feloldjak. Az oldatot szárítjuk és szilikagél szűrőbetéten átszűrjük, A szőrletet bepároljuk, a maradékot hexánból kristályosítják. 1,9 g színtelen kristályt kapunk. Op.; S890 -C.

2. lépés: l-(2-propiní!)- iH-tndol-2-fcarböns-av

1,065 g (5 mmől) l-(2-propinii)-l,H-in.doí-2-.karhons&v-meti.l-észter, 30 ml: metanol, 3 ml víz és0,4 g .nátrium-hidroxid elegyét 4ő percig visszafolyató hűtő alatt keverjük. Az oldószert részlegesen ledeszűilátjuk, a maradékot ecetsavvai savanyítjuk és vízzel hígítjuk, A csapadékot leszűrjük, metilén-klorid/díetil-őfer elegyet és 1 N sósavat adtunk hozzá, majd a fezisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljak, a maradékot mettlén-klorídZhexán elegyből kristályosítjuk. 0,8? g színtelen kristályt kapunk, op,.: 19Ő-193

3. lépés.; 1 -<2~.Fropií5il)-N-(4-píriáí!)-tnetíí-1 M-í.ndol--2-karbexamid

0>5 g előző lépés szerint előállított l-{2-prop:míl)-lH-tsdol-2-karbonsav, 28 ml metilén-klorid és 3 ml tioníl-klorid. elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert és a reagensfelesleget lepároljuk, a lepárlás végén hexánnal azeotróp desztilláeiót végzünk. Á maradékot metilén-klorídb&n feloldjuk és hozzáadjuk 0,45 ml 4-aminometilpirid.iu metiién-kloridos oldatához. A reakeíóelegybez 1Ö %-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd 15 percig. szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjnk és bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen átengedjük, eluensként metiléa-kloríd/etH-aeetát 1:1 térfogatarányá elegyét használjuk. Á kapott terméket aceton/hexán elegyből kristályosítják, és így 410 mg kristályt kapunk, op.: 147- 548 X.

4. lépés: l^:-(3-|4-(N-terc-butoxtkarboni.l-^nidiso)-fehilj-2-propin!lj-N-|(4-pirí.dtl>-nietílj-íH-mdol-2-karboxamtd

290 tag (I mmól) előző- lépés -szerint előállított Í-(2-propi»il)-N-(4-pjridll>-metil-lH-indol-2-karboxamtd, 3SŐ mg (1 mmól) 4-(N-tere-boíQXÍlkarbönílsm^:idmo.)-jődbenz©l, 15 ml acetonitril, 1 ml trietiiamin és lö mg. réz(I)-jodid elegyét nitrogénné.! gáztalanitjuk.. Ezután hozzáadunk 2ö mg. palládtutn-hi.sztrifenilfoszfth-dí'klorid©t, és az elegyet zárt reaktorban .szobahőmérséklete® 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metílén-kíoriddal és 18 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjufc és bepároljak. A maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiás eljárással t-isztitj-uk, eluensként metlién-klorid/aeetou 1:1 térfogatarányh elegyét használjuk. A homogén frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 225 mg sárgás színá gyantát kapunk, amelyet további-· feldolgozás nélkül xhasznáhtnk a következő lépésben.

- 39A kapcsolási reakcióhoz szükséges é-fN-terc-buto-xíkarbonll-amidi-nol-jődbenzolt az alábbiak szériát állítjuk elő:

4~j ódtíobeazamid

2,1 g 4-j^:ódbenzamid, 56 ml tetrahidrofurán és 2 g Lawessoa-re-ageos elegyét 1 órán keresztül vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Toluolt és 18 %-os vizes nátríum-karbonát-oldatot adu.uk hozzá, majd •a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagéi szűrőn engedjük át, eluensként aceton/hsxán l: 5 térfogatarányő elegyét használjuk. A. terméket metílén-klorid/hexán. elegyéből kristályosítjuk, és igy 1,75 g. sárgás színű kristályos anyagot kapunk. Op.: 163165 %

4-(bi-terc-b«dotikarboaíl-ami.d^:mo)-jődbenzo:i

Az -előzőek .szerint előállított 4-jódtíobenzamid 28 ml acetonnal és 8,7 ml metii-jodiddai készített -elegyét szobahőmérsékleten I S órán. keresztőlkeverjük. a képződött csapadékot leszűrjük és dietíl-éterrel mossuk. 2,7 g sárga színá kristályt kapunk, amely az. S-metilezett tiobenzamid jodid-sója. Ennek olvadáspontja 213-215 ’C (bomlik). 2,43 g (6 m-mól) előzőek szerínt előállított jodid-só, 1 ml ecetsav, 58 ml metanol és 5 g ammónium-acetát elegyét szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. .Az oldószert lepároljuk, a maradékot lő %-os- vizes nátriam-karbonáí-oldattal és 1 N nátrlmu-hidroxiddaí elkeverjük. A képződött csapadékot leszűrjük és megszáritjuk. 1,8 g 4-jődbenzam-tá kristályt kapunk, g-ot ebből az anyagból feloldunk 2Ü ml acetonhrilben és I g di-tere-butii-álkarbonáttal, valamint 5 ml 10 %-os vizes sátrium-karbouát-oí-datta! szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal és vízzel, elegyítjük, g fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 2-propanol/víz elegyből kristályosítjuk. 0,95 g terméket kapunk, amelynek öívadáspontja körülbelül 185-190 °C (bomlik), majd átkristályosítás után olvadáspontja >260 °C,

5. lépés: 4-((( 1 -(3-(4-Atnídlae-fend;1-2-propisllj-IH-indol-2-karbonil}-amtno)-met:Hj-1 -metil-píridinium-trifíuoracetáí-trifíuoreeetsavső

125 mg l«{3-[4-(-tefc--buto-xikarboflil-amídj»o)-fenií}-2-pr©pi«íl}-N.-[(4-piridil)-metn]-ltí-indól-2-karboxamíd. 5 ml acélon és ő,4 ml tneíil-jodid elegyét 38 percig 55 ’C-on melegítjük. Az oldószert és a reagens-felesleget lepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük. ?A szilárd anyagot leszűrjük és megszáríljuk. 130 mg termékei kapunk, ebből 78 mg-ot 2 ml metii-kloríddal és 2. ml trifluor-ecetsavvai 15 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot 2-propanolhaa feloldjuk. és az .oldatot leszűrjük. A szárletet· bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, A szilárd részeket elválasztjuk és megszáritjuk.. 75 mg: cím szerinti vegyületet kapunk, ennek HPLC eljárással kapott retenciós- ideje 17,3 perc, molekulatömege megfelel a várt-értéknek.

4-((:N-(l-(3-Am-idmo.-benzií)-lH:-índol-2-:karbo.niI'!-N-(metoxikarboni^:Ímetil)-amjno}-5netil)-Í-tnedí-piri-dinium^trífluoracetát-trifluor-eoetsavső

A vegyületet a (p 10) képlet ábrázolja.

1. lépés: N-í4-pirí:diImetii}-glicin-meíil-észíe-r-díhídre-k!örid

2,5 g (20 mmói) glícin-metií-észteF-hldroklorid, 18 rol eeetsav, 20 ml 2-proparsol és 1,8 g (17 mmói) d-pirtdln-karboxaldsbid elegyét 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 15

- 40perc alatt kis részletekben hozzáadunk 1 g aátriunbbórhidrideí, majd az elegyet. újabb 30 percig keverjük és metllén-kloríddai hígítjuk, majd koncentrált ammónia -és 1 N náttium-hldroxld-oldat hozzáadásával iőgosftjuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, az oldalhoz 4 N dioxánnaf készített hidrogén-klorídot adunk. Ás elváló kristályokat leszűrjük, etanollal és -dietil-éterrel mossak, majd megszárítjuk. 1,72 g terméket kapunk, op.; 194-196 °C (bomlik).

2. lépés: l-(3-clano-benzil>hl-<metoxíkarhonilmetll)-N-(4-píridilmetit)-íH-lndol-2-karboxamíd

280 tng Í-(3-eía»o-benztl).-IH-lndoí-2-kafbonsavat tionil-kloriddal sav-kioríádá alakítunk az 1.

példa 3, lépésében leírt eljárással. A say-kforideí hozzáadjuk 340 mg (1,5 mmól) N-(4-piridílmetil)-gíicm-metU-észter-díhidrokíöFíd és 8,4 ml .álizopropiletilam-m 20 mi metllén-kloríddai készített elegyéhez. A reakcióelegyet 18 percig keverjük, majd lö %-os vizes nátrium-karbonátot adunk hozzá és további 10 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 13 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztit) uk, eluensként metlién-klorid/aceton 1:1 térfogatarányű elegyét használjuk. 30 mg gyantaszerö terméket kapunk.

3. lépés: N-.(metoxikarbonilmsi;íh-M-(4-ptódUmetil)-1 -i(3-üokarfemoitfenii)-me«l>-1 H-lndol-2karboxamid

30Ö mg előző lépés szerint előállított gyantaszerö l-(3-c-iano-hen2ál>N-(meíoxikaFbonilmet-il)-N-(4“pirídsímeíli)~lH-índ<íí-2~k3Jboxamidöt feloldunk 6 ml piridin és 3 mi Iriedlamln elegyében. Az oldatot hidrogén-szulfiddal telítjük és közben jeges vízben hütjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert Iepároljuk, a maradékot acetonhan feloldjuk és a termékei díetií-éler és hexán, hozzáadásával kicsapatjuk,. A.z oldószert Iepároljuk, a .szilárd anyagot vákuumban- megszárítjuk. Körülbelül 3-00 mg sárgasziBü amorf port kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

4. lépés: 4-({N-['í-(3-Ám:láino-be«zíl>-•lH-iadoi-2--karbonn]-l4-(m^oxjkarbo«ilmefil.)-amlnoj-metílj-l-meíil-p-iridlniutn-tti'fluoracetát-ö’ifinotecetsav-só

30Θ mg nyers N-{metoxi:karh<ínilmefil)-N-(4-pirídilm-etsl)-l-[(3-ti-o:karbmnojl-fenil)-metíl]-.lH’ -.indol-2-karboxamid, 10 ml aceton -és 8.S ml metíl-jodid elegyét 20 órán keresztül zárt reaktorban keverjük. A reakcióelegyet toluollal hígítjuk, majd bepároljuk. A maradékot aeetosban feloldjuk, a terméket dietil-éterrel kicsapatjuk. Az oldószert leöntjük, a maradékot friss aceton/dietll-éter eleggyel elkeverjük. A szilárd anyagot elválasztjuk és vákuumban megszárítjuk. A kapott terméket 20 ml metanolban feloldjuk, és az oldathoz hozzáadunk ő,3 mi eeetsavat és 0,ó g ammőnlum-aeetáíor. Az elegyet

2,5 óráit keresztül zárt csőben 55 ’C-on melegítjük, maid az oldószert Iepároljuk és az ammóniamacetát maradékát nagyvákuumban Isdeszfilláljuk. A. maradékot aceton/víz 1:1 térfogatarányű eiegyéböí, amely l % t'rifluor-eeetsavat tartalmaz, iloillizáljuk. A terméket végül reverz fázisé HFLC eljárással tisztítjuk, retenciós idó 16,75 pere, molekulatömeg megfelel a vártértéknek.

11. példa (refsrescia)

4-(((1 »{3-Amidino-banzi.l>3-meto-x-jkarb©.fl.il-lH-isdol-2-karboniij-minoj-metil)~l-jnetil-pirídi~ nium-mfluorace-tát-triflűor-eeetsavsó

A vegyületet a (pl i) képlet ábrázolja.

i. lépés: Í-{3-.c.i.aBo-he«zsl}-lH-indolk2.,3-dikarbonsav-mdlmetil-észter

- 4? 0,47 g (2 mmől) lH«indol-2,3-dikarbo:nsav-d'imeul-észter 10 ml dimetil-formamiddal készített •oldatához 0,23 g (2 mmól) káliam-terc-hutoxídot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük,, majd hozzáadunk 0,4 g (2 mmöl) 3-ciano-benzil-bromid©í, és 95 ’C-ra melegítjük. Lehűlés után· »2 elegyhez metilén-klorid/feexán elegyet és vizes nátrium-lddrogén-karbonát-oldatot adunk. Á fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk és 'bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk,.-eluensként 1Ő térf.% dietsi-étert tartalmazó metilén-kloridot használunk. A tiszta frakciókat egyesítjük-és bepároljuk. 9,6 g színtelen gyantát kapónk.

2. lépés;-1 -(3 -eiano-benzilj-l-metoxlkarhonl 1-1 H-lndol-2-karhoasav

9,4 g előző lépés szerint előállított l-(3-ciano-benzil)-lH-indoi-2.,3-d?karbónsav-dimétí.l*és'Zter, 20 mi metanol, 2 ml víz és· 8,4 g nátrinm-hldroxid elegyét 5 percig visszafolyató· büíő alatt melegítjük. Az -oldószert részlegesen ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és 2 N sósavval savanyítjuk. A képződéit sav csapadékot metilén-kloriddal extraháljuk, A metilén-kioridos -oldatot megszárítjuk és bepótoljuk.. A maradékot tnetilőB-ktorid/dietíi-éterthexás segítségével kristályos ltjuk, és Így 370 mg színiden kristályt kapunk.

3. lépés: Í-(3-cianObenzíi)-3-metöxífearbonO-N-(4-píridílm«til)”lHdudoi-2-karböx&míd

200 mg l-(3-ciano-henzil)-3-meloxikarbouil-lH-lndoi-2-karhon-sav, 1 lö mg. 4-aminom«tllpirídln, 2lö mg diféullfoszforil-azid, 4 ml- dimetíi-formamíd és 0.3 ml dílzopropileti-lam-in elegyét szobahőmérsékleten 18 órán keresztül állni hagyjak. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz metilén-kloridot -és lő %--os vizes nátrium-karbonátot .adnak. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk és hepároljuk. .A maradékot '12 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként metiíénkloríd/eítl-acelitZaceton 2:2:1 térfogatatányó elegyét használjuk. A kapott terméket etii-acetáf/étet/hexáa elegyével krísiályosltjuk, 170 mg színtelen kristályt kapunk, op.: 152-154 ’C.

4. lépes: 3-metoxikm:honil-N-|(4’pirídil)~metilj-l-((3-tlokafbamoilfeníl)-metilj«l.H-lndoi-2-kaF’ boxamíd

150 mg i-(3-cíano-fceKZil)-3-meto>:ikarbo«ií--N-(4-psridilmefd)-lH-indol-2-karfe:oxamid 4 ml plridinnel és 2 ml trletilaminnal készített oldatát jeges -vízzel lehűtjük és iddrogéa-szulfíddal telítjük. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten zárt reaktorban álló: hagyjuk, majd az oldószert Isdesztü'láljuk, végül etil-acetáttal azeotróp des-zíllláctót végzünk, A maradékot metíléu-klerid/dietíl· —éter/hexán elegyből kristályosítjuk, 169 mg enyhén sárgás terméket kapunk, .amelyet tisztítás nélkül használunk tel a következő lépéshez.

5. lépés: 4~(í{l”(3Aru!díuo-benzii)-3-metoxÍkafbonii-lH-mdol-2-karbondj-amiso)'faetíl)-piridmíum-üdfluoraeetát-trifiuor-ecetsavsé

15-8- mg 3-metoxtkarboail-M-(4-pi^:ridi^:hnetí1)-1 -[(3 -iiokarbumoll-fenilj-ntetil j-1 H-indol-2-karboxamid, 10 ml aceton, l ml dimetü-szaifoxíd és 0,6 ml metll-jodid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az elegyet efíl-acetáttai hígítjuk és hepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük, és az oldószert dekantáljuk, A maradékot etil-acetátból dietil-éterrel kicsapatjuk, leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. A kapott anyagot 15 ml metanolban feloldjuk,. hozzáadunk 0,15 ml ecetsav-at és 0,3 g ammóníum-acetátet, majd 2 órás keresztül 55 ^eC-o-s melegítjük,. Az oldószert' lepároljuk és a maradékot 1 térf.% trifiuor-ecetsavat tartalmazd víz és acetoríitril 1:1 Íérfogatarányú elegyéből llofi- 42hzáijuk. A terméket HPLC eljárással tisztítjuk, a cím szerinti vegyület retenciós- ideje 16,2 perc, molekulatömege megfelel a várt. értéknek.

12. példa (oltalmi körön kívül)

4-<{[>(4-Amsdino-benzil)-l^:H-iadöl-2-karbeniLj-am-iso}-meíil}’i-metil-pÍrídi®sum-tnfluor&cetáí-trifínor-eeetsavsó

A vegyületet a (pl2) képlet ábrázolja.

A kiindulási vegyületet az 1. példában leírt 3-as helyzetű izomerrel analóg módon állítjuk elő,

1. lépés: i -(4-ciaao-benzll)-1 H-mdo.l-2-fcarhons-av-etií-észter

A vegyületet iH-índ9l-2-karbomas'-eti'l-észter 4-eíasóbea?.íl-bromíddal végzett alküezésévd állítják elő, és. metanolból kristályos ltjuk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: ÍÖ6-ÍÖ7 ’C.

2. lépés: l-(4-c.tano-benzil)~lH-indol-2-karbonsav

A vegyületet az előző lépés szerint előállított észter metanollal és vizes aátno-m-hídroxiddal végzett lúgos hidrolízisével állítjuk elő. A vegyületet metilén-klorld/hexán. elegyből kristályosítjuk, színtelen kristályokat kapunk, op.: 185-187 ®C,

3. lépés: l-(4-ciano-b8nzil-N^:-(4-pirídilmctíl)-l H-.i-ndol-2-ka-rboxamíá

A vegyületet az előző lépés szerint előállítóit sav és íloail-klorid reakciójával, majd a kapott vegyüld ö-arameraetilpíridinnei végzett reakciójával állítjuk elő és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítják, eluensként metilén-kiori-dZaeeton 1:1 térfogat-arányú elegye használjuk. A terméket' etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk, színtelen kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 1-28-131 ’C.

4. lépés: N-í(4-pirldj.l)-metiO-l-|(44iokaFba«!OÜ-fe.ml)-tnetilJ--ÍH-indol-2-karbo:x.amíd

A vegyületet az előző lépés szerint előállított nitril és feidrogén-szulfíd reakciójával állítjuk elő, majd aeeton/etii-aeetáí/dSetii-éter elegyből kristályosítjuk* Sárgás színű kristályokat. kapunk, op.: 176Í80 ’C (bomlik).

5. lépés: 4-<{{l-(4-amidiao-benzll)-l.H-índ.ol’2-kaíboail3-aanino}-meíi'l)-í-metU-piridiníum-trifinoranetál-trí'fíuor-ecetsavső

A vegyületet az 1, példa 5, lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő olymódon, hogy N-(4-piridílmetil)~l-í(4-tiokarbamoil-Femi)-metílj-IH-iHdol-2-karboxamidot rostil-fodíddal reagáltatok, majd a kapott vegyületet ammőninnt-aeeláital reagáltatjuk. A terméket HPLC eljárással tisztítjuk, retencíós ideje 15,4 perc, molekulatömege -megfelel a váoértékn-ek.

13, példa (referencia) l-|4-Amídiuo-beuzil)- IH-indol-S-karbossav-efii-észter -hidroklorid

A vegyületet a (pl 3) képlet mutatja be.

1. lépés: 1 -(4-tlokarbamoil-íeni'l)-metii-lH-l»dol-2-karb0ns:a.v-etil-észter

300 mg i-(4-.claaö-benz}{)-iH-indol-2-k.arbo-nsav-ety-és^er 8 ml psridianet és 4 ml tr-ietilaminnai készített oldatát jeges, vízben történő hűtés közben hidrogénszuífiddal telítjük. Az elegyet zárt reaktorban éjszakás út állni hagyjuk, majd toluolt és lő %-os vizes nátrium-karbonátot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjok és bepároljuk. A maradékot dietií-eíerböl kristályositsuk, 0,3 g sárga sziuü kristályt kapunk. Op.: 187-189 ’C.

2. lépés; 1 -[4-anudino-benaij-1 H-in.de.i-2-karbonsav-etil-észter-h.idroklorid

43250 tng, l->(4-tiokarbamoíi-feníl)“melti-lH-iudoi.“2-kafbonsav-etil-észíer, 10 ml aceton és l ml metil-jodid elegyét szobahőmérsékleten 29 órán keresztül kevertük. A képződd» kristályokat leszűrjük, dietsl-éíerrel mossuk, majd 19 m.l metanolban feloldjuk. Az oldathoz 0,2 mi ecetsavat és 0,5 g ammóalum-acetátof adunk, majd szobahőmérsékleten. 18 őrén keresztül keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz metilén-klorld/2-propanol «legyet é-s 1 N nátriuus-hidroxld-oldd-atet adnnk, A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszáritjuk és bepároljuk, A maradékhoz díetll-éteres sósavat adnak és etaool/dietíl-éter elegyből kristályos írjuk, Színtelen kristályokat kapunk, Op.,: 249-241 °C.

14, példa (referencia) l-P-Amidifto-benz'ilj-lH-isdol-2-kaíbónsav-etií-észter-h.idrokl0rid

A vegyületet a (pl4) képletes ábrázoljuk,

ϊ. lépés: I -(3-tiokarbasiOÍl-féníl)-5Heíil- ÍH-isdoí-2-karfeo«sav-etíl:-észter

A vegyületet a 13. példa I. lépésében- ismertetett eljárással az 1. példa 1, lépése- szerinti l-{3-cmn.o-henzil)-lH-l^:ndol-2-karbonsav-etil'-észte:r és hidrogén-szuírid reakciójával: állítják elő, majd dletil-éter/hexán elegyből' kristályosítjuk. Sárga színű kristályokat kapunk, op.: 124-126 ^ÖC.

2. lépés: 1 -(3-amidlno-benzii)-1 H-indoí-2-fearhonsav-etil-észter

Á vegyületet a 13. példa 2. lépésében ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő olymódon, hogy l -í3-tiokarbatnoií-feníl)-me.vil· 1 H-índol-2-karbonsav-eti i-ósztert metíl-jodtddal, majd ammónium-acetáttal reagáltatunk. A hidrofcleridot 2-propa«oÍ-/etil-acetáí/dfetll-éter elegyből kristályosítjuk, színtelen szolvatált kristályt kapunk, op.: 136-140 ”C (bomlik). A vegyület HPLC eljárással kapott reteneiós ideje 2.3,95 perc, molekulatömege megfelel a várt értéknek,

15, példa (referencia)

3 -Amidiao-benziij-S-fiuor-1 H-i:ttdol-2-kaFbo«sav-metil-észter-hidroklorid

A vegyületet a (pl5) képlet ábrázolja,

A. kiindulási vegyületként alkalmazott. 5-fluor-Í-(3-tlokarbamo'd-fenil>me.ti.l-lH-indoi-2-karboB.sav-metil-észtert a. 13. példa 1. lépéséhez hasonlóan a 7. példa I, lépése szerinti l;-<3-ciano-benzil)-5-iluor-ni-iadoí-2-karbonsav«metil-észter és hidrogén-szulfid reakciójával állítjuk elő. A vegyületet díetií-éter/hcxánból kristályosítjuk, sárga színű kristályos port kapunk, amelyet közvetlenül reagáltatok wúdinné az 1. példa 5 , lépésébe® ismertetett eljárással analóg módon,

A cím szerinti vegyületet az 1. példával -analóg módon állítjuk elő, a hitkokioridot metanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk, színtelen kristályokat kapunk, op.: 235-237 °C (bomlik).

16, példa (referencia) l-(3-Amídlno-benzil.]-lH-Í8do-l-2,.3-d.ikarbonsav-dímetíl-észteT-tri.fiu«res«tsavsó

A vegyületet a (p!6) képlet ábrázolja,

A kiindulási vegyületként használt l.-(3-ti©karbamoilfenH>me-dl-lH-i»dol-2,3-dikarbonsav-dimetii-észtert a 13, példa l, lépésével analóg, módon úgy állítjuk elő, hogy all. példa 1. lépésében előállított í«í3-€l.an-o-he»zilMH”tndol-2,3«dikarbensav-dimetil-és2tert hidrogén-szolfidőal reagáltatjuk. A terméket, dietí l-éter/hexán elegyből kristályosítjuk, a sárga színű kristályok olvadáspontja 176-178 °'C.

A terméket -az l. példa 5. lépésével analóg módon alakítjuk amídümé.. Az amid; ni acetonítriVvi-zdrifluorecetsav elegyből Hofílízáljuk, a termék HPLC eljárással kapott .tetettesós ideje 2ö,9 perc.

molekulatömege megfelel a várt értéknek.

17. példa (4-(((1 -CS-Amidjno-beRZílM-metox'i-lH-ind-ol^-karbonilj-amjnol-metíO-feailj-tfimetíl-ammórdam-tHtluoraoetát-trinnor-eeetsavsö·

A vegyületet a (pl?) képlet ábrázolja

1. lépés: 1 -(3-cirniö-benzíl)-4-met»x:i-1 H-indol-2-karbons.av-aietíl«észter

,.0-25- g (5 mmól) 4-metoxi-íH-ináol^:-2-karboasav-inetíl-észter2ö- ml dinrntil-formamiddaí készített oldatához hozzáadunk 0,6 g (5,25 mmól) káiiom-terc-bntoxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 percig keverjük, a kapott átlátszó oldathoz 1 g (5 mmól) 3-ciano-benzil-brom:tdoí: adunk, és a reakcióelegyet lassan 90 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután, lehűtjük, ecetsavval savanyítjuk és jeges vízre öntjük, majd keverjük, hogy kristályosodjon. A kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és meíilén-kiorldban- feloldjak. A?, oldatot telített vizes nátrinm-hidrogén-karbenát-oidattal mossak, szántjuk és bepároljuk. A maradékot: metanolból kristályosítjuk. 1,3 g színtelen kristályt kapunk, op.: 133-136 C.

2. lépes: 1 -(.3-ciatsö-henal)-4-metei-lH-indoi-2-karbonsav

9,96 g (3 mmól) előző lépes szerint előállított l-(3-eiano-benzil)«4-meíox.i-lH-mdől-2-karh.onsav-metií-észter, 20 ml metanol, 2 ml viz es 0,5 g nátriam-hídroxíd elegyét: 40 percig visszafolyató hütő .alatt forraljuk. Az elegyet vízzsl hígiíjak és diedl-éter/hexán eleggyel extraháljuk. A vizes fázist 2 N sósavval savanyítjuk, majd metíléa-kloriádai extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és bepótoljak, A maradékot metilén-kiorid/hexán elegyből kristályoksítjuk. 9,87 g színtelen kristályt kapánk, op.: 222-224 *C (bomlik).

3. lépés: i-(3-€i.ano-benz-ii)-4-metoxi-N-((4-dÍmetnamin0fenil)*metií'|-lH*indo-i-2-fcarboxamid

3Ö6 mg (I mmól) előző lépés szerint előállított 1-(.3~o?ano-benzil>4-m«tex5-lH«iadeí-2-karhonsav, 250 mg (i.,12 mmól) 4-(dimetilamlno)-beozxlamÍH-d'jhldrofciorid, 3SÓ mg dtfenil-foszforii-az'id, 0,5 ml diizopropíietilamin és 5 síi dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten éjszakás át kevertük. Az oldószert lepároljuk, a maradókhoz metilén-kloridot és 10 %-os vizes aátmm-karbonát-oláatot adunk. A szerves fázist hig ecetsavvai és nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél szűrőbetéten átszűrjük, eluensként lö iérí.% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A terméket etihacetát/hexán elegyből kristályosítjuk, és így 330 mg színtelen kristályt kapunk. Kitermelés: 75 %, op..: 138-140 *C.

4. lépés: N-((4-dÍmetnamtnöfénH)-meiílj-ó-metoxi-l-[(3-tiokarbamoil«íeRÍl)-metíl]-IH-ÍRd0l-2-karbnxsmid

290 mg előző lépés szerint előállított í-<3-ciaRO-feenzil)-4-metoxí-N-((4-dímetílaminofení{)-metílj-lH-indól-2-teboxauild ŐS ml piridlnnel és 3 ml irieriiamfosri készíted oldatát jeges hűtés közben 15 percig hídrogén-szulíjddal foliijílk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül zárt reaktorban keverjük, majd bepároljuk, A maradékot IÖ g szilikagélen áteresztjük, eluensként 20 térí.% acetont tartalmazó diklór-metánt használnak. A terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk, 150 mg halványsárga kristályt kapunk. Kitermelés: 70 %, op.: 192-193 C,

5. lépés: [4-({Í.H'3-amídm«-beszil)-6-metoxí’ÍH-indol-2-karbonilJ-amín©)-metsl)-fenilJ’trímetíí-ammóujum-trifluoraceíát-triftuor-eceisavsó

- 45125 mg N-Í4-(dtmetllamssofenil)-níettÍ]-4-m.et.o'xi-1 -|<3-tiokarbamo.íi-fenll)-metíl j-1 H-ladoi-2karboxamid, ÍÖ ml aceton, 1 mi dímetll-szulfoxid és 0,6 m! metil-jodíd elegyét zárt reaktorban szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az elegyet eísl-aeetáttal hígítjuk, majd bepároljuk. A maradékot aceton/díetil-éier eleggyel elkeverjék, és az oldószert dekantáijuk. maradékot kevés- metanolban feloldjuk, és a terméket dietil-éter hozzáadásával .ki-csapatjuk, leszűrjük, majd megszáritjuk. A kapott -anyagot 15 ml metanolban feloldjuk, és az oldathoz 0,2 ml eeetsavat és 0,4 g ammóníum-acetátot adunk. Az elegyet 55 ^eC-oa 3 órás keresztülzárt reaktorba® melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot acetonitril és 1 térf;% triflaurecetsav.aí. tartalmazó víz elegyéből liofilizáljuk. A terméket HPLC eljárással tisztítjuk, a cím .szerinti vegyidet retenciős ideje i 7,6 perc, molekulatömege megfelel a vári •értéknek.

18. példa [4-((( l-{3-AmÍdiuo~benzll)-6-metöxi-Í R-lndoi-X-karbonilj-ammoj -metil)- fenil j-trimeiil-ntatnóni.am-trifluoracetát-tri-fluorecetsíavsó

A vegyületet a (plS) képlet ábrázolja.

A kiindulási anyagot a 17. példában leírtak szerint áliitjuk elő.

1. lépés: l-(3-claao-beazll>ő-meí0Xi-1 H-fedo!-2-karboasav-metil-észter

A ve^ü'ietet ő-metoxM^::H-tlndo.lT2.-karbonsav-metií-észtőr 3-tíano-benztl-br©m.iddaí történő alkilezésével 86 %-os hozammal állítjuk elő, és metanolból kristályosítjuk. Op.: 152-153 ^c'C.

2. lépés: 1-(.3 -ciano- benzl 1)-4-metoxi -1 Η-í a dől -2 -karbonsav

A vegyületet 91 %-os hozammal áll ltjuk elő az előző lépés szerint előállított metil-észter lúgos hidrolízisével, és dikíór-metán/hexán elegyből kristályosítjuk. Op·.: 225-227 °C (bomlik),

3. lépés: l-(3-cÍano-ben2íi>N-[{4~á!metÍlamlaofeníl)-meiilj-ó-me.toxí-lH-indoí-2-karbo.x'amid

A vegyüieíet 78 %-os hozammal állítjuk elő az előző lépés szerint előállított sav és 4-dimeíil-aminobenzi-lamia összekapcsolásával difenilfoszforíl-azid jelenlétében. A kapott vegyületet etíl-acetát/bexán elegyből kristályosítjuk, op.: 156-158 “C.

4. lépés: N-((4-dÍmeti.l'amínofeaíl)-meu‘}}-ő-metoxi-i-l<3.-tiokarbamoil-feBn>metsij-'l.K-indol-2karboxamid

A vegyületet az előző lépés szerint előállított Rítríl és hidrogén-szulfíd reakciójával 93 %-os hozammal áliitjuk elő. Erii-aeeíát/hexán elegyből kristályosítjuk, sárga színű kristályokat kapunk. Op.: 190-192 *C.

5. lépés: {4-<{[l-(3-amídmo-beozil)-ő-metöxÍ-f H-mdoí-S-k-arbonUj-ammoj-metUj-fenílj-trimetll-ammóniöm-trifluoracetát-írllluor-ecetsavsó

150 mg N-[4-(dira«űlamiüOíenií)-metil]-6-motoxl-l-[(3-tiokarbamoii-fenil)~metilj-lH-u5dí)l-2-karboxamid, ÍÖ ml aceton, 1 ml dímetll-szulfoxid és 6,7 mi metil-jodiá elegyét zárt reaktorban ..szobahőmérsékleten 20 órán keresztülkeverjök. A reakcióelegyet ctií-aceíáítal hígítjuk, majd bepároljuk. A maradékot acefcon/etíl-acetát eleggyel feloldjuk és dietlí-éterrei kwsapatjak. Az oldószert dekantáijuk, a maradékot kevés metanolban -oldjuk és- dietil-éterrel klesapsíjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és megszáritjuk, majd feloldjuk '20 ml metanolban, és sz oldathoz hozzáadunk 0,2 ml eeetsavat és ö,4 g ammőniam-acetátot. Az elegyet 55- °€~on zár: reaktorban 2,5 érán keresztül melegítjük, majd sz oldószert ** *

- 46 ~ lepároLuk, a maradékot aeetonitril év I térf.% trifiuoreeetsavat tartalmazó vfe elegyéből lioflltzáfjuk. A terméket HPLC eljárással tisztítják., a cím; szerinti vegyület retenciós ideje 17,5 perc, molekulatömege megfelel a várt értéknek.

19. példa (referencia)

M3-Amldioo-beazii)-lH-mdö?-3.-karfeensav«4-{dimetiiamio.o)-benziíamid-trifiuor«cetsavsó

A vegyületet a (pl9) képlet ábrázolja,

1. lépés; 1 -:(3-ciana-benzil)-l H-indol-3-karbonsav g (0,055 mól) 3-xndol-fcarbonsav 2ÖÖ ml tetráhídrofnránnal készített oldatához ö ^öC-on több részletbe» 3 g (0,122 mól) nátrium-hidrideudunk. Az elegye! 0 °C-o» 75 percig állni hagyjuk, maid hozzáadunk 10,7 g (O.Ö55 mól) 3-eiano-beuzil-bromldot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, a képződött csapadékot leszűrjük, vízben feloldjuk és sósav hozzáadásával kicsapatjnk. 13 g kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: 86 %. Op,: 226-228°C, MS: 277,2 (Μ-ΗΓ),

2. példa: l-(3-cíau©-benzjl)--IH-ináol-3-karfeonsaV’4-(dxinetilaniino>betrzíl:a.míd

A vegyületet a 3. példa I. lépésébe» leírtak szerint állítják elő l-(3-clano«beazil)-lH-índol-3-karbonsavhől 4-dxm-eí-riamíaobenzil-aminhól, dífeaílfoszfórxl-azldból és diízopropiietllaminból. A nyersterméket szlikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként toluob’étil-aeetát 5:1 térfogatarányú «legyét használjuk, A kívánt vegyületet 32 %-os kitermeléssel kapjuk meg, op.: 126-128 ^VC. MS:· 409,3 (M+H*).

3. lépés: l-(3-am.idmo-benzil)-IH-índol-:3^:-karbonsav-4-(d'i:nietilamíno)-benzíl-amid-trifiuoreeetsavsó

250 mg (0,612 mmól) i:-(3-eiauo-benzÍl)-lH-indol-3-karbon:sav-4-dimetilasimo-ben.zl^:l-amÍd 19 ml etanollal készített oldatába 4 érán keresztül íí ^:°C-on sósavgázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjak felmelegedni, majd bepároljuk.. A maradékot: lö ml etanolban feloldjak, és folyékony ammóniát adunk hozzá. Az elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre· felmelegedni, majd bepároljuk. A nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással tisztítjuk RPis anyagon, eluensként viz/etanol/trifiuorecetsav 6,5:3,5:0,1 térfogatarányú «legyét használjuk. ISO mg kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: 36 %. Öp.: 92-96 ’C. MS: 426,3 {M+Ifj.

20, példa (referencia) [4-((( 1-(3-Amídmo-b.enzí!}- l:H-mdöi-3-k8rhonil]:~amino}-metil)-fenÍÍf-tri.metil-ammónmm'tri^:fluorace tát-lri fiuo-r-ecetsa vsé

A. vegyületet a (p20) képlet ábrázolja.

1. lépés: (4-(4-( {[l-<3-ciano-benzU)-lH-indó{-3-karbonil]-amino)-metíl)-fenilj-trimedl-ammőnilun-jcíáíá

259 mg (Ö,ó; I mmél) 19. példa 2. lépése szerint előállítóit l-(3-cíaoo-benzil)-1 H-mdol-3-karbonsa¥«{4«dimeíílaminofeenzil)~anüd 20 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 3 84pl (6,11 iK«íól) metil-jodidoí, és az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük.. A reakcióelegyet bepároljuk, 35Ö mg kívánt vegyületet kapunk (kiíerKiclés kvantitatív), MS: 423,2 (M*).

2. lépés: (4-(([í’(3-amidíso-benzM)-lH-indöl-3-karbonil^:)-amíno)-metil)-íeni!'Í-trimeti^:i-ammónium-trifldoracesát-trifluor-eceísavsé * *

- 47 A vegyületet a 19. példa 3. lépésében leírtak szerint [4-[{|í-(3-eiaao-b«Bzn)-lH-máoi-3-karbontij-ammoj-metjlj-feniíj-U'imetil-ammésium-jodidbói állítjuk elő hidrogén-klorid és cseppfolyós ammónia felhasználásával. A nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással tisztítják RP_)S anyagon, eluensként víz/etanoVtrifluo-recetsav 7:3:0,1 térfogatarányú elegyét használjuk. 39 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet. Op.: 177 ®C (bomlik). MS: 440,3 í.M).

21. példa (R)-l-(3-Amid.mO’benzii)-5”benziloxl-nt-i»dol-2-karbonsav-(í-fenii-etil>-amtd-ece.tsavsó

A vegyületet a (p2í) képlet ábrázolja.

1. lépés: 5-benzí.lox.i.-'l-(3^cla.no-beazn)-lH-indo-i-2-karbonsav-etl^:l-észter

10' g <0,034 mól) 5-beazi.loxi-l.H-lndol-2-karbonsav-eti.l-észíeri feloldunk 100 m dimetii-formamídban, és több részletben hozzáadunk 976 mg (Ö,Ö4 mól) nátrium-hidridet.. Az elegyet 1 órás keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 797 mg (0,ö4 mól) 3-ciano-benzií-fcromidot, A reakcióelegyet -szobahőmérséklete» 1,5 órán keresztülkeverjük, majd 2 N .sósavval semlegesítjük és :metsl-tereiér-butil~éterrel exbraháijuk. Á szerves fázist megszárííjuk és bepároljak, A nyersterméket gyorsferomatográfiás eljárással .szilikagélen tisztitiuk, eluensként heptán/metti-tercier-buíil-éter 12:8 tériogatarásyü elegyét használjuk. A kívánt vegyületet 84 %-os kitermeléssel kapjuk meg, Op.: 98102 ’C. MS:411,2 (Μ+ί-Γ).

2. lépés: 5-beoziloxi-l-(3~cían©4>enzil)-tH-indol-2-karfeo»sav

A vegyületet az l. példa 2. lépésében leírtak szerint állítjuk elő 5-be»zíloxí-l-(3-cianó-hesízii)' -IH-mdO'l-2-karbettsav-etil-é$zterbő'! és aátmm-hidrexldból. A nyersterméket szillkagéies gyorskro·maíográftás eljárással tisztítjuk, eluensként dikiór-metán/metanoi 19:0,25 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet 83 %-os kitermeléssel kapjak meg.

*H-NMR (DMS-CMs, 200 MHz): S «5,11 (s, 2B, OCIL); 5,88 (s, 2H, N-CH₂); 7,04 (dd, ifi, aromás- h); 7,20-7,00 (m, 11 H, aromás- .H); 7,70 (d, 1H, aromás H), MS: 383,2 (M+fT),

3. lépés: (R.)-5-Bénzi-ío.xi-.i-(3-riano-beBzji>-ÍH-ÍHdoi-2-k:arbo»sav-(2-fenií-etil)-amid

A vegyületet 5-bsn7,0öxi-í-(3-ciaEo-beHZÍj.)-)H-indol-2-karbonsavból és (R)-Í-fenli-etll-aminból állítjuk elő a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint difeniifoszforií-azi:d és diizoprop-iíetllamiu felhasználásával. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dlklórmetánt használunk.. 73 %-os kitermeléssel kapjak meg a kívánt vegyületet. Op.-: 169-170 ’C. MS: 486,3 ίΜ-Μ-Γ).

4. lépés-: (R)-5-B'enzíioxi- l-.{3-fiaksrba®eii-benzii)-iH-ljsdol-2-karbonsav-(l-feníi-ets^:l)-amid

A vegyüíetet az i. példa 4. lépésében leírtak szerint állítjuk elő (R)-S-benzüőxi-l-(3-ci^:ano-bs»zi-lj-lH-tndo{-2-karbonsav-(í-fen-ii-etjl)-am'tdhól és hidrogén-szuifidfeól. Á kívánt vegyületet 55 %os kitermeléssel kapjuk meg, Op..: 14Ő-14S ^cC.. MS: 520,3' lépés: (R)-l«(3-amidino-b^zli)-5-feenziloxi-1 H-índol-2-karbonsav-(l -féuli-etílj-amid-eeetsav-só

A vegyüíetet. az 1. példa 5. lépésében leírtak szerint állítjuk elő (R)-5~beuziloxi-Í-(3-tiokarbaswil-benzí!)-} H-mdoí-2-karbonsav~( 1 -íen-íl-etíl)-amidböl, mettl-jcdídbel és ammónium-acstátbé'i, azzal az eltéréssel, hogy a -metilezéshez oldószerként acetont alkalmazunk, és az utolsó lépésben oldószer.. 48..

ként metanolt és acetont alkalmazunk. A nyersterméket szilikagélen gyorskrömatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként álklór-metán/metanol/ecetsav 9:0,.25:0,3 térfogatarányó elegyét használjuk. 28 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet öp.: 72 *€ (bomlik). MS; 503,3 (MAlC).

i-(3-Am!dinO”benzíl}-iH-mdol.-2-karbonsav-be.nzíi-aaMd-ecetóav-só

A vegyületet a (p22) képlet ábrázölja.

1. lépés: l~(3~ciaae-beíszsl)-1 H-indol-2-karbon.sav-benzil-amtd^:

A vegyületet a 3. példa 1. lépése szerint állítjuk elő az 1. példa 2. lépése szerint előállított l-(3-ciaoö-ben?.5l)-lH-bteol-2-karbonsavból és benzilaminbói dífemlfoszforil-azid és diizopropiletilamin felhasználásával, A nyersterméket szilikagélen gyorskrematográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként toluol/etanol 19:0,3 térfogatarányú elegyét használjak. 97 %-os kitermeléssel kapjuk: meg a kívánt vegyületet. Op.; 129-131 *C. MS: 366,2 (Μ+Ή').

2. lépés: l-(3-maíáíB©-be8zü)-lH-indol~2-karbonsav-:be.nzjl-anstd-ecetsavsó

A vegyúietet a 19. példa 2. lépésében leírtak szerint állítják elő l-(3-c.iano-benzil)-lH-indol-2-karbonsav-benzil-amidből sósav ás cseppfolyós ammónia felhasználásával. A nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással tisztítjuk, RP₎₈ anyagon, eluálószerként víz/acetonítríl/ammónium-acetát 6:4:0,1 térfogatarányú elegyét hasznááljuk. A kívánt terméket 4(1 %-es kitermeléssel állítjuk elő. Op.: 266-268 *€ (bomlik). MS: 383,2 (ΜΌΓ).

23. példa (RS)-1 -(3-Amidíno-benzil> 1 H-mőol-2-karbonsav-a-(4-piridU)-benztl-antid-tr iflnor-ecetsavsó

A vegyületet a (p23) képlet ábrázolja.

1. lépést (RS)-.í~(3-Cbno-hea2H>-lH-iadol-2-karbonsav-«-(4-piridiÍ)-benzil-amid

A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerint előállított l-(3-eiaao-benzilj-lH-indol’2-karbonS'avfeól és (RS>a-(4-pirtdil)-henzil-aíaínból állítjuk elő· a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint dífenilfoszforitezid és diizopropllefilamín felhasználásával. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással itszllíjtík, eluálószerként .diklőr-meíán/etanol 19:9,25 térfogatarányú elegyét használjak. A kívánt vegyületet 43 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Op..: 9Ö-19Ö ^c'C. MS: 443,2

2. lépés; (RS)-1 -(3-Amidino-benzii)-1 H-mdol-2-karbonsav-<x-<4-plridil)-benzit-amtd-trlfiuör-eeetsavső

A vegyületet (RS>-l-(3-ciano-benzil)-l H-ind©l-2-karfeoRsav-a-(4-pirtdil)-benzil^;-.amldb61 állítjuk, elő a 19. példa 3. lépésében leírtak szerint sósav és cseppfolyós ammónia felhasználásával. A nyersterméket reverz. fázisú kromatográfiás eljárással RP_i8 anyagon tisztítjuk, eluálószerként víz/etanol/trífluoreeetsav 7:3:9,1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet 13 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Op,: 88-92 ⁹C. MS: 460,3 (Μ+Η’)·.

24. példa (RS)-4-({ji-(3-Amidi»o-beözíl)-4-faetox'í-ÍH-indot-2'karbonin-amíno}-feail-metil)-í-metil’pirídimum-trifiuoracetát-trifiuoreeetsavsó

A vegyületet a (ρ24) képlet ábrázolja.

1. lépés: (RS)-Í-(3-cl:a3O-benzíl)-4-m^:etoxi~lH-lndöl-2-karhonsav-e!-(4-pixidit>benz.t1-amid

- 49 ** ΦΦφ* »·♦· * * β *« ♦ * ♦*

A vegyületet a 17. példa 2, lépése szerint előállított l-(3-ciano«benzil)-4-metoxt-lH-ÍBdol-2-karbonsavból és (R.S)-a-(4'-pmálÍ>ben2Ü-tófebél állítjuk elő a- 3. példa 1. lépésében leírtak szerint dífenilfoszforil-azíd és dirzopropileflíamia felhasználásával. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diktór-metáa/metanoi 19:0,3 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet 18 %-os kitermeléssel állítjuk elő. MS; 473,2 (M-sH*)..

2. lépés: (RSj-4-metoxi-1 -(3-•tíokarbamoíl-benzll)- 1H-mdol-2-karbönsav-a-(4-pir'ídil)-benzi 1-a-rtid

A vegyületet az L példa 4. lépésében leírtak szerint állójuk elő (R:S)-t-(3-ciano-benzil>-4-metoxi-lH-lndol-2-karbőnsav-e£-(4-piríd^;il)-benzii-amidból és hiárogén-szuífidbőL 78 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet. MS: 507,1

5.. lépés: 4-l{[l-{3«amíáino-beazít>-4-met©xi-lR’tndoi-2-karb©nil]-amino}-fenil’-met'Íl)-l-j’netilplridinium-trifiuoraeetát-tnflnor-ec^savsó

A vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírtak szerint állítjuk elő {RS)-4-metoxi-l-{3-ííokarbamoií-benz5Í5-íH-}ndoi’2-karbonsav-a-{4-píndil)'4>enzÍl~amídbó_> metil-j-odidból és ammónium-acetáthói, A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként először diklór-ntotánTmetanol/írifluor-eeetsav 90 :0,2 térfogatarányú eiegyét használjuk, ekkor az 54. példa szerinti vegyületet kapjuk, majd ezután ugyanezen eiueuseket 5:1:0,2 térfogatarányban alkalmazva nyerjük ki 2Ö %-os kitermeléssel a kívánt vegyületet. Op.: 135 °C. MS: 504,2 (bF).

25. példa í-(3-Amídmo-henzil^:)-4-me5©xí-ÍH-mdol-2-kafbon&av-<2-(4-hí^:drexj~fenU)i-etll)-'3ni:id-i3ifi«or-eceísavsó

A vegyületet a (p25)· képlet ábrázolja,

1. lépés: l-(3-ciaa©-benziÍ)-4-metoxí-lH-lnd©í-2-karbonsav-(2-(4-hidroxí-fenil)-eiil)-amid

A vegyületet-a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint állítjuk elő a 17. példa 2, lépése szerint előállít etí l-(3-ciauo-benzÍ{)-4-metoxí-l.H.-íödol-2-karbonsavból és 4-(2--amInoetíi)-fene.íból dtfenilfoszforil-azíd és diizopropileiilamin felhasználásával.. A nyersterméket szsiíkagéíen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dikíér-metán/meíanol 19:0,1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet 74 %«os kitermeléssel olsj formájában nyerjük ki. MS.: 42S

2, lépés: l-{3-Amidino-benzi'l)-4-metoxl- tH-indoI~2-kaibonsav-2-{4«hidroxi-fení^:l)-etii)-amid-trifiuor-ecetsavsó

A vegyületet a 19. példa 3. lépésében leírtak szerint állítjuk elő i-(3-ciano-benzil)-4-meloxbí.H-indo-l-2-karbonsav-(2-í4-hjdroxi-fenil)-eíil)-amídból sósav és cseppfolyós ammónia felhasználásával. A nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással RP_!S anyagon tisztítjuk, eluálószerként: diklőr.metáa/metanef/trifíuer-ecets&v 19:1,4:9,1 térfogat-arányú elegyét használjuk. Ó2 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet. Op.: 140-142 ^SC. MS: 443,3 .(Μ·+1Γ).

2δ. példa frefereneia) l-(3’Amidíöo-benzíi}-lH-indol-2-karbonsav-3-amidmo-benzll-és:zte?-trifí«©r-ee«tsavsó

A vegyületet a (p26) képlet ábrázolja

1. lépés: 1 -{3-Ciano-benzil}·- lH-mdő!-2-karboosav-3-eíano-benzil-észíer

- 50 A vegyületet lH-lndoí-2-karbonsav-etil-észterbői és 3-eiano-lmnztl-brom.ldbái állítjuk: elő nátrium-hidriddel a 21. példa I. lépésében leírtak .szerint, azzal az eltéréssel, hogy szobahőmérséklet helyett a reakciót, löö ®C-o.n végezzük A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként heptáa/etll-acetát 5:1 térfogatarányü elegyét használjuk. 67 %«os- kitermeléssel az első frakcióban í-(3-cíano--beozí:l)-lH-mdói-2-karbonsav-etll-észtert kapunk, és 10 %-os kitermeléssel & második frakcióból kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Op.: 119-128 ”C. MS: 392,1 (M+H).

2. lépés: i«(3-smi.áínö~feenzil)-tO-i«doí-2~karbönsav-3-amtdinö-benzil-észter-trifiuor-ecetsavsó

A vegyületet l-(3-ci-ano-benzil>lH-ináol-2-karbonsav-3-ciano-benzíl-és-zterból álilyuk elő sósavval és cseppfolyós ammóniával a 19. példa 3. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket MPEG eljárással tisztítjuk RP_t.is anyagon, eluálószerként. viz/étanoVtrifluor-eeetsav 7:3:0,1 térfogatarányü elegyét használjuk. 12 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet. Op.: 258 ^ft€. MS: 426,2 (M-:-H').,

27. példa (RS)-1 -(3-Atnidino-benzi 1)-1 H-ináol-2-kafbonsav-((é-klór-2-nafiíl)-( |.-raetil-pipe-ridia-4-il)-raetllj-amid-tnfiüor-eeetsavső

A vegyületet a (p-27) képlet ábrázolja

1. lépés: (RS)-Í~(3-ciano-bsszil)~lK-mdöi-2-fcafbo»sav-{(ó-kló:r~2-naftií)-<l-met?i-plperidln-4-i !)-met ti )-amid

A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerint előállított l-(3-ei.a-no-be«ziI>lH-índöl-2-karbonsavból és C&S)-{ő-klór-2-naftii)-<l -metii-piperidi-n-4-ÍI)'meti{-am-lnbél állítjuk elő difeailtoszforil-azid és dilzoprop-lletílamin alkalmazásával a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket, szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként díklór-metán/metanol 19:2 térfogatarányü elegyét használjuk. 5-8 %-os kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet. Op.: 141-145 °'C. MS: 547,2 (Mii').

2. lépés: (RS)-l-(3-amidmo-benzil)-lH-mdol-2-karboasav-«6-klór-2-:naRííXt-metil-piperíd-m-4-il)-:m«til)-amíd-trífluor-ecetsávsó

A vegyületet {RS)-l-(3-eia»o-benzt!>IH-indol-2-karbonsáv-{(6-klór-2-nsft:líMl-meül-pipendin-4-ii)-metil)~amidból állítjuk elő sósav és cseppfolyós ammónia alkalmazásával a 19. példa 3. lépésében leírtak s-zermt; A nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással RPs_S anyagon tisztítjuk vlzZetanol/trifínorecetsav 5:5:0,1 térfogatarányü elegyét használva eluensként. A kívánt. vegyületet 31 %-os-kitermeléssel kapjuk meg. Op.: 118-128 *€. MS: 564,2 (M-H-F),

28. példa l-(3«Amidino-ben2Íl)-lH-indol-2-karbonsav-44;lór-benzi!-anüd-trifiu-or-ece-tsavsó

A vegyületet a (p2S) képlet ábrázolja,

1,. lépés: 'l-(3-Cian-o-ben-ztl>l.H-indol-2-karbonsav-4-klőr-benzil-amid

A. vegyületet az 1. példa 2. lépése szerint előállított l-(3-clano-benzíl)-lH-índol-2-karbonsavbó1 és 4-kÍór-benzil-amín.bó.í állítjuk elő difesilfószforílaziá és dl-i-zopropifetilaníín alkalmazásával a 3. példa L lépésében leírtak szerint. A nyersterméket szilikagélen gycrskroutategráfiás eljárással tisztítjuk, eluensként toiuol/etanol .19:0,06-5 térfogatarányü elegyét használva eluálószerként. 80 %.-os kitermeléssel kapjuk, meg a kívánt -vegyületet. Op.: 197-149 ”C. MS: 400,1 (M-M-T).

^:'Γ

- 51 2. lépés: l-(3-amí-dino-be.nzíl)-íH-^:indbl-2-kaíbonsav-4-klór-benzil-amid-triSuor-ecetsavsó

A vegyületet !-(3-cia-no-benzii>lH-ifídoÍ-2“kaFbonsav-4-kl.ör-benzil-a-midb61 állítjuk elő, és sósav és cseppfolyós ammónia felhasználásával a 19. példa 3. lépésében leírtak .szerint. Á nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással tisztítjuk, RPú anyagon, eluensként viz/etanoVtóftuor-ecetsav 7:3:0,1 térfogatarányú elegyét haszsábuk. A kívánt terméket 74 %-os kitermeléssel kapjuk meg. Op.: 230 ^aC (bomlik). MS: 439,3 (M+H*).

29. példa

4-«j l-(3-Amidmo-beBzíl)-4-metil-5H-indoi-2-karbQ.nílj-amÍHo)-meti^:i)-fení:lj-beszíi-di-metil-ammóniufn-trifíuoracetáí-trífluor-ecetsavsó

A vegyületet a (p29) képlet ábrázolja.

1. lépés: i-(3-Ciano-benzil)-4-meííl-l.H-indo-l.-2-karboosav-etii-észter

Á vegyületet 4-.meííl-lH-mdol-2-karboosav-et:i-észtsrböil és 3-eia.ao-b^sz-il-bro-mldból állítják elő nátríum-bídrid alkalmazásával a 21. példa 1. lépésében leírtak szerint, A kívánt terméket 70 %-os kitermeléssel kapjuk meg.

*H NMR (DM.S0-d_6> 200 MHz): S ~ 1,29 (·, 3H, OCH₂CH₃)l 2,-52 (s, 3H, €«·,.}; 4,29 (q, 2H, OC.H₂CH₃); 5,88 (s, 2H, N-CH₃); 6,97 (d, 1.H, aromás H); 7,12-7-32 (m, 2H, aromás H); 7,34-7,55- (m, 4H, aromás H>; 7,69 (d, IH, aromás Hl.

2. lépés: 1 -(3-Ciano-bcnzil>4-metil-lH~indo-l-2-karbomav

A vegyületet 1-(3-ciano~feenzsí)-4-metiM H-indoi-2~karbonsav-etii-éazterból és nátrium-hidroxidbő'í állítjuk elő az 1- példa 2.. lépésében leírtak szerint.. A kívánt vegyületet 99 %-os kitermeléssel kapjuk -meg. Op.: 227-229 °C. MS: 291,1 (M+H*).

3. lépés: l-(3-eÍano«be8zil)-4-imetil-lH-í:8dol-2-karbou-sav-(4-d^:imetilamiuo)-beszil-amid

A vegyületet i-(3-ejano-be»zíl)-4-metlMH-lndoí-2-karbo«savb61 és. 4-(dimetilsm.ine)-benziÍ-amin-ból állítjuk elő dífenilfoszforil-azid és- diízopropiletiiamin felhasználásával a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint. Á nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, éluá-lőszerként dikló-r-metán/metanol 19:6,05 térfogatarányú elegyét használjuk, 78 %-os kitermeléssel kapjak meg a kívánt vegyületet.

’H-NMR (DMSO-ík, 2ÖÖ MHz): S - 2,5Ö is, 3H, CH₃); 2,85 <s, 6H, N(CH₃)₂); 4,32 (á, 2H, NHCl<₂); 5,92 (s, 2H, N-CH_Z); 6,68 (m, 2H, AA’BB’-rendszer):; 6,91 (<i, 1.H, aromás- H); 7,09 -Cm, 2H, A.A'SB’-resd&zer); 7,15 (m, 21-1, aromás H); 7,27-7,40 (nt, 31-1, aromás H); 7,48 (t, Ifi, aromás H); 7,50· (s, IH, aromás H); 7,69 (á, ÍH, aromás Hj; 9,öl (t, IH, NH).

4. lépés: Benzil-(4-({íl-(.3-elano-ben2íl)-4-m«til-lH-indol-2-3ímbon:íij-amj'H«j-atetil)-fénilj-dimetil-ammóníum-bromid

A vegyületet l-(3-ciano-benzil>4-metíl-lH-iRdol-2-karbonsav-<4-dlmetílamm:o)-befizil-amidból és beuzil-hromidból állítjuk elő a 2Ö. példa 1. lépésében leírtak szerint. 90 %-o-s kitermeléssel kapjuk meg a kívánt vegyületet, MS: 513,3 (M⁺).

5. lépés: 4-í{(l-(3-amidino-beB23l)-4.-metsi-lH-indoí-2-k8rboöill-amin©)-metii)-feml]-be.nzi'l-dímetíi-amstóaium-trifl:uoracetá.t-t.riOuor-eeetsavső

A vegyületet benzil-lá-ffíl-CS-e-íano-feenzliJ-A-metíl-iH-mdol-S-fearbomlj-amiHoj-tnetiö-fenil'j-

- 52-dirReí5-aj!»5ióíj.i«m-&rom;dból állítjuk elő hidrogé-n-kiond ás cseppfolyós ammónia alkalmazásával a

19. példa 3. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket reverz fázisó .kromatográfiás eljárással tisztítjuk RP_í;,: anyagon, eluensként vizZetaool/triílooi-eeetsav 7:3:0,1 térfegatarányó elegyét használjuk. A kívánt terméket 60 %-os kitermeléssel kapjak meg. Op.; 113 ^ÖC (bertilík). MS: 530,2 (M’>.

30, példa

4-<{[l-{3-Am.idlno-benzil)’.S^:-ílusr-lH-indó.l-2-kmfeenilj-am'i-n-o-)-meti.l)-feníij:-etíl-dimetil-mn-méníe-m-íFlSaomeetát-trifiuor-eeetsavsö·

A vegyületet a-<p3'ö) képlet ábrázolja.

1. lépés: l*'(3-Ciano-benzíl)'-5-'fluor-l.H.-indol-2-karbonsav-etíl-észter

A vegyületet .5 g (24 mmól) 5~fíner-llÍ-inddí-2-karbonsav-eUl~észt«rböl, 695 mg (29 mmől) nátrinm-hiárídfeől, 5,675 g (29 .mmól) 3-ciano-benz}.l-bro.midból és 50 ml N.N-dimetil-formamldbói állítják elő. Az indolt feloldjuk az N,N-dsmetti-f©Emamidban, és több részletben hozzáadjuk a nátrium-hidrídet majd a reakcióelegyet 90 percig keverjük. Ezután adagoljuk a nitri.it, majd az. elegyet 3 órán keresztül keverjük, és éjszakán át állói hagyjak. A reakcióelegyhez ezután 5 %-os vizes nátrium-hídrogén-kss'horiáí-oldsfot és metil-lercier-batü-étert adagolunk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszáritjuk, bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eí-uensként diklóf-meíán/heptán 1:1 térfogatarányó elegyét használjuk. 5.524 g elm szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 71 %. Op,: 94-96 ’C. MS: 323,1 ÍM<).

2. lépés: !-(3-ciano-benzil)-5-fi»or-lH-isdoÍ-2-karo:sav

A vegyületet az 1. példa 2, lépésében leírtakkal, analóg módon állítjuk elő 5,45 g (17 mmől) 1'('3-clano-fízil)-5-fiuor~IH-lndöl-2-karboasav-etli-dszterből, 7,9 g (195 mmől) nátrimu-hidroxiából, őöö mi metanolból és 33,4 ml vízből. A szerves fázis szárítása és bepárlása után. kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográflás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanoi 19:1 térfogatarányé elegyét használjuk. 4,679 g kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: -94 %. Op.: 253 °C (bomlik). MS:: 295,0 (M+H⁺).

3. lépés; l-(3-Ci-ano-benzll)-.5-fiuor-lH-mdol-2-karbonsav-(4-dimetilmn.mo)-bea2Íl-am-id

A vegyületet a 3, példa 1. lépésében leírtak szerint állítjuk elő. 1,0 g (3,4 mmól)- l-(3-ei-ano-bejizit)-5-fíuor-lH-indoi’2'karbonsavből, 955 pl (1,3 ekvivalens) difeniltöszforil-aztdból, 2,02 ml (3,5 ekvivalens) Ν,Ν-diizopropiiefcilammbőí, 8,49 mg (1,1 ekvivalens) 4-(dlmetílamíno)-benzil-sm}n-dih-idrofelöridból és 40 ml N.'N-dlmetil-fotmamidból, A tisztítást -szilikagélen gyorsk-r-omategráfiás eljárással végezzük, eluensként dlklór-metán/metanoí: 19:0,1 iérfógatarányá elegyét használjuk, 1,22 g terméket kapunk, kitermelés: 84 %, (DMSO-d_s, 200 MHz): δ - 2,85 (s, 611, N(CH₃)_:); 4,32 (d, 2H, NH-CHA; 5,91 ís, 211, í9--CK>); 6,65 (m, 2H, ΑΑΈΒ'-rendszer}: 7,13-7,00 (nj, 2H, AA’BB’-rendszer):; 7,15 (d, IH, aromás H); 7,20 {$, IH, aromás H); 7.32 (d, pH, aromás H): 7.53-7,40(m, 3Ή, aromás H); 7,58 .(m, IH, aromás

H); 7,71 (m, IH, aromás »); 9,10 (i, IH, NH).

4. lépés: [4-(((l-(3-diano-beuzll)-5-fluor-lH-indol-2-karbonslj-mnino)-.metil)-fenií]-etil-dlm-eiil-ammóntum-jodid

A vegyületet 1 -(3-ciano-benzíi)-5-fi'uof-1 H-indoi-z-karbostsKv-íd-dímetslamlnoj-henzli-aínidbói

- 53és ebl-jodidból SHitjuk elő a 20. példa 1.. lépésében leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet 74 %-os kitermeléssel kapjuk meg. MS: 455,3 (M'j.

5. lépés.: (4-(((1-(3-amidmo-benzil)-5--floor-lH-mdoi-2-karbonH)-8mm0}-:metíl)-fenHj-etíl-dlnietil-ammóaium-trifiuoracetát-irifiuor-eeetsavsó

A vegyületet [4-({(l-(3-eian0-beRZ5l)-5-tluor-IH-indoÍ-2-karbonil}-ammo)-metíl)-feníl}-etil-dimetii-ammőni'um-jodídból állítjuk elő sósav és cseppfolyós ammónia felhasználásával a 19. példa 3. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással tisztítjuk RP_;ii anyagon, eluensként vlz/etanol/trifluoreeetsav 7:3:0,1 térfogatarányű elegyét használjuk. 28 %-os kitermeléssel kapjuk, meg a cím szerinti vegyületet Op. : 73-75 ^eC (bomlik). MS: 472,3 (ΑΓ),

31. példa í-(3-A.midlno-benzil)-5'-fíuor-Hi-indol-2.-karbonsav-(4-dimetilammo)-benzíl-amid-trifioor-ecetsavso

A vegyületet a (p31} képlet ábrázolja.

A óim szerinti vegyületet a 3Ö. példa 3. lépése szerint előállított i-O-ciane-benzilj-S-fluor-lM-mdol-2-karhonsav-4-(dimetllamino)-bénz:ll-atnidhól állítjuk elő sósav és cseppfolyós ammónia felhasználásával a 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon. Kitermelés: 59 %. öp„: 9ö ^eC (bomlik). MS: 444.2 (M'+H*).

32. példa [4-(((1:-{3-Amidi«©-ben?.íl>5-flyör~íH-ihdöl~2-karboail}-.amino)-metil>-fe®í!j-tónedl-ammó~ nium-aeetát-ecetsavső

A vegyületet a (p32) képlet ábrázolja.

1. lépés: (4-({(l-{3-c'iano-benzil)-5-fiu©r-lH-ísdol-2-karbonflj-aminoj--metil.)-feni.l(-trimetil-ammóaium-jödid

A 30. példa 3. lépése szerint előállított 5-fiuor-l-(3-cia«o-benzll)-ÍH~indo^:l-2-karbonsav-(4-dimettkiíninoj-benzil-amidböi kiindulva állítják elő a cin: szerinti vegyületet a meíii-jodiddal végzett alkílezést a.20. példa 1. lépésében leírtakkal analóg módon végezzük. Kitermelés: 90 %> Op.: 203205 °C. MS: 441,2 (MA.

2. lépés: (4-({(1 -(3-amíd iao-boRzilj-S-íiuer-1 M-indoi-2-karbonil)-amlno)-®eül)~íenil j-trimetíl-ammómatn-aeetát-eceEsávsó

A vegyületet a 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon állítjuk elő (4-(((1-{3-cian.o-benzil)-.5-floof-ÍH-mdól-2-kafbosii'|-amino)-metil.)~fenfi];-trimetíl.-ammóni^:u:in:-jodidból hidrogén-klorid és cseppfolyós ammónia felhasználásával., A kromatográfiás eljárásnál trifluor-eceísav helyett ecetsavat alkalmaztunk.. Kitermelés; 74%. Op.: 172 AQ (bomlik). MS: 458,2 (MA,

33. példa (4-(((1 -<3-Am}dis©-benzü:)-5~ö«oMH’máot-'2-fcafbo«jlj-amine}-metil)-fenilHrimet)l-ammón®m-trifi«oracetót-irifi^:uor-ecetsavs.ó

A vegyületet a. (p33) képlet ábrázolja..

A 32. példa 2. lépése .szerint előállított (4-(([l-(3-amídmo-beHzil)-5-flnor-lH-índol-2-karbon:ill-amino}-metil)-fenifj-írimeül-ammónium-'aeetát-ecetsavsóí feloldjuk víz/etanoVirlfluor-eeetsav 1:1:0,1 » _Λ

-t,

- 54térfogatarányá elegyében. Á terméket gyorsferotnatögráflás eljárással R.P_!S anyagén: választjuk el, eluensként viz^etanol/trifluor-ecemv 1:1:8,,1 tértbgatarányó elegyét használjuk. 188 %-os kitermeléssel kapjak meg a trifluor-ecetsavsót. Op.:: 128-124 ^aC. MS: 458,2 (M').

Í-(3-AmídlHo-benzit).-4-meííl-lH-indol-2-fcarbo8s.av-(4-diínetílammo)-be«zíl-afnidtrí fluorecetsa vsó

A vegyületet a (p34) képlet ábrázolja.

A 29« példa 3. lépése szerint előállított kiindulási vegyületek az l-(3~ciano-benzil)-4-metil-lH-lndol-2-karbonsav-(4»dimeíllamino)-beszilamiáót a 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon reagálíatjak. Kitermelés: 46 %. Op.: 186 ®C (bomlik). MS: 449,3 (M-blC).

35. példa

14-({[l«(3-Aín}dinO’be.ozíl)-4-metil-lH-'mdol-2-karboníl>ammo}-metli)-fenin-tr5ínetíl-^nmó•nium-triflnoracetát-tttfluor-ecetsavsó

A vegyületet a (p35) képlet ábrázolja.

Kiindulási vagyaiéiként. a 29. példa 3. lépése szerint előállított l-(3-ciano-benz£l)-4-tnetil-lH-índ©l-2-karbtmsav-(4-dánetílamíno)-bsaziÍ-am.i.döt alkalmazzak, A reakciót a 20. példa 1. és a 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon végezzük. Az- utolsó lépésben a kitermelés 45 %. Op.: 81 °C (bomlik). MS: 454,3 <M⁺).

36. példa (referencia)· [4-(((1 -(S-Amldino-benzi.lj-S-nitro-lH-indotó-karbonílj-aminoj-meü^feniil-trmíetíl-amxnónium.-ü-ifluoracetát-trifíüor-ecetsavsó

A vegyületet a (p36) képlet ábrázolja.

Kiindulási vegyületként 5-nitro-^;lK-tndol-2^karbons.av-etíl-észtert használunk. Az egyes reakciókat a 21, példa L, az 1. példa 2... a 3. példa L, a 28. példa 1, és a 19. példa 3. lépésével analóg módon végezzük.. Az utolsó lépésben a kitermelés 52 %_:> Op.: 120 °C (bomlik). MS: 4.85,3· <M*).

37. példa (4-((( l-(3-AmldmQ.-benztl)-.5-ammo-lH-mdól-2~fcarboníl}-aminoj-metll)-fenilHrim«til-ammónintn-trifluorace iá t-t rí fluor- ec e tsavsó

A vegyületet a (p37) képlet ábrázolja.

A. vegyületet a. .36. példa szerint előállítóit :[4-({[l-('3’amídiho-ben2il)-5^:~nitro-lH-Ínáo:l-2-karböníij-am.ia©}-tnetíi)-fenilj-trim.etll-ammó»íwt-trífiuoraeetát-trífluor-ecetsavsőből állítjuk elé etanolbas hidrogénezéssel. 3 ekvivalens ecetsavval katalizátorként szénbordozóra vitt 10 %-os palládiumot használunk..Kitermelés: 78 %. Op.:: 114 ⁴C (bomlik). MS: 455,3 (M⁺).

38. példa (oltslms körön kívül)

H-({|Í'{3-/kmidlno-benzO)-5-tnetílszuifonil-lH-md9l-2-karböniO-»inoj-metíl)-fer!Ílj^:-trimetíl-ammónlum-lrifluoracetát-ecetsavsó

A vegyületet a (p38) képlet ábrázolja.

Kiindulási vegyületként 5-metilszuífoníl-iH-indol-2-karbonsav-.oietil-ősztert használunk. Az egyes lépéseket * * 4 4 ^Λ Λ ♦ * ♦

-****

- S5 a 21. példa L, 1. példa 2., 3, példa t, 20. példa 1. ás 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg •módon végezzük. Az utolsó lépésben a kitermelés 83 %. Op.: 7ö °C (bcsolik). MS; 518,2 (M”).

39, példa (4-({fl-(3-Amídino-benrií}-4-hi;drexi.-}.H-indöl-2-karbönil]-amino}-mettÍ)-fé8ll}-trnnetíl-8mmióniium-acetát-eeetsavsó

A vegyületet a (p39) képlet ábrázolja.

Kiindulási vegyületként 4-benzdoxKl K-indoI-2-karbön.sav-etií-észtert alkalmazunk. Áz: intermediereket a 21. példa 1., I. példa 2,, 3, példa 1. és-2ó. példa 1. lépésében leírtakkal analóg módos állítják elő. Az utolsó lépésben 4-beez.ilöxi-l-(3 eiauo-benzUj-lH-ináoi-^-fearböusav-etíl-észter etanolos oldatán keresztül 8 ’C-on 4 órás keresztül sósavgázt buborékoltatok át. A reakcióelegyet ezután szóhahőmérséklétre melegítjük, éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 1-9 mi etanolban feloldjuk és cseppfolyós ammóniát adunk hozzá. Az elegyet keverés közben hagyjuk •szobahőmérsékletre· felmelegedni, majd bepároljak. A nyersterméket gyorskromatográftás eljárással RP?₈ anyagon tisztül uk, eluálószerként viz/etanoi/eeetsav 7:3:8,1 íérfogatárányü elegyét használjuk. Kitermelés az utolsó lépésben: 57 %.

Op.: '113 ’C (bomlik). MS: 458,3 (bf).

4Ü. példa [4-((( l-(3«Amídin0-be.nzí!)-S-metoxi-ÍH-i:nsfeí-2-karhonílj-an«nöj--metllMbuilHritnetí:l-ammőn tum-aeetát-ecetsavsó

A vegyületet a (p40> képlet ábrázolja.

Kiindulást vegyületként 5-tmetoxi-lH-l«dol-2-karbonsav-eti:i~és2dert alkalmazunk.. Az egyes lépéseket a 21. példa L, 1. példa 2., 3. példa 1., 2Ö. példa 1. és 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon végezzük. Kitermelés az utolsó lépésben: 74 %, Op.: 94 °C (bomlik), MS: 470 (ΊΜΓ),

41. példa

4-(2-(( l.-(3-Amid.íno-benzll>-4-metoxi:-i^:H-mdoh2-karbon.llj-amÍHo}-:etll)-í-metíl-.pifidlnium-tftnuoraeetát-tófiuor-ecetsavsó

A vegyületet a (p4l) képlet ábrázolja.

Kiindulási vegyületként a 17. példa 2. lépése szerint előállítod l-(.3-etaao-benziiM-m'etoxí-lH-mdol-2-karbonsavat alkalmazzuk. Az egyes lépéseket a 3. példa L, 20. példa 1, és· 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon végezzük, de a 3. példa 1. lépésében aminként 4-(2-aminoetíl)-piridint használunk 4-(dimetiíamino)-benzílamin-dihidrok^:lorid helyett, és a 28. példa 1. lépésénél az oldószerhez dimetsl-szulfoxidot adagolunk. Kitermelés az utolsó lépésben: 83 %.

Op.: 164 ’C (bomlik). MS: 442,3 <M*>.

42. példa (referencia.!

í-{3-Ami.dino-beszil}-4^meí'il^:-lH-indol-2-karbonsav-etüészter-ecet$avsó

A vegyületet a (p42) képlet ábrázolja.

1. lépés: 4-metlí- lH-tnáóí-2-karbonsav-3 -eiano-benzii-észter

Kiindulási vegyületként 4-níetíl-'IH-ÍndőI-2-karbonsavat alkalmazunk. A vegyületet 3-ciano-^:benzilbromiddaí alkitezzök a 19. példa 1, lépésében leírtakkal analóg módon, azzal az eltéréssel, hogy ol„sC,

- 56 dószerként tetrahidrofurán helyett dhaetil-formamidot alkalmazunk. 4-Metil-1 H-tndol-2-kaxbonsav-3-ciano-benzií-észtert kapunk. Kitermelés:: 75 %.. MS: 291, i (M+H).

2, lépés: 1 -{3-ei«no-benzd)-4-met&·i H-mdoi-2-karbonsav-3-eiano-benzíl-észter

4-Metil-l H-indoi-2-karbonsav-3-ciano-be«zil-és«tert alkiiezüak S-ctano-bcnzil-bromiddal. a 2l. példa 1. lépésében leírtak szerint. Kitermelés: 90%, MS: 406,1 (M%H*).

3, lépés: Í-(3-amidino-benzil^:)-4-meíll-iH-iad©l-2-karbonsav~eti^:l-észter-ecetsavső

A vegyületet 1-.(3--ciano~beuzil>-4-metll-lM-md©?-2-karbonsav-3-cia»o-benzil~észterbÖl állítjuk e1§ sósavval és cseppfolyós ammóniával s 19, péída 3. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással RFu anyagon tísztitjnk, elnenskóní víz/etanoi/ecetsav 4:1:0,2 térfogatarányú elegyét használjak. Kapunk egy frakciói, amely 7 %-os kitermeléssel -a 63. példa szerinti· vegyületet tartalmazza, és egy másik frakciót, amely ló %-es kitermeléssel a jelen példa cím szerinti vegyüietét tartalmazza. Op.: i87 ~C (bomlik). MS: 336,2

43. példa l-C^-Amldino-benzüj-lH-jndol^-karbonsav-benzil-amid-hidroklorid

A vegyületet a (p43} képlet ábrázolja.

g (5.3 mmől) lH-indoí-2-karboasav-etíl-észter 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 10,95 g (79'mxnól) kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten lö percig keverjük, majd hozzáadunk 15,4? g (79 mmói)· 3-eiano-henzíl-bromtdot, és a reakcióelegyet löö ’C-ra melegítjük. 4 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hStjük, ecetsavval pH 5-6 eléréséig. savanyítjuk, és az elegyet jeges vízbe öntjük. A terméket mcts.ién-kloriddal extraháltak, a szerves fázist megszárítjuk és bepároijuk. A maradékot 2.-propanolbóí kristályosítjuk, 9,8 g cím szerinti vegyületet kapnak. Kitermelés: 61 %.. Op.: 214 ®C, MS: 305,1 (ΜΜΓ).

A kővetkező lépéseket az l. példa 2., a 3. példa 1. és a 19, példa 3. lépésében leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a 3, példa 1:, lépésében aminként benzilamint használunk a 4-(dimetiíamlno>benztlamis-dihidr©kíorl.d helyett. Az utolsó iépében a kitermelés: 35 %. Op.; 266-268 °C (bomlik). MS: 383,2.

44. példa (RSj-l-íó-Amidiuo-beezlO-tH-jüdö-l-l-'karborisav-a-fó-piridiO-bettzil-amrd-triflnor-ecetsavsó

A vegyületet a fp44) képlet ábrázolja.

A vegyíiietet a 43.. példában leírtakkal analóg módon lH-indol-2-karbonsav-eül-észlerbő! állítjuk elő. A reakció lépéseit az 1.., példa 2., a 3. példa 1. és· a 19. péída 3- lépésében leírtak szerint végezzük, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa 1. .lépésében aminként (R:S)-<x-(4-píridil)-henzilamin-díhidr<skloFÍdot használunk 4-.(dimeul-mnmo)-benzilamio-dihidroklorid helyett. Az. utolsó lépésben a kitermelés: 7ö %. Op,: Í50 £, MS: 460,3 (M+KO.

45. példa (oltalmi kóröt? kívül) l-<3-Amidlno-beszí'i)-lH-indoi-2-karbónsav-amtd-trif1oOr-ecetsavső

A vegyületet a (p45) képlet ábrázolja.

A vegyületet a 26. példa 2. lépésében 3 %-os kitermeléssel melléktermékként izoláljak. Op.:.

278 ⁿC (bomlik). MS: 293,i (M<).

....

- 5?46-. példa (oltalmi körön kívül) ?-<4-Amidloo-benzti)-ÍM-iad.ol-2-k^bonsav-4-kiór-be«zíl-amid-tnöuor-ecetsavsó

A vegyületet a (p4ő) képlet ábrázolj s.

A kiindulási vegyületet, vagyis az lH-índol-2-karbonsav-etil-észtert a 43. példában· leírtakkal analóg módon 4-dano-benzii-bromtddal alkilézzük,. Az ezt: követó lépéseket az 1. példa 2., 3, példa 1. és 19. példa 3. lépésében leírtak szerint végezzük,, azzal az eltéréssel, begy a 3·. példa 1. lépésében aminként 4-CklÓF-benzüamint feaszeálunk a 4-(dimetilasüno)-benztlamin-á.lMdr©fclorid helyett. Kitermelés az utolsó lépésben: 28 %.

Op.: 268 °C (bemÜk). MS: 417,2

47. példa

Í-{3-Am^:idino-b€nzilW-m«4ÍMH-índoi-2-karbonsav-3.-amídÍn0-benzil-8mid-íFÍ0uor-ecetsavsé

A vegyületet a (p47) képiét ábrázolja,

A vegyületet a 29. példa .2, lépése szerint előállított í-{3-ciano-benziij~4-metil.-lK-indol-2karbonsavböl állítjuk elő a 3. példa 1, és a 19, példa 3. lépésében leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a 3. példa í. lépésében aminként 3-cí.ano-benziiansin-hidrobr»niidot használatik a 4-(dimetilnminn)-benzliamt.u-dtbidrokloríd helyeit. Az utolsó lépésben a kitermelés: 25 %. öp,: 242-243 °C. MS: 439,3 (Μ-ΗΓ).

48. példa (oltalmi körön kívül) {4-((( 1-(3-(4,5-Dlhidro- !.H-imidazQÍ-2-il>be8Zil3-5-fiu©F-Í.M:-ind0!-2-karbo«il}-amino)-mettl)~fes.il }-trímetil-ammóainm-ace^t-eeetsavsó

A vegyületet a (p48) képlet ábrázolja.

A kiindulási vegyületet, a 32. példa 1. lépése szerint előállított (4-({(l-(3-c.iaao-benzil)-5-fluo.r-1 H-mdol-2-karbonU'j-amiao}-metií)-fenilj-triríretif-ammónium-jödidot sósavval és etHénáiamiddai (a cseppfolyós ammónia helyett) reagáltatjuk a 19. példa 5. lépésében leírtakkal analóg módon, és így kapjuk meg az iwldazolln-szártnazékot. Kitermelés.: 38 %. öp.: 51 °C (bomlik). MS: 484,3 (AT),

49. példa l-(3-Hídroxíamidiní-benzfl)-4-me.toxi-lH^:-mdol-2-karbonsaV“2-(4-piridil>etil-amid

A vegyületet a (p49) képlet ábrázolja.

A 41. példa szerint előállított kiindulási vegyületet, az l-(.3-cíano-benzil)-4~metoxi-lH-indol~2-karbonsav-2-(4-pír!:dil)~etií-aá!Ídot etanolban oldjuk, hozzáadunk 2,4 ekvivalens hidroxílamm-hidrofciondeí és. 2,4 ekvivalens trietilamint, majd az elegyet 6,5 órán keresztül viss-zafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot leszűrjük, és. így 54 %-os-kitermeléssel kapjak meg a cím szerinti vegyületet. Op-.: 228-222 ’C. MS: 444,3 (M+H').

50. példa l>{3-Hidroxiamidiso-benzil)-4-memx.t-lH-indol-2-karhonsaV’2-(4-ptrldti)-exil-a{«ld-bíszhiáro« kicsid

A vegyületet a (p50) képlet ábrázolja.

A 49. példa szerint előállítóit kimdalásí vegyületet, az l-(3-hidrox.iamdioG-beozfl)-4-metoxi- {H4udol-2-fcarb«nsav-2--C4-piridil)-etíí-3mid©t 8,1 N sósavban feloldjuk, az oldatot vákuumban bepá- 58 toljak, majd vízben ismét feloldjuk· és itöfilízáljak. Kitermelés: 66 %. Op.: 215-217 ’C. MS: 444,3 (M-Bf).

51. példa (referencia) l-(3-Hidroxiamiáino-benzil)'4-metoxi-lH-ind-oi-2-^;karbousav-2-{4-hidrox.t-fen:il>-etil-amíd

A vegyületet a (pSi.) képlet ábrázolja.

A kiindulási, vegyületet, 25. példa 1. lépése szerint előállítóit l-<3-clauo-benzil)-4-met-oxi-lH-it!dol-2-fairbonsav-2-(4-bidroxiíeníi)-etíi-amidot etanolban feloldjuk, hozzáadunk hidfexiiamin-hidrokloridot és trietiiamint. A elegyet 5 órán keresztül visszafolyatő bütö alatt forraljuk, majd vákuumba» bepároljuk, diklór-metánnal és vízzel felvesszük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen .gyorskromatográfíás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán/metanol 19:1 térfo-gatazá-ayá elegyét: használjuk. 63 %-ban kapjuk meg & cím szerinti vegyületek amely víz alatt megszilárdul. Op,: 173-175 ’C (bomlik). MS: 459,3 (ΜΑΗ’}.

52. példa (referencia)

l.-(3-H.ídroxíamid'inö-benziO-5-klór-lH-indol-2-kaíbonsav-(4-dimetiiam-iao)-b«nzíl.-amid.

A vegyületet a (pS2) képlet ábrázolja,

A kiindulási vegyületet, az S-klór-lH-mdol-z-karbonsav-etil-észtert a 21. példa 1. lépésében leírtakkal analóg módon reagáltatjuk. Az intermediereket az 1. példa 2, és a 3. példa 1. lépésében leírtakkal analóg módon állítjuk elé. A cím .szerinti vegyületet a 49. példában leírtak, szerint állítjuk elő. A terméket gyorskromatográilás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluen-sfcéat diklór-metán/metanol 19-:0,6 térfogatarányó elegyét használjuk. K-ét vegyület keverékét kapjak meg, a cint szerinti vegyületet és- egy ismeretlen vegyületet, amelyet HPLC eljárással elválasztunk. Kitermelés az utolsó lépésben: 6 %. -Op.: 209 ’C (bomlik). MS; 476,1 (ΜΗΓ).

53. példa (referencia) í-(3-Hidröxiámídi.so-ben2ii)-iH-i»áo:Í-2-karboHsav-(3-bidrox:iamidi«o-be®zí.i)-éazfer

A vegyületet a (p53) képlet ábrázolja.

A 26. példa 1. lépése szerint előállított í-(3-ciano-benzli)-iH-i»dol-2-karbonsav-3-ciano-benzíi-é.sztert etanolban feloldjak, hozzásdauk 3 ekvivalens hidroxilamlnt, és az elegyet 3 órán kérésziül visszafoíyató hütö alatt forraljuk.. Az oldószert vákuumban ledesztilláituk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves iuzist vízmentes nátrium-szálfát felett szárítjuk és -vákuumban bepároljuk. A kíván vegyületet gyorskromatográftás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként di-klór-metán/metanol 26::1 térfogatarányé elegyét használjuk. 76 %-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. öp.: 114-116 ’C. MS: 458,2

54. példa (R:S>l-(3-Amldl.nQ-benzil)-4-metoxi-lH-mdol-2-ksrbonsav-a-(4-piriíiil-be»zíl)-amid-triöuor-ecetsavsó

A vegyületet a (p54) képlet ábrázolja.

A vegyület a 24. példában ismert eteti reakcióban- melléktermékként keletkezik. Gyorskromatográfiás eljárással 'szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-m-etán/metaa-Oíi/ttifluor'-eeeísav 9:::0,2 térfa0:0-«· 0 »♦ 0 * * 0 0 » χ

- S9gaíaráayá ©legyét használjuk. 3. %-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szériát! vegyületet.. Op,: 1Ö5 ^cC. MS: 490,2 (Μ·Η·Γ).

55. példa [4-ÍU l-<3-Amtdin.o-ben2ll)-5-kiór-tB-mdol-2-karboni^:n-ammo}-metil>fentíj-trimetilammóníam-trífluoraceiát-trifluor-eeetsavső.

A vegyületet a (p5S j képlet ábrázolja..

A kiindulást vegyületként alkalmazott, 52. példa szerint előállított S-któr-l-(3-ciaoo-benzil}~lH-ind©l«2.-fc3rbönsav-{4-d«settiami»o}-benzil-aro.iáoi: az I. példa 4. és 1. példa 5. lépésében leírtakkal analóg módon reagálhatjuk. Az utolsó két lépésben .a kitermelés: 8 %, Op.: 112 °C (bomlik), MS: 474,2 <>Ó56. példa [4-{ Xf5-Benzííoxi^:-l-(3-amídino?-bmzil)’lH-índöi-2-karboHÍ13-ammoj-metil>fe»il]-t”t»stil-arnmőataro^MSuoraee-tát-trifloer-ecetsavső

A vegyöieíet a (p5ő) képlet ábrázolja.

A vegyületet a.21. példa 2. lépése szerint előállított 5^:-benzjlöxi-l-(3-ciafí.o-beazii)-lfí-indoí-2-karbonsavból, 4-Cdimetilammo:)-beuzil'am-íu-díhidrOkioridból, difenilfoszforil-azidból -és díizoproplletil-aro.inhó-1 állítjuk elő a 3-, példa I. lépésében leírtak szerint, majd hídrogén-szuífiddal reagáltatjuk az 1, példa 4. lépésében leírtak szerint, és aeetonbaa metil-jodtddal reagáltatjuk az 1. példa 5, lépésében leírtak szerint Az utolsó lépésben a kitermelés:· 52 %. Op.: 60 °C {bomlik}. MS: 540-,3 (M*).

57. példa [4-({(i~(3-Amidíne-benril)-S-hidrőxi-iH-mdói-2-kari>onH]-ami»ö}-metil>fcnllj-ht:hnehil-amntő.mömAríflüoracetál-trifluor-ecetsavsó

A vegyületet (p5?) képlet ábrázolja.

A kiindulási vegyületet, az 56. példa szerint előállított [4~({(5-benzÍÍox'i-l-(^:3-amídtn0'benzí.i)-líi-ind0l-2.-kMboníl}-amíno.)-metíi)-fmiirj-bri5neti1’amnsóaium-trifluoracetát«i3rifl:uor-eceisavsó(, etanoibaa feloldjuk, hozzáadunk 2 ekvivalens- írifluor-ecetsavat és lö %-os 'szénhordozóra vitt palládiumot, majd az elegyet hidrogénezzük. Á rea-kcíóeíegy-et he-pároljufc, szilikagélen gyorskromatográfíás eljárással tisztítjuk, eluensként d-íklőr-metáa/meíanol/trtfluör-ecetsav 9:1:0,1 tárfogatarányú elegyét használjuk. A terméket bepároijuk és líofílízáljuk. 53 %-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet'. Op.: 78 °C (bomlik). MS: 456.4 (M*),

58. példa :(4-( |[l-(.3-Amidíno-ben2ÍÍ')-5-terc-butoxÍkarboniiamlno-iH-índoÍ'2-karb©R3lJ-aminoj-metiÍ)-fejtílj-írlmerii-ammóniu-m-acetát-ecetsavsó

A vegyületet a (p58) képlet ábrázolja.

i. lépés: 5-(tere-butoxikarbonilammo)-l-(3-í.íokarbam-oíi)-benzii)-Í.R-indol-2“karbo-nsav-4-{dj’ meti:lamtno)-benzli-ma«d

A kiindulási vegyületet, a 36. példa'szerint előállított i-(3-cíano-benzil)-5-nítro-tH-mdol-2-karbonsav-(4-d'imetilamino)-benzil-amidot hidrogén-szultsddal reagáltatjuk az L példa 4. lépésében leírtak •szerint.. A kapott vegyületet etanolban feloldjuk, hozzáadnak 2 ekvivalens di-terc-butil-dikarbonátot.és

- őő .5 ekvivalens «átríum-hídrogén-karboaátot, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd diklór-metánt és 0,1 térí.% cítromsavat tartalmazó vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a -szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen gyorskromategfotrás eljárással tisztítjuk. 'Eluensként díklór-metán/metanoi 28:8.2 térfogatarányű elegyét használjuk. 43 %-os- kitermeléssel kapjuk meg a cím szerint: vegyületet. MS: 558,4 (M-:-lt),

2. lépés: [4-{{(í-{3-ami.á!no-Wnzil)-S-terc~but©xíkarbonlÍamin0-lH-mdeí-2-fcarbonil^:j-amino}« -metíl)-fen.ilj-trúnetíl-ammőnium-acetát-eeetsavsó

A vegyületet az 1. példa 5. lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a metfiezésfeez oldószerként tiszta acetont használunk. A nyersterméket gyorskrö:nategráfiás eljárással RP_reanyagot tisztítjuk, eluálószerként etanoi/víz/trifíuor-ec-etsav 1:1:8,1 térfogatarányű elegye:: használjuk. 55 %-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyület. Op: 146 ^ftC (bomlik), MS: 555 (M⁺).

59. példa l-(3-.Ámídiso-benZil)-5-henzil.oxl-l i-!-m.d©l-2-kafbonsav-3-atnidino-benzt-l»mid-difeidrojodid

A vegyületet a (p59) képlet ábrázolja.

1. lépés; 5-henziloxx-l-(3-clun©-heozíi')-1 H-»idol-2-karbensav-3-cjan^:o-benzHamid

A vegyületet 588 mg (1,3 mmól) 21. példa 2. lépése szerint előállított 5-benzíloxi-l-{3-ciano-benzíl>lH-índoí-2-karbonsavbók 378 pl (1,7 sunsöi) difenilíoszforil-azídból, 440 pl (2,6 mmól) N,N-diizopropilettlaminból és 312 mg (1,5- mmól) 3-clano-beazn-amin-hiárohromídból állítjuk elő 18 mi Ν,Ν-dímetU-formamidban a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint. Á kapott vegyületet szilikagélengyorskrötnafográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt használunk. 451 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 49 %.

2. lépés: S-benzíloxí.-í-(3-tiokafi>amoi:l-henzií)-lH-indol-2-karbonsav-3--tíókarbamoil-beaziíam-id

A vegyületet 451 mg (8,9 mmól) 5-benziíex-i-l-<3-ciano-beoil>lH-mdof-2-kafbo»sav-3-eianobenzílamídbél, 6,67 ml (83 mmól) ptridinbői, 5,41 mi (39 mmól) trietllajsíffo-ól és hidrogén-szulfidhól áíihjak elő az 1. példa 4. lépésében leírtak szerint. A kapott vegyületet gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként dikfór-metánAne-tanol 19:0,15 térfogatarányű elegyét használjuk. 138 mg «lm szerinti vegyületet kapunk, kitermelés; 27 %.

3. lépés:. í«(3-amídt»o-benz}l>-5-benz5loxi~i^:H-mdol-2-fcarbensay-3-amidÍuo~benzí.iamjd-díhidrojodid

13-8 mg (8,24 mmól) 5-beszibxí-l-(3-eiokarbamoii-beozll)- i H-mdol-2-ka?bensav~3-tiokarbanioii-benzílamídot feloldunk 5 ml acetonhan reafctorcsőben, a csövei légmentesen lezárjuk és fecskendőn keresztül hozzáadunk 8,4 ml (26 ekvivalens) metil-jodidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, 4 nappal később a sárga színű csapadékot szűréssel elválasztjuk, és dieíiléíerrcí mossuk. A kapott 188 mg (0,22 mmól) csapadekot 8,15 mi (12 ekvivalens) ecetsawal, 307 mg <18 ekvivalens) ammóniam-aceíáítai- és 6 ml metanollal reagáltatjuk az 1. példa 5. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárássá! RP_íg: anyagon tisztítjuk, -eluensként etanolMzÁrifluor-eeeísav 1:1:8,1 térfogatarányó elegyét használjuk. Liofilizálás után 157 mg c-ím szennti vegyületet kapunk. Kitermelés:: 98 %. Op.; 138 fok (bon: fik). MS: 534,3 (M+H*).

~ 61 ~

68, példa [4-({[l-(3'-Antídin'O-be«zí!}-5-fiuot-lH-mdol-2-karhon.lll-amífí.oj-metiÍ>-fen.iÍ'|-benzil-dimetíl-rnnmónium-kloríd-hidroklorid

A vegyületet a (p68) képlet ábrázolja.

í. lépés: benzil~í4-({f l«í5-amidi»«-henzíl}-5-t)»or- {H-indol-2’karbonil]-.amino}«meti!)-fenifj^:-benzU-dimefil-ammóninsn-klorid-hidroklorid

A vegyületet 848 mg (1,97 mfoft 30. példa 3. lépése szerint előállított 1 -(3-ciano-benzii)-5-íluor-llt-Sndol-S-kaj-boosav-tA-íbmetHamiaoj'feeozíl-aísidből, 237 ui (1 ekvivalens) beszil-bröntsdból és 8 mi acélosból állítják elő a 28. példa 1. lépésében leírtak szériát, azzal az eltéréssel, hogy a reakció tómérséklete 50 ^ftC. A képződött, csapadékot leszőrjak, és így 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 87 %.

2, lépés: (4-(f{t-(3-Amidino-beazil)-5-íluor-lH-iadol-2.-km^,bonilj-am.ino}-metÍl)-fenílj':benziÍ-dimet'll-ammóolum-klorid-feidroklorid

A vegyületet 288 mg (8,335 mmőlj he.szl:i-[4-(((l.(3-amidíno-henzii>S-fiuor-lH-indol-2-karboηίΙΙ-κηίίηοΙ-ϊηοΐϊΗ-ίβκίΠ-ΒοπζΙί-όΙϊηεΙΙΙ-δίηίηόβίΗΒΐ-ΙίΙοΗά-ΗίάτοΙτΙοΓΐάοόΙ, etanolbői, hidrogén-kloridfeól és cseppfolyós ammóniából állítjuk elő a 19. példa 3 . lépése szerint A nyersterméket reverz fázisét kromatográfiás eljárássá! tisztítjuk RP_íg anyagon, eluensként vlz/elanol/ecetsav 7:3:8,1 térfogatarányü •elegyét használjak. Lloftllzálás után Í56 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 77 %, Op.: 136 ^:;C. MS: 534,4 (4 %, MA.

61. példa

Aílil-[4-({(í“(3-aíaídino-benzll)-5-fluor-lH«índol-2-karfeonilJ-amíoo}-me.til)-fén.il]:-d.lmetií-ammónbm-kíorid-eceísavsó

A vegyületet a (pől) képlet ábrázolja

1. lépés: aÍlil-{4-({[ 1 -(3~c5ano-henzll)-5-fluor- lH-indol-2-karhoftilj-mino)-metíl)-fenil}-dimeti 1-ammónium-bromíd

A vegyületet 280 mg (8,47 mtnól) 38. példa 3. lépése szerint előállított l-(3-eiaRo-benzil)-5-Öuor-n4-índoi-2-karboasav~(4-dítnetiías!in.o)~be,özjl-aínidból, 81 pl (2 ekvivalens) aillí-feromiából és

3,5 ml -acevonból állítjuk elő. Á reákcíőkomponesseket összekeverjük, a lombikot lezárjuk, és az elegyet 55 °C-ra melegítjük. 6 órával később a melegítést leállítják, négy héttel később újabb 1,86 ml allil-bromiáot adunk, az elegyhez, és a lombikot ismét lezárjuk, majd isméi 55 °C-ra melegítjük. 3 héttel később a képződött fehér csapadékot leszűrjük, dletiléterrei mossuk és vákuumban megszárítjuk. 222 mg cím. szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 86 %. Op.: 163-165 °C.

2. lépés: AllO-|4-({[l'-<3-amidiao-he»2íl^:)-5-fiuor-lH-indoÍ-2-karfeonil]-amínoj-metíl)-fenilj~dimefil-ammóniam-klorid-ecetsavső

A. vegyületet 222 mg. (8,486 mniól) allii’[4-({(l-(3*ci^:ano-beazil)-5-fiuor-iH-indol-2-karbonirj-rnnmoj-metöj-fenilj-dimetil-ammóníum-bromíábó·!, 12 ml etanolból, sósavból és cseppfolyós ammóniából álidjuk elő a a 19. példa 3, lépésében leírtakkal analóg módon. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisziiijuk, eluensként diklór-metáa/metanol/ecetsav 3:2:0,85 · 1:4:8,05 térfogatarányú elegyét használjuk, .kioírlIzálás «Ián. 131 mg cím .szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 56 %·.

Ορ,; 133 X (bomlik). MS:: 484,3 (Μ⁴).

62. példa |4-(((|-(3-Amiálno-be»:ajl)-5-fíuor-lH-indo-i-2-karboísjlj-amíno}-metii)-fe.nU]:-dímefii-2-:propiníl-ammonium-acetát-ecetsavsó

A. vegyületet a (p62) képlet ábrázolja..

L lépés: (4-({[l-(3-ciano-beö2tl)-5-fi.uor-lH~índol-2-karbonÍlJ-amino}-metll)«fennj:-dímefi:l-2-propiníl-ammónlum-bromíd

A vegyületet 200 mg (0,47 mmól) 30, példa 3. lépése szerint előállított í-(3-clano-benaÖ)-5fíuor-lH-índol-2-karbonsavbék 140 rag (2 ekvivalens) 80 %-os toluolos propargslbremldböl és 5 ml acetonből állítják elő. A reakciókomponenseket összekeverjük, a lombikot lezárjuk és 50 X-ra melegítjük, 5 órával később a melegítést leállítjuk, két nappal később az elegyet vákuumba»: bepároljuk és a cím szerinti vegyületet dietil-éterrel: kícsapatjuk. 226 mg fehér szilárd anyagot kapunk, Kitermelés: 86 %.

2. lépés: (4-({[í-(3-Amjdíao-benztl)-5-fiüor-lH-iRd0^:l-2-karbonil]-mnínoj-metií)’-feníij-áimetil-S-propínil-ammóníum-kl-orid-bidroMorid

A vegyületet 22.9 mg (0,496 mmol) |4-({l'l-(3-cíano-benzil)-5-fiuor-iH-índöí-2-karboníij-amiRo)-meííl)-feniil]-dimetíl-2-pr^in3Í-anrmóH}^:üm-bromidból, 12 mi etaoolból, sósavból és cseppfolyós ammóniából állítjuk elő a 19. példa 3. lépésében leírtak szerint,. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként átkiór-meíán/metanol/eceísav 3:2:0,05 - 1:4:0:,05 térfogatarányá elegyét használjuk. Liofilizálás után 131 rag cím szerinti vegyületet kapnak. Kitermelés.: 56 %, Op.; 109 X(bomlik)· MS: 482,3 (Mi,

63. példa (oltalmi körön kívül)

Í-(3-Amídiuo-ben2ÍÍ}-4-metjt-lH-í»doi.~2í-ka.rbönsav-3-amídine-benzi!észter-eeetsavsé

A vegyületet a (p63) képlet ábrázolja.

A 42. példa 3. lépésében kromatográfiás eljárással kapott frakció három vegyületből áll, ezeket preparatfv HPLC eljárással választjuk el 2,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk liotiílzálás után. Kitermelés: ?%. Op.: 53 X (bomlik). MS: 440,3 (M+íF).

(4-«(t-(3-Amídmo-benzíi^:)-4-metil-lH:-mdol-2-karbonil]-amí.no}-m«tiÍ)-fomil-trimetil'ammónium-aeétát-ecetsavsó

A vegyületet a (p64) képlet ábrázolja.

IÖ g AG 1-X8 ioncserélő gyantát (Bio-Rad terméke) kolonnába töltünk, először vízzel, majd 1 N nátrium-aeeát-oldaítal, majd ismét vízzel öblltidk. A 35, példa szerint előállítod (4-<{[l-(3-amldmo~beRzíl)-4-metil-iH-índol-2-fcarbonHj-M«&o}-metil)-feniO-trimeísí«ammómem~t?ifi:Uöracerát-tri£laerecetsavsőt vízben feloldjuk, és az ioncserélő: oszlopon átengedjük. Az oszlopot 150 m.1 vízzel öblítjük, az oldatot vákuumban 25 ml térfogatig besűrítjük, ezt liofilizáljnk. 79 rag cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 100 %. Op.: 89 X (bomlik). MS: 454,3 (M).

65. példa !-(3-Amidinp-benzil)-4-meíoxi-lH-:!ndol-2-karfeonsav-4-hiároxl-benztl-amídrbtdr®klori:d

- 63A vegyületet a (p65) képlet ábrázolja.

I. lépés: l.-(3-eiatto-feenzíl)-4~metex!~IH-lndol-2-k3.fboíssav-4-h:drox!-ben?,il-amjd

A vegyületet 488 mg (4,3ϊ mmól) 24. példa 2. lépése szériái előállított .l-(3-cjano-he»zi.l^:)-4-me'toxí-lH-lndol-2-karbonssvbéí, 365 pl (1,3 ekvivalens) difeailfoszforil-azid, 858 pl (3,75 ekvivalens) N,N-dfizopropileti;l.amin és 568 mg (2,1 ekvivalens) 4-am^:mometil-fenol 10 ml N,N-dímetiiformajnidáal készített «legyéből állítjuk ele a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint.

2; lépés: l-(3-amidin.o-benzí{)-4-metoxi-iH-ináol-2-karbonsav-4-bidroxí~benzií-mnid-b.íároklorid

A vegyületet 2ÖÖ mg (0,49 mmól) l-(3-ciaao-be«zj1)-4-metoxj-Uí-isdol-2-kari>ot3sav-4-hidroxi-beszil-amid, sósav és cseppfolyós ammónia felhasználásával állítjuk elő a 19.. példa 3. lépésében leírtak szerint A nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással RP,.* anyagon tisztítjuk, eluensként víz/etanol/ecetsav 7:3:0,1 térfogatarányú elegyét használjak. Liofilizálás után. 179 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 79 %, Op.: 202 °C (bomlik), MS: 429,2 (180 %; M*H⁺).

66, példa l-(3-Anüdino-benzíl).-4-metoxi-lH-ináol-2-karboasav-4-amldmo-benzd-amid-e«etsavsó

A vegyületet a(p66) képlet ábrázolja.

1. lépés: l-(3-ciano-benzll)»4-metoxl- IH-mdol-S-karhonsav-á-ciano-benzíí-amid

A cím szerinti vegyületet 400 mg 0,31 mmól) 24. példa 2. lépése szerint előállított i-(3-ciano-beu2l!'>4-metoxl-lH-indoi-2-kaibossáv, 365 pl (1,3 ekvivalens) difenilfoszforll-azíd., 850 pl (3,75 ekvivalens) N,N-diizopr©p.i^:íetílwín és 585 mg (2,1 ekvivalens) d-aminometil-benzouítríl lö ml N,Ndimetil-formamlddal készített elegyéből állítják elő a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint.

2. lépés: l-(3-Amidmo-feenzil)-4-metoxí-lH-tn.dol-2-karbo-asav-4-amidino-benzil-amid-eeetsavsó

A vegyületet 200 mg (0,48 mmól) l-{3-ciano-benzil)-4-metox'i-}H-íhdol-2.-karbonsav-4-cíano-feeazil-amíd, sósav és cseppfolyós ammónia felhasználásával állítják elő a 19. példa 3. lépésében leírtak szerint A nyersterméket reverz fázisú kromatográfiás eljárással RP_íg anyagos tisztítjuk, eluensként víz/etanol/ecetsav 1:1:0,1 térfogatatányá elegyet használjuk. Liofilizálás cián 68 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 25 %. Op.: 186 °C (bomlik). MS: 228,1 <(Μ·*2Η⁺)/2).

67, példa (oltalmi körön kívül) l-(3-Ámidino-benzíl)-5-beBziloxi-.l.H-tndol.-2-karfeonsav-3-amidino-benzíí-észter-ecetsavsó

A vegyületet a (p67) képlet ábrázolja.

1. lépés: 5-benziloxí-l-(3-c:iano-benzll)-í'H-mdol-2-karbonsav-3-ciano-beuzil-észter .500 mg (1,31 mmöl) '21. példa 2.. lépése szerint előállított 5-benzáIoxí-í-(3-eiaao-benz.il)-lri-mdol-2-karbo«savat feloldunk 28 ml N,NMimeíí!-í&rmamidban, és az oldatot 68 ^C-ra melegítjük, Hozzáadunk 280 mg (! ,44 mmól) kálium-karbonátot, és az oldatot. 60 ®C-on 1 érán kérésziül keverjük, ezután a reakcióelegyhez 282 mg (1,44 mmól) l-cíano-benzil-bromídot adagolunk, és további 5 órán keresztül 68 ®C’-oa keverjük. Másnap a reakcióelegyhez vizet és metíl-tercíer-butil-étert aduok, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát feleit szárítjuk és vákuumba» bepároljuk.. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szil ikagélén tisztítjuk, eluensként áiklőr-metún/heptán 4:1 térfogatarányó elegyét használjuk. 524 mg óim szériáit vegyületet kapunk. Kitermelés: 88 %. Op.: 125-128 ®C.

t.t, ·;

- 642. lépés: 5-6δηζ5ΐ0Χ5'·1-(3-ίίο^Γ03ΒίθϊΜ>ββζίί)~1Η-ίη<1ο1-2-ί<ϊΓ0θΏ53ν~345οίί^Γ03!ηο:1-»0ηζ!ΐ-δ5ζtér .520 mg előző lépés szerint elbáliítotE 5-beBZ!Íoxí-l-(3-ci«no-benziI)-lH~m^:dol-2-karbeKsas^,-3-cíano-beuzil-észter 7,7 ml piridinnel és 6,2 mi trietílaminnai készített és jéghidegre· lehűtött oldatába 15 percig hidrogén-szulfidot vezetőnk. Az elegyet szobahőmérsékleten zárt reaktorban 18 órái! keresztül keverjük, majd tohioií és lö %-os vizes nátrium-karbonát-okíatot adunk hozzá, A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszáritjuk és bepároljuk, A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metáu/metaaoí 19:0,2 térfogaiarányö elegyét használjuk. 487 mg cím. szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 82 %,. Op.: 177-180 *C,

3, lépés: l-('3.-Amidí»o-benziÍ)-5-benzilox.i.-l.H-índoi-2-.karbons.av-3-amidi»o-bensil-észter-eceisavsó

487 mg (0,86 mrnól) 5-benztí.exi-i-(3-tiokarfeamoil-henzil)-lH-i«dol-2-tehonsav-3-tíokarbamöii-benzil-észtert feloldunk 15 ml acetonban, majd a reaktorcsövet lezárjuk, és fecskendőn át 1,39 ml (22 mmól) metü-jodidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, 4 nappal később a sárga színű csapadékot szűréssel elválasztjuk és dietiiéterrel mossuk. 597 mg (0,7 mrnól) így kapott csapadékot, 0,48 ml (12 ekvivalens) ecetsavat, 957 mg (18 ekvivalens)- ammőnium-acetátoí és 10 ml metanolt az 1. péida 5. lépésében leírtak szerint reagáltatunk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással RPj_g anyagon tisztítjuk, ebensként eíasol/vlz/trifiuoreeetsav elegyet használunk. 460 mg cím szerinti vegyületet .kapunk trifiuor-eeetsavsó formájában. A termék ecetsavsójársak előállításához a vegyületet 46 g ioncserélő gyantával töltött kolonnán engedjük át a 64. példában leírtak szerint A kapott oldatot 10Ö mí térfogatra bepároljuk, majd liofilizáljuk. 311 mg -cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 68 %. Op.: 147 ’C (bomlik). MS: 532,3 (M~%f).

68. példa [4-({(l-(3-Amidlno-bes2Í:l)-4-benriloxi-lH-mdol-2-karhoniiJ-amino}-metü)-feHÍlj-trimetii.-ammőnium-j odtd-hidroj odid

A vegyületet a (p68) képlet ábrázolja.

I. lépés: 4-benziloxi-1 -(S-eiano-beBzi!)--lH-mdol-2-karbonsav-etil-.észter

A vegyületet 3 g (lö mrnól) 4-benzi.íoxMH-mdol-2-km'bonsav-etítózíerből, 294 mg (1.2 mmol) nátrium-hidrldből, 2,4 g (12 mrnól) 3-eian.e-benzii-bromid&é.i és 20 mi N,N-dimetí.l-formwidhól· állítjuk elő a 21. példa 1. lépésében ©lirtakkai analóg, módon. A reakcióelegyet 2 N sósavval semlegesítjük, majd vizet és meril-tereier-butii-étert adunk hozzá, és a. fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist reegszsárítjuk. vákuumban bepároljuk és gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklőr-metáa?heptán 7:3 térfogatarányó elegyét használjuk. 2,914 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés-: 7) %.

2< lépés: 4-benziloxi-i-(3-eiano-feeszíí)-lfi-ináoi-2-karbonsav

Á vegyületet 2,914 g (7,1 mmél) 4-hen2llo.xt’-l-(3~cÍano-hea2Íl')-lH-'iudol-2~karbonsav-etil-észterről, 2,13 g (53 mrnól) nátrium-hidroxidból, 175 mi metanolból és 8,95 ml vízből áliitjuk elő az 1.

példa 2, lépésében leírtakkal analóg módé®. A reakcióelegyet 4 N sósavval semlegesítjük, a képződött fehér színű csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és .szilikagélen gyorskromatográfiás· eljá* * ♦

- 65 írással tisztítjuk, Eiuersként diklór-metáro'íneí-anol 19:1 térfegatarátsyö elegyét használjuk. 2,147 g elrnszerinti vegyületei kapunk. Kitermelés: 79 %.

3. lépés: 4-benzil:o-xi-l-(3-eíano-b«n.zil)-lH-isdol’2-karb<!nsav-4-(dímetíiamino)i-benziiamld.

A vegyületet 409 mg (1,05 ramól) 4«beOZÍ.tex5-l.-(3-cíano-benzii)-lH-iadol-2-karhonsavbéi, 290 pl (1,36 mmól)· difenilfosztoril-azidból, 260 ul (2,1 mmól) Ν,Ν-düzopropiIetilamihból és 261 mg (1,2. mmól) 4-(dsÍ»etilamino)-ben2Ílamín-d'ihidrokloFlidból állítjuk elő lö mi 'Ν,Ν-dlmetií-formamiában :a 3. példa l. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket gyorskromategráfiás eljárással szilikagélen tisztítják, eluensként diklór-metán/metanol 20:0,85 térfogatarányü «legyét használjuk.. 347 mg cint szerinti vegyületet kapnak, kitermelés: 64 %.

4. lépés: 4-beazüoxi- l;-(3-ttokarbsm.oil-benzil)-1 H-indoÍ-2-kafbonsav-4-(dimetiiammo)-benzílamid

A vegyületet 347 mg (0,67 mutál) 4-feenz.sÍoxi-1 -(3-ciano-benzil>lH-i»d©l-2-karb©nsav-4-(dimerilamlnoj-beozllamidból és hidrogén-sznifidból állítjuk elő az 1. példa 4. lépésében leírlak szerint,. A tisztítást szilikagélen gyorskromatográfíás eljárással végezzük, eluensként diklór-metán/metanoí 19:1 térfogatarányú elegyét használjak. 342 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 92 %,

5. lépés: (4-(((1 -(3-amidm©~benzil)-4~benzüoxi-1 H-mdol-2-karb©sil}-.am'íao)-nietll)-f8mi'j^:-trimetil-ammónium-jodíd-hidrojodid

A vegyületet 342 mg (0,62 mól) 4-benziloxi-í-(3-tfokarbamon-benzíl)-íH-!ndol-2“karbossav~4-(dimetiamihoj-benzilamidbót 15 ml acewnböl, 0,98 mi (15 mmól) metil-jodidfeól, 0,4 ml (0,7 mmól) eeetsavból, 809 mg (18 mmél), ammónmm-asetáthéi és 7 ml metanolból készítjük az 1, példa 5. lépésében leírtak szerint, ázzál az. eltéréssel, hogy a. metilezéshez tiszta aceton oldószert használnak.. A nyersterméket, gyorskromaíográfiás eljárással RP_5a anyagon végezzük, eluensként etanel/víz/ecetsav 1:1:8,1 térfogatarányü elegyét használjuk. 374 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 80 %. Op,: 158 «€ (bomlik). MS: 546,2 (M*>,

A vegyületet a (p69) képlet ábrázolja.

mg (8,09 tamól) 39. példa szerint előállított l>(3-ami41ao-benzil)-.5-benzjl©xi-i^:H-índol-2-karbonsav-l-amidmo-feenzümnid-áibidrojodidot feloldunk 9 ml etanolban. Az oldaton 5 órán keresztül hidrogén-klorid-gázt buborékoiíatank át. A reakcióelegyet 3 napig állal hagyjuk, majd bepároljuk. a maradékot gyorsfcromatográfiás eljárással .RP₍._S -anyagon tisztítjuk, eluensként etanol/'vízítriflüor-eeetsav 1:1:8,1 térfogatarányü elegyét használjuk.. 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely egy ismeretlen szennyezést tartalmaz. Az «légyből 44 mg-ot preparatív HPLC eljárással tisztítjuk, 6,7 mg tiszta cím szerinti, vegyületet kapunk, kitermelés: 18 %. Op.: 125 'C (bomlik). MS: 41,3 (ΜΗ-Γ).

78. példa [4-((( l'-(3-A.nwdino-benzil)-4-brómi-líí-indoli-2-karbonil]-amlno)-metil)-feft}íl-trimetÍ'l-ammóniam-aeetát-ecetsavsó'

A vegyületet a (p7Ö) képlet ábrázolja.

» *» · * * *.♦*?««

- 66 A vegyületet 5 g (19 mmól) 4-hrőra-}H-ísdol-2-karbonsav-etíl-észter, 53? mg (22 mmól) nátrimn-sídríd, 4,39 g <22 mmól) S-ciano-beBzil-bronddból és 50 ml N\N-dimetll-ibnnamídbőI állít tűk elő a 21. példa 1. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket metanolból kristályosítjuk, 6,093 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: S4 %. Op,:: :63-165 *C (bomlik).

2. lépés: 4-bróm-l-(3-ciano-henzli)~ 1 H-HKlol-2-karbossav

A -vegyületet 6,093 g (1.6 mmól) 4-bróm-l-(3-ciano-benzil.)-lH-md©l-x2-karbo«sav-eti.l-észterből, 4,77 g (120 mmól) náirium-hidro.ridhól, köd ml metanolból és 20,2 ml vízből állítjuk elő az 1. példa 2. lépésébe» leírtak szerint. A csapadekot mossuk és szárítják, 5,562 g cím .szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 98 %. Op.: 236-238 °C.

A vegyületet 1 g (2,8 roméi) 4«bfém-l<3-ciano-benzíÍ)-l.H-indo.l-2-fcarb«nsavból, 790 pl (3,66 mmól) difenilfoszforil-azldból, 960 pi (5,6 mmól) N,N-di:lzoprcpiienl.arambői és 703 mg (3,1 mmő.l) 4-(dimetilamínoj-benzilamin-dibidfokloridból áílíbmk elő 40 ml N,N~dimetil-formamidban a 3. példa 1, lépésében leírtak szerint. A tisztítást gyorskromatográfíás· eljárással szilikagélen végezzük, eluensként dlklőr-metán/metanol 20:0,05 térfogatarányü elegyét használjuk. 818 mg eím szerinti vegyületet kapunk, .kitermelés: 60 %. Op·.: 110-112 ^!>C.

4. lépés: ί4-(·{[44>Γ0®-1»(3«€·1η»ο-1ϊβηζί1)-1.Η-ί»4ο1·-2·Κ^οηί1|-Μβ:Ιηο)-{ηοίί1)-£βηί1]-ίΓ5βΐ·«ί11-3ϊηmónium-jodid

A vegyületet 818 mg (1,68 mmél) 4-b.fóm~í-('5-eiano-benzil)-ÍH-íödoi-2-karbonsav-4-dimetilamina-benzilaroídből, 2,27 mi (44 mmól) metií-jodidbói állítják elő 8 ml. acélosban & 20, példa 1. lépésében leírtakkal analóg módon. 92? mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 88 %. Op.: 219-224

5. lépés: (4-({[l-(3-amidtno-4seBZÍl)-4-bróm.-lH-ihdol-2.-karbonlíj-aromo)-metl:l)-fémí]-trímetll-ammóniuro-acetát-ecelsavsó í4-(([4-bróm-l-(3-ciano-beszÍl)-lK“lsdol-2-karbonjlj-amino}-meííl)-íéo3lj-trífsetílaramónjum-jodid vegyületet 200 mg (0,032 mmól) (4-C((4-bróm-l-(3-cíano-beazil)-lH-indól-2.-karboníi]-amtno}-metilj-fenilj-trimetO-ammónium-jodidbóí,. 13 ml etanolból, sósavból és cseppfolyós ammóniából állítjuk elő a 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon. A nyerstermék tisztítását reverz fázisú kromatográfiás eljárással RP^ anyagon végezzük, eluensként viz^tanoí/feriflnor-ecetsav 1:1:0,1 térfógntaráuyú elegyét használjak. 249 mg. cím szerinti vegyületet kapunk írifiuor-eoetsavső formájában. A vegyületet ecetsavsóvá ioncserélő kromatográfiás eljárással alakítjuk át a 64. példával analóg módon. 150 mg cím szerinti vegyületet kapnak, kitermelés:: 74 %. Op.: 145 ^eC (bomlik)·. MS:: 518,2 (M⁺: '^yBrj.

71, példa [4-({|l-(3-Amldi«o~benzil)-5-bróm-lH-tndol-2-karbofiilj:-amíno}-meril)-feö.iO-trimetil-an«nónsoro-acetát-eeetsavsó

A vegyületet a (p?l) képlet ábrázolja

1. lépés: 5-bróm-l-(3-cianc-benzlí)-lH-indoí~2-karb©»sav-etíl-észíer vegyületet (6 g (22 mmól) Sbrőm-lH-lndo-l^:-2-karbon$av-etii-észterből., 645 mg. (27 mmól) nátrium-hidridből és 5,26 g (27 romól·) 3-ciano-benzli-broroi.dbó·! állítjuk 5ö ml Ν,Ν-dimetil-fonnamidban

U- 07 a 21'. példa 1. lépésében leírtak szerint A nyersterméket metanolból kristályosítva tiszt ríjuk, 8,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 96 %. Op.; 1.24-128 °C (bomlik).

2. lépés: 5-bróm-1 -<3-cíano-benzii> 1 H-indol-2-karbonsav

A vegyületet 8,07 g (2.1 mmól) 5-bröm-l-(3-ciaí!o-beuzil)-lH-lndoi-2-karbonsav-ötil-észterbőj, 6,32 g <160 mmól) rsátríum-hldroxídból, 360 isi metanolból és 26,8 ml vízből állítjuk elő az 1. példa 2. lépésében leírtak szerint A csapadékot mossak és szárítjuk, a következő lépéshez tisztítás nélkül használjuk fel. Kitermelés: 6,63 g (S9%>. Op,: 230-233 °C.

3. lépés: 5-bróm-1 -(3 -cíase-benzlí)-111- indó-l-2-kmbons-av-4-dimetilamino-bes?ilamid

A vegyületet 1 g (2,8 mmól) 5«brőm-l-(3-eia«o-benzil)-l.H-ínáol-2-karbonsavból., 790 pl (3,66 mmól) dífenlífoszÍrsi-íizíöbóL. 960 pl (5,6 mmöl) Ν-,Ν-díizoprspílerilamínből és 703 mg (3,1 mmól) 4-(dintetílaminoj-benzilam'm-dihidrokloridból úiílftj.u^:k. elő 40 mi N,N-dimeti:i-formamidban a 3. példa 1. lépésében leírtak szerint. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként díklör-metán/metanoi 20:0,01 térfogatarányú elegyét'használjuk. 949 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 69%. Op.: 145-146 ’C.

A vegyületet 890 mg (1J3 mmöl) 5-br6m*1-(3-ciatio-ben2U}-l.H-iná©l-2-fearb««sav^-d!metilamino-benzilamídból, 2,95 ml (47 mmól) metil-jodidból és 8 ml acetenból állítjuk elő a 20. példa 1, lépésében leírtak .szerint. 1,289 g cím szerinti vegyületet kapónk.. Op.: 145-148 '°C. A -vegyületet tisztítás «dkül használjuk fel a kővetkező lépéshez.

5. lépés: (4-({[l-(3-Amidltn>benrii>5-brőm^lH-índol-2-karboníl}-OTjno-}-metíi>fenil]-trimetii-ammónÍnm-acetát-ecetsavsó

A vegyületet 200 mg <8,32 mmól) (4-<((S-bróm-l-(3-ciano-ben2il)-lH-índoi-2'karbonilj-ammo)~metil)-íen.il]~trimetil-ammóaium-j©didból:, eianolból, hidrogén-klorídból és cseppfolyós ammóniából állít jak eló a 19. példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon. A nyersterméket reverz fázisó kromatográfiás eljárással RP;« anyagon tisztítjuk, eluensként víz/etanol/trifiuor-ecetsav 1:1:0,1 térfogatarányú «legyét használjuk. 199 mg cím szerinti vegyületet kapónk trifiuo-r-ecetsavsó formájában. A vegyületet ecetemévé ioncserélő kromatográfiás eljárással alakit)ük át a 64, példában leittak szerint. Í30 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 64%. Op.: 86 *C (bomlik). MS: 520,2 (M‘; ^SiBr).

72, példa (oltalmi körön kívül)

A vegyületet a (p72) képlet ábrázolja.

1. lépés: 1 -(3-ciano~benzÍl>lR-indel-3-karb.önsav-3-ciano-benzil.mnid

A vegyületet 1 g (3,62 mmól) 19. példa 1. lépésében előállított l-<3~eiano-benzr!)-iK-indo-i-3-karbonsavból., 1,29 g (4,70 mmólj-difeniltoszferil-azldból, l ,82 ml KN-diizoproplletilaminból és 1,16 g (3,3 mmól) 3-ciano-benzil-amin-bidrobromidböl állítjuk elő 50 mi N,M-d5m«tii-&raiamidbá« a 3. példa í, lépésében leírtakkal analóg módon. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással: szilikagélen tisztítjuk, eluensként tóluoVefil-acetát 19:0,25, majd 19:0,5 térfogatarányú eiegyét használjak. 289 mg -cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 20 MS:: 391,2 (M^il),

- 68 2. lépés: l-(3-ctaoo-ben'Zl!)-lli-indel-3-karboasav-3-cÍano'-benzilamld

A vegyületet 280 mg (0,72 mmél) !-(3-ciano-benzli)-lH-lndo-i-3-k'arbonsav-3'-ciano-ben2nantiíből, «tanéiból, hidrogén-kloridhól és cseppfolyós: ammóniából állítjuk elő a 19. példa 3, lépésében leírtakkal analóg módon. A nyerstermékei MPLC eljárással tisztítjuk RP_;3 anyagon, elvemként víz/etanel/trifiuorecetsav 7:3:0,1 térfogatarányú elegyét használjak, 110 mg c-fm szerinti vegyületet kapunk Op.: 146-348 «C. MS: 425,2 (MAIT).

A vegyületet a (p?3) képlet ábrázolja.

1. lépés: 1 -(3-pirídii-metí.í)-í H-i-ndol-2-karbonsav-etii-észter

A vegyületet 1 g'(5,28 mmól) iH’:lndo-l-2-karbonsav-etil-ászterből, 139,5 mg (5,8 mmól) nátríunt-hidtidből, 2,Ö5 g (15,8 mmól) S-kiórmetll-plrídlnböi, 10 ml áimríílszulfoxidből és 60 ml N.N-dimeíil-förmatnidból. állítjuk elő a 21. példa L lépésében leírtakkal analóg módon. A csapadékot etil-aceíástal és sósavval felvesszük, a fázisokat' elválasztjuk, a szerves fázist megszárítjuk és bepereljük.

437,1 mg cint szerinti vegyületet kapunk, kitermelés-: 45 %. Op.: 92-93 X. MS; 281,-4 (Μ+1Γ).

2. lépés: 1 -(3-plrldil-metil)-ÍH-indol-2-karb«>nsav

A vegyületet 31.3 mg (1,1 mmól) Í-(3-p-irídil-metil)-lH-i»dol-2-kaH>onsav-:etil-és:zterből_s 5,58 mi IN vizes nátrírnn-hídroxld-oldatból. -és 25 ml «tanéiból állítjuk elő. Az észtert etanolban feloldjuk, a nátrium-h-idrOx-id-oldatot hozzáadjuk, és az elegyet 40 °C-ra melegítjük. 2,5 óra elteltével a fűtést elvesszük, és a reakcióelegyet 5,58 mi 1 N sósavval semlegesítjük. Az oldathoz vizet és etil-acetátot adunk, a fázisokat elválasztjuk, a .szerves- fázist nsegszáritjnk és bepároljuk. 251 mg cím .szemű vegyületet kapunk, kitermelés: 8-9¾. MS: 253.1 (Μ+1Γ)..

A vegyületet 2Θ0 mg. (0,79 mmél) i-(3~píridil-jnetií)~lH-l.od<íl--2-kgrbonsavból,_: 222,7 pl (1,03 mmól) dífenílfoszforil-azidhói, 364 pl Ν,Ν-ditzopropíletllaminból és 632,-3 mg (2,84 mmól) 4-áimeíilaminobenzilamin-di'hídroklerídbói állítjuk elő lö ml Ν,Ν-dimetíl-fomamtdhana .7. példa I. lépésében leírlak szerint. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással: szilikagélen tisztítjuk. Elu&nskáBt először íoluol/etíi-acetát 6:3 térfogataránvú elegyét, majd tiszta etil-acetátot használunk. 228,7 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 76 %, Op,: 108-110 ®'C. MS: 385,3 (Μ-ΗΗΓ'),

A 74-78. példa szerinti vegyületet szilárd fázison állítjuk elő, polisztirol gyantát (PS) alkalmazunk 2-kiőrtritílklond kapcsolószerrel (linker, k) (a szubsztitúció 1,05 mmól/g, ill. 0,67 msnól/g, a Novabioch&m cég terméke),

A linkért az (L) képlet ábrázolja,

A 74-78. példában az alábbi általános eljárást alkalmazzuk:

Kapcsolás:

Az indobszármazékoí diklór-metánban vagy diklór-metán és tetrahidrofurán elegyben feleiájuk. Az elegyhez Ν,Ν-diisopropileíiiamint adunk cs a reakcióelegyet polietilén lemezzel bélelt és- a gyantát tartalmazó fecskendőbe szivitjuk. Az. elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten rázatjuk, majd az «legyet eltávolítjuk, és .a gyantát diklór-metánnal mossuk. Metanol, N,N-dH2©prop-llefí.laa»ín és- ölkíér-

- 69 metán ekgyet adunk hozzá, majd a fecskendőt szobahőmérsékleten rázzak. 1,5 éra elteltével az elegyet eltávolítjuk, és a gyantát egyszer Ν,Ν-dimetíl-formaroiddal, háromszor diklór-metánnal és háromszor metanollal mossuk,.

Lehasitás:

Á vegyületet a gyantából ágy hasítjuk le, hogy a gyantát diklór-metán, tritlaor-ecetsav és víz 68:40:0,1 térfogatarányú eiegyével kezeljük. 15 perccel később a lehashé elegyet lombikba töltjük, és-a gyantát háromszor metanollal mossuk. A metanoíos mosóvizet a lehasító elegyhez hozzáadjuk, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot megfelelő acetonltrii/viz elegyben feloldjak, és HPLC és MS eljárással analizáljuk (Beckman HPLC készüléket alkalmazlak a kővetkező kolonnákkal: A: YMC ODS-AM 4.6 mm x 250 mm; B; VYDAC 8.P-18, 90 L, 4,6 mm x 250 mm;. C: YMC lúgos, 4,6 mm x 250 mm; a Thermo Separatlon Products készüléket az alábbi D kolonnával alkalmazzuk: Macherev-Nagel ET 250/8/4 Nucleosii 7 C _;s).

A tisztítást a 'következőképpel végezzük:

A végtermékeket preparatív HPLC eljárással tisztítjuk a kővetkező körülmények között:

l-es rendszer a 74-78. példa -esetében.: Beckman. HPLC, kolonna: VYDAC Protein & Peptiáe,

C;s_:, 18 um, 22 x 258 mm; áramlási sebesség 8 ml/perc, acetonitril/víz grádlens- e-íuálás, hullámhossz 324 am, vagy a 2-es rendszert az összes többi szilárd fázison előállított vegyü létnél alkalmazzuk: Thermo Separatíon Products HPLC, kolonna: Masherey-Nagei 180 7 c», 28 mm x 258 mm; áramlási sebesség

5-6 ml/perc, megfelelő víz (70-60 térf.%) és acetonstril (38-40 térf.%) keveréket alkalmazunk, hullámhossz 236-242 rnn.

74. példa

4-('((l-(3-.Amidino-benzjl)-5-amin.o-lH-lndoi-2-karbonll)-ammo)-metll)-l-metü-piridihíum-triHaoracetát-trifluor-ecetsavső

A. vegyületet a (p74) képeit ábrázolja..

1. lépés: 5~amine-í-(3'«ciano-bea24l)-lH-ind.o.i-2-karbonsa¥~etil-őszmr-trinu.er-eeetsavsó

343 mg (1,68 mmól) S-amlno-lH-ind.0Í-2-karb0usav-etil-és.zíert 529 mg (0,56- mmól) gyantához kape-solunk a -fentiekben leírt módon. A száraz, tndoihoz kapcsolt gyantát 5 percig vízmentes N,N-dimetíl-formamidban rázzuk. Az Ν,Ν-dlmetll-fonnamid eltávolítása után 40.5 pl (1,4 mmól) 2-ierc-butilimín.o-2-dÍétllammo-l,3-álmetllperhidro'-l,3,2-diazafoszforin és 5 ml Ν,Ν-dlmetil-formamid eiegyét adagoljuk, majd hozzáadjuk 228 mg (1,12 mmól) 3-eiano-benziI-hremid Η,Ν-dimetiÍ-fomamiddal készített eiegyét 1 érával később. 3 őrs ekekével az elegyet ekávolitj-nk, a gyantát ötször Ν,Ν-dimetil-formamlddal és ötször metanollal .mossuk, majd vákuumban megszáriijak. A gyantából mintát veszünk, és a fentiekben leírt módon a. vegyületet tehasítjuk. A vegyületet HPLC és MS- eljárással anallHPLC: B kolonna.,. 8-60 téf.% acetonitrilt tartalmazó víz, 30 percig, 324 hin-en, retesclós 186:

16,88 perc, MS: 320,1 (M+H*).

2. lépés: 5-Ammo-}-(3-ciano-benzii}-iH-lndol-2-karboa-sav-trlfl^:uor-ecet-savsó

331 mg 1. lépés szerint előállított gyantát 5 percig rázunk 8 ml Ν,Ν-dimettl-fermamlddal. Az

70N,N-dimetól-form&uúd eltávoLtása után beadagoljuk 2,8 mmél (1,2? mi) 4ö %-os meíanolos benzíi-trimetii-ammóniam-hidroxld és lő ml N,N-d.imetii-formamid elegyét, majd az «legyet 4 éra 40 percig rázzuk. A reakcióelegyet eltávolítjuk, a gyantát ötször Ν,Ν-dimetii-formamiddaí ós háromszor diklór-metánuek mossuk, majd vákuumban megszáritjuk. Mintát veszünk, és abból lehasftjuk a vegyületet.

HPLC:. B kolonna, ö-aö térf.% aeeto-nitrilt. tartalmazó viz, 30 perc, 324 nm, retenciós idő: 11,72 perc. MS: 292,1 (M-s-íT).

105 mg 2, lépés szerinti -gyantát 5 percig rázunk N,N'-dlmetli>-formwt}dda{, majd hozzáadjuk a reakcióelegyet, amely 34 pl í©,53 mmél) 4-(ammometil)-piridm.bél, 49 mg (0,39 mmól) Ν,Η’-diizopropilkarbodíimidből és 53 mg (0,39 mmól) I-hidtoxibenzotriazol-hídrátből áll 4 ml Ν,Ν-dímeti'i-fórmamiábas.. 22 óra elteltével a reakcióelegyet· eltávolítjuk, és a gyantát N,N-drffieti'i-formamiddal, metanollal ós diklór-metánnal mossak, majd vákuumban me-gszárítjuk. Mintát veszünk és lehasttjuk a vegyületet

HPLC: B kolonna, 0-60 térf.% aceioaiíriit tartalmazó víz. 30 perc, 3.24 nm, retenciós idő: 9,73 perc. MS: 382,1 (M+H*);

4. lépés: 5-Amino-H3-tíekarfem»il-benzil)-IH-indöi-2-karbonzav-<4-piridilmetíl)-amid-írifluor-ecetsavsó mg 3. lépés szerinti gyantát 15 percig rázunk 2 ml piridin és trieitíamin 2:1 térfogatarányú «legyével. Az. oldatot eltávolítjuk, í mi- telített piridín/trietilsmin 2:1 térfogatarányű «legyével készített bidrogéa-szulfíd-oldatot adagolnak, és az elegyet éjszakán át rázzuk. Másnap a hidro-gén-szaifid-oídatot eltávolítjuk, a gyantát acetonnal mossak és vákuumban megszárftjuk. Mintát veszünk, ás a vegyületet leha-sitjuk.

HPLC: C kolonna, ö-óö térf,% aceioaiíriit tartalmazó víz, 30 pere, 324 am, retenciós idő: 14,30 pere, MS: 416,0 (M-M-f ).

5. lépés: '4-.(.((l-(3-midlno-benzil>5--amÍno-lH-indol-2-karbos'l^:l)-atnmo)-metií^:)-t-metil-p«idlflium-tnfluoraeetát-trifluor-ecetsavsó

5.1. lépés: 10 mg 4. lépés szedőit gyantához hozzáadjuk 100 pl motU-jodid 0,4 ml acetonnal készített oldatát. Az elegyet éjszakán át rázzuk, majd eltávolítjuk, és .a gyantát hétszer acetonnal, majd metanollal mossuk. Hozzáadjuk 31 mg mmőnium-acetát, 15 ul ecetssv és 300 pl metanol elegyét, A fecskendőt lezárjak, és 50 ’C-es vízfürdőn 3 órán keresztül inelegítjok. Az átalakulás után az oldatot eltávolítjuk, a gyantát metanollal, N,N-di-metil-formamiddal és diklór-metánnal mossuk.

5.2. lépés: IQ mg 4, lépés .szerinti gyantához hozzáadjuk löö μ-l metil-jodid Ö,4 mi N,N-dimetil-formamiddai készített oldatát,. Az elegyet éj-szakán át rázzuk, majd eltávolítjuk, és a gyantát hétszer acetonnal, majd metanollal mossuk. Hozzáadjuk 31 mg ammónium-acetát, 15 pl eeetsav és 30Ö pl metanol elegyét A fecskendőt lezárjuk, és 5ü °C-os vízfürdőn 3 órán keresztül melegítjük. Az átalakulás után az oldatot eltávolítjuk, a gyantát metanollal, N\N-dímetil-formamiddaí és diklór-metánnal mossuk.

5.3. lépés: 25 mg 4. lépés szerinti gyantát 3 percig acetonnal rázunk, az acetont 0,3 ml metil-jödid 1,2 ml acetonos oldatával helyettesítjük, és a fecskendőt éjszakán át rázzuk.· Másnap a metil- 71 -jodld-oldaíoí eltávolítjuk, a gyantát acélomra! és metanollá} mossuk. Hozzáadjuk 92 mg ammönium-aeetáí, 45 pl ecetsav és 3Ö0 pi metanol elegyét, majd a. fecskendőt 3 órán keresztül 50 °C-on melegítjük, Az -oldatot eltávolítjuk, .a gyantát metanollal, Ν,Ν-dimetll-formamiddal és diklór-metánnal mossuk.

Á 5.1. - 5.3. lépésben kapott .gyantát egyesítjük, erről a vegyületet iehasíljufc, és preparatív HPLC eljárással tisztítják. Liofilizálás tán 8 mg szilárd anyagot kapunk. Op.: 115 °C.

HPLC: C kolonna, 0-4Ö íérf.% acetonitrilt tartalmazó víz, 20 perc, 230 nm, reíeoeíós: idő: 11.05 perc. MS: 413,0 (M⁴).

75. és 76. példa l-{3-Ánddino-feenzi3>5-m}nQ«lH-i8doÍ-2-karbonsav-4-amtdiím-beaxilmid-tníluor-ecetsavsó

A vegyületet a (p?'5) képlet ábrázolja, és l-(3-Amidmo-benzil)-5-amÍ0o- lH-lndol-2-karbonsav«3~amidiao-bensílamid-trífluor-ecetsavsó

Ezt a vegyületet a (p7ő) képlet ábrázolja,

1. lépés: 5-anúno-l~(3-cian<s~beazll}~ÍH-índoi-2-kaxb.onsav-4-ciano-benznamid-trífluor-ecetsavsö

ŐS:

5-amtno-l -(3-ciafio-benz,íl)-ÍH“5üdöl-2“karbonsav-3-e?a«o-b«nzilsmid~trrfSuor-eeetsavsó

1.1. lépés: 130 mg (0,11 mmől) 74. példa 2. lépése szerinti gyantát 5 percig N,N-dimetií• forrt?amtddaí rázzuk. Az Ν,Ν-dimetíl-fonnamidot eltávolítjuk, majd hozzáadjuk 36 ul <0,165 mmél) dlfenllfoszforíl-azid, 172 pl (0,99 mmói) W,N-düzopropíletil'amin -és 70 mg (0,33 mmől) 4-amínometil-benz&nitnl-feídrobromid 4 ml KN-dunstíl-formamiddal készített elegyét, majd a fecskendőt éjszakán át. rázzak, lő óra elteltével a reakcióelegyet eltávolítjuk, a gyantát N,N-dtm.ettl-fórmamiddal, metanollal és diklór-metánnal mossuk, majd szárítják, Szárítás után mintát, veszünk és lehasítjak, A HPLC eljárás szerint az átalakulás 50 %-os.

1.2. lépés: Az 1-1. lépés szerinti gyantát 5 percig Ν,Ν-dimetíWormamldda-l rázzuk. Az N,K-dimetií-fonsamidot eltávolítjuk, majd hozzáadjuk' A -reakcióelegyet, amely 22 -mg. (0,165 mmói) 3-amínometil-benzonítril-bői, 30 mg -(0-,22 műtől} í-feidfoxibenzotriazolból, 24 mg (6,193 mmói) N,N’-dÜ2opTópílkarbodbmidböl és 2 ml Ν,Ν-dtmetíl-förmmidból áll. Az elegyet 16 órán keresztül rázzuk, majd a reakcióelegyet eltávolítjuk, a .gyantát N,N-dimetll-forenatniddal, metanollal és diklór-metánnal mossuk, majd megszárítjuk.. Mintát veszünk és- lehasítjuk.

HPLC: C kolonna, 0-60-térf.% acetonitrilt tartalmazó viz, 30 perc, 324 nm, reteneiós idő: 23,70 perc (a esöcsou egy váll tapasztalható).

2. lépés:

5-amfno-Í-(3-ííokarbamoi^:i-benzi.l}-lH-indol-2-karbostsav-3-tiokarbamoil-fcenzilaml.d~trífi-uof•eeetsavső

Az 1.2. lépés szerinti gyantához hidro-gén-szulfidot, pináiul: és trietUamint adunk a 74. példa 4.

- 72 lépésében leírtak szerint Mível bizonyos mennyiségű kiindulási vegyület még leien van, ismételten bidrogén-szülírd'dal, píridítmel és trieíilaminnal kezdjük, a teljes átalakulás céljából. Kis mintát lehassunk, és a kapott vegyületet HPLC eljárással analizáljuk.

HPLC: C kolonna, 0-69 térf.%. acetonitrilt tartalmazó viz, 38 perc, 324 nm, retenciós iáó: 29,17 perc (53 %), 29,52 perc (32 %).

3. lépés;

!-{3-amid^:iöo-beazil)-5-amiaö-tHrtodöídí-karbömav>4-amíóin«>-beozilam:id-trifluoF-ecetsavs0 és l-(3-stníáiao-be»ztl)-5*amíso-iíi-mdoí-2-karbQnsav-3-amidíöo-ben2á.lami^:ó-triflnor-ecetsavsó·

A 2. lépés szerinti gyantához 259 pl (4 mmól) metil-jodidot, 2 ml acetont, 210 tag (2,7 mmól) -amménium-acetátot, 199 pl eeetsavat és 2 ml metanolt adagolunk a 74. példa 5,3. lépése szerint. A vegyületeket a gyantáról lehasítjuk·. Bepárlás után a maradékot acetonitril/víz. 15:85· térfogatarányó 480 pl térfogatnyi elegyében feloldjuk. A maradékot preparativ HPLC eljárással tisztítjuk, két fő frakciót kapunk, s l-es frakció meta-para-amídint tartalmaz, bisz-meta-amidín szennyezéssel, a ll-es frakció bisz-.meta-aauldint tartalmaz .meta-para-amidln -szennyezéssel.

Az i-es frakciót ismételten prspajaílv HPLC eljárásnak vetjük alá, és igy 19,2 mg meta-paraamidmt'kapunk fehér szilárd anyag tormájában, ez a 75. példa szerinti vegyület, Op.: 146 ^ÖC (bomlik).

HPLC: € kolonna, 0-40 térf.% acetonitrilt tartalmazó víz, 20 perc. 238 nm, retenclós idő: 12,45 perc. MS: 439,9 (M+K*>.

A ϊϊ-es frakció második preparativ HPLC eljárással történő tisztítása után 12,5 mg: bisz-metaamidint kapunk, ez a 76. példa szerinti vegyület Op.: 125 C (bomlik).

HPLC: C kolonna, 9-49 térf.% acetonitrilt tartalmazó viz, 29 perc, 23Ö nm, retenclós idő:: 12,57 perc. MS: 440.,9 (Μ·’Ή⁺),

77, példa l-(3-Aínídino-benzll)-4-hidrösi-ÍH~indoi-2-karbonsav-3-amidlno-benzí:la:riid-lrsfluor-ecetsavső

A vegyületet a (p77) képlet ábrázolja.

1. lépés: 1 -(3-clano-benzrl)-4-feidroxi-1 H-indol-l-karbonsav-etil-észter

345 mg (1,69 mmól) d-hídroiri-lfl-tadol-S-karbonsav-etil-észtert 535 mg (9,5-6 mmól) gyantához kapesoiask. A gyantát ezután 5 percig vízmentes H,bl^:-dímetil-formam.ióbms rázzuk, RN-dimetil-formaotiddal mossuk és a gyantához hozzáadjak 405 pl (1,4 mmól) 2-terc-butllísriao-2-dieíilaminol,3-dímetilperbídro-l,3,2-diazaíószforin és 5 ml N,N-dimetil-formamíd elegyét. 1 órás rázás után 220 mg (1,12 mmól)· 3-ctano-benztl-bro-m-idoi adunk hozzá. 3 órával később a reakcióelegyet eltávol ltjuk, a gyantát ötszőr Ν,Ν-dímetíl-formamiddal és ötször metanollal mossuk, majd vákuumban megszárfíjuk. Kis mintát lehasítank, a terméket HPLC eljárással vizsgáljuk.

HPLC: 8 kolonna, 9-89 térf.%- acetonitrilt tartalmazó víz, 40 perc, 324 nm, retenciós idő: 25,53 perc.

2. lépés: l-(3--ciaso-benzíí)-4-bidíexi-lH.-jndoi’2-karbonsav

Az 1. lépésben kapott gyantához hozzáadjuk 2,5 ml (5,6 mmól) 48 %-os- metanolos benzil-•trimeti.l~ammóníum-h.idroxid 15 íbI Η,Ν-dimetil-formamíddai készített elegyét a 74. példa 2. lépesében ♦ φ Μ 9 < φ X « * * ,V « < Φ ♦

- 73 leírtak szerint. Mintái veszünk, és a vegyületet létesítjük.

.HPLC: B kolonna, 8-68 térf.% acetonltrilt tartalmazó víz·, 38 perc, 324 nm, retenciós ídó: 20,98 perc.

3. lépés: 1 -(3-crano-benzil)-4-biíboxi-lH-mdol-2-karboasa.v-3-ciano-beazilamid mg (0,1 mától) 2. lépés szeri-mi gyantát, 64 mg <0,3 mmói) 3-amia«m«.tii-beszonÍtrii-hidrobrotaid, 78 pl (8,4 mmói) HN-diizopropiletilamin, 54 mg (8,4 mmói) l-bidroxibenzotriazoi és 44 mg (0,35 mmói) N,N’-diizopr©piikarimd»:mld elegyével reagáltatjuk a 75. és 76. példa 1.2. lépésében leírtakkal analóg módon.

4,. lépés: 4-Hlároxi-1 -(S-tiokarfeamoil-benzil)- í H-ifidol-2-karbonsav-3-tio>k&rbamoíi-benztlamiá

A 3, lépés szerinti gyantát hidrogén-szulftddal, pirtdíanel és trietilaminnal reagáltatjuk a 74. példa. 4. lépésében leírtak szerint,

5. lépés: l-<3-amiá^:ino-beszil>-4-bídfoxí-lH-i.ndol’2~karbonsav-3-atnidlno-lmnzriamíd-trifíuorecetsavsó

A 4.. lépés szerinti gyantát 258 pl (4 mmói) metil-jodid, 2 miaeeton, 216 mg (2,7 mmói) ammósium-sceíát, 188 pi ecetsav és 2 mi metanol elegyével reagáltatjuk a 74, példa 5.3. lépése szerint

Hasítás után preparatív HPLC eljárást végzünk: A maradékot vízben és acetoaítriiben oldjuk 900 pl térfogatra, az o-idatot'két részre osztjuk, és az egyes részeket HPLC eljárással választjuk el. Összesen 11 mg. fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: '128-131 °C. HPLC: 8 kolonna, 8-40 térf.% acetonltrilt tartalmazó víz, 20 perc, 238 nat, retenciós idő: 11,97 perc. MS: 441,0 (M-riC).

78. példa !-{3-Ami.dmo-benzil}-4’bidroxi-lH-i»doi-2:-karbonsav~4-amidmo-ben2tlamíd«trifíuor-ecetsavsó

A vegyületet a (p78) képlet ábrázolja..

1. lépés: í-(3-cia5ío-fcenzÍi)-4~hidroxí-lH-(odol-2-k3rbonsav-4-cia.uo-benz5lamíd mg (8,85 mmói) 77. példa 2. lépése szerint előállított gyantát a 74, példa 3. lépésében leírtakkal analóg módon reagáltatnuk 3.2 mg (0,15 mmói) 4-aminometd-benzonílrií-hidrobromid, 35 pí (8,2 mmél) Ν,Ν-diizopropiletilamia, 27 mg (0,2 mmói) l-hidroxibenzotriozol és 22 mg (8,175 mmói) N,N ’ -díizoproptlkarbodiirntd elegyével·.

2. lépés: 4-htáröXÍ-l-(3-fiokarb.moil-benzÍl)-lH-mdol-2-kaíbonsav-4-tít^íarbamon-benzilamjd

Az 1. lépés szerint előállított gyantát feidrogén-szuitiddaí, piridinoel és trietilaminnal reagáítatjak a 74. példa 4. lépésében leírtak szerint.

3. lépés: l-(3-amidmo-be»zíl)-4-bidro'Xi-lH’indol-2-fcarbönsav-4-amidino«benzílamiá’trifluo'recetsavsó

A 2. lépés szerinti gyantát 125 μΐ (2 romol) metil-jodid, 1 ml acélon, 105 mg (1,35 mmói) ammőnium-aeetát, 50 pl ecetsav és 1 ml metanol elegyével reagáltatjuk a 75. példa 5.3. lépése szerint.

Hasítás után preparatív HPLC eljárással a maradékot vízben és acetonitrilben feloldjuk, majd tisztítjuk,, 7 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 155-157 ®C.

HPLC: B kolonna, 8-48 térf.% acetonltrilt tartalmazó víz, 20 perc, 324 ara, retenciós idő: 11,77 perc. MS: 441,0 (M-HC),

- 7479, példa l-(3-Amiáinö-beR£-il)-4-hidröxi-'ÍH-indo:l-2-karbonsav-(2-(2,4-dik:lőr“fet5n)-et.ii)-amíd-trlíl«örecetsavsó

A vegyületet a (p?9) képlet ábrázolja.

1. lépés: l-(3<5a»o~feeözil)-4-hi-droxMH-mdoi-2-karbossav-[2-(2,4-d.íklóríéníí>eíilJ-amtd

A vegyületet a 77. példa 2. lépése szerinti .szubsztituált gyanta felhasználásával szintetizáljuk, de alacsonyabb szubsztítócióval (a kapcsolási lépésben használt 2-kiértrí{iÍklorÍd gyanta szubsztitúciójacsak 0,67 mntól/g). 300 mg (0,201 m-mől) ilyen gyantát, amelyhez l~(3-eiana~feenzíl)-4-hlároxí-iH-indel-2-kaíbonsav van kapcsolva, 5 percig N,N«dimetil-fonnam3ddal mgáltatanL Az Ν,Ν'-dímetil-formam-íd eltávolítása «tás hozzáadjak 0,51 ml (3,35 mmól)· 2-(2,4-diki6r-feml>etit.amm, 0,5? mi: (.3,3-5 mmól) N,N-di^:izopropiietílamm, 0,72 mi (3,35 mmól)- dlfenilfoszforil-azid és 6 ml N.N-dimetil-.formamid. eíe-gyét. A reakcióeleggyel éjszakán át rázzuk, majd az elegyet eiiávoliíjwk, és- a gyantái ötször N,N-dínsetil--formamiddal és ötször metanollal mossuk. Vákuumban végzett szárítás után mintát veszünk, és a- vegyületet lehasiljuk,

HPLC: D-kolonna, vizz'acetonítríl 90:10 - 10:90 térfogatarányú elegye, 30 perc, 324 nm, retenci<?s idő: 23,10 pere.

2. lépés:: 4-hidroxi-l~(3-tíokarbaino-il-benzil)-lH-i»dol-2-karbons8v-p-(2,4-dikiór-feaíi)-etilj-amid

A 79. példa 1, lépése szerint előállított gyantát a 74. példa 4, lépésében leírtakkal hasonló módon reagáltatjuk,

HPLC:' E> kolonna, víz/acetonitril 90:10 - 10:90 térfögatarányö elegye, 30 perc, 324 nm, retenciös idő: 20,74 perc.

3. lépés: 1-(3-&!Βί4ίΒθ~0«ηζί1)-4-Η1ό:ΌΧί-1Η-1βόο1-2Α:3Γ6οη32ν-[.2~(2,4-όίΒόΓ-ίεβίΙ)-0ί!ΐ1-Η)θίά“

-trifluor-eeetsavső

A 79. példa 2. lépése szerint elSáillíoli gyantát a 74. példa- 5.3, lépésében leírtak szerint reagáltatjuk. Lehas-itás után preparatív HPLC eljárással 20 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Op..: 144 C, HPLC: O kolonna, vizZacetonitril 45:55 térfogatarányú elegye, .30 perc, 236 am, retenciós idő: 9,43 perc, MS: 481,2. (M+H*:. 2x ⁵⁵C1).

80» példa (okaim! .körön kívül) l-(2-(4-ArulBOÍesri)-etü)-lH-indol-2-karbonsl-L-arginíl-amid-triHnor-cceíssvsó

A vegyületet a (p&Ö) képlet ábrázolja.

1. lépés: i-(2-(4-nítrefenil}-etiÍ>lH-mde.|^:'2-karboBsav

1,027 g (5,4 mmól) l'H-in.doí-2-karfeonsav-etil-észtert feloldunk 15 ml vízmentes dimetíi-formami-dbaa, és nitrogénatmoszférában jeges fürdőn keverjük. Hozzáadunk 274 mg (6,85 mmól) 60 %-os paraffinoíajjal készíteti ngtrints-hidridet, és az -oldatot szobahőmérsékleten: 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 1,29 g (5,6 mntö-l)· 2-(4-niirofenÍl)*etjl-brom-idot adunk, és az oldatot éjszakán át keverjük, A reakcióelegyet 4 órán keresztül 60 °C-on. keverjük, maj-d a reakció befejeződése után: (amelyet: vékonyrétegkromatográfiás eljárással vizsgálunk, eluensként kio-rofbnn/mcíanoi/ecetsav 90:9:1 térfogatarányü elegyét használva) 2ö ml 2 N sósavat adunk az elegyhez, majd azt etil-aceíáttal

- 75extraháijsiL Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és betároljuk. Narancsvörös színű olajat kapunk,, amelyet 15 ml vizes metanollal felveszünk, és hozzáadunk 1.2 g kálium-hidroxidot. A re&kcíóelegyer éjszakán át. keverjük a hidrolízis befejezése céljából. A reakcióelegyet úgy dolgozzak fel, hogy 2 N sósavat adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljak. Az etil-acetátos fázist vízzel nwsak, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így kapjuk az l-(2-(4-.nkrofenH)-'etÍi)-lH'iadol-2-karhonsavat. MS: 310,2.

2. lépés: í~(2-(4-ammofmil)-etll)-lH.4ndei-2-kmbosii-aígíail-amid-triöuor-ecetsavsó

250 mg (0,8 mmól) l-{2-(4-sitFofenU>etil)-lH-mdol~2-karbö8sav&t hozzákapcsolunk 0,54 g Rmk-L-argísnií gyantához (helyettesítés 8,52 sumól/g) dimetíl-tormamidhan N,N'’düzopropllkatbodnmid/'l-hidroxibenzotriazo? jelenlétében. A kapcsolás befejezése után a gyantát dimeriiformamid/dlklór-metán eleggyel mossak, és 3 órán keresztül 95 %-os irifiuoreeetsavva! léhasftjuk. A tritlaorecetsavar lepároljuk, a nyers I-(2-(4-nítrofenü)-etil>-1 H-mdoi-l-karboatl-L-argínil-amidöt Itofí.lísáijnk, majd 68 ml vizes metanolban feloldj dk és Raney-nikkei katalizátor jelenlétében 3 órán keresztül 38 psi (2,07 fePa) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, &z oldószert lepároljuk, a maradékot líofilizáíjnk. A nyers cím szerinti vegyületet HPLC eljárással tisztítjuk kolonnán (Vyáac). MS: 435,2.

81. példa (oltalmi körön kívül) í-(4-A:midino'benzil)-lH-mdol-2-karbom'l-L-arg.inil-amid-trlfiuor-eeetsavső

A vegyületet a (pS 1} képlet ábrázolja)·.

1, lépés: 1 -(4-amidinobenzil)-11-l-iudel-2-karbön sav-b kirój odid

268 mg (1,4 mmól) lH-indol-2-karbuns»v-etil-észtert és 177 mg iítium-hidroxídot feloldunk 4 ml dímetíl-szulfoxidban. Az oldatot 5 percig, ultrahanggal kezeljük, majd lassan hozzáadjuk. 268 mg (1,37 mmél) 4-ciano-benzilrbromfd t,5 ml diroetilszulfoxiddaJ készített, oldatát.. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozzuk olymódon, hogy hozzáadjuk 18 ml metanol/víz 1:1 térfogataráayú elegyét, majd az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán kérésziül keverjük. A reakcióelegyet ezután. 2 N sósavval savanyítjuk és etil-acetáttal extraháijuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.. A kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etihaeetát/hsxán 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd metaaol/víz elegyből kristályosítjuk. 282 mg fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek NMR spektruma megfelel a várt l-(4-cfauo-benzíl)-lH-í'adol-2-tehonsavnák.

202 mg í-(4-ciaoo-be«zil)-Hí-mdól-2-karbo.nsav 25 ml psridin/trieíilamm 4:1 térfogataráayú elegyével készített oldatán hidrogén-szulSd .gázt buborékoltaíunk át. A zöld színű oldatot ló órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etll-aeetáíhsn feloldjuk, és 2 N sósavval mossuk. A fázisokat elválasztjuk, az etil-acetátos fázist teliteít vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott nyers tíoamídot 25 ml acetonban feloldjuk, hozzáadunk 1,5 tol •meríl-jodidot, és a reakcióelegyet 8 órás keresztül keverjük. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, s maradékot 38 ml metanolban feloldjuk, és hozzáadunk 2,9 g amroőnium-aceíátot. A reakcióelegyet ultrahanggal kezeljük, és 80 ^öC-on 15 percig melegítjük, majd szobahőmérsékleten 12 órás keresztül keverjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük.

- 76distsl-éterrel mossuk és vákuumban megszáritjuk. A nyers l-(4-amidít5obenzi.Í)-lH-íud©Í-2-karbonsavhidrpj©d!dot tömegspektromstriás eljárással azonosítjuk, tisztaságát HPLC eljárással vizsgáljuk. A vegyületet a kővetkező lépéshez további tisztítás nélkül használjuk fel.

2. lépés; l-(4«ami-dmo-ben-zi^:l)-ÍH-in.deí-2-katbouíi-L-argini-l-amid-tt:iííaor-e«etsavsó

182 mg (0,6 mmól) l-(4-amidi»ö-be«zii}-í.B~indoi-2’k&rb©»sav~h.ídroj©didot, 0,5 g Riak-Largisil gyantához kapcsolunk (helyettesítés 0,5-2. mmól/g) dinietii-formamidban N,N''düzopropilkarbodttmid/J-hidroxibenzotriazói jelenlétében. 8 óra alatt. A kapcsolás befejezése után a gyantát dimetil-formamid/dikiór-meíán eleggyel mossuk, és 3 órán keresztül 95 %-os trIfiaor-ecsísavval {«hasítjuk.. A triííuor-eeetsavat iepároljuk, a maradékot iiöfílizáljuk. A kapott nyers cím szerinti- vegyületet HPLC eljárással tisztítjuk Cj₃ kolonnán (Vydac). MS: 448,2.

82. példa (oltalmi körös kívül)

1-('N-(4-Ámídino-feniÍ)-karfeaí5toíl-meíil)-1 H-bcksI-S-kafbonsav-etíl-észíer-ltidrojod id

A vegyületet a (p82) képlet ábrázolja.

L lépés: l-(terc-butox{kaibsnll-.meíi'i>-tíí-mdoi-2-karbonsav-etÍl-és2áer

A vegyületet IH-mdol-S-karbonsav-etd-észterböl és- 'tere-buíil-bromacetáíbói szintetizáljuk kálium-terc-butoxid-dimetil-foTmamidos oldatával a 79. példában leírtakhoz hasonló módon. Az: intermediert NMR spektrofotometriás eljárással jellemezzük.

2. lépés: 1 -(klórkarbonil-metil)-!H-indol-l-karbonsav-etii-észter í-(tere-butoxikarb©uiÍ-m«tÍi>lH-indo!-2-karbonsav-etil-észtert diklór-metánban trifíuor-ecetsavval reagáltatunk, és Igy l-(karboxi-metil)-tH-md@l-2-karboxil-etil-észtert kapunk. Ezt az intermediert o-xalil-klorlddal reagáltatjuk diklór-metánban, és így kapjuk a cím szerinti vegyületek

3. lépés: l-(N-(4-ci^:ano-fenil)-fcarbmno-i-{-meti{)-l:H-iadol-2-karboasav-eti.l-észter

-{Klóíkarbon il-mstsi)-1 ff~indoi-2~karb©asav-eul-észtert reagáltatunk 4-c-iano-nni.imnei diklár-m-etánban N,N-diizopropiletliamín jelenlétében.. A. reakcióelegyet (eldolgozzuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.

-(N-ί4-Clano-fenl.ij-karbamo-il-mettl)-1 H-índol-l-karbonsav-edl-észter amidinné alakítunk hídrpgén-szulfid, metil-jodid és ammőníom-aeetát alkalmazásával (ecetsav nélkül) az 1. példa 4. és 1. példa 5. lépésében leírtakkal analóg módos. A cím szerinti vegyületet tömegspektrométerrel jellemezzük és HPLC eljárással tisztítjuk. MS: 364,2.

83, példa (oltalmi körös kívül)

N-(3-Amidino-benzii)-2-(l~(3-amidiso-henzil)-rfí-indol-3-i-lj-aceta-mid-triffaor-ecetsavsó

A vegyületet a (pS3) képlet .ábrázolja.

L lépés: N-(3-c.iano-benzil>2'-(llí-:mdől-3-i-l)-aceíamid g (22,8 mmól) (ÍR-mdol-S-ilj-eceísav 9ö ml dimetil-formamiddal készített oldatához ö ^ftC~oo hozzáadjuk 3,85 g (22,8 süniéi) 3-aminetneíii^:-he»z©nitril és 3,88 ml (22,8 mmól)- etil-dilzopropil-amín 1-8 ml dimetil-formamiddal és 3,5 g (22,8 -mmól) l-hidroxi-benzotriazol-hídráttal. készített oldatát.. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 5,17 g (25,1 mmól) diciklohexílkarbodiimidet, 1 óra-elteltével. a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 36 órás keresztül keverjük. A csapadékot *4Φ

- 77 leszűrjük és a szürietet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, nákrium-bidrogén-karimuát-eldaítal, telített vizes nátrium-kioríd-oldattal és vízzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként először diklérrnetán/etíí-acetát 9:1, majd 7:3 tértogatarányú elegyét, majd öikíór-ineíáa/metanol 9:1 térfogataráoyű elegyét használjuk. 71 %-os kitermeléssel olaj formájában kapjuk meg a kívánt vegyületet MS: 290,2 (Mí-in.

2, lépés: N-(3-amidino-benzil}-2-[l'-{3-amidinO'beoz!lj-lH-lndol-3-ílj-acetamid-triflaor-e«e:tsavsó

A cím szerinti vegyületet N-(3-eiano-benzll)-2-(lH-mdo.l-3-n)-aeetamidbél, 3-ciasao-benzU-bromidből és 2,2. ekvivalens nátrium-hsáridból állítjak elő a 21. példa 1. és az L példa 4. és 5. lépése szerint. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással RP_ts anyagon tisstitjuk, eluensként v.íz/etanol/trifluorecetsav 7:3:0,1 rérfogatarányú elegyét használjuk. 22 %-os kitermeléssel kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Op.: 196 ®C (bomlik), MS: 439,3 (M’).

84, példa (oltalmi körön kivid)

2-'(4-AmÍáiao-benzüfi)-9-(3~amídino-'benzíí)~l ,2,3-,4-tetrahídro-9H“pí:ridí>(3,4-blmdöl-triíl»oreeetsavsó

A vegyületet a (p84) képlet ábrázolja.

1. lépés: 2-(4-.ciarco-beszoil)-l ,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido{3,4-b]indul

175 mg 1 ,2,3,4-tetrahídrO“9H-píríd©f3,4-bjmdöÍ, 5 ml dimetO-formamid, 0.2 g 4-ciano-benzoesay, 0,35 g difenílfoszforil-azid és 0,4 túl düzopropiletiíamln elegyét szobahőmérsékleten, éjszakán, át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztiliáituk, a maradékot metilén-kloriddal és 10 %-os vizes Etátrlnm-karbonát-oláattal felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 1 % sósavval mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felelt száriEjuk és bepároljuk. A maradékot raetilén-kisríd/öíetiíéter segítségével kristályosítjuk, 245 tag 2-<4-eiaao-benzöil)-l,2,3,4-ietrahidrö-9H-pirído{3,4-b}íodQtí kapunk, op.; 228-232 ^ÖC,

2. lépés: 2-(4-cíano-benzo!l)-9-(3-citmo~ben2Íi)-i,2,3,4-tetrah!d:ro-9H-pírido[3,8-b]lndoi

150 mg («3,5 mmól) 2-(4-cÍáne-benzoil)-l,2,3,4-tetrahiáro-9H-p-ir.idó(3,4-bjbdolt feloldunk. 5 mi dimetil-formamidban. Hozzáadunk Őö mg kálíam-tere-butoxidot, és az elegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk löö mg S-ciano-benzíl-ferernidet, és a. reakcióé legyet lassan 80 ’C-ra .melegítjük. Az elegyet ecetsav hozzáadásával savanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk'. A maradékot metilén-kloriddal és 10 %-os vizes nátriura-karbonát-oldattal felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist megszáriíjuk és bepároljuk. A maradékot 12 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 10 térf.% etü-acetátot tartalmazó meíilén-kloridot használunk. A kapott vegyületet efii-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk, 132 mg 2-(4-ci3no-í>enzoil)-9-(3-cíano-b«nzil)-l ,2,3,4-tetrahídro-9H-plridof3,4-b'jindok kapunk, op.: 178-ISO °C..

3. lépés: N-(3-amidino~benzi-l)-241-(3-amid^:iao-benzí:)-1 H-mdbl-3-dlj-acetamíd-triflöor-8cetSESYSÓ

120 mg 2-{4-eianO'beí5zoiíí-9~(3-clano-beuzii)-i,2,3,4-leíraÍ3idro-9H-p:Erláo[3,4-b]íRdoi 5 mí piridinnel és 2,5 ml tríétilaminns! készített oldatát bidrogén-szulfiddal telítjük, majd az elegyet zárt * ·»·♦·

- 78reaktorban szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, a lepárlás végén azeatfóp desztiliáclót végzőnk toluollal. A maradékot keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük es szárítjuk. A kapott bisz-iloamidot lö ml aeetonnal és 0,4 ml metil-jodlddal elegyítjük, az. elegyet éjszakán át zárt reaktorban keverjük, maid dietiléterreí hígítjuk. A képződött szilárd anyagot elválasztjuk, megszárltjuk és 15 ml metanolban feloldjak. Hozzáadunk 0,5 g ammónium-acetátot és.0,25 ml ecetsavat, majd az «lágyét 55 ^aC-on 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert lepároljuk, a -maradékot acetoedtrií/vlz elegyből ltofiHzáljuk ügy, hogy a víz Ö,1 % trin-uoreeetsav&i is tartalmaz. A cím szerinti vegyületet HPLC eljárással tisztítjuk, a vegyület reteneiás ideje 18,2 perc, és korrekt molekulatömege 450,2 (MS).

A fentiekben leírt vegyületekkel analóg módon állítjuk elő a 2. táblázatban feltüntetett (Ib) általános képletű vegyületeket Is. Ha-a táblázatban másként nem jelöljük, a 85-165. példa szerinti vegyületet tríSunrecetsavsó formájában nyerjük ki.

2. Íábiázaí (1 b) általános képletű vegyületek

fe * a x 4 ♦ « * fe ♦ * * * fe » ¢1 X φ fe fefe'á· fe X »fe« *

Példaszám

SÍ&

>3

R⁴

Op.

co

-OH -H

-COOH

119 c

’♦» Í4

$ ί..··

X-VfX ** X w

Példa- ^2 szám (a)

(a)

Peidaszám

-fV* ~r^5!s ~r²

Op.

~ 205 -

s

131

cf₃

207

PéídS

3 87 ,3

R⁴ (*C) (a)

*♦ *

28-3 --

» » V ί «Ό φ Λ * ♦ * ♦ * * ♦ * **

X » Α X Α ♦ * » * *» e *« * *

Jelmagyarázat;

ad ^::: nincs adat (a) Az előállítás módja: c ^::: hagyományos szintézis, s * szilárd fázisó szintézis.

(b) Trifiaorecetsavsó helyett ecetsavsó formában nyerik ki.

fc) Tdfluórecetsávsó helyett szabad vegyö Jetként nyerjük ki (amely a 13,5. példa esetében egy

X « bétáin), (d) Trtfiuoreceísavsö helyett Wdroklöndként nyerjük ki.

R (referencia)

A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a lóő. példa szerinti vegyületet is.

166, példa (oltalmi körön kívül) í-’{3-(4-Amidmo)-fenil|-2-propmil}-N-((4-pi:rtáil)-metí^:ij-iH’indol“2.-karfeoxamid’trifl«oreeeí&avsó

A vegyületet a (pl 66) képlet ábrázolja.

A leírásban említett publikációk tartalma a leírásunk tartalmát képezi.

Claims

Szabadalmi igénypontok ahol

R'^u, R‘^b, R^!C és R^l'^d közöl két csoport azonosan vagy eltérően, egymástól függetlenül^jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm-, jódatom·, metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenii-{s-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxilcsoport vagy egv -NR^ÍSR^ÍS általános képletű csoport, és R?³, R*, R^u és R^i:i közül a másik két csoport jelentése hidrogénatom;

R^5a jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos aikoxi)-karbonil-csoport;

R^sS' jelentése hidrogénatom;

R² jelentése- hidrogén-, klór- vagy brómatom;

R³ jelentése -CO-NHR'¹⁰ általános képletö csoport;

R⁷ jelentése hidroxil-, 1-4 szésaíoraos alkoxi-, &nil-(l-4 szénatomos alkoxíj-csoport vagy -NR^5aR^Sbáltalános képletö csoport;

R.^,$ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos· alkil)- vagy nafíil-(l-4 szénatomos alkil)— -csoport, ahol az 1-18 szénatomos alkil-, a fenil- és a naftilcsoport szubsztitnáiaílan, vagy egy, keltő vagy három azonos vagy különböző Rⁿ csoporttal szubsztituálva van;

R^!í jelentése -N(R^!2)j, -GR?², -CO-N(R^ufe, -CO-R⁷, R^i3b általános képletű csoport, 1-14 .szénatomos alkil-esoport, fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy, kettő vagy három azonos vagy eltérő R^!Íb csoporttal szubsztituálva van, naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy, kettő vagy három azonos vagy különböző R¹'-’*’ csoporttal szubsztituálva van, kino-íiml-csoport, amely szubsztituálatlan vagy egy, kettő vagy búrom azonos vagy különböző R’·^ csoportul szabsztituáíva van, és/vagy a nitrogénatomján szubsztituálva van R'*-gyel, izckinoiinii-csoport, amely szabszutuálail&a vagy egy, kettő vagy három azonos vagy különböző R^i>Í! csoportal szubsztitaálva van, és/vagy niirogéaaiomjáa Rügyei szubsztitaálva vau, pirídilcsoport, amely szabsztitaálatlan vagy nitrogénatomján R^}*-gyel szubsztituálva van, vagy Hét, amely szubsztituálatlan vagy R^!5a-val szubsztituálva vau, ahol az Rⁿ csoportok, amennyiben, á molekulában egynél többször vannak jelen, egymástél függetlenek és lehetnek azonosak vagy egymástól eltérőek;

Hot jelentése 5-tagű vagy ő-tagű telített heterocikinsos· gyűrűből képzett csoport, amely egy vagy két azonos vagy különböző, a nitrogén-, oxigén^ és kénatom közül választott gyűrű heteroatomot tartalmaz;

R'⁷ jelentése egy másik. R^<2 jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-4 .szénatomos alkil-, feull-, íssil- 92(1-4 szénatomos alkil)-, nattí-l-, na.ftll-(l-4 szénatomos alkil)-, pirrolidmil-, pipeddlníi-, pirrolidl»ií-(i~4 szénatomos alkil)·· vagy plperidwi-(l-4 szénatomos alkd)-csoport, ahol az egyes pirrolidiuil-csoportok és a piperldiaíl-csoportok szabsztituálatlanok vagy nitr-ogénatomjuken fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csop»rttsi vagy R'^;'⁵ általános képletű csoporttal szubszíituálva vannak;

R'· jelentése egy másik R^Lí csoport jelentésétől függetlenül hidrogénatom·, 1-4 szénatomos alkil-, fenti-, fenil-( l-4 szénatomos sikíi)-, naftil- vagy naftil-('í-4 szénatomos alkilj-csoport, vagy a két csoport a kapcsolódé nitregénstommai együtt 5-tagú vagy 6-tagó telített heterociklusos gyűrűt alkot, amely tartalmazhat egy további gyűrű nitrogén- vagy oxigénatomot, ahol a gyűrűben a további aítrogéaatom szubsziitöálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(i >4 szénatomos alkiljcsoporrtal szabsztituálva van;

R¹⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinii-, feníl-fl-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkoxj)-karbo«i 1-(1-6- szénatomos alkil)~csoport, ahol az R^uben jelenlévő fenilcsoport szubsztituálatla-n fenilcsoport, ahol a heterociklusos -csoport nitrogénatomján ezen csoportokkal történő szubsztitúció pozitív töltésű csoportot eredményez, amelynek X* ellenionja van, vagy R^w jelentése oxidocsoport, ahol a heterociklusos csoport nitrogénatomj-án ez a helyettesítés egy N-oxiidoí eredményez; és amikor R^u egynél többször vau jelen a molekulában, annak jelentése egymástól mind ig független és lehet azonos vagy különböző;

R¹⁵* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos aíkil)-C(~N.H)-, -<CH2)i-N<R^5éX, -(CH>;X-W^M-ÖO, -<GH_a)_rW^JÉ«)jX·, -(Cí-l-)(-HHRⁱ⁷, -ÍCH,)rCN, -(CH₂)_rCS-N(R^!S)2, -<CH2),C(-lSlRⁱ⁷)-WRⁿ vagy -(CM2)_t-NH-C(-NR^!?)-NHR^v csoport, ahol az i-Ó szénatomos alfcilC(~NH> csoport egy gyűrű nitrogénaíemfeo-z kapcsolódik, és ahol amikor az R^JH csoport egynél többszőr van jelen a molekulában, akkor azok jelentése egymástól független és lehet azonos vagy különböző;

R⁵⁵” jelentése 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, F, Cl, Br, l, NO2, -<CH2>t-N<R⁵% -(CH2)t-N⁺(R^i:^(-O·), -<CH3):-N⁺(R^^S)2X; -(CH₂)_rCO-OR^u,

-(CHa-CO-N(R^J\, -<ai2)rCH, -<CFl2)rCS-NCR^l*}2, -<CH₂)_t-C{“N:R^í7)-NHRⁿ vagy -(CM₂X-NH-C(~NR^í7)-NHRⁱ⁷ csoport, ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet Í-. 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7szer fluo-ratommal, és ahol amikor R^lís a molekulában egynél többszőr van jelen, akkor azok jelentése egymástól független és lehet azonos vagy különböző;

•t értéke Ό, 1, 2 vagy 3, és amikor a t szám a molekulában egynél többször van jelen, akkor értékeegymástól független és lehet azonos vagy különböző;

R^l* jelentése egy másik. R¹⁶ csoport jelentésétől függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-., 1-6 szénatomos alkiail-, iénil.-(l-6. szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos slkO'XÍ)-karbonil-(l-6 -szénatomos alkilj-esopert, ahol az ,R'^i$-ban jelenlévő fen-ricsoport szubsztituálatlan feniiesoportot jelent, és ahol amikor ,R^íé egynél többszőr vau jelen -a molekulában, akkor jelentése a többitől független, és lehetnek azonosak vagy különbözőek;

Kijelentése- függetlenül egymásik R⁵'⁶* csoport jelentésétől 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 s-zénatomos alkeail-, |~6 szénatomos- alkíről-, fesi|-(l -6 szénatomos alkil)- vagy <1-6 szénatomos &lkox.l)-karböüil-(l~6 szénatomos alfcilj-csopört, ahol -az R’** -csoportban jelenlévő fonilesoport szubsztiβ* *

* ♦ * ♦ * ««>00

- 93taáíatían fénildsoportot, és ahol az R^!** csoportot tartalmazó csoportok jelentése, ha egynél többször vannak jelen a molekulában, független a többitől, és ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek;

R? ' jelentése fílggetlénűl egy másik &” csoport jelentésétől hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, {1-6 szénatomos aikilj-karbonil-, (i-6 szénatomos alkoxi í-karbouil-, (1-6 szénatomos alkil)-kar&omioxi-(l-ő széaatömös alkoxij-fcafbonil-, feoilkarbonií-, fenoxi-karbon-tl-, fenil-(Í-6 szénatomos alkoxi)-fcarbonil)«, hűboxíl-, 1-6 szénatomos alkoxi-, feníi-(i-6 szénatomos alkoxi)- vagy aminocsoport, és ezen kivül a -(CH₂)_;-C(“NR^!')-NHR'' és -(CH₂)_rNH-CX“N.Rⁱ⁷)-NHR¹⁷ csoportokban a két R^b csoport C(^:KN)-NB csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5 vagy δ-tagú heterociklusos gyűrűt alkothat, és amikor az R¹' csoportban ieoiícsoport van, akkor az szufesztítuálailan fenilcsoport, és amikor a molekulában R^í; csoportot tartalmazó csoportok egynél többször fordáinak elő, akkor azok egymástól függetlenek és lehetnek azonosak vagy különbözőek;

R?⁸ jelentése egy másik R ^:S csoporttól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 .szénatomos alkilcsoport;

A jelentése -CH₂~ metíléncsoport;

R⁴ jelentése feaílesoport, amely méta helyzetben egy RA^$S csoporttal szubsztituálva van;

R^í>e jelentése -C(~NR^t?)-NHR'^1? csoport, ahol az R^í7 csoportok jelentése hidrogénatom;

X jelentése fiziológiailag elfogadható anion;

valamennyi sztereoizomer alakban és azok tetszőleges arányú keveréke formájában, és fiziológiailag alkalmazható sói.
2. Egy 1. igénypont szerinti (?) képiéin vegyület, ahol az R^!c és- R^lá csoport jelentése hidrogénatom, valamennyi sztereoizomer formában és azok bármely arányé keveréke formájában, és fiziológiailag .alkalmazható sói.
3, Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti (1) képletű vegyület, ahol R^u és R^ih közül az egyik csoport jelentése hidrogénatom és & másik jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatoro, hidroxi'l-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, fe«íI-(l-4 szénatomos alkoxil-csoporí vagy ~NífR^?a általános képletó csoport, valamennyi sztereoizomer formájában és azok bármely arányú keveréke formájában, és fiziológiailag alkalmazható sói.
4, Egy 1-3, Igénypontok bármelyike szerinti (1) képletű vegyület, ahol R* jelentése hidrogénatom., valamennyi sztereoizomer formájában és azok bármely arányü keveréke formájában, és fiziológiai lag. alkalmazható sói.
5. .Eljárás egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Vll) általános képletű vegyületet egy H^NR’⁹ általános képlett vegyülettel kondenzáltatunk, így (Vili) általános képletű vegyülethez jutunk, majd a (Vili) általános képletű vegyületet egy (1) -általános képletű vegyüietté alakítjuk <♦ « -A « « '*** > 4*·'*

V:

ahol R'^íl jelentése az R^}S 'jelentésénél az. 1-4. igénypontok bármelyikében megadott, azzal, az eltéréssel, hogy R^íö -ben a reakciöképes csoportok olyan formában is jelen lehetnek, amelyeket azután az &^tó-ben jelenlévő reakeióképes csoportokká alakítunk, és ahol R⁴'''jelentheti az. ~A~R⁴ csoportot, vagy egy olyan csoportot, amely az. -A-R⁴ csoporttá alakítható, és ahol a -COR⁴¹ csoport jelenthet karboxüesoportot vagy annak származékát, és az R^íS, R^:í>, R’^c és R^sá csoport jelentése az 1-4. igénypontok bármely Ékében megadott, vagy az ezekben lévő reakciöképes csoportok jelen lehetnek védett formában vagy prckarzor formában.
6. Gyógyszerkészítmény, amely egy vagy több az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti (!) képletű vegyületet és/vagy ezek fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza, gyógyszerészetileg alkalmazható vivóanyaggal együtt.
7. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (í) képlett! vegyület és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sója gyógyszerként történő alkalmazásra.
8. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (l) képlett! vegyület és/vagy fiziológiailag alkalmazható .sója az Xa faktor inhibitoraként történő alkalmazásra.
9 Egy i-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) képletű vegyület és/vagy fiziológiailag alkalmazható sója véralvadásgátióként történő alkalmazásra.

lö. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti Π) képletű vegyület és/vagy fiziológiailag alkal«*$«#> «··'

- 95 mazható sója szív-érrendszeri betegségek vagy tromböembóJiás állapotok ke: re történő alkalmazásra.

lésére vagy megelőzésé11. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (Ϊ) képleté vegyület és/vagy fiziológiáikig alkalmazható sója trombózis, szfvinfárktas, angina peetoris, reszíeaézis vagy reokklúzió kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra.