TWI241294B - Novel indole derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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TWI241294B
TWI241294B TW087121374A TW87121374A TWI241294B TW I241294 B TWI241294 B TW I241294B TW 087121374 A TW087121374 A TW 087121374A TW 87121374 A TW87121374 A TW 87121374A TW I241294 B TWI241294 B TW I241294B
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Elisabeth Defoba
Uwe Heinelt
Otmar Klingler
Gerhard Zoller
Fahad A Al-Obeidi
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Description

1241294 A7 B7 五、發明説明（/ ) 本發明係關於抑制血液結塊蛋白質，且更確定地說， 係關於式I之吲呼衍生物， R1a
部 屮 •λ it f 么、 其中Rla、、R、Rlc、Rld、R2、圮、以4及八具有下文說明之 定義，式I化合物為血液結塊酵素因子沿之抑制劑，本發 明也關於式I化合物之製法、抑制因子沿活性及抑制血液 結塊之方法、式I化合物在治療及預防可經由抑制因子Xa 活性而治癒或預防之疾病例如血检检塞疾病之用途及式I 化合物在製備可適用在這些疾病之藥劑之用途，本發明還 關於在混合物或與惰性載體結合中含式〗化合物之組成物， 尤其是含式I化合物以及藥學上可被接受的載體物質及/或 輔助物質之醫藥組成物。 ' 形成血塊之能力是生存所必需的能力，但是在某此疾 病狀態中，在循環系統内形成血塊本身是發病的來源，但 是也不希望在這些疾病狀態中完全抑制因為威脅生命的出 血而有之結塊系統，為了減少血管内形成血塊，熟諳此藝 者致力發展因子Xa或凝血酶原酶之有效抑制劑，該酵素是 摻混至凝血酶原酶複合體中，在結塊形成時其在此活化 血酶，適當濃度的此抑制劑將增加引發結塊所需的凝血酶 〜3- 本纸弘尺度速州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1241294 五、發明説明 原酶形成劑，但是-旦得到凝血 適當地延長結塊作用。 W限/辰度，將不曾不 血液凝固是一個複雜的過 素活化反應，*中血漿原酶被有限的= 進=:酵 機械論地說，企液凝固_可八^蛋白刀知依序活化， 中在因子X之活化物卜糖，其集 進行(見圖示丨）。 ㈣敲酶的產生沿著單一通路 外部 内部
XII
Xlla VII + TF
血小板凝聚 ----------—丨 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -丁 、=口 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維料 部 中 !Κ il A 卬 圖示1 :血液凝固級聯 現在的證據建議内部通路在纖維蛋白之保持及成長扮1 演重要的角色，而外部通路在血液凝固之起始階段很重要 ，一般接受血液凝固是物理性地起始自形成組織因子/因子 Vila複合體，一旦形成後，此複合體快速經由活化因子仅 及X而引發凝固，新產生的活化因子X也就是因子Xa於是
本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 五、發明説明（$ ) ^ 與2子Va形成一對一的複合體，與磷脂體形成凝血酶原酶 複合體，其負責經由將凝血酶從其前驅物前凝血酶活化， 將可溶性的纖維蛋白原轉化成不溶性的纖維蛋白，當時間 進行時，因子Vila/組織因子複合體(外部通路)的活性被 Kumtz型蛋白酶抑制劑蛋白質TFpi抑制，當其複合至因子 Xa時，可直接抑制因子vna/組織因子之蛋白分解活性，為 了在抑制的外部系統存在下維持凝固作用，經由内部通路 凝血酶引發的活性產生額外的因子Xa，如此，凝血酶扮演 雙重的自發性催化角色，引發其本身的製造及將纖維蛋白 原轉化成纖維蛋白。 凝血酶產生之自發性催化本質是對失控流血之一種重 要保濩，且其確保一旦當凝血酶原酶存在特定的恕現值時 ，血液凝固作用將進行至完成，導致結束出血，據此，最 希望發展可抑制凝固而不會直接抑制凝血酶之藥劑，但是 雖然長久以來就需求此種抑制劑，目前還無有效的專一性 Xa抑制劑在臨床使用。 在許多臨床應用中，大量需求預防内部血管結塊或某 些抗凝固治療，目前可用的藥劑在許多專一性的臨床應用 上無法滿意，例如幾乎50%進行全髖部更換的病人發生深 靜脈血栓(DVT)，目前許可的治療是固定劑量之低分子量 | 肝素(LMWH)及變化劑量之肝素，即使使用這些藥劑療法 I ，10%至20%的病人發生DVT且5%至10%發生出血性併 • I I I— I I - —— (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 發症。
本紙张尺度述州十國國家標準（(：奶）八4規格（210\ 297公釐） 1241294 A7 …——--.—— --- .................................—____________ B7 五、發明説明（必） ' "—'—_ ”需要較佳抗凝關之另—種臨床情形是關於患者進行 对狀動脈血管造形術及患者有心肌梗塞或遭受漸進心絞痛 式=危險，目前，慣用被接受的治療包括用藥肝素及阿斯 匹等，在24小時的手術内有6%至8%的突發性血管閉合發 生率’由於使断素而需錄療之丨血性併發症發生 率也約7%，而且即使明顯地延遲閉合，手術結束後用藥 肝素用處很少且可能有害處。 最廣泛使用的血塊抑制劑為肝素及相關的硫酸化聚糖 類、LMWH及肝素硫_，這些分子經由促進凝固作用之 天然調節劑抗凝血酶III連結至凝血酶及因子Xa而展現其抗 結塊效應，肝素之抑制活性主要是針對凝血酶，其被減活 性比因子Xa快約100倍，雖然相對於肝素，肝素硫酸鹽及 LMWH與肝素比較為些許更合適的Xa抑侧，在試管内的 差兴為中等(3至30倍)且在活體内的效應可能不重要，水蛭 素及西魯洛(hmdog)是臨床試驗中存在的另外兩種凝血酶專 一性抗凝固劑，但是這些抑制凝血酶之抗凝固劑也伴隨著 出血性併發症。 在狒狒及狗的别臨床研究中顯示因子Xa之專一性抑制 劑可防止結塊形成而不會產生在使用直接凝血酶抑制劑時 觀察到的出血性田ij效應，此種因子Xa抑制劑包括例如2' 雙-(4-醯胺基亞苄基)環庚酮&Ν(α)_甲苯績醯基甘胺醯基_3_ 醯胺基笨基笨胺甲酯(“TENSTOP”)，其有效抑制濃度(Ki，s) 分別疋約20宅微莫耳濃度及8〇〇毫微莫耳濃度，（+)_(2s)_2_ (4_({(3S)小亞胺逐乙醯基各吼咯啶基丨氧基)苯基)各(7酿胺 …一———一一 一_ _ .—_______________ — - 本纸张尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241294 A7 r _ B7 .....一.....- ,--.. ______ 五、發明説明（夕） 基-2 -奈基)丙酸也是一種代表性的因子Xa抑制劑(Katakura et al·，Biochem. Biophys. Res· Comm. 197 (1993)，965_972)， 但是至今這些化合物尚未經臨床研究。 因子Xa的數種專一f生抑制劑已經被報導，因子xa的合 成及蛋白質抑制劑都經鑑定，包括例如抗斯大素(antistasm “STA”)及蜱抗凝固劑肽(“TAP”)，ATS是從Haementenn officinalis水蛭分離，含119個胺基酸且對因子沿的幻為仏仍 毫Μ莫耳濃度，TAP是從Omithodorosmoubata蜱分離，含 6〇個胺基酸且對因子xa的Ki為約0.5毫微莫耳濃度。 再重組生產的ATS及TAP之效應曾經在多種動物模式 系、、先中研九，與其他抗凝固劑比較，這兩種抑制劑都可減 少出血時間，並在凝血致活酶引發的結紮頸靜脈模式中預 防深靜脈血栓之結塊，在此模式中得到的結果與使用目前 選擇的藥劑肝素所得的結果相關。 在政播性血管内/旋固(DIC)之凝血致活酶引發的模式中 也發現皮下ATS是一種有效的治療，TAP有效地預防，，高剪 力’’動脈血栓及在產生臨床上可接受的延長活化部份凝血致 /舌酶日守間(aPTT)之程度下，也就是低於約兩倍的延長，預 防手術放置聚醋(“DACRON”)移植物造成的”減低流速，，，' 標準的肝素與此比較，即使在造成增加五倍逆丁丁之劑量下 ，也不會預防血栓及降低移植物内的流動，aPTT是凝固作 用之臨床測試法，其對血栓抑制劑特別敏感。 ATS及TAP尚未經臨床研究，這兩種抑制劑之一個主 要缺點是用藥所需的重複劑量後造成產生中和化抗體，因 〜7 本紙张尺度述州中國國家標準（口^)/\4規格（210'/ 297公釐） —— (誚先閱讀背面之注意事項再续寫本頁) 、1Τ 五、發明説明（纟 部 中 )ΐ 一1 1- A 印 f: 1241294 A7 B7 而限制其可邊的臨床用途，而且ATS及丁处的體積使得無 法口服用藥，而且限制受益於這些藥劑之病人數目。 具有因子Xa抑制活性之其他化合物也經揭示，例如 WO-A-95/29 189揭不具有類似肽結構之因子沿抑制劑，且 WO-A-97/08 165揭不抑制因子Xa之環狀胍類，在W〇_A_ 97/21 437揭示對因子Xa及因子他有抑制活性並可作為抗凝 固劑使用之轉取代的苯並咪哇，且在WQ_A_97/3G州揭 示口子Xa抑制性的間酿胺基苯基類似物，但是仍然需求具 有改進性質例如有利的藥理活性之其他因子又^抑制劑。 因子Xa之專一性抑制劑在服用藥劑時將有實質上的效 應，具體地說，因子Xa抑制劑可有效地用在目前選用的藥 劑肝素及相關的硫酸化聚糖類無效或只有少量效應之情形 ，據此，存在需求低分子量的因子Xa專一性血液結塊抑制 劑，其有效但是不會造成不要的副作用，本發明經由提供 式I新穎的抑制因子Xa活性之吲哚衍生物及提供相關的優 點而滿足此需求。 、在本文中，所稱的”因子Xa活性，，係指因子身或稱 為凝血酶原酶複合體之次單位組合將前凝血酶催化轉化成 凝血酶之此力，當在因子乂&活性中使用時，所稱的，，抑制，， 同時包括直接及間接抑制因子Xa活性，完成直接抑制因子 Xa活性可經由例如將式I化合物結合至因子Xa或凝血酶原 酶，以致防止前凝血酶結合至凝血酶原酶複合體之活性部 位，完成間接抑制因子Xa活性可經由例如將本發明化合物 結合至可溶性的因子Xa，因而防止其組合至凝血酶原酶複 〜 本紙张尺度逃州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
1241294 A7 "—·.. - ..... . ............—___________________________________ B7 五、發明説明（7 ) 合體，在本文中，當在抑制因子沿活性時所稱的，，專一性，， 係指式I化合物可抑制因子乂3活性而不會實質上抑制其他 特定蛋白酶包括血纖維蛋白溶酶及凝血酶之活性(使用相同 =度的抑制劑），此種蛋白酶與血液凝固及纖維蛋白分解級 耳外，關，本發明提供新穎的化合物，其可抑制因子办活性 但疋不會實質上抑制在血液凝固途徑中牽涉的直他蛋白 活性。 據此，本發明的主題是式〗之吲哚衍生物
其中 殘基Rla、Rlb、RlRldt_個彼此獨立地為氫、F、C1 、Br、I、（CVQ)·院基、CF3、苯基、苯基_(Ci-C4)j完基、 (CrCj烷氧基、苯氧基_、苯基-(CVQ)_烷氧基〇H、 n〇2、、视'S(VR6a、各R6b、外r6c其中_ 或2、-S02-NR5dR5b、_CN或-CO-R7，且為相同或不同，殘 基P'R'Rk及f中的其他兩個為氫； R為氫、（crc4)-烧基、苯基、苯基_(CrC4)_烧基、甲醯基 、（(crC4)-烷基)羰基_、苯基羰基、苯基_((Ci_C4)_烷基)羰 基_、（(CrQ>烷氧基)羰基-或苯基-((CrC4)_烷氧基)羰基一； 本紙张尺度述州中國國家椋^7^叫八4規格（210'/^97公瘦） 1241294 A7 B7 五、發明説明（<P ) 那 屮 -火 h -T % 卬 R5b為氮、（C1-C4)-烧基、苯基或苯基-(C1-C4)-烧基-; 圮&為((^-〇0-烷基、苯基、苯基-(Q-Q)-烷基-或苯基-NH- 5 Ra.CCrQ)-烷基、苯基或苯基-(CrC4)-烷基-; R6e為羥基、（CrC4)-烷基、苯基或苯基-(CrC4)-烷基-; R7為羥基、（CrC4)-烷氧基、苯基-(CrC4)-烷氧基-或-NR5aR5b ； 其中全部的殘基R5a、R5b、R6a、R6b、R6e及R7如果在分子 中存在一次以上時，彼此獨立且可相同或不同； 且其中苯基存在於殘基Rla、Rlb、Rlc、Rld、R5a、R5b、R6a 、R6b、R6e&R7時，代表未經取代之苯基殘基或經選自包 括(CrC4)-烷基、F、Cl、Br、CF3、（CrC4)·烷氧基、N02、 OH、NH2及CN之一或兩個相同或不同的取代基取代之苯 基殘基； 其中一個殘基R2及R3為_(CH2)p-CO-R8且另一個為氫、F、 Cl、Br、（CrC4)嘴基或-(CH2)p_C0_R8 ; 或 R2 及 R3—起形成式 _CH2_CH2-N(-C〇_R2())_CH2-之基其 中R2Q為苯基、苯基_(Cl_C4)_烷基_、吡啶基或吡啶基_(Ci_ 〇4)-烷基-，且其中各苯基殘基為未經取代或經Rba取代， 且各吡啶基殘基為未經取代或在氮原子經RU取代； P為0、1或2 ; R^-NR9R10、-OR1〇或_s_(Ci_c4)_烷基，其中殘基R8如果在 刀子中存在一次以上時，彼此獨立且可相同或不同； 10- Α4規格（21 Οχ 297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再续寫本頁j -、可 1241294 A7 B7 ....一〜一,.- ' - · ·' ·* 、. 一 “ - " *· — _ ' L " ...... 丨，Η
五、發明説明（^ ) S R9 為氮、（C1-C4)-烧基-、备基幾基-(C1-C4)-烧基-、（(C^Cq)-烷氧基博基-(CrC4>炫基-或胺基幾基-(CrC4)-院基；
謂先閲讀背面之注J0-思事項再¾¾本頁J R10為氫、（CrC1{))-烷基-、苯基、萘基、苯基-(CrC4)_烷基_ 、萘基-(CrC4)-烷基-、吡啶基或殘基Het，其中(CrC1( 基-殘基及各苯基與奈基殘基為未經取代或經一、二或三j固 相同或不同的殘基R1取代，且其中吡啶基殘基為未經取代 或在氮原子經R14取代，且其中Het為未經取代或經Rba取代 或R9及R1G與和其鍵結之氮原子一起形成5-員或6-員飽和的 雜環，其在環中可另外含一個氮原子且其為未經取代或經 R15a*-CO-R7 取代；
Het為含1或2個選自包括氮、氧及硫的相同或不同的環雜原 子之5-員或6-員飽和雜環；
Rn^-N(R12)2. -or12, -CO-N(R13)2> -CO-R7, R15\ (Cr c4)-烷基、未經取代或經一、二或三個相同或不同的殘基 R15b取代之苯基、未經取代或經一、二或三個相同或不同 的殘基R15b取代之萘基、未經取代或經一、二或三個相同 或不同的殘基R15b取代及/或在氮原子被R14取代之奎σ林基、 未經取代或經一、二或三個相同或不同的殘基R15b取代及/ 或在氮原子被R14取代之異喳咁基、未經取代或在氮原子被 R14取代之吡啶基、或未經取代或經R15a取代之Het，其中分 子内殘基R1如果存在一次以上，彼此各獨立且可相同或不 同； 1 本紙张尺度追用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 B7 (0 五、發明説明（ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 各殘基Rl2與其他殘基R12之定義彼此獨立地為氫、（CrC4)-烷基-、笨基、苯基_(CrC4)-烷基_、萘基、萘基_(crC4)_烷 基-、σ比咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啶基κ4)_烷基-或六 氫口比啶基-(C1-C4)-烷基、其中各吡咯啶基殘基及各六氩吡 咬基殘基為未經取代或在氮原子經苯基_(Ci_C4)_烷基_或 R15a取代； 各殘基R13與其他殘基Ri3之定義彼此獨立地為氫、（CrC4)-烧基-、苯基、苯基-(Q-C4)-炫基-、萘基或萘基-(Q-C4)-烧 基-，或兩個殘基R13與和其鍵結之氮原子一起形成5-員或6-員飽和的雜環，其在環中可另外含一個氮原子或氧原子， 其環中額外的氮原子為未經取代或經(Crc4)-烧基或苯基_ (C1-C4)-烧基取代； R 為(CVQ)-院基、（CVC6)-稀基、（CrC6)•炔基、苯基_(Q-C6)-烧基-或((CrC6)-烷氧基燦基-(CrQ)-燒基-，其中存在 於R14之苯基代表未經取代的苯基殘基，在雜環殘基之氮原 子經這些殘基取代後導致含X·作為抗衡離子之正電荷基； - 或R14為氧離子基，此在雜環殘基的氮原子經此取代導致N-氧化物；且其中分子内殘基r14如果存在一次以上，彼此各 獨立且可相同或不同； 部 中 .火 ί; R ((Ci-C6)-^^)-C(=NH)-n -(CH2)r N(R16)2, . (CH2)t-NHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、<cH2)r C(=NR17)-NHR17或-(CH2)rNH-C(二NR17)-NHR17，其中((cr 消 f 竹 印t: 12。 本紙张尺度述州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公髮） 1241294 A7 B7 五、發明説明（/V ) 部 屮 •Λ
f A C6)-燒基)-C(=NH)-鍵結至環氮原子，且其中分子内殘基 尺15&如果存在一次以上，彼此各獨立且可相同或不同， R15b為(CVC6)_烷基、羥基、（CrC4)-烷氧基、F、Cl、Br、I .N〇2, -(CH2)rN(R16)2, -(^2>^16^2(.〇-), -(CH2)r ^(Κι%Χ\ -(Cn2)rmiRl\ -(CH2)rC〇.〇R18^ -(CH2)r CO-N(R18)2, -(CH2)rCN. -(CH2)rCS-N(R18)2N .(CH2)r C(=NR17)-NHR17或-(CH2)rNH-C(=NR17)-NHR17，其中烷基 可被氟取代1、2、3、4、5、6或7次，且其中分子内殘基 R15b如果存在一次以上，彼此各獨立且可相同或不同； t為0、1、2或3，其中分子内數字t如果存在一次以上，彼 此各獨立且可相同或不同； 各殘基R16與其他殘基R16之定義彼此獨立地為氫、（CrC6)-烧基、（Ci-C6)_烯基、（Ci-C6)-快基、苯基_(CrC6)-烧基-或 ((Q-C6)-烧氧基)魏基-(Ci_C6)_烧基-，其中存在於R16之苯基 代表未經取代的苯基殘基，且其中分子内殘基R16如果存在 一次以上，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R16a與其他殘基R16a之定義彼此獨立地為(CrC6)-烷 基、（CrC6)-烯基、（CrC6)-炔基、苯基-(CrC6)·烷基-或 ((CrC6)_烷氧基)羰基_(CrC6)-烷基-，其中存在於r·之苯 基代表未經取代的苯基殘基，且其中分子内殘基R〗6a如果 存在一次以上，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R17與其他殘基R17之定義彼此獨立地為氫、（CrC6)-燒基、（Ci_C6)_燒基^炭基-、（CrC6)-烧酯基-、（Q-C6)-烧基 _厌氣基-(C〗-C6)-烧S旨基-、苯基^基-、苯S旨基-、苯基_(Ci_ 13^ 本紙张尺度逍川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 1241294 A7 B7 五、發明説明（ C6)-烧酯基'羥基、（Cl_C6)_烷氧基、苯基_(Ci-C6)_烷氧基_ 或胺基，且另外在-(CH2)t-C(二NR17)-NHR17及-(CH2)t_NH-Q^NR17)_NHR17中的兩個殘基R17與和其鍵結之 基可形成5-員或6-員雜環，且其中存在於R17的苯基代表未 經取代之笨基殘基，且其中分子内殘基R17如果存在一次以 上，彼此各獨立且可相同或不同， 各殘基R18與其他殘基Ris之定義彼此獨立地為氫或(Ci_C4)_ 烷基； A為直接鍵、二價-(CfC4)-烧基-殘基，其為飽和或含一個 雙鍵或一個參鍵、-CO-、-SOr-其中r為1或2、-CCHCVG^ 烷基、-(CrC4)_烷基-CO-或-(CrC4)-烷基-CO-NH-其中氮 鍵結至R4 ; R4為苯基，其被一個殘基R15e取代且其可另外被一或二個 選自包括(CrC4)-烧基、F、C1及Br之取代基取代，或r4為 吡啶基，其為未經取代或在氮原子被R14取代，或R4為被 R15d取代之殘基Het ; R15c^-(CH2)rN(R16)2, .(CH2)r isr(R16a)3X\ -(CH2)rNHR17. -(CH2VCN, -(CH2)rCS-N(R18)2、-(CH2)rC(二NR17)-NHR17 或-(CH2)rNH-C(=NR17)- 丨17 ·
讀先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁J -1¾. 、·1Τ 部 屮 •火 il 碑 消 f
R15d為((Ci-C6)-烧基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、-(CH2V ^16&)2(-〇-), ^(CU2)r^(Rl%X\ -(CH2)rNHR17,-(CH2)rCN、-(CH2)rCS-N(R18)2、-(CH2)rC(=NR17)-N 17. 本紙张尺度述州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（/多 屮 央 % -(CH2)rNH-CeNR17)^ 鍵結至環氮原子； X_為生理上可接受之陰離子； 王口 I5其立體*構細>式及其任何比例之混合物，以及其生 理上可接受之鹽類。 、-般而言，在式I化合物中可出現—次以上的殘基或取 代基，可全部彼此獨立地具有所述之定義，且在全部情形 下可相同或不同。 存在於式I化合物之烷基殘基可為直鏈或支鏈，此也適 用在當其帶有取代基或以取代基發生在其他絲例如在烧 氧基殘基、烷基羰基殘基、烷酯基殘基或苯基烷基殘基， 例如(Ci-C6>烷基之烷基殘基含具有丨、2、3、4、5或6個碳 原子之烷基殘基，例如(CrC1G>烷基另外含具有7、8、9或 ίο個碳原子之:¾基殘基，例如(Ci_Ci4)_烧基另外含具有η 、12、13或14個碳原子之烷基殘基，烷基殘基之實例為甲 基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、 正辛基、正壬基、正癸基、正十一碳基、正十二碳基、正 十三碳基、正十四碳基、異丙基、異丁基、異戊基、異己 基、兴辛基、新戊基、3-甲基戊基、第二丁基、第三丁基 及第三戊基，較佳的烷基殘基是由甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基形成，經 氟取代之烷基實例為三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基或 2,2,2-三氟乙基，尤其是三氟甲基。 >17 其中((crc6)-烷基)-CeNH)- 15^ 讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T I ! I— 本紙張尺度相 (<^8：)/\4規格（210乂297公釐） 1241294 A7 Β7 五、發明説明（/#) 部 中 -失 | " J 消 Λ 而且在本文中所稱的烷基包括脂環族烷基殘基以及含 一或多個脂環族環系統之烷基殘基，因此，除了脂環族烷 基殘基以外，所稱的烷基也包括經由環碳原子鍵結之環烷 基殘基、及經由脂環族次單位碳原子鍵結之環烷基烷基殘 基，此也適用在當烷基殘基帶有取代基或以取代基發生在 其他殘基例如在烷氧基殘基、烷基羰基殘基、烷酯基殘基 或苯基烷基殘基，代表烷基殘基或包含在烷基殘基中之環 烧基殘基可為單環或多環，例如單環、二環或三環，當然 ，所稱的烧基只包括這些環族殘基，其安定在所考慮的烧 基殘基中存在的碳原子數情形下，至於單環烷基殘基在 (CrC4)-烧基殘基環中必須含至少三個碳原子，例如也包括 (CrC4>單環烷基殘基，（crC6>烷基殘基也包括(c3-c6)-單 環烷基殘基，（CrC1Q>烷基殘基也包括(c3_Cu)>單環烷基殘 基，或(CrCM)-烷基殘基也包括(c3-C14)-單環烷基殘基，二 環及三環烷基殘基較宜含6、7、8、9、10、11或12個碳原 子，因此例如(CrC1())-烷基殘基也包括(C6-C1())-二環烷基殘 基及(C6_C〗〇)-二ί衣烧基殘基，或(Ci-Ci4)-烧基殘基也包括 (CVCm)-二環院基殘基及(C6-C14)-三環烷基殘基，兩者都較 宜含具有7或更多個碳原子之二環烷基殘基及三環烷基殘 基，環族烷基殘基或其中視為取代基之烷基為環族殘基之 經烷基取代之烷基殘基實例為環丙基、環丙基甲基、環丙 基乙基、環丙基丙基、環丙基丁基、環丙基戊基、環丙基 己基、環丙基庚基、環丁基、環丁基甲基、環丁基乙基、 環丁基丙基、環丁基丁基、環丁基戊基、環丁基己基、環 16^ 本紙张尺度述州中國國家標皁（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (謂先閱讀背面之注意事項再硝寫本頁)
、1T 1241294 A7 ..............................................................................................___ B7 五、發明説明（/f) 戊基、環戊基甲基、環戊基乙基、環戊基丙基、環戊基丁 基、環戊基戊基、環己基、環己基甲基、環己基乙基、環 己基丙基、ί衣己基丁基、ί哀庚基、環辛基、八氫節基、二 環[4.2.0]辛基、八氫茂洛基、二環[3 3 η壬基、十四氫菲基 、十一氫肥基、八氫-1，4-乙醇茚基、金剛烧基或金剛烧基 甲基，其中帶有環族基之乙基、丙基、丁基、戊基、己基 及庚基可為如同上述之直鏈或支鏈，環族基可經由任何合 適的碳原子鍵結，衍生自橋烴類之殘基可經由橋頭的碳原 子或橋中的碳原子鍵結，例如金剛烷基可為1_金剛烷基或 2- 金剛烷基。 烯基殘基及炔基殘基也可為直鏈或支鏈，烯基殘基之 實例為乙烯基、1_丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、丁烯基、 3- 甲基-2-丁烯基、戊烯基及己烯基，炔基殘基之實例為乙 炔基、1-丙炔基、2-丙炔基卜炔丙基)、丁炔基、戊炔基及 己炔基。 關於烷基、烯基及炔基之上述說明對應地適用在二價 烷基殘基、烯基殘基及炔基殘基，也就是說適用在伸烷基 殘基或烷二基殘基、伸烯基殘基或烯二基殘基及伸炔基殘 基或炔二基殘基發生在例如殘基Α，其可為飽和的二價烷 基殘基或含一個雙鍵或一個參鍵，飽和的二價烷基殘基實 例為亞甲基(-CH2_)、甲基亞甲基(_CH(CH3)-)、二甲基亞甲 基(_c(ch3)2-)、伸乙基(-ch2-ch2-)、甲基伸乙基(·〇ί(αί3)- CH2·及-CHrCH(CH3)-)、三亞甲基-(CH2)3-或四亞甲基-(CH2)4一，不飽和殘基之實例為伸乙烯基(_ch=CH-)、1-伸 〜17〜 本紙 *'"^——*—____—. -- -- 川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241294 ΑΊ B7 五、發明説明（/< ) 丙烯基及2·伸丙烯基(-CH=CH-CH2A_CH2-CH=CH-)、2_伸 丁烯基(_CH2_CH二CH-CH2_)、2,3-二甲基冬伸 丁烯基gCPj2_ C(CH3)=C(CH3)-CH2_)、1-伸丙炔基及2-伸丙炔基(《_ CH2-及-CH2-OC-)、或2-伸 丁炔基(_CH2-CEC-CHr)。 在單取代之苯基殘基中，取代基可位在2_位置、3_位 置或4-位置，以3-位置或4-位置較佳，如果苯基被取代兩 次，取代基可位在2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6_位置 、3,4-位置或3,5-位置，在苯基含三個取代基時，取代基可 位在2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位置、2,4,5-位置、 2,4,6-位置或3,4,5-位置。 萘基殘基可為1-萘基及2-萘基，在經取代之萘基殘基 中，取代基可在任何位置，也就是說在單取代的μ萘基殘 基在2-、3-、4、5-、6、7_或8-位置，且在單取代的2-萘 基殘基在1-、3_、4-、5-、6-、7-或8-位置。 。比。定基殘基之實例為2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基 ，同樣如果存在於式I化合物中的吡啶基殘基在氮原子被氧 離子基-〇取代，也就是說如果吡咬^-氧化物殘基存在於式 I化合物中，其可經由吡啶環之2_位置、3-位置或4-位置鍵 結，此也適用在吡啶基殘基其中氮原子被烷基等取代，此 取代基導致正電荷的吡α定鹽基。 林基及異喳咁基殘基可分別為2-、3-、4-、5-、6-、 .贞 7-或8+林基及1·、3-、4_、5-、6-、7-或8-異喳咁基，在經 取代之4嘴基及異喳啉基殘基中，取代基可存在於任何需 要的位置，例如在單取代之4_喳咁基殘基在2_、3-、5-、6- Μ 18 本紙张尺度適州中國國家標準（（、NS ) Α4規格（210X297公釐） 1241294 A7 …— B7 五、發明説明（/ 7) 、7-或8-位置且在單取代之1-異喳咁基殘基在3-、4' 5、 6、7-或8-位置，同樣如果存在於式I化合物之σ查η林基或異 啥17林基殘基在氮原子被氧離子基-CT取代，也就是說如果口奎 唯或異喳啉N-氧化物殘基存在於式I化合物中，其可經由任 何所需位置鍵結，此也適用在喳咁基或異喳咁基殘基其中 氮原子被烷基等取代，此取代基導致正電荷的喳唯或異啥 嘴鹽基。 例如烧基、苯基、萘基、基或異林基之基團， 其出現或其代表例如R1()或R11之基團且其可帶有一或多個 R15b代表之基團，可較宜帶有不超過兩個，尤其是不超過 其中一個基團-((：112)川(1116)2、-(012)「：^(尺16&)2(-〇_)、_ (CH2)rlNT(R16a)3X\ -(C^t-NHR17. -(CH2VCO-OR18,. (CH2)rC〇-N(R18)2、-(CH2)t-CN、（CH2)rCS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17及-(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17，可 作為取代基存在於這些烧基、苯基等中的例如燒基 、經基、（CrC4)-院氧基、F、Cl、Br、I、N02及經氟取代 的烷基，通常也可存在超過一個或超過兩個例如一個、兩 個或三個相同或不同的基團，除了先前列出的基團-(ch2v N(R16)2等以外，或不存在任何一個先前列出的基團。 除非另外說明，例如存在於式I化合物中的芳基例如笨 基或萘基通常為未經取代或在任何需要位置被一或多個例 如一、二或三個相同或不同的取代基取代，例如取代基 (Q-Q)-院基例如甲基或第三丁基、經基、（Ci-C4)_烧氧基 例如甲氧基、乙氧基或第三丁氧基、亞甲二氧基、次乙二 〜19〜 涵:尺ϋ 州 ---------------、玎------®f (邡先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁j 1241294 A7 B7 五 、發明明（
/P Μ 部 中 •λ ίί 卑 消 f 卬 f- 氧基、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、三氟甲基、羥基甲基 、甲I基、乙酶基、胺基、卓或二-(C1-C4)-烧基胺基、 ((ci-Qh完基)羰基胺基、羥基羰基、（(Ci_Q)_燒氧基)羰基 、胺甲醯基、苯基、苄基、苯氧基或苄氧基。 一般而言，式I化合物中可存在不超過兩個硝基。 可由R9及r1q與和其鍵結之氮原子形成之5_員或6_員飽 和雜環之實例為吡咯啶、六氫吡啶、吡唑啶、咪唑啶、六 氫嘧啶及六氫吡啡，存在於這些環中的取代基可鍵結至任 何位置除非另外說明，可由兩個殘基R13與和其鍵結之氮原 子形成之5-員或6-員飽和雜環之實例為吡咯啶、六氫吡啶 、/、氫吼啡或嗎福σ林。 Het之實例為吡咯啶、六氫吡啶、過氫吖庚因、四氫 夫南、過氫吡喃、四氫噻吩、過氫噻喃、吡嗤。定、咪唾咬 二六氫嗒啡、六氫嘧啶、六氫吡畊、二氧戊環、過氳二α号 丈兀、噚唑。定、異啐嗤唆、噻唑。定、異噻唾咬、過氩_ι，2_喝 井、過氫-1，3_十井、過氫_ι，4_π|畊(嗎福唯)、過氫嗟哨 及過氫-1，4-噻啡(硫嗎福咁)，較佳的Het基包括例如含一個 氮原子作為環雜原子之基團例如吡咯啶或六氫吡啶，存在 於Het中的取代基可鍵結至任何位置除非另外說明，存在於 Het中的環氮原子可帶有一或兩個取代基，當環氮原子帶有 兩個取代基，也就是說四級化時，其為正電荷，且式!化合 物於疋含-個陰離子χ_作為抗衡離子，通常Het基可帶有一 個或-個以上的取代基，例如_、二、三、四或五個相同 或不同的取代基，可作為取代基存在Het基中的^代表之 〜20〜 本紙張尺度述用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ 1241294 Μ Β7 五、發明説明（/f )
Mi )V 部 屮 •λ h 消 f 基團，較宜只有一個或兩個尤其是不超過一個的基團((cr C6)·烷基)-C(=NHK -(CH2)t-N(R16)2、_(01士矿(1116&)2(-〇-) ,-(C^t-N^CR'^BX·, -(^VNHR17, -(CH2)rCN. (CH2)r CS-N(R18)2、_(CH2)rC(=NR17)-NHR17及_(CH2)t-NH-C(=NR17)-NHR17可作為取代基存在於Het，其中例如(cr C6)-烧基取代基可在Het中存在一次或一次以上，例如一、 二、三或四次，不含從存在於第一個基之取代基或含從存 在於第一個基之取代基，同樣地，Het代表的R4較宜只帶有 一個R15d代表之殘基，這些說明相對應地適用在其他雜環 之取代基，Het基及類似的雜環基通常可被例如(Cl_C6)_烧 基以及其他取代基例如苯基-(CrC4)_烷基如苄基取代。 連接至雜環的環氮原子之取代基((Cl_C6)_烷基)_ C(二NH)-實例為乙醯亞胺基殘基，也就是殘基CH3_c(=nh)_ 、或殘基CH3-CH2-C(=NH；)' αί3_0Ή2»ίΉ2_ίχ=ΝΗ>‘ (CH3)2CH-C(=NH)- ο 在下文中，列出部份可存在於殘基R2及/或尺3中的含取 代基((CrQ)-烧基)-C(=NH)-之基團，類似的基團可存在於 殘基R4中，下列基團相對應於基團R8在式〗化合物中的定義 ，且經由含自由鍵之氮原子或氧原子鍵結至基團-(CH2)p- CO-R8中的c〇基，其在下式中用起始自氧原子或nh基之 直線代表，取代基((CVQ)-烷基)-C(=NH)-在下式中縮寫成 Aim- 〇 21 本紙張尺㈣削，目 ^iiTcNS ) Α4ί^7 210X297^1 ) (讀先閱讀背面之注意事項再^寫本頁 4.
、1T 1241294 A7 B7 五、發明说明（ 、f|T Aim
NH
NH
Aim 、N Aim
H 、rjT Aim
讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙张尺度適州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 五 、發明説明（>/
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〇— cr
,Ν、
、Ν^ I Aim 、N I Aim 基 由式·(CHA-N^rMo〇·)代表之殘基為胺氧化物之殘 部 屮 夫 印 當正電荷基團例如四級銨基或吡啶鹽、喳唯鹽或異喳 咁鹽基存在時，在式I化合物中存在的生理上可接受之陰離 子X-可為衍生自合適的無機酸或有機羧酸或磺酸之陰離子 ，合適的酸為尤其是可在藥學上使用或無毒的酸類，這些 酸的實例是在下文巾提出倾實例之賴，其可與含驗性 基之式I化合物形成生理上可接受之鹽類，如果式〗化合物 含-個陰離子XI同時存在於雛絲舰域鹽，陰離 子X可與形成鹽時加入的陰離子相同或不同。 式I化合物在生理上可接受之鹽類為尤其是可在藥學上 =用或無毒的鹽類，這些鹽類是從例如含酸基例如羧酸或 石頁酸基之朗[合_成，這些麵❺實偏麵金屬或驗 土金屬陽離子之鶴例域、钾、誠纏，或含未經取 代的銨陽離子NH/或有機觸離子之麵，後者包括得自 生理上可接受之有機胺類例如甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇 丨中利i 丨1師八 (詞先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁)
、1T A4規格（21 Οχ 297公釐） 1241294 A7 .............................…—……__ B7 五、發明説明（A) 胺、參(2-羥基乙基)胺或質子化的胺基酸、及適當的四級 錢陽離子例如四甲錢之陽離子。 含鹼性基例如一或多個胺基及/或脒基及/或胍基之式J 化合物與例如無機酸類、有機羧酸類及有機磺酸類形成酸 加成鹽，可存在於式I化合物在生理上可接受之鹽類的這些 酸之實例為氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、苯甲酸 、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、 酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯績酸或萘磺酸。 本發明也包括式I化合物之内鹽、兩性離子或膽鹼。 式I化合物在生理上可接受之鹽類可根據標準的步驟製 備，例如經由將式I化合物與所需的鹼例如鹼金屬氫氧化物 或碳酸鹽或碳酸氫鹽或胺，或與所需的酸在溶劑或稀釋劑 中混合，式I化合物在生理上可接受之鹽類也可從另一種鹽 經由標準步驟之陽離子交換或陰離子交換製備，而且，本 發明也包括例如化學合成化合物時所得的式!化合物鹽類， 其較不適用於式I化合物的所需用途，但是可作為起始物質 供後續製備所需的在生理上可接受之鹽類使用，本發明還 包括式I化合物之溶劑化物例如水合物或醇化物。 式I化合物可存在為立體異構物形式，本發明包括全部 可月b的立體異構物，例如根據本發明之式I化合物可含光學 活性碳原子其可彼此獨立地有R組態或S組態，式I化合物 可因此存在單獨的對掌異構物或單獨的非對掌異構物形式 或對掌異構性混合物形式，包括外消旋物或非對掌異構性 混合物，本發明同時關於純的對掌異構物及全部比例的對 本紙弘.尺度述州中國國家標準（CNS ) A4規格 24 1241294 Μ Β7 部 五、發明説明（>3 ^異構物混合物及純的非對掌異構物與全部_的非對掌 異構物混合物，本發明包括兩種立體«物之混合物，以 及超過兩種立體異構物之混合物，及全部_之立體異構 物，合物，式I化合物也可存在為Ε·物或z異構物(或順 式異構物或反式異構物)，本發明同時關於純的£異構物及 Z異構物及全部比例下的E異構物欺異構物之混合物。 包括E/Z異構物之非對掌異構物可經由例如層析法分 離成個別的異構物，包括外舰物之鮮異構性混合物可 經由在對掌性相的層析法或根據鮮步_如關劑將所 得的非對掌異構性鹽類結晶之解離法，分離成兩個對掌異 構物，純立體化學的化合物例如純的對掌異構物也可得自' 在合成時使用光學活性起始純，或經由使壯體選擇性 反應。 根據本發明之式I化合物還可含流動氫原子，也就是其 可存在不同的互變形式，本發明係關於全部的這些互變異 構體。 ” 本發明還涵蓋式I化合物之衍生物，其中官能基被適當 的基團例如經由常用的保護基掩蔽或保護，此種官能基為 例如可存在為酯基或醯胺基之綾酸基、或可存在為醯基衍 生物之含可醯基化氮之基團，本發明也涵蓋式〗化合物之其 他衍生物及藥物前體，其可用於增強式〗化合物之性質且可 根據熟諳此藝者熟知的技術製備，且其包括式〗化合物之活 性代謝。 特定族群之式I化合物是由彼等化合物形成，其中 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 、v" 消 f; 〜25^ 本紙张尺度述州十國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0 1241294 B7 五、發明説明（¥’ 殘基R、Rlb、Rlc&Rld中的兩個彼此獨立地為氫、F、α 、Br、I、（CrC4)_烧基、CF3、苯基、苯基_(CVC4)_烧基、 (Cl_C4>烧氧基、苯氧基-、苯基-(CrC4)-烷氧基、OH、 N〇2、-NR5aR5b、-NR5b-S02-R6a、-S-R6b、-SCVR6c其中 η為: 或2、4〇2-服、' -CN或-CO-R7,且殘基Rla、Rlb、Rlc 及Rld中的其他兩個為氫； R5a為氫、（crc4)j完基、苯基、苯基_(Cl_c4)_院基-、甲醯 基、（(CrCO-燒基德基·、苯基魏基_、苯基-((心七士说基) 罗炭基-、（(CrQ)-烧氧基凍基_或苯基_《CrC4)_烧氧基)羰基· R5b為氫、（CrQ)-烷基、苯基或苯基_(Cl_C4)_烷基 R6KCrC4)-院基、苯基、苯基κ4)·烧基·或苯基_腿- )6b ----------- (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 -火 消 Λ A 印 f bS(crC4)-烷基、苯基或笨基_((：：1-(：4)_烷基-; °為經基、（crc4)_烷基、苯基或苯基_(crC4)_烷基-; R7為經基、（crc4>烷氧基、苯基-(crc4)-烷氧基-或-NR5aR5b ; 其中全部的殘基R5a、R5b、R6a、R' R6tR7如果在分子 中存在一次以上時，彼此獨立且可相同或不同； 且其中苯基存在於殘基Rla、Rlb、Ri' R1' r' R' R6 、R6b、R6e&R7時，代表未經取代之苯基殘基或經選自包 括(CrC4)-烷基、F、Cl、Br、CF3、（crC4)-烷氧基、NO〗、 OH、NH2及CN之一或兩個相同或不同的取代基取代之苯 基殘基； )6c 、11 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明说明（ 其中一個殘基R2及R3為-(CH2)p-CO-R8且另一個為氫、F、
Cl、Br、（CrC4)·烷基或_(CH2)p-CO-R8 ; 或 R2 及 R3—起形成式-CH2-CH2_N(-CO-R2Q)-CH2-之基，其 中R2()為苯基、苯基-(CrC4>烷基-、吡啶基或吡啶基-(CV C4)-烧基-，且其中各苯基殘基為未經取代或經R15a取代， 且各吡啶基殘基為未經取代或在氮原子經1114取代； p為0、1或2 ; R8為-NR9R1()、-OR1G或-S-(CrC4)-烧基，其中殘基R8如果在 分子中存在一次以上時，彼此獨立且可相同或不同； R9為氫、（CrC4)_烷基-、羥基羰基-(crC4)-烷基-、（(CrC4)-烷氧基機基-(CrC4)·烧基-或胺基幾基-(CrC4>烷基； R10為氫、（CrC8)-烧基·、苯基、萘基、苯基-(Q-Q)·烷基· 、萘基-(C1-C4)-燒基-、咖定基或殘基Het，其中(CrCg)-烧 基-殘基及各苯基與萘基殘基為未經取代或經一或兩個相同 或不同的殘基R11取代，且其中吡啶基殘基為未經取代或在 氮原子經R14取代，且其中Het為未經取代或經R15a取代； 或R及R1Q與和其鍵結之氮原子一起形成5-員或6-員飽和的 雜環，其在環中可另外含一個氮原子且其為未經取代或經 R15a4-CO-R7 取代； 细. 、θ yr 部 中 •火 ii. 誚先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) -丁 _ 、-口
Het為含1或2個選自包括氮、氧及硫的相同或不同的環雜原 子之5-員或6-員飽和雜環； R11 為-NHR12、-OR12、-CO-N(R13)2、-CO-R7、R15b、環己 基、未經取代或經R15b取代之苯基、未經取代或經R15b取代 之萘基、未經取代或在氮原子被R14取代之喳咁基、未經取 >/] /v 卬 本纸张尺度屮1¾國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（>〇 代或經R15a取代之Het，其中分子内殘基R11如果存在一次以 上，彼此各獨立且可相同或不同； R12氩、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啶基_(Crc4>^基-或 六氫f定基-(CrQ)-烧基-，其中各吼略唆基殘基及各六氫 吡啶基殘基為未經取代或在氮原子經苯基_(crc4)-燒基-或 R15a取代； 各殘基R13與其他殘基R13之定義彼此獨立地為氫、（CrC4)-烧基-或苯基-(CrC4)-烧基-，或兩個殘基R13與和其鍵結之 氮原子一起形成5-員或6-員飽和的雜環，其在環中可另外 含一個氮原子或氧原子，其環申額外的氮原子為未經取代 或經(C1-C4)-烧基或苯基-(C1-C4)··燒基取代； R14為(CrC6)-：l：完基、（CrC6)-稀基、（CrC6)-炔基、苯基-(Cr C6)-烧基-或((CrC6)-烧氧基)MS_(CrC6)-：l：完基-，其^存在 於R14之苯基代表未經取代的苯基殘基，在吼σ定基殘基之氮 原子經這些殘基取代後導致含X—作為抗衡離子之吡啶鹽基 ;或尺14為氧離子基，此在吡啶基殘基的氮原子經此取代導 致吡咬Ν-氧化物；且其中分子内殘基R14如果存在一次以上 ，彼此各獨立且可相同或不同； R15%(CrC6)·烧基、（(CrC6)·烧基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2, ^CU2)r^(Rl%(-〇-)^ -(CH2)r>r(R16a)3X\ -(CH2)rNHR17、-(CH2)t-CN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)t-C(=NR17)-NHR17或-(CH2)t_NH-C(=NR17)-NHR17，其中((Cr C6)-烧基)-C(=NH)-鍵結至環氮原子，且其中分子内殘基 R15a如果存在一次以上，彼此各獨立且可相同或不同； 〜28 州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇'乂297公釐） 1241294 A7 B7 五、發，Η兑明（）7 h\ Μ 部 屮
Si 消 f Λ, w 印 R151^(CrC6)·烧基、羥基、F、Cl、Br、-(CH2)rN(R16)2、-(CH2)t-N"(R16a)2(-〇-)、-(〇12)「矿(11,3乂、-(CH2)rNHR17 、-(CH2)rCN、-(CH2)rCS-N(R18)2、-(CH2)t-C(二NR17)· NHR17或-(CH2)rNH-C(=NR17)-NHR17，其中分子内殘基Rlf 如果存在一次以上，彼此各獨立且可相同或不同； t為0、1、2或3，其中分子内數字t如果存在一次以上，彼 此各獨立且可相同或不同； 各殘基R16與其他殘基R16之定義彼此獨立地為氫、（CrC6)-烧基、（C1-C6)-烯基、（C1-C6)-快基、苯基-(C1-C6)-烧基或 ((CrQ)-烧氧基)羰基_(CrC6)-烷基·，其中存在於R16之苯J 代表未經取代的苯基殘基，且其中分子内殘基R16如果存名 一次以上，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R16a與其他殘基R16a之定義彼此獨立地為(Crc6)-烧 基、（CrC6)-烯基、（CrC6)-炔基、苯基-(CrC6)-烷基-或 ((CrQ)-烧氧基)羰基_(crC6)-烧基-，其中存在於R16a之苯 基代表未經取代的苯基殘基，且其中分子内殘基如果 存在一次以上，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R17與其他殘基R〗7之定義彼此獨立地為氫、 燒基、（CrC6)-：J：完基幾基-、（crC6)_^酯基-、（CrC6)-、J：完基 幾氧基-(CrQ)-烷酯基-、苯基羰基_、苯酯基_、苯基_(Ci-c6)-院醋基_、羥基、（CrC6)_烧氧基、苯基_(CrC6)_燒氧基 或胺基，且另外在-(CH2)rC(=NR17)-NHR17 及-(CH2)rNH_ C(=NR17)-NHR17中的兩個殘基與和其鍵結之 基可开>成5-員或6-員雜環，且其中存在於R】7的苯基代表未 29^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 、1Τ 彳、·八張人度相巾關家標iYcNS ) Λ4ϋ7 210X 297公釐） !241294 A7 B7 五、 發叨説明（ λΡ 經取代之苯基殘基，且其中分子内殘基R17如果存在一次以 上，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R18與其他殘基R18之定義彼此獨立地為氫或(CrC4)-烷基； A為直接鍵、-(CrC4)-烷基-，其為飽和或含一個雙鍵或一 個參鍵、-C〇-、-SOr-其中r為1或2、-C0-(Ci-C4)-炫》基、_ (Ci-C4)-烷基-C0-或-(CrC4)-烷基-CONH-其中氮鍵結至R4 ， R4為苯基，其被殘基R15。取代且其可另外被一或二個選自 包括(C1-C4)-烧基、F、C1及Br之取代基取代，或R4為咐。定 基，其為未經取代或在氮原子被R14取代，或R4為被R15dM 代之殘基Het ; R15c4-(CH2)rN(R16)2, ^CU2)rl^(Rl%(-〇-)^ -(CH2)r N^(R16a)3X\ -(^X-NHR17, -(CH2)rCN, -(CH2)rCS-N(R18)2、_(CH2)rC(=服 17)-Nm17 或-(CH2)r顯 >\7 . (讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 4 訂 Η 部 中 •火 >/ί 印 R15d為((CrC6>烷基)-C(=NH)-、-(CH2)t-N(R16)2、<CH2V ^16&)2(-〇-), ^CU2)rlsr(Rl%X^ .(CH2)rNHR17,- (CH2)rCN、-(CH2)t-CS-N(R18)2、-(CH2)rC(二服 17)-NHRr -(CH2)rNH-C(=NR17)-NHR17，其中((crc6)-烷基)-C(=NE 鍵結至環氮原子； X_為生理上可接受之陰離子； 全部其立體兴構物形式及其任何比例之混合物，以及其 理上可接受之鹽類。 本紙張尺度鸿力]中囤國家標率（CNS ) A4規格（ 210X297 公釐） 1241294 kl B7 五、發明説明（>?) 具有特定一般性用途之結構相關化合物之任何基團中 ，某些基團及組態對式I化合物之最終應用較佳。 較佳的式I化合物為彼等其中殘基Rla、Rlb、Rlc及Rld 彼此獨立地選自包括氫、甲基、F、Cl、Br、I、羥基、（Ci C4)-烷氧基、苯基-(CrC4>烷氧基及_NR5aR5b，尤其是選自 包括氫、甲基、F、Br、羥基、甲氧基、苄氧基及-NHR5a 較佳的式I化合物也可為彼等其中三個或全部四個殘 基R、R、1^及111(1為氫，較佳的式I化合物也可為彼等 其中殘基Rle及Rld為氫。 較佳的式I化合物也可為彼等其中殘基及Rlb為氫或 一或兩個殘基Rla&Rlb不為氫，特別較佳的式〗化合物可為 彼等其中一個殘基Rla或Rlb為氫且另一個殘基Rla或Rlb為氫 或不為氫，尤其較佳的式I化合物可為彼等其中一個殘基 Rla或Rlb式選自包括氫、甲基、F、Br、羥基、甲氧基、苄 氧基及-NHR5a且另一個殘基Rla及Rib以及殘*Rle及Rld為氮 部 中 消 竹 較佳的式I化合物也可為彼等其中殘基R5a為氫或((Cp C4)-纟完氧基)魏基·，尤其是氫或第三丁g旨基。 較佳的式I化合物也可為彼等其中殘基R5b為氫。 較佳的式I化合物也可為彼等其中一個殘基^2及以3為_ (CH2)P-C〇_R8且另一個為氫、F、Cl、Br、（CrC4)-院基或-(CH2)p-CO-R8，特別較佳的式I化合物可為彼等其中R3為_ (CH2)p-CO-R，非常特別是_C〇-R8，特別較佳的式I化合物 〜31 本紙?/<.尺度逍力]中囤國家標準（(：奶）/\4規格（210'乂 297公釐） 1241294 A7 B7 發明説明（彡〇) 也可為彼等其中R2為氫、C1或Br，尤其較佳的式I化合物也 可為彼等其中R2為氮、C1或Br，且R3為_(CH2)P-C〇_R8，尤 其是R3為-CO-R8。 較佳的式I化合物也可為彼等其中p為0或1，尤其是0 〇 較佳的式I化合物也可為彼等其中R8為-NR9R1Q或-OR1G ，尤其是-NR9R1g。 較佳的式I化合物也可為彼等其申R9為氫。 特別較佳的式I化合物為彼等其中R2為氫、C1或Br， 且R3 為 _CO-NR9R10 或-CO-OR10，尤其是R3 為-CO-NR9R10， 更尤其是R3為-CO-NHR1()。 較佳的式I化合物也可為彼等其中R1G為(CrC1G)-烧基 、苯基-(crc4>燒基-或萘基_(crc4)-烧基-，其中(crc10> 烷基殘基、苯基殘基與萘基殘基為未經取代或經一、二或 三個相同或不同的殘基R11取代，且尤其是(Crc10)-烷基殘 基及苯基殘基經一、二或三個相同或不同的殘基R11取代， 且萘基殘基為未經取代或經一、二或三個相同或不同的殘 基R11取代，且更特別是(CrC1Q>烷基殘基及苯基殘基經一 、二或三個相同或不同的殘基Rii取代，且萘基殘基為未經 取代。 較佳的式I化合物也可為彼等其中R11為R15b、（CrC14)-貌基、喳咁基、異喳啉基或吡啶基，其中喳啉基、異喳啉 基及咕啶基為未經取代或在氮原子被R〗4取代，（Crc14>烷 - 32, 本紙弘·尺度遠州中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (麴先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 4
I 1241294 A7 B7 五、發明説明（V )
部 屮 •火 j; j 消 Λ A 基殘基代表之R〗1較宜含至多12個，更宜含至多1〇健原子 Ο 較佳的式I化合物也可為彼等其中…為仏分烧基。 較佳的式I化合物也可為彼等其烷基 ，其中烷基殘基可經氟取代1、2、3、4、5、6或7次，或 R15b 為F、C1、I、-(CH+N^R^x-或成啦命 NHR17 〇 車父佳的式I化合物也可為彼等其中丨為〇或1，尤其是〇， 其中分子内數字t如果存在一次以上，彼此各獨立且可相同 或不同。 較佳的式I化合物也可為彼等其中!^為烷基 、（CVC6)·炔基或苯基-(CrC6>烷基。 較佳的式I化合物也可為彼等其中R17為氫。 較佳的式I化合物也可為彼等其中A為二價-(crc4)-燒 基-殘基，尤其是飽和的二價_(c〗 ·0[)-烧基-殘基，特別較佳 的式I化合物為彼等其中A為亞甲基殘基-CH2-。 較佳的式I化合物也可為彼等其中R4為苯基，其被一 個殘基R15e取代且其可另外被一或二個選自包括(Crc4)-燒 基、F、C1及Br之取代基取代，或R4為吡啶基，其為未經取 代或在氮原子被R14取代，特別較佳的式I化合物為彼等其 中R4為被一個殘基R15e取代之苯基，尤其是在間位置或對 位置被一個殘基R15e取代。 本紙弘.尺度適州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再硪寫本頁j 4 、11 1241294 A7 ............—… .............. B7 五、發明説明（以） 較佳的式I化合物也可為彼等其中Ri5^_(CH2)r c(=nr17>nhr17,尤其是_c(=NRl7>NHRl7,更宜是化合物 其中R15XCH2)t-C(=NH)-NH2，尤其是<(=丽)_丽2。 特別較佳的式I化合物為彼等其中R4為經 nhr17取代之苯基，尤其是彼等式I化合物其中R4為在間位 置或對位置經-C(-NR17)-NHR17取代之苯基，更宜是在間位 置被取代，存在於此基團R4中的殘基!^7較宜為氳。 尤其較佳的式I化合物為彼等其中兩個或多個殘基為 鈾述較佳式I化合物之定義，或殘基具有前述在一般性定義 或較佳化合物定義中的特定殘基定義，殘基之較佳定義及 特定定義之全部可能的組合為本發明之主題。 同時關於較佳的式I化合物，全部其立體異構性形式 及其在任何比例下的混合物與其生理上可接受之鹽類及藥 物月il體都是本發明之主題，同樣地，在全部的較佳式〗化合 物中，在分子中存在一或多次的全部殘基可彼此獨立且可 相同或不同。 式I化合物可利用本身已經熟知並由一般熟諳此藝者了 解之步驟與技術製備，可適用在製備式I化合物時在一般合 成步驟中使用的起始物質及合成組塊為熟諳此藝者可輕易 獲得，在許多情形下，其為商業化供應或經揭示在文獻中 ，或者疋使用類似於文獻中揭示的步驟或本申請案揭示之 步驟或類似的步驟從輕易可獲得的前驅化合物製備。 一般而言，可在例如會聚的合成法中經由連接兩種或 多種從式I逆向合成衍生的碎片製備化合物，更嫁定地 本紙張尺度i㈣中國mm{cNs) 〜34 1241294 A7 B7 五、發明説明（衫 部 屮 •火 il ]1 JT 消 說，使用適當取代的起始吲哚衍生物作為製備式I化合物時 的合成組塊使用，此種吲哚衍生物如果沒有商業化供應， 則可根據供合成吲哚環系統之已知標準步驟製備，例如 Fischer吲哚合成法、Madelung令朵合成法、Gassman et al. 揭示的從N-氣苯胺及β-δΐ^ΐ硫化物開始之p引σ朵合成法 Bischler弓卜木合成法、ReissertSlϋ朵合成法或NenitzescuS丨口朵 合成法，經由遙擇適當的前驅物分子，這些![2彳| σ朵合成法可 將多種取代基加入吲哚系統之不同位置，其可於是化學性 地改良以便最後達到具有所需取代基模式之式j；分子，在其 中一個綜合性的回顧之A· Weissberger及E. C. Taylor (ed.)， John Wiley & Sons, “The Chemistry of Heterocyclic Compounds” 系列第25冊，’Indoles, Part one，，，w. J. Houlihan (ed.)，1972中，可發現吲哚化學及其合成步驟之無數細節與 參考文獻。 適用在製備式I化合物時作為起始物質使用之許多商業 化供應的吲哚衍生物實例如下(列出的酸為以本身自由態酸 及/或其甲酯或乙酯商業化供應）：吲哚羧酸、，呼邊 酸、旁朵醋酸、3_(3·,σ朵基)丙酸、,π朵_2,3_二緩酸3_ 乙酯基甲基H2-羧酸、3-甲基-叫丨哚_2_羧酸、5-氟巧卜朵_ 2-緩酸、5-氯，哚-2-叛酸、5-溴^哚-2-緩酸、5-甲氧基ρ引 哚-2-羧酸、5-羥基，口朵-2-緩酸、5,6-二甲氧基$卜朵_2-叛酸 、4_苄氧基吲鳴_2_緩酸、5·苄氧基吲α朵_2_叛酸、6_午氧基_ 5-甲氧基吲哚-2-羧酸、5-甲基吲哚-2-羧酸、5-乙基吲哚_2_ 緩酸、7-甲基，咕-2-魏酸、4-甲氧基,π朵叛酸、6-甲氧 本紙张尺度述州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1ί先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) it
、1T 11 1241294 A7 ............--…..……..—.—….________ B7 五、發明説明（处） — 基♦朵-2·缓酸、4,6.二甲氧基令朵緩酸、4,6_二氯令朵_ 緩酉夂、5^肖基㈣哚-2·竣酸、5-甲績基哨哚敌酸、'石肖 基引1-2-缓酸、7-第三丁基幾基胺基吲哚_2_敌酸、7_(3_三 氣甲基笨甲酿基胺齡♦朵_2_魏酸、7务〒氧基苯基石黃醯 基胺基丨哚_2_羧酸、孓溴各甲基吲哚_2_鲮酸、3_(2_魏基 乙基)_6-氯吲哚_2_緩酸。 、、如果起始的吲哚衍生物需要合成，此可經由例如根據 上述提到的習知吲哚合成法完成，其在下文中簡要地說明 ，但是其為文獻中綜合性地討論並為熟諳此藝者熟知的標 準的步驟。 /
Fischer吲哚合成法包括酸環化例如通式π之苯基腙類 ("先閱讀背面之注意事項再寫本百〔) 4
其可得自不同的方法且其中R3〇、R31及R32與η可有多種定 義，除了氫及烷基以外，R31及R32可尤其是代表酯基或帶 有酯基作為取代基之甲基或乙基，如此可引進至(CHdjrCO 部份之吲哚分子，發生在式I化合物之R2及/或R3基，在揭 示根據Fischer合成法合成吲哚衍生物之許多參考文獻實例 中，除了Houlihan編輯的上述書籍以外，也可列舉下列文 件：F.G. Salituro et al.，J· Med. Chem. 33 (1990)，2944; N.M. 36 本紙張尺度迸州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 B7
五、發明説明（K
Gray et al., J. Med. Chem. 34 (1991), 1238; J. Sh. Chikvaidze et al.? Khim. Geterotsikl. Soedm. (1991), 1508; S.P. Hiremath et al.，Indian J. Chem. 19 (1980)，770; J· Bomstein，J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957)，1745.
Reissert 口引哚合成法包括還原性環化例如通式HI之鄰麟 基苯基丙酮酸， CH2-CO-COOR3 (R )「 NO, 其中R3G基可有多種定義且可存在於苯環之全部位置， Reissert吲哚合成法導致吲哚-2-緩酸之衍生物，式πΐ之丙酮 酸衍生物可得自乙二酸酯類與經取代之鄰硝基甲苯之縮合 反應，至於參考文獻，除了Houlihan編輯的上述書籍及其 中提到的文獻以外，也可列舉例如H· G. Lindwall及G. J.
Mantell，J. Org. Chem. 18 (1953)，345 或H. Burton及L. J.
Stoves, J. Chem· Soc· (1937)，1726. 根據Bischler吲哚合成法，例如通式I Via-苯胺基嗣類 ---------丨 (謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 、11 部 f;
本紙认尺度追;1]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1241294 A7 B7
五、發明説明（W 可環化成吲哚衍生物。 Nemtzescu吲哚合成法提供重要的途徑供在5_位置帶有 一個羥基之吲哚-3-叛酸衍生物，其包括使對苯醌與β_胺基 巴豆酸酯例如式V及VI化合物反應。
V CC^R36
I ]| >/} fc A 印 f； 特定取代的吲哚衍生物之其他途徑是經由2,3-二氫吲 哚(吲哚啉)進行，其可輕易地得自經由還原例如氫化吲哚 或經由環化合適的苯基乙基胺衍生物，^哚σ林可進行多種 親電性芳基取代反應，使得將多種取代基加入苯核，其無 法直接經由此反應加入吲哚分子之苯核，吲哚咁可隨後脫 氫成相對應的吲哚，例如用氯醌或鉑的試劑以及氫接收劑 ，這些合成法之細節再次可見於Houlihan編輯的上述書籍 中〇 決定於起始物質中的取代基，在某些p引哚合成法中， 可得到位置異構物之混合物，但是其可經由現代的分離技 術例如製備性HPLC分離。 而且，為了在式I之吲哚環系統之苯核及雜環核令得至 所要的取代基，在吲哚合成中加入環系統之官能基可化學 性地改良，例如在2-位置或3-位置帶有氫原子之吲哚也可 侍自皂化及隨後脫叛基化在各位置帶有醋基之,σ朵，在2_ 本紙》.尺度逆;彳]中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) it
、1T 1241294 A7 五、發明说明（3 7 中 k il 導 .τ A 印 f 位置及3-位置之羧酸基及醋酸基可經由羧酸鏈伸長之習知 反應轉化成其同系物，鹵素原子可加入2_位置或3_位置， 例如經由使各吲哚咁酮與鹵化劑例如五氯化磷反應，類似 於J. C. Powers，J. 〇rg· Chem. 31 (1966)，2627揭示之方法， 此合成法之起始吲哚咁酮可得自2_胺基苯基醋酸。供製備 在3-位置帶有_基取代基之式〗化合物之起始吲哚衍生物也 可得自根據例如文獻揭示之下列方法，經由與硫醯氯在苯 中反應，將1如?卜朵_2-羧酸乙酯之3-位置氯化，得到3-氯· 1H-口引哚_2_羧酸乙醋(Chem· Abstr. 1962,3441i-3442b)，3-溴 -1·(3-氰基苄基)·1Η-吲哚-2-緩酸乙酯可類似於J. Het. Chem. 33 (l"6)，I627之方法合成，經由使叩-氰基苄基)_他吲 哚-2-羧酸乙酯與過溴溴化吼σ定在吼σ定中反應。 尤其是存在於吲哚環系統苯核中的基團可經由多種反 應改良且因而得到所要的殘基R〗a、Rlb、Rlc及Rld，例如硝 基可經由多種還原劑例如硫化物、連二亞硫酸鹽、複合氫 化物或經由催化氫化反應還原成胺基，硝基的還原也可在 合成式I化合物之後續階段進行，且將硝基還原成胺基也可 在其他官能基進行反應時同時發生，例如當例如氰基與硫 化氫反應或氫化基團時，為了加入殘基R5\ R5b&R6a_s〇2 ，可根據烷基化之標準步驟隨後將胺基改良，例如經由與( 經取代的)烧基函化物反應或經由還原性胺基化羰基化合物 ，根據酿基化之標準步驟，例如經由與活化的羧酸衍生物 例如醯基氣、酐、活化酯類或其他化合物反應或經由與羧 本纸張尺度遞用中國CNS ) A4規格（210x^97公f (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4
、1T __ 1241294 B7 五、發明説明（处） 酸在活化劑存在下反應，或根據磺化之標準步驟，例如經 由與磺醯氣反應。 存在於苯核之酯基可水解成相對應的羧酸，其活化後 可隨後與胺類或醇類在標準情形下反應，存在於苯核之醚 基例如苄氧基或其他容易分解的醚基，可被分解而得到經 基，其隨後可與多種試劑反應，例如_化劑或容許經基被 其他基取代之活化劑，據此含硫的基可以反應。 前述將官能基轉化之反應詳細敘述在有機化學教科書 及論文例如Houben-Wely，“Methoden der Organischen Chemie’’(Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany 或”Organic Reactions，，，John Wiley & Sons，New York，其中可發現反應細節及主要文獻來源， 由於在本案中的官能基是連接至吲哚環之事實，在某些情 形下可能需要特定選擇反應情形或從原則上可用在轉化反 應之多種試劑中選擇特定的試劑，或者是使用特定的技術 達到所要的轉化，例如使用保護基技術，但是在此情形下 尋找適當的反應變數及反應情形對熟諳此藝者不會造成困 難。 部 中 ----------- 讀先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 、11 存在於式I化合物5丨哚環1-位置殘基及之p引哚環2_位置 及/或3-位置COR8基中的結構單位，可加入經由連續反應 步驟得到的上述起始的吲哚衍生物中，例如使用本身為熟 諳此藝者熟知的下述步驟。 可以加入存在於R2及/或R3中的殘基R8，例如經由將式 VII相對應的羧酸或其衍生物與式hr8’化合物縮合，也就是 竹 卬 本紙张尺度述州屮國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（^ ) 與式HNWr1◦及或與式H〇R10’之醇及/或與式HS-(Crc4)_^ 基之硫醇縮合而得到式νιπ化合物，如此得到的式VIII化合 物可以已經含所要的最終基團，也就是^’及尺如基可為式I 定義之R8及R4-A-基，或視需要在如此得到的式vm化合物 終將殘基R8及殘基R4G分別轉化成殘基R^R4_A-，得到所 需的式I化合物。 R 1a
[h, F, Cl, Br, alkyl, -(CH2)p-COR41 ] (CH2)p-COR41 HR8· R 1a
VIII
[H, F, Cl, Br, alkyl, -(CH2)p-CORe·] (CH2)p-COR8· 部 '1, •λ il )i -Ί (/ί f： A 印 f 據此，其中所含的殘基R8’及殘基R9’與可分別具有 H R8、R9及R1Q之上述定義，或此外在殘基r8’、R9’與Ri〇’官能 基也可存在為隨後可轉化成最終R8、R9及1^〇基之形式，也 就是官能基可存在為前驅物基或衍生物之形式，例如在保 護的形式，前驅物基的實例為氰基，其可在後續的步驟中
Ab 本紙張尺度述川中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 B7 五、發明说明（<^>) 轉化成羧酸衍生物或還原成胺基甲基，或硝基其可經由還 原例如催化氫化作用轉化成胺基。 在式VII及VIII化合物中的殘基R4Q可代表上述定義之_ A-R4基，其最後存在於式I的所需標的化合物中，或其可代 表隨後可轉化成-A-R4基之基，例如前驅物基或-A-R4基之 衍生物其中官能基以保護形式存在，或R4G可代表氫原子或 吲哚環氮原子之保護基，同樣地，式VII及VIII化合物中的 殘基Rla、Rlb、Rle及Rld與數字p如同上述之定義，但是對 於合成式I化合物，這些殘基也可原則上存在式VII化合物 與式HR8化合物縮合之階段，得到在前驅物基形式或保護 形式下之式VIII化合物。 在式VII化合物中可相同或不同的殘基R41可例如為經 基或(Q-Q)-烷氧基，也就是存在於式VII化合物中的COR41 基可為例如自由態羧酸或其酯類例如烷酯，如同在式I化合 物中的COR8基，COR41基也可為容許與式HR8’化合物形成 醯胺、形成酯或形成硫酯之羧酸的其他活化衍生物， COR41基可為例如醯基氣、活化酯例如經取代的苯酯、氮 雜化物例如咪唑、及疊氮化物或混合的酐，例如與碳酸酯 或磺酸之混合的酐，其衍生物全部可經由標準步驟從羧酸 製備或可與式HR8’之胺、醇或硫醇在標準情形下反應，在 式VII化合物中代表COR41之羧酸基C〇〇H可得自例如從經 由標準水解步驟在㈣0朵合成中加入$卜朵系統之g旨基。 其中COR8為酸基之式I化合物也可經由慣用的酯化反 應從其中COR41為叛酸基之式II化合物製備，例如使酸與醇 〜42〜 ^——. ______一 本紙張尺度4州中國國家標準7 〇^)八4規格（21〇乂 297公釐） (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣. 1241294 A7 B7 五、發明说明（β/ 部 J 消 A 卬 在酸催化下反應，或用親電物質例如烷基鹵將羧酸鹽類鹵 化，或經由另一酯類之酯化轉移反應，其中C0R8為醯胺基 之式I化合物可經由慣用的胺化反應從胺類及其中COR41為 羧酸基之式VII化合物或其酯類製備，尤其是對於製備醯胺 類時，其中COR41為魏酸基之式VII化合物可在標準情形下 與式HR8化合物之胺類經由在肽合成時慣用的偶合劑縮合 ，此種偶合劑為例如碳化醯亞胺類例如二環己基碳化醯亞 胺(D C C)或一兴丙基碳化酸亞胺、幾基二唾類例如幾基二 咪唑及類似的試劑、丙基磷酸酐、〇_((氰基_(乙醯基)亞甲 基)胺基)-N，N，N’，N’_ra甲基脲四氟硼酸鹽(丁〇τυ)及許多的 其他物質。 如果在式VII化合物中存在兩個相同的COR4〗基，例如 兩個COOH基，且只有其中一個基與化合物册8’縮合，或 如果兩個基與兩個不同的化合物HR8’縮合，必須適當地選 擇縮合反應，此選擇對於熟諳此藝者將不致於構成困難， 至於討論此反應之參考文獻，可列舉例如γ Miki，Η Hachiken及I. Yoshikawa，Heterocycles 45 (1997)，1143，所 要的結果可例如經由使用容許兩個基之選擇性反應之試劑 及/或反應情形，或經由使用保護基之方式達成，在後者之 情形下，先選擇性地保護其中一個基，例如轉化成適當的 酯或羧酸的另一種保護形式，然後使另一個基與式扭^化 合物縮合，然後將第一個基去除保護，且如果必要時與第 一個式HR8化合物反應，但是不同的COR41基，例如一個 43^ 本紙张尺度述州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1241294 A7 B7 朽. Μ 郝 中 .火 il .1 消 f; 卬 為酉旨基且另一個為自由態緩酸基，也可先存在於縮合反應 中使用的式VII之起始吲哚衍生物中。 如果存在於式I之吲哚中的R4-A-殘基或存在於式νπ之 吲哚中的R4Q殘基，或R4-A-或R4Q殘基内官能基中的殘基是 以保護的形式或前驅物基形式存在，在前述步驟中尚未引 入，例如在吲哚核之合成過程中，這些殘基可例如為熟諳 此藝者熟知供N-烧基化、N-芳基化、N-醯基化或N-續基化 雜壞的壞氮原子之慣用文獻步驟加入p引σ朵系統之1_位置， 在此反應中使用的起始吲哚衍生物在1-位置帶有一個氫原 子，環氮原子之Ν-烷基化可經由例如在標準的情形下進行 ，較宜在驗存在下進行，使用式R4-A-LG或式R4-AG之烷基 化化合物，其中在鍵結至LG基A基或R4G基的原子在此情形 下為烷基部份之脂族碳原子且LG為釋離基，例如鹵基之氯 、溴或碘，或磺醯氧基例如甲苯績醯氧基、甲磺醯氧基或 三氟甲基磺醯氧基，LG也可為例如羥基，其為了達成烷基 化反應，使用慣用的活化劑活化，對於製備其中A為直接 鍵且芳基直接鍵結至吲哚系統1 _位置之化合物，可以使用 習知的芳基化步驟，例如可以使用硝基芳基氟或氰基芳基 氟之芳基氟作為芳基化劑，其有利於隨後形成胺基，此方 法揭不在例如Tetrahedron Lett. 37 (1996)，299; Tetrahedron Lett· 36 (1995)，8387; Synth. Commun. 25 (1995)，2165; J· Med. Chem· 28 (1985)，66 〇 本纸张尺度述川中围國家掠準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------— 謂先閱讀背面之注意事項再頊寫本頁)
、1T tmml HI nn · 1241294 A7 B7 五、發明说明（#3) Η 屮 •火 j 消 /.、 印 存在於式I化合物之脈官能基可經由轉化胺基官能基而 加入，胺基官能基可得自使用下列試劑從硝基官能基或氰 基官能基獲得。 1.〇-甲基異脲（S. Weiss and H. Krommer，Chemiker_Zeitung 98 (1974),617-618). 2· S-甲基異硫脲(R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776). 3. 硝基-S-甲基異硫脲(L.S. Hafher and R.E. Evans，J. Org. Chem. 24 (1959)，1157). 4. 甲醯胺基磺酸(K. Kim，Y.-T. Lm and H.S. Mosher，Tetra. Lett. 29 (1988)，3138-3186). 5. 3,5-二甲基·1·吡唑甲脒硝酸鹽(F.L· Scott，D.G. 〇，Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054). 6· N，N 二第三丁g旨基-S-甲基異硫脈(R. J. Bergeron and J.S. McManis，J. Org· Chem. 52 (1987)，1700-1703). 7.：^-烷酯基-、凡>1’-二烷酯基-、：^-烷基羰基-及凡^-二烷 基羰基-S_ 甲基異硫脲(H. Wollweber，H. K0llmg5 E. Niemers，A. Widdig，P. Andrews, H.-P· Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsvh./Drug Res. 34 (1984), 531-542). 製備脎類可從相對應的氰基化合物經由加入醇類例如 甲醇或乙醇，在酸性無水介質例如二Π等烧、甲醇或乙醇中 進行，且隨後進行胺基分解，例如在醇類例如異丙醇、甲 酵或乙醇中用氨處理(G. Wagner，P. Richter and Ch. Garbe5 Pharmazie29(1974)，l2·55)，其他製備脒類之方法是將硫 本紙乐尺度逆州十囤國家掠準'7'^8)/\4規格（210'乂 297公釐）— 讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 衣·
、1T 1241294 A7 B7 五、發明说明（ 部 ίΓ 消 f; A 卬 化氫添加至氰基，隨後將所得的硫醯胺烷基化，例如用試 劑如甲基蛾進行之甲基化，然後與氨反應(GDR專利235 866號)，或將可得自羥基銨鹽與鹼之羥基胺添加至氰基， 然後將彳自胺妨轉化成脑，例如經由催化氫化反應(見例如 R.P. Mull et al.? J. Med. Pharm. Chem. 5 (1962), 651; B. J.Broughton et al.，J. Med. Chem. 18 (1975)，1117). 其中存在鍵結至氮原子之((CrC6)-烷基)-C(=NH)-基之 式I化合物可經由例如下列方法從含該氮原子gNH基之前 驅物化合物製備，含NH基之前驅物化合物與單-或雙-苄酯 基(Z)保護的式((crC6)-烷基)-C(=NH)_NH-Z 或((CrC6)_ 烷基 )-C(=NZ)-NH-Z之烷基脒反應，其中雙保護之試劑比單保 護之试劑更有活性(Y. Sugimura et al.，Heterocycles 24 (1986), 1331-1345; J. Eustache and A Grob, Tetrahedron Lett. 36 (1995)，2045_2046)，在另一個方法中，含丽基之前驅 物化合物與亞胺醚反應，例如式((Cl_C6)_烷基 (Q-C4)-烧基)，其可在標準的情形下從式((Ci_C6)_烧基)_CN 之腈在酸存在下加入醇而獲得，如果兩個或多個基存在 於將要與亞胺8€反應之化合物中，可以使用熟諳此藝者熟 知的Z-保護：!：完基縣保護基方式進行。 可視為活化腊之亞胺謎也是一種多方面性的中間物， 其係從存在於已經含吲哚系統之化合物中的氰基製備，且 曾經在式I化合物的合成過程中以中間物獲得，例如，存在 於式VII或VIII化合物殘基R4Q或其他殘基中的氰基，可根據 標準步驟反應而得到亞胺醚，此亞胺醚可例如與經基胺反 本紙张尺.度追;彳]中囤國家椋卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 kl 五、發1y]説明（~ 應而得到偕胺肟基，或其可與1，2-二胺基乙烷反應而得到 米坐咐基，也就是4,5_二氫_ih-味σ坐-2-基取代基在先前氰 基之位置，在此反應中再次如同在合成式〗化合物時使用的 全部反應，決定於個別的情形，為了避免不欲的反應火次 要反應，適於使用保護基技術且暫時將基團遮蔽，例如使 用適於特定合成問題之保護基將胺基或羧酸基保護。 其中存在胺氧化物部份或吡^N_氧化物、喳咁N_氧化 物或異喳咁N-氧化物部份之式I化合物可根據例如在J.
March’ Advanced Organic Chemistry，3. ed.，p. 1088揭示之標 準步驟經由氧化胺類或氮雜環化合物而獲得。 式I化合物也可根據熟諳此藝者熟知的固相化學之慣用 方法，經由逐步合成化合物而製備，以下列實例說明。 如其中在式I中的R2及R3一起形成式_CH2_CH2_n(_c〇-R )-CH2_基之式][化合物可根據上述步驟從商業化供應或可 根據或類似於文獻中揭示的合成方法獲得之經適當取代的 式IX化合物製備，在式域汉中的殘基具有上述之定義。 --------衣-- (詞先閱讀背面之注意事項再續穹本頁) 訂 R1a
本紙if、尺4 “ 酬纟·:料（CNsTa4%^ ( 210 X 297^1 ) Ϊ24129Λ '發 4 A7 B7 明説明（w) 如同在下文揭示的藥理測試中的證明，式I化合物具有 抑制因子Xa的活性，其可因而適宜作為藥劑使用，尤其是 當需要降低因子Xa活性或製造可經由在系統中抑制因子乂& 的活性而達到的效應，例如影響凝固或抑制血液凝結，因 此本發明也關於式I化合物作為藥劑之用途以及式〗化合物 供製造樂劑之用途，尤其是供治療或預防上文及下文中提 到的情形或疾病之藥劑，本發明還提供專一性地抑制因子 Xa活性之方法，經由使因子Xa與式j化合物接觸，其中本 發明化合物抑制因子Xa的催化活性是直接在凝血酶原酶複 合物内或以可雜的次單位進行，或間接地經由抑制因子 Xa、、、a a至凝血酶原酶複合物，在本發明之一個較佳的具體 貝％例中，根據下文揭示的因子Xa測試法，此式!化合物 可在Ki 〇微莫耳濃度下抑制因子沿活性，更宜κ 莫耳澧唐。 i 雜或產生㈣此抑制而達到的效應可在 n柏If生，也就是在個體内，在本文中所稱的，，個體 j及尤 包括哺乳動物例如杨鼠、大田鼠、狗、 ，、疋人#’其中因子Xa牽涉在凝固級聯中，其也可 行，例如在料·或在處職個體取得 途編作為生=二:=:::試管:的用 用途’而且式1化合二;:二 an㈣__觸崎侧屬有效量 1241294 _________ B7 五、發明説明（仁/) 的式I化合物可與新鮮抽取的血液樣本接觸而防止錢樣本 凝固。 關於此點在本文中所稱的，，有效量，，係指可將因子乂3活 性抑制至所要減之式!化合物量，熟諳此#者揪由使用本 文揭示或此項技藝中已知的其他方法可知道本發明化合物 之有效量。 關於揭示的式I化合物用途，熟諳此藝者也可了解例如 肝素之藥劑可以取代本發明之化合物，式工化合物之此用途 可導致例如與其他抗凝固劑比較之節省成本或較少的副作 用。 在另一個具體實施例中，本發明提供在對其有需要之 病人中抑制因子xa之方法，包括將有效因子Xa抑制量之式 I化合物用藥至該病人，在本文中所稱的，，病人”係指尤其是 溫血動物，包括哺乳動物及尤其是人類，病人需要治療以 =制因子Xa是當病人患有可經由抑制因子办的活性而有受 凰〜或酉生預期可經由抑制因子Xa的活性而有受益影響 的疾病狀態，麟f要治療财卩侧子Xa^病人是在孰諸 此«的能力及知識範圍内，熟諳此藝的醫生可經由例如 臨床測試、身體檢查及醫療/家族歷史而輕易地診斷出需要 此種治療之病人。 因為式I化合物可抑制因子Xa活性，此化合物可用於 減域抑制麵中的血液凝固，據此，本發明還提供經由 用樂有效治療量之式I化合物，在個體尤其是對盆 病人中減低或抑制形成血塊之方法。 /、要 〜49 本紙张 (CNS ) Λ4規格 (210X297公釐） 1241294 kl B7 五、發明説明（4) 部 中 •λ il 導 消 么、 ft “有效治療量”係指在個體中產生例如抑制或減少血液 結塊之效應，或式I化合物之，，有效因子Xa抑制量”係指需要 用樂至個體之式I化合物量或劑量，以便達到或維持所需的 效應，或將個體内的因子Xa活性抑制至所需的程度，此需 要用藥之有效量或劑量必須在各情形下根據個體調整，其 可根據慣用技術使用本文揭示或此項技藝中已知的其他方 法，或觀察在類似情形下得到的結果而輕易地決定，在決 定有效劑量時，考慮的數個因素包括但是不限於病人的種 類、大小、年齡、及一般健康；相關的特定疾病；疾病之 程度或嚴重度；個體病人之回應；用藥之特定化合物；用 藥模式；用藥的藥學製劑之生物利用度特性；選擇的劑量 療法；及使用伴隨的醫療，使用醫學技藝中熟知的臨床方 式可建立適當的劑量。 一般而言，根據上述因素，明顯地式〗化合物之有效因 子Xa抑制量或有效治療量將改變且可在大的範圍内變化 通常式I化合物之有效量將從約·〇.〇1毫克每公斤體重每天（ 耄克/公斤每天)至約20亳克/公斤每天，每曰劑量從約〇1毫 克/公斤至約10毫克/公斤通常較佳，這些數據係針對體重 約75公斤之成人，但是決定於個體情形，可能需要提高或 減少所給的劑量，尤其是當用藥相當大量時，適宜將每曰 劑量分成數份，例如2、3或4份次劑量用藥。 式I化合物可用藥至個體供治療多種臨床情形，包括例 如治療或預防心血管疾病或例如與感染或手術相關的併發 症，心血管疾病包括再收縮，例如血管再造術後的再收縮 衣-- 誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙张尺度述州、1，國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（θ) 、預防再閉合包括預防溶解或膨脹(PTCA)後的再閉合、冠 狀動脈分流手術後的情形、動脈、靜脈及微血管的疾病狀 態、心肌梗塞、心絞痛包括不穩定的心絞痛、血栓性检塞 症、血栓形成、栓塞、成人呼吸障礙徵候群、多器官衰二 、中風及散播性血管内凝結症，與手術相關的併發症實例 包括例如手術後發生的深靜脈及近端靜脈血拴形成，通常 本發明化合物可作為_使職在健減低或_或預防 不欲的凝固或血液結塊或灰栓形成。 式I化合物、其生理上可接受之鹽類及其他合適的衍生 物例如藥物前體可在上述治療或預防的方法中，以其本身 、與其他藥劑之化合物或藥學組成物形式使用，其中含有 效量的式I化合物及/或其生理1可接受之鹽類及/或^人 適的衍生物作為活性成份，在混合物中或與藥學上可ς 受之載劑一起使用。 部 中 -火 j 消 f ii 卬 f HI衣 (誚先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁j -丁 . 、\呑 製造含式I化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其 他。適的衍生物之醫藥組成物或藥劑可經由標準步驟將式I 化合物及/或其歧±可較之麵及/或其他合適的衍生 物與-或多種藥學上可接受之載劑物質及/或輔助物質混合 ，2比例或本質是由選擇的用藥途徑及標準製藥實務決定 ，醫藥組成物或_是在㈣技藝巾熟知的方式下備 醫藥組成物巾通常含有效⑽—❹種朗b合物及/或其 生理上可接文之麵及/或其他合適的衍生物以及合適量之 載劑，以便含適當的劑量供用藥至個體，醫藥組成物可選 擇供口服或不經腸道使用且可在例如片劑、膠囊劑、栓劑 51 1241294 A7 B7 五、發明説明 、洛液、懸浮液、軟貧g劍 植入物、親微獅二
-- (誚先閱讀背面之注意事項再4寫本1JC ==供在鋪_㈣獅、供抑紙夜結塊及 ^Γί預防上麵病，本發明還包括製備含至少一種式1 〇及/或其生理上可接受之鹽類及/或其他合適的衍生 物之醫藥組成物或藥劑之方法，以及包括式地合物及/或 -生理上可接X之麟及/或其他合適的衍生物供製備藥劑 之用途，尤其是供治療或預防上魅病之藥劑。 π冬上可接叉之載劑及辅助物質係指經由適當的管制 機構測定對《無錢有可接受的雜之㈣或組成物，
、1T 載體物質或賦形劑可為IU體、半gj體、或液體物質，其可 作為活性成伤之媒劑或介質使用，在本文中所稱的，，藥學 上可接之載劑包括任何標準的藥學載劑例如液體載劑， 例如水、鹽水、磷酸鹽緩衝化的鹽水、乳液例如油/水或水 /油乳液，或固體或半固體載劑例如乳糖、玉米澱粉、脂肪 、蠟等，合適的藥學載劑及其調製物熟知於此項技藝中且 由例如Martin揭示在Remington’s Pharmaceutical Sciences， 15th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton 1975，其併於本文供 參考以及其他方面之成份及醫藥組成物之製備。 輔助物質之實例為填充劑、分解劑、黏著劑、潤滑劑 、溼化劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜化劑、染料、矯 味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶解劑、達 4 r1| A (丨： 本紙》.尺度(¾¾¾.. ]™CNS ) Α4ίΜΜ21 OX 297^1 ) 1241294 A7 ...…-，..... __________ ______________________________ B7 五、發1卩]説明（iy ) 成緩慢釋出效應之藥劑、供改變等滲壓力之鹽類、塗膜劑 、抗氧化劑等。 /對於口服用樂之目的，幻化合物及/或其生理上可接 又之I頦及/或其他合適的衍生物可摻混賦形劑或惰性稀釋 劑或食用载劑，且以例如片劑、塗膜片劑、包衣片劑、丸 ▲㈣、膠囊劑、顆粒劑、溶液、懸浮液、乳液、輔 、糖漿劑、糯米紙劑、呕嚼劑等形式使用，或其可包含在 月膠，囊令使用，供口服用藥之醫藥組成物可根據特定形 式改k，通常此醫藥組成物含至少1%活性成份之式J化合 物及/或其生理上可接叙麵及域其他合躺衍生物且 可方便地3至多約90%之單位重量，式此合物及/或盆生 理上可接受之W膨或其他合義衍錢讀佳含量為從 至約70%重$舌性成份存在於組成物中的較佳含 畺疋使可得到供合適用藥之單位劑量。 部 中 •火 、片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等也可含例如一或多種下 列載劑及獅物質：黏著_如微結晶態纖維素、西黃 膠或明膠；卿細如祕或乳糖；分解細如藻酸、、 Pnmogel、玉米殿粉等；濶滑劑例如硬脂酸鎮或％她χ · 潤滑劑例如膠質二氧化石夕，另外可加入甜化劑例如嚴糖或 =或墙味劑例如歐薄荷、水楊酸甲g旨或柳橙香料，當, 量單位形式鱗囊劑時，除了上述形態之物質以外，^ 含液體載劑例如聚乙二醇或脂肪油，其他劑量單位形& 含改良劑量單位物理形式之不_其他物f，例如塗膜 因此片劑或丸劑可塗上糖、蟲膠或其他可食用的塗膜劑， A 卬 53 1241294 A7 .........— .… B 7 五、發明説明（办） 糖浆劑除了活性成份以外，可含例如作為甜化劑之嚴糖及 某些防腐劑、染料及色素與香料。 對於例如不經腸道用藥之目的，式〗化合物及/或其生 理上可接X之麵及/或其他合適的衍生物可摻混至溶液或 懸〉予液中，溶液或縣液也可含例如種下列載劑及 輔助物質·無菌的稀釋劑例如供注射用的水、鹽水溶液、 固=油類、聚乙二醇類、甘油、乙二醇或其他合成溶劑； 殺菌劑例如午醇或對苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞 血酸或亞硫酸鈉；螯合劑例如四醋酸乙二胺；緩衝液例如 醋酸鹽類、檸檬酸鹽類或磷酸鹽類；供調整毒性之藥劑例 如氯化納或葡萄糖，式I化合物及/或其生理上可接受之鹽 類及/或其他合適的衍生物在供不經腸道用藥製劑中的含量 可以變化，其通常含至少(U重量％之式〗化合物及/或其生 理上可接受之鹽類及/或其他合適的衍生物且至多為90重量 %，式I化合物及/或其生理上可接受之鹽類及/或其他合適 的衍生物之含量較宜為從約0.1%至50%，不經腸道製劑可 包含在例如瓶、丟棄式注射針、玻璃或塑膠製成的多劑量 小瓶、或灌流瓶内，供微膠囊劑、植入物及桿劑之合適賦 形劑為例如甘醇酸與乳酸^混合聚合物。 通苇存在於西樂組成物中的式I化合物及/或其生理上 可接受之鹽類及/或其他合適的衍生物之量為從約毫克 至約1毫克，較宜從約1毫克至約500毫克，除了一或多種 式I化合物及/或一或多種其生理上可接受之鹽類及/或一或 多種其他合適的衍生物作為活性成份以外，根據本發明之 -I , __________ _ , . 一一- ..... _ 氺纸张X度试川屮阀國家^準（CNS Ta4規iT^JOX297公釐） Α7 Β7 1241294 λ 發Ijjj <又 明（Ά Λ Ιϊ 屮 •火 /.、 U 印 商济、.且成物也可含—或多種其他藥學活性化合物，製備不 同的醫藥組成物中使用的任何物質必須是藥學純質且在使 用量下為無毒。 在另-個更-般化的具體實施例中，本發明提供含至 少…種式I化合物及/或其鹽類及/或其他合適的衍生物摻混 或結合-或多種惰性載劑之組成物，這些組成物可用於例 如作為測試鮮品、作為大量運輸之方财式、作為醫藥 組成物或作為起始物質供製造醫藥組餘，在此組成物中 式I化合物的含量通常在約0 001%至約9〇重量％之間變化 ，惰性載劑可為不會降解或共價性地與式〗化合物反應之任 何物質，合適的惰性載劑實例為例如水；水性緩衝液例如 通常用於高效能液相層析(HPLC)分析之物質；有機溶劑例 如乙腈、醋酸乙酯、己烷等；及藥學上可接受之載劑及/或 輔助物質。 式I化合物也可作為起始物質或化學中間物供製備其他 化合物，尤其疋製備其他的藥理活性化合物，將本發明化 a物轉化成本發明的其他化合物之實例在上文中討論並詳 細說明於下文，對於此用途，除了式〗化合物及其生理上可 接受之鹽類以外，也可使用不合適或較不合適作為藥劑使 用之式I化合物的其他鹽類，據此，本發明還關於式〗化合 物及其一般性的鹽類作為化學中間物，尤其是作為製備藥 理活性化合物之中間物，本發明之一個主題是可用於合成 上文及下文敘述的式I化合物之中間物，及其作為化學中間 物之用途，尤其是作為製備藥理活性化合物之中間物。 讓衣—丨 (謂先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁〕
、1T 人度远則’國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 B7 部 '1， 明説明（沐: 下列測試可用於測定本發明化合物作為因子Xa抑制劑 之藥理活性並說明其用途。 測試1 :在試管⑽制選擇的純化凝_素及其他絲胺酸 蛋白酶 〇σ式1化合物抑制因子Xa、凝血酶、血纖維蛋白溶酶、 彈性蛋白酶及猶白酶之能力，可經由歌幻化合物抑制 5〇%酵素活性(IQo)之濃度而評定，在色原測試法中使用純 化的酵素，為了測定抑制常數Ki，用下式校正IC5◦值之基 質競爭
Ki= IC5〇x(l/{l+((基質濃度 y 基質 ^)}) 其中 Km為Michaelis-Menten 常數(Chen and Prusoff，Biochem. Pharmacol· 22 (1973)，3099-3018,其併於本文供參考）。 a.因子Xa測試法 在此測試法中使用TBS-PEG緩衝液(50毫莫耳濃度 Tns-Cl，pH 7.8, 200毫莫耳濃度NaCl，0.〇5%(重量/體積） PEG-8000, 0.02%(重量/體積）NaN3)，在Costar半面微量滴 定培養皿的適當槽中混合25微升在TBS-PEG中的人類因子 Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, ΓΝ), 40 微升在TBS-PEG中的10%(體積/體積）DMSO (未經抑制的 對照組)或在TBS-PEG中的10%(體積/體積）DMSO中稀釋的 不同濃度測試化合物及在TBS-PEG中的基質S-2765 (Ν(α)-辛酶基-D-Arg-Gly-L-Arg-對硝基醯替苯胺）。 進行測試時是將式I化合物與酵素預先培養10分鐘，然 後經由加入基質以得到最終體積為100微升而引發測試， --------_衣！ 誚先閲讀背面之注意事項再雄'寫本¥0 、^7 丨参 消 Λii 卬 f 56^ 本紙張尺度述州屮國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^^ 1241294 A7 五、發1y]説明（打: 在時間圖之直線部份(通常在添加基質後15分鐘)及在25aC 下，使用Biotek Instruments動力學培養皿讀取機(Ceres UV900HD1)經由在405毫微米之吸收變化而測量色原基質 水解之最初速率，經由水解之相對速率(與未經抑制的對照 組比較)對式I化合物濃度之對數作圖，用直線回歸預測造 成基質水解速率下降50%之抑制劑濃度，酵素濃度為〇5毫 微莫耳濃度且基質濃度為140微莫耳濃度。 b. 凝血酶測試法 在此測試法中使用TBS-PEG緩衝液，如同上述因子 Xa測试法測定ic5Q，但是基質為S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg對确基酿替本胺，Kabi)且酵素為人類凝血酶(^QZyme
Research Laboratories，Inc ; South Bend，IN)，酵素濃度為 175微莫耳濃度。 c. 血纖維蛋白溶酶測試法 在此測試法中使用TBS-PEG緩衝液，如同上述因子 Xa測試法測定lc5〇，但是基質為S-2251 (D-Val-L_Leu-L-Lys-對硝基醯替苯胺；Kabi)且酵素為人類血纖維蛋白溶酶 (Kabi)，酵素濃度為5毫微莫耳濃度且基質濃度為300微莫 耳濃度。 d. 胰蛋白酶測試法 在此測試法中使用含1 〇毫莫耳濃度Caci22TBS-PEG 緩衝液，如同上述因子Xa測試法測定IC5〇,但是基質為 ΒΑΡΝΑ (苯甲醯基-L-Arg_對硝基醯替苯胺；Slgma chemical Co.，St. Louis MO)且酵素為牛胰蛋白酶(ΧΙΙΙ型，TPCK處理 消 A ft (讀先閱讀背面之注意事項再"寫本頁} 本紙張尺度適力國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1241294 五、發明説明（jr/ ) ，Sigma),酵素濃度為50毫微莫耳濃度且基質濃度為300微 莫耳濃度。 e.彈性蛋白酶測試法 在此測試法中使用Tris-Cl緩衝液（pH 7.4, 300毫莫耳濃 度NaCl，2%(體積/體積）N-甲基吡咯酮，0.01%(重量/體積） NaN3)，如同上述因子Xa測試法測定ic50,但是基質為琥珀 酿基-^3-^\1&-^3-對石肖基酿替苯胺(〇3113丨0〇1^111-]^0\^ Biochem Corp.; San Diego CA)且酵素為人類嗜中性白血球 彈性蛋白酶(Athens Research and Technology, Inc.; Athens GA)，酵素濃度為75毫微莫耳濃度且基質濃度為600微莫耳 濃度，對照組化合物為”TENSTOP” (Ν(α)-甲苯石黃醯基-Gly-對月米基笨基丙胺酸甲酯；American Diagnostica，Inc.;
Greenwish CT)，其為可逆的因子Xa抑制劑(sturzebecher et al·，丁hromb· Res. 54 (1989)，245-252; Hauptmann et al.，
Thromb· Haem. 63 (1"0)，22〇_223，各併於本文供參考）。 測試2 :測定抑制凝固之測試法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用群組的人類供體血漿，經由試管内的凝血酶時間 (PT)測试法，可以評定式I化合物之效應，也可使用活體外 的測試法，其中將式I化合物靜脈(lv)用藥至大田鼠或兔子 ，或十二指腸内(id)用藥至大田鼠後，在不同的時間收集血 液，並使用PT測試法分析，測定血漿之半衰期，選擇可'以 得到延長且南再現性凝固終點之凝血酶原酶稀釋液引發pt 測試法，下文稱為”稀釋的ρτ測試法”，化合物之效應也可 使用血栓之活體内大田鼠動靜脈分流器模式測定。 〜58 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) A4im ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1241294 ________....——— —____ 扪 五、發明説明（p) — ——— -———— a. 試管内稀釋的凝血酶原時間測試法 將1〇〇微升預先溫熱(37。〇群組的缺少血小板的人類企 漿(PPT)添加至纖維計數杯中(Baxter Diagn〇stics，Inc;
McGaw Park IL)，加入5〇微升在tbs_bsa中的不同濃度幻 化合物，加入約(5〇毫莫耳濃度Tns_cl，1〇〇毫莫耳濃度 NaCl，0.1 %(重量/體積)牛血清白蛋白(Bsa)，2〇毫莫耳濃度 CaCy，在對照組實驗中，加入含鈣但是不含式〗測試化合 物之TBS-BSA，以測量未經抑制的凝固時間，將15〇微升 ⑼的預先溫熱之兔子促凝血酶原激酶(β_γ)添加至纖維 a十數杯中並開始纖維計量計時器，處理化合物前先得到兔 子的凝血酶原酶稀釋曲線，並用於選擇促凝血酶原激酶稀 釋液，使未經抑制的對照組Ρτ時間約3〇秒，從稀釋曲線時 間計算得到抑制50%凝固之實驗濃度(Ec5。)。 或者是，可以使用，，研究”模式在Instmmentati〇n Laboratories (IL) ACL3000-plus | 1(<IL; Milan? 進行稀釋驗血酶原晴_試法，將凝血酶原酶稀釋至 凝固時間達到30-35秒，取此凝固時間作為1〇〇%活性，經 由系列稀釋兩倍的稀釋促凝血酶原激酶試劑(兔子腦IL_ 種促凝_原激酶健立校正之鮮曲線，在賴中，將5〇 微«樣本(經由離心分離的血漿)與觸微升促凝血酶原激 酶試劑混合並在169秒讀取濁度值，從儀器計算的光散射 最大變化值測定凝固時間，與校正曲線比較，將測定的抑 制性以活性百分比表示。 b. /舌體外稀釋的凝血酶原時間測試法 本紙張尺度適财關緖準（CNS ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1241294 Λ 五 發明説明（兑 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
從鱗r的方法，經由尾靜脈(α吨)料靜脈(兔子)=下從插管_脈(大田鼠)或耳靜峨子)m 體，之血《本，離讀剌ppp，立特血我存 上或冷滚。 二對於稀_凝血_時間職，將血漿溫熱並根據先 ，敘，測試，從各系顺本進行之促凝血酶雜酶稀釋曲 I冲抑制百分比，且用於決定血漿保留約5〇%最初的抗 凝固活性的時間(丁 1/2)。 使用十二指腸劑量方式也可將式I的測試化合物用藥至 大田乳，將重ϊ約300克的雄性sprague-Dawley大田鼠經由 皮下混合用藥開他敏/甲苯料將其麻醉，將右頸動脈插管 取血，進行剖腹手術，在十二指腸插入球尖型針管並打結 ，使得縫合處在插入點之末端，另一個結在插入管之近端 以防止胃内的物質洩露，在各實驗結束後經由壓力測試， 測試縫合處防止化合物到達插入部位之有效性，插入點距 離十一扣％-月連接處約4公分，用藥1毫升在正常食鹽水中 的化合物，用藥式I的測試化合物前及用藥15、3〇、6〇、9〇 及120分鐘後抽取〇.7毫升之企液樣本，經由離心分離血漿 並使用稀釋的凝血酶原時間測試法測試凝固抑制性。 c.血栓之大田鼠動靜脈分流器模式 本發明化合物之抗血栓效應可使用大田鼠頸動靜脈 (AV)分流器測試，AV分流器迴路包括20公分長的聚乙、烯 (PE) 60管插入右頸動脈，6公分長的PE 160管含6.5公分長 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297^7
1241294 A7 —— B7 五、發明説明（銲） ~~~~~ ~ 的^塞化處理的棉線(5公分暴露至血液流)、及第二個兕 6〇管(2〇公分)完成迴路至左頸靜脈，插入前將整個迴路填 滿正常的食鹽水。 使用注射針泵及蝴蝶導管經由連續灌流至尾靜脈用藥 式I的測試化合物(灌流體積⑽毫升/小時)，賴化合物3〇 分鐘，然後將分流II打開，使血液流動15分鐘(總共灌流45 分鐘)，在I5分鐘期間結束後，將灌流器夾住並小心取出棉 $，在分析天平上㈣，制得自灌流鹽水之對照組大田 亂之血栓重量計算血栓形成之抑制百分比。 、，表1提供部份本發明實例化合物對因子办抑制性之抑 制常數Kl，抑制常數是根據上述方法測定(測試1，a.，因子 Xa測試法）。 (誚先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁 制性之Ki值 (Xa)(微莫耳濃度) 實例 Κι (Xa)(微莫耳濃度) 2 ------- __0.10 97 1.60 4 ------— _ 0.090 101 7.9 6 _ 0.40 103 1.7 _ 13 55 106 0.04 —il___ _ 13 110 1.1 _21(4)^ _ 4.8 112 0.013 23 _ 7.0 115 0.009 _^4__ _ 0.11 117 0.015 27 0.61 120 0.0048 35 ——-—.. 0.009 121 0.13
、1T #. 〜61〜 ··—知·一-------! I , 一一 ._ .., 本紙乐尺度適州中國'國家標) μ規格（2ι〇Χ 297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（ 39 0.007 124 0.025 47 0.007 125 0.009 56 0.082 132 2.0 58 0.014 133 0.05 77 0.009 137 0.011 78 0.21 141 0.72 81 63 146 0.013 84 0.90 149 3.3 87 110 讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 在本文中所使用的下列名稱具有所示的定義：”g”係指 克，’’mmol”係指毫莫耳，”mM”係指毫莫耳濃度，”ml”係 指毫升，”m.p”係指熔點，’’dec”係指分解，” °C”係指攝氏 溫度，”//Γ係指微升，”nM”係指毫微莫耳濃度且’’//M” 係指微莫耳濃度。 實例 下列實例代表式I化合物之典型合成，必須了解這些實 例只是作為說明且不能以任何方式限制本發明之範圍，實 例化合物是經由質譜(MS)及/或NMR光譜及/或熔點鑑定。 實例1 z 4-({[1-(3-月米基卞基)-1H-口引。朵-2-獄基]-胺基}-甲基)_1_甲基 吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽
、1T -鲁- 部 中
I 消 Aiiή; 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 B7 發明説明（6/)
Η. 部 'i丨 j; J w'i 合 η 卬 將1.9克(10毫莫耳)的1Η-吲士 2-羧酸乙S旨在15毫升二 甲基甲醯胺中的溶液加入1.2克(10.5毫莫耳)的第三丁醇卸 ，使混合物在室溫下攪拌10分鐘後得到澄清的溶液，加A 2克(1 〇宅莫耳)的3-氰基基溴並將混合物緩慢加熱至1 〇q °C，冷卻，用醋酸酸化並倒入冰-水中，過濾沈殿的產物; 溶解在二氯甲烷中，將溶液乾燥並蒸發，使殘留物從二素 甲烧/甲醇再結晶，得到2·5克無色晶體，溶點93-95。〇。 2. )卜(3-氰基-千基)_ΐΗ-，哚-2-魏酸 將〇.61克(2亳莫耳)的上述1-(3-氰基·苄基)]Η-吲哚-2-叛酸乙I 25亳升甲醇、2·5亳升水及G.6克氫氧化納之混 合物在迴流下加熱15分鐘，將溶·發並使殘留物分佈名 二氯伐及1當量濃錢氯酸中，將錢層餘並蒸發， 從亏氯甲院/己鱗結晶，得到Q53克無色晶體， 熔點226- 228°C(分解）。3. ) ι-(3-氰基今基)ι[(4，σ定基)甲基朵4甲 龜胺 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •私·
、1T 63^ 1241294 Α7 Β7 五、發明説明（ ^?/ί:. 將3〇〇ί:克的上述1_(3_氰基-午基)心Η·♦朵_2_叛酸、2q 耄升二氯甲烷及10亳升亞硫醯氣之混合物在迴流下加熱4 小時，將溶劑及過量的試劑蒸發，最後與甲苯共沸，將殘 留物溶解在二氯甲烷並在溶液中加入0.3毫升4-胺基甲基吡 啶，用10%破酸鈉水溶液使混合物分層化並激烈攪拌15分 4里，將有機層乾燥並蒸發，使殘留物從醋酸乙酯/乙醚再結 晶，得到280毫克無色晶體，熔點154_156艺。 4·) N_[(4_吡啶基)甲基H_[(3_硫胺甲醯基-苯基)甲基]-1H-吲 哚-2-甲醯胺 將硫化氫加入25〇毫克的上述丨分氰基_苄基)-Ν_[(4_吼 啶基)甲基]-1Η-吲哚冬甲醯胺在5亳升吡啶及4毫升三乙胺 之冰·水冷卻溶液15分鐘，使混合物在密封小瓶内及室溫下 攪拌18小時，然後分佈在甲苯/吡啶及1〇%碳酸鈉水溶液中 ，將有機層乾燥並蒸發，使殘留物從丙g同/乙醚再結晶，得 到220毫克淡黃色晶體，熔點mjOirc(分解）。 5.)4-({[1-(3_月米基-节基炭基]一胺基卜甲基)4 一甲 基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 將200¾克的N-[(4-吡啶基)甲基]小[(3_硫胺甲醯基_笨 基)甲基]-lH-p引哚-2-甲酿胺、2毫升二甲亞石風、5毫升丙酮 及0.5¾升甲基蛾之混合物在密封小瓶内攪拌2〇小時，用甲 笨稀釋反應混合物並蒸發，將殘留物溶解在丙酮並用乙醚 使產物沈殿，將;谷劑傾析並使殘留物與新鮮的丙g同/乙_ 一 起授拌，將固體分離並在真空下乾燥，將此物質溶解在2〇 毫升甲醇中並在溶液中加入〇·3毫升醋酸及04克醋酸銨， 64 本紙张尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公羞) (誚先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁j 衣. 、1Τ # 1241294 A7
—----------- ------J 五、發明説明（〇 ) 將此a物在55-60 C下之密封小瓶内加熱2小時，將溶劑蒸 备並在咼真空下將大部分的醋酸銨去除，使殘留物從含1 %二氟醋酸之乙腈/水1:1中冷凍乾燥，最後經由逆相班^(：： 純化，得到滯留時間為16.14分鐘且有正確分子量之產物。 實例2 : (rs)-4_(i-{[i-p_雕基4基炭基]胺基卜乙基)_ 1-甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽
l)(RS)-l-(3-氰基-苄基)·Ν-[1-(4•吼啶基)小乙基]_ih-吲嘴- 2-甲醯胺 將28〇宅克1·(3·氰基-苄基)仙_吲。朵-2·緩酸(實例I/2)、 10¾升二氯甲烷及1〇毫升亞硫醯氯之混合物在迴流下加熱 4小時，將溶劑及過量的試劑蒸發，最後與己烷共沸，將 此酿基氯溶解在二氯甲烷並在溶液中加入〇 3克吸)小(4_σ比 啶基)乙基胺二鹽酸鹽、20毫升二氯甲烷及〇5毫升二異丙 基乙基胺，攪拌15分鐘後，用1〇%碳酸鈉水溶液將混合物 分層化並再度激烈搜拌I5分鐘，將有機層乾燥並蒸發，使 〜65、 本紙張尺度適用中國i^liiTcNS ) Α4規格（210x797公釐 1 --------------IT------» (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1241294 A7 B7 五、發明説明（Ζ仁） 殘留物從醋酸乙醋/乙醚再結晶，得到300毫克無色產物， 熔點 176-180QC。 2.) (RS)-N-[l-(4_口比σ定基H-乙基]-1_[(3-硫胺甲醯基-苯基)甲 基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺 將硫化氫加入250¾克的上述(rs)-1-(3-氰基基)_ν_ [1 -(4-咖定基) 1-乙基]-1HH2-甲酶胺在5毫升π比ϋ定及4毫 升二乙胺之冰-水冷卻溶液15分鐘，使混合物在密封小瓶内 及室溫下攪拌18小時，然後蒸發，使殘留物從丙酮/乙_再 結晶，得到220毫克淡黃色晶體，熔點i97-20(TC(分解）。 3·) (RS)-4_(l_{[l-(3·月米基-苄基)_ih_吲哚_2_羰基]-胺基卜乙 基)-1-甲基吡σ定三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 將200毫克的(RS)-N- [ 1 -(4•吼唆基)_ 1 ·乙基]_ [(3 _疏胺 甲酉藍基-苯基)甲基]-1 H-巧哚_2_甲醯胺、1 5亳升二甲亞石風、 5毫升丙酮及0.8毫升甲基峨之混合物在密封小瓶内攪拌18 小時，用甲笨稀釋反應混合物並蒸發，將殘留物溶解在丙 酮並用乙醚使產物沈澱，將溶劑傾析並使殘留物與新鮮的 丙酮/乙at—起攪拌，將固體分離並在真空下乾燥，將此物 質溶解在20毫升甲醇中，加入0.3毫升醋酸及0.65克醋酸銨 後，將混合物在55°C下之密封小瓶内加熱3小時，將溶劑 及過量的醋酸銨在真空下去除，使殘留物從含1%三氟醋 酸之乙腈/水中冷凍乾燥，經由逆相HPLC純化粗產物，得 到滯留時間為16.6分鐘且有正確分子量之產物。 實例3 : 〜66’ 本紙張尺度制巾® (2K)X 297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（ 1-(3·雕基-卞基)_N-(4_脎基_苄基)_1Ηπ引咕_2_甲酿胺三氟醋 酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1. ) 1 _(3·氰基-苄基)善(4_氰基-苄基)_ i Η_吲哚_2_曱醯胺 將275笔克(1毫莫耳)的μ(3_氰基-苄基)哚緩 酉文(實例1/2)、350毫克一苯基碟酿疊氮化物、200毫克4-氰 基+基胺鹽酉欠鹽、5¾升一甲基甲酿胺及q 4毫升二異丙基 乙基胺之混合物在室溫下攪拌20小時，將溶劑蒸發並使殘 留物溶解在二氯甲烷中，用1當量濃度氫氯酸及1〇%碳酸 納水、/谷液清洗>谷液，乾燥並蒸發，用二氯甲烧溶離使殘留 物通過10克矽膠，從二氯甲烧/己烷再結晶，得到310毫克 無色晶體，熔點160-162°c。 2. ) 1-[(3_石荒胺甲醯基-苯基)甲基]|[木(硫胺甲醯基_笨基)甲 基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 將15〇毫克的上述1-(3_氰基；基)_N普氰基-苄基)_ 1Η^引哚·2·甲醯胺在4毫升吡啶及2毫升三乙胺之溶液在冰_ 水中冷卻並用硫化氫飽和，在密封小瓶内及室溫下攪拌18 “氏張尺度適國國家標準(CNS )Α4規格（2ι〇χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 、一叮 1241294 Α7 Β7 五、發明説明（“） ~' 小時後，將溶劑蒸發，使殘留物從丙酮/二氯甲烧/乙醚再 結晶，得到18〇毫克淡黃色晶體，熔點225-230°C(分解）。 3.) 1-(3-月米基苄基)·ν·(4-脒基_苄基)-iH-吲呼、-2-甲醯胺三氟 醋酸鹽 將160毫克的1 -[(3-硫胺甲醯基-苯基)甲基]_N_[4_(硫胺 甲酸基-苯基)甲基]-1H·吲π朵·2·甲醯胺、5毫升丙明、1毫升 二甲亞砜及0.4亳升甲基碘之混合物在室溫下攪拌18小時， 用甲本稀釋並蒸發，將殘留物與丙酮/乙_一起授拌並將溶 劑傾析，將殘留物溶解在丙酮/甲醇中並經由加入乙醚使產 物沈殺，將固體過濾'、乾燥並溶解在2〇亳升甲醇中，在溶 液中加入0.3毫升醋酸及〇.6克醋酸銨後，將混合物在55t： 下之密封小瓶内加熱3小時，將溶劑蒸發並在真空下將大 部分的醋酸銨去除，使殘留物從含1%三氟醋酸之乙赌/水 中冷凍乾燥，經由HPLC純化，得到滯留時間為1746分鐘 且有正確分子量之產物。 實例4 : [4 一 ({[H3-脒基-苄基)·1Η-吲呼、_2_羰基]-胺基卜甲基)_苯基 三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •HI衣· 訂
1241294 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ο) 1 ·) 1-(3·氰基-苄基)-Ν-[4仁甲胺基苯基)甲基]-1Η-吲哚_2_ 甲醯胺 將275毫克(1毫莫耳)的μ(3_氰基_苄基)-1Η-吲哚羧 酸(實例1/2)、350亳克二苯基磷醯疊氮化物、250亳克4-(二 甲胺基)苄基胺二鹽酸鹽、5毫升二甲基甲醯胺及〇.5毫升二 異丙基乙基胺之混合物在室溫下攪拌20小時，將溶劑蒸發 並使殘留物溶解在二氯甲烷中，用10%碳酸鈉水溶液清洗 溶液，乾燥並蒸發，從二氯甲烧/己烷再結晶，得到33〇毫 克無色晶體，熔點153-155°〇 2. ) N-[4_(jl甲胺基苯基)甲基]]_[(3_硫胺甲醯基_苯基)甲基 ]-1Η-吲哚-2-甲醯胺 將硫化氳加入200毫克的上述1 -(3-氰基-午基)_n_[4-(二 甲胺基苯基)甲基]-1H-吲哚_2_甲醯胺在5毫升吡啶及3毫升 二乙胺在冰-水中冷卻之溶液，將混合物儲存在冰箱内的密 封小瓶内3天，將溶劑蒸發，使殘留物從二氯甲烧/乙鍵/己 院再結晶，得到170毫克黃色產物，溶點152-154。〇。 3. ) [4-({[1-(3_月米基-苄基)-1Η·吲。朵_2_羰基;μ胺基}甲基)_苯基 ]-三甲基三氟醋酸銨三氟酷酸鹽 將16〇毫克的柯4_(二甲胺基苯基)甲基]小[(3-硫胺甲 醯基-苯基)甲基]-1H-W卜朵-2-甲酿胺、5亳升丙g同及〇4毫升 甲基碘之混合物在室溫下的密封小瓶内攪拌丨8小時，經由 加入乙_使產物沈殿並過濾、收集，用丙S同/乙鱗清洗並乾燥 ，將此物質溶解在10毫升甲醇並在溶液中加入〇·25毫升醋 酸及0.5克醋酸銨，將混合物在55t下之密封小瓶内加熱3 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -. 訂 -I- 1 I - n . 1241294 A7 五、發明説明（β) 小時，將溶劑蒸發並使殘留物從含丨％三氟醋酸之乙腈/水 中冷凍乾紐，經由HPLC純化，得到滯留時間為17 38分鐘 且有正確分子量之標題化合物。 實例5 : 4-({[ι-(3_脒基-辛基)_1Hm幾基]_乙基胺基卜甲基)+ 甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽
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F (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .^衣·
訂 經濟部t夬標準局員工消費合作杜印製 1.) 1-(3·氰基-乎基)-N-乙基-N-[(4_ 口比咬基)甲基]_iH-p引口朵 甲醯胺 將276耄克的1 -(3-氰基基)-1HH2-緩酸(實例1/2) 、1〇宅升二氯甲烷及5亳升亞硫醯氯之混合物在迴流下加 熱4小時，將溶劑及過量的試劑蒸發，最後與己烷共沸， 將結晶態的殘留物在真空下乾燥並溶解在2〇毫升二氣甲烧 中，加入0·3毫升的(4-乙胺基甲基)吡啶並用1〇%碳酸鈉水 溶液將混合物分層化，激烈攪拌15分鐘，將有機層乾燥並 蒸發，用含30%丙酮之二氯甲烷溶離在13克矽膠上層析殘 70, 1241294 A7 B7 五、發明説明（6?) 留物，得到產物(240毫克)之無色黏稠油並在下一步驟使用 〇 2. ) N-乙基善[(4_吼啶基)甲基]小硫胺甲醯基_苯基)甲基 ]-1Η-吲哚-2-甲醯胺 將上述物質溶解在8毫升吡啶及4毫升三乙胺，在冰_ 水中冷卻下將溶液用硫化氫飽和，使混合物在密封小瓶内 攪拌24小時後，使其分佈在甲苯及1〇%碳酸鈉水溶液中， 將有機層乾燥並蒸發，使殘留物從丙酮/己烷再結晶，得到 215毫克淡黃色晶體，熔點18〇-184艺。 3. )4-({[1_(3-脒基-苄基)_1H-吲哚_2_幾基]_乙基胺基卜甲基 1-甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------jjp衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π. 將200亳克的乂乙基_队[(4-吡啶基)甲基]·ι_[(3_硫胺甲 驗基-苯基)甲基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺、5毫升丙酮、i毫升二 甲亞砚及0.7毫升甲基碘之混合物在室溫下的密封小瓶内攪 拌20小時，將溶劑蒸發並使殘留物與乙醚一起攪拌，將溶 劑傾析並將膠質殘留物與丙酮/乙醚一起攪拌，將固體分離 並乾無，將此物質溶解在2〇亳升甲醇並在溶液中加入〇 % 耄升醋酸及0.6克醋酸銨，將混合物在”它下之密封小瓶内 加熱3小時，將溶劑蒸發使殘留物從含1%三氟醋酸之乙腈/ 水中冷凍乾燥，經由HPLC純化，得到滯留時間為168〇分 鐘且有正確分子量之純產物。 實例6 : [M{[K3-脎基-苄基)-m-吲喘冬羰基]-胺基}_甲基)_午基]_ 三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 71
• n-i In ml B7 發明説明（)
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.¾¾部中Λ榜準局員-X消費合竹ii印製 1. ) 1-(3_氰基-苄基)1{[4_(二甲胺基甲基)苯基]甲基卜收口 哚-2-甲醯胺 將275¾克(1宅莫耳)的ι__(3_氰基基)_ΐΗ·ττ引σ朵-2-後 酸(實例1/2)、350亳克二苯基墙醯疊氮化物、25〇毫克‘(二 甲胺基甲基)苄基胺二鹽酸鹽、5毫升二甲基甲醯胺及〇.2_ 升二異丙基乙基胺之混合物在室溫下攪拌3天，將溶劑蒸 發並使殘留物分佈在二氯甲烷及10%碳酸鈉水溶液中，網 有機層乾燥並蒸發，使殘留物與乙_/己烷一起攪拌，得f 240毫克無色晶體，熔點127-128°G。 2. ) N-{[4仁甲胺基甲基)苯基]甲基卜卜取硫胺甲醯基_笨 基)甲基]-1Η-ρ引哚-2-甲驗胺 將240毫克的上述1-(3_氰基_苄基)_叫[4仁甲胺基甲 基)苯基]甲基}-1Η_吲哚-2-甲醯胺在5毫升吡啶及3毫升三乙 胺中的溶液在冰-水冷卻下用疏化氳飽和，使混合物在室泛 下的密封小瓶内放置20小時，將溶劑蒸發並使殘留物與乙 醚一起攪拌，得到200毫克黃色晶體，熔點^0-125^:。 本紙張尺度適票準TVns ) A4規格（公釐） 1241294 Α7 Β7 7/ 發明説明（ 3.)[4-({[1-(3·脎基-苄基)-1Η-吲哚-2-羰基]-胺基甲基)-苄基 l·三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 將2〇〇毫克的N-{[4·(二甲胺基甲基)苯基]甲基卜μ[(3-疏胺甲醯基-苯基)甲基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺、6毫升丙酮、1 笔升二甲亞砜及0.8毫升甲基破之混合物在密封小瓶内攪拌 =小時，蒸發後將殘留物溶解在丙酮中，用乙醚使產物沈 殿’用乙醚使產物從丙_中再度沈殿，乾燥後將產物溶解 在20毫升甲醇並在溶液中加入G 3毫升醋酸及Q 6克醋酸鍵 合物在坑下加_、時，躲繼發使殘留物從 二水中冷;東乾燥，經由刪純化粗產 传到滯留時間為Π.96分鐘且有正確分子量之標題化合 實例7 : 4_({[1-(3-月米基今基)_5n )丨木厶叛基]•胺基卜甲基)-1- 經满部中戎標準局員工消費合竹社印來 T丞比疋二亂醋酸鹽三氟 p
F F- F 〇' 1.)1-(3-氰基4基)_5_隐啊_2_甲醋
-73。 本紙乐纽適用巾_家_ ( 釐） 1241294 A7 經滴部中央標準局員Η消费合作社印製 五、發明説明（P) 一— 將〇.96克(5毫莫耳)的5lm·♦朵_2嘰酸甲醋在2〇毫 升十甲基甲驢胺中的溶液加入〇·6克(5.25毫莫耳)的第二丁 醇鉀，使混合物在室溫下攪拌10分鐘後得到澄清的溶液， 加入1克(5毫莫耳)的3-氰基-苄基溴並將混合物緩慢加熱至 100°C，冷卻，用醋酸酸化並倒入冰水中，過攄沈殿的產 物並溶解在二氣甲烷中，將溶液乾燥並蒸發，使殘留物從 甲醇再結晶，得到1.3克無色晶體，溶點148_ΐ481。 2.) 1-(3-氰基-苄基)-5-氟-1如引哚_2-羧酸 將1克的上述1 -(3_氣基今基)-:5-氟引π朵_2遗酸甲酉旨 、30¾升甲醇、3毫升水及0.5克氫氧化鈉之混合物在迴流 下加熱20分鐘，將溶劑部份蒸發並用2當量濃度氫氯酸將 殘留物酸化，過濾沈澱的晶體並溶解在二氯甲烧/2_丙醇中 ，將溶液乾燥並蒸發，使殘留物從丙g同/己烧再結晶，得到 〇.9克無色晶體，熔點247-250°C(分解）。 3 ·) 1_(3_氰基-苄基)_5·氟-N-[(4_ 口比啶基)甲基]_1H，哚|甲 酿胺 根據實例1/3揭示的無氟類似物，轉化上述羧酸成為 酿基氯並與4-胺基甲基吡啶反應，製備此標題化合物，使 其從醋酸乙酯/乙醚/己烧中結晶，得到無色晶體，溶點16〇_ 162。。。4·) 5H[(4·吼啶基)甲基]小[(3_硫胺甲醯基苯基)甲基]_ 1H-吲哚·2-曱醯胺 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、-口 .#^
〜74〜 本紙張尺度賴巾國_轉("CNS ) Λ4^ ( 21〇X 297^^T 1241294 A7 B7 五、發明説明（刀 根據實例1/4揭示的盔蠢* 類似物，將上述腈與硫化氫 ϋζ^： 'm從得到黃色結晶態 固體，溶;έ )二{[1 2胂i基下基):5卷1H_,U朵·1 2遵基h胺基卜甲基) -甲基吼。定二氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 犬員似於貝例1/5之揭不，用甲基礙且隨後用醋酸銨處 氟-NI♦定基)甲基]小吵硫胺甲龜基-苯基)甲基]_ 1引％_2_曱醯胺而製備此化合物，產物經由朋^純化， 滯留時間為16.64分鐘且有正確分子量。 實例8 : 4 (2:{[1_(3_脎基-絲)]H•♦朵_2_縣卜胺基卜乙基〉小甲基 -吡π定三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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、\u 口 經濟部中央標準局員TI消费合印繁 本紙張尺度剌作 X 297公釐） --— 1 ’）Κ3_氰基-苄基)-Ν·[2_(4-吡啶基)乙基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺 卜根據實例1/3之揭示，經由亞硫醯氯將280毫克的1-(3_ 2 鼠基-千基)-1Η-吲呼、-2-羧酸(實例1/2)轉化成醯基氣，將此 3 酉藍基氯添加至3〇〇毫克2_(4-π比啶基)乙基胺二鹽酸鹽及0.4毫 4 升二異丙基乙基胺在二氯甲烷之混合物，攪拌10分鐘後， 1241294 A7 B7 經濟、哪中央標準局員T;消費合竹衽印裝 五、發明説明（ 用10%碳酸鈉水溶液將混合物分層化並再攪拌10分鐘，將 有，層乾燥並蒸發，用二氯甲烧/丙酮1:1在12克矽膠剩層 析殘留物，得到280毫克樹枝狀產物。 2·) N_[2-(4-吡啶基)乙基]小[(3-硫胺甲醯基-苯基)甲基]-1H-吲哚-2-甲醯胺 根據實例1/4之揭示，將上述1-(3_氰基-苄基)-Ν-[2·(4-υ比啶基)乙基]-1 Η-吲哚-2-甲醯胺與硫化氫反應，從丙酮/己 烷中結晶，得到290亳克黃色晶體，熔點2〇8_210。〇 3.) 4-(2-{[1-(3_月米基基)-1Η-令朵-：2-幾基]胺基}乙基)小 甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 將25〇毫克的Ν-[2_(4·吡啶基)乙基]_ι _[(3·硫胺甲醯基_ 苯基)甲基]-1Η-吲哚-2-甲醯胺、10亳升丙酮及1毫升甲基埃 之混合物在密封小瓶内攪拌20小時，用甲苯稀釋反應混合 物並蒸發，將殘留物溶解在丙酮中，用乙醚使產物沈澱， 經>谷劑傾析並用乙醚使殘留物從甲醇中再度沈澱，將固體 分離並在真空下乾燥，將此物質溶解在25毫升甲醇並在溶 液中加入0.4毫升醋酸及0.8克醋酸銨，將混合物在55_6〇〇c 之密封小瓶内下加熱2小時，將溶劑蒸發在高真空下將大 部分的醋酸銨去除，使殘留物從含丨％三氟醋酸之乙腈/水 中冷凍乾燥，最後經由逆相HPLC純化，得到滯留時間為 16.23分鐘且有正確分子量之產物。 實例9 : 4_({[1-[3务月米基-苯基)_2_丙炔基]_出_吲哚_2_獄基]-胺基卜 甲基)-1-甲基吡咬三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 76 4、氏張尺度適用中國國家標準（& > Λ4規格（21〇xi97公董） ---—-— - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 1241294 A7 B7 五、發明説明（X)
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經Μ部中史標準馬員,χ消費合竹ii印繁 1. ) 1-(2_丙炔基)-1乩吲哚_2-羧酸甲酯 將L25克的第三丁醇鉀添加至1.75克(10毫莫耳)的1H_ 弓卜朵-2-羧酸甲酯在2〇毫升二甲基甲醯胺中的冷卻至〇。〇之 溶液，使混合物在此溫度下攪拌10分鐘後，加入2毫升丙 炔基溴在甲苯中的80%溶液，在室溫下攪拌丨小時後，將 混合物倒入冰-水十，過濾沈澱的晶體並溶解在二氯甲烷中 ，將溶液乾燥並經岭膠過濾”將過濾液蒸發，使殘留物 從己烧結晶，得到1.9克無色晶體，熔點88_9〇〇c。 2. ) 1-(2_丙炔基)仙_吲哚_2•羧酸 將1 ·065克(5笔莫耳)的1 _(2_丙炔基H H-令朵_2·叛酸甲 醋、3〇毫升甲醇、3毫升水及04克氫氧化鈉之混合物在迴 二下加熱40刀&，將溶劑部份蒸發，用醋酸將殘留物酸化 3水稀，將沈殿物過濾並分佈在二氯甲院/乙醚及1當 里展度氫氯酉夂中，將有機層乾燥並蒸發，使殘留物從二氯 甲烧/己餘晶，得觀87克無色晶體，卿航。 1) !-(2-丙块基>Ν_(4_Π比咬基)甲基-出令朵1甲酿胺 紙張尺度顧㈣.料（ 釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1241294 經滴部中决標準局員.X消費合竹社印則木 A7 B7 五、發明説明（y) 將0.5克的上述1-(2-丙炔基)_ιη^π朵·2·羧酸、20毫升 一 *甲烧及3¾升亞硫龜氯之混合物在迴流下加熱3小時， 將溶劑及過量的試劑蒸發，最後與己烷共沸，將殘留物溶 解在二氯甲烧並在溶液中加入0 45亳升在二氯甲烧中的4-胺基甲基吡啶，用10%碳酸鈉水溶液使混合物分層化並在 室溫下攪拌15分鐘，將有機層乾燥並蒸發，用二氯甲烧/醋 酸乙酯1:1溶離，使殘留物通過15克的矽膠，從丙酮/己烷 結晶，得到410亳克無色晶體，熔點147_148ac。 4.) 1-{3·[4·(Ν·第三丁 g旨基-脒基)苯基]_2_丙炔基卜柯(4_吡 啶基)甲基]-1Η·吲哚甲醯胺 將290愛:克的上述1-(2-丙炔基π比。定基)甲基d & 吲哚_2_甲醯胺、350亳克(1亳莫耳)的4_(Ν-第三丁酯基_脒基 )碘基笨、15毫升乙腈、1毫升三乙胺及1〇毫克峨化亞銅之 混合物用氮氣除氣，然後加入雙三苯基膦二氯化鈀，使混 合物在岔封小瓶内及室溫下攪拌18小時，將溶劑蒸發並使 歹成甾物为佈在一·氣甲院及10%碳酸鈉水溶液中，將有機層 乾燥並蒸發，用二氯甲烧/丙g同1:1溶離，在15克矽膠上層 析殘留物，將合併的均勻溶離份蒸發後，留下225毫克黃 色樹脂並在下一步驟使用。 ' 偶合反應所需的4-(N-第三丁酯基-脒基)碘基苯得自下 列方法。 4-碘硫基苯醯胺 將2.1克的4·埃基本驢胺、3〇毫升四氫σ夫喃及2克 Lawesson氏試劑之混合物在迴流下加熱丨小時，使其分佈 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'78,
1241294 A7 B7 經漓部中次標率局員ί消合作社卬紮 五、發明説明（；?;?） 在甲苯及10%壤酸鈉水溶液中，將有機層乾燥並蒸發，用 丙酉^同/己烷1:1溶離，使粗產物通過矽膠，從二氯甲烧/己烷 結晶後得到1.75克黃色晶體，熔點163_165°C。 4-(N-第三丁酯基-腩基)碘基苯 將上述4-峨硫基苯醯胺、20毫升丙酮及0.7毫升甲基碘 之混合物在室溫下攪拌18小時，收集沈澱的晶體並用乙醚 清洗，留下2.7克黃色晶體之s-甲基化硫苯醯胺之碘鹽，熔 點213-215°C(分解）。 將2.43克(6毫莫耳)此蛾鹽、1亳升醋酸、5〇毫升甲醇及 5克醋酸銨之混合物在室溫下撥拌24小時，將溶劑蒸發並 使殘留物與10%碳酸鈉水溶液及丨當量濃度氫氧化鈉一起 攪拌，收集沈澱的晶體並乾燥，留下18克4_蛾基苯醯胺。 將1克的部份此物質溶解在2〇毫升乙腈並與丨克二碳酸 一第二丁酯及5毫升10%碳酸納水溶液在室溫下攪拌丨小時 ，使混合物分佈在二氣甲烷及水中，將有機層乾燥並蒸發 ，使殘留物從2-丙醇/水中結晶，留下〇 95克產物，熔點約 l85_l9〇°C(分解)，且再固化溶點>260。〇。 5.)4-({[1-[3_(4-縣基-苯基)_2_丙炔基]·1Η♦朵_2·幾基]_胺基 }-甲基)-1-甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 將125宅克的1 - {3-[4-(N-第三丁酯基-脎基)苯基]_2_丙 快基}♦定基)甲基].吲哚冬甲醯胺、5毫升丙酮 及0.4毫升甲基換之混合物在坑下加熱3〇分鐘，將溶劑及 過量的試劑蒸發，將殘留物與乙_一起攪拌p收集固體並 乾餘後留下130笔克產物，將7〇毫克的部份此物質與2毫升 79
本紙張尺度·悄_辦（CNSTaw (2i〇xl^iT (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .€衣. 訂 1241294 A7 B7 五 -氣γ燒及2毫升三氟雜合併，在室溫下湖^15分鐘後 f’谷^彳蒸餐並使殘留物溶解在2_丙醇並過濾溶液，將過 濾液蒸發並將殘留物與㈣—起勝，收集分離的固體並 呆，得到75亳克標題化合物，其HPLC滯留時間為173分 名里且有正破分子量之產物。 實例10 : 4-({N-[l-(3.基节基>m♦朵_2_幾基]_N_(甲酿基甲基)胺 基}_甲基：K1-甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽
^潢部中决標準局員J:消費合作社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
80 I紙張尺度適用中國國家標準
1241294 Α7 Β7 五、發明説明（) y夂處理溶液，收集分離的晶體，肖乙醇及乙_清洗，乾 餘，得到1.72克產物，熔點194—196它(分解）。 ♦) 1 (3月米基-节基)抓(甲酯基甲基)_义(4_吼咬基甲基)·1Η_ 吲哚_2-甲醯胺 、，根據實例1/3之揭示，、經由亞石规氯將28〇毫克的吩 月米基-卞基)·1Η_♦朵_2邊酸轉化成醯基氯，將此酸基氯添 加至34〇毫克(I·5毫莫耳)的队(4_吼。定基)甘胺酸甲酯二鹽酸 孤及0·4毫升一異丙基乙基胺在2〇毫升i氯甲燒之混合物中 ，攪拌10分鐘後，用1〇%碳酸鈉水溶液將混合物分層化並 再攪拌10分鐘，將有機層錢並蒸發，彳n氯甲烧/丙嗣 1:1溶離，再13克矽膠上層析殘留物，得到300亳克樹脂狀 產物。 3. ) N_(甲醋基甲基>N-(4_吡啶基甲基>μ[(3_硫胺甲醯基苯 基)甲基]_1 Η·吲哚-2_甲醯胺 經滴部中喪標绛局員Μ消費合作社印攀 將3〇〇毫克上述樹脂狀的1 _(3_月米基—苄基)_Ν-(甲酯基甲基)_ Ν_(4-吼啶基甲基)_ΐΗ-吲哚_2_甲醯胺溶解在6毫升吡啶及3 笔升二乙胺中，在冰-水冷卻下將溶液用硫化氫飽和，在室 溫下攪拌過夜後，將溶劑蒸發並將殘留物溶解在丙酮，經 由加入乙醚及己烷使產物沈澱，將溶劑去除並在真空下乾 燥固體，得到約300毫克的黃色不定形粉末，不再純化而 進一步反應。 4. )4_({Ν-[1-(3-·基-苄基)-1Η-吲哚炭基](甲酯基甲基) 胺基卜甲基)-1·甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋_鹽 81 本紙張尺度適用中國國家榡準（（:NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 1241294 A7 _ ________——— _ B7 五、發明説明（种） ~ 將300毫克的粗N-(甲酯基甲基)-N-(4-吡啶基甲基)小 [(3-石荒胺甲醯基苯基)甲基]_ 1 η-s卜朵-2-甲醯胺、1 〇毫升丙酮 及0.8毫升甲基碘之混合物在密封小瓶内攪拌2〇小時，用甲 笨稀釋反應混合物並蒸發，將殘留物溶解在丙酮並用乙醚 使產物沈殿，將溶劑傾析並使殘留物與新鮮的丙酮/乙_一 起攪拌，將固體分離並在真空下乾燥，將此物質溶解在2〇 毫升甲醇並在溶液中加入〇·3毫升醋酸及〇.6克醋酸銨，將 混合物在55 C之密封小瓶内加熱2.5小時，在高真空下將溶 劑蒸發並將大部分的醋酸銨去除，使殘留物從含1%三氟 醋酸之乙腈/水中冷凍乾燥，最後經由逆相HPLC純化，得 到滯留時間為16.75分鐘且有正確分子量之產物。 實例11 : 4-({[1-(3·月米基-苄基)_3·甲酯基_1H-吲。朵·2_羰基]-胺基}-甲基 )-1-甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽
(誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 五、發明説明（》/) 經满部中央摞車局舅3消費合竹社印絮 A7 B7 將0.47克(2¾莫耳)的1H-巧卜朵_2,3-二緩酸二甲酯在毫 升二甲基甲醯胺的溶液中加入0.23克(2毫莫耳)的第三丁醇 鉀，攪拌5分鐘後，加入〇·4克(2毫莫耳)的3-氰基苄基溴並 將混合物加熱至95°C，冷卻後，使混合物分佈在二氯甲烧/ 己烷及碳酸氫那水溶液中，將有機層乾燥並蒸發，用在二 氣甲烷中的10%乙醚溶離，在15克矽膠上層析殘留物，將 所要的;谷離份合併並蒸發後得到〇6克無色樹脂。 2. ) 1_(3·氰基基)-3-甲酉旨基-1H«^引口朵-2-緩酸 將〇.4克上述的1_(3_氰基苄基)_1Η-吲哚_2,3_二羧酸二 甲酉曰、20¾升甲醇、2亳升水及0.4克氫氧化鈉之混合物在 迴流下加熱5分鐘，將溶劑部份蒸發，用水稀釋殘留物並 用2當量濃度氫氯酸將其酸化，用二氯甲烧萃取沈殿的酸 ，將萃取液乾燥並蒸發，從二氯甲燒/己烧結晶殘留物，得 到370亳克無色晶體。 ’ 3. ) K3-氰基-苄基)_3_甲酯基-N-(4_吡啶基甲基)-1H-吲哚_2_ 甲醯胺 ” 將200毫克的1-(3_氰基苄基>3_甲醋基吲哚_2_魏 酸、110¾克4-胺基甲基吡啶、210毫克二苯基磷醯疊氮化 物、4毫升二甲基甲醯胺及〇3毫升二異丙基乙基胺之混合 物在至溫下放置18小時，將溶劑蒸發並使殘留物分佈在二 氣甲院及10%碳麵水雜巾，將錢層乾駭蒸發，用 二氣甲燒/醋酸乙酯/丙酮2:2:1溶離，在12克矽膠上層析殘 留物，從醋酸乙醋/乙醚/己烧結晶，得到17〇毫克無色晶體 ，熔點 152-154°C。 μ - 83。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 起满部中央椋準局f-消費合竹社印f
A7 B7 五、發明説明（<p>) 4.) 3·甲酉旨基-N-[(4,啶基)甲基]小[(3·硫胺甲醯基苯基)甲 基]丨1HH2-甲醯胺 將15〇毫克的1 _(3-氰基-苄基)各甲g旨基善(4_吼啶基甲 基)-1Η-吲哚-2-甲醯胺在4毫升吡啶及2毫升三乙胺中的溶液 在冰-水中冷卻並用硫化氫飽和化，在室溫下的密封小瓶内 放置4小時後，將溶劑蒸發，最後用醋酸乙酯共沸，使殘 留物從二氯甲烧/乙_/己烷結晶，留下160毫克淡黃色產物 ，並在後績步驟中使用。 5·) 4_({[1-(3_月米基-苄基>θ-甲酯基-1H-吲哚羰基]_胺基卜 甲基)-1-甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 將15〇毫克的3_甲酉旨基-N-[(4_吡啶基)甲基]_1-[(3_硫胺 甲醯基苯基)甲基]吲哚-2-甲醯胺、1〇毫升丙酮、丨毫升 二甲亞石風及0.6毫升甲基碘之混合物在室溫下攪拌18小時， 然後用醋酸乙酯稀釋並蒸發，將殘留物與乙醚一起攪拌並 將溶劑傾析，用乙醚使產物從醋酸乙酯沈澱，收集並在真 空下乾燥，將此物質溶解在B毫升甲醇，加人㈣毫升炉 酸及〇·3克醋酸銨，並在55ΐ下加熱2小時，將溶.^ 使殘留物從含1%三_猶及乙腈㈣的水巾冷魏操妳 由HPLC純化，得到滯留時間為162分鐘且有正確量: 標題化合物。 實例12 : 4_({[1-(4·麻-午基)-1Η4朵如炭基]_胺基卜甲基〒基 口比口定三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 土 〜84 本紙張尺度剌巾關家辦(CNS ) Λ4規格（2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 B7 五、發明説明（扣）
F Ο
經滴部中央標準局員.T消費合作社印來 類似於實例1揭示之3-位置異構物製備起始物質^ 1. ) 1_(4_氰基-苄基)-lH-吲哚-2-羧酸乙酉旨 經由使用4-氰基絲演將瓜，朵_2♦酸乙基化 ’ k甲醇得到無色晶體之此化合物，溶點觸_1〇7。卜 2. ) 1-(4·氰基·+基引哚-2-叛酸 經由用甲醇及氫氧化鈉水溶液將上述酯鹼性水解而絮 備此化合物，從二氯甲烧/己烷結晶後得到無色晶體，熔黑 185-187°C。 3. ) 1_(4-氰基-苄基)-N-(4-吡啶基甲基)_1H-吲哚-2-甲醯胺 經由使上述酸與亞硫醯氯反應且隨後與4 _胺基甲基咐 啶反應，並用二氯甲烧/丙酮1:1溶離，在矽膠上層析純化 ，得到此化合物，從醋酸乙酯/己烷結晶，得到無色晶體， 熔點 128-131°(：。 4·) N-[(4_吼啶基)甲基]硫胺甲醯基苯基)甲基]_m_, 哚-2-甲醯胺 使上述腈與硫化氫反應後導致此化合物f從丙_/酉普 酸乙酯/乙醚結晶，得到黃色晶體，熔點176-18(TC(分解）。 本紙張尺度CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1241294 A7 B7 發明説明（抛） 5.) 4-({[1-(4-脎基-节基).令朵一2省基]胺基卜甲基)小甲 基口|^0疋二鼠醋酸鹽三氣醋酸鹽 根據實例I/5的步驟，使Ν_[(4』比咬基)甲基^俗 甲醯基苯基)f基].♦朵1甲酿胺與曱基埃及隨後與酷女 酸銨反應，製備此化合物，經由HPLC純化，得到滯留時 間為15.4分鐘且有正確分子量之產物。 才 實例13 : 1·[4·胨基-午基]-1H-吲哚冬羰基乙醋鹽酸鹽
{謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j •LI衣. 、-口 經濟部中央榡準局Ι,τ消費合作社印f 1·) 1-(4·硫胺甲醯基-苯基)甲基_1Η_吲哚_2_叛酸乙酯 將300¾克的ι_(4_氰基_苄基)_1]9[_吲哚_2_羧酸乙酯在8 宅升吼咬及4毫升三乙胺中的溶液，在冰水中冷卻下用硫 化氫飽和化，在室溫下的密封小瓶内放置過夜後，使反應 混合物分佈在甲苯及10%碳酸鈉水溶液中，將有機層乾燥 並蒸發，使殘留物從乙醚結晶，得到〇 3克黃色晶體，熔點 187-189〇C 〇 2.) 1-[4·胨基_苄基]-1H-吲崎_2遍酸乙醋鹽酸鹽 本紙張尺度適/种關緖準（γΪ^7λ4規格（21〇><797公釐_ 1241294 Α7 :〜一 _______________Β7_ 五、發明説明（把） ~" 將25〇毫克的1-(4_硫胺甲醯基-苯基)甲基4 _2_緩 酸f酯、10毫升丙酮及丨毫升甲基碘之混合物在室溫下攪 拌20小時，過濾沈殺的晶體，用乙醚清洗，並溶解在1〇毫 升甲醇中，在溶液中加入0.2毫升醋酸及〇5克醋酸銨，並 在室溫下攪拌18小時，將溶劑蒸發並使殘留物分佈在二氯 甲貌/2_丙醇及1當量濃度氮氧化鈉溶液中，將有機層乾燥 並蒸發，將殘留物用在乙醚中的氫氯酸處理並從乙醇/乙醚 結晶，留下無色晶體，熔點240-24ΓΟ 實例14 : H3-胂'基·苄基]-1HH2·緩酸乙酉旨鹽酸鹽 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1. ) 1-(3_硫胺甲醯基-苯基)甲基-1H-,哚-2-緩酸乙酯 經满部中决標準局員,τ消費合竹社印製 經由1-(3_氰基午基)-1Η-弓卜朵_2_緩酸乙g旨(實例1/1)與 硫化氫之標準反應(見實例13/1)得到此化合物，從乙醚/己 文完結晶後得到黃色晶體，熔點124-126。〇 2. ) H3-脒基-苄基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯鹽酸鹽 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉.Λ4規格（210>< 297公釐） 1241294 Α7 Β7 五、發明説明（^ 通似於實例13/2製備此化合物，使1_(3_硫胺甲醯基-苯 基)甲基_1H“引u朵-2脅酸乙酯與甲基碘且隨後與醋酸銨反應 ，使鹽酸鹽從2-丙醇/醋酸乙酯/乙醚結晶，得到無色的溶劑 化晶體，溶點136-14〇。〇(分解)，此化合物之HpLC滯留時 間為23.95分鐘且有正確的分子量。 實例15 : 基-苄基]_5_氟_丨沁吲哚 -羧酸甲酯鹽酸鹽
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經滴部中央標牟局貝Η消.費合作社印製 起始物質類似於實例13/1得自1-(3·氰基-苄基)-5_氟-竣酸甲酯(實例?/1)與硫化氫之反應，使其從乙 ’己烧結晶後得到黃色結晶粉末，類似於實例1/5將其直 接轉化成月米。 類似於實例1製備標題化合物，鹽酸鹽從甲醇/乙醚結 晶後得到無色晶體，熔點235-237°C(分解）。 實例16 : H3-月米基-苄基]_1H-吲哚-2,3-3二羧酸二甲酯；氟醋酸鹽 88 本紙張尺舰财_緖丨(ϋ^ϋΤ2Κ)χ 297公着） 1241294 Α7 「---------------——~〜〜 B7 五、發明説明（<^7) ―― ^
一起始物質Μ3-硫胺甲醯基苯基)甲基_1H-吲哚-2,3_二鲮 酸一甲醋之製備類似於實例13/1，妙(3-氰基-千基)-m-引 呼、-2^3-二緩酸二甲酯(實例η/1)與硫化氮反應，使其從乙醚 /己烧結晶後得到黃色晶體，熔點176-178°C。 類似於實例1/5將產物轉化成脒，使脒從乙腈/水/三氟 醋酸冷;東乾燥，在HPLC之滯留時間柳·9分鐘且有正確的 分子量。 實例17 : [4·({[Η3-月米基-苄基)_4·甲氧基—lm。朵幾基]胺基卜甲 基)"·本基]-三甲基三氣醋酸銨三氟酷酸鹽 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11
尺度適用中國( 21 OX 297公釐 1241294 A7 B7 五、發明説明（枒 經濟部中决標準局員_τ消f合竹私印象 1. ) 1-(3-氰基-午土)冰甲氧基仙叫卜朵_2·叛酸甲酯 將1.025克(5宅莫耳)的4·甲氧基_m令朵_2_舰甲醋在 2〇宅升二甲基曱酿胺的溶液中加入〇 6克(5 %毫莫耳)的第 二丁醇_，在：!：溫下將混合物縣1G分鐘麟到澄清的溶 液，加入1克(5笔莫耳)的3-氰基苄基溴並將混合物緩慢加 熱至90 C，冷卻後’用醋g⑽其酸化，倒人冰_水中並攪拌 至結晶，冑晶體過濾並轉在二氯甲烧中，將溶液用飽和 的碳酸氫縣液清洗，乾燥並紐，使殘留物從甲醇中結 晶，得到1.3克無色晶體，溶點135_136。〇。 2. ) 1-(3·氰基苄基)_4_甲氧基仙_吲哚_2邊酸 將0.96克(3¾莫耳)上述的μ(3·氮基+基)·4_甲氧基_ 1Η-吲咕·2_叛酸甲g旨、20毫升甲醇、2亳升水及〇 5克氫氧化 鈉之混合物在迴流下加熱4〇分鐘，用水稀釋混合物並用乙 _/己烧萃取，將水剌2當量濃度i嫌將魏化並用二 氯甲烷卒取，將萃取液乾燥並蒸發，使殘留物從二氯甲院/ 己烷結晶，得到0.87克無色晶體，熔點222_224。〇(分解）。 3. ) K3-氰基-午基H-甲氧基二甲胺基苯基)甲基]_ 1Η-ρ引哚-2-甲酿胺 將306亳克(1毫莫耳)上述的^(3—氰基_苄基)-4_甲氧基_ 1H-吲哚-2-羧酸、250毫克(U2毫莫耳)的4-(二甲胺基)苄基 胺二鹽酸鹽、350毫克二苯基磷醯疊氮化物、〇5毫升二異 丙基乙基胺及5毫升二甲基甲醯胺之混合物在室溫下攪拌 過夜，將溶劑蒸發並使殘留物分佈在二氯甲嫁及〗〇%碳酸 納水溶液中，將有機層用稀醋酸及碳酸氫鈉清洗，乾燥並 90 本紙張尺度適用' C讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1— -- - - - —— 1241294 A7 一一--.- —____________________ B7 五、發明説明（Μ) —~' 条發，用在二氯甲烷中的10%醋酸乙酯溶離，使殘留物通 過矽膠，從醋酸乙酯/己烷結晶，得到330毫克(75%)無色晶 體；、溶點 138_140°C。 4·) N_[(4c曱胺基苯基)甲基]斗甲氧基小.硫胺甲醯基苯 基)甲基Η H_吲哚-2-甲醯胺 將硫化氫加入200毫克上述的1-(3-氰基-苄基)-4-甲氧 基也[(4_二甲胺基苯基)甲基HH-吲哚-2·甲醯胺在65毫升 吼咬及3毫升三乙胺中的冰_水冷卻溶液15分鐘，使混合物 在室溫下的密封小瓶内攪拌18小時後蒸發，用在二氯甲烷 中的20%丙酿I溶離，使殘留物通過1〇克矽膠，從醋酸乙酯/
己烧結晶，得到150毫克(70%)淡黃色晶體，熔點192-193°C 〇 5.) [4-({[1-(3-月米基_苄基)斗甲氧基-1H-吲呼、_2·羰基]胺基}-甲基)·苯基]-三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 將I25毫克的N-[(4-二甲胺基苯基)甲基]-4-甲氧基小 [(3-硫胺甲醯基苯基)甲基]_1Η-吲哚_2_甲醯胺、：i 〇毫升丙酮 、1毫升二甲亞砜及〇6毫升甲基碘之混合物在室溫下的密 封小瓶内攪拌24小時，用醋酸乙酯稀釋混合物並蒸發，將 殘留物與丙明/乙醚一起攪拌並將溶劑傾析，將殘留物溶解 在少量的甲醇，用乙醚使產物沈澱，收集並乾燥，將此物 質溶解在15毫升甲醇，在溶液中加入〇.2毫升醋酸及0.4克 醋酸銨，將混合物在55°C下的密封小瓶内加熱3小時，將 溶劑蒸發並使殘留物從含1 %三氟醋酸的乙腈及水中冷凍 91 本紙張尺度诚用中國國家標蜂（（7^)八4規格（210、/ 297公釐） (謂先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 -------------------------------------------------------------------- —.·—，— ---------------B7 五、發明说明（和） 得到滞留時間為17.6分鐘且有正確 乾少呆，經由HPLC純化 分子量之標題化合物。 實例18 : [4-( {[ 1 _(3_月米基·苄基)_6_甲氧其 其— HL2·魏基]-胺基}呷
部 屮 Ah if 卑 f： 合 11 ii 經由使用3_氰基苄基溴將6_甲氧基_1Ηϋ_2_緩g曼甲 S曰烷基化，在86%產量下得到此化合物，熔點452_453。〇， 從甲醇中結晶。 2·) K3-氰基-苄基)-6甲氧基-1H-吲呼-2-緩酸 經由將上述甲酯鹼性水解，在91 %產量下得到此化合 物，溶點225_227°C(分解)，從二氯甲烧/己烷結晶。 3·) K3_氰基-苄基)-N_[(4_二甲胺基苯基)甲基]甲氧基― lHw引哚_2_甲醯胺 〜92 木紙 阔國家標缚（rNS ) Λϋ 210X297 公釐）
V 1241294 A7 _____________________ „ B7 … —-----------------—-------- 五、發明説明（7/) 經由使用二苯基磷醯疊氮化物將上述酸與二甲胺基苄 基f偶合，在78%產量下得到此化合物，熔點156-158。〇， 從醋酸乙酯/己烷結晶。 4.) N_[(4-二甲胺基苯基)甲基]甲氧基_μ[(3-硫胺甲醯基苯 基)甲基]-1Η-吲哚-2-甲酿胺 使上述腈與硫化氫反應，在93%產量下得到此化合物 ，從醋酸乙酯/己烷結晶，得到黃色晶體，熔點19〇_192艺 〇 5·) [4_({[K3_月来基-苄基)_6_甲氧基-1Η-吲口朵_2_幾基]_胺基卜 甲基)-苯基]-三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 將150毫克的N-[(4-二甲胺基苯基)甲基甲氧基_ “ [(3-琉胺甲醯基苯基)甲基]-1 η-吲哚-2-甲醯胺、1〇亳升丙酮 、11升一甲亞观及0.7¾升甲基破之混合物在室溫下的密 封小瓶内攪拌20小時，用醋酸乙酯稀釋混合物並蒸發，^ 殘留物溶解在丙酮/醋酸乙酯中並乙醚沈澱，將溶劑傾， 將殘留物溶解在少量的甲醇，用乙醚使產物沈澱，收集並 乾無，將此物質溶解在20毫升甲醇，在溶液中加入〇2毫升 醋酸及0.4克醋酸銨，將混合物在坑下的密封小瓶内^熱 2.5小時，將溶劑蒸發並使殘留物從含丨％三氟醋酸的乙赌 及水中冷凍乾燥，經由HPLC純化，得到滯留時間為17/分 鐘且有正確分子量之標題化合物。 實例19 : 1·(3-脒基-苄基)_iH_吲口朵各羧酸4-(二甲胺基)_千基酸胺三 氟醋酸鹽 — 93 本紙張尺度國丨(('NS)从規格（2WX 297公釐） (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 —..-------------------….―― _____________________^五、發明説明（
在9克(0.〇55莫耳)的3-吲哚羧酸於200亳升四氫吱喃之 溶液中，在0°C下逐份加入3克(0.122莫耳)的氫化鈉，在〇。〇 下經75分鐘後，加入1〇·7克(0.055莫耳)的3-氰基-苄基溴， 在室溫下擾拌16小時後，將沈溯:物過濾，溶解在水中，加 入氫氯酸使其沈澱，得到13克(86%)之所要產物，熔點 226-228〇C，MS: 277·2 (M+tT)。 2. ) 1-(3-氰基-苄基)-1Η-吲+3-羧酸4_(二甲胺基)-午基醯胺 根據實例3/1之揭示，從1-(3-氰基-辛基卜朵-3-緩 酸、4-二甲胺基苄基胺、二苯基磷醯疊氮化物及二異丙基 乙基胺製備此化合物，用甲苯/醋酸乙酯5:1經由矽膠層析 法純化粗物質，在32%產率下得到所要的產物，熔點126-128〇C，MS: 409.3 (Μ+ίΤ)。 3. ) 1-(3-脒基-苄基)-m-吲哚-3-羧酸4-(二甲胺基)-苄基醯胺 三氟醋酸鹽 〜94 本紙張尺度適用中國囤家標瑋（（’NS ) Λ4規格（2】〇X297公釐） (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
A7 1241294 五、發明説明（P) 在25〇毫克(0.612毫莫耳)的1-(3_氰基苄基)_1Η^σ朵·3· 羧，变4-(二甲胺基)-苄基醯胺於1〇毫升以純的溶液中，在〇它 下通入氯化氫氣泡4小時，使混合物溫熱至室溫過夜並蒸 發，將殘留物溶解在10毫升乙醇並加入液態氨，在攪拌下 使混合物溫熱至室溫並蒸發，在RP】8物質上經由逆相層析 法以水/乙醇/二氟醋酸6.5:3.5:0.1純化粗物質，得到180毫克 (36%)所要的產物，熔點92_96。〇，mS:426.3 (M+HV 實例20 : [4·({[1_(3·月米基_苄基)_1H-吲哚_3_幾基]_胺基卜甲基)_苯基p 二甲二氟醋酸錢三氟醋酸鹽 Φ! f-ilf先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
]-三甲基碘化銨 訂 在25〇毫克(〇·611毫莫耳)的1-(3-氰基-苄基)_1H-吲哚-3-幾:酸4_(一甲胺基节基)酿胺(實例I9/2)於20毫升丙S同之溶液 中，加入384微升(6.11毫莫耳)的甲基蛾，在宣溫下攪拌4天 95 適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 B7 ，將混合物蒸發，得到350亳克(定量產量)之所要產物， MS: 423.2 (]Vf) 〇2.) [4_({[1_(3_月米基-苄基)-1Η-吲π朵_3_幾基；μ胺基卜甲基)_苯基 ]-二甲二氣醋酸錢二氣醋酸鹽 根據實例19/3之揭示，使用氯化氫及液態氨從 〇氰基-午基)-1Ηϋ·3-幾基;]-胺基卜甲基苯基]_三甲基 碘化銨製備此化合物，在RP1S物質上經由逆相層析法以水/ 乙醇/三氟醋酸7:3:0· 1純化粗物質，在39%產量下得到所要 的產物，熔點177°C(分解)，MS:440.3 (MV 實例21 :(R)_l-(3-·基-苄基氧基_1H吲呼、冬羧酸(1-苯基乙基)_ 醯胺醋酸鹽
Η Λη (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁}
、1T 部 屮 標 卑 局
A
I.)5·苄氧基-1-(3-氰基-苄基)-m-吲咕-2_羧酸乙酯將10克(0.034莫耳)的5_午氧基_ιη-令朵-2邊酸乙g旨溶 解在100¾升一甲基甲酿胺並逐份加入976毫克(〇 ·〇4莫耳)的 氫化鈉，在室溫下攪拌1小時後，加入797毫克(〇.〇4莫耳)的 -----— 1241294 A7 —**— ____ B7 五、發明説明（％) 3-氰基苄基溴，使混合物在室溫下攪拌〗5小時，用2當量 濃^氫氯酸中和化，並用甲基第三丁基醚萃取，將有機層 乾無並蒸發，在矽膠上經由快速層析法純化粗物質，用庚 烧/甲基第三丁基醚12:8溶離，在84%產率下得到所要的產 物，熔點98-102T：，MSHUCM+FT)。 2. ) 5今氧基-l-(3-氰基-午基)-lHH2-簸酸 根據實例1/2之揭示，從5-苄氧基小(3-氰基-苄基)-1Η-吲哚-2_羧酸乙酯及氫氧化鈉製備此化合物，在矽膠上經由 快速層析法純化粗物質，用二氯甲烧/甲醇19:0.25溶離，在 83%產率下得到所要的產物，Ih-nmj^dmsO-A， 200MHZ): δ=5.11 (s，2H，OCH2); 5.88 (s，2H，N-CH2); 7·04 (dd，1H，芳族H); 7·20_7.60 (m，11H，芳族H); 7·7〇 (d，1H，芳 族H)，MS: 383.2 (Μ+ίΓ)。 3. ) (R)-5-+氧基-1-(3-氰基基邊酸(1-苯基乙 基)-醯胺 根據實例3/1之揭示，使用二苯基磷醯疊氮化物及二異 丙基乙基胺從5-苄氧基小(3-氰基-苄基)-1 H-吲哚-3-羧酸及 (R)-l-苯基乙基胺製備此化合物，用二氯甲烧經由快速石夕 膠層析法純化粗物質，在73%產率下得到所要的產物，溶 點 169-170°C，MS:486.3 (M+ir)。 4. ) 5今氧基-1-(3-硫胺甲醯基午基叛酸(1-苯基 乙基)-醯胺 根據實例1/4之揭示，從(R)-5-午氧基-1，(3-氰基-节基)_ 1H·吲咕_2_羧酸(1_苯基乙基)_醯胺及硫化氫製備此化合物 97 1241294 A7 「—_____________________ B7 —--------------------------------------------- 五、發明説明（沒） ，在55%產率下得到所要的產物，熔點146_148ac 520.3 (M+矿）。 ί 5.) (R)-l-(3-月米基基)-5-辛氧基U口朵-2-叛酸(1-苯基乙 基)-醯胺醋酸鹽 根據實例1/5之揭示，從5-节氧基小(3·硫胺甲醒基节 基)-1H-令朵·2_緩酸(1 ·苯基乙基)_ g盘胺、甲基礙及醋酸銨製 備此化合物，但是使用丙酮作為甲基化的溶劑且在最後步 驟使用甲醇及丙酮作為溶劑，用二氯甲统/甲醇/醋酸 9:0.25:0.5在矽膠上經由快速矽膠層析法純化粗物質，在28 %產率下得到所要的產物，熔點72。〇(分解)，“^503.3 (M+IT) 〇 實例22 : 1_(3_脒基-节基)-1Η-+朵I羧酸苄基醯胺醋酸鹽
根據實例3/1之揭示，使用二苯基磷醯疊氮化物及二異 丙基乙基胺從1-(3-氰基-苄基)_1Η^2-羧酸(實例1/2)及 〜98〜 本紙張尺i相中國围家摞缚(CNi)A4tm ( 2\07Γ91^ ) 1241294 A7 _______________ _ B7 五、發明説明（歹7) 苄基胺製備此化合物，用甲苯/乙醇19:0.5溶離，在石夕膠上 經，快速層析法純化粗物質，在97%產率下得到所要的產 物：熔點 129-131°C，MS:366.2 (M+H")。 2·) 1-(3.基-苄基)—1H-吲哚_2_羧酸苄基醯胺醋酸鹽 根據實例19/2之揭示，使用氯化氫及液態胺從ι_(3_氰 基-苄基:MH-吲哚-2-羧酸苄基醯胺製備此化合物，用水/乙 腈/醋酸銨6:4:0.1溶離，在rp18物質上經由逆相層析法純化 粗物質，在40%產率下得到所要的產物，溶點266-268°C( 分解)，MS: 383.2 。 實例23 : (RS)_1_(3_·基-苄基)_1H_吲哚_2_羧酸α·(4_吡淀基)_午基酿 胺三氟醋酸鹽 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
t :入 貧：
經满部中决标绛局員,τ消贽告竹私印繁 1.) (RS)_l-(3_氰基_苄基) 醯胺 根據實例3/1之揭示，使用二苯基磷醯疊 氮化物及二異 丙基乙基版從1β(3-氰基-苄基)_ 1H-吲哚-2-羧酸(實例1 /2)及 本紙張尺度诚川中國围家標嘩（rNS) (210X 297公釐） 1241294 A7 ―― —----------------------------――„ __________________________ 五、發明説明（％) 一 (RS)w(4_吡啶基)-辛基胺製備此化合物，用二氯甲烧/乙醇 19:0.25溶離，在矽膠上經由快速層析法純化粗物質，在43
I %產率下得到所要的產物，熔點9〇_n〇°C，MS:443.2 (Μ+ΙΤ) 〇 2.) (RS)-1 -(3-脑基-辛基)-1 Η-, σ朵-2-緩酸α-(4-吼σ定基)-午基 酉藍胺三氟醋酸鹽 根據實例19/3之揭示，使用氯化氫及液態胺從 (3-氰基-苄基)-1Η-吲呼、_2_羧酸α-(4_吡啶基)午基醯胺製備 此化合物，用水/乙醇/三氟醋酸7:3:0.1溶離，在RP18物質上 經由逆相層析法純化粗物質，得到13%產率所要的產物， 熔點88-92°C，MS: 460.3 (M+IT)。 實例24 : (RS)_4_({[l-(3-月米基·辛基)冰甲氧基-im哚-2-鑛基]-胺基}-苯基甲基)-1-甲基吼〇定三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂
標 J 消 合 fi 社 1.) (RS)小(3·氰基-苄基)斗甲氧基-1H-引哚_2,羧酸α-(4-吡 啶基 >苄基感胺 100, 本^尺度適ffl中ΚΚ家標蟑（rNS)/八4規招（210x 297公釐） 1241294 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（％) 根據實例3/1之揭示，使用二苯基磷醯疊氮化物及二異 丙基乙基胺從1-(3_氰基午基)-4-甲氧基-1H，哚-2-羧酸(實 例Ϊ7/2)及(RS)-a-(4_吡啶基)-+基胺製備此化合物，用二氯 甲烧/乙醇19:0.3溶離，在石夕膠上經由快速層析法純化粗物 質，得到18%產率所要的產物，MS:473.2 (M+H〇。 2·) (RS)-4-甲氧基-1-(3-硫胺甲醯基-苄基)-1Η-吲哚-2-羧酸a-(4-吡啶基)-苄基醯胺 根據實例1/4之揭示，從(RS)-l-(3-氰基-苄基)-4-甲氧 基-1H-吲哚-2-羧酸a-(4-吡啶基)-苄基醯胺及硫化氫製備此 化合物，得到78%產率所要的產物，MS: 507.1 (M+E〇。 5.) (RS)-4_({[l-(3_月米基+基)斗甲氧基-1H_令朵_2·羰基]胺 基}•苯基甲基)-1-甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 根據實例1/5之揭示，從(RS)-4-甲氧基-1-(3-硫胺甲醯 基-午基)-1Η-吲哚-2-羧酸a-(4-吡啶基)-苄基醯胺、甲基碘及 醋酸銨製備此化合物，用二氯甲烧/甲醇/三氟醋酸9丄0.2溶 離，在矽膠上經由快速層析法純化粗物質，得到實例54揭 示之產物，其次5:1:0.2得到所要的產物(產量20%)，熔點 135°C，]^8:502.4 (^〇。 實例25 : 1-(3_脎基-午基M-甲氧基-1H，哚-2-羧酸(2-(4-羥基苯基)-乙基)-醯胺三氟醋酸鹽 101 本紙張尺度適州中國围家標時（rNS ) Λ4規格（210X 297公漦） (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —mi 、-t 1241294 A7 "' —-------------------------------—-—〜_________ B7五、發明説明（/如） 〇〆
1. ) 1-(3_氰基基)冰甲氧基_1HwK_域酸(2普羥基苯 基)-乙基)醯胺 根據實例3/1之揭示，使用二苯基磷醯疊氮化物及二異 丙基乙基胺從1-(3_氰基苄基)_4_甲氧基_1H-吲哚_2_羧酸(實 例1犯)及4-(2-胺基乙基)满製備此化合物，用二氯甲烧/甲 醇19:0.1溶離，在石夕膠上經由快速層析法純化粗物質，在 74%產率下得到所要的產物之油，MS 426(M+H+)。 2. ) 1-(3_脒基·午基)4-甲氧基-1H令朵-2_羧酸糾4_羥基苯 基)-乙基)-醯胺三氟醋酸鹽 根據實例19/3之揭示，使用氯化氫及液態胺從丨乂^氰 基-节基)冰甲氧基-1H-吲咕_2-_楚(2_(4_羥基苯基乙基)酿 胺製備此化合物，用二氯甲院/甲醇/三氟醋酸19:1 4:〇上容 離，在RPa物質上經由逆相層析法純化粗物質，得到62% 產率所要的產物，熔點40442^:, MS: 443.3 實例26 ·· 1-(3-肺基-千基)-iH-吲哚羧酸3-脒基苄基酯三氟醋酸鹽 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294
A7 B7 五、 發明説明（/〇/)
根據實例21/1之揭示，使用氫化鈉從1H，哚I幾酸 乙酯及3-氰基苄基溴製備此化合物，但是在1〇〇。〇進行而不 是在室溫，用庚烧/醋酸乙酯5:1溶離，在矽膠上經由快速 層析法純化粗物質，得到67%之1-(3-氰基-苄基 2-羧酸乙酯(溶離份1)及10%標題化合物(溶離份2)，產量： 1〇%，熔點119-120艺，1^8:392.1 (]^+矿）。 2.) 1-(3_脎基-苄基)-1Η_吲哚_2_羧酸3·絲基苄基酯三氟醋酸 鹽 根據實例19/3之揭示，使用氯化氫及液態胺從μρ—氰 基基)-1Η-吲哚-2-羧酸3-氰基苄基酯製備此化合物，用 水/乙醇/三氟醋酸7:3:0.1溶離，在rp18物質上經由讀]^纯 化粗物質，得到12%產率所要的產物，熔點258°C，MS: 426.2 (Μ+ΡΤ)。 實例27 : 〜103〜 本紙張尺度適用中國國家標峰（) Λ4規格（210Χ 297公釐) (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -丁， 、5 阳)小(3_月米基_苄基)_1H-吲哚_2廣酸((6-氯萘基Hi-甲基 六氫吡啶冰基y甲基)醯胺三氟醋酸鹽
HO^F
1241294 A7 ........—-----—------------- — B 7 ---------------- 一，--—— _______________一·-—一 五、發明説明（/6>)
F % 1. )(RS)-l-(3_ 氰基-苄基)-iH-吲哚-2_ 羧酸((6_ 氯-2_ 萘基)·(1_ 甲基六氫吡啶-4-基)-甲基)醯胺 根據實例3/1之揭示，使用二苯基磷醯疊氮化物及二異 丙基乙基胺從1-(3-氰基-苄基)·1Η-吲哚-2-羧酸(實例1/2)及 (RS)-(6_氯-2-萘基)-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-甲胺製備此化合 物，用二氣甲院/甲醇19:2溶離，在矽膠上經由快速層析法 純化粗物質，在58%產率下得到所要的產物，熔點141-145 °C，MS:547.2 (M+HT)。 2. )(RS)-l-(3-脒基-苄基)-1Η-吲哚 羧酸((6-氯 _2_ 萘基)-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-甲基)醯胺三氟醋酸鹽 根據實例I9/3之揭示，使用氯化氫及液態胺從(RS)_1· (3-氰基-苄基HH-吲哚-2-羧酸((6-氯-2-萘基甲基六氫吡 啶-4-基)-甲基)醯胺製備此化合物，用水/乙醇/三氟醋酸 5:5:0.1溶離，在11?18物質上經由逆相層析法純化粗物質， 104, 旅尺1诚川屮國阀家標蟑（) Λ4規招（210X 297公 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
294 124 A7 B7 、發明説明（/“) 得到31%產率所要的產物，溶點〗1〇_12〇。(3，2(Μ+ίΤ) 〇 ’ I 實例28 :
1-(3-絲基_苄基)_ιη_ρ引哚-2-羧酸4-氣苄基醯胺三氟醋酸鹽 F
1. ) 1-(3-氰基-苄基)-1Η·吲哚-2-羧酸4-氯苄基醯胺 根據實例3/1之揭示，使用二苯基磷醯疊氮化物及二異 丙基乙基胺從1-(3 ·氰基-辛基)-1HH2邊酸(實例1/2)及Φ» 氯苄基胺製備此化合物，用甲苯/乙醇19:0.065溶離，在石夕 膠上經由快速層析法純化粗物質，在80%產率下得到所要 的產物，熔點 147-149°C，MS:400.1 (M+KT)。 2. ) 1-(3-脒基-苄基)-1Η-吲π朵-2-羧酸4-氯苄基醯胺三氟醏酸 鹽 根據實例19/3之揭示，使用氯化氫及液態胺從月米 基-午基)-1Η-吲π朵冬羧酸4-氯苄基醯胺製備此化合物，用 水/乙醇/三氟醋酸7:3:0.1溶離，在RP〗8物質上經由逆相層析 105^ 本紙張尺度读川中國®家摞碑（（'NS ) Λ4規招（210X 297公釐） (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) it
、1T 0— 1241294 A7 B7 五、發明説明（βθ 法純化粗物質，得到74%產率所要的產物，熔點23(TC(分 解)丨，MS:439.3 (M+HV 實例29 : 4_({[1-(3_月米基-苄基)冬甲基_1H-吲哚幾基]-胺基卜甲基)_ 苯基]-苄基二甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 fV°〇h
1.) 1-(3-氰基-苄基>4-甲基-1H，哚-2-羧酸乙酯 根據實例21/1之揭示，經由使用氫化鈉從4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯及3-氰基-苄基溴製備此化合物，在70%產 率下得到所要的產物，1H-NMR〇DMS〇-d6, 200MHz): δ二 1.29 (t5 3H，〇CH2CH3); 2.52 (s，3H，CH3); 4.19 (q，2H， 〇CH2CH3); 5.88 (s5 2H，N-CH2); 6,97 (d，1H，芳族H); 7.12-7.32 (m5 2H，芳族H); 7.34-7.55 (m，4H，芳族H); 7.69 (d，1H， 芳族H)。 2·) l-(3_氰基-午基)-4-甲基引呼、-2-叛酸 106。 --------------------------—____—_________ 木紙張尺度適川中國囤家標嘩（rNkS ) M規桔（2]0X—297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •f 1241294 A7 B7 、發明説明（/以 部 t 植 卑 局 消 f； 合 印 根據實例1/2之揭示，從1-(3_氰基苄基)_4_甲基-1Η-吲 哚-2-羧酸乙酯及氫氧化鈉製備此化合物，在99%產率下得 到所要的產物，熔點227-229°C，MS:291.1(M+H〇。 3. ) H3•氰基-苄基)_4_甲基-1H-吲哚-2-羧酸(4-二曱胺基>苄 基酿胺 根據實例3/1之揭示，使用二苯基磷醯疊氮化物及二異 丙基乙基胺攸1-(3-氣基-卞基)-4-甲基-^-^^卜朵^-緩酸及斗·^ 一甲胺基)苄基胺製備此化合物，用二氯甲：!：完/甲醇19:0.〇5 溶離，在石夕膠上經由快速層析法純化粗物質，在78%產率 下得到所要的產物，h-NMR (DMSO-d6, 200MHz): δ=2.50 (s，3Η，CH3); 2.85 (s, 6Η，N(CH3)2); 4.32 (d5 2Η，NH-CH2); 5.92 (s，2H，N-CH2); 6.68 (m5 2H，ΑΑΈΒ，·系統);6.91 (d，lH， 芳族H); 7.09 (m，2¾ ΑΑΈΒ，-系統);7.15 (m，2H，芳族H); 7.27-7.40 (m，3H，芳族H); 7.48 (t5 1H，芳族H); 7.50 (s5 1H，芳 族H); 7.69 (d5 1H，芳族H); 9·01 (t，1H，NH)。 4. )苄基-[4-({[l-(l氰基_苄基)_4_甲基_1H_，朵冬羰基]•胺基 l·甲基)-苯基]-二甲基溴化銨 根據實例2〇/1之揭示，從1 _(3_氰基-苄基)_4_甲基]H-巧卜朵-2-羧酸(4-二甲胺基)-苄基醯胺及苄基溴製備此化合物 ，在90%產率下得到所要的產物，ms: 513.3 (MV 5. )4·({[Κ3·月东基-午基)-4-甲基-1H_吲哚I羰基]-胺基卜甲 基)-苯基]-苄基二甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 根據實例19/3之揭示，使用氯化氫及液態胺從苄基_ [4·({[1-(3-氰基-苄_4-甲基吲呼、4羰基]-胺基}甲基)_ 107^ (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺則了硫涵 ((、奶）/\4規格（210/ 297公釐） A7 1241294 B7 ______________—----------- " -------- "" 五、發明説明（/以） 苯基]-二甲基溴化銨製備此化合物，用水/乙醇/三氟醋酸 7:3:0.1溶離，在处18物質上經由逆相層析法純化粗物質， (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 得“60%產率所要的產物，熔點113°C(分解)，MS:530.2
(mV 實例30 ·· [4-({[H3_月米基苄基)-5_氟-1沁吲哚-2-羰基]-胺基}-甲基)_笨 基]-乙基二甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽
、11 從5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5克，24毫莫耳)、氫化鈉 (695毫克，29毫莫耳)、3-氰基-苄基溴(5.678克，29毫莫耳) 及N，N-二甲基甲醯胺(50亳升)製備此化合物，將吲哚溶解 在N，N-二甲基甲醯胺並逐份加入氫化鈉，使反應混合物攪 =90分鐘，然後加入腈，攪拌3小時並放置過夜後，將混 合物分佈在碳酸氫鈉溶液(5%在水中)及甲基第三丁基醚中 ，將有機層乾燥，蒸發，並用二氯甲烧/庚、馬1:1在矽膠上 〜108〜 A7 1241294 五、發明説明（/々7) 經由快速層析法純化，彳于到5.524克(71%)所要的產物，熔 點94-96°C，MS: 323.1 (M+fT)。 2. ) 1-(3-氰基-午基)_5·氟-1Ηϋ-2邊酸 類似於κ例1/2，攸1-(3_氣基基)-：5-氟]凡口引口朵緩 酸乙S旨(5.48克，17宅莫耳)、氳氧化鋼(79克，198毫莫耳） 、甲醇(600毫升)及水(33.4毫升)製備此化合物，有機層乾 燥及蒸發後所得的粗物質，用二氯甲烧/甲醇〗9: ：ι在石夕勝上 經由快速層析法純化，得到4.679克(94%)所要的產物，溶 點253t：(分解)，]^:295.0 〇1+1^)。 3. ) 1-(3_氰基-苄基)_5_氟-1H_吲口朵冬羧酸(4_二甲胺基)_午基 酿胺 根據實例3/1之揭示，從1_(3_氰基-苄基”-氟-敗吲餐 2-_曼(1.0克，3.4毫莫耳)、二苯基填醯疊氮化物(9S5微升 ，1.3當里)、N，N-一異丙基乙基胺(2.02毫升，3.5當量)、4-( 二甲胺基)-午基胺二鹽酸鹽(849毫克，1.1當量)及N，N-二甲 基甲醯胺(40¾:升)製備此化合物，用二氯甲焼y甲醇19:〇 1在 矽膠上經由快速層析法純化，產量：丨22克(84%)，屮- NMR (DMSO-d6, 200MHZ): 2.85 (s，6H，N(CH3)2); 4.32 (d, 2H? NH-CH2)； 5.91 (S? 2H, N-CH2); 6.65 (m5 2H, ΑΑΈΒ^ 經濟部中决標準局兵J消和合印¥ 系統);7.13-7.00 (m，2H，ΑΑΈΒ，-系統);7.15 (m，1H，芳族 H); 7.20 (s，1H，芳族h); 7.32 (d，1H，芳族H); 7·53-7.40 (m5 3H，芳族H); 7.58 (m，ih5 芳族H); 7.71 (m，1H，芳族H); 9.10 (t，1H，NH)。 〜109〜 本紙張尺度诚ffl中國1¾家摞嗦（('K^T:H[’210X 297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明 4. ) [4-({[l-(3-氰基，苄基)-5-|l_1HH2·幾基]胺基}-甲基 )-年基]-乙基二甲基碘化銨 根據實例20/1之揭示，從μ(3-氰基-苄基)-5氟-1Η-吲 哚-2-羧酸(4-二甲胺基)-午基醯胺及乙基碘製備此化合物， 在74%產率下得到所要的產物，MS: 455.3 (1VT)。 5. ) [4-({[l-(3-脒基-苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-羰基]-胺基卜甲基 )-本基]-乙基—甲基^鼠醋酸錢^氣醋酸鹽 根據實例19/3之揭示，使用氯化氫及液態胺從 (3-氰基基)-5-氟-1Ηϋ-2-幾基]-胺基卜甲基)_苯基]-乙 基二甲基峨化銨製備此化合物，用水/乙醇/三氟醋酸7:3:〇 1 溶离隹，在RP】8物質上經由逆相層析法純化粗物質，得到28 /6產率所要的產物，*谷點73_75 c(分解)，ms· 472 3 (Μ^)。 實例31 : 1_(3_脎基-午基)_5HH斗朵冬羧酸屮二甲胺基)苄基醯胺 三氟醋酸鹽 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 部 中 -丈 樣 局 j 消 1V A 召 ii 印
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410, 本纸張尺度读用中國围家標碑（rNS)A4規梠（210χ^7ϋΓ7 1241294 A7 _________ __B7五、發明説明（/^f) 類似於實例19/3，從1 -(3-氰基-午基)氣_ 1 HH2_ 羧巧-(二甲胺基)-乎基酸胺(實例3〇/3)、氯化氫及液態胺製 備此化合物，產量：59%，熔點90°C(分解)，MS.4442 (M+HV 實例32 : [4·({[1-〇月米基-苄基)-5-氟-1HH2-羰基胺基卜甲基)_苯 基]-三甲基醋酸銨醋酸鹽
1. )[4-({[1_(3-氰基-苄基)-5鲁1Η-吲哚4省基胺基卜f基 >苯基]-三甲基碘化銨 i 類似於實例20/1，從5-氟小(3-氰基_苄基)_出_吲哚_2_ 羧酸(4-二甲胺基)-苄基醯胺(實例30/3)開始，用甲基碘烷基 化而製備此化合物，產量：90%，溶點203-205°C，MS. 441.2 (NT)。 2. ) [^({[卜㈣米基-苄基)_5-氟-1H-吲哚1羰基]-胺基卜甲基 )-苯基]-二甲基醋酸錢醋酸鹽 111 本^尺度珀州屮K S家標跨（rNS ) Λ4規格（2H)X 297/>f ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 1241294 A7 B7 發明説明 fro 類似於實例19/3，從[4-({[l-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲 π朵！羰基]-胺基}-甲基)-苯基]_三甲基碘化銨、氯化氫及液 態胺製備此化合物，但是用三氟醋酸醋酸層析，產量：74 %，熔點 172°C(分解)，MS:458.2(]Vr)。 實例33 : [4·({[1-(3-月米基-苄基)-5-氟朵-2省基]-胺基卜甲基)-苯 基]_三甲基三氟醋酸銨三氟酷醅鹽
F 0 將[4_({[1-(3_氰基-苄基)-5-氟-1H-吲。朵羰基]-胺基卜 甲基)-苯基]-三甲基醋酸銨醋酸鹽(必2)溶解在水/乙醇/三氟 醋酸1:1:0.1,用水/乙醇/三氟醋酸7:3:0.1溶離，在rp18物質 上經由快速層析法分離產物，得到100%產率之三氟醋酸 鹽，熔點 120_124°C，MS: 458.2 (IVT)。 實例34 : 1-(3-月米基-千基)-4-甲基-1H-令朵_2邊酸(4-二〒胺基)_午基 醯胺三氟醋酸鹽 112。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1241294 A7 B7
類似於實例19/3，處理起始物質1-(3-氰基-苄基)-4-甲 基-m-p引哚-2-叛酸(4-二甲胺基)-午基醯胺(實例29/3)，產量 ·· 46%，熔點l〇6°C(分解)，MS: 440.3 (M+HT)。 實例35 : [4-({[1-(3_月米基·苄基)斗甲基-1H-吲哚-2·羰基]-胺基卜甲基)- 苯基]-三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 部
u 卑 起始物質為1-(3_氰基-午基)·4-甲基-lHit]·叛酸(4_ 二甲胺基)-辛基醯胺(實例，3)，全部步驟類似於實例2〇/1 乂J、 A 印 Ψ 113〜 本川屮摞蜱（CNS ) Λ4規梠（210X297公釐7 1241294 a7 B7五、發明説明（//>) 及I9/3，產量(最後步驟）：45%，熔點81°C(分解)，MS: 454.3 (IVT)。 1 實例36 : [4-( {[ 1 -(3-月米基-节基)-5-石肖基-1H-弓卜朵-2-罗炭基]-胺基卜甲基)-苯基]-三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽
F
F 〇 起始物質為5-硝基-1H-吲哚_2脅酸乙§旨，全部步驟類 似於實例21/1、丨/2、3/1、20/1及19/3,產量(最後步驟）：、 52%，熔點 120°C(分解)，MS:485.3 (lvf)。 實例37 :[4-({[1-(3’基基)-5-胺基-1H-L2-魏基]-胺基卜甲基 苯基]-三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽
F
(¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} —. 、11 11Φ 木紙張尺度读州中家標嗱（) Λ4規招（210X 297公釐 0 1241294 _________——— ———c 五、發明说明（//a ) Α7 Β7 經由在乙醇中用3當量醋酸並用Pd/c(1〇%)催化，將 基-千基>5Hih-♦朵〜炭基;I-胺基}•甲基)_ 苯基l·三甲基三氟醋酸錢三氟醋酸鹽(實例36)氫化而製備此
S 化合物，產量：70%，熔點114。〇(分解)，：^:455.3 (:^) 〇 實例38 : [4_({[1_(3_脒基-苄基)-5_甲基石黃醯基」H_吲哚_2邊基]胺基 }-甲基)-苯基]-三甲基三氟醋酸銨醋酸鹽 Ο 0
F F 0 ^ %\ ν<\r 0·
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —· -" -^•1. 起始物質為甲基績隨基-1H-㈣哚-2-緩酸甲酯，全部 步驟類似於實例21/1、1/2、3/1、20/1及19/3，產量(最後步 驟）：83%，熔點7〇。〇(分解)，MS: 518 20^)。 實例39 : 部 十 導 局 η 二 消 合 竹 [4-({[ι-(3-脎基·乎基Μ老基省基]胺基卜甲基)_ 苯基]-三甲基醋酸銨醋酸鹽 115^ 本尺度剌中·家標 1241294 五、 發明説明（ A7 B7 //幺）
起始物質為4-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，全部中間 物的製備類似於實例21/1、1/2、3/1及2()/1，最後步驟在〇 C下將氯化氫氣體氣泡通入4_辛氧基小氰基-苄基)_1H_ ’喘-2-羧酸乙酯及乙醇的溶液4小時，使混合物溫熱至室 溫過夜並蒸發，將殘留物溶解在1〇毫升乙醇並加入液態氨 ，在攪拌下使混合物溫熱至室溫並濃縮，用水/乙醇/醋酸 7:3:0.1在RP〗8物質上經由快速層析法純化粗物質，產量(最 後步驟）：57%，熔點 113°C(分解)，MS: 456.3 (Μ")。 實例40 : [4-({[1-(3-月东基-苄基)_5·甲氧基羰基]-胺基卜甲 0! (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經 濟 部 中 U 卑 局
本紙張尺度诚用中g|阀家標殚（CNS ) Λ4規枱（210Χ 297公釐） 1241294 Α7 ----------------------—_____________________ B7 五、發明説明（//f) 起始物質為5-甲氧基-1H-吲哚-2_羧酸乙醋，全部製備 步，類似於實例21/1、1/2、3/1、20/1及19/3，產量(最後步 驟)：74%，熔點94°C(分解)，MS:470(Nf)。 實例41 : 脎基-苄基甲氧基-1H-吲咕羰基卜胺基卜乙 基)-1-甲基吡啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽
起始物質為1_(3-氰基_苄基>4_甲氧基也_吲,朵_2_羧酸( 實例17/2)，全部製備步驟類似於實例3/1、2〇/1及19/3，但 是在步驟3/1的胺用4♦胺基乙基)_吼啶代替4仁甲胺基)_ 卞基胺二鹽酸鹽，且在步驟2〇/1的溶劑加入二曱亞砜，產 量(最後步驟）：83%，熔點 164。〇(分解)，ms: 442.3 (IVT)。 實例42 : 1_(3·月米基寸基)-4-甲基_ιη·吲哚_2_羧酸乙醋醋酸鹽 〜117〜 1241294 Λ7 一 一——_____________________一_B7五、發明说明（"/)
經滴部中决摞準局另5消費合竹衫印f h2n ^nh 1. ) 4-甲基-IH-p引σ朵-2-魏酸3-氰基+酉旨 起始物質為4-甲基_1Η-吲哚_2_羧酸，用3-氰基苄基溴 烷基化(類似於實例19/1，但是溶劑用二甲基甲醯胺代替四 氫呋喃），得到4-甲基-1Η-吲哚羧酸3-氰基苄酯，產量： 75%，1^:291.1，矿）。 2. ) 1-(3-氰基午基)-4-甲基-1HH2邊酸3-氰基苄酯 類似於實例21/1，用3_氰基苄基溴將4-甲基-1H-吲哚- 2-羧酸3-氰基苄酯烷基化，產量：90%，MS: 406.1 (M+矿) 〇 3. ) 1-(3-絲基-卞基)-4-甲基-1H-弓卜朵-2-竣酸乙醋醋酸鹽 根據實例19/3之揭示，使用氯化氳及液態氨從μ(3-氰 基-苄基)斗甲基-1Η-吲哚-2-羧酸3-氰基苄酯製備此化合物 ，在RPi8物質上經由快速層析法以水/乙醇/醋酸4:1:0.2純化 粗物質，得到含7%產量在實例63敘述的化合物之溶離份 及含16%產量本實例標題化合物之溶離份，熔點187°C(分 解)，MS:336.2 (M+HV 實例43 : 本紙張尺度適用中國國家標绛（（WS ) Λ4規格（2丨〇x297公釐） 118〜 ____--一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 〜-----____ΒΊ 五、發明説明（"乃 1 -(4-脎基-午基)_ i η-吲哚-2-羧酸午基醯胺鹽酸鹽
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將10克(53亳莫耳)的ιη，$-2_羧酸乙醋在80毫升二甲 基甲醯胺中的溶液加入10.95克(79毫莫耳)的碳酸鉀，使混 合物在室溫下攪拌1〇分鐘，加入b.47克(79亳莫耳)的3-氰 基-苄基溴並將混合物加熱至l〇〇°C，在該溫度4小時後，冷 卻至室溫，用醋酸酸化(pH 5-6)並倒入冰_水中，用二氯甲 燒萃取產物，將有機層乾燥並蒸發，使殘留物從2_丙醇結 晶，得到9.8克所要的產物，產量61%，熔點21fC，Ms: 305·1 (Μ+ίΤ)。 後續製備步驟類似於實例丨/2、3/1及19/3，但是在步驟 3/1的胺用苄基胺代替4_(二甲胺基苄基胺二鹽酸鹽，產量( 最後步驟）：35%，熔點266-268°C(分解)，MS:383.2 (M+I^) 〇 實例44 ·· • I I- j (RS)]I脎基-苄基)冰甲氧基-1Η-巧卜朵-2-叛酸α-屮吡。定基 )-午基酸胺三氟醋酸鹽 土 119 本紙張尺度ig用中國國家標準丁 1241294 Λ7 ____________________________ Β7 五、發明説明（///)
類似於實例43，從1H-吲哚-2-羧酸乙酯製備此化合物 ，全部製備步驟類似於實例2/1、3/1及19/3,但是在步驟 3/1的胺用(RS)-a-(4-吡啶基)寻基胺二鹽酸鹽代替4-(二甲胺 基)·苄基胺二鹽酸鹽，產量(最後步驟）：70%，熔點150°C ，MS: 460.3 (M+HV 實例45 : 1-(3-脎基-辛基)-iH-吲哚-2-羧酸醯胺三氟醋酸鹽
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) li衣- 訂 此化合物在實例26/2中以副產物在3%產量下分離， 熔點278°C(分解)，MS: 293.1 (M+PT)。 120^ 本紙張尺度巾酬家料（規格（2Ι0Χ 297公釐） 1241294 λ7 Β7五、發明説明（//f) 實例46 : 1-(4-脒基-苄基)-1Η-吲哚-2-羧酸4-氣-苄基醯胺三氟醋酸鹽
類似於實例43，用4-氰基苄基溴將起始物質1沁蚓哚-2-羧酸乙酯烷基化，後續製備步驟類似於實例2/1、3/1及 19/3，但是在步驟3/1的胺用4-氯-苄基胺代替4-(二甲胺基)-苄基胺二鹽酸鹽，產量(最後步驟）：20%，熔點268°C(分 解)，Μ8:417.2(Μ+ΙΤ)。 實例47 : 1-(3-脒基-苄基)冰甲基-1Η-吲哚-2-羧酸3-脎基-苄基醯胺三 氟醋酸鹽
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2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 1241294 A7 B7 五、發明説明（/%) 類似於實例3/1及19/3,從1-(3-氰基-苄基)-4-甲基-1H- 吲哚-2-羧酸(實例28/2)製備此化合物，但是在步驟3/1的胺 ) 用3-氰基-苄基胺鹽酸鹽代替4-(二甲胺基)-苄基胺二鹽酸鹽 ，產量(最後步驟）：25%，熔點242-243°C，MS:439.3 (M+矿）。 實例48 : {4-[({1_[3-(4,5·二氫-1Η-咪唑-2-基)-苄基]-5-氟-1Η-吲哚-2- 羰基卜胺基)-甲基]-苯基}-三甲基醋酸銨醋酸鹽
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(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 部 中 掠 卑 局 _τ 消 f： 合 竹 社 印 類似於實例19/3,將起始物質{4-[({1-(3-氰基-苄基)-5-敗幾基}-胺基)-甲基]_苯基}-二甲基破化敍(實例 32/1)與氯化氫及乙二胺(代替液態氨)反應，得到咪唑啉衍 生物，產量：30%，熔點5rc(分解)，MSISUCNf)。 實例49 : 1-(3-¾基絲基-卞基)-4-甲氧基朵-2-竣酸2-(4-σ比σ定基)_ 乙基酿胺 ；， 122, 本紙張尺度诮用中國國家標準（(^5)/\4規格（210'乂 297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（/V) 〇/
將起始物質1-(3-羥基_苄基)-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸 2_(4-吡啶基)-乙基醯胺(實例41)溶解在乙醇，加入2.4當量 羥基胺鹽酸鹽及2.4當量三乙胺，使混合物迴流6.5小時， 將沈澱物過濾，得到54%所要的產物，熔點220-222°C， MS: 444.3 (M+tT)。 實例50 : 1-(3-羥基脎基-苄基)冰甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸2-(4-吡啶基)-乙基醯胺二鹽酸鹽 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1241294 Λ7 _______________________________—__ B 7五、發明説明（/Λ>) 將起始物質1-(3老基脒基-苄基)冰甲氧基业_吲哚_2_ 羧^2-(4-吡啶基)-乙基醯胺(實例49)溶解在〇1當量濃度氫 氯酸，在真空下濃縮，再度溶解在水中並冷凍乾燥，產量 :66%，*容點215_217°C，MS: 444.3 (Μ+ΡΓ)。 實例51 : 1-(3_經基月米基-苄基)_4_甲氧基-1Η-令朵羧酸2_(4_經基苯 基)-乙基酿胺 〇/
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 將起始物質1-(3-氛基-午基)-4-甲氧基-lH-i17朵-2-緩酸 2-(4-¾基苯基)-乙基醯胺(實例25/1)溶解在乙醇並加入經基 胺鹽酸鹽及三乙胺，迴流5小時後，在真空下濃縮反應混 合物，使其分佈在二氯甲烧及水中，將有機層分離，經由 硫酸鎂乾燥，並在真空下濃縮，用二氯甲炫/甲醇19:1在矽 膠上經由快速層析法純化殘留物，得到63 %所要的產物， 其在水中固化，熔點173-175°C(分解)，MS:459.3 (M+H+) 〇 '， 實例52 : 124 本紙張尺度適用中國國家標嘩（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） •f 1241294 A7 B7 五、發明説明（/8) 1_(3_羥基胨基-苄基)-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(4_二甲胺基)-苄 基酸胺 \ N—
類似於實例21/1處理起始物質5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙 酯，全部中間物之製備類似於實例1/2及3/1，類似於實例 49製備標題化合物，用二氣甲烧/甲醇19:0.6在矽膠上經由 快速層析法純化，得到兩種化合物之混合物，經由HPLC 將標題化合物及未知化合物分離，產量(最後步驟）：6%， 熔點200°C(分解)，MS: 476.1 (M+ET)。 實例53 : 1-(3_經基脑基-卞基)-4-甲氧基竣酸(3-¾基月米基- 苄基)酯
本紙張尺度適用中國國家標嘩（rNS ) Λ4規格（210X297公釐) 1241294 A7 -------------------- ~—— ---—____________ B7 五、發明說明（/ >么） 將H3-氰基-午基HH4朵_2邊酸3_氰基$基醋(實 ί)溶解在乙醇並加入3當量羥基胺，使混合物迴流3小時 後，在真訂將>讀去除，使殘留物分佈在醋酸乙醋及水 中，將有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，用二氯甲 燒/甲醇20:1在矽膠上經由快速層析法純化化合物，得到76 /6所要的產物，溶點 114-116。〇，MS:4582(M+H^。 實例54 : (RS)小(3_縣基-苄基)_4_甲氧基_他吲嘴_2_綾酸以普吡订定基-苄基)醯胺三氟醋酸鹽 土
訂 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物為實例24敘述的反應之副產物，用二氣甲燒 /甲醇/三氟醋酸9:1 :〇·2在矽膠上經由快速層析法純化，得到 3%的標題化合物，熔點105°C，MS:490.2(M+H^。 實例55 : {4_[({1-(3-胂'基-苄基)_5_氯-1H-吲务2_羰基}•胺基)-甲基]一笨 基}-三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽 126 玉紙張尺度诮用中國國家標率（rNS ) A4規格（210X297公釐） '^〜—--- 1241294 A7 B7 五、發明韻^月（/>i〇
類似於實例1/4及1/5使起始物質5-氯-1-(3-氰基-苄基)-1H-吲哚-2-羧酸(4-二甲胺基)苄基醯胺(實例52)反應，產量（ 最後2個步驟）：8%，熔點112°C(分解)，MSjTlZCM+tT) 〇 實例56 : {4-[({5-卞氧基-1_(3-月米基-卞基^-ΙΗ-ρ引。朵-2-_炭基}-胺基)-甲 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «1衣· 訂 M'消部中少標率局負工消费含竹々印來
從類似於實例3/1之5-苄氧基-1-(3-氰基-等基>1Η-吲哚 -2-羧酸(實例21/2)、4-(二甲胺基)-苄基胺二鹽酸鹽、二苯基 427, 本紙張尺度適用中國國家標_ ( rNS ) Λ4規格（210X297公釐） .夢丨 1241294 A7 B7 發明説明（ 石夕牛醯宜氮化物及二異丙基乙基胺、類似於實例ι/4之硫化氫 旦似於實例Μ之在丙酮中的曱基猶備此化合物，產置(取後步驟）：52%，熔點6〇°C(分解)，MS·· 546.3 (Nf)。 實例57 : {4_[({1<3-脎基-苄基)_5_經基叛基卜胺基)_甲基]_ 苯基卜三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽
够
IN—\ H^.
讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經满部中决標準局员T,消費合竹私印¥ 將起始物質{4-[({5-午氧基-ι_(3_·基-午&)_1Η_吲餐 2_幾基}_胺基)甲基]苯基}-三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽( 實例56)溶解在乙醇，加入2當量三氟醋酸及Pci/c (1〇%)使 混合物氫化，濃縮反應混合物，用二氯甲院/甲醇/三氟醋 酸9:1:0.1在矽膠上經由快速層析法純化，將產物濃縮並冷 凍乾燥，得到53%所要的產物，溶點78°C(分解)，MS: 456.4 (1VT) 〇 實例58 : {4-[({1-(3-絲基-苄基)-5_第三丁酯基胺基_1仏♦朵-2-羰基}_ 胺基)-甲基]-苯基}-三甲基醋酸銨醋酸鹽 128、 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（/>7)
1.)5-(第三丁酯基胺基)小(3-硫胺甲醯基)-苄基_识_吲哚_2-羧酸4-(二甲胺基)-苄基醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例1/4，將起始物質1-(3-氰基-苄基)_5_硝基-1H-+朵_2·羧酸4_(二甲胺基>节基醯胺(實例36)用硫化氫處 理，將所得的化合物溶解在乙醇，加入2當量二碳酸二第 三丁酯及3當量碳酸氫鈉，使混合物在室溫下攪拌丨〇小時 ，濃縮反應混合物，使其分佈在二氯甲烧及檸檬酸(〇1% 在水中），將有機層經由硫酸鎮乾燥，濃縮，用二氯甲院/ 甲醇/20:0.2在矽膠上經由快速層析法純化，得到43%所要 的產物，MS: 558.4 。 2·) {4_[({Κ3-脑基-苄基)_5_第三丁酯基胺基擺令朵冬羰 基}-胺基)-甲基]-苯基三甲基醋酸銨醋酸鹽 類似於實例1/5製備此化合物，但是甲基化之溶劑為 純的丙_，用⑽水/三氟醋酸1:1Ό丨細^物質上經由快 速層析法純化粗產物，得到55%所要的產齡溶點丨 分解)，MS:555 nu^ 1 129 1241294 Α7 Β7 五、發明説明（/>0 ~ 實例59 : 1^_月米基-午基)_5_午氧基-1H_吲。朵_2·羧酸3_月米基_苄基醯胺 二鹽酸鹽 a
經消部中次撐準局貝_τ消f洽介私印¥ )5-下氧基-Η3-氰基基舰1氮基_千基酿 胺 類似於實例3/1，從5_辛氧基七(3_氰基_苄基)_1Η_· _2彻(5〇〇毫克，13毫莫耳，實例21/2)、二苯基嶙酿疊氮 化物微升，！ 7毫莫耳)、Ν，Ν_:異丙基乙基胺_微升 ,2.6宅莫耳)、及3_氰基苄基胺溴酸鹽(312毫克，1 $毫莫 耳)在Ν，Ν-二甲基甲醯胺〇毫升)中製備此化合物，用二* 甲烧在石夕耻經由快速層析法純化，得到4S1毫 = 要的產物。 〇)所 2.) 5_竿氧基-H3-硫胺甲醯基-乎基缓酸3_石〜 甲酿基-辛基酿胺 女 、類似於實例I/4,從5-+氧基-吩氰基♦基) -2-羧酸3-氰基-苄基醯胺(451毫克，〇9毫莫耳)、吡啶(66^ 〜130〜 本紙張尺度適用中國國家標碑Tcns ) Λ4規格（2】〇><197公 1241294 A7 B7 經满部中决標卑局炅二消贽合仍社印幫 五、發明説明（/3^) ，升，幻宅莫耳)、三乙胺p41毫升，39毫莫耳)、及硫化 氫夢備此化合物，用二氯甲烧/甲醇19:〇15在矽膠上經由快 速層析法純化，得到138毫克(27%)所要的產物。 3·) M3·脎基_卞基)_5_苄氧基朵4羧酸^絲基_苄基酿 胺二鹽酸鹽 將苄氧基小(3_硫胺甲醯基-苄基)_1Η，σ朵冬羧酸3_ 硫胺甲醯基-苄基醯胺(138毫克，〇24毫莫耳)溶解在小瓶内 的5毫升丙酮中，將瓶子密封並經由注射針加入甲基填(〇 4 毫升，26當量），使反應混合物在室溫下攪拌，4天後經由 過濾收集黃色沈澱物並用乙醚清洗，根據實例1/5處理沈澱 物(188毫克，0.22毫莫耳)、醋酸(〇·15毫升，12當量)、醋酸 錢(3〇7毫克，18當量)及甲醇(6毫升)，用乙醇/水/三氟醋酸 1.1.0.1在RP1S物質上經由快速層析法純化粗產物，冷束乾 燥後得到所要的產物(90%)，熔點138°C(分解)，MS·· 531.3
(MV 實例60 : [4_({[Η3-月米基苄基)_5_氟-1H，哚羰基]-胺基卜甲基)_苯 基]-苄基二甲基氯化銨鹽酸鹽
HCI
131 本紙張尺度剌中國國家料(rNS) Λ4規格（2]qx 297公羞）
1241294 A7 ________________ — — B7 五、發明説明（/知） 1.)午基-[4·({[ι-(3_氰基-苄基)_5•氟口朵_2還基]_胺基卜 甲I)-苯基]-二曱基溴化銨 類似於實例20/1，從μ(3-氰基-午基)-5-氟_1{^卜朵-2_ 叛酸(4-二甲胺基)·辛基隨胺(840毫克，1·97毫莫耳，實例 30/3)、+基、/臭(237微升，1當量)及丙酮(8毫升)製備此化合 物，但是反應溫度保持在50°C，收集沈澱物，得到1〇2克 (87%)所要的產物。 2·) [4_({[H3_月米基-午基)_5·氟-lHm叛基；μ胺基甲基 )-苯基]基二甲基氯化銨鹽酸鹽 類似於實例19/3，從苄基-[4·({[1-(3-氰基-苄基)_5_氟_ 1Η-吲哚羰基]-胺基卜甲基)_苯基]_二甲基溴化銨(2⑻毫 克，0.335亳莫耳)、乙醇、氣化氩、及液態氨製備此化合 物，在RP1S物質上經由逆相層析法(水/乙醇/醋酸7:3:〇〗)純 化，冷凍乾燥後得到156毫克所要的產物(77%)，熔點136 〇C，MS: 534.4 (4%, VT) 〇 實例61 : 烯丙基-[4_({[1-(3_縣基-苄基)-5-氟-1H-吲ϋ羰基]_胺基}-甲基)-苯基]-二甲基氯化銨醋酸鹽 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙银尺度遜用中國國家標净（（、:^)八4規格（210'/297公釐） 1241294 五、發明説明（/9/) 經满部中决標準局貝,τ消費合竹社印f Α7 Β7 1.)稀丙基-[4-({[1-(3•氰基辛基)_5Lt朵_2_絲]_胺基 }-了基)-苯基]-二甲基溴化銨 從K3-氰基-辛基)-5-氟-lH令朵·2邊酸(4·二甲胺基)-午基隨胺(2GG毫克，0.47毫莫耳，實例)、烯丙基漠(81 微升，2當量)及丙酮(3·5毫升)製備此化合物，將反應物混 合，將燒瓶密封並加熱至55。(：，經6小時後停止加熱，經 四星期後再度加人1Ό6毫升烯丙基溴，將燒瓶密封並再度 加熱至55 C，經三星期後，將白色沈澱物過濾，用乙醚清 洗，在真空下乾爍後得到222毫克所要的產物(86%)，溶點 163-165。〇 2·)稀丙基-[4·({[Η3-月米基午基Μ氟·1Η，σ朵_2_魏基]_胺基 卜甲基)-苯基>二甲基氯化銨醋酸鹽 類似於實例19/3，從烯丙基-[4-({[l-(3-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲咕·2_羰基]•胺基卜甲基)苯基二甲基溴化銨(222 宅克，0.406宅莫耳)、乙醇(12毫升)、氯化氫、及液態氨製 備此化合物，在石夕膠上經由層析法用二氯甲烧/甲醇/醋酸 3.2.0.05至1:4:0.05純化粗產物，冷;東乾燥後得到131毫克所 要的產物(56%)，熔點 133°C(分解)，MS:484.3 (!Vf)。 實例62 : [4-({[1-(3-月米基-午基)_5-氟-1H-吲口朵·2_羰基]-胺基}-甲基)_苯 基l·二甲基-2-丙炔基醋酸銨醋酸鹽 133 ^紙張尺度適用中國國家標嘩（C、NS ) Λ4規格（2】0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 B7 五 發明説明（/>)
HN N+ \ 恕满部中泱標準局貝二消費合竹#印繁 1. )[4_({[1_(3_氰基-苄基)-5-氟-1H-吲哚_2·羰基]胺基卜甲基 )-苯基]-二甲基-2-丙炔基溴化銨 從1-(3-氰基-苄基)_5_氟-1H，哚_2·羧酸(4-二甲胺基)-苄基醯胺(200毫克，0.47毫莫耳，實例30/3)、丙炔基溴 (H0毫克，2當量，8〇%在甲苯中)及丙酮(5毫升)製備此化 合物，將反應物混合，將燒瓶密封並加熱至50°C，經5小 時後停止加熱，經2天後在真空下將混合物濃縮，用乙醚 使所要的產物沈澱，得到220亳克的白色固體(86%)。 2. ) [4-({[Η3_絲基-苄基)_5-氟_111-吲口朵冬羰基]-胺基}_甲基 )-苯基]-二甲基-2-丙炔基醋酸錢醋酸鹽 類似於κ例19/3，從[4_({[1-(3_氰基-乎基)_5_氟·ΐΗ-5| 哚-2-幾基]-胺基}-甲基)-苯基]—二甲基_2_丙炔基溴化銨(220 宅克，0.406宅莫耳)、乙醇(12毫升)、氣化氫、及液態氨製 備此化合物，在矽膠上經由層析法用二氯甲院/甲醇/醋酸 3.2.0.05至1.4.0.05純化粗產物，冷;東乾燥後得到⑶毫克所 要的產物(56%)，熔點l〇9°C(分解)， 實例63 : 134 本紙張尺度適用中國國家標唪（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐_ )
^---J (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 B7 五、發明説明（/W ) 1-(3-胨基-苄基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸3-赚基苄酯醋酸鹽
層析實例42/3所得的溶離份含三種化合物，經由製備 性HPLC分離及冷凍乾燥後得到2.5毫克標題化合物，產量 :7%，熔點53°C(分解)，MS: 440.3 (M+IT)。 實例64 : [4-({[1-(3-脎基午基)冰甲基-1Η-吲哚-2-羰基]-胺基卜甲基)· 苯基]-三甲基醋酸銨醋酸鹽 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 部 中 樣 準 消 f: 合 竹 印
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將10克離子交換樹脂AG 1-Χ8 (Bio-Rad)填入管柱中， 先用水清洗，然後用1當量濃度醋酸鈉清洗，且再度用水 135。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1241294 A7 __________________________ B7 五、發明說明（/从） 清洗，將[4-( {[ 1-(3 月米基-苄基甲基_ ；[ η，呼、羰基]_胺 基}-甲基)-苯基]-三甲基三氟醋酸銨三氟醋酸鹽(實例35)溶 解在水中並通過離子交換樹脂管柱，用15〇毫升水清洗後 ，將溶液在真空下濃縮成25毫升，冷凍乾燥後得到79毫克 所要的產物(100%)，熔點89°C(分解)，MS:454.3 (Ivf)。 實例65 : ---------jm水— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中女掠準局員_τ消費合竹if印¥ 1·) 1_(3_氰基苄基)_4_甲氧基-1H-吲。朵細鉢經基苄美酹 胺 “ 類似於實例3/1，使用吩氰基_千基).令朵_2_幾酸 (400毫克，1.31毫莫耳，實例24/2)、二苯基《細疊氮化物 (365微升，1.3當量)、Ν，Ν_二異丙基乙基胺(85〇微升，3乃 當量)、及4-胺基甲基酚(560毫克，21當量^Ν，Ν_二甲基 甲醯胺(10毫升）令製備此化合物。 土 2.) 1-(3-辦基-苄基)_4_ $氧基_1Η_吲σ朵_2-_紗窥基+基酸 胺鹽酸鹽 ^ m #1 II I - · - 1-—--. 136 1-(3-胨基-午基)·4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸4_羥基苄基醯胺 鹽酸鹽
本紙張尺朗則，關㈣料( 210X297^1 ) 1241294 A7 B7 五、發明説明（/^) 類似於實例19/3，從1-(3-氰基-苄基)_4_甲氧基_识_吲 哚-2-細复4-經基苄基醯胺(220毫克，0 49毫莫耳)、氯化氫 及液悲氨製備此化合物，在RP〗s物質上經由逆相層析法用 水/乙醇/醋酸7:3:0.1純化，冷凍乾燥後得到179毫克所要的 產物(79%)，熔點202Qc(分解)，MS:1292(1〇〇%，μ+η+) ο 實例66 ·· Η3-脎基4基>4-甲氧基_1Η•吲緩酸4老基苄基醯胺 醋酸鹽 a義
ΝΗ Λη
1-(3-氰基_苄基)冰甲氧基-m-吲㈣脅酸4奄基午基 胺 酿 M消部中决標準局員工消費含竹社印¥ 類似於實例3/1，使用K3_氰基-苄基)_1Hm如 (彻毫克，1.31 耳，侧24/2)、二苯基_疊氮化 ⑽微升’ 1.3當量)、__二異丙基乙基胺(85〇微升375 當量)、及4_胺基甲基苄腈(585毫克，2.1當量)在N，N/二甲 基甲酿胺(10毫升)中製備此化合物。 ’ 酸 本紙張尺料财__轉(ϋ^^21()χ297^^ 1241294 經淖部中央標缚局貝X消費合竹社印繁 A7 五、發明説明（/W) ^ 2.) 1-(3_胨基-苄基)冰甲氧基-出_吲呼，2邊酸4_經基苄基隨 胺醋酸鹽 i 類似於實例19/3，從1-(3-氰基-苄基)甲氧基-1H•口引 哚-2-羧酸4-經基苄基醯胺(200毫克，0 48毫莫耳)、氯化氣 及液態氣製備此化合物，在RP】8物質上經由逆相層^斤法二 水/乙醇/醋酸1:1:0.1純化，冷凍乾燥後得到68毫克所要的產 物(25%)，熔點 186°C(分解)，MS: 228.1 ((Μ+2ΐΤ：)/2)。 實例67 : 1-(3_腩基-辛基)_5_辛氧基-1H-吲呼，2遍酸㈣备苄基酿醋 酸鹽 θ
1.)5-乎氧基-1-(3-氰基-絲)-1Η4朵-2脅酸氰基4基醋 將5_午氧基小(3_氰基-午基)_Ln_(5〇〇毫克 ，1.31毫莫耳，實例21/2)溶解在N，队二甲基甲酿胺(2〇毫升 )亚加熱至6〇t，加入碳酸鉀(200毫克，144毫莫耳)，在⑻ C下攪拌溶液，經1小時後，加入3_氰基苄基读(282毫克 144毫莫耳)並使反應混合物在6〇°C下再攪拌5小時，第丄 〜138〜 本紙張尺度ϋ用巾S财縣（CNS ) Λ4規格（21GX]97公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 A7 ______________ B7 五、發明説明（/W) 天使其分佈在水及甲基第三丁基醚中，經由硫酸镁乾燥， 在f十下濃縮，用二氯甲烧/庚烷4:1在矽膠上經由快速層析 法純化，得到524毫克所要的產物(80%)，熔點125_128^ 〇 2. ) 5_节氧基小(3-硫胺甲醯基-苄基)_1H-吲备2_羧酸^硫胺 甲醯基-苄基酯 在520亳克上述5-千氧基小(3_氰基_苄基)]H_吲哚-2_ 魏酸3-氰基-午基酯於7.7毫升吡咬及6.2毫升三乙胺的冰-水 冷卻溶液中通入硫化氫15分鐘，使混合物在室溫下的密封 小瓶内攪拌18小時，然後分佈在甲苯及丨〇 %碳酸鈉水溶液 中，將有機層乾燥並蒸發，用二氯甲烧/甲醇19:〇2在石夕膠 上經由快速層析法純化殘留物，得到487亳克所要的產物 (82%)，熔點177-180。〇 3. ) 基-苄基)_5·午氧基_1H吲呼_2_羧酸3-脎基-苄基酯 醋酸鹽 經滴部中决標準局貝Η消費合作^巧來 將5-苄氧基-1-(3•硫胺甲醯基-苄基)_1Η_吲哚冬羧酸3· 硫胺甲醯基-苄基醋(487毫克，0.86亳莫耳)溶解在小瓶内的 15毫升丙酮中，將瓶子密封並經由注射針加入甲基碘(1 39 毫升，22宅莫耳)，使反應混合物在室溫下攪拌，4天後經 由過濾收集黃色沈澱物並用乙醚清洗，根據實例1/5處理沈 澱物(597毫克，〇·7毫莫耳)、醋酸(0.48毫升，12當量)、醋 酸銨(957宅克，18當量)及甲醇(1〇毫升)，用乙醇/水/三氟醋 酸在RPi8物質上經由快速層析法純化粗產物，，得到460毫克 所要產物之二氟酷酸鹽，為了得到產物之醋酸鹽，類似於 139 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（/姑） ~ 實例64,使其通過含46毫克之離子交換樹脂，將所得的溶 液/严縮成100¾升，冷來乾燥後得到3Π毫克所要的產物(68 %)，熔點 147°C(分解)，MS:532.3 (M+Hr)。 實例68 : [4-({[1-(3-胨基基)_4_苄氧基仙_吲哚_2_羰基]_胺基卜甲 基)-苯基]-三甲基職化銨蛾酸鹽
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經消部中次標準局炅Η消贽合竹社印¥ 1 ·) 4-午氧基-1-(3-氰基-节基!如引σ朵_2邊酸乙酯 痛似於實例21/1，從4-辛氧基-1Η-㈣哚-2-羧酸乙酿(3 克，10亳莫耳)、氫化鈉(294毫克，12毫莫耳)、3_氰基_苄 基溴(2.4克，12亳莫耳)及风乂二甲基甲醯胺(2〇亳升)製備 此化合物，用2當量濃度氫氯酸將反應混合物中和化，使 其分佈在水及甲基第三丁基醚中，將有機層乾燥，在真空 下濃縮，用二氯甲燒/庚烷7:3經由快速層析法純化，得到 2.914克(71%)所要的產物。2.) 苄氧基·1-(3_氰基·苄基)_1Η·吲π朵-2-緩酸·> 140 本紙張尺度適;种關緖_ (Tns ) A4^m ( 210^797^* ) •Ί 1241294 Α7 Β7 五、發明説明（"f) 卑 局 消 %： A 印 ¥ 類似於實例1/2,從4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)4^1-吲哚-2-，酸乙g旨(2.914克，7.1¾:莫耳)、氫氧化納(2 13克，53毫 莫耳)、甲醇(175毫升)及水(8.95毫升)製備此化合物，用4當 量濃度氫氯酸將反應混合物中和化，經由過渡收集白色沈 澱物，用水清洗，用二氯甲烧/甲醇19:1經由快速層析法純 化，得到2.147克(79%)所要的產物。 3. )4-苄氧基小(3-氰基-苄基)_识-吲呼、_2_致酸4_(二甲胺基)- 午基酿胺 根據實例3/1，從4-苄氧基-1-(3-氰基-苄基)_1H_吲哚-2-羧酸(400亳克，1.05毫莫耳)、二苯基磷醯疊氮化物(29〇微 升，1.36亳莫耳)、N，N-二異丙基乙基胺(36〇微升，2.1毫莫 耳)、及4-(二甲胺基)苄基胺二鹽酸鹽(261毫克，丨2毫莫耳) 在N，N-二甲基甲醯胺(1〇毫升)中製備此化合物，用二氯甲 烧/曱醇20:0.05經由快速層析法純化，得到347毫克(64%)所 要的產物。 4. ) 4·苄氧基-1-(3-硫胺甲醯基_苄基)_1H_吲哚_2_羧酸4_(二甲 胺基)-午基酸胺 根據實例1/4，從φ·苄氧基_ι_(3_氰基-苄基)_m_吲哚_2_ 羧酸4-(二甲胺基)-苄基醯胺(347毫克，〇 67毫莫耳)及硫化 氫製備此化合物，用二氯甲、烧/甲醇19:1經由快速層析法純 化，得到342毫克(92%)所要的產物。 5. )[4_({[1·(3-月米基$基)_4今氧基_m斗朵_2·幾基]-胺基}_ 甲基)-本基]-二甲基峨化錢碘酸鹽 14l· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、\呑 蹲 本紙張尺度剌巾丨賴家辦（rNS) 21 O X 297公釐） 1241294 A7 B7 五 、發明説明（
fiCD 根據實例1/5，從4-苄氧基-1-(3-硫胺甲醯基_千基)_1H_ 引’-2-竣酸4·(二甲胺基)_乎基驢胺甲基換(342毫克〇 62 耄莫耳)、丙_(15毫升)、甲基碘(0.98亳升，15毫莫耳)、醋 酸(〇·4毫升，0.7毫莫耳)、醋酸銨(8〇9毫克，1〇毫莫耳)及甲 酉予(7零升)製備此化合物，但是甲基化之溶劑為純的丙酮， 在RP〗8物質上經由快速層析法用乙醇/水/醋酸丨:〗:〇丨純化， 得到374毫克所要的產物(80%)，熔點158t(分解)，， 546.2 (NT)。 、 * 實例69 : K3’基-苄基)_5_羥基·1H_吲,朵_2_羧酸3_胨基苄基醯胺三 氟醋酸鹽 " (朝先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4
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、1T .下 醇 質 將K3’基4基)_5_节氧基緩酸3_月米基— =胺二鹽酸鹽(74毫克，_毫莫耳，實例叫溶解在乙明 / I升)中，將氯化氫氣體氣泡通入溶液5小時，放置約3天 後^將混合物蒸發，用乙醇/水/三氟醋酸丨在㈣物貿 上經由快速層析法純化，得到W毫克含未知雜質之所要的 本紙張尺度適用；國 142, 1241294 Α7 Β7 五、發明説明（/<ί/)
產物，44毫克此物質之製備性HPLC得到6.7毫克純的所要 化合物（10%)，熔點l25°c(分解)，MSAl.MM+HV 實柄70 ·· [4-({[1-(3-月米基-午基)斗溴-1Η-♦朵_2省基]胺基卜甲基)_苯
---------— (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. ) 臭-1-(3_氰基-千基)_ 1 Η-ρ引u朵_2邊酸乙酯 類似於實例21/1，從4-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5克， 辞. 19宅莫耳)、氫化鈉(537毫克，12毫莫耳)、3-氰基-苄基溴 (4·39克，22毫莫耳)及二甲基甲醯胺(5〇毫升)製備此化 合物，經由從甲醇結晶純化粗物質，得到6 〇93克(84%)所 要的產物，熔點163-165°C(分解）。 2. ) 4-溴氰基-苄基)_iH-吲σ朵羧酸 類似於實例1/2，從4-溴-1-(3-氰基-苄基)_ΐΗ-吲哚-2-羧 酸乙酯(6.093克，16毫莫耳)、氫氧化鈉(4 77克，12〇亳莫 耳)、甲醇(800毫升)及水(20.2毫升)製備此化合物，清洗沈 殿的產物並乾燥，產量：5·562克(98%)，熔點236-238°C。 〜143 本紙張尺度遇则，丨f家_ ( rNS ) 〇' xT9 1241294 A7 Β7 五、發明説明（/仏1) 部 樣 卑 消 资 A 印 ¥ 3. ) 4-溴-M3-氰基基)l2邊酸4_二甲胺基絲醯 胺 J 根據實例3/1，從泰·ί η荖f — 、（3_鼠基-卞基)-1Η-吲哚-2-羧酸 ^ ’ .寬莫耳)、二苯基磷醯疊氮化物(790微升，3.66毫 莫耳)：Ν，Ν:二異丙基乙基胺(％〇微升，55毫莫耳)、及4_( 二甲胺基件基胺二鹽酸鹽⑽毫克，31毫莫耳)在Ν，Ν_二 甲基甲醯胺(4〇毫升)中製備此化合物，用二氯甲烧/甲醇 2〇·0·〇5經由快逮層析法純化，得到m毫克(6〇%)所要的產 物，溶點110-112。〇 4. ) [4·({[4Ί；μ(3_氰基基)_1Hm幾基]_胺基卜甲基 )-苯基]-三甲基峨化銨 、類似於實例雇，從4_漠小(3-氰基-苄基>1H4朵冬 羧酸4-二甲胺基-苄基醯胺(818毫克，168毫莫耳)、甲基碘 (2.2?毫升，44毫莫耳)及丙酮(8毫升)製備此化合物，產量 :927 毫克(88%)，熔點219-224°C。 5. ) [4_({[K3-脎基-午基)_4_溴卜朵_2_魏基]_胺基卜甲基 )-苯基]-三甲基醋酸銨醋酸鹽 根據實例19/3，從[4-({[4_溴-1-(3-氰基-千基)_ 1 η-,哚_ 2-_厌基]胺基}甲基)-苯基]-三甲基峨化銨(2〇〇毫克，〇 %毫 莫耳)、乙醇(13毫升)、氣化氮、及液態氨製備此化合物， 在RP〗8物質上經由逆相層析法用水/乙醇/三氟醋酸1:1:〇1純 化，得到249毫克所要產物之三氟醋酸鹽，類似於實例64 ，經由離子交換樹脂將此化合物轉化成醋酸鹽，產量： 150毫克(74%)，熔點 145°C(分解)，MS:518.2(MV9Br)。 144。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T •Ί 本纸張尺度適川中國囤家標蜱（（，NS ) ( 210X 297公釐） 1241294 Α7 Β7 實例71 : [Μ{Π·(3_·基苄基)_5·漠-1Η-吲呼，2_羰基]_胺基卜甲基)_苯 基1-三甲基醋酸銨醋酸鹽
22毫莫耳)、氫化鈉(645亳克，27毫莫耳)、3-氰基-苄基溴 (5.26克，27宅莫耳)及Ν，Ν·二甲基甲酿胺(5〇毫升)製備此化 合物，經由從甲醇結晶純化粗物質，得到8 〇7克(96%)所要 的產物，熔點124-128Χ：(分解）。 2.) 5->臭-1-(3-氰基-午基繞酸 類似於實例1/2，從5-溴 酸乙醋(8.〇7克，21毫莫耳)、氫氧化納(ο2克，毫莫耳) 、甲醇(360毫升)及水(26.8毫升)製備此化合物，清洗沈澱 的產物亚乾餘，不再純化而在下—步驟使用，產量：6 63 克(89%)，熔點230-233°C。 消 1V Af; 印 〜145 本紙张尺度適川中KK家標碑（rNS ) Λ4規枱（210x^7^^— ------ 1241294 A7 B7 五、發明説明（/饮) 部 卑 而 Η j 消 fr 合 11 a 印 3. ) 5_漠小(3-氰基-午基)養吲,朵_2_羧酸4_二甲胺基今基醯 胺 i j 根據實例3/1，從5H_(3_氰基4基Hh_，朵·2_誠 (1克，2.8¾:莫耳)、一笨基鱗瞳疊氮化物(mo微升，$ 66毫 莫耳)、N，N_二異丙基乙基胺(％〇微升，56毫莫耳)、及4_( 二甲胺基)苄基胺二鹽酸鹽(703毫克，3」毫莫耳)在N，N-二 甲基甲醯胺(40毫升)中製備此化合物，用二氯甲燒/甲醇 20:0.05經由快速層析法純化，得到949毫克(69%)所要的產 物，熔點 145-146°C。 4. ) [4-({[5-漠小(3-氰基基)-1H-令朵-2-幾基]胺基卜甲基 )-苯基]-三甲基埃化銨 類似於實例20/1，從5-溴小(3-氰基·午基)_ih-弓卜朵-2_ 羧酸4-二甲胺基_苄基醯胺(89〇毫克，183毫莫耳)、甲基碘 (2.95毫升，47毫莫耳)及丙酮(8毫升)製備此化合物，產量 -1.289¾克，溶點145-148°C，化合物不再純化而在下一 步驟使用。5. ) [4-({[1_(3·月米基-苄基)_5_漠-1H-吲口朵-2-羰基]-胺基}-甲基 )-本基]-三甲基醋酸銨醋酸鹽 根據實例I9/3，從[4-({[5_漠氰基-苄基)_1H-吲哚_ 2省基]_胺基}-甲基)-苯基]-三f基碘化銨(2〇〇亳克，〇 S2毫 莫耳)、乙醇、氯化氫、及液態氨製備此化合物，在处18物 質上經由逆相層析法用水/乙醇/三氟醋酸1:1:〇 !純化，得到 !99毫克所要產物之三氟醋酸鹽，類似於實例64，經由離 146, -- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0, 本紙張尺度谇川中國ΚΙ ϋϋ (CNS ) Λ4規枱（210X297公釐） 1241294 A7 B7
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五、發明説明（/《f) 子交換樹脂將此化合物轉化成醋酸鹽，產量：130毫克 (64%)，溶點86°C(分解)，MS: 520.2 (IVT; 81Br)。 實各J72 : 1-(3-脎基-午基)-iH-吲鳴_3_羧酸3_·基苄基醯胺三氟醋酸 鹽 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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F OH yp, 部 屮 卑 局 j 消 fc 合 11 ϋ 印 1·) K3-氰基-午基)仙_吲呼、-3遵酸3_氰基节基醯胺 類似於實例3/1，從1_(3_氰基_千基)_1HH3_叛酸(】 克’ 3.6^笔莫耳，實例㈣、二笨基顧疊氮化物(129克 二4.70笔莫耳)、N，N_:異丙基乙基胺(! 82毫升)、及氣基 卞基胺溴酸鹽(1.16克，3.3亳莫耳)在_二甲基甲醯胺(5〇 _中製備此化合物，細9:g 25_9:q 5之甲苯/醋酸 =旨在石夕膠上經由快速層析法純化，得到Μ9毫克_)所 要的產物，MS·. 391.2QV[+H^。 膝卞基)_1H令朵錢酸3_麟辛基酿胺三氟醋 ®夂盟 訂 #1 本紙張尺度適川h戰1家摞缚（（、NS) 147 - 1241294 A7 B7 五、發明説明 (U) =似於實例應，從吵氰基-午基)·1Η_雜3顧 ^基:基_(280毫克，〇.72毫莫耳)、乙醇、氯化氮及 =氣製借此化合物，在阳8物質上經由廳^用水/乙醇/ =醋酸7:3:(U純化，得到11G毫克所要的產物，細格 14SC，Ms: 425.2 (M+HV 實例73 : 1 (3比义基)-甲基-1H-♦朵_2脅酸‘二甲胺基_辛基輸
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1 ·) K3,啶基_甲基)-1Η-吲咕-2_繞酸乙醋 —類似於實例21/1，從1如引心邊酸乙剛1克，5.28毫 莫耳)、氫化納(I39.5宅克，5.8亳莫耳)、3'氯甲基♦定(2〇5 克’」5.8笔莫耳)、一甲亞颯(10毫升)及N，N-二甲基甲醯胺 (，毛升)製備此化合物H殿物分佈在醋酸乙醋及氫氣 酉文中，162¾克的有機層乾燥並蒸發後得到幻了丨毫克(45%) 所要的產物，溶點92-93 C，MS: 281J 。2.) Μ3-吡啶基_曱基)-1Η-吲哚冬羧酸 -(3-吡啶基-甲基)_1沁吲哚_2_羧酸乙酯(3丨3毫克， 1.1¾莫耳)、氫氧化鈉在水中的丨當量濃度溶液(5 %毫升） 148- t氏張尺度：^ jfl ψ國㈣:標_ (）Μ職（2i〇x 297^fTy II (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 •Ί 1241294 A7 …… 一—…— 一_______ B7 五、發明説明（作乃 ――—*~~ " 及斤醇(25¾升)製備此化合物，將酯溶解在乙醇中，加入 氯f1化納並將混合物加熱至4〇t，經2.5小時後將加熱去除 二用1當量濃度氫氯酸(5.58毫升)將反應混合物中和化，使 溶液分佈於水及醋酸乙酯中，將有機層乾燥並蒸發，得到 251晕克所要的產物(89%)，MS:253.1 (M+矿）。 3.) 1-(3-如定基甲基_迅吲0朵冬羧酸4_二甲胺基_苄基醯胺 根據實例3/1，從1_(3_吡啶基-f基)-1Η-吲哚-2-羧酸 (2〇〇耄克，0.79亳莫耳)、二苯基磷醯疊氮化物(2227微升 ，1.03毫莫耳)、異丙基乙基胺(辦微升)及‘二甲胺 基苄基胺二鹽酸鹽(632.3亳克，2.84亳莫耳)在N，N-二甲基 甲醯胺(ίο亳升)中製備此化合物，先用甲苯/醋酸乙酯6:1再 用純的醋酸乙酯在兩個步驟下在石夕膠上經由快速層析法純 化，得到228·7毫克(76%)所要的產物，熔點1〇8_11(rc， MS: 385.3 (Μ+ίΤ)。 ’ 實例74-78是使用含2-氯三苯甲基氯連接基(L)之聚苯乙 烯(PS)樹脂(分別取代1.〇5亳莫耳/克及〇 π毫莫耳/克； Novabiochem)在固相上合成。
印 f 〜149〜 本紙张尺k诚用屮國K家標蟑（（WS ) Λ4規石T210x 297公釐） — (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 1241294 A7 B7 .... - , — 一一 .一一. 〜τ 五、發明説明（/W) 經滅部屮少¾準局β,τ消費含印f 適用在實例74至78之通用步驟如下：連接： ! 將吲哚衍生物溶解在二氯甲烷或二氯甲烷與四氫呋喃 混合物中，加入N，N-二甲基甲醯胺並將混合物吸入至配備 聚乙烯層並含樹脂之注射針中，在室溫下搖動2小時後， 將混合物取出並用二氯甲烷清洗樹脂，加入甲醇、n，n_: 異丙基乙基胺及二氣甲烷之混合物，在室溫下搖動注射針 ，經1.5小時後，取出混合物，並用n，n_二甲基甲隨胺(1次) 、二氯甲烧(3次)及甲醛(3次)清洗樹脂。 解離： 經由使用二氯甲烷、三氟醋酸及水(60:40:0.1)之混合 物處理樹脂，使化合物從樹脂解離，經分鐘後，將解離 的混合物轉移至燒瓶内並用甲醇(3次)清洗樹脂，將甲醇洗 液加入解離混合物中並在真空下將導致的溶液蒸發，將殘 留物溶解在適當的乙腈-水混合物並經由HPLC及MS鑑定 (BeckmanHPLC使用下列管柱：a: YMCODS-AM4.6毫米 x250毫米；B: VYDAC RP-18, 90埃，4.6毫米 x250毫米；C: YMC驗性，4.6宅米 χ250毫米；Thermo Separation Products HPLC 使用管柱D: Macherey-Nagel ET 250/8/4 Nucleosil 7 Ci8) 0 純化： 最後產物經由製備性HPLC使用下列情形純化： 〜150〜 本紙張尺度诚用中國國家摞蜂（rRS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------0------IT------0— (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1241294 A7 B7 五、發明説明 供實例74-78使用之系統1 : Beckman HPLC,管柱:VYDAC Protein & Peptide，C18, 10微米 22χ25〇毫米；流速8毫升/分 鐘，乙腈/水梯度，波長324毫微米，或 供在固相上合成的其他化合物使用之系統2 : Thermo Separation Products HPLC，管柱：Macherey_Nagel 100 7。18, 20毫米χ250毫米；流速5-6毫升/分鐘，水(70·60%)及乙腈 (30-40%)之適當混合物，波長236-242毫微米。 實例74 : 4-(((1-(3_絲基-苄基)_5·胺基仙_吲,朵 甲基11比咬三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 (謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 部 屮 樣 而 j 消 fc 合 fi 社 印
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Ο HO 、智 1.) 5-胺基-1-(3_氰基-苄基)_1H-吲哚-2-叛酸乙酯三氟醋酸鹽 如上所述將5-胺基-ΙΗ-ρ引哚-2-繞酸乙酯(343毫克， 1.68毫莫耳)偶合至樹脂(529毫克，〇·56毫莫耳)，將無水偶 合吲哚的樹脂在無水N，N-二甲基甲酿胺中搖動5分鐘，去 除Ν,Ν-二甲基甲醯胺後，加入2-第三丁基亞胺基_2_二乙基 亞月女基-1，3-一甲基過氫-1，3,2·二氮雜石粦(405微升，1 4毫莫 151 訂 f 本紙張尺度適川中國見枱（2丨0>< 297公釐） 1241294 Μ Β7 五、發明説明（人作） 3耳基甲卿毫升)之混合物，經1小時後加入 下基溴(220宅克，U2毫莫耳)在N，N-二甲基甲醯胺 =液，，3小時後將混合物取出，卵，N_二甲基甲酿胺 -人及甲醇(5次)清洗樹脂並在真空下乾燥，取出樣品並如 上所述解離，所得的化合物經ΦΗΡΙΧ及MS鏗定。 HPLC.官柱民含〇_6〇%乙腈的水，％分鐘，324毫微米 留時間·· 16.88分鐘，MS: 320.1 (M+IT)。 、’ ’ 2·)5-胺基_1·(3_氰基·午私1H_啊，L叛酸三氟醋酸鹽 從步驟1之樹脂(331亳克)與况；^二甲基甲醯胺(8亳升） 一起搖動5分鐘，將N，N•二甲基甲醯胺去除後，吸入苄基 三甲基氫氧化銨(40%在甲醇中，2 8毫莫耳，！ 27毫升 N，N-二甲基甲醯胺(1〇毫升)之混合物並搖動4小時4〇分鐘， 去除混合物後，用N，N-二甲基甲醯胺(5次)及二氯甲烷(3次） 清洗樹脂並在真空下乾燥，取出樣品並解離。 HPLC:管柱B，含0-60%乙腈的水，30分鐘，324亳微米，滞 留時間：11.72分鐘，MS: 292.1 (M+ITV 3·) 5-胺基-1 -(3-氰基·午基緩酸(4-吼咬基甲基)_ 醯胺三氟醋酸鹽 從步驟2之樹脂(105毫克)與N，N-二甲基甲醯胺一起搖 動5分鐘，然後加入含4-(胺基甲基)批。定(34微升，0.33亳莫 耳)、NJNT-二異丙基碳化二亞胺(49毫克，〇·39毫莫耳)及1-經基苯並三吐水合物(53毫克，0.39毫莫耳)在二f基甲 酿胺(4宅升)之试劑混合物，經22小時後，去除反應混合物 -- (讀先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) 、11 152〜 本紙張尺度诚用屮國因家標缚（（、NS ) Λ4規棺（210X297公f ) 1241294 A7 B7 五、發明説明（/々） 經滅部中次標準局η消絷告竹社 二用Ν，Ν·二甲基f醯胺、甲醇及二氣甲燒清洗樹脂並在真 工下乾燥，取出樣品並解離。 /、 =C:管柱B，含0_60%乙腈的水，30分鐘，324毫微米，滯 遠日寸間：9 73分鐘，MS: 382.1 (M+tT)。 4·) 5胺基七(3_硫胺甲醯基-苄基)-出_吲呼、_2-魏酸(4_吼咬基 甲基)_酿胺三氟醋酸鹽 八立從步驟3之樹脂(45毫克)與吡。定/三乙胺(2:1)—起搖動15 分將溶液去除，加入硫化氳在吡°定/三乙胺(2:1)中的飽 和溶液(1毫升)並使混合物搖動過夜。 弟天將石1或氫;谷液取出，用丙_清洗樹脂並在真空 下乾燥，取出樣品並解離。 〃 HPLC:官柱c，含0_60%乙腈的水，3〇分鐘，324毫微米，滯 留時間：14·30分鐘，MS·· 416.0 (M+HT)。 5·) 4 (((1_(3-脎基-苄基)·5_胺基-iH-p引哚炭基)胺基)-甲基 )-1-甲基吼啶三氟醋酸鹽三氟醋酸鹽 5.1) 在1〇耄克從步驟4之樹脂中加入甲基破(1〇〇微升)在丙 酮(0.4毫升)中的溶液，搖動過夜後，取出反應混合物，用 丙酮(7次)及甲醇清洗樹脂，加入醋酸銨(31毫克)、醋酸(15 微升)及甲醇(3〇〇微升)之溶液，將注射針關閉並在5〇。〇之 水浴中加熱3小時，經此轉化後，將溶液去除並用甲醇、 N，N-二甲基甲醯胺及二氣甲烷清洗樹脂。 5.2) 在10毫克從步驟4之樹脂中加入N，N-二甲基甲醯胺(〇 4 毫升)及甲基碘(1〇〇微升)的溶液，搖動過夜後，取出反應 混合物，用丙酮(7次)及甲醇清洗樹脂，加入醋酸銨(31毫 153〜 本紙張尺度用中國阀象標冷（) Λ4規格（2】0'乂297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 •Ί A7 1241294 B7 ----------------------------------- --------- 五、發明説明（/i>) 克)、醋酸(15微升)及f醇(300微升)之溶液，將注射針關閉 並辛50°C之水浴中加熱3小時，經此轉化後，將溶液去除 並用甲醇、N，N-二甲基甲醯胺及二氯甲烷清洗樹脂。 5.3)從步驟4之樹脂(25毫克)與丙酮一起搖動5分鐘，用甲茂 碘(〇.3毫升)在丙酮(1.2毫升)中的溶液取代丙酮並將注射針 搖動過夜，第二天將曱基碘溶液取出，用丙g同及甲醇清洗 樹脂，加入醋酸銨(92毫克)、醋酸(45微升)及甲醇(3〇〇微升 )之溶液，將注射針關閉並在5(TC之水浴中加熱3小時/經 此轉化後，將溶液去除並用甲醇、N，N_二甲基甲醯胺及二 氯甲烷清洗樹脂。 合併步驟5.1-5·3所得的樹脂，將合併的物質解離，缺 後經由製備性HPLC純化，精乾燥後㈣8毫克的 質，熔點115°C。 管=，含M〇%乙腊的水，20分鐘，230毫微米，滯 留時間· 11.05分鐘，MS: 410.3 。 實例75及76 : -缓酸4-脒基苄基醯胺三
基-苄基)_5_胺基·1Ημ吲哚·2 氟醋酸鹽(實例75) 卑 j 消 f：
A a 印 〜154 1241294 A7 B7 五、發明说明（/i3) 及1-(3-胨基-苄基)_5-胺基冬羧酸3·脎基苄基醯胺 三氟醋酸鹽(實例76)
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0H U5-胺基小(3_氰基-苄基HH_吲呼、-2-細复4-氰基苄基醯胺 二氟醋酸鹽及5-胺基-1-(3-氰基基)-1H-令朵-2-細复3-氰 基苄基醯胺三氟醋酸鹽 U)從實例74步驟2之樹脂(no毫克，〇 u毫莫耳)與N，N二 甲基甲醯胺一起搖動5分鐘，去除N，N-二甲基甲醯胺後， 加入二苯基碟醯疊氮化物(36微升，0.165毫莫耳)、N，N-二 異丙基乙基胺(172微升，〇·99亳莫耳)及4·胺基甲基苯並三 唑溴酸鹽(7G亳克，Q 33亳莫耳)在N，N•二甲基甲雜(4毫升 )中的浴液亚將靖針獅過夜，經16小日植將反應混合物 ^出，用N，N-二甲基甲酿胺、ψ醇及二氯甲烧清洗樹脂並 乾城取出樣品並解離，HpLC分析顯示轉化率為 1 ·2)從步驟U之樹脂與n，N-二甲基甲酶胺一起搖動5分鐘 ，去除N，N-二甲基甲_後，加入含3_胺基乎腊(22亳克， 155^ 1241294 A7 ___ — B7 五、發明説明（/奴） (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 0.165¾莫耳)、ι_羥基苯並三唑(30毫克，0.22毫莫耳)、 N，N’-二異丙基碳化二亞胺(24毫克，0.193毫莫耳)及N，N-二 甲基甲醯胺(2亳升)的試劑混合物，搖動16小時後，將試劑 混合物取出，用N，N-二甲基甲醯胺、甲醇及二氯甲烷清洗 樹脂並乾燥，取出樣品並解離。 HPLC:管柱C，含0-60%乙腈的水，30分鐘，324毫微米，滯 留時間：23.7〇分鐘(波峰顯現一個肩狀波）。 2·) 5-胺基-1-(3-硫胺甲驢基-午基)-ΐΗ-,σ朵-2-叛酸4-硫胺甲 醯基苄基醯胺三氟醋酸鹽及5-胺基-1_(3-硫胺甲醯基_+基> 緩酸3-硫胺甲酿基午基酿胺三氣醋酸鹽 根據實例74/4之敘述，從步驟1.2之樹脂用硫化氫、吡 啶及三乙胺處理，由於仍然有部份起始物質存在之事實， 再度用硫化氫、吡啶及三乙胺處理使完全轉化，將小部份 樣品解離後，經由HPLC分析鑑定所得的化合物。 HPLC:管柱C，含0-60%乙腈的水，30分鐘，324毫微米，滯 留時間：20.17分鐘(53%)，20.52分鐘(32%)。 3.) 1-(3_胨基-苄基)_5_胺基_1私吲咕_2邊酸4_脒基苄基醯胺 二氟醋酸鹽及1-(3_月米基-苄基)_5_胺基_1Ηϋ·2邊酸1月来 基苄基醯胺三氟醋酸鹽 類似於實例(74/5.3)，從步驟2之樹脂用甲基碘(250微 升，4¾莫耳)、丙酮(2毫升)、醋酸銨(21〇毫克，27毫莫耳） 、醋酸(100微升)及甲醇(2亳升)處理，使化合物從樹脂解離 ，蒸發後將殘留物溶解在乙骑/水15:85 (4〇〇微升)中，殘留 物之製備性HPLC導致兩個主要的溶離份，溶離份工含間-對 〜156 本紙張尺錢;fiti_:料（(2i〇xl^il-— 1241294 A7 B7 五、發明説明（/〇 -月米並含雙-間-脒雜質，溶離份^含雙_間_絲並含間-對_月米雜 質。 溶離份I的第二次製備性HPLC得到10.2毫克間-對-脒（ 實例75)之白色固體，熔點146。〇(分解）。 HPLC:管柱C，含0-40%乙腈的水，20分鐘，230毫微米，滯 留時間：12,45分鐘，MS: 439.9 (Μ+ΕΓ)。 溶離份II的第二次製備性HPLC得到12.5毫克雙-間-月米（ 實例76)，熔點125°C(分解）。 HPLC:管柱C，含0-40%乙腈的水，20分鐘，230毫微米，滯 留時間：12.57分鐘，MS: 440.0 (M+HV 實例77 : 1-(3-·基-苄基)-4-羥基-1H-吲哚-2·羧酸3-脒基苄基醯胺三 氟醋酸鹽 (讀先閱讀背V0之注意事項再填寫本頁) 訂
#1 卑 局 Η _了 消 t: A 社 印 1.) H3·氰基-午基}4·經基-1HH2_魏酸乙酯 將4-羥基-1H-吲哚-2·羧酸乙酯(345毫克，1.69毫莫耳） 偶合至樹脂(535毫克，0.56毫莫耳)，然後將樹脂在無水 本紙張尺度域川中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（2】〇Χ 297公釐
^ d— ^ ^ T- MV An AM I 1241294 五、發明説明（/θ) Ν，Ν-二曱基甲醯胺中搖動5分鐘，用Ν，Ν-二甲基甲醯胺清 洗，在樹脂中加入2_第三丁基亞胺基-2_二乙基亞胺基-1,3-二甲基過氫-1，3,2-二氮雜磷(405微升，1.4毫莫耳)及Ν，Ν-二 曱基甲醯胺(5毫升)之混合物，搖動1小時後加入3-氰基苄 基溴(220毫克，1.12毫莫耳)，經3小時後將混合物取出，用 Ν，Ν-二甲基甲醯胺(5次)及甲醇(5次)清洗樹脂並在真空下乾 燥，少量樣品解離後經由HPLC鑑定。 HPLC:管柱Β，含0-80%乙腈的水，40分鐘，324毫微米，滞 留時間：25.53分鐘。 2 ·) 1 -(3 -乱基_午基)-4-經基· 1 Η_ $1。朵_2_緩酸 類似於實例74/2之樹脂，將得自步驟1之樹脂用在ν，Ν-二甲基甲醯胺(15毫升)中的苄基三甲基氩氧化銨(4〇%在甲 醇中，2.5毫莫耳，5·6毫升)處理，取出樣品並解離。 HPLC:管柱Β，含0-60%乙腈的水，30分鐘，324毫微米，滯 留時間：20.98分鐘。 3.) Κ3-氰基-苄基)_4_羥基-1凡弓卜朵_2_羧酸3_氰基苄基醯胺 一類似於實例75及76之步驟L2,將得自步驟2之樹脂(98 宅克，0.1毫莫耳)與3-胺基甲基苄腈溴酸鹽⑦4毫克，〇3毫 莫耳)、Ν，Ν-二異丙基乙基胺(7〇微升，〇4毫莫耳)、卜經基 本亚二唑(54毫克，04毫莫耳)及Ν，Ν，—二異丙基碳化二亞胺 (44¾克，〇35毫莫耳)反應。 4·) 基硫胺甲醯基苄基)-1Η-吲.朵_2_羧酸3_硫胺甲 酉藍基+基醢胺 〜158〜 本^石州不！固雨(2ΐϋχ·^^.·) 广讀先閱讀背韵尤汶意事項真填寫本
1241294 Α7 Β7 五、發明説明 根據實例74.4之敘述，將得自步驟3之樹脂用硫化氫、 口比σ定及三乙胺處理。 5.) 1-(3_脎基-苄基)_4_羥基-1Η-吲嘴_2__楚3_絲基苄基醯胺 三氟醋酸鹽 類似於實例74步驟5.3，將得自步驟4之樹脂用〒基碘 (250微升，4毫莫耳)、丙酮(2毫升)、醋酸銨(21〇毫克，27 亳莫耳)、醋酸(100微升)及甲醇(2毫升)處理。 解離後製備性HPLC:將殘留物溶解在水及乙骑中，得到 900微升之體積，將此溶液分成兩份，各份用肌〔分離， 得到總夏為11¾克之白色固體，熔點128-131。〇，管 柱B，含0-40〇/〇乙腈的水，20分鐘，230亳微米，滯留時間： 11.97分鐘，MS: 441.0 (Μ+ΗΓ)。 實例78 : 基-午基)冰經基-1H-吲备2邊酸4_脒基苄基醯胺三 氟醋酸鹽
OH __ (邡先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\二口
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% 消 A- ίι …）1-(3_氰基-苄基Μ邊基-ΐΗϋ2邊酸氰基苄基醯胺 159、 1241294 A7 B7 、發明説明（/^p) 類似於實例74/3，將50毫克(0.05毫莫耳)得自實例77/2 之樹脂與4-胺基甲基苄腈溴酸鹽(32毫克，0.15毫莫耳)、 N，N-二異丙基乙基胺(35微升，〇2毫莫耳)、μ羥基苯並三 唾(27毫克，〇.2毫莫耳)及N，N，-二異丙基碳化二亞胺(22毫 克，0.175毫莫耳)反應。 2·) 4-羥基小(3_硫胺甲醯基-苄基)-lH_吲哚_2_羧酸4-硫胺甲 酿基早基醒胺 根據實例74.4之敘述，將得自步驟1之樹脂用疏化氫、 口比啶及三乙胺處理。 3.) 1-(3-脒基-苄基)_4_羥基-1Η-吲哚-2-羧酸4-肺基苄基醯胺 三氟醋酸鹽 類似於實例75/5.3，將得自步驟2之樹脂用甲基碘(125 微升，2亳莫耳)、丙酮(1毫升)、醋酸銨(105毫克，1.35毫 莫耳)、醋酸(50微升)及甲醇(1毫升)處理。 解離後製備性HPLC:將殘留物溶解在水及乙腈中，純化後 得到7亳克白色固體，熔點155-157°C。 HPLC:管柱B，含0-40%乙腈的水，20分鐘，324毫微米，滯 留時間：11.77分鐘，MS: 441.0 (M+PT)。 實例79 : 1 _(3-脒基-苄基)_4·羧基-1哚-2-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-醯胺三氟醋酸鹽 (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本黃) 訂 0—
卑 j 消 fr A 160 -本紙張尺度诚用中國桔（2丨0>< 297公# 1241294 A7 B7 五、發明説明（/Θ)
卑 消 合 社 印 1. )1-(3-氰基-午基M-羥基-1H-吲哚-2-羧酸[2-(2,4-二氣苯基 )_乙基]-驢胺 使用例如敘述在實例77/2但是有較低取代之經取代的 樹脂(在連結步驟中使用的2-氣三苯甲基氯樹脂之取代只有 0.67亳莫耳/克)合成此化合物，帶有1-(3-氰基-苄基)-4-羥基 -1H-吲哚-2_羧酸之此樹脂(300毫克，0.201毫莫耳)用N，N-二甲基甲醯胺處理五分鐘，去除N，N-二甲基甲醯胺後，加 入2-(2,4-二氯苯基)-乙基胺(0.51毫升，3.35毫莫耳)、N，N-二異丙基乙基胺(0.57毫升，3.35毫莫耳)、二苯基磷醯疊氮 化物(0.72毫升，3.35毫莫耳)及N，N-二甲基甲醯胺(6毫升)之 混合物，搖動過夜後，將反應混合物去除，將樹脂用N，N-二甲基甲醯胺(5次)及甲醇(5次)清洗，在真空下乾燥後，將 樣品取出並解離。 HPLC:管柱D，水/乙腈9(U0至10:90，30分鐘，324毫微米 ，滯留時間·· 23.10分鐘。 2. ) 4·羥基小(3-硫胺甲醯基-苄基)-1Η-吲哚-2-羧酸[2-(2,4-二 氯苯基)-乙基]-醯胺 161 本紙張尺度適川中國國家標蹲（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------^1 讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 、-口
•I 1241294 A7 B7 五、發明説明（/^y 根據實例74/4之敘述，類似地處理實例79/1之樹脂。 HPLC:管柱D，水/乙腈90:10至10:90，30分鐘，324毫微米 ，留時間：20.74分鐘。 3.) 1 -(3_月米基斗基基-1 Hm叛酸[2·(2,4__二氯苯基 )-乙基]-醯胺三氟醋酸鹽 根據實例74/5.3之敘述，類似地處理實例79/2之樹脂 ，解離後製備性HPLC得到20毫克白色固體，熔點14fC， HPLC:管柱D，水/乙腈45:55，30分鐘，236毫微米，滯留時 間·· 9.43分鐘，MS: 481.2 (M+H"; 2x35C1)。 實例80 : 1-(2-(4-胺基苯基)-乙基)-Πϋ哚炭基-L-精胺醯基酿胺三 氟醋酸鹽
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4: ii 局 j 消 合 社 1.) 1-(2-(4-石肖基本基)-乙基)-1Η-口引口朵-2-竣酸 將1Η-吲哚-2-羧酸乙酯(1.027克，5.4毫莫耳)溶解在j5 毫升無水二甲基甲醯胺並在氮氣及冰浴中攪拌，加入氫^匕 鈉(60%在石蠟油中，274亳克，6.85毫莫耳)並使溶液在室 162, 本紙張尺度適川中國围家標碑（rNS ) Μ規格（21〇χ297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1241294 A7 B7 五、發明説明（〆/) 溫下攪拌1 ·5小時，在反應混合物中加入2<4_確基苯基)_乙 基溴(1.29克，5.6¾莫耳)並使溶液攪拌過夜，將反應混合 物在60°C下加熱4小時，反應完全後(薄層層析法，氯仿/甲 醇/醋酸90:9:1)加入20毫升2當量濃度氫氣酸，用醋酸乙酯 萃取反應混合物，用水清洗醋酸乙酯層，經由硫酸鎂乾燥 ，瘵發後得到橙紅色的油，將油產物溶解在甲醇/水(15毫 升)，加入1.2克氫氧化鉀，使反應混合物攪拌過夜以完全 水解，經由加入2當量濃度氫氯酸並醋酸乙酯萃取而完成 處理，用水清洗醋酸乙酯層，經由硫酸鎂乾燥，在真空下 条發後得到1 _〇(4-硝基苯基)_乙基)_1H_吲π朵_2_羧酸，MS: 310.2。 2.) 1-(2_(4_胺基苯基)_乙基)_1Η_吲哚_2_羰基心精胺醯基醯 胺三氟醋酸鹽 在二甲基甲醯胺中的Ν，Ν，·二異丙基碳化二亞胺/1_羥 基苯並三哇存在下，使硝基苯基 > 乙基)-1Η_吲哚_2_ 叛酸(250毫克，〇.8亳莫耳)偶合至〇 54*Κιιά_^精胺醯基樹 脂(取代0.52毫莫耳/克)，完成偶合後，用二甲基甲醯胺/二 氣甲烷清洗樹脂並用95%三氟醋酸解離3小時，將三氟醋 酸蒸發並冷凍乾燥粗1-(2_(4-胺基苯基)_乙基)_1Η-吲哚-2-羰 基-L-精胺酿基醯胺，將其溶解在甲醇/水(6〇毫升)並在雷尼 錄觸媒存在及在30 psi (2·〇7 hPa)下氫化3小時，將觸媒過濾 ，將溶劑蒸發並冷凍乾燥殘留物，得到粗標題化合物，在 C18管柱(Vydac)上經由HPLC純化，MS:435.2。 實例81 : 163广 ---------Φ, |丨 (讀先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) 、11 f B7 ___________________ , . ------------------------------------------------------- 五、發明説明（/“） 1-(4-脎基苄基)-1Η-吲哚-2-羰基-L-精胺酿基醯胺三氟醋酸
1·) 1-(4_脒基苄基)-1Η-吲哚-2_羧酸碘酸鹽 將1Η-巧务2-羧酸乙酯(266亳克，！·4亳莫耳)及氫氧化 經(177毫克)溶解在4宅升無水二甲亞观，超音波處理溶液5 分鐘，然後緩慢加入溶解在1 ·5毫升二甲亞石風中的4-氰基辛 基溴(266毫克，1.37¾莫耳)，使反應混合物在室溫下攪拌 過夜，經由加入10毫升甲醇及水的1:1混合物並使反應混合 物在室溫下攪拌6小時而完成處理，然後用2當量濃度氫氯 酸將反應混合物酸化並用醋酸乙醋萃取，合併的有機層用 水清洗，經由硫酸鎂乾燥，蒸乾後得到殘留的固體，在矽 膠上用醋酉欠乙酉曰/己院5.1層析並從甲醇/水結晶而純化產物 ，得到202亳克白色固體，NMR光譜與預期的i-(4-氰基苄 基)朵-2-敌酸吻合。 卑 13 J 消 A Λ 印 將硫化氫氣體以氣泡通入1-(4·氰基苄基)4Η-吲哚-2-羧 酸(202宅克)於25毫升吡。定/三乙胺4:1之溶液，將綠色溶液 164 . ----π I ____________ ----- __________________________ -Ί _____ _____ _ _ 本紙张尺度诚川中國1¾象標嘮（（'NS ) Λ4規招（210Χ 297公釐） 1241294 Α7 Β7 五、 發明説明（/〇) (讀先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) 授拌16小時後，在真空下濃縮反應混合物，將殘留物溶解 在醋酸乙醋並用2當量濃度氫氯酸清洗，將液層分離並用 飽和的氯化鈉溶液清洗醋酸乙酯層，經由無水硫酸鎂乾燥 ，過濾，及蒸發後得到粗硫醯胺，將硫醯胺溶解在丙酮(25 毫升)，加入1.5毫升甲基碘並使反應混合物攪拌8小時，然 後在真空下將反應混合物濃縮至乾，將殘留物溶解在3〇毫 升甲醇並加入2.9克醋酸銨，將反應混合物超音波處理並在 6〇°C下加熱15分鐘，然後在室溫下攪拌12小時，過濾沈澱 的固體，用乙醚清洗並在真空下乾燥，粗的卜(4_脒基苄基 )-1Η^引哚-2-羧酸碘酸鹽經由質譜儀鑑定，用hplc檢查其 純度，不再純化而在下一步驟中使用。 2.) 1-(4-脒基苄基)-1Η-吲哚_2_羰基心精胺醯基醯胺三氟醋 酸鹽 在二甲基甲醯胺中的N，N，-二異丙基碳化二亞胺/μ羥 基笨並二唾存在下，使1-(4-絲基节基)哚-2-緩g免哄酸 鹽(182笔克，0.6¾莫耳)偶合至〇5克精胺醯基樹脂（ 取代〇·52毫莫耳/克)歷時8小時，完成偶合後，用二甲基甲 酿胺/一氯甲烧清洗樹脂並用95%三氟醋酸解離3小時，將 二氟醋酸条發並冷凍乾燥殘留物後得到標題化合物，在 管柱(Vydac)上經由HPLC純化粗產物，Ms: 448 2。 實例82 : % 1-(Ν-(4_脎基苯基)-胺甲醯基-甲基)_1H，^2_緩酸乙g旨碘 酸鹽 ~ 消 %： A 印 165^ 本紙張尺度讳用中國阀家標蜂（（、NS ) Λ4規格（公釐 1241294 五、發明说明（Αθ
1. ) 1-(第三丁酯基甲基)_1H-吲哚_2_叛酸乙酯 根據實例79敘述的類似技術，使用第三丁醇鉀在二甲 基甲醯胺中從1H，哚-2-羧酸乙酯及溴醋酸第三丁酯製備 此化合物，經由NMR光譜儀鑑定此中間物。 2. ) 1-(氯羰基甲基)·1Η-吲哚-2-羧酸乙酯 將1-(第三丁 S旨基甲基)-1Η-弓卜朵-2-魏酸乙酯在二氯甲 烷中用三氟醋酸處理，得到1-(羧基甲基)_1Η-吲哚-2-羧酸 乙酯，使後者中間物與乙二醯基氯在二氯甲烷中反應後得 到標題化合物。 3. ) 1办-(4_氰基苯基)-胺甲醯基·甲基)-1Η_吲哚_2_羧酸乙酯 在Ν，Ν-二異丙基乙基胺存在下，使1-(氣羰基甲基>1Η-弓丨哚-2_緩酸乙酯在二氯甲烧中與4_氰基苯胺反應，處理反 應混合物後得到標題化合物。
卑 j 消 f: A 印 V 4. )卜(Ν-(4_肺基苯基)_胺甲醯基_甲基)·吲呼、叛酸乙酯 碘酸鹽 〜166 1241294 A7 B7 五、發明説明（//r )
I 着 消 A 印 類似於實例1/4及1/5(實例80)，使用硫化氫、甲基碘及 醋酸銨(沒有醋酸)將1_(Ν-(4-氰基苯基)-胺甲醯基-甲基^凡 巧每-2-羧酸乙酯轉化成脎，標題化合物經由質譜儀鑑定並 由肌C純化，MS: 364.2。 實例83 : N-(3-·基苄基峰叫3··基苄基)-1Η，σ朵氺基卜乙醯胺三 氟醋酸鹽
1.) Ν-(3-氰基苄基)_2_(1Η-吲哚·3_基)乙醯胺
F F ΟΗ
在4克(22.8宅莫耳)的(1 Ηϋ3 -基)醋酸於90亳升二甲 基甲醯胺之溶液中，在〇°C下加入3.85克(22.8亳莫耳)的3-胺基甲基辛腈及3.88毫升(22 8毫莫耳)的乙基二異丙基胺於 =¾升二甲基甲醯胺之溶液及3 5克(22 8毫莫耳)的卜羥基 苯亚二唑水合物，攪拌3〇分鐘後，加入5.17克(25.1毫莫耳） 環己基妷化二亞胺，經1小時後，使混合物溫熱至室 /皿並授掉36小時，將沈澱物過濾、並在真打雜過濾液， 將殘留物溶解麵酸乙§旨，用碳酸氳贿液、鹽水及水清 167 - 本纸張尺度鲁Fi ’ (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·衣. -5 1241294 A7 —---------——— _______ 五、發明説明（/“） ""—— ---- 洗，乾煉並瘵發，先用二氣甲燒/醋酸乙醋(9】麸後7 3)再 用二氯甲烧/甲醇9:i在石夕膠上經由快速層析法純化粗產物 ’在71%產量下得到所要產物之油，ms:29〇2(m+e〇。 2.)N-(3-縣絲基>2仰脎基午基>1Hh3舟乙酿胺 三氟醋酸鹽 類似於實例21/1及實例1/4與1/5,從>^(3_氰基苄基>2_ (1Η·吲哚-3-基)乙醯胺、3_氰基苄基溴及22當量:ϋ鈉製 備標題化合物，用水/乙醇/三氟醋酸7:3:〇丨在处^物質上經 由快速層析法純化粗產物，在22%產量下得到標題化合物 ，熔點 196°C(分解)，MS:439.3 (M")。 實例84 : 2-(4-月米基辛醯基)-9-(3-月米基节基)· 1，2,3，4-四氫-9H·吼咬[3，4_ b]吲哚三氟醋酸鹽 M满部中欢標淳局負h消费合β $印^
1·) 2-(4-氰基苄醯基)-1,2二4_四氫-9H-吡啶[3,4七]吲哚 將Π5毫克1，2,3，4_四氫-阳』比唆[3，4七]嗖辣、5亳升二 甲基甲醯胺、0.2克4-氰基苯甲酸、0.35克二笨基磷醯疊氮 168 本紙張尺度適用中國國家標淨（C、NS ) Μ規格（210X 297公釐） ^^衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 1241294 A7 ——---^________________B 7 五、發明説明㈤） ~^ ~ ---- 化物及〇·4宅升二異丙基乙基胺之混合物在室溫下授掉過夜 ，在減壓下將溶劑去除，使殘留物分佈在二氯甲燒及· 碳酸鈉水溶液中，有機層用1當量濃度氫氯酸清洗，經由 硫酸鎮乾燥並蒸發，從二氯甲燒/乙曝殘留物結晶，、二得到 245¾克2-(4_氰基苄醯基)_1又3,4-四氫-9H-吡咬[3,4妙引π朵 ，熔點228-232°C。 ’ ” 2. ) 2_(4_氰基苄酿基)斗(3_氰基苄基)_1，2,3,4_四氯_阳_口比唆 [3,4_b]吲哚 將!5〇毫克(0.5毫莫耳)的2-(4-氰基苄醯基)四氫 姻-咖定[3,4_b]吲哚溶解在5毫升二甲基甲醯胺，加入6〇毫 克第三丁醇鉀，使混合物攪拌5分鐘，加入1〇〇毫克的3_氰 基卞基溴並緩慢加熱至8〇°c，經由加入醋酸將混合物酸化 並在減壓下蒸發，使殘留物分佈在二氯甲烷及10%碳酸鈉 水溶液中，乾燥並蒸發，使用含10%(體積/體積)醋酸乙酯 之二氯甲院在12克矽膠上層析殘留物並從醋酸乙酯/己烷結 晶，得到132毫克2-(4•氰基苄醯基)-9-(3-氰基苄基>1，2,3,4-四氫-9H-吡咬[3,4-b]吲哚，熔點178-180°C。 3. ) 2-(4-脎基苄醯基)_9_(3_·基苄基)_ι，2,3,4_四氫-9H-吼啶 [3,4-b]吲哚三氟醋酸鹽 經湞部中次標準局員-T.消贽合竹社印¥ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將120毫克2-(4-氰基苄醯基)-9-(3-氰基苄基)-1，2,3,4-四 氫_9H-吼咬[3,4-b]吲哚在5毫升吡啶及2.5毫升三乙胺之溶液 用硫化氫飽和化並在室溫下的密封小瓶内攪拌過夜，將溶 劑蒸發且最後與甲苯共沸，攪拌殘留物並收事固體與乾燥 ，所得的雙硫醯胺與1〇毫升丙酮及〇.4毫升甲基碘混合，將 169 本紙張尺度i!;种關家料Γ; )Λ4規格（210X297公釐） 1241294 A7 —______________________ _ B7 五、發明説明（/β) ~~~ ~^S——_ 混合物在密封小瓶内攪拌過夜後用乙鱗稀釋，將沈;殿的固 體分離，乾燥並溶解在15毫升甲醇，加入〇 5克醋酸銨及 0.2$宅升醋酸後，使混合物在55。〇下攪拌3小時，將溶劑蒸 發並使殘留物從含1 %三氟醋酸之乙腈/水中冷凍乾燥，經 由HPLC純化後得到標題化合物，滯留時間為18 2分鐘且有 450.2之正確分子量(Ms)。 類似於上述化合物，製備下列實例之式lb化合物並列 在表2，在表2中除非另外說明，實例85至165之化合物是 以三氟醋酸鹽製得。 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ··丨 經滴部中次標準局霣_T消费合竹$印來 0- 7 經滴部中决標準局員二消費合竹社印繁
Example no. HN 二 NH.
hn^nh^ NH Λ 〇 Ν-χ
1241294 Δ7 A7 B7
表2:式lb之實例化合物 -R1a -R1b -R2 - R3
85 -Η -Η -H
86 -Η -Η -H
87 -Η -Η -H -COOH
88 -OH -Η -H 171 本紙張尺度適用中國國寒標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1241294 Α7 Β7 五、發明説明（/%)
Example no. -R1a -R1b -R2 -R3 -R4 閗⑻
89 -Η -Η -H
90 -Η -Η -H
nd c ch3 nd c
91 -Η -H
92 -Η -H
93 -Η -H
p
140 NH -150
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •-HI衣· nd c 104 c 、-tx 經滴部中少標準局員Η消費合作社印f 94 (b)
-Η -Η -H
NH,
h2n 106 c
95 -H -OH -H -COOH
119 c ^172^ 曾Ί弋丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 1241294 B7 五、發明説明（/77) 經濟部中决標準局賈_τ消費合竹社印f
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明
Example no. -R1a -R1b -R2 -R3 -R4 M.p. (°C) 104 -OH -H -H 0 Ν-Λ Cl H>i, )=nh 264 (a) Η， 105 -OH -Η -H -CONH2
123 s 106 -Η -H -Cl
h2n 57 c (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
107 -CH3 -Η -H
1-x -Q 120 c 、-口 o
108 -CH3 -Η -H
h2n 252 c o
109 -OH -Η -H 經滴部中决標準局賈X消費合竹私印f o H3C o
110 -OH -Η -H
nd s nd s 17Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（21 OX 297公釐广 1241294 A7 B7 五、發明説明（/”）
’本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\\一口 #1 1241294 A7 B7 五、發明説明（/γ) Example no. -R11 -R1b -R2 -R3 -R4 M.p. (°C) (a)
•’本紙張尺度適用中國國家標噑（CNS ) Λ4規格（2lOX 297公釐） 1241294 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） --------—0^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1241294 A7 B7 五、發明説明（/?〇 經滴部中央標卑局贷工消費合竹社印f
37 38 --------------IT------0— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0Η -0Η -Η -Η -Η -Η ν:τ> CH3 8- 7
NH
i nd
S nd^T^nlMIT一察φ1¾孝兩」
S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1241294 Α7 Β7 五、發明説明（/巧
Example no. -R1· -R1b -R2 -R3 -R4 M.p. (°C) (a) 經滴部中央標净局員.工消費告竹社印製 -Η-Η-Η-Η-Η-Η-ΒΓ -H-H-H-H-H-H-H ^-OH-OH-OH-OH-CH^ 13914014142434445 1 1 11 1 1
---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T •1 本紙張尺度適用中國國家標率.（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（9^
Example no. -R1a -R1b -R2 -R3 146 -Η -H -Br
0 N H
H3C
CH3 p Cl 147 -OH -Η -Η
Cl o
148 -CH3 -Η -H
149 -OH -Η -H 經满部中决標津馬爲.工消費合作社印製
-CH3 -Η (θ) -och3 -η -η -och3 -η -η ,〇 -Η
Ν-λ，一 ％ H3C ο ο
本紙張尺度適用中國國家標啤（CNS〉A4規格（210X297公釐） 1241294 A7 B7 五、發明説明（Of)
Example no. -R1a -R1b -R2 -R3 〇4 M.p. (°C) (a) 〇 154⑹
-H
-H h3c
h2n 169 c 155(c) ,0
87 c
CN 0 156⑹
-Η -Η -H f NH0 191 c
Cl 157⑹ 0
-Η -Η -H 196 c 經濟部中决標準馬爲工消費合作社印製
津理 呵人 181 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（21 OX 297公釐） ---------Φ------1T------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1241294 經濟部中决樣率馬1工消費合作社印製 五、發明説明（/抑)
Example no. 160 ⑹ -R1· -R1b -R2 -R3
-Η -Η -H
O
〇4 M.p.'R rc) (a)
161 -OH -H - H
162 -OH -Η -H
163 -OH -H
CN 237 c 〇 p /Μ Η
233 s 166 s 128 s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
164 -OH -Η -H
165 -OH -Η -H
177 s Ψ. 〇 H：
182^ 夺紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4·規格（21 OX 297公釐）
h2n 165 s h-.; 津理 師人 — 1241294 五、 A7 B7 (ΛΡ/) 咖沒有測定 ⑻丨製法 :典型的合成，s=固相化學 (b)得到為檸檬酸鹽而不是三氟醋酸鹽 (C)不是得到三氟醋酸鹽而是自由態化合物(在實例135知情 行為甜菜驗） (d) 得到為鹽酸鹽而不是 (e) 0 類似於上述化合物，也製備實例166之化合物。 實例166 : 1 {3-[4_(月米基)苯基]丙炔基卜Ν_[(4_σ比。定基)甲基]卜朵 2·甲酿胺三氟醋酸鹽 f
CH, ---------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 k b 率 局 η X 消 費 合 社 印 t
F· NH F 0H F Ο
F
OH
上述提到的全部刊物之揭示整個明白地舞於本文供參 考，如同各公告獨立地併於本文供參考。 183,
•I .奈纸張尺度適用中國國家標率
I— I

Claims (1)

1241294 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1# >〆 專利申請案第87121374號/ ROC Patent Appln. No. 87121374 修正椽無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(一） Amended Claims in Chinese Enel. (I) (民國94年2月5曰送呈） (Submitted on February 5 5 2005) 1. 一種式I之化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 其中： Rla及Rlb彼此獨立地為氳、F、C卜Br、I、（CrC4)-烷基、CF3、苯基、苯基-(CrC4)-烷基、（CrC4)-烷氧 基、苯乳基-、苯基-(Ci-C4)_^氧基、OH、N〇2、-NR5aR5b、-SOn-R6c (其中 η 為 1 或 2)、或_CN，且 20 為相同或不同， Rle及Rld彼此獨立地為氫或(CrC4)-烷氧基； R5a為氫或((C1-C4)·烧氧基)幾基_ ; R5b為氫； R6e為羥基、（CrC4)-烷基、苯基或苯基-(CrC4)-烷基· 25 ； 其中全部的殘基R5a、R5b& R6e如果在分子中存在一 次以上時，彼此獨立且可相同或不同； 且其中苯基存在於殘基Rla、Rlb、R5a、R5b及R6e時 -184 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 87513B-接 3 1241294 as B8 C8
，代表未經取代之苯基殘基或經選自包括(C1-C士燒 基、F、Cl、Br、CF3、（CrC4)-烷氧基、N〇2、〇H、 NH2及CN之一或兩個相同或不同的取代基取代之笨 基殘基； 其中一個殘基R2及R3為_(CH2)p_C(>R8且另一個為氣 、F、Q、Br、（CrC4)-院基或-(ch2)p-CO-R8 ; 101520 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 R2 及 R3_ 起形成式-CHrCHrNGcoeo^cHr之 基，其中R20為笨基、苯基-(CrC+烷基…吡啶基或 吡啶基-(CrCO-烷基-，且其中各苯基殘基為未經取代 或經R15aS代’且各吡啶基殘基為未經取代或在氮原 子經R14取代； P為0或1 ; R8為-NRIW或-OR1G，其中殘基R8如果在分子中存 在一次以上時，彼此獨立且可相同或不同； R9為氫、（crC4)-烷基-、羥基羰基-(crc4)-烷基-、 ((Ci_C4)-烧乳基)罗厌基-(C1-C4)-院基-或胺基罗炭基- (Cl· C4)-烧基； R1G為氫、（CrC10)-烷基·、苯基、萘基、苯基_(Cr C4)-燒基-、萘基-(CrC4)-跪基-、吼σ定基或殘基Het， 其中（CrC1G)-烷基-殘基及各苯基與萘基殘基為未經取 代或經一、二或三個相同或不同的殘基R11取代，且 其中吡啶基殘基為未經取代或在氮原子經R14取代， 且其中Het為未經取代或經R15a取代； Het為含1或2個選自包括氮、氧及硫的相同或不同 -185 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1241294 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 的玉衣雜原子之5-員或6-員飽和雜環； Rn 為_(：0-：^(1113)2、R15b、（crc4)_烷基、未經取代或 經一、二或三個相同或不同的殘基R!5b取代之苯基 、未經取代或經一、二或三個相同或不同的殘基R1% 取代之萘基、未經取代或經一、二或三個相同或不同 的殘基R15b取代及/或在氮原子被取代之喳啉基 、未經取代或經一、二或三個相同或不同的殘基Ri% 取代及/或在氮原子被R14取代之異喳啉基、未經取代 或在氮原子被R14取代之吡啶基、或未經取代或經 R 取代之Het，其中分子内殘基r11如果存在一次 以上，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R13與其他殘基R13之定義彼此獨立地為氫或 萘基； R14為(CrC0)-烷基，在雜環殘基之氮原子經此殘基取 代後導致含X·作為抗衡離子之正電荷基；或R14為氧 離子基，此在雜環殘基的氮原子經此取代導致队氧 化物，且其中分子内殘基R14如果存在一次以上，彼 此各獨立且可相同或不同； R 為(Ci-C6)-烧基； R15b為…广匕)-烷基、羥基、（CrC4)-烷氧基、F、C1、 Br、I、-((：Η2)ΓΝ(ί116)2、-(CH2)rN+(R16a)3X-、-(CH2)rNHR17、_(CH2)t-CO-N(R18)2、-(CH2)t_CN、_(CH2)r CS_N(R18)2 或_(CH2)rC(=NR17)-NHR17，其中烷基可被 氟取代1、2或3次，且其中分子内殘基R15b如果存 -186 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 1241294 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ο 1A 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在一次以上，彼此各獨立且可相同或不同； t為0、1、2或3,其中分子内數字t如果存在一次 以上，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R16與其他殘基R16之定義彼此獨立地為氫或 (crc6)_烧基，其中分子内殘基R16如果存在一次以 上，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R16a與其他殘基R16a之定義彼此獨立地為（Cr C6)-烧基、（CrC6)-烯基、（CrC6)-炔基或笨基 匸6)_烧基-’其中分子内殘基R 如果存在一次以上 ，彼此各獨立且可相同或不同； 各殘基R17與其他殘基R17之定義彼此獨立地為氫、 羥基，且另外在_(CH2)rC(=NR17)_NHR17中的兩個殘 基R17與和其鍵結之C(=N)-NH基可形成二氫。米唾環 ，其中分子内殘基R17如果存在一次以上，彼此各獨 立且可相同或不同； 各殘基R18與其他殘基R18之定義彼此獨立地為氯； A為-(CrC4)-伸烷基； R4為苯基，其被一個殘基R15。取代且其可另外被一 或二個選自包括(CVC4)-烧基、F、C1及Br之取代芙 取代，或R4為吡啶基，其為未經取代或在氮原子被 R14取代 A5c R 3C 為-(CH2)t-CN、-(CH2)rCS-N(R18)2 或 vCH ) c(=nr17)-nhr17 ； 21 x_為生理上可接受之陰離子； 187 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1241294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 其斤有之立體異構物及其外消旋物，以 接受之鹽類。 根據I請專利範圍第1項之化合物，其中R4為被- 殘基取代之苯基’其所有之立體異構物及其外 消方疋物，以及其生理上可接受之鹽類。 根據申請專利範圍第1項之化合物’其中R%- 、=2ic(~NR >NHRl7 ’其所有之立體異構物及其外 消方疋物，以及其生理上可接受之鹽類。 t 康申請專利範圍第1項之化合物，其中A為亞甲基 歹土偶-且R4為在間位位置經_c(=nr1)_nhr17取代 2苯基’其所有之立體異構物及其外消旋物，以及其 生理上可接受之鹽類。 ff申請專利範圍第1項之化合物，其中RKO- ，其所有之立體異構物及其外消旋物，以及其生理 上可接受之鹽類。 6根據申請專利範圍第i項之化合物，其中r2為氮、 或Br ’其所有之立體異構物及其外消旋物，以及 /、生理上可接受之鹽類。 7根γ請專利範圍第i項之化合物，其中殘基^及 :、、、氫’其所有之立體異構物及其外消旋物 ，以及 其生理上可接受之鹽類。 8. ^據中請專利範圍第i項之化合物，其中殘基^及 其中一個為氫’且另-個是選自包括氫、甲基、F Br I 基、（CrC4)-燒氧基、苯基_(Ci_C4)_烷 -188 - --------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公着） 10 15 20 2. 3· 4· 5. 1241294 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氧基-及-NHR5a，其所有之立體異構物及其外消旋物 ，以及其生理上可接受之鹽類。 9. 一種製備根據申請專利範圍第1至8項中任一項之式I 化合物之方法，包括縮合式VII化合物與式HR8’化合 5 物而得到式VIII化合物，及選擇地將式VIII化合物 轉化成式I化合物， R 1a
[h, F, Cl, Brf alkyl, -(CH2)p-COR^ (CH2)p-COR41 HR8· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1a
20 [H，F, Cl, Br, alkyl，-(CH2)p-C〇R8·] (CH2)p-COR8· 其中可相同或不同的殘基R8’可具有根據申請專利範 圍第1項所敘述的R8之定義，且其中殘基R4G代表-A-R4基，且其中可相同或不同的-COR41基可為羧酸 基或其衍生物，且其中Rla、Rlb、Rle、Rld基、R4及 189 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241294 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 A以及數目p具有根據申請專利範圍第1項之定義。 10. —種用於抑制血液結塊酵素因子Xa之醫藥組成物， 其含有根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合 物及/或其生理上可接受之鹽類，以及藥學上可接受之 5 載劑。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為藥劑用 〇 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為因子 Xa抑制劑用。 10 13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係作為血液結 塊抑制劑用。 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療或 預防心血管疾病或血栓栓塞情形。 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療或 15 預防血栓、心肌梗塞、心絞痛、再狹窄或再閉合。 -190 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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