TW201840553A - 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於可用作SHP2抑制劑的新穎吡

Description

用於作為SHP2抑制劑之新穎雜環衍生物
本發明關於可作為SHP2抑制劑的某些新穎吡衍生物(如結構式I、II、III或IV所示)，以及它們的合成及其用於治療SHP2媒介的病症的用途。更具體地說，本發明關於可用作SHP2抑制劑的稠合雜環衍生物，製備此類化合物的方法以及治療SHP2媒介的疾病的方法。
SHP2(Src同源區-2蛋白質酪胺酸磷酸酶，The Src homology-2 phosphatease)是一個由ptpn11基因編碼的非受體酪胺酸磷酸酶，包含一個保守的酪胺酸磷酸酶區域、兩個N-端Src同源區2(SH2)區域、一個C-端尾巴。兩個SH2區域決定了SHP2的次細胞定位及功能調節。在非活化狀態下，N-端SH2區域會封閉PTP區域結合，並使之失活。當SH2區域與受體或者與受體相關的轉接蛋白上的特定酪胺酸殘基結合時，PTP區域會被釋放出來，自動抑制作用解除。SHP2的活化，例如，藉由細胞因子及生長因子的刺激而導致催化位點的暴露，導致SHP2的酶活化。
SHP2表現廣泛，且參與到多條細胞訊息傳導過程中，比如Ras-Erk、PI3K-Akt、Jak-Stat、Met、FGFR、EGFR，以及胰島素受體及NF-kB路徑，在細胞增殖、分化、細胞週期及遷移中起重要作用。
由種系或體細胞突變引起的SHP2的催化活性超活化已經在努南氏症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、幼年型骨髓單核球性白血病(Juvenile myelomonocytic leukemia)、骨髓增生異常症候群(Myelodysplastic syndromes)、B細胞前體急性淋巴性白血病(B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia)及急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia)中發現。另外，PTPN11的活化突變也在實體瘤中發現，如肺癌、結腸癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤及肝癌。因此，人類腫瘤中或其它疾病中活化的SHP2或者上調的SHP2蛋白成為新的治療靶點。本發明中的化合物滿足了對SHP2小分子抑制劑的需求。
本發明關於雜環吡化合物，其作為SHP2抑制劑用於治療由SHP2媒介的疾病，本發明首先提供了如結構式I所示的通式化合物及其藥學上可接受的鹽： 其中：每個R1獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；R2選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-N3、羧基、-NHC1~6烷基、-N(C1~6烷基)2、-CONH2、-CONHC1~6烷基、-CON(C1~6烷基)2、-COC1~6烷基、-NHCOC1~6烷基、-NC1~6烷基-CO-C1~6烷基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、取代或未取代的-C1~6烷基或-C5~10雜環基；或 R2結合與其相鄰的R1形成6~10員芳基環、5~10員雜芳基環或5~10員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；每個Y1獨立地為N或CR1a；每個R1a獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；R3為-H或-NH2；每個R4a及R4b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R4a及R4b一起與它們共同連接的碳原子形成CO、C=NH、或C=N-OH；p為0、1、2或3；每個R5a及R5b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R5a及R5b一起與它們共同連接的碳原子形成3~10員雜環基或5~10員雜芳基或C=NR5c，且R5c為-H，或-C1~6烷基；且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；q為0、1、2、3或4；W為不存在、-O、-S或-NRw；且Rw選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-CO-C1~6烷基、-CO-OC1~6烷基、-C1~6烷基-O-C1~6烷氧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；環A不存在或為3~10員環；表示單鍵或雙鍵；當環A不存在時，Y2為CR2aR2b、NR2a或O，且Y3為CR3aR3b、NR3a或O；當環A為3~10員環時： i)當表示單鍵時，Y2為CR2a或N，且Y3為CR3a或N；或ii)當表示雙鍵時，Y2為C，且Y3為C；每個R2a及R2b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；每個R3a及R3b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；每個R6獨立地選自-H、鹵素、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、側氧基、=O、羧基、-C1~6烷氧基、-C1~6烷基、-C1~6烯基-NR6aR6b、-C1~6烯基-O-C1~6烷基、-C1~6烯基-CO-OR6a、-C1~6烯基-C3~10雜環基、-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-C1~6烷基、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-C3~10碳環基、-C3~10雜環基、-CO-C1~6烷基、-CO-C1~6烯基-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3~10雜環基、-CO-NR6a-C3~10雜環基、-CO-C3~10雜環基、-O-C1~6烯基-CO-OR6a、-O-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-O-C1~6烯基-NR6aR6b、-O-C3~10碳環基、-O-C3~10雜環基、-NR6a-CO-C1~6烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5~10雜芳基、-NR6a-C1~6烯基-NR6aR6b、-NR6a-C1~6烯基-C3~10雜環基、-NR6a-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-NR6a-SO2C1~6烷基、-S-C1~6烷基、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1~6烷基、-SO2C1~6烷基、-PO(C1~6烷基)2、-PO(C1~6烷氧基)2、-C3~10雜環基或-C5~10雜芳基；每個R6獨立地任選地被取代或不取代；且n為0、1、2、3、4、5或6；或兩個相鄰的R6可連接在一起形成6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、-C3~6雜環基或-C3~6碳環基，每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；每個R6a及R6b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基。
本發明進一步提供了結構式(I)所示的通式化合物的一些較佳技術方案。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽：每個R1獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基，或取代或未取代的-C1~6烷基；R2選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-N3、羧基、-NHC1~6烷基、-N(C1~6烷基)2、-CONH2、-CONHC1~6烷基、-CON(C1~6烷基)2、-COC1~6烷基、-NH-CO-C1~6烷基、-NC1~6烷基-CO-C1~6烷基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、取代或未取代的-C1~6烷基或-C5~10雜環基；或R2結合與其相鄰的R1形成5~10員雜芳基環或5~10員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；每個Y1獨立地為N或CR1a；每個R1a獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；R3為-H或-NH2；每個R4a及R4b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R4a及R4b一起與它們共同連接的碳原子形成CO；p為0、1、2或3；每個R5a及R5b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或 R5a及R5b一起與它們共同連接的碳原子形成3~10員雜環基或5~10員雜芳基；且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；q為1、2、3或4；W為不存在、O、NRw或S；Rw選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-CO-C1~6烷基、-CO-OC1~6烷基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；環A不存在或為3~10員環；表示單鍵或雙鍵；當環A不存在時，Y2為-CR2aR2b、-NR2a或-O，且Y3為-CR3aR3b、-NR3a或O；當環A為3~10員環時，i)當表示單鍵時，Y2為CR2a或N，且Y3為CR3a或N；或ii)當表示雙鍵時，Y2為C，且Y3為C；每個R2a及R2b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；每個R3a及R3b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；每個R6獨立地選自-H、鹵素、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、側氧基、=O、羧基、-C1~6烷氧基、-C1~6烷基、-C1~6烯基-NR6aR6b、-C1~6烯基-O-C1~6烷基、-C1~6烯基-CO-OR6a、-C1~6烯基-C3~10雜環基、-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-C1~6烷基、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1~6烷基、-CO-C1~6烯基-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3~10雜環基、-CO-NR6a-C3~10雜環基、-CO-C3~10雜環基、-O-C1~6烯基-CO-OR6a、-O-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-O-C1~6烯基-NR6aR6b、-O-C3~10碳環 基、-NR6a-CO-C1~6烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5~10雜芳基、-NR6a-C1~6烯基-NR6aR6b、-NR6a-C1~6烯基-C3~10雜環基、-NR6a-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-S-C1~6烷基、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1~6烷基、-SO2C1~6烷基、-PO(C1~6烷基)2、-C3~10雜環基或-C5~10雜芳基；每個R6獨立地任選地被取代或不被取代不取代；且n為0、1、2、3、4、5或6；或兩個相鄰的R6可連接在一起形成6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、-C3~6雜環基或-C3~6碳環基，每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；每個R6a及R6b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R1獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1~6烷基；-C1~6烷氧基；被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷基；或被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R1獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1~3烷基；-C1~3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R1獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的C1~3烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R1獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或被一個或多個每個獨立地選自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基取代的甲基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R1獨立地為-Cl，或-H。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；-N3；羧基；-C1~6烷基；-C1~6烷氧基；-NHC1~6烷基；-N(C1~6烷基)2；-CONH2；-CONHC1~6烷基；-CON(C1~6烷基)2；-COC1~6烷基；-NHCOC1~6烷基；-N(C1~6烷基)-CO-C1~6烷基；-C5~10雜環基；被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷基；或被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；-N3；羧基；-C1~3烷基；-C1~3烷氧基；-NHC1~3烷基；-N(C1~3烷基)2；-CONH2；-CONHC1~3烷基；-CON(C1~3烷基)2；-COC1~3烷基；-NHCOC1~3烷基；-N(C1~3烷基)-CO-C1~3烷基；-C5~10雜環基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、 -C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；-N3；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；-NHCH3；-N(CH3)2；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-COCH3；-NH-COCH3； -N(CH3)-COCH3；；；；；被-F、-Cl、-Br、-NH2、 -CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的C1~3烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或被一個或多個每個獨立地選自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基取代的甲基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2為-NH2。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2與其相鄰的R1共同形成5~10員雜芳基環或5~10員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-CONH2、取代或未取代的-C1~6烷氧基、取代或未取代的-C1 ~6烷基、-C1~6烯基-O-C1~6烷基、-C1~6烯基-COOH、-C1~6烯基-NHCONH2、-CO-N(C1~6烷基)2、-C1~6烯基-NHCO-C1~6烷基、-CO-CO-N(C1~6烷基)2、-CO-C1~6烷基、-SONH2、-SO2NH2、-SOCH3、-SO2CH3、-C5~10雜環基或-C5~10雜芳基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2結合與其相鄰的R1形成5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基、9員雜芳基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基或9員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1或2個選自N或O的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-CONH2、取代或未取代的C1~3烷氧基、取代或未取代的C1~3烷基、-C1~3烯基-O-C1~3烷基、-C1~3烯基-COOH、-C1~3烯基-NHCONH2、-CO-N(C1~3烷基)2、-C1~3烯基-NHCO-C1~3烷基、-CO-CO-N(C1~3烷基)2、-CO-C1~3烷基、-SONH2、-SO2NH2、-SOCH3或-SO2CH3取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2與其相鄰的R1共同形成5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基或8員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1個選自N或O的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；側氧基；=O；-CONH2；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；-CH2OCH3；-CH2COOH；-CH2NHCONH2；-CON(CH3)2；-CH2NHCOCH3；-CO-CON(CH3)2；-COCH3；被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2或羧基取代的-C1~3烷基；或被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2或羧基取代的-C1~3烷氧基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2與其相鄰的R1結合形成五員雜環基，且所述雜環基任選地被-F或-COCH3取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥 學上可接受的鹽，R2，及與其相鄰的R1，一起與它們連接的芳環形成。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個Y1獨立地為N或CH。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R4a及R4b獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R4a及R4b一起與它們都連接的碳原子形成C=O、C=NH、或C=N-OH。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R4a及R4b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1~3烷基；-C1~3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的C1~6烷氧基；或R4a及R4b一起與它們都連接的碳原子形成C=O。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R4a或R4b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或異丙氧基取代的C1~3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的C1~3烷氧基；或R4a及R4b一起與它們都連接的碳原子形成C=O。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R4a及R4b獨立地選自-H、-NH2、-OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；或R4a及R4b一起與它們都連接的碳原子形成C=O。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，p為0、1、2或3。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R5a及R5b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1~3烷基；-C1~3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷氧基；或R5a及R5b一起與它們都連接的碳原子形成3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基、9員雜環基、5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基或9員雜芳基；且每個所述雜環基或雜芳基獨立地包括1或2個選自N或O的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R5a或R5b皆獨立地選自-H、-NH2、-OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；或R5a及R5b一起與與它們都相連的碳原子形成3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基、5員雜芳基或6員雜芳基；且每個所述雜環基或雜芳基獨立地包含1個選自N或O的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R5a或R5b獨立地為-H或-NH2。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，W為不存在、O、或NRw。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，W為NRw，且Rw選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-CO-C1~3烷基、-COOC1~3烷基、-C1~3烷基-CO-C1~3烷基、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，W為NRw，且Rw選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；甲基-CO-甲基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的C1~3烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，環A選自6員芳基、7員芳基、8員芳基、9員芳基、10員芳基； 5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基、9員雜芳基、10員雜芳基；3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基、9員雜環基、10員雜環基；3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、7員碳環基、8員碳環基、9員碳環基或10員碳環基；且每個所述雜芳基獨立地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；每個所述雜環基獨立地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，環A選自6員芳基、7員芳基、8員芳基；5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基；3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基；3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、7員碳環基或8員碳環基；且每個所述雜芳基各自包含1或2個選自N、O或S的雜原子；每個所述雜環基各自獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥 學上可接受的鹽，環A選自、、、、、、、、
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥 學上可接受的鹽，環A選自、、、、、、、、
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CR2a或N，且Y3為CR3a或N。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CR2a且Y3為CR3a。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R2a及R2b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1~3烷基；-C1~3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R2a及R2b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R2a及R2b獨立地為-H或甲基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2a為-H或甲基，且R2b為-H。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2a及R2b皆為-H。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CH或N，且Y3為CH或N。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CH，且Y3為CH。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CH，且Y3為N。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為N、且Y3為CH。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R3a及R3b獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基、-C1~3烷氧基、或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~6烷基或-C1~6烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R3a及R3b獨立地為-H。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NR6aR6b、-CN、-OH、側氧基、=O、羧基、-C1~6烷氧基、-C1~6烷基、-C1~6烯基-NR6aR6b、-C1~6烯基-O-C1~6烷基、-C1~6烯基-CO-OR6a、-C1~6烯基-C5~10雜環基、-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-C1~6烷基、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1~6烷基、-CO-C1~6烯基-NR6aR6b、-CO-NR6a-C5~10雜環基、-CO-NR6a-C5~10雜環基、-CO-C5~10雜環基、-O-C1~6烯基-CO-OR6a、-O-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-O-C1~6烯基-NR6aR6b、-O-C5~10碳環基、-NR6a-CO-C1~6烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5~10雜芳基、-NR6a-C1~6烯基-NR6aR6b、-NR6a-C1~6烯基-C3~10雜環基、-NR6a-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-S-C1~6烷基、-SO2NR6aR6b、-SO2C1~6烷基、-PO(CH3)2、-C5~10雜環基或-C5~10雜芳基，每個R6獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基取代或不取代；或兩個相鄰的R6可一起連接以形成6員芳基；3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基；5員雜芳基、6員雜芳基；3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、=O、側氧基、羧基、-CONH2、-PO(C1~6烷基)2、取代或未取代的-C1~6烷氧基或取代或未取代的-C1~6烷基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NR6aR6b、-CN、-OH、側氧基、=O、羧基、-C1~6烷氧基、-C1~6烷基、-C1~6烯基-NR6aR6b、-C1~6烯基 -O-C1~6烷基、-C1~6烯基-CO-OR6a、-C1~6烯基-C5~10雜環基、-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-NR6aR6b、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1~6烷基、-CO-NR6a-C5~10雜環基、-CO-C5~10雜環基、-O-C5~10碳環基、-NR6a-CO-C1~6烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-C1~6烯基-NR6aR6b、-NR6a-C1~6烯基-C3~10雜環基、-S-C1~6烷基、-SO2NR6aR6b、-SO2C1~6烷基、-C5~10雜環基或-C5~10雜芳基，每個R6獨立地任選地被-F、-Cl、Br、-NH2、-OH、羧基、側氧基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代；或兩個相鄰的R6可一起連接以形成6員芳基；5員碳環基、5員雜芳基或5員雜環基；且每個雜芳基或雜環基獨立地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、=O、側氧基、羧基、-CONH2、-PO(CH3)2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NR6aR6b、-CN、-OH、側氧基、=O、羧基、-C1~3烷氧基、-C1~3烷基、-C1~3烯基-NR6aR6b、-C1~3烯基-O-C1~3烷基、-C1~3烯基-CO-OR6a、-C1~3烯基-C5-6雜環基、-C1~3烯基-C5-6雜芳基、-C1~3烯基-CO-NR6aR6b、-C1~3烯基-NR6a-CO-NR6aR6b、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1~3烷基、-CO-NR6a-C5-6雜環基、-CO-C5-6雜環基、-O-C5-6碳環基、-NR6a-CO-C1~6烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-C1~3烯基-NR6aR6b、-NR6a-C1~6烯基-C3~6雜環基、-S-C1~3烷基、-SO2NR6aR6b、-SO2C1~3烷基、-C5-6雜環基或-C5-6雜芳基，每個R6獨立地任選地被1個或多個選自-F、-Cl、-Br、 -NH2、-OH、羧基、側氧基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基取代或不取代；或兩個相鄰的R6可連接在一起以形成6員芳基、5員碳環基、5員雜芳基或5員雜環基；且每個雜芳基或雜環基各自獨立地包含1、或2個選自N、O或S的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被1個或多個每個獨立地選自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、=O、側氧基、羧基、-CONH2、-PO(CH3)2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥 學上可接受的鹽，每個R6獨立地選自-F、-Cl、-Br、=O、-OH、-CN、-NH2、、 -CH3、、-CF3、、-OCH3、-SCH3、-SOCH3、-SO2CH3、-PO(CH3)2、 -PO(OC2H5)2、-NHSO2CH3、-C(O)NH2、、、、-NHCOCH3、、 -NHCONHCH3、、、、、、、、、、 、或兩個相鄰的R6可連接在一起形成、、或、。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6獨立地選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、=O、側氧基、-OH、-CN、-NH2、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-SO2NH2、-SO2CH3、 -F、-CH2NH2、-SCH3、、、、、、、、、
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥 學上可接受的鹽，環A及兩個相鄰的R6一起形成、、、、 、、、或，每個所述環A獨立地任 選地被另外一個或多個R6取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，n為0、1、2或3。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6a及R6b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；-C1~3烷基；-C1~3烷氧基；被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~3烷基；或被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~3烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6a及R6b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH； -NO2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6a及R6b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；羧基；甲基；乙基；異丙基；甲氧基；被-F、-Cl、-NH2、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的甲基；被-F、-Cl、-NH2、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的乙基；或被-F、-Cl、-NH2、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的丙基。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6a及R6b獨立地選自-H、-CH3、-OH、或-CH2CH2OH。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是結構式II所示的化合物： R3為-H或-NH2；每個R4a或R4b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R4a及R4b一起與它們都連接的碳原子形成C=O、C=NH、或C=N-OH； p為0、1、2或3；每個R5a或R5b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R5a及R5b一起與它們都連接的碳原子形成3~10員雜環基或5~10員雜芳基；且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；q為0、1、2、3或4；環A不存在或為3~10員環；表示單鍵或雙鍵；當環A不存在時，Y2為CR2aR2b、NR2a或O，且Y3為CR3aR3b、NR3a或O；當環A是3~10員環時：i)當表示單鍵時，Y2為CR2a或N，且Y3為CR3a或N；或ii)當表示雙鍵時，Y2為C，且Y3為C；每個R2a及R2b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；每個R3a及R3b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；每個R6獨立地選自-H、鹵素、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、側氧基、=O、羧基、-C1~6烷氧基、-C1~6烷基、-C1~6烯基-NR6aR6b、-C1~6烯基-O-C1~6烷基、-C1~6烯基-CO-OR6a、-C1~6烯基-C3~10雜環基、-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1~6烯基-NR6a-CO-C1~6烷基、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1~6烷基、-CO-C1~6烯基-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3~10雜環基、-CO-NR6a-C3~10雜環基、-CO-C3~10雜環基、-O-C1~6烯基-CO-OR6a、-O-C1~6烯基-CO-NR6aR6b、-O-C1~6烯基-NR6aR6b、-O-C3~10碳環 基、-NR6a-CO-C1~6烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5~10雜芳基、-NR6a-C1~6烯基-NR6aR6b、-NR6a-C1~6烯基-C3~10雜環基、-NR6a-C1~6烯基-C5~10雜芳基、-S-C1~6烷基、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1~6烷基、-SO2-C1~6烷基、-PO(C1~6烷基)2、-C3~10雜環基或-C5~10雜芳，每個R6獨立地任選地被取代或不取代；且n為0、1、2或3；或兩個相鄰的R6可連接在一起以形成6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、-C3~6雜環基或-C3~6碳員，每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；每個R6a及R6b獨立地選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R4a或R4b獨立為-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R4a及R4b一起與它們都連接的碳原子形成C=O。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R4a或R4b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；羧基；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的甲基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的乙基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的甲氧基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的乙氧基；或R4a及R4b一起與它們都連接的碳原子形成C=O。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，p為0、1或2。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R5a及R5b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；羧基；-C1~3烷基；-C1~3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~3烷基或-C1~3烷氧基取代的-C1~3烷氧基；或R5a及R5b一起與它們都連接的碳原子形成3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、或6員雜環基；且每個所述雜環基包含1或2個選自N或O的雜原子；且每個環系獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-C1~6烷基、或-C1~6烷氧基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R5a或R5b獨立地選自-H；-Cl；-Br；-NH2；-OH；羧基；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基或甲氧基取代的甲基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基或甲氧基取代的乙基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基或甲氧基取代的甲氧基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基或甲氧基取代的乙氧基；或 R5a及R5b一起與它們都連接的碳原子形成，且*C表示所述碳原子與R5a 及R5b連接。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，環A選自6員芳基、7員芳基、8員芳基、9員芳基；5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基、9員雜芳基；3員雜環基、4員雜環 基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基、9員雜環基；3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、7員碳環基、8員碳環基或9員碳環基；且每個所述雜芳基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；每個所述雜環基包含1、2或3個選自N或O的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，環A選自6員芳基、7員芳基、8員芳基；5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基；3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基；3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、7員碳環基或8員碳環基；且每個所述雜芳基包含1或2個選自N、O或S的雜原子；每個所述雜環基包含1或2個選自N或O的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥 學上可接受的鹽，環A選自、、、、、、、、
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥 學上可接受的鹽，環A選自、、、、、、、、
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CR2a或N，Y3為CR3a或N。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R2a、R2b、R3a及R3b獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C1~3烷氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R2a、R2b、R3a及R3b獨立地為-H或甲基。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2a、R2b、R3a及R3b皆為-H。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CH或N，且Y3為CH或N。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為C，且Y3為C。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-OH、側氧基、=O、羧基、-C1~3烷氧基、-C1~3烷基、-CH2NH2、-C1~3烯基-OCH3、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1~3烷基、-CH2-C5~10雜環基、-C1~3烯基-CO-NR6aR6b、-CH2NH-CO-NR6aR6b、-CO-NR6aR6b、-COCO-NR6aR6b、-CO-C1~3烷基、-CONH-C5~10雜環基、-CO-5員雜環基、-CO-6員雜環基、-O-5員碳環基、-O-6員碳環基、-NH-CO-C1~3烷基、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-C1~3烯基-NR6aR6b、-NR6a-C1~3烯基-C5~10雜環基、-S-C1~3烷基、-SO2NH2、-SO2CH3、5員雜環基、6員雜環基、5員雜芳基、或6員雜芳基，每個R6獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、側氧基、=O、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基取代；或兩個相鄰的R6可連接在一起以形成6員芳基；3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、5員雜芳基、3員雜環基、4員雜環基或5員雜環基；且每個雜芳基或雜環基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、=O、側氧基、羧基、-CONH2、-PO(C1~3烷基)2、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6獨立地選自-F、-Cl、-Br、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-OH、 側氧基、=O、羧基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、異丙基、-CH2NH2、-CH2CH2OCH3、-CH2-COOH、-CH2NH-CONHCH3、-CONH2、-CON(CH3)2、-CONHOH、-CONHCH2CH2OH、-CO-CON(CH3)2、-COCH3、-SO2NH2、 -SO2CH3、-SCH3、-NH-COCH3、、、、、、、 、、、或，每個R6獨立地任選地被-F、-NH2、-OH、 側氧基、=O、或取代或未取代的-C1~3烷基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6獨立地選自甲基、甲氧基、=O、側氧基、-OH、-CN、 -NH2、-Cl、-Br、-CF3、-OCF3、-SO2NH2、-SO2CH3、-F、-CH2NH2、、、
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥 學上可接受的鹽，環A及兩個相鄰的R6一起形成、、、 、、或，每個環A獨立地任選地被一個或 多個R6取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6a及R6b獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6a及R6b獨立地選自-H、-Cl、-Br、-NH2、-OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、被-OH取代的甲基、或被-OH取代的乙基。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R6a及R6b獨立地選自-H、-CH3、-OH、或-CH2CH2OH。
在一些較佳技術方案中，結構式(II)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，n為0、1或2。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為結構式III所示的化合物： R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基，或取代或未取代的-C1~6烷基；或R1與其相鄰的R2相連形成包含1、2或3個選自N或O的雜原子的5~10員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-CONH2、取代或未取代的-C1~6烷氧基、取代或未取代的-C1~6烷基、或-CO-C1~6烷基取代或不取代；Y1為N或CH；R3為-H或-NH2；環B選自6員芳基、5~6員雜芳基、3~6員碳環基或3~6員雜環基；Y3為CH、N或C；R7選自鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-CONH2、-NH-COCH3、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；且m為0、1或2。
在一些較佳技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R1結合與其相鄰的R2形成5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基、9員雜環基或10員雜環基；且每個所述雜環基包含1或2個 選自N或O的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、側氧基、=O、取代或未取代的-C1~3烷氧基、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或-CO-C1~3烷基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物或其 藥學上可接受的鹽，R1結合與其相鄰的R2形成；且所述的環系可獨立地 任選地被-F或-COCH3取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物或其 藥學上可接受的鹽，R1結合與其相鄰的R2以形成。
在一些較佳技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，環B選自6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物或其 藥學上可接受的鹽，環B選自、、、、、、
在一些較佳技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R7選自-NH2、-CN、側氧基、=O、-CONH2、-NH-COCH3、甲基或甲氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(III)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，m為0或1。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為結構式IV所示的化合物： R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-NHC1~6烷基、-N(C1~6烷基)2、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R1與其相鄰的R2相連形成包含1、2或3個選自N或O的雜原子的5~12員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-CONH2、取代或未取代的-C1~6烷氧基、取代或未取代的-C1~6烷基、或-CO-C1~6烷基取代或不取代；Y1為N或CH；R3為-H或-NH2；環D選自6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、或6員雜環基；表示單鍵或雙鍵；且i)當表示單鍵時，Y2為CR2a或N，且Y3為CR3a或N；或ii)當表示雙鍵時，Y2為C，且Y3為C；每個R2a及R3a選自-H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基，或取代或未取代的-C1~6烷基； R8選自鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-SO2NR8aR8b、-S-C1~6烷基、-SO-C1~6烷基、-SO2-C1~6烷基、-CO-NR8aR8b、-PO(C1~6烷基)2、-PO(C1~6烷氧基)2、-NR8a-CO-C1~6烷基、-NR8a-CO-NR8aR8b、-O-C5~10碳環基、-O-C5~10雜環基、-C5~10雜環基或-C5~10雜芳基、-C5~10芳基、-C1~6烷氧基、或-C1~6烷基；且每個R8獨立地任選地被取代或不取代；且t為0、1、2或3；且每個R8a及R8b獨立地選自H、鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~6烷氧基、或取代或未取代的-C1~6烷基；或R1結合與其相鄰的R2以形成包含1、2或3個選自N或O的雜原子的5~10員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被鹵素、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-CONH2、取代或未取代的-C1~6烷氧基，取代或未取代的-C1~6烷基，或-CO-C1~6烷基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-NHC1~3烷基、-N(C1~3烷基)2、-C1~3烷氧基、-C1~3烷基；或R1與其相鄰的R2相連形成包含1或2個選自N或O的雜原子的5員雜環、6員雜環、或7員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-CONH2、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、-CO-甲基、或-CO-乙基取代或不取代； 在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、-NHCH3、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、甲基、或乙基；或R1與其相鄰的R2相連形成包含1個選自N或O的雜原子的5員雜環基、或包括1個選自N或O的雜原子的6員雜環；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-CONH2、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、-CO-甲基、或-CO-乙基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其 藥學上可接受的鹽，R1及R2，一起與它們連接的芳環形成，或， 環F1或F2獨立地選擇性的被-F或-COCH3取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其 藥學上可接受的鹽，R1結合與其相鄰的R2以形成。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R2為-NH2。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R1選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、甲氧基、乙氧基、甲基、或被一個或多個選自鹵素的取代基取代的甲基。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R1選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH2；-CN；-OH；-NO2；羧基；甲基；或被一個或多個選自-F、-Cl、或-Br的取代基取代的甲基。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R1為-Cl。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，環D選自6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，環D選自6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、5員雜環基或6員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1個或2個選自N、O或S的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其 藥學上可接受的鹽，環D選自、、、、、、、、
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CR2a或N，且Y3為CR3a或N。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R2a及R3a獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，每個R2a及R3a為-H、甲基或甲氧基。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2為CH或N，且Y3為CH或N。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，Y2及Y3皆為C。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R8選自-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-SO2NR8aR8b、-S-C1~6烷基、-CO-NR8aR8b、-NR8a-CO-C1~6烷基、-NR8a-CO-NR8aR8b、-O-C5~10碳環基、-C5~10雜環基或-C5~10雜芳基、-C1~6烷氧基、或-C1~6烷基；每個R8獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、側氧基、=O、取代或未取代的-C1~3烷氧基、或取代或未取代的-C1~3烷基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R8選自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、-SO2NR8aR8b、-S-C1~3烷基、-CO-NR8aR8b、-NH-CO-C1~3烷基、-NH-CO-NR8aR8b、-O-C5~10碳環基、-C5~10雜環基、-C5~10雜芳基、-C1~3烷氧基、或-C1~3烷基；每個R8獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、側氧基、=O、-C1~3烷氧基、或-C1~3烷基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R8選自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、羧基、側氧基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO2NR8aR8b、-S-C1~3烷基、-CO-NR8aR8b、-NH-CO-C1~3烷基、 -NH-CO-NR8aR8b、-O-C5~10碳環基、-C5~10雜環基或-C5~10雜芳基；每個R8獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、側氧基、=O、甲氧基、乙氧基、甲基、或乙基取代或不取代。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，所述C5~10碳環基選自5員碳環基、6員碳環基、7員碳環基、8員碳環基、9員碳環基或10員碳環基；所述C5~10雜環基為5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基、9員雜環基或10員雜環基；且所述C5~10雜芳基為5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基、9員雜芳基或10員雜芳基；且每個所述雜環基或雜芳基包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R8選自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、側氧基、=O、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、-SO2CH3、-SCH3、-CONH2、-NH-COCH3、 -NH-CONHCH3、、、或。
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，R8選自-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、側氧基、=O、甲基、甲氧基、-SO2CH3、-SCH3、-CONH2、-NH-COCH3、-NH-CONHCH3、
在一些較佳技術方案中，結構式(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，t為0、1或2。
在一些較佳技術方案中，結構式(I)、(II)、(III)(IV)所示的通式化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是：
另一方面，本發明還提供一種藥物組合物，包含至少一種本發明結構式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，及至少一種藥學上可接受的輔料。
在一些較佳的所述的藥物組合物的技術方案中，結構式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽與所述輔料的重量比約為0.0001~10。
另一方面，本發明還提供所述的藥物組合物用於製備藥物的用途。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述藥物用於治療、阻止或預防由SHP2活性媒介的疾病或不適。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述由SHP2活性媒介的疾病或不適為癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫障礙、纖維化或視覺障礙。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述由SHP2活性媒介的疾病或不適選自一種或多種下列病症：努南氏症候群、豹皮症候群、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌、胰腺癌及其組合。
另一方面，本發明還提供本發明結構式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述藥物用於治療、阻止或預防由SHP2活性媒介的疾病或不適。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述由SHP2活性媒介的疾病或不適為癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫障礙、纖維化或視覺障礙。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述由SHP2活性媒介的疾病或不適選自一種或多種下列病症：努南氏症候群、豹皮症候群、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌、胰腺癌及其組合。
另一方面，本發明提供本發明結構式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或本發明所述的藥物組合物用於製備藥物的用途。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述藥物用於治療、阻止或預防由SHP2活性媒介的疾病或不適。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述由SHP2活性媒介的疾病或不適為癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫障礙、纖維化或視覺障礙。
在一些較佳的所述的用途的技術方案中，所述由SHP2活性媒介的疾病或不適選自一種或多種下列病症：努南氏症候群、豹皮症候群、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌、胰腺癌及其組合。
另一方面，本發明提供一種治療由SHP2活性媒介的病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量之本發明所述的至少一種結構式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者本發明所述的藥物組合物。
在一些較佳的所述的方法的技術方案中，所述由SHP活性媒介的病症是癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫障礙、纖維化或視覺障礙。
在一些較佳的所述的方法的技術方案中，所述由SHP2活性媒介的疾病或不適選自一種或多種下列病症：努南氏症候群、豹皮症候群、幼年型骨髓單核球性白血病、肝癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌、胰腺癌及其組合。
另一方面，本發明還提供一種治療癌症的方法，所述癌症選自努南氏症候群、豹皮症候群、幼年型骨髓單核球性白血病、肝癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌、胰腺癌及其組合，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物施用有效量之至少一 種本發明的所述化合物或其藥學上可接受的鹽，或者本發明所述的藥物組合物。
除非另有說明，術語「鹵素」本發明中係指氟、氯、溴或者碘。較佳的，鹵素包括F、Cl及Br。術語「鹵代C1~6烷基」、「鹵代C2~6烯基」、「鹵代C2~6炔基」及「鹵代C1~6烷氧基」係指其中一個或多個(尤其是1至3個)氫原子被鹵素原子取代，特別是氟或氯原子。在一些實施方案中，較佳氟代C1~6烷基、氟代C2~6烯基、氟代C2~6炔基及氟代C1~6烷氧基，特別是氟代C1~3烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3；氟代C1~3烷氧基，例如OCF3、OCHF2、OCH2F、OCH2CH2F、OCH2CHF2或者OCH2CF3；特別係指CF3、OCF3及OCHF2。
除非另有說明，本發明中的烷基包括具有直鏈、支鏈或環狀部分的飽和一價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、正己基、2-己基，2-甲基戊基及環己基。類似地，本發明中C1~8烷基的定義為以直鏈或支鏈排列的具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的基團。
亞烷基係指藉由從上述定義的烷基中去除氫原子而獲得的雙官能基團。例如，亞甲基(即-CH2-)、亞乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)及亞丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-或-CH2-CH(CH3)-)。
烷氧基自由基係由上述描述的直鏈、支鏈或環狀烷基形成的氧醚。
除非另有說明，本文所用的術語「芳基」本身或作為另一個取代基的一部分係指單環或多環芳族烴。苯基及萘基為較佳的芳基。最佳的芳基為苯基。
除非另有說明，否則本文所用的術語「雜環」本身或作為另一個取代基的一部分係指含有一個或多個雜原子的未取代及取代的單環或多環非芳族，部分不飽和或完全飽和的環體系。較佳的雜原子包括N、O及S，包括N-氧化物、硫氧化物及二氧化物。較佳該環為三至八員並且完全飽和或具有一個或多個不飽和度。本定義中包括多個取代度，較佳一個，兩個或三個取代度。
這樣的雜環基的實例包括但不限於吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、哌基、側氧哌基、側氧哌啶基、氧吖呯基(oxoazepinyl)、吖呯基、四氫呋喃基、二氧戊環基(dioxolanyl)、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫唑基、四氫哌喃基、啉基、硫基啉基、硫基啉基亞碸、二唑。
除非另有說明，否則本文所用的術語「雜芳基」本身或作為另一個取代基的一部分係指含有碳及至少一個雜原子的芳族環系。雜芳基可以是單環或多環的，取代或未取代的。單環雜芳基可以在環中具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可以含有1至10個雜原子。多環雜芳基環可以含有稠合的螺環或橋環結，例如，環雜芳基為多環雜芳基。雙環雜芳基環可含有8至12個成員原子。單環雜芳基環可含有5至8個成員原子(碳數及雜原子)。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、嗒基、吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或異喹啉基。
除非另有說明，本文所用的術語「環烷基」本身或作為另一個取代基的一部分係指取代或未取代的單環、二環或多環非芳族飽和或部分未取代的烴基，其任選地包括亞烷基連接基，通過其，環烷基可以被連接。示例性的「環烷基」基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語「羰基」、「-C=O」、「C=O」、「-CO」、「-C(O)」及「CO」係指基團。
術語「側氧」係指基團=O。
每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴詞根中的任一個出現在取代基(例如芳烷基或二烷基胺基)的名稱中時，除非另有說明，其本身或作為另一取代基的一部分，應解釋為包括上面給出的「烷基」及「芳基」的限制。所指定的碳原子數(例如，C1~6)應獨立地指烷基部分中的碳原子數或其中烷基作為其前綴根的較大取代基的烷基部分中的碳原子數。
通式I、II、III或IV中兩個「R1」的取代基可以相同或不同。類似於「R1」，並且通式I、II、III或IV的兩個「Y1」可以相同或不同。
本文所述的化合物，例如通式I、II、III或IV的某些化合物可以含有R或S構型的不對稱取代的碳原子(或手性中心)。本發明包括外消旋混合物、相對及絕對立體異構物、以及相對及絕對立體異構物的混合物。
本文所述的化合物，當以化學名稱或附圖特別指定為R-或S-異構物時，應分別理解為主要構型為R-異構物或S-異構物。例如，在本文所述的任何實施方案中，這種R-或S-指定的異構物可以基本上不含(如通過手性HPLC確定的小於5%，小於1%或不可檢測的)各個手性中心的另一個異構物。R-或S-異構物可以藉由本申請中例舉的方法而製備，例如藉由在合成過程中使用手性助劑如R-或S-三級丁基亞磺醯胺。本文製備優勢構型R-或S-異構物的其他 方法包括但不限於立體異構物混合物(例如外消旋混合物)的手性HPLC純化。使用HPLC分離立體異構物(例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物)的一般方法是本領域已知的。
本文所述的化合物可以以同位素標記或富集的形式存在，其含有一個或多個原子質量或質量數不同於自然界中最為豐富的原子質量或質量數的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘等原子的同位素包括但不限於2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有這些及/或其他原子的其他同位素的化合物在本發明的範圍內。在一些實施方案中，本文所述的任何化合物的一個或多個氫原子可以被氘取代以提供相應的經過標記或富集的化合物。
如本文所用，術語「受試者」(在本發明中可選地稱為「患者」)係指已經成為治療、觀察或實驗對象的動物，較佳為哺乳動物，最佳為人。
除非另有說明，否則本文使用的術語「環系」(亦可能稱之為「環系統」)包括但不限於碳環、雜環、雜芳環等，也可以僅包括雜環及/或雜芳環，並且及具體包括根據上下文需要確定哪些環，但無論如何，「環系」不包括基於C1~6烷基或C1~3烷基基團的環烷基，並且不包括基於C1~6烷氧基或C1~3烷氧基。
通式I、II、III或IV的化合物可具有不同的異構形式。例如，任何不對稱碳原子可以存在於(R)-、(S)-或(R、S)-構型中，較佳以(R)-或(S)-構型存在。雙鍵或尤其是環上的取代基可以以順式(=Z-)或反式(=E-)形式存在。因此這些化合物可以作為異構物的混合物或較佳以純異構物存在，較佳以純非鏡像異構物或純鏡像異構物存在。
當使用複數形式(例如化合物、鹽)時，其包括單數(例如單一化合物、單鹽)。「化合物」不排除(例如在藥物製劑中)存在多於一種通式I、II、III或IV化合物(或其鹽)，「a」僅代表不定冠詞。因此「A」可以較佳地被理解為「一個或多個」，不應被理解為「一個」。
「SHP2」係指「含Src同源區-2蛋白質酪胺酸磷酸酶」，亦稱為SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2或PTPN11。
攜帶「PTPNll突變」的癌症包括但不限於：N58Y、D61Y、V；E69K；A72V、T、D；E76G、Q、K(ALL)；G60A：D61Y；E69V；F71K；A72V；T731；E76G、K；R289G；G503V(AML)；G60R、D61Y、V、N；Y62D；E69K；A72T、V；T731；E76K、V、G、A、Q；El39D；G503A、R；Q506P(JMML)；G60V；D61V；E69K；F71L；A72V；E76A(MDS)、Y63C(CMML)；Y62C；E69K；T507K(神經母細胞瘤)；V46L；N58S；E76V(肺癌)、R138Q(黑色素瘤)；E76G(結腸癌)。
本發明中，術語「組合物」係指包括含有特定量的特定成分的產品，亦包括任何直接或間接由特定量的特定成分的組合而成的任何產品。因此，以本發明化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法亦為本發明的一部分。此外，本發明化合物的一些結晶形式可以以多晶型物的形式存在，並且包括在本發明中。此外，一些化合物可以與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑化物，並且這樣的溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物亦可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。為了用於藥物，本發明化合物的鹽指無毒的「藥學上可接受的鹽」。藥學上可接受的鹽包括藥學上可接受的酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。藥學上可接受的酸 性/陰離子鹽通常採取其中鹼性氮被無機酸或有機酸質子化的形式，代表性的有機酸或無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水楊酸、糖精或三氟乙酸。藥學上可接受的鹼性/陽離子鹽包括但不限於鋁、鈣、氯普魯卡因(Chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。
本發明化合物的前驅藥亦包括在本發明的保護範圍內。通常情況下，這樣的前驅藥係本發明化合物的功能性衍生物，其易於在體內轉化成所需的化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」(administering)將包括用具體公開之本發明所述的化合物，亦包括用可能未具體公開的化合物，但是這些化合物在給予患者後可在體內轉化為特定的化合物，用於治療的各種病症或不適。選擇及製備合適的前驅藥的例行方法多有描述，例如1985年出版的由H.Bundgaard及Elsevier編著的《前驅藥設計》等。
本發明中，特定位置的任何取代基或變量的定義與該分子中其他位置的該取代基或變量的定義無關。應當理解，本發明化合物上的取代基及取代形式可以由本領域普通技術人員選擇，以提供化學穩定的並且可以藉由本領域已知的技術及本文提出的那些方法容易合成的化合物。
本發明包括的所述化合物可以含有一個或多個不對稱中心及因此可能產生的非鏡像異構物及光學異構物。本發明包括所有那些可能的非鏡像異構物以及它們的外消旋混合物，它們的基本上純的可拆分的鏡像異構物，所有可能的幾何異構物及其藥學上可接受的鹽。
以上式I、II、III或IV未表示出在特定位置上確定的立體化學。本發明包括式I、II、III或IV的所有立體異構物及其藥學上可接受的鹽。此外，還包括立體異構物的混合物以及分離的明確的立體異構物。在用於製備這些化合物的合成方法過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，這些方法的產物可以是立體異構物的混合物。
除非特別說明外，當式I、II、III或IV化合物存在互變異構物時，本發明包括任何可能的互變異構物及其藥學上可接受的鹽，以及它們的混合物。
當式I、II、III或IV的化合物及其藥學上可接受的鹽存在溶劑化物的形式或多晶型的形式時，本發明包括任何可能的溶劑化物及多晶型形式。形成溶劑化物的溶劑的種類不作特別限制，只要溶劑在藥理學上可接受即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
術語「藥學上可接受的鹽」係指由藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明化合物為酸性的時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒的鹼(包括無機鹼及有機鹼)製備。當本發明化合物為鹼性的時，其相應的鹽可以方便地由藥學上可接受的無毒的酸(包括無機酸及有機酸)製備。由於式I、II、III或IV的化合物供製藥使用，因此它們較佳以基本上純的形式提供，例如至少60%純，更適合至少75%純，特別是至少98%純(%以重量為基準)。
本發明的藥物組合物包含作為活性成分的由式I、II、III或IV(或其藥學上可接受的鹽)表示的化合物，藥學上可接受的載體及任選的其它治療成分或佐劑。儘管在任何給定情況下最合適的途徑取決於具體的主體及其病症(該活性成分被施用於該病症)的性質及嚴重程度，但該組合物包括適 合於口服、直腸、局部及腸胃外(包括皮下、肌內及靜脈內)給藥的組合物。藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在並且可以藉由藥學領域中公知的任何方法而製備。
實踐中，根據例行藥學混合技術，本發明作為活性成分的式I、II、III或IV表示的化合物或其前藥或代謝物或其藥學上可接受的鹽可以與藥物載體在緊密混合(intimate admixture)中結合。取決於給藥所需的製劑形式，例如口服或腸胃外(包括靜脈內)，載體可以採取多種形式。因此，本發明的藥物組合物可以作為適合於口服給藥的獨立的單位提供，例如各自含有預定量活性成分的膠囊、扁囊劑(cachets)或片劑。此外，所述組合物可以以粉末、顆粒、溶液、水性液體中的懸浮液、非水性液體、水包油乳液或油包水液體乳劑的形式存在。除了上述常用劑型外，式I、II、III或IV表示的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以藉由控釋裝置及/或遞送裝置給藥。該組合物可以藉由任何藥學方法而製備。通常，這些方法包括使活性成分與包含一種或多種必需成分的載體結合的步驟。通常，所述組合物係藉由將活性成分與液體載體或細碎的固體載體或它們兩者均勻且緊密地混合(uniformly and intimately admixing)而製備。然後可以將產品方便地塑造成所需的形式。
因此，本發明的藥物組合物可以包括藥學上可接受的載體及式I、II、III或IV的化合物或藥學上可接受的鹽。式I、II、III或IV的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以與一種或多種其他治療活性化合物聯合包含在藥物組合物中。
所用的藥物載體例如可以是固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉(terra alba)、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油及水。氣 體載體的例子包括二氧化碳及氮氣。在製備用於口服劑型的組合物時，可以使用任何方便的藥物介質。例如，可以使用水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等來形成口服液體製劑(例如混懸劑、酏劑(elixirs)及溶液)；而載體如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等可用於形成口服固體製劑(如粉劑、膠囊劑及片劑)。由於易於給藥，所以片劑及膠囊劑為較佳的口服劑量單位，由此使用固體藥物載體。任選地，片劑可以藉由標準水性或非水性技術而進行包衣。
含有本發明組合物的片劑可以藉由壓製或模塑而製備，任選地與一種或多種輔助成分或助劑一起製備。壓製片劑可以藉由在合適的機器中壓製如粉末或顆粒的自由流動形式的活性成分而製備，任選地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模塑片劑可以藉由在合適的機器中模塑用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物而製備。每片較佳含有約0.05mg至約5g的所述活性成分，每個扁囊劑或膠囊較佳含有約0.05mg至約5g的所述活性成分。例如，意圖用於對人口服給藥的製劑可以含有約0.5mg至約5g的活性劑，與合適及方便量的載體材料混合，所述載體材料可以在總組合物的約5至約95%之間變化。單位劑型通常含有約1mg至約2g之間的活性成分，典型地為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg。
適用於腸胃外給藥的本發明藥物組合物可以製備成活性化合物在水中的溶液或混懸液。合適的表面活性劑可以包含例如羥丙基纖維素。分散體也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。此外，可以包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適於注射使用的本發明藥物組合物包括無菌水溶液或分散液。此外，所述組合物可以為用於臨時製備這種無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末形式。在所有情況下，最終的注射劑必須是無菌的，並且必須是有效的液體，以便於注射。所述藥物組合物在製造及儲存條件下必須穩定；因此較佳應該防止如細菌及真菌的微生物的污染作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、植物油及其合適混合物的溶劑或分散介質。
本發明的藥物組合物可以為適合於局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、洗劑、撲粉(dusting powder)等。此外，所述組合物可以為適用於在透皮裝置中使用的形式。利用本發明的式I、II、III或IV表示的化合物或其藥學上可接受的鹽，這些製劑可以藉由例行處理方法而製備。例如，藉由混合親水性材料及水以及約5重量%至約10重量%的所述化合物而製備乳膏或軟膏，以產生具有所需稠度的乳膏或軟膏。
本發明的藥物組合物可以為適於直腸給藥的形式及所述載體為固體。較佳地，所述混合物形成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂及本領域常用的其他材料。栓劑可以藉由首先將所述組合物與軟化或熔化的載體混合，然後在模具中冷卻及成型而方便地形成。
除了上述載體成分之外，上述藥物製劑可以視情況包括一種或多種另外的載體成分，例如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可以包含其他佐劑以使製劑與目標受體的血液等滲。含有式I、II、III或IV描述的化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物也可以製備成粉末或液體濃縮物形式。
一般而言，可採用每天約0.01mg/kg體重至約150mg/kg體重的劑量層級，或者可選地約0.5mg至約7g每名患者每天的劑量層級治療上述病症。例如，藉由施用每天每千克體重之約0.01至50mg的化合物，或者每名患者每天約0.5mg至約3.5g的化合物，發炎、癌症、牛皮癬、過敏反應/哮喘、免疫系統的疾病及病症、中樞神經系統(CNS)的疾病及病症可以被有效治療。
然而，應當理解的是對於任何特定患者的具體劑量層級將取決於各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物聯合以及正在進行治療的特定疾病的嚴重程度。
從下面對本發明的書面描述中，這些及其他方面將變得明白。
實施例
提供以下中間體及實施例用於說明本專利。除非另有明確說明，所有份數及百分比皆以重量計，所有溫度皆為攝氏度。示例中使用了以下縮寫：
在氮氣環境下，向6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.50g，9.25mmol)的DMF(10mL)溶液中分批加入氫化鈉(60%礦物油分散液，1.11g， 27.75mmol)。將混合物加熱至60℃，在此溫度下攪拌20分鐘。逐滴加入雙(2-氯乙基)胺基甲酸三級丁酯(2.46g，10.17mmol)，並將該混合物攪拌85min。冷卻至RT後，將反應混合物用EA(200mL)稀釋，用鹽水(3×200mL)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：12，v/v溶析)純化，得到黃色固體狀的6-甲氧基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(557mg)。MS：m/z 332(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
步驟a：將2,2'-氮烷二基雙(乙-1-醇)(198.15g，1.88mol)，K2CO3(520.95g，3.77mol)，(溴甲基)苯(386.79g，2.26mol)及乙腈(2000mL)的混合物在90℃下攪拌2.5h。冷卻至RT後，過濾，濾餅用EA(2×100mL)淋洗。將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：10， v/v溶析)純化，得到無色油狀的2,2'-(苄基氮烷二基)雙(乙-1-醇)(89.44g)。MS：m/z 196(M+H)+。
步驟b：向0℃的2,2'-(苄基氮烷二基)雙(乙-1-醇)(30.66g，0.16mol)的甲苯(300mL)溶液中滴加三溴化磷(69.13g，0.26mol)。所得混合物升溫到105℃攪拌16h。冷卻至RT後，減壓濃縮去除揮發物。殘餘物用水(300mL)稀釋，用NaOH將pH值調節至9。所得混合物用EA(3×150mL)萃取，合併有機相，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮，得到N-苄基-2-溴-N-(2-溴乙基)乙-1-胺(41.58g)，不經任何進一步純化直接用於下一步。MS：m/z 320(M+H)+。
步驟c：在氮氣環境下，向0℃的6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-5-酮(1.70g，12.77mmol)的DMF(20mL)溶液中分三批加入氫化鈉(60%礦物油分散液，982mg，24.55mmol)，然後將混合物加熱至60℃，在此溫度下攪拌1h。然後加入N-苄基-2-溴-N-(2-溴乙基)乙烷-1-胺(4.54g，14.14mmol)，並在60℃下再攪拌1h。冷卻至RT後，將反應混合物用水(80mL)淬滅(quench)，用EA(3×80mL)萃取。將合併的有機相用水(3×80mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(用EA溶析)純化，得到1'-苄基螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5(7H)-酮(1.14g)。MS：m/z 293(M+H)+。
步驟d：向0℃的1'-苄基螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5(7H)-酮(1.05g，3.59mmol)的DCE(10mL)溶液中滴加氯甲酸-1-氯乙酯(903mg，6.32mmol)。所得混合物在RT下攪拌1.5h。減壓濃縮去除揮發物，將殘餘物溶於MeOH(20mL)中，在80℃下攪拌4h。減壓濃縮去除揮發物，殘餘物溶於DCM(20mL)中。加入DIEA(1.33g，10.32mmol)及(Boc)2O(1.38g， 6.32mmol)。所得溶液在RT下攪拌16h。將反應液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：1，v/v溶析)純化，得到5-側氧-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(438mg)。MS：m/z 303(M+H)+。
步驟a：在氮氣環境下，向-70℃的哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(8.14g，31.64mmol)的THF(80mL)溶液中滴加LDA(2M的THF/Hex溶液，24mL，48.00mmol)。所得溶液在此溫度下攪拌70min後，分批加入1-溴-4-(溴甲基)苯(7.91g，31.64mmol)。所得溶液在-70℃下攪拌3h，然後小心地用飽和氯化銨溶液淬滅(50mL)。分離出的水相用EA(1×80mL)萃取，合併有機相，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到棕色油狀的4-(4-溴苄基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(14.55g)，不經任何進一步純化直接用於下一步。MS：m/z 426(M+H)+。
步驟b：將4-(4-溴苄基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(14.55g，34.13mmol)、NaOH(8.12g，203.00mmol)、MeOH(80mL)及水(80mL)的混合物在75℃下攪拌16.5h。冷卻至RT後，減壓濃縮去除揮發物。所得混合物用EA(3×80mL)萃取。合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-(4-溴苄基)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(16.87g)，不經任何進一步純化直接用於下一步。MS：m/z 398(M+H)+。
步驟c：將4-(4-溴苄基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(16.87g，42.36mmol)及PPA(60mL)的混合物在120℃下攪拌30min。將反應液倒入冰水混合物(300mL)中，用NaOH將pH值調節至10。然後加入(Boc)2O(13.86g，63.53mmol)並在RT下攪拌18h。反應混合物用EA(3×150mL)萃取。將合併的有機相用無Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(16.87g)，不經任何進一步純化直接用於下一步。MS：m/z 380(M+H)+。
使用上述步驟或修改的步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
在氮氣環境下，將6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(2.06g，5.42mmol)、Pd(PPh3)4(626mg，0.54mmol)、DBU(252
mg，1.66mmol)、t-BuOH(15mL)、水(15mL)及亞鐵氰化鉀三水合物(1.16g，2.75mmol)的混合物在90℃攪拌22.5h。冷卻至RT後，混合物用EA(30mL)稀釋，過濾，濾餅用EA(15mL)淋洗。濾液用鹽水(1×30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：10，v/v溶析)純化，得到6-氰基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.86g)。MS：m/z 327(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
將4-氰基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.93g，2.85mmol)、KOH(1.60g，28.50mmol)、MeOH(15mL)及水(15mL)的混合物在100℃下攪拌2h。冷卻至RT後，將反應液用水(30mL)稀釋，用EA(60mL，30mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1×80mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-胺基甲醯基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.04g)，不經任何進一步純化直接用於下一步。MS：m/z 345(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
表4
向6-胺基甲醯基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.57g，4.56mmol)的DMF(15mL)溶液中加入氫化鈉(60%礦物油分散液，0.91g，22.79mmol)，然後加入CH3I(1mL，16.06mmol)。將所得混合物在RT下攪拌17h。反應液用鹽水(50mL)淬滅，用EA(2×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1×100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：3，v/v溶析)純化，得到6-(二甲基胺基甲醯基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.82g)。MS：m/z 373(M+H)+。
步驟a-c：使用中間體A3的步驟(a-c)，得到1'-(三級丁氧基羰基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-羧酸。MS：m/z 346(M+H)+。
向50mL封管中加入6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(998mg，2.62mmol)、DMSO(8mL)、水(4mL)、CuI(217mg，1.14mmol)及氫氧化銨(25%，4mL)。所得混合物在100℃下攪拌5天。冷卻至RT後，將反應液用鹽水(20mL)及EA(30mL)稀釋。將有機相分離，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到6-胺基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(750mg)。MS：m/z 317(M+H)+。
在氮氣環境下，將6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(531mg，1.40mmol)、甲磺醯胺(371mg，3.90mmol)、K2CO3(1.10g，7.95mmol)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(85mg，0.96mmol)、CuI(72mg，0.38mmol)及1,4-二烷(20mL)的混合物在110℃下攪拌23h。補加甲磺醯胺(370mg，3.89mmol)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(85mg，0.96mmol)及CuI(75mg，0.39mmol)，在相同的溫度下再攪拌7h。冷卻至RT後，反應液用水(30mL)淬滅，用EA(3×50mL)萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=2：3，v/v溶析)純化，得到6-(甲基磺醯胺基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(562mg)。MS：m/z 395(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
中間體A10
向6-胺基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.66g，2.09mmol)在AcOH(5mL)及水(10mL)中的溶液中逐滴加入氰酸鈉(0.28g，4.31mmol)的水(2mL)溶液。所得混合物在50℃下攪拌4h。冷卻至RT後，用氨水(25%)將反應混合物的pH值調節至12，然後用DCM(60mL，30mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1×60mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=2：1，v/v溶析)純化，得到1-側氧-6-脲基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.39g)。MS：m/z 360(M+H)+。
向0℃的6-(甲硫基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-二基]哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(336mg，0.97mmol)的MeOH(20mL)及水(20mL)的溶液中加入過氧單硫酸鉀(296mg，1.76mmol)。所得混合物在0℃下攪拌1h。反應液用飽和Na2S2O3(10mL)淬滅，減壓濃縮去除揮發物。將所得混合物用EA(3×40mL)萃取，合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=4：1，v/v溶析)純化，得到6-(甲基亞磺醯基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(285mg)。MS：m/z 364(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
表6
在氮氣環境下，將6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.51g，3.97mmol)、二甲基氧化磷(503mg，6.44mmol)、Pd(OAc)2(92mg，0.41mmol)、Xantphos(457mg，0.79mmol)、K3PO4(1.57g，7.40mmol)及DMF(30mL)的混合物在130℃攪拌16.5h。冷卻至RT後，將反應液用水(120mL)淬滅，用EA(3×80mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1×120mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：30，v/v溶析)純化，得到白色固體狀6-(二甲基磷醯基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.81g)。MS：m/z 378(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
在氮氣環境下，將6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.09g，2.87mmol)、1H-咪唑(180mg，2.64mmol)、CuBr(34mg，0.24mmol)、Cs2CO3(851mg，2.61mmol)、1,2,3,4-四氫-8-羥基喹啉 (74mg，0.49mmol)及DMSO(10mL)的混合物在110℃下攪拌23h。冷卻至RT後，將反應混合物用水(30mL)淬滅，用EA(1×40mL)萃取。有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA溶析)純化，得到黃色固體狀的6-(1H-咪唑-1-基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(142mg)。MS：m/z 368(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
將1'-(三級丁氧基羰基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-羧酸(345mg，1.00mmol)、哌啶(129mg，1.51mmol)及HATU(422mg，1.11mmol)在DMF中的混合物攪拌1h。用水(30mL)及EA(30mL)稀釋反應液。將有機相分離，用鹽水(1×30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到1-側氧-6-(哌啶-1-羰基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(380mg)。MS：m/z 413(M+H)+。
在氮氣環境下，將6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.02g，2.68mmol)、啉(0.67g，7.69mmol)、Cu(OAc)2(0.51g，2.81mmol)、DBU(1.03g，6.77mmol)及DMSO(10mL)的混合物在 130℃攪拌23h。冷卻至RT後，將反應液用水(70mL)稀釋，用EA(3×50mL)萃取。將合併的有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：1，v/v溶析)純化，得到6-啉基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(467mg)。MS：m/z 387(M+H)+。
在氮氣環境下，將6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(500mg，1.31mmol)、1-甲基哌(270mg，2.70mmol)、Cs2CO3(1306mg，4.01mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.07mmol)、XantPhos(75mg，0.13mmol)及1,4-二烷(18mL)的混合物在100℃攪拌0.5h。冷卻至RT後，反應液用水淬滅，用EA(2×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到6-(4-甲基哌-1-基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.87g，粗品)，不經任何進一步純化直接用於下一步。MS：m/z 400(M+H)+。
步驟a：在氮氣環境下，向-60℃的哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(15.52g，60.31mmol)的THF(100ml)溶液中逐滴加入LDA(2M的 THF/Hex溶液，45.00mL，90.00mmol)。所得混合物自然升溫至-20℃並攪拌50min。將該混合物冷卻至-50℃，並滴加CH3I(8.56g，60.31mmol)的THF(20mL)溶液。然後在此溫度下攪拌50min。反應液小心地用飽和氯化銨淬滅(80mL)，用EA(100mL，50mL)萃取。將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(17.70g)，不經任何進一步純化直接用於下一步。MS：m/z 216(M+H-56)+。
步驟b；向0℃的4-(甲基哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(17.70g，65.23mmol)的THF(150mL)溶液中加入LiBH4(2M的THF溶液，98.00mL，196.00mmol)。所得混合物在70℃下攪拌18h。冷卻至RT後，滴加水(100mL)淬滅。將所得混合物用EA(200mL，100mL)萃取，將合併的有機相用鹽水(1×200mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-(羥甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(12.90g)，不經任何進一步純化直接用於下一步。MS：m/z 174(M+H-56)+。
步驟c：向-78℃的草醯氯(10.71g，84.38mmol)的DCM(150mL)溶液中滴加DMSO(10.99g，140.63mmol)的DCM(30mL)溶液，在該溫度下攪拌30min。逐滴加入4-(羥甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(12.90g，56.25mmol)的DCM(30mL)溶液，在-78℃下攪拌30min。滴加三乙胺(22.77g，225.02mmol)，然後自然升溫至-20℃，並攪拌40min。反應液用水(80mL)淬滅。將水層分離出並用DCM(1×80mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1×200mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：20，v/v溶析)純化，得到4-甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(11.82g).MS：m/z 172(M+H-56)+。
步驟d：向-70℃的3-氯吡啶(2.25g，17.64mmol)的THF(50mL)溶液中滴加LDA(2M的THF/Hex溶液，11.00mL，22.00mmol)。所得混合物升溫至-60℃並攪拌1.5h。在-70℃滴加4-甲醯基-4-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.95g，17.37mmol)的THF(10mL)溶液。攪拌1h後，混合物用水(50mL)淬滅。分離水層並用EA(60mL，30mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1×80mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-((3-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(8.10g)，未經任何純化即用於下一步驟。MS：m/z 341(M+H)+。
步驟e：向4-((3-氯吡啶-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(8.10g，23.76mmol)的DCM(50ml)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(20.12g，47.44mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16h。將反應液用DCM(100mL)稀釋，用飽和Na2S2O3(25%，1×80mL)，飽和NaHCO3(1×80mL)及鹽水(1×100mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：3，v/v溶析)純化，得到4-(3-氯異菸鹼醯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(4.81g)。MS：m/z 339(M+H)+。
步驟f：在氮氣環境下，將4-(3-氯異菸鹼醯基)-4-甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(6.31g，18.62mmol)、Cs2CO3(6.72g，21.90mmol)、三級戊酸(571mg，5.60mmol)、Pd(OAc)2(0.22g，0.98mmol)、Cy3PH．BF4(0.70g，1.90mmol)及1,3,5-三甲苯(40mL)的混合物在140℃攪拌72h。冷卻至RT後，過濾，接著EA(3×40mL)淋洗。將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：1，v/v溶析)純化，得到5-側氧-5,7-二氫螺[環戊二烯并[c]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(2.82g)。MS：m/z 303(M+H)+。 使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
步驟a：向3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸(9.98g，42.21mmol)的MeOH(100mL)溶液中逐滴加入H2SO4(98%，10.00mL)。在70℃下攪拌3h。冷卻至RT後，加入氨水(25%)將反應液的pH值調節至9。減壓濃縮去除揮發物。用水(60mL)稀釋混合物，用EA(1×100mL)萃取。將有機層用鹽水(1×60mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到灰白色固體狀的3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯(10.14g)。MS：m/z 250(M+H)+。
步驟b：向0℃的3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯(10.14g，40.48mmol)的MeOH(150mL)溶液中分批加入NaBH4(4.62g，122.13mmol)。自然升溫至RT並攪拌16h。將反應液用鹽水(110mL)稀釋，並減壓濃縮除去MeOH。用EA(100mL，80mL)萃取，合併有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇(8.31g)。MS：m/z 222(M+H)+。
步驟c：向-15℃的(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲醇(8.31g，37.35mmol)及三乙胺(7.63g，75.40mmol)的DCM(100mL)溶液中逐滴加入MsCl(4.71g，41.12mmol)。自然升溫至RT並攪拌2h。將反應液用水(50mL)淬滅並分離水層。將有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到甲磺酸(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲酯(8.54g)。MS：m/z 300(M+H)+。
步驟d：在氮氣環境下，向-50℃的哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(9.66g，37.54mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴加入LDA(2M的THF/Hex溶液，23.00mL，46.00mmol)。在此溫度下攪拌1h。逐滴加入甲磺酸(3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲酯(8.54g，28.41mmol)的THF(15mL)溶液，自然升溫至RT並攪拌1h。將反應混合物用鹽水(60mL)淬滅並用EA(1×30mL)萃取。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(17.73g)，未經進一步純化即用於下一步。MS：m/z 461(M+H)+。
步驟e：將4-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(17.73g，38.39mmol)、NaOH(8.03g，200.75mmol)、MeOH(100mL)及水(20mL)的混合物在65℃下攪拌16h。冷卻至RT後，減壓濃縮去除揮發物，所得混合物用水(150mL)稀釋。用飽和檸檬酸溶液將pH值調節至6。用EA(2×100mL)萃取，合併的有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：10，v/v溶析)純化，得到4-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸及4-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸的混合物(18.24g)。MS：m/z 433(M+H)+，MS：m/z 429(M+H)+。
步驟f：在氮氣環境下，向-15℃的4-((3-溴-6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸及4-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(3.80g，8.76mmol)的混合物的THF(20mL)溶液中分批加入氫化鈉(60%分散體在礦物油中，0.42g，10.50mmol)。在此溫度下攪拌1h後，將混合物冷卻至-60℃。向該混合物中滴加n-BuLi(2.5M的Hex溶液，5mL，12.50mmol)，然後攪拌1h。將反應液用水(20mL)淬滅，用EA(1×40mL)萃取。有機層用鹽水(1×30mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(EA：Hex=1：10，v/v)純化，得到2-氯-5-側氧-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6，4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯及2-甲氧基-5-側氧-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯的混合物(1.48g)。MS：m/z 337(M+H)+。MS：m/z 333(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
步驟a：在氮氣環境下，向-78℃的哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(2.83g，11.00mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入LDA(2M的THF/Hex溶液，6.00mL，12.00mmol)。在此溫度下攪拌1h。逐滴加入2-氯-5-(氯甲基)噻唑(溶於3mL THF中，1.69g，10.06mmol)，並攪拌1h。將反應液用鹽水(50mL)淬滅，用EA(2×30mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥， 過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：20，v/v溶析)純化，得到4-((2-氯噻唑-5-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(1.15g)。MS：m/z 389(M+H)+。
步驟b：在氮氣環境下，向-78℃的4-((2-氯噻唑-5-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(900mg，2.31mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入LDA(2M的THF/Hex溶液，3.00mL，6.00mmol)。攪拌30min後用鹽水(30mL)淬滅。用EA(2×30mL)萃取，合併有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到2-氯-4-側氧-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(832mg)。MS：m/z 343(M+H)+。
步驟a：向0℃的2-甲基菸酸(4.56g，33.25mmol)的THF(50mL)溶液中加入LAH(1.51g，39.90mmol)。自然升溫至RT並攪拌4h。反應液用飽和氯化銨(50mL)小心稀釋。過濾，濾液分液，有機層用無水Na2SO4乾燥，再次過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀的(2-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.42g)。MS：m/z 124(M+H)+。
步驟b：向0℃的(2-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.41g，11.45mmol)的DCM(20mL)溶液中逐滴添加PBr3(1.86g，6.87mmol)。使得到的混合物升溫至RT並攪拌1.5h。加入NaOH水溶液(5M，10mL)使反應液的pH達 到8。分出水層，有機層用鹽水(1×20mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到黃色油狀的3-(溴甲基)-2-甲基吡啶(3.52g)，無需進一步純化即可用於下一步。MS：m/z 186(M+H)+。
步驟c：向-50℃的哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(4.63g，18.00mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴加入LDA(2M的THF/Hex溶液，12.00mL，24.00mmol)，在此溫度下攪拌1h。加入3-(溴甲基)-2-甲基吡啶(3.25g，18.00mmol)，自然升溫至RT並攪拌16h。反應液用飽和NH4Cl(50mL)小心稀釋。將水層分出並將有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到紅色油狀的4-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(4.87g)，未經進一步純化即用於下一步驟。MS：m/z 363(M+H)+。
步驟d：向-20℃的4-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(4.23g，11.67mmol)的THF(40mL)溶液中滴加LDA(2M的THF/Hex溶液，12.00mL，24.00mmol)，升溫至RT並攪拌2h。小心地用鹽水(50mL)稀釋反應液。分離水層，有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：1，v/v溶析)純化，得到黃色油狀的7'-側氧-7',8'-二氫-5'H-螺[哌啶-4,6'-喹啉]-1-羧酸三級丁酯(1.23g)。MS：m/z 317(M+H)+。
步驟a：向-60℃的t-BuOK(5.92g，52.76mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(50mL)的混合物中逐滴加入2-甲苯磺醯基乙腈(5.08g，26.02mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液。向所得混合物中滴加2-溴菸鹼醛(4.81g，25.86mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液。在此溫度下攪拌1h後，加入MeOH(50mL)，自然升溫至RT，攪拌1h並升溫至85℃，再攪拌1h。冷卻至RT後，減壓濃縮去除揮發物，用鹽水(200mL)稀釋並用EA(3×150mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：10，v/v溶析)純化，得到2-(2-溴吡啶-3-基)乙腈(2.21g)。MS：m/z 197(M+H)+。
步驟b：向0℃的2-(2-溴吡啶-3-基)乙腈(2.21g，11.21mmol)的DMF(20mL)溶液中分批加入氫化鈉(60%礦物油分散液，1.12g，28.03mmol)。將所得混合物升溫至60℃並攪拌1.5h。將雙(2-氯乙基)胺基甲酸三級丁酯(3.26g，13.46mmol)加入到混合物中並在60℃下攪拌2h。冷卻至RT後，將反應混合物用鹽水(50mL)淬滅，用EA(3×100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×80mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：3，v/v溶析)純化殘餘物，得到4-(2-溴吡啶-3-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.56g)。MS：m/z 366(M+H)+。
步驟c：在氮氣環境下，將4-(2-溴吡啶-3-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.56g，4.26mmol)、K2CO3(2.35g，17.04mmol)、三甲基環三硼氧烷(1.07g，8.52mmol)、Pd(PPh3)4(47mg，0.041mmol)、1,4-二烷(40mL)及水(8mL)的混合物在110℃下攪拌2h。補加三甲基環三硼氧烷(2.15g，17.13mmol)及Pd(PPh3)4(45mg，0.039mmol)並再攪拌3h。冷卻至RT後，將反應混合物用鹽水(100mL)稀釋，用EA(3×100mL)萃取， 合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=2：1，v/v溶析)純化殘餘物，得到4-氰基-4-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.08g)。MS：m/z 302(M+H)+。
步驟d：向0℃的4-氰基-4-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.08g，3.58mmol)的MeOH(50mL)溶液中逐滴加入H2SO4(98%，45mL)。所得混合物在回流溫度下攪拌18h。冷卻至室溫後，將反應混合物倒入冰/水混合物(200mL)中，用NaOH將pH值調節至9。向該混合物中加入(Boc)2O(11.00g，50.40mmol)並在室溫下攪拌2h。用EA(3×100mL)萃取，合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA溶析)純化，得到4-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-甲酯(467mg)。MS：m/z 335(M+H)+。
步驟e：在氮氣環境下，向0℃的4-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯-4-甲酯(467mg，1.40mmol)的THF(10.50mL)溶液中滴加雙(三甲基甲矽烷基)胺基鉀(1M的THF溶液，7.00mL，7.00mmol)。自然升溫至RT並攪拌3.5h，然後用飽和氯化銨(10mL)淬滅並用EA(3×40mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA溶析)純化，得到6-側氧-6,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(170mg)。MS：m/z 303(M+H)+。
步驟a：向0℃的4-甲醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(15.00g，70.33mmol)的DMF(60mL)溶液中分批加入三級丁醇鋰(6.75g，84.44mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃向該混合物逐滴加入3-溴丙烯(9.73g，80.44mmol)並在該溫度下攪拌1h。將反應混合物用鹽水(100mL)稀釋，用EA(3×200mL)萃取。將有機層合併，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：20，v/v溶析)純化，得到4-烯丙基-4-甲醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(7.01g)。MS：m/z 254(M+H)+。
步驟b：向-78℃的4-烯丙基-4-甲醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(7.01g，27.63mmol)的THF(30mL)溶液中滴加烯丙基溴化鎂(1M的THF溶液，63.55mL，63.55mmol)。升溫至RT並攪拌1.5h。反應混合物用飽和氯化銨淬滅。用EA(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×200mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-烯丙基-4-(1-羥基烯丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(7.01g)。MS：m/z 282(M+H)+。
步驟c：向4-烯丙基-4-(1-羥基烯丙基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(7.00g，24.88mmol)的DCM(50mL)溶液中分批加入戴斯-馬丁氧化劑(12.66g，29.85mmol)。在RT下攪拌1.5h後，將反應混合物用鹽水(150mL)稀釋並用EA(3×200mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(EA：Hex=1：30，v/v)純化殘餘物，得到4-丙烯醯基-4-烯丙基哌啶-1-羧酸三級丁酯(5.63g)。MS：m/z 280(M+H)+。
步驟d：在氮氣環境下，將4-丙烯醯基-4-烯丙基哌啶-1-羧酸三級丁酯(5.63g，20.15mmol)、Grubbs II(428mg，0.50mmol)及甲苯(30mL)的混合物在85℃攪拌3.5h。在冷卻至RT後，將混合物減壓濃縮。藉由矽膠層 析法(用EA：Hex=1：5，v/v溶析)純化殘餘物，得到1-側氧-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸三級丁酯(3.61g)。MS：m/z 252(M+H)+。
步驟e：向三甲基氧化鋶碘化物(3.79g，17.22mmol)的DMSO(50mL)溶液中分批加入氫化鈉(60%礦物油分散液，730mg，18.25mmol)。攪拌30min後，滴加1-側氧-8-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸三級丁酯(DMSO溶液，3.61g，14.36mmol)。將所得混合物在RT下攪拌1.5h。將反應混合物用鹽水(200mL)稀釋，用EA(3×200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3×200mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到2-側氧螺[二環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(3.60g)。MS：m/z 266(M+H)+。
步驟a：向-10℃的四氫-2H-哌喃-4-醇(3.54g，34.66mmol)，三乙胺(4.65g，45.95mmol)的DCM(100mL)溶液中加入MsCl(4.61g，40.24mmol)。攪拌30min後，將反應混合物用水(100mL)稀釋，用DCM(100mL，50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到甲磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(6.74g)。MS：m/z 181(M+H)+。
步驟b：向1'-苄基-6-甲氧基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H)-酮(4.35g，13.53mmol)的DCM(200mL)溶液中加入(1M的DCM溶液，15.00mL，15.00mmol)，在45℃下攪拌13h。補加BBr3(1M的DCM溶液，5.00mL，5.00 mmol)並在45℃下攪拌24h。冷卻至RT後，將反應混合物用水(150mL)稀釋，分批加入NaHCO3(20.00g)。將得到的混合物用DCM(2×100mL)萃取，合併有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到1'-苄基-6-羥基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H)-酮(2.80g)，不經進一步純化即用於下一步。MS：m/z 308(M+H)+。
步驟c：將1'-苄基-6-羥基螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H)-酮(2.80g，9.11mmol)，甲磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(3.40g，18.87mmol)及K2CO3(8.23g，59.55mmol)及DMF(60mL)的混合液在110℃下攪拌5.5h。補加甲磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯(1.10g，6.10mmol)及K2CO3(4.55g，32.92mmol)，並在110℃下攪拌1.5h。冷卻至RT後，將混合物用水(300mL)及EA(600mL)稀釋。分出水層並用EA(1×200mL)萃取，合併有機層，用水(2×300mL)及鹽水(1×300mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：40，v/v溶析)純化殘餘物，得到1'-苄基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H)-酮(1.70g)。MS：m/z 392(M+H)+。
步驟d：在氫氣環境下，將1'-苄基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)螺[茚-2,4'-哌啶]-1(3H)-酮(1.70g，4.34mmol)及Pd(OH)2(10%，1.21g)的MeOH溶液在RT下攪拌3h。過濾反應混合物。向濾液中加入(Boc)2O(1.10g，5.04mmol)並在室溫下攪拌40h。將反應混合物減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：5，v/v溶析)純化殘餘物，得到1-側氧-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.45g)。MS：m/z 402(M+H)+。
中間體A24
在氮氣環境下，將6-溴-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1017mg，2.67mmol)、膦酸二乙酯(564mg，4.08mmol)、磷酸鉀(1156mg，5.45mmol)、Pd(OAc)2(63mg，0.28mmol)、XantPhos(307mg，0.53mmol)及DMF(10mL)的混合物在130℃下攪拌21h。冷卻至RT後，將反應混合物用水(60mL)淬滅，過濾，濾餅用EA(2×30mL)淋洗。濾液分層，水層用EA(2×60mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA溶析)純化殘餘物，得到6-(二乙氧基磷醯基)-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(134mg)，不經進一步純化即用於下一步。MS：m/z 438(M+H)+。
根據Y.Uto et al./Bioorg.Med.Chem.Lett.20(2010)746-754的步驟，合成中間體A25。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
中間體A26
步驟a：向-65℃的哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(5.23g，20.32mmol)的THF(30ml)溶液中滴加LDA(2M的THF/Hex溶液，12.00mL，24.00mmol)。在此溫度下將得到的混合物攪拌1.0h。在-70℃下滴加2-溴苯甲醛(3.44g，18.59mmol)。攪拌1h後，將混合物用鹽水(40mL)淬滅。將有機層分離，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-((2-溴苯基)(羥基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(9.15g)，不經進一步純化而用於下一步。MS：m/z 442(M+H)+。
步驟b：向-5℃的4-((2-溴苯基)(羥基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(9.15g，20.68mmol)的DCM(70ml)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(18.02g，42.49mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2.5h。用Na2S2O3水溶液(25%，1×80mL)，飽和NaHCO3(1×80mL)及鹽水(1×100mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：5，v/v溶析)純化殘餘物，得到4-(2-溴苯甲醯基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(7.16g)。MS：m/z 440(M+H)+。
步驟d：向-80℃ 4-(2-溴苯甲醯基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(2.00g,4.54mmol)的THF(20mL)溶液中加入1.8mL正丁基鋰(2.5M的THF/Hex溶液)，氮氣保護。體系自然恢復室溫，繼續攪拌1h。體系加入30mL飽和食鹽水淬滅，收集有機相。水相加入20mL EA萃取。合併有機相，無水 Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：10，v/v溶析)純化殘餘物，得到1,3-二側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(500mg)，MS：m/z 316(M+H)+。
根據J.Org.Chem.1999,64,5504-5510的步驟，合成中間體A27。
步驟a：向0℃的2-氯噻唑-4-羧酸乙酯(24.95g，130.19mmol)的MeOH(250mL)溶液中分批加入NaBH4(17.29g，456.97mmol)。自然升溫至RT並攪拌2h。將反應混合物用水(200mL)稀釋並在減壓濃縮去除揮發物。用EA(2×200mL)萃取所得混合物，用鹽水(1×400mL)洗滌合併的有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到(2-氯噻唑-4-基)甲醇(18.88g)。MS：m/z 150(M+H)+。
步驟b：向(2-氯噻唑-4-基)甲醇(18.88g，130.19mmol)及三乙胺(25.56g，252.57mmol)的DCM(200mL)溶液中逐滴加入MsCl(15.96g，139.30mmol)，滴加15min。將所得混合物在RT攪拌25min。將反應混合物用鹽水(200mL)淬滅，分離水層。有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到甲磺酸(2-氯噻唑-4-基)甲酯，不經進一步純化即用於下一步。MS：m/z 228(M+H)+。
步驟c：在氮氣環境下，向-60℃的哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(35.67g，138.62mmol)的THF(200mL)溶液中滴加LDA(2M的THF/Hex溶液，75.00mL，150.00mmol)，滴加30min。然後滴加(2-氯噻唑-4-基)甲基甲磺酸酯的THF(50mL)溶液，自然升溫至RT並攪拌2h。將反應混合物用鹽水(300mL)淬滅。將有機層分離，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：10，v/v溶析)純化殘餘物，得到4-((2-氯噻唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(38.12g)。MS：m/z 389(M+H)+。
步驟d：在氮氣環境下，向-60℃的4-((2-氯噻唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(8.51g，21.88mmol)的THF(80mL)溶液中滴加LDA(2M的THF/Hex溶液，11.00mL，22.00mmol)。滴完後，將反應液用鹽水(50mL)淬滅。將有機層分離，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：10，v/v溶析)純化殘餘物，得到2-氯-6-側氧-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.93g)。MS：m/z 343(M+H)+。
步驟(a-c)：參照中間體A28的步驟(b-c)及中間體A3的步驟(b)合成1-(三級丁氧基羰基)-4-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-羧酸。
步驟d：將1-(三級丁氧基羰基)-4-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-羧酸(4.92g，15.12mmol)及PPA(30.12g)的混合物在110℃下攪拌5h。將反應混合物倒入冰/水混合物(100mL)中，用NaOH將pH值調節至10。然後加入(Boc)2O(5.05g，23.14mmol)並在室溫下攪拌18h。用EA(2×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到2-(三級丁基)-4-側氧-4,6-二氫螺[環戊二烯并[b]噻吩-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.70g)。MS：m/z 364(M+H)+。
步驟e：將1-(三級丁氧基羰基)-4-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-羧酸(4.88g，15.12mmol)，HCl(4M的1,4-二烷溶液，8mL)及DCM(50mL)的混合物在RT下攪拌1h。將反應混合物減壓濃縮。加入PPA(21.15g)，並將所得混合物在110℃下攪拌1.5h。將反應液倒入冰/水混合物(100mL)中，用NaOH將pH值調節至10。然後加入(Boc)2O(5.12g，23.46mmol)並在室溫下攪拌18h。用EA(2×50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：10，v/v溶析)純化殘餘物，得到4-側氧-4,6-二氫-4螺[環戊二烯并[b]噻吩-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(2.71g)。MS：m/z 308(M+H)+。
中間體A30
步驟a：向苯基甲醇(5.15g，47.62mmol)的DMF(50mL)溶液中分批加入氫化鈉(60%礦物油分散液，3.01g，75.25mmol)，攪拌20min。加入4-氯吡啶-2-甲酸(2.68g，17.01mmol)並在85℃下攪拌3.5h。冷卻至RT後，加入HCl(4M的1,4-二烷溶液，10mL)。所得混合物直接用於下一步。MS：m/z 230(M+H)+。
步驟b：將步驟a所得混合物與NaHCO3(7.51g，89.39mmol)，CH3I(1.5mL)及DMF(10mL)混合。攪拌0.5h後，補加CH3I(1.5mL)並攪拌16h。將反應混合物用EA(250mL)稀釋，過濾，濾液用鹽水(2×150mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：1，v/v溶析)純化殘餘物，得到4-(苄氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.50g)。MS：m/z 244(M+H)+。
步驟c：將4-(苄氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.50g，6.17mmol)、LiBH4(2M的THF溶液，9.00mL，18.00mmol)及THF(40mL)的混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物用MeOH(15mL)及水(150mL)稀釋，用EA(200mL，50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2×100mL)洗滌，用 無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA溶析)純化殘餘物，得到(4-(苄氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.50g)。MS：m/z 216(M+H)+。
步驟d：將(4-(苄氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.50g，2.32mmol)，戴斯-馬丁氧化劑(1.25g，2.95mmol)及DCM(20mL)的混合物攪拌1.5h。將反應液用飽和NaHSO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液及DCM(50mL)稀釋。將水層分離並用DCM(50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得到4-(苄氧基)吡啶-2-甲醛(0.40g)。MS：m/z 214(M+H)+。
步驟e：向0℃的哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(0.52g，2.02mmol)的THF(15mL)溶液中滴加LDA(2M的THF/Hex溶液，1.30mL，2.60mmol)。將所得混合物冷卻至-70℃，加入4-(苄氧基)吡啶-2-甲醛(0.40g，1.88mmol)的THF(5mL)溶液。自然升溫至-15℃並攪拌30min，然後用飽和氯化銨(10mL)淬滅，用水(50mL)稀釋並用EA(1×100mL)萃取。將有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：1溶析)純化殘餘物，得到4-((4-(苄氧基)吡啶-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(0.25g)。MS：m/z 471(M+H)+。
步驟f：將4-((4-(苄氧基)吡啶-2-基)(羥基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(0.25g，0.53mmol)、LiBH4(2M的THF溶液，1.00mL，2.00mmol)的THF(10mL)溶液在55℃下攪拌40min。將反應混合物用MeOH(10mL)淬滅，減壓濃縮去除揮發物。將殘餘物用水(150mL)稀釋，用EA(1×50mL)萃取。將有機層用鹽水(1×30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到4-((4-(苄氧基)吡啶-2-基)(羥基)甲基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.22g)。MS：m/z 429(M+H)+。
步驟g：將4-((4-(苄氧基)吡啶-2-基)(羥基)甲基)-4-(羥甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.22g，0.51mmol)、Pd/C(10%，0.12g)及MeOH(20mL)的混合物在氫氣環境下攪拌1.5h。過濾反應液，濾餅用MeOH淋洗，濾液減壓濃縮，得到4-(羥基(4-羥基吡啶-2-基)甲基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(154mg)。MS：m/z 339(M+H)+。
步驟h：向4-(羥基(4-羥基吡啶-2-基)甲基)-4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(120mg，0.36mmol)及三苯基磷(175mg，0.67mmol)的THF(10mL)溶液中加入N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲醯胺(158mg，0.68mmol)。將混合物在RT下攪拌30min。藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：7，v/v溶析)純化，得到1-羥基-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(100mg)。MS：m/z 321(M+H)+。
步驟i：將1-羥基-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.35g，1.09mmol)，戴斯-馬丁氧化劑(0.72g，1.70mmol)及DCM(35mL)的混合物在RT下攪拌2h。所得混合物用飽和Na2S3(1×20mL)及飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)洗滌。有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到1,7-二側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.33g)。MS：m/z 319(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
中間體B1
根據WO2017211303 A1的步驟，以4-碘靛紅為原料經三步合成中間體B1。
根據WO2017211303 A1的步驟，以2-胺基-3-溴-6-氯吡為原料經2步合成中間體B2。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
將3-氯-2-氟-4-碘吡啶(10.10g，39.23mmol)及DMSO(50mL)加入到密封管中，滴加氫氧化銨(25%，50mL)。所得混合物在80℃下攪拌16h。在冷卻至RT後，將反應混合物倒入水(250mL)中，收集得到的沉澱物，溶於DCM(280mL)中，用鹽水(1×100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到3-氯-4-碘吡啶-2-胺(7.01g)。MS：m/z 255(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
在氮氣環境下，將3-氯-4-碘吡啶-2-胺(25.53g，100.33mmol)、3-胺基-5-氯吡-2-硫醇鈉(20.18g，109.92mmol)、Pd(dba)3(4.47g，4.88mmol)、XantPhos(5.81g，10.04mmol)及DIEA(26.12g，202.10mmol)的1,4-二烷(10mL)的混合物在70℃攪拌1.5h。冷卻至室溫後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾，然後用1,4-二烷(30mL)洗滌並將濾液減壓濃縮。向殘餘物加入DCM(100mL)及EA(100mL)打漿，攪拌40min。收集沉澱物，在真空烘箱中乾燥，得到3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(13.86g)。MS：m/z 288(M+H)+。
使用上述步驟及相應的起始原料合成下列化合物。
實施例1
(R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-2,3-二氫螺[茚1,4'-哌啶]-2-胺
步驟a：將化合物1H-茚(11.62g，0.10mol)及LiHMDS(220mL，1mol/L的THF溶液)的THF(120mL)中的混合物在-50℃下攪拌1h。將雙(2-氯乙基)胺基甲酸三級丁酯(24.21g，0.10mol)加入到反應液中並在-50℃下攪拌1h。加鹽水(300mL)淬滅。將有機層用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到呈黃色固體狀的化合物螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(10.36g，36%)。MS：286(M+H)+。
步驟b：將化合物螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(117.02g，0.41mol)及硼烷-甲基硫醚絡合物(10mol/L，220mL)的THF(800mL)溶液在0℃下攪拌3h。加入NaOH(2mol/L，1.2L)及H2O2(300mL)並在0℃下攪拌1h。收集有機層，用無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到2-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯及3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯，為黃色油狀物(130.33g，粗品)。MS：304(M+H)+。
步驟c：將2-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯及3-羥基-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(130.02g，0.43mol)，戴斯- 馬丁氧化劑(364.76g，0.86mol)及DCM(2L)的混合物在25℃下攪拌12h。過濾反應液，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(1L)及鹽水(1L)洗滌。有機萃取物用無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到呈白色固體狀的化合物3-側氧-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(41.75g，34%，綜合兩步收率)。MS：302(M+H)+。
步驟d：向化合物3-側氧-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(41.01g，0.14mol)的鈦酸乙酯(IV)(80mL)溶液中加入R-(+)-三級丁基亞磺醯胺(49.46g，0.41mol)。所得混合物在85℃下攪拌2h。將EA(0.5L)及水(0.5L)加入到反應混合物中。過濾反應混合物並收集有機層。用EA(200mL×2)萃取水溶液。將合併的有機層用鹽水(500mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並真空濃縮，得到化合物(R,Z)-2-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(132.05g，粗品)。MS：405(M+H)+。不進一步純化直接用於下一步。
步驟e：將化合物(R,Z)-2-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(132.02g，0.33mol)的THF(200mL)溶液冷卻到-50℃攪拌。加入NaBH4(7.71g，0.51mol)，自然升溫至RT。用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅。收集有機層，用無水Na2SO4乾燥，真空減壓濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到(R)-2-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯為白色固體(27.25g，49%，綜合兩步收率)。MS：407(M+H)+。
步驟f：將(R)-2-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.16g，3.98mmol)、CF3COOH(3.6mL)的DCM(20mL)溶液在25℃下攪拌1.5h。將反應液減壓濃縮，將殘餘物溶於NMP (15mL)中，然後加入3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(1.03g，3.59mmol)及K2CO3(6.60g，47.76mmol)，在90℃下攪拌16h。向反應液中加入H2O(30mL)並過濾。濾餅溶於DCM(40mL)並用鹽水(40mL)洗滌。有機層用無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到化合物(R)-N-((R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.55g，70%)，為黃色固體。
步驟g：向化合物(R)-N-((R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.52g，2.72mmol)的DCM(20mL)溶液中加入HCl/1,4-二烷(2mL，4mol/L)。將所得混合物在25℃下攪拌1h，過濾收集沉澱。濾餅分散在DCM(30mL)中，加入氫氧化銨(5mL)以調節pH>10。將混合物用鹽水(40mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到化合物(R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-2,3-二氫螺[茚-1,4'-哌啶]-2-胺，為黃色固體(530mg，42%)。MS：454(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.64-7.66(m,2H),7.30(d,1H),7.20(d,1H),7.13-7.15(m,2H),6.78(d,1H),4.05-4.09(m,1H),3.91-3.95(m,1H),3.54-3.60(m,3H),3.12-3.18(m,1H),2.57-2.63(m,1H),1.91-2.09(m,2H),1.66-1.76(m,1H),1.49-1.58(m,1H).
實施例2
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺
步驟a：將氫化鈉(60%)(3.63g，90.80mmol)加入到化合物2,3-二氫-1H-茚-1-酮(4.00g，30.27mmol)的DMF(80mL)溶液中。混合物在16℃下攪拌30min。逐滴加入雙(2-氯乙基)胺基甲酸三級丁酯(8.06g，33.29mmol)。然後將混合物在60℃下攪拌16h。用鹽水(200mL)淬滅混合物，用EA(100mL×2)萃取。將有機層合併，並用鹽水(100mL×2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由管柱層析法純化殘餘物，得到化合物1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.21g，13%)，為暗紅色的油。MS：302(M+H)+。
步驟b：在鈦酸乙酯(IV)(12.00g)加熱到90℃後，將化合物1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.21g，4.01mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.22g，12.04mmol)加入。在90℃下攪拌19h後。將混合物倒入EA(200mL)中，並加入鹽水(200mL)。攪拌15分鐘後，過濾。濾液分層。用鹽水(200mL×2)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥。過濾出固體，減壓濃縮濾液。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到(R,E)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.01g，62%)，為黑色固體。MS：405(M+H)+。
步驟c：將(R,E)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.01g，2.50mmol)的THF(10mL)溶液冷卻到-50℃。分批加入NaBH4(142mg，3.74mmol)。自然升溫至室溫，攪拌15.5h，然後倒入EA(100mL)中。用鹽水(100mL×3)洗滌混合物。有機層經 無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到化合物(S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-羧酸三級丁酯(580mg，57%)，為黃色油狀物。MS：407(M+H)+。
步驟d：將化合物(S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(580mg，1.43mmol)及TFA(1mL)的DCM(5mL)溶液在20℃攪拌40min。將溶液濃縮，得到化合物(R)-N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(520mg，90%)，為黃色油狀物。MS：307(M+H)+。
步驟e：將化合物(R)-N-((S)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(260mg，0.62mmol)、3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(196mg，0.68mmol)、K2CO3(427mg，3.09mmol)及NMP(10mL)在100℃攪拌16h。將混合物倒入EA(200mL)中並用鹽水(200mL×3)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到化合物(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(260mg，65%)，為黃色固體。MS：558(M+H)+。
步驟f：將化合物(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(260mg，0.47mmol)溶於DCM(5mL)中，逐滴加入HCl/1,4-二烷(4mol/L，5mL)。混合物在20℃下攪拌30分鐘。將混合物濃縮並將殘餘物溶於甲醇(2mL)中。並加入EA(5mL)。過濾收集固體，得到化合物(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(123mg，54%)，為灰白色固體。MS：454(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81 (d,1H),7.72(s,1H),7.62(d,1H),7.27-7.36(m,3H),6.12(d,1H),4.21-4.35(m,3H),2.97-3.24(m,4H),1.77-1.91(m,2H),1.49-1.59(m,2H).
實施例3
(R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-胺
步驟a：將化合物雙(2-氯乙基)胺基甲酸三級丁酯(11.00g，45.43mmol)的HCl/1,4-二烷(4mol/L，200mL)溶液在20℃下攪拌1h。將溶液濃縮並將殘餘物溶於DCE(200mL)中。加入三乙胺(22.95g，227.14mmol)及苯甲醛(7.23g，68.14mmol)。然後分批加入NaBH(OAc)3(24.07g，113.57mmol)。將混合物在20℃下攪拌54h，然後加入EA(300mL)及鹽水(200mL)。分出有機層，減壓濃縮。將殘餘物溶於HCl溶液(2mol/L，200mL)中並用EA(100mL)萃取。用飽和Na2CO3溶液將水層的pH值調節至9。用EA(200mL)萃取混合物。有機層用無水Na2SO4乾燥並濃縮，得到無色油狀化合物N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷-1-胺(8.52g，81%)。
步驟b：向化合物N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙烷-1-胺(8.52g，36.70mmol)及3,4-二氫萘-2(1H)-酮(4.88g，33.36mmol)的THF(80mL)及DMSO(50mL)的混合溶液中加入三級丁醇鉀(9.36g，83.14mmol)。在20℃下攪拌20h。將混合物濃縮並用EA(200mL)稀釋。然後用鹽水(200mL ×3)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到黑色油狀的1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-酮(2.32g，21%)。MS：306(M+H)+。
步驟c：向鈦酸乙酯(IV)中加入化合物1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-酮(2.32g，7.60mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.76g，22.79mmol)。在100℃下攪拌19h。加入EA(200mL)及水(200mL)。過濾出固體。濾液分層。將有機層用鹽水(100mL×5)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到化合物(R,E)-N-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(660mg，21%)，為黃色油狀物。MS：409(M+H)+。
步驟d：將化合物(R,E)-N-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(660mg，1.62mmol)的THF(10mL)溶液冷卻至-50℃。然後分批加入NaBH4(122mg，3.23mmol)。將該混合物攪拌18h並自然升溫至RT。用水(50mL)淬滅，用EA(50mL×2)萃取。將有機層合併，並用鹽水(50mL×2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到化合物(R)-N-((R)-1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(195mg，29%)，為黃色油狀物。MS：411(M+H)+。
步驟e：向化合物(R)-N-((R)-1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(195mg，0.47mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氫氧化鈀(20%，120mg)。在氫氣環境下於40℃攪拌18h。過濾並濃縮，得到化合物(R)-N-((R)-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(92mg，60%)。MS：321(M+H)+。
步驟f：將化合物(R)-N-((R)-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(92mg，0.29mmol)溶於NMP(3mL)中。加入3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(91mg，0.32mmol)及K2CO3(198mg，1.44mmol)。在100℃攪拌3h，用EA(30mL)稀釋，用鹽水(30mL×3)洗滌。有機層用無水Na2SO4乾燥。殘餘物通過Pre-TLC純化得到(R)-N-((R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(18mg，11%)，為灰白色固體。
步驟g：向化合物(R)-N-((R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-3,4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(18mg，0.03mmol)的1,4-二烷(2mL)溶液中加入HCl/1,4-二烷(4mol/L，2mL)。攪拌30min後濃縮並用EA洗滌兩次。將固體高真空乾燥，得到化合物(R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)4-二氫-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-2-胺(14mg，88%)，為灰白色固體。MS：468(M+H)+。
實施例4
(R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-6-胺
步驟a：將NaHMDS(38ml，2mol/L的THF溶液)加入到化合物2-氟-3-甲基吡啶(5.56g，50.00mmol)及哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(14.15g，55.00mmol)的甲苯(50mL)溶液中，自然升溫至20℃並攪拌24h。將反應混合物用鹽水(100mL)淬滅。將有機層用Na2SO4乾燥，減壓濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到呈黃色油狀的化合物4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(6.32g，36%)。MS：349(M+H)+。
步驟b：將化合物4-(3-甲基吡啶-2-基)哌啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯4-乙酯(4.80g，13.78mmol)及LDA(2mol/L，17mL)的THF(48mL)溶液在0℃下攪拌0.5h。減壓濃縮去除揮發物。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈紅色油狀的6-側氧-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.95g，23%)。MS：303(M+H)+。
步驟c：向6-側氧-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.94g，3.11mol)的鈦酸乙酯(IV)(5mL)溶液中加入R-(+)-三級丁基亞磺醯胺(1.13g，9.33mmol)。在80℃下攪拌1h。將EA(30mL)及水(20mL)加入到反應液中。過濾，分出濾液中的有機層。用EA(10mL×2)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到(R,Z)-6-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(2.51g，粗品)。沒有進一步純化直接投下一步。MS：406(M+H)+。
步驟d：將化合物(R,Z)-6-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(2.12g，粗品)的THF(20mL)溶液在-50℃下攪拌。將NaBH4(176mg，4.66mmol)加入到反應混合物中並自然升溫至RT。用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應。收集有機層， 無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到黃色固體狀的(R)-6-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.21g，17%，綜合兩步收率)。MS：408(M+H)+。
步驟e：將化合物(R)-6-(((S)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(204mg，0.50mmol)及CF3COOH(1mL)的DCM(10mL)混合液在25℃下攪拌1.5h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NMP(10mL)中，加入3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(144mg，0.50mmol)及K2CO3(0.82g，6.00mmol)，在95℃下攪拌16h。加入H2O(50mL)，用EA(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到化合物(S)-N-((R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(302mg，粗品)。沒有進一步純化直接投下一步。MS：559(M+H)+。
步驟f：向化合物(S)-N-((R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)吡啶-7,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(302mg，0.54mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl/1,4-二烷(4mol/L，1mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1h，過濾。濾餅溶於MeOH(2mL)中，然後加入DCM(15mL)，攪拌0.5h，過濾，得到黃色固體狀的化合物(R)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-5,6-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-7,4'-哌啶]-6-胺(163mg，71%，綜合兩步收率)。MS：455(M+H)+。1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ 8.69(d,1H),8.54(d,1H),7.92-7.96(m,1H),7.88(s,1H),7.75(d,1H),6.58(d,1H),4.54-4.67(m,3H),3.89-3.95(m,1H),3.37-3.61(m,3H),2.79-2.86(m,1H),1.93-2.20(m,3H).
實施例5
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺
步驟a：將6-甲氧基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(557mg，1.68mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(610mg，5.04mmol)的Ti(OEt)4(5mL)溶液在100℃下攪拌16h。冷卻至RT後，將反應混合物用EA(20mL)及水(30mL)稀釋。藉由矽藻土墊過濾，用EA淋洗。濾液用鹽水(1×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到(R,Z)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.98g)，未經進一步純化即用於下一步。MS：m/z 435(M+H)+。
步驟b：向(R,Z)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.98g，2.25mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaBH4(0.17g，4.51mmol)。自然升溫至RT並攪拌24h。用EA(50mL)及水(50mL)稀釋反應混合物，分離有機層，用鹽水(1×50mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：5，v/v溶析)純化殘餘物，得到(S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(380mg)。MS：m/z 437(M+H)+。
步驟c：向(S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(380mg，0.87mmol)的DCM(10mL) 溶液中加入TFA(2mL)，RT下攪拌1.5h。所得混合物減壓濃縮。殘餘物溶於NMP(10mL)，加入3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(301mg，1.04mmol)及K2CO3(601mg，4.35mmol)。所得混合物在100℃下攪拌16h。冷卻至RT後，將反應混合物用水(50mL)及EA(50mL)稀釋。分離水層，有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：20，v/v溶析)純化殘餘物得到(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(254mg)。MS：m/z 588(M+H)+。
步驟d：向(R)-N-((S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-5-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(254mg，0.43mmol)的1,4-二烷(3mL)溶液中滴加HCl(4M的1,4-二烷溶液，3mL)，在RT下攪拌30min。過濾並將收集的沉澱物在真空烘箱中乾燥，得到(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(221mg，鹽酸鹽)。MS：m/z 484(M+H)+。1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ 7.90(s,1H),7.76(d,1H),7.28(d,1H),7.12(d,1H),6.95-6.89(m,1H),6.58(d,1H),4.35-4.50(m,3H),3.82(s,3H),3.40-3.49(m,2H),3.08-3.16(m,2H),1.66-2.01(m,4H).
參照上述方法用相應的中間體A及中間體B合成以下實施例。
以下實施例為遊離鹼形式或者其藥學可接受的鹽的形式。
實施例82
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺
步驟a：將7-側氧-5,7-二氫螺[環戊并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(936mg，3.10mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1045mg，8.62mmol)的Ti(OEt)4(8mL)溶液在100℃下攪拌2h。冷卻至RT後，將反應混合物用EA(50mL)及水(50mL)稀釋。藉由矽藻土墊過濾，濾餅用EA淋洗。將濾液中有機層分出，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到(R,Z)-7-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.41g)。MS：m/z 406(M+H)+。
步驟b：向-40℃的(R,Z)-7-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.41g，3.48mmol)的THF(50mL)溶液中加入BH3(1M的THF溶液，10.00mL，10.00mmol)。自然升溫至RT並攪拌1h。反應混合物用鹽水(100mL)淬滅。分離水層，用EA(1×60mL)萃取，合併有機層，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物溶於MeOH(100mL)中並在80℃下攪拌15h。冷卻至RT後，將反應混合物減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：60，v/v溶析)純化殘餘物，得到(S)-7-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(309mg)。MS：m/z 408(M+H)+。
步驟c：向(S)-7-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(309mg，0.76mmol)的DCM(20mL)溶液中加入HCl(4M的EA溶液，2mL，8.00mmol)，在RT下攪拌1.5h。減壓濃縮得到(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺(227mg)。MS：m/z 204(M+H)+。
步驟d：將(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺(HCl鹽，227mg，1.12mmol)、3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(249mg，0.86mmol)、K2CO3(1149mg，8.31mmol)及乙腈(15mL)的混合物回流攪拌44h。冷卻至RT後，將反應混合物用鹽水(100mL)稀釋，用EA(2×50mL)萃取。將有機層合併，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：6，v/v溶析)純化殘餘物，得到(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)吡啶-5-基)硫基)吡-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-7-胺(77mg)。MS：m/z 455(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.51(s,1H),7.81(d,1H),7.63(s,1H),7.38(s,1H),5.94(d,1H),4.49-4.30(m,3H),3.37-3.09(m,4H),2.05-1.95(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.60-1.50(m,1H).
參照上述方法用相應的中間體A及中間體B合成以下實施例。
在實施例82的步驟a中，用三級丁基亞磺醯胺代替(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，得到相應的消旋產物。
以下實施例為遊離鹼形式或者其藥學可接受的鹽的形式。
實施例133
(S)-4-((5-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-醇
步驟a~c：藉由實施例5的步驟(a~c)得到(R)-N-((S)-1'-(5-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。MS：m/z 558(M+H)+。
步驟d：將(R)-N-((S)-1'-(5-((3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(112mg，0.20mmol)，DCM(5mL)及HCl(4M的1,4-二烷溶液，10mL)的混合物在RT下攪拌17h。將混合物減壓濃縮，殘餘物溶於MeOH(10mL)中，並在60℃再攪拌23h。冷卻至RT後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物分散在MeOH(2mL)及EA(20mL)中，過濾收集沉澱，減壓乾燥，得到(S)-4-((5-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-醇(73mg)。MS：m/z 440(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.34(s,1H),7.59(d,1H),7.28-7.37(m,3H),7.23(d,1H),5.52(d,1H),4.28-4.40(m,3H),3.21-3.38(m,3H),3.02-2.99(d,1H),1.75-1.82(m,2H),1.52-1.60(m,2H).
藉由上述方法用相應的起始原料合成下列實施例。
以下實施例為其遊離鹼形式或者藥學上可接受的鹽的形式。
表18
實施例137
(S)-1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-醇
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-6-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(74mg，0.14mmol)的DCM(2mL)溶液中加入BBr3(1M的DCM溶液，0.71mL)。將所得混合物在RT下攪拌6h。減壓濃縮去除揮發物，將殘餘物分散於水中，濾出固體，用飽和NaHCO3水溶液將濾液的pH值調節至7。過濾收集得到的沉澱，並在真空烘箱中乾燥，得到(S)-1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-醇(7mg)。MS：m/z 470(M+H)+。
藉由上述方法用相應的起始原料合成下列實施例。
實施例139
1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-5-甲基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
步驟a：參照實施例5的步驟a合成(R,Z)-5-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯。MS：m/z 406(M+H)+。
步驟b：向-60℃的(R,Z)-5-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.49g，3.67mmol)的THF(15mL)溶液中滴加甲基鋰(1.3M的二乙醚溶液，14mL，18.20mmol)。自然升溫至RT並攪拌20h。用水(10mL)及EA(20mL)稀釋。分出水層，加入NaOH(1.00g，25.00mmol)及(Boc)2O(0.50mL)。將混合物在RT下攪拌1.5h。用EA(2×50mL)萃取，合併有機層，用鹽水(1×30mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：1，v/v溶析)純化殘餘物，得到5-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-5-甲基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(823mg)。MS：m/z 422(M+H)+。
步驟(c~d)：參照實施例5的步驟(c~d)合成1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-5-甲基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺(71mg)。MS：m/z 469(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.50-8.44(m,1H),7.93-7.87(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.41-7.35(m,1H),5.97(d,1H),4.54(m,2H),3.35(d,1H),3.23-3.08(m,3H),1.92-1.78(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.44(s,3H).
實施例140
1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-7(1H)-酮
步驟a：向-10℃的1-羥基-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(100mg，0.31mmol)、三乙胺(157mg，1.55mmol)的THF(10mL)及DCM(2mL)溶液中加入MsCl(66mg，0.58mmol)。將所得的溶液在RT下攪拌1h。將反應液用水(50mL)稀釋，用DCM(3×50mL)萃取。將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到1-((甲基磺醯基)氧基)-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(155mg)。MS：m/z 399(M+H)+。
步驟b：將1-((甲基磺醯基)氧基)-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(155mg，0.39mmol)、疊氮化鈉(136mg， 2.09mmol)及DMF(5mL)的混合物在75℃下攪拌1h，並在85℃下攪拌4h。冷卻至RT後，將反應混合物用EA(30mL)稀釋，過濾並將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：10，v/v溶析)純化，得到將1-疊氮基-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(32mg)。MS：m/z 346(M+H)+。
步驟c：將1-疊氮基-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(32mg，0.093mmol)、Pd/C(10%，15mg)的EtOH(6mL)溶液在氫氣環境下攪拌3h。過濾反應混合物，濾餅用EtOH淋洗，減壓濃縮濾液，得到1-胺基-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1-羧酸三級丁酯(26mg)。MS：m/z 320(M+H)+。
步驟d：向1-胺基-7-側氧-1,7-二氫-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(26mg，0.081mmol)的DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，並在室溫下攪拌30min。所得混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NMP(2.5mL)中，加入3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(46mg，0.16mmol)及K2CO3(395mg，2.86mmol)，在95℃下攪拌16h。冷卻至RT後，用DCM(30mL)稀釋，過濾並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物(用MeOH：DCM=1：3，v/v溶析)，得到1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-3H-螺[吲[口巾]-2,4'-哌啶]-7(1H)-酮(2mg)。MS：m/z 471(M+H)+。
藉由上述方法用相應的起始原料合成下列實施例。
實施例142
3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-(1-亞胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡-2-胺
步驟a：藉由實施例5的步驟a合成(R,Z)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯.MS：m/z 405(M+H)+。
步驟b：向(R,Z)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(405mg，1.00mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(1mL)，並在RT下攪拌1.5h。所得混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NMP(10mL)中，加入3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(288mg，1.00mmol)及K2CO3(1.38g，10.00mmol)。所得混合物在100℃下攪拌18h。冷卻至RT後，用水(50mL)稀釋並用EA(3×30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1×100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用MeOH：DCM=1：5，v/v溶析)純化殘餘物，得到3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-(1-亞胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡-2- 胺(50mg)。MS：m/z 452(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 7.83(d,1H),7.37-7.74(m,5H),5.96(d,1H),4.43-4.58(m,2H),3.12-3.28(m,4H),2.01-2.06(m,2H),1.56-1.60(m,2H).
參照上述方法用相應的起始原料合成下列實施例。
實施例148
1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺
步驟a：向7-甲氧基-1-側氧-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(552mg，1.07mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入鹽酸羥胺(348mg，5.01mmol)及AcONa(822mg，10.02mmol)。將所得混合物在RT下攪拌4h。將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於EA(15mL)及水(15mL)中，分離有機層，用鹽水(1×15mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到黃色固體狀的(Z)-1-(羥基亞胺基)-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(520mg)。MS：m/z 347(M+H)+。
步驟b：將(Z)-1-(羥基亞胺基)-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(510mg，1.47mmol)、PtO2(30mg)及AcOH(10mL)的混合物在氫氣環境下於60℃攪拌17h。冷卻至RT後，反應混合物用EA(45mL)及水(45mL)稀釋，分離水層，用K2CO3固體將pH值調至10。將所得混合物用DCM(2×30mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到無色油狀的1-胺基-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(202mg)。MS：m/z 333(M+H)+。
步驟c：向1-胺基-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(199mg，0.60mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(1mL)，並 在RT下攪拌1.5h。所得混合物減壓濃縮。將殘餘物溶於NMP(5mL)中，加入3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氯吡-2-胺(144mg，0.50mmol)及K2CO3(691mg，5.90mmol)。所得混合物在95℃下攪拌3h。冷卻至RT後，將反應混合物用水(50mL)稀釋並用EA(1×50mL)萃取。將有機層用鹽水(1×50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過Pre-TLC純化殘餘物(用MeOH：DCM=1：5，v/v溶析)，得到1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-7-甲氧基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(20mg)。MS：m/z 484(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.66(s,1H),7.64(d,1H),7.36-7.28(m,1H),6.90(d,1H),6.88(d,1H),5.75(d,1H),4.29(s,1H),4.20(d,1H),4.09(d,1H),3.83(s,3H),3.30-3.15(m,2H),3.10(d,1H),2.96(d,1H),1.87-1.76(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.41(d,1H).
參照上述方法用相應的起始原料合成下列實施例。
實施例150
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-2-甲氧基-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-4-胺
步驟(a~b)：參照實施例5的步驟a~b合成(S)-4-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯。MS：m/z 448(M+-H)+。
步驟c：(S)-4-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(403mg，0.90mmol)、NaOH(358mg，8.95mmol)及MeOH(15mL)的混合物在65℃下攪拌5h。冷卻至RT後，減壓濃縮去除揮發物。將殘餘物溶於水中，添加飽和檸檬酸水溶液將pH值調至7。將所得混合物用EA(3×30mL)萃取，將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到棕色油狀的(S)-4-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-甲氧基-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(360mg)。MS：m/z 444(M+H)+。
步驟(d~e)：參照實施例5的步驟c~d合成(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-2-甲氧基-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-4-胺。MS：m/z 491(M+H)+。
實施例151
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-4-胺
步驟(a~b)：參照實施例5的步驟(a~b)合成(S)-4-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯。MS：m/z 448(M+H)+。
步驟c：(S)-4-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1-羧酸三級丁酯(2.50g，5.58mmol)、TEA(2mL)、Pd/C(10%，690mg)及MeOH(50mL)的混合物在氫氣環境下在40℃攪拌24h。過濾，向濾液中補加Pd/C(10%，1.32g)。在氫氣環境下，於50℃下再攪拌16h。過濾，濾液減壓濃縮。藉由矽膠層析法(用EA：Hex=1：1，v/v溶析)純化殘餘物，得到(S)-4-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.28g)。MS：m/z 414(M+H)+。
步驟(d~e)：參照實施例5的步驟(c~d)合成(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-4-胺。MS：m/z 461(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.94(s, 1H),7.63-7.66(m,2H),5.76(d,1H),3.99-4.07(m,2H),3.87(s,1H),3.28-3.38(m,2H),2.78-2.93(m,2H),1.47-1.87(m,4H).
在實施例5的步驟a中，用三級丁基亞磺醯胺代替R-(+)-三級丁基亞磺醯胺，得到相應的消旋產物。
參照上述方法用相應的起始原料合成下列實施例。
實施例155
(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺
步驟a：參照實施例5的步驟a合成(R,Z)-6-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯。MS：m/z 446(M+H)+。
步驟b：向(R,Z)-6-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-氯-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(4.25g，9.53mmol)的THF(30mL)溶液中加入BH3(1M的THF溶液，30.00mL，30.00mmol)。自然升溫至RT並攪拌18h。將反應混合物用鹽水(50mL)淬滅。將有機層分出，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物，用(EA：Hex=1：2，v/v)溶析，得到(S)-6-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(1.12g)。MS：m/z 414(M+H)+。
步驟(c~d)：參照實施例5的步驟(c~d)合成(S)-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-4,6-二氫螺[環戊二烯并[d]噻唑-5,4'-哌啶]-6-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),7.63-7.66(m,2H)5.76(d,1H),4.19-4.23(m,2H),4.09(s,1H),3.15-3.32(m,2H),2.80-2.93(m,2H),1.60-1.87(m,4H).MS：m/z 461(M+H)+。
參照上述方法用相應的起始原料合成下列實施例。
實施例157
(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氟-1H-吲哚-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺
(S)-1-(4-((3-胺基-5-(1-胺基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-基)吡-2-基)硫基)-3,3-二氟吲哚啉-1-基)乙-1-酮(86mg，0.14mmol)，DCM(5mL)及HCl(4M的1,4-二烷，0.50mL)的混合物在RT下攪拌0.5h。然後減壓濃縮。將殘餘物溶於MeOH(8mL)中並加入NaOH(17mg，0.43mmol)。所得混合物在65℃再攪拌21h。冷卻至RT後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用水(10mL)及EA(20mL)稀釋。將分出的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。加入EA(5mL)及Hex(3mL)打漿，過濾收集沉澱，減壓乾燥，得到(S)-1'-(6-胺基-5-((3-氟-1H-吲哚-4-基)
硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(14mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.59(s,1H),7.37-7.21(m,5H),7.13(d,1H),7.00-6.93(m,1H),6.40(d,1H),4.18(d,2H),3.97(s,1H),3.09(m,3H),2.72(m,1H),1.77-1.62(m,2H),1.50-1.47(m,1H),1.20-1.16(m,1H)MS：461(M+H)+。
實施例158
(S)-1-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)乙-1-酮
步驟a~b：參照實施例5的步驟(a~b)合成(S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-6-氰基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯。MS：m/z 432(M+H)+。
步驟c：向-50℃(S)-1-(((R)-三級丁基亞磺醯基)胺基)-6-氰基-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(430mg，1.00mmol)的THF(10mL)溶液中滴加甲基溴化鎂(3M的THF/Hex溶液，0.50mL，1.50mmol)。自然升溫至室溫並攪拌24h。將反應混合物用鹽水(10mL)淬滅。將有機層分離，用無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到(S)-6-乙醯基-1-(((R)-三級丁基亞 磺醯基)胺基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-1'-羧酸三級丁酯(0.72g)，不經進一步純化即用於下一步。MS：m/z 449(M+H)+。
步驟d~e：參照實施例5的步驟(c~d)合成(S)-1-(1-胺基-1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫基)吡-2-基)-1,3-二氫螺[茚-2,4'-哌啶]-6-基)乙烷-1-酮。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ 8.17(s,1H),8.07(d,1H),7.68(d,1H),7.53-7.55(m,2H),6.39(d,1H),4.53(s,1H),4.31-4.44(m,2H),3.20-3.40(m,4H),3.29(s,3H),3.17-3.28(m,2H),1.64-1.90(m,4H).MS：496(M+H)+。
參照上述方法用相應的起始原料合成下列實施例。
以下實施例可以使用上述方法及合適的起始材料合成：
藥理測試
實施例A 磷酸酶活性檢測(單劑量)：
單劑量抑制活性檢測，採用6,8-二氟-4-甲基繖形酮磷酸鹽(DiFMUP)作為反應底物，SHP2酶溶液(在反應液稀釋到0.5nM)與dPEG8肽在反應液(60mM 4-羥乙基哌乙磺酸(HEPES)，PH7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05% Tween 20，2mM二硫蘇糖醇(DTT))中共同培養30分鐘來活化SHP2酶。DMSO(0.5%(V/V)或化合物(100nM)加入混合液中，繼續在室溫下培養30min。加入DiFMUP(12μM，反應液總體積為100μL)，開始反應，室溫下避光培養30min後用2104-0020 EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer)檢測反應液的螢光強度(激發光340nm，發射光450nm)。每個劑量設三個複孔。DMSO孔的螢光值設為100%，化合物處理孔用相對於對照孔的百分數來表示。本發明中化合物對SHP2的抑制活性見表A。
磷酸酶活性檢測(IC50測定)：
IC50值檢測，採用6,8-二氟-4-甲基繖形酮磷酸鹽(DiFMUP)作為反應底物，SHP2酶溶液(在反應液稀釋到0.5nM)與dPEG8肽在反應液(60mM 4-羥乙基哌乙磺酸(HEPES)，PH7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA， 0.05% Tween 20，2mM二硫蘇糖醇(DTT))中共同培養30分鐘來活化SHP2酶。DMSO(0.5%(V/V)或化合物(濃度：0.3nM~1μM)加入混合液中，繼續在室溫下培養30min。加入DiFMUP(12μM，反應液總體積為100μL)，開始反應，室溫下避光培養30min後用2104-0020 EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer)檢測反應液的螢光強度(激發光340nm，發射光450nm)。每個劑量設三個複孔。本專利中化合物抑制SHP2酶活性的IC50見表B。
實施例C 細胞增殖檢測：
收集對數生長期的KYSE-520細胞，用含3%胎牛血清(FBS)的RPMI-1640培養液調整濃度(1.5×104/ml)，接種於96孔培養板內，100μL/孔。培養24小時後，加入含3%FBS的1640培養液配置的不同濃度的化合物，每個劑量設三個平行孔。第8天，每孔加入30μL MTS、PMS(啡硫酸甲酯)(分別購自Promega、Sigma)的混合液(20：1)，按照試劑說明書(Promega)檢測吸光值。本發明中化合物的IC50值見表C。
實施例D p-ERK細胞層級檢測
藉由免疫印漬的方法，使用一個抗p-ERK1/2的抗體來檢測ERK1/2的活化程度。簡言之，MV-4-11人類白血病細胞加入一系列化合物(濃度從0.3nM到100nM)，一同培養2小時。用含Halt蛋白酶抑制劑的RIPA buffer(Thermo Fisher Scientific，Rockford，IL，USA)裂解細胞並收取細胞總蛋白。在還原條件下用SDS-PAGE分離10μL總蛋白，並將其轉移到PVDF膜(Bio-Rad)上。用含有5%BSA的Tris緩衝鹽水溶液封閉後，膜與一抗在4℃下培養過夜，隨後與辣根過氧化物酶(Horseradish Peroxidase，HRP)標記的二抗培養1小時。使用化學發光檢測結合的二抗。
實施例E MV-4-11異種移植瘤模式
MV-4-11細胞培養擴大，收集並皮下注射到5~8周齡的雌性NOD/SCID小鼠(5×106個細胞/每隻小鼠，n=6~10/組)體內。當平均腫瘤體積大約100~200mm3時，開始口服灌胃給藥(0.1~10mpk/劑量)。在治療期間(一天一次或兩次，2~4周)，使用遊標卡尺測量腫瘤體積。使用單因子ANOVA分析統計各組間腫瘤體積的差異。溶劑為陰性對照。
本發明提供的化合物較佳配製成藉由各種途徑給藥的藥物組合物。最佳地，該藥物組合物用於口服給藥，此種藥物組合物及其製備方法在本技術領域中為公知的，可參見如雷明頓：藥學科學與實踐(阿.詹納羅等人編，第19版，麥克出版公司，1995)[REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro,et al,eds.,19th ed.,Mack Publishing Co.,1995)]，結構式I、II、III或IV所示化合物通常在很寬的劑量範圍內有效。
總之，本專利中列出的大部分化合物非常有效並具有選擇性，IC50低於10nM。它們在體內模式中亦顯示出很好的抗腫瘤作用。例如，每日劑量通常落在約0.2mg至100mg劑量的範圍內，較佳0.2mg至50mg劑量，更較佳0.2mg 至20mg劑量。在一些情況下，低於上述範圍下限的劑量層級可能就足夠了，而在其他情況下，可以採用更大的劑量。上述劑量範圍並不以任何方式限制本發明的範圍。應該理解的是，化合物的實際給藥量將由醫生根據相關情況確定，包括待治療的病症、選擇的給藥途徑、實際的給藥化合物、個體患者的年齡、體重及反應，以及患者病症的嚴重程度。

Claims (70)

  1. 一種結構式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其特徵在於：每個R 1獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；R 2選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、-N 3、羧基、-NHC 1~ 6烷基、-N(C 1~ 6烷基) 2、-CONH 2、-CONHC 1~ 6烷基、-CON(C 1~ 6烷基) 2、-COC 1~ 6烷基、-NHCOC 1~ 6烷基、-NC 1~ 6烷基-CO-C 1~ 6烷基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷基或-C 5~ 10雜環基；或R 2與其相鄰的R 1結合形成6~10員芳基環、5~10員雜芳基環或5~10員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；每個Y 1皆獨立地選自N或CR 1a；每個R 1a皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；R 3選自-H或-NH 2；每個R 4a及R 4b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；或R 4a及R 4b與它們共同連接的碳原子一起形成CO、C=NH、或C=N-OH；p為0、1、2或3； 每個R 5a及R 5b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；或R 5a及R 5b與它們共同連接的碳原子一起形成3~10員雜環基或5~10員雜芳基或C=NR 5c，且R 5c為-H，或-C 1~ 6烷基；且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；q為0、1、2、3或4；W為不存在、-O、-S或-NR w；且R w選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-CO-C 1~ 6烷基、-CO-OC 1~ 6烷基、-C 1~ 6烷基-O-C 1~ 6烷氧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；環A不存在或為3~10員環； 表示單鍵或雙鍵；當環A不存在時，Y 2選自CR 2aR 2b、NR 2a或O，且Y 3選自CR 3aR 3b、NR 3a或O；當環A為3~10員環時：i)當 表示單鍵時，Y 2為CR 2a或N，且Y 3為CR 3a或N；或ii)當 表示雙鍵時，Y 2為C，且Y 3為C；每個R 2a及R 2b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；每個R 3a及R 3b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；每個R 6皆獨立地選自-H、鹵素、-NR 6aR 6b、-CN、-OH、-NO 2、側氧基、=O、羧基、-C 1~ 6烷氧基、-C 1~ 6烷基、-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-C 1~ 6烯基-O-C 1~ 6烷基、-C 1~ 6烯基-CO-OR 6a、-C 1~ 6烯基-C 3~ 10雜環基、-C 1~ 6烯基-C 5~ 10雜芳基、-C 1~ 6烯基-CO-NR 6aR 6b、-C 1~ 6烯基-NR 6a-CO-NR 6aR 6b、-C 1~ 6烯基-NR 6a-CO-C 1~ 6烷 基、-CO-NR 6aR 6b、-CO-CO-NR 6aR 6b、-C 3~ 10碳環基、-C 3~ 10雜環基、-CO-C 1~ 6烷基、-CO-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-CO-NR 6a-C 3~ 10雜環基、-CO-NR 6a-C 3~ 10雜環基、-CO-C 3~ 10雜環基、-O-C 1~ 6烯基-CO-OR 6a、-O-C 1~ 6烯基-CO-NR 6aR 6b、-O-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-O-C 3~ 10碳環基、-O-C 3~ 10雜環基、-NR 6a-CO-C 1~ 6烷基、-NR 6a-CO-NR 6aR 6b、-NR 6a-CO-C 5~ 10雜芳基、-NR 6a-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-NR 6a-C 1~ 6烯基-C 3~ 10雜環基、-NR 6a-C 1~ 6烯基-C 5~ 10雜芳基、-NR 6a-SO 2C 1~ 6烷基、-S-C 1~ 6烷基、-SONR 6aR 6b、-SO 2NR 6aR 6b、-SO-C 1~ 6烷基、-SO 2C 1~ 6烷基、-PO(C 1~ 6烷基) 2、-PO(C 1~ 6烷氧基) 2、-C 3~ 10雜環基或-C 5~ 10雜芳基；每個R 6獨立地任選地被取代或不取代；且n為0、1、2、3、4、5或6；或兩個相鄰的R 6可連接在一起與它們分別連接的碳原子一起形成6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、-C 3~ 6雜環基或-C 3~ 6碳環基，每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；每個R 6a及R 6b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，每個R 1獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基，或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；R 2選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、-N 3、羧基、-NHC 1~ 6烷基、-N(C 1~ 6烷基) 2、-CONH 2、-CONHC 1~ 6烷基、-CON(C 1~ 6烷基) 2、-COC 1~ 6烷基、-NH-CO-C 1~ 6烷基、-NC 1~ 6烷基-CO-C 1~ 6烷基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷基或-C 5~ 10雜環基；或R 2與其相鄰的R 1結合形成5~10員雜芳基環或5~10員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代； 每個Y 1獨立地選自N或CR 1a；每個R 1a獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；R 3選自-H或-NH 2；每個R 4a及R 4b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；或R 4a及R 4b與它們共同連接的碳原子一起形成CO；p為0、1、2或3；每個R 5a及R 5b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；或R 5a及R 5b與它們共同連接的碳原子一起形成3~10員雜環基或5~10員雜芳基；且每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；q為1、2、3或4；W為不存在、O、NR w或S；R w選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-CO-C 1~ 6烷基、-CO-OC 1~ 6烷基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；環A不存在或為3~10員環； 表示單鍵或雙鍵；當環A不存在時，Y 2選自-CR 2aR 2b、-NR 2a或-O，且Y 3選自-CR 3aR 3b、-NR 3a或O；當環A為3~10員環時，i)當 表示單鍵時，Y 2為CR 2a或N，且Y 3為CR 3a或N；或ii)當 表示雙鍵時，Y 2為C，且Y 3為C； 每個R 2a及R 2b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；每個R 3a及R 3b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；每個R 6皆獨立地選自-H、鹵素、-NR 6aR 6b、-CN、-OH、-NO 2、側氧基、=O、羧基、-C 1~ 6烷氧基、-C 1~ 6烷基、-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-C 1~ 6烯基-O-C 1~ 6烷基、-C 1~ 6烯基-CO-OR 6a、-C 1~ 6烯基-C 3~ 10雜環基、-C 1~ 6烯基-C 5~ 10雜芳基、-C 1~ 6烯基-CO-NR 6aR 6b、-C 1~ 6烯基-NR 6a-CO-NR 6aR 6b、-C 1~ 6烯基-NR 6a-CO-C 1~ 6烷基、-CO-NR 6aR 6b、-CO-CO-NR 6aR 6b、-CO-C 1~ 6烷基、-CO-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-CO-NR 6a-C 3~ 10雜環基、-CO-NR 6a-C 3~ 10雜環基、-CO-C 3~ 10雜環基、-O-C 1~ 6烯基-CO-OR 6a、-O-C 1~ 6烯基-CO-NR 6aR 6b、-O-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-O-C 3~ 10碳環基、-NR 6a-CO-C 1~ 6烷基、-NR 6a-CO-NR 6aR 6b、-NR 6a-CO-C 5~ 10雜芳基、-NR 6a-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-NR 6a-C 1~ 6烯基-C 3~ 10雜環基、-NR 6a-C 1~ 6烯基-C 5~ 10雜芳基、-S-C 1~ 6烷基、-SONR 6aR 6b、-SO 2NR 6aR 6b、-SO-C 1~ 6烷基、-SO 2C 1~ 6烷基、-PO(C 1~ 6烷基) 2、-C 3~ 10雜環基或-C 5~ 10雜芳基；每個R 6獨立地任選地被取代或不取代；且n為0、1、2、3、4、5或6；或兩個相鄰的R 6可連接在一起形成6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、-C 3~ 6雜環基或-C 3~ 6碳環基，每個所述的環系可獨立地任選地被取代或不取代；每個R 6a及R 6b皆獨立地選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 1皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C 1~ 3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的C 1~ 3烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 1皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或被一個或多個每個獨立地選自-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基取代的甲基。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 2選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；-N 3；羧基；-C 1~ 3烷基；-C 1~ 3烷氧基；-NHC 1~ 3烷基；-N(C 1~ 3烷基) 2；-CONH 2；-CONHC 1~ 3烷基；-CON(C 1~ 3烷基) 2；-COC 1~ 3烷基；-NHCOC 1~ 3烷基；-N(C 1~ 3烷基)-CO-C 1~ 3烷基；-C 5~ 10雜環基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 6烷氧基。
  6. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 2選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；或被一個或多個每個獨立地選自-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基取代的甲基。
  7. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 2與其相鄰的R 1共同形成5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基或8員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1個選自N或O的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被 -F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；側氧基；=O；-CONH 2；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；-CH 2OCH 3；-CH 2COOH；-CH 2NHCONH 2；-CON(CH 3) 2；-CH 2NHCOCH 3；-CO-CON(CH 3) 2；-COCH 3；被鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2或羧基取代的-C 1~ 3烷基；或被鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2或羧基取代的-C 1~ 3烷氧基取代或不取代。
  8. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 2與其相鄰的R 1联合形成五員雜環基，且所述雜環基任選地被-F或-COCH 3取代或不取代。
  9. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個Y 1皆獨立地為N或CH。
  10. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 4a及R 4b皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；-C 1~ 3烷基；-C 1~ 3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的C 1~ 6烷氧基；或R 4a及R 4b與它們都連接的碳原子一起形成C=O。
  11. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 4a或R 4b皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或異丙氧基取代的C 1~ 3烷基；或被-F、-Cl、-Br、 -NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的C 1~ 3烷氧基；或R 4a及R 4b與它們都連接的碳原子一起形成C=O。
  12. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：p為0、1、2或3。
  13. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 5a及R 5b皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；-C 1~ 3烷基；-C 1~ 3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 6烷基；或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 6烷氧基；或R 5a及R 5b與它們共同連接的碳原子一起形成3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基、9員雜環基、5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基或9員雜芳基；且每個所述雜環基或雜芳基獨立地包括1或2個選自N或O的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 3烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 3烷基取代或不取代。
  14. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 5a或R 5b皆獨立地選自-H、-NH 2、-OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；或R 5a及R 5b與它們共同相連的碳原子一起形成3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基、5員雜芳基或6員雜芳基；且每個所述雜環基或雜芳基獨立地包含1個選自N或O的雜原子。
  15. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：W為NRw，且R w選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-CO-C 1~ 3烷基、-COOC 1~ 3烷基、-C 1~ 3烷基-CO-C 1~ 3烷基、取代或未取代的-C 1~ 3烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 3烷基。
  16. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：W為NRw，且R w選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；甲基-CO-甲基；被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C 1~ 3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的C 1~ 3烷氧基。
  17. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環A選自6員芳基、7員芳基、8員芳基；5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基；3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基；3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、7員碳環基或8員碳環基；且每個所述雜芳基各自包含1或2個選自N、O或S的雜原子；每個所述雜環基各自獨立地包含1或2個選自N或O的雜原子。
  18. 根據申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中：環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、
  19. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中：環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、
  20. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y 2為CR 2a或N，且Y 3為CR 3a或N。
  21. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y 2為CR 2a且Y 3為CR 3a。
  22. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 2a及R 2b皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；-C 1~ 3烷基；-C 1~ 3烷氧基；被-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 6烷基；或被-F、-Cl、-Br、 -I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 6烷氧基。
  23. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 2a及R 2b皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；甲基；乙基；丙基；異丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；異丙氧基；被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C 1~ 3烷基；或被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的-C 1~ 3烷氧基。
  24. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 2a為-H或甲基，且R 2b為-H。
  25. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 2a及R 2b皆為-H。
  26. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 3a及R 3b皆獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基、-C 1~ 3烷氧基、或被-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 6烷基或-C 1~ 6烷氧基。
  27. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 6皆獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NR 6aR 6b、-CN、-OH、側氧基、=O、羧基、-C 1~ 6烷氧基、-C 1~ 6烷基、-C 1~ 6烯基-NR 6aR 6b、-C 1~ 6烯基-O-C 1~ 6烷基、-C 1~ 6烯基-CO-OR 6a、-C 1~6烯基-C 5~ 10雜環基、-C 1~ 6烯基-C 5~ 10雜芳基、-C 1~ 6烯基-CO-NR 6aR 6b、-C 1~ 6烯基-NR 6a-CO-NR 6aR 6b、-CO-NR 6aR 6b、-CO-CO-NR 6aR 6b、-CO-C 1~ 6烷基、-CO-NR 6a-C 5~ 10雜環基、-CO-C 5~ 10雜環基、-O-C 5~ 10碳環基、-NR 6a-CO-C 1~ 6烷基、-NR 6a-CO-NR 6aR 6b、-NR 6a-C 1~ 6烯基 -NR 6aR 6b、-NR 6a-C 1~ 6烯基-C 3~ 10雜環基、-S-C 1~ 6烷基、-SO 2NR 6aR 6b、-SO 2C 1~ 6烷基、-C 5~ 10雜環基或-C 5~ 10雜芳基，每個R 6獨立地任選地被-F、-Cl、Br、-NH 2、-OH、羧基、側氧基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代；或兩個相鄰的R 6可一起連接以形成6員芳基；5員碳環基、5員雜芳基或5員雜環基；且每個雜芳基或雜環基獨立地包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、=O、側氧基、羧基、-CONH 2、-PO(CH 3) 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代或不取代。
  28. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 6皆獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-NR 6aR 6b、-CN、-OH、側氧基、=O、羧基、-C 1~ 3烷氧基、-C 1~ 3烷基、-C 1~ 3烯基-NR 6aR 6b、-C 1~ 3烯基-O-C 1~ 3烷基、-C 1~ 3烯基-CO-OR 6a、-C 1~ 3烯基-C 5-6雜環基、-C 1~ 3烯基-C 5-6雜芳基、-C 1~ 3烯基-CO-NR 6aR 6b、-C 1~ 3烯基-NR 6a-CO-NR 6aR 6b、-CO-NR 6aR 6b、-CO-CO-NR 6aR 6b、-CO-C 1~ 3烷基、-CO-NR 6a-C 5-6雜環基、-CO-C 5-6雜環基、-O-C 5-6碳環基、-NR 6a-CO-C 1~ 6烷基、-NR 6a-CO-NR 6aR 6b、-NR 6a-C 1~ 3烯基-NR 6aR 6b、-NR 6a-C 1~ 6烯基-C 3~ 6雜環基、-S-C 1~ 3烷基、-SO 2NR 6aR 6b、-SO 2C 1~ 3烷基、-C 5-6雜環基或-C 5-6雜芳基，每個R 6獨立地任選地被1個或多個選自-F、-Cl、Br、-NH 2、-OH、羧基、側氧基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基取代或不取代；或兩個相鄰的R 6可連接在一起以形成6員芳基、5員碳環基、5員雜芳基或5員雜環基；且每個雜芳基或雜環基各自獨立地包含1、或2個選自N、O或S的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被1個或多個每個獨立地選自-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、=O、側氧基、羧基、-CONH 2、 -PO(CH 3) 2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基的取代基取代或不取代。
  29. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中：每個R 6皆獨立地選自-F、-Cl、-Br、=O、-OH、-CN、-NH 2、 、-CH 3、 、-CF 3、 、-OCH 3、-SCH 3、-SOCH 3、-SO 2CH 3、-PO(CH 3) 2、 -PO(OC 2H 5) 2、-NHSO 2CH 3、-C(O)NH 2、 、 、 、-NHCOCH 3、 、-NHCONHCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或兩個相鄰的R 6可連接在一起形成 、 、或、
  30. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 6皆獨立地選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、=O、側氧基、-OH、-CN、-NH 2、-Cl、-Br、-CF 3、-OCF 3、-SO 2NH 2、-SO 2CH 3、-F、 -CH 2NH 2、-SCH 3、 、 、 、 、 、 、 、 、
  31. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中：環A及兩個相鄰的R 6一起形成 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，每個所述環A 獨立地任選地被另外一個或多個R 6取代或不取代。
  32. 如申請專利範圍第2、41至44及47至53中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 6a及R 6b皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；-C 1~ 3烷基；-C 1~ 3烷氧基；被鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、-羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 3烷基；或被鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-C 1~ 3烷基或-C 1~ 3烷氧基取代的-C 1~ 3烷氧基。
  33. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 6a及R 6b皆獨立地選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；羧基；甲基；乙基；異丙基；甲氧基；被-F、-Cl、-NH 2、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的甲基；被-F、-Cl、-NH 2、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或 異丙氧基取代的乙基；或被-F、-Cl、-NH 2、-OH、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基取代的丙基。
  34. 如申請專利範圍第54至56項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 6a及R 6b皆獨立地選自-H、-CH 3、-OH、或-CH 2CH 2OH。
  35. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述化合物為結構式III所示的化合物： R 1選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；R 2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基，或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；或R 1與其相鄰的R 2相連形成包含1、2或3個選自N或O的雜原子的5~10員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、-CONH 2、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷基、或-CO-C 1~ 6烷基取代或不取代；Y 1為N或CH；R 3為-H或-NH 2；環B選自6員芳基、5~6員雜芳基、3~6員碳環基或3~6員雜環基；Y 3選自CH、N或C； R 7選自鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、-CONH 2、-NH-COCH 3、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；且m為0、1或2。
  36. 如申請專利範圍第35項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1與其相鄰的R 2結合形成5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基、9員雜環基或10員雜環基；且每個所述雜環基包含1或2個選自N或O的雜原子；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、側氧基、=O、取代或未取代的-C 1~ 3烷氧基、取代或未取代的-C 1~ 3烷氧基、或-CO-C 1~ 3烷基取代或不取代。
  37. 如申請專利範圍第35項中所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中：R 1與其相鄰的R 2結合形成 ；且所述的環系可獨立地任選地被-F 或-COCH 3取代或不取代。
  38. 如申請專利範圍第35項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環B選自6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子。
  39. 如申請專利範圍第35項中所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中：環B選自 、 、 、 、 、 、 或 。
  40. 如申請專利範圍第35項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 7選自-NH 2、-CN、側氧基、=O、-CONH 2、-NH-COCH 3、甲基或甲氧基。
  41. 如申請專利範圍第2項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述化合物為結構式IV所示的化合物： R 1選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；R 2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-NHC 1~ 6烷基、-N(C 1~ 6烷基) 2、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；或R 1與其相鄰的R 2相連形成包含1、2或3個選自N或O的雜原子的5~12員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、-CONH 2、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷基、或-CO-C 1~ 6烷基取代或不取代；Y 1為N或CH；R 3為-H或-NH 2；環D選自6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基、或6員雜環基； 表示單鍵或雙鍵；且i)當 表示單鍵時，Y 2為CR 2a或N，且Y 3為CR 3a或N；或ii)當 表示雙鍵時，Y 2為C，且Y 3為C；每個R 2a及R 3a選自-H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基，或取代或未取代的-C 1~ 6烷基；R 8選自鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、-SO 2NR 8aR 8b、-S-C 1~ 6烷基、-SO-C 1~ 6烷基、-SO 2-C 1~ 6烷基、-CO-NR 8aR 8b、 -PO(C 1~ 6烷基) 2、-PO(C 1~ 6烷氧基) 2、-NR 8a-CO-C 1~ 6烷基、-NR 8a-CO-NR 8aR 8b、-O-C 5~ 10碳環基、-O-C 5~ 10雜環基、-C 5~ 10雜環基或-C 5~ 10雜芳基、-C 5~ 10芳基、-C 1~ 6烷氧基、或-C 1~ 6烷基；且每個R 8獨立地任選地被取代或不取代；且t為0、1、2或3；且每個R 8a及R 8b皆獨立地選自H、鹵素、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 6烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 6烷基。
  42. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-NHC 1~ 3烷基、-N(C 1~ 3烷基) 2、-C 1~ 3烷氧基、-C 1~ 3烷基；或R 1與其相鄰的R 2相連形成包含1或2個選自N或O的雜原子的5員雜環、6員雜環、或7員雜環，且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、-CONH 2、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、-CO-甲基、或-CO-乙基取代或不取代；
  43. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 2選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、甲氧基、乙氧基、甲基、或乙基；或R 1與其相鄰的R 2相連形成包含1個選自N或O的雜原子的5員雜環基、或包括1個選自N或O的雜原子的6員雜環；且每個所述的環系可獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、-CONH 2、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、-CO-甲基、或-CO-乙基取代或不取代。
  44. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中：R 1及R 2，一起與它們連接的芳環形成 ，或 ，環F1或F2 獨立地選擇性的被-F或-COCH 3取代或不取代。
  45. 如申請專利範圍第41及96項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 3烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 3烷基。
  46. 如申請專利範圍第41或96至98項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 1選自-H；-F；-Cl；-Br；-NH 2；-CN；-OH；-NO 2；羧基；甲基；或被一個或多個選自-F、-Cl、或-Br的取代基取代的甲基。
  47. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環D選自6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、6員碳環基、3員雜環基、4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子。
  48. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：環D選自6員芳基、5員雜芳基、6員雜芳基、3員碳環基、4員碳環基、5員碳環基、5員雜環基或6員雜環基；且每個所述雜芳基或雜環基包含1個或2個選自N、O或S的雜原子。
  49. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中：環D選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、
  50. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y 2為CR 2a或N，且Y 3為CR 3a或N。
  51. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 2a及R 3a選自-H、-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、取代或未取代的-C 1~ 3烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 3烷基。
  52. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：每個R 2a及R 3a選自-H、甲基或甲氧基。
  53. 如申請專利範圍第90至106項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y 2為CH或N，且Y 3為CH或N。
  54. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y 2及Y 3皆為C。
  55. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 8選自-F、-Cl、-Br、-I、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、-SO 2NR 8aR 8b、-S-C 1~ 6烷基、-CO-NR 8aR 8b、-NR 8a-CO-C 1~ 6烷基、-NR 8a-CO-NR 8aR 8b、-O-C 5~ 10碳環基、-C 5~ 10雜環基或-C 5~ 10雜芳基、-C 1~ 6烷氧基、或-C 1~ 6烷基；每個R 8獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、側氧基、=O、取代或未取代的-C 1~ 3烷氧基、或取代或未取代的-C 1~ 3烷基取代或不取代。
  56. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 8選自-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、-SO 2NR 8aR 8b、-S-C 1~ 3烷基、-CO-NR 8aR 8b、-NH-CO-C 1~ 3烷基、-NH-CO-NR 8aR 8b、-O-C 5~ 10碳環基、-C 5~ 10雜環基、-C 5~ 10雜芳基、-C 1~ 3烷氧基、或-C 1~ 3烷基；每個R 8獨立地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、側氧基、=O、-C 1~ 3烷氧基、或-C 1~ 3烷基取代或不取代。
  57. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 8選自-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、-NO 2、羧基、側氧基、=O、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、-SO 2NR 8aR 8b、-S-C 1~ 3烷基、-CO-NR 8aR 8b、-NH-CO-C 1~ 3烷基、-NH-CO-NR 8aR 8b、-O-C 5~ 10碳環基、-C 5~ 10雜環基或-C 5~ 10雜芳基；每個R 8獨立 地任選地被-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、側氧基、=O、甲氧基、乙氧基、甲基、或乙基取代或不取代。
  58. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述C 5~ 10碳環基選自5員碳環基、6員碳環基、7員碳環基、8員碳環基、9員碳環基或10員碳環基；所述C 5~ 10雜環基為5員雜環基、6員雜環基、7員雜環基、8員雜環基、9員雜環基或10員雜環基；且所述C 5~ 10雜芳基為5員雜芳基、6員雜芳基、7員雜芳基、8員雜芳基、9員雜芳基或10員雜芳基；且每個所述雜環基或雜芳基包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子。
  59. 如申請專利範圍第41項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R 8選自-F、-Cl、-Br、-NH 2、-CN、-OH、側氧基、=O、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、-SO 2CH 3、-SCH 3、-CONH 2、-NH-COCH 3、 -NH-CONHCH 3、 、 、 或 。
  60. 如申請專利範圍第2項中所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：所述化合物選自： 。
  61. 一種藥物組合物，包含至少一種如申請專利範圍第1至60項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，及至少一種藥學上可接受的輔料。
  62. 如申請專利範圍第61項中所述的藥物組合物，其中：所述化合物或其藥學上可接受的鹽與所述輔料的重量比約為0.0001~10。
  63. 一種如申請專利範圍第61項中所述的藥物組合物用於製備藥物用途。
  64. 如申請專利範圍第63項中所述的用途，其中：所述藥物用於治療、阻止或預防由SHP2活性媒介的疾病或不適。
  65. 如申請專利範圍第64項中所述的用途，其中：所述由SHP2活性媒介的疾病或不適為癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫障礙、纖維化或視覺障礙。
  66. 如申請專利範圍第65項中所述的用途，其中：所述由SHP2活性媒介的疾病或不適選自一種或多種下列病症：努南氏症候群(Noonan Syndrome)、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、幼年型骨髓單核球性白血病(Juvenile myelomonocytic leukemia)、神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鳞狀细胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌、胰腺癌及其组合。
  67. 一種如申請專利範圍第1至60項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用於製備藥物的用途。
  68. 如申請專利範圍第67項中所述的用途，其中：所述藥物用於治療、阻止或預防由SHP2活性媒介的疾病或不適。
  69. 如申請專利範圍第68項中所述的用途，其中：所述由SHP2活性媒介的疾病或不適為癌症、癌轉移、心血管疾病、免疫障礙、纖維化或視覺障礙。
  70. 如申請專利範圍第69項中所述的用途，其中：所述由SHP2活性媒介的疾病或不適選自一種或多種下列病症：努南氏症候群、豹皮症候群、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、頭頸部鳞狀细胞癌、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食道腫瘤、肺癌、結腸癌、頭癌、胃癌、淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、胃癌、胰腺癌及其组合。
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