JP2023011889A - Shp2阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-N3、カルボキシル、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CONH2、-CONHC1-6アルキル、-CON(C1-6アルキル)2、-COC1-6アルキル、-NHCOC1-6アルキル、-NC1-6アルキル-CO-C1-6アルキル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル若しくは-C5-10複素環式であるか、又は
R2は、隣接するR1と組み合わさってと組み合わさって、6-10員のアリール、5-10員のヘテロアリール若しくは5-10員の複素環式環を形成し、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
各Y1は、独立にN又はCR1aであり、
各R1aは、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3は、-H又は-NH2であり、
R4a及びR4bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R4a及びR4bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、CO、C=NH、若しくはC=N-OHを形成し、
pは0、1、2又は3であり、
R5a及びR5bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R5a及びR5bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、3-10員の複素環式若しくは5-10員のヘテロアリール若しくはC=NR5cを形成し、R5cは-H、若しくは-C1-6アルキルであり、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
qは0、1、2、3又は4であり、
Wは、存在しないか、-O、-S又は-NRwであり、Rwは、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-CO-C1-6アルキル、-CO-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
環Aは存在しないか、又は3-10員環であり、
環Aが存在しない場合、Y2はCR2aR2b、NR2a又はOであり、Y3はCR3aR3b、NR3a又はOであり、
環Aが3-10員環である場合、
i)
ii)
R2a及びR2bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3a及びR3bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
各R6は、独立に、-H、ハロゲン、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-C1-6アルキル、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-C3-10炭素環式、-C3-10複素環式、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-C3-10複素環式、-O-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-O-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-O-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-O-C3-10炭素環式、-O-C3-10複素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-NR6a-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-SO2C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-PO(C1-6アルキル)2、-PO(C1-6アルコキシ)2、-C3-10複素環式若しくは-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、nは0、1、2、3、4、5若しくは6であるか、又は
2つの隣接するR6は一緒に結合して、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、-C3-6複素環式若しくは-C3-6炭素環式を形成してもよく、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
R6a及びR6bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルである。
各R1は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換のC1-6アルキルであり、
R2は、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-N3、カルボキシル、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CONH2、-CONHC1-6アルキル、-CON(C1-6アルキル)2、-COC1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NC1-6アルキル-CO-C1-6アルキル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル若しくは-C5-10複素環式であるか、又は
R2は、隣接するR1と組み合わさって、5-10員のヘテロアリール若しくは5-10員の複素環式環を形成し、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
各Y1は、独立にN又はCR1aであり、
各R1aは、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3は、-H又は-NH2であり、
R4a及びR4bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R4a及びR4bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、COを形成し、
pは0、1、2又は3であり、
R5a及びR5bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R5a及びR5bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、3-10員の複素環式若しくは5-10員のヘテロアリールを形成し、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
qは1、2、3又は4であり、
Wは、存在しないか、O、NRw又はSであり、
Rwは、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-CO-C1-6アルキル、-CO-OC1-6アルキル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
環Aは存在しないか、又は3-10員環であり、
環Aが存在しない場合、Y2は-CR2aR2b、-NR2a又は-Oであり、Y3は-CR3aR3b、-NR3a又はOであり、
環Aが3-10員環である場合、
i)
ii)
R2a及びR2bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3a及びR3bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
各R6は、独立に、-H、ハロゲン、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-C1-6アルキル、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-C3-10複素環式、-O-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-O-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-O-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-O-C3-10炭素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-NR6a-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-S-C1-6アルキル、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-PO(C1-6アルキル)2、-C3-10複素環式若しくは-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、nは0、1、2、3、4、5若しくは6であるか、又は
2つの隣接するR6は一緒に結合して、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、-C3-6複素環式若しくは-C3-6炭素環式を形成してもよく、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
R6a及びR6bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルである。
R4a又はR4bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R4a及びR4bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、C=O、C=NH、若しくはC=N-OHを形成し、
pは0、1、2又は3であり、
R5a又はR5bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R5a及びR5bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、3-10員の複素環式若しくは5-10員のヘテロアリールを形成し、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
qは0、1、2、3又は4であり、
環Aは存在しないか、又は3-10員環であり、
環Aが存在しない場合、Y2はCR2aR2b、NR2a又はOであり、Y3はCR3aR3b、NR3a又はOであり、
環Aが3-10員環である場合、
i)
ii)
R2a及びR2bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3a及びR3bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
各R6は、独立に、-H、ハロゲン、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-C1-6アルキル、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-C3-10複素環式、-O-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-O-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-O-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-O-C3-10炭素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-NR6a-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-S-C1-6アルキル、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-PO(C1-6アルキル)2、-C3-10複素環式若しくは-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、nは0、1、2若しくは3であるか、又は2つの隣接するR6は一緒に結合して、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、-C3-6複素環式若しくは-C3-6炭素環式を形成してもよく、上記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
R6a及びR6bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルである。
R2は、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R1は、隣接するR2と組み合わさって、5-10員の複素環式環を形成し、上記5-10員の複素環式環は、N若しくはOから選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル、若しくは-CO-C1-6アルキルで任意に置換されており、
Y1はN又はCHであり、
R3は、-H又は-NH2であり、
環Bは、6員のアリール、5-6員のヘテロアリール、3-6員の炭素環式又は3-6員の複素環式であり、
Y3はCH、N又はCであり、
R7は、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、-NH-COCH3、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、mは0、1又は2である。
R2は、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R1は、隣接するR2と組み合わさって、5-12員の複素環式環を形成し、上記5-12員の複素環式環は、N若しくはOから選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有し、上記環系の各々は、独立に、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル、若しくは-CO-C1-6アルキルで任意に置換されており、
Y1はN又はCHであり、
R3は、-H又は-NH2であり、
環Dは、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式、3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式、又は6員の複素環式であり、
i)
ii)
R2a及びR3aの各々は、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R8は、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-SO2NR8aR8b、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-CO-NR8aR8b、-PO(C1-6アルキル)2、-PO(C1-6アルコキシ)2、-NR8a-CO-C1-6アルキル、-NR8a-CO-NR8aR8b、-O-C5-10炭素環式、-O-C5-10複素環式、-C5-10複素環式又は-C5-10ヘテロアリール、-C5-10アリール、-C1-6アルコキシ、又は-C1-6アルキルであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、tは0、1、2又は3であり、
R8a及びR8bの各々は、独立に、H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルである。
(R)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-アミン
(S)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-アミン
(R)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-スピロ[ナフタレン-1,4’-ピペリジン]-2-アミン
(R)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-7,4’-ピペリジン]-6-アミン
(S)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-6-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-アミン
(S)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-7-アミン
(S)-4-((5-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-イル)チオ)-3-クロロピリジン-2-オール
(S)-1-アミノ-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-6-オール
1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-5-メチル-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4’-ピペリジン]-5-アミン
1-アミノ-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[インドリジン-2,4’-ピペリジン]-7(1H)-オン
3-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)-6-(1-イミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1’-イル)ピラジン-2-アミン
1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-7-メトキシ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-アミン
(S)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-2-メトキシ-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4’-ピペリジン]-4-アミン
(S)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4’-ピペリジン]-4-アミン
(S)-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-4,6-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[d]チアゾール-5,4’-ピペリジン]-6-アミン
(S)-1’-(6-アミノ-5-((3-フルオロ-1H-インドール-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-1-アミン
(S)-1-(1-アミノ-1’-(6-アミノ-5-((2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)チオ)ピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-6-イル)エタン-1-オン
実施例A:ホスファターゼアッセイ(単回投与阻害)
アッセイプロトコル
リン酸6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリル(DiFMUP)を基質として使用する単回投与阻害アッセイのために、SHP2試料(反応緩衝液中で0.5nMに希釈した)を、反応緩衝液[60mM 3,3-ジメチルグルタル酸(pH7.2)、75mM NaCl、75mM KCl、及び1mM EDTA、0.05% Tween20、2mMジチオトレイトール(DTT)]中で、dPEG8ペプチドとともに30分間インキュベーションし、PTPを活性化した。DMSO[0.5%(v/v)]又は化合物(100nM)をこの混合物に加え、室温で30分間インキュベーションした。DiFMUP(12μM;100μLの全反応体積)の添加によって反応を開始し、30分後に、得られた溶液の蛍光(340nmの励起、450nmの発光)を2104-0020 EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer(パーキンエルマー))で測定した。この実験を三重に実施する。対照試料(DMSO)に対する値を100%に設定し、化合物で処置した試料に対する値を対照試料に対する活性として表現した。本発明の化合物によるSHP2の阻害を表Aに示した。
リン酸6,8-ジフルオロ-4-メチルウンベリフェリル(DiFMUP)を基質として使用してIC50値を推定し、SHP2試料(反応緩衝液中で0.5nMに希釈した)を、反応緩衝液[60mM 3,3-ジメチルグルタル酸(pH7.2)、75mM NaCl、75mM KCl、及び1mM EDTA、0.05% Tween20、2mMジチオトレイトール(DTT)]中で、dPEG8ペプチドとともに30分間インキュベーションし、PTPを活性化した。DMSO[0.5%(v/v)]又は化合物(0.3nM~1μMの範囲の濃度)をこの混合物に加え、室温で30分間インキュベーションした。DiFMUP(12μM;100μLの全反応体積)の添加によって反応を開始し、30分後に、得られた溶液の蛍光(340nmの励起、450nmの発光)を2104-0020 EnVision Xcite Multilabel Reader(PerkinElmer)で測定した。本発明の化合物のIC50結果を表Bによって示した。
MV-4-11(4000細胞/ウェル)を、100μL培地(3%FBSを含有するIMDM、Gibco(ギブコ))中で96穴プレートにプレーティングした。薬物処置のために、種々の濃度の本発明の化合物を、細胞プレーティングの24時間後に添加した。8日目に、30μL MTS/PMS試薬(Promega(プロメガ)/Sigma(シグマ))を添加し、吸光度値を、供給業者の使用説明書(Promega)に従って測定した。本発明の化合物のIC50結果を表Cによって示した。
ERK1/2活性化を、抗p-ERK1/2抗体を用いて、細胞溶解液の免疫ブロット分析によって測定した。手短に言えば、MV-4-11細胞を、一系列の化合物(0.3nM~100nMの範囲の濃度)で2時間処置した。Halt Protease Inhibitor Cocktail(Thermo Fisher Scientific(サーモフィッシャーサイエンティフィック)、ロックフォード(Rockford)、イリノイ州、米国)と共にRIPA緩衝液を使用して全タンパク質を抽出した。10μLの全タンパク質を、還元条件下でSDS-PAGEによって分割し、ポリビニリデンジフルオリド膜(Bio-Rad(バイオラッド))上に移した。5%BSAを含有するTris緩衝生理食塩水中でのブロッキングの後、この膜を一次抗体と共に4℃で一晩インキュベーションし、次いでセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合二次抗体と共に1時間インキュベーションした。結合した二次抗体を、化学発光を使用して検出した。
MV-4-11細胞を、培養液中で広げ、回収し、5~8週齢のメスのNOD/SCIDマウスへ皮下注射した(5×106細胞/各マウス、n=6~10/群)。引き続く強制経口投与(0.1~10mpk/用量)による化合物の投与を、平均腫瘍サイズがおよそ100~200mm3に到達したときに、開始した。処置(1日1回又は2回を2~4週間)の間、ノギスを用いて腫瘍量(腫瘍体積)を測定した。群間の腫瘍量の差の統計解析を、一元配置ANOVAを用いて評価した。ビヒクルのみが陰性対照であった。
Claims (134)
- 式Iの化合物又はその薬学的に許容できる塩であって、
各R1は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R2は、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-N3、カルボキシル、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CONH2、-CONHC1-6アルキル、-CON(C1-6アルキル)2、-COC1-6アルキル、-NHCOC1-6アルキル、-NC1-6アルキル-CO-C1-6アルキル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル若しくは-C5-10複素環式であるか、又は
R2は、隣接するR1と組み合わさって、6-10員のアリール、5-10員のヘテロアリール若しくは5-10員の複素環式環を形成し、前記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
各Y1は、独立にN又はCR1aであり、
各R1aは、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3は、-H又は-NH2であり、
R4a及びR4bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R4a及びR4bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、CO、C=NH、若しくはC=N-OHを形成し、
pは0、1、2又は3であり、
R5a及びR5bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R5a及びR5bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、3-10員の複素環式若しくは5-10員のヘテロアリール若しくはC=NR5cを形成し、R5cは-H、若しくは-C1-6アルキルであり、前記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
qは0、1、2、3又は4であり、
Wは、存在しないか、-O、-S又は-NRwであり、Rwは、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-CO-C1-6アルキル、-CO-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
環Aは存在しないか、又は3-10員環であり、
環Aが存在しない場合、Y2はCR2aR2b、NR2a又はOであり、Y3はCR3aR3b、NR3a又はOであり、
環Aが3-10員環である場合、
i)
ii)
R2a及びR2bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3a及びR3bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
各R6は、独立に、-H、ハロゲン、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-C1-6アルキル、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-C3-10炭素環式、-C3-10複素環式、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-C3-10複素環式、-O-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-O-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-O-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-O-C3-10炭素環式、-O-C3-10複素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-NR6a-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-SO2C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-PO(C1-6アルキル)2、-PO(C1-6アルコキシ)2、-C3-10複素環式若しくは-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、nは0、1、2、3、4、5若しくは6であるか、又は
2つの隣接するR6は一緒に結合して、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、-C3-6複素環式若しくは-C3-6炭素環式を形成してもよく、前記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
R6a及びR6bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルである化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - 各R1が、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換のC1-6アルキルであり、
R2が、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-N3、カルボキシル、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CONH2、-CONHC1-6アルキル、-CON(C1-6アルキル)2、-COC1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NC1-6アルキル-CO-C1-6アルキル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル若しくは-C5-10複素環式であるか、又は
R2が、隣接するR1と組み合わさって、5-10員のヘテロアリール若しくは5-10員の複素環式環を形成し、前記環系の各々が、独立に任意に置換されており、
各Y1が、独立にN又はCR1aであり、
各R1aが、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3が、-H又は-NH2であり、
R4a及びR4bの各々が、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R4a及びR4bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、COを形成し、
pが0、1、2又は3であり、
R5a及びR5bの各々が、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R5a及びR5bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、3-10員の複素環式若しくは5-10員のヘテロアリールを形成し、前記環系の各々が、独立に任意に置換されており、
qが1、2、3又は4であり、
Wが、存在しないか、O、NRw又はSであり、
Rwが、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-CO-C1-6アルキル、-CO-OC1-6アルキル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
環Aが存在しないか、又は3-10員環であり、
環Aが存在しない場合、Y2が-CR2aR2b、-NR2a又は-Oであり、Y3が-CR3aR3b、-NR3a又はOであり、
環Aが3-10員環である場合、
i)
ii)
R2a及びR2bの各々が、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3a及びR3bの各々が、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
各R6が、独立に、-H、ハロゲン、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-C1-6アルキル、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-C3-10複素環式、-O-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-O-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-O-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-O-C3-10炭素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-NR6a-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-S-C1-6アルキル、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-PO(C1-6アルキル)2、-C3-10複素環式若しくは-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々が、独立に、任意に置換されており、nが0、1、2、3、4、5若しくは6であるか、又は
2つの隣接するR6が一緒に結合して、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、-C3-6複素環式若しくは-C3-6炭素環式を形成してもよく、前記環系の各々が、独立に任意に置換されており、
R6a及びR6bの各々が、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルである請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - 各R1が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルキル;又はハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルコキシである請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 各R1が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルキル;又は-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルコキシである請求項1から請求項3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 各R1が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された-C1-3アルキル;又は-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたC1-3アルコキシである請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 各R1が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;又は各々独立に-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシから選択される1以上の置換基で置換されたメチルである請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 各R1が、独立に、-Cl、又は-Hである請求項1から請求項6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2が、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;-N3;カルボキシル;-C1-6アルキル;-C1-6アルコキシ;-NHC1-6アルキル;-N(C1-6アルキル)2;-CONH2;-CONHC1-6アルキル;-CON(C1-6アルキル)2;-COC1-6アルキル;-NHCOC1-6アルキル;-N(C1-6アルキル)-CO-C1-6アルキル;-C5-10複素環式;ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルキル;又はハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルコキシである請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2が、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;-N3;カルボキシル;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;-NHC1-3アルキル;-N(C1-3アルキル)2;-CONH2;-CONHC1-3アルキル;-CON(C1-3アルキル)2;-COC1-3アルキル;-NHCOC1-3アルキル;-N(C1-3アルキル)-CO-C1-3アルキル;-C5-10複素環式;-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルキル;又は-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルコキシである請求項1から請求項8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2が、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;-N3;カルボキシル;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;-NHCH3;-N(CH3)2;-CONH2;-CONHCH3;-CON(CH3)2;-COCH3;-NH-COCH3;-N(CH3)-COCH3;
- R2が、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;又は各々独立に-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシから選択される1以上の置換基で置換されたメチルである請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2が-NH2である請求項1から請求項11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2が、隣接するR1と組み合わさって、5-10員のヘテロアリール又は5-10員の複素環式環を形成し、前記環系の各々が、独立に、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-COOH、-C1-6アルキレン-NHCONH2、-CO-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキレン-NHCO-C1-6アルキル、-CO-CO-N(C1-6アルキル)2、-CO-C1-6アルキル、-SONH2、-SO2NH2、-SOCH3、-SO2CH3、-C5-10複素環式又は-C5-10ヘテロアリールで任意に置換されている請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2が、隣接するR1と組み合わさって、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、7員のヘテロアリール、8員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式、8員の複素環式又は9員の複素環式を形成し、前記ヘテロアリール又は複素環式の各々が、N若しくはOから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、置換若しくは非置換のC1-3アルコキシ、置換若しくは非置換のC1-3アルキル、-C1-3アルキレン-O-C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-COOH、-C1-3アルキレン-NHCONH2、-CO-N(C1-3アルキル)2、-C1-3アルキレン-NHCO-C1-3アルキル、-CO-CO-N(C1-3アルキル)2、-CO-C1-3アルキル、-SONH2、-SO2NH2、-SOCH3又は-SO2CH3で任意に置換されている請求項1から請求項7及び請求項13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2が、隣接するR1と組み合わさって、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、7員のヘテロアリール、8員のヘテロアリール、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式又は8員の複素環式を形成し、前記ヘテロアリール又は複素環式は、N又はOから選択される1つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;オキソ;=O;-CONH2;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;-CH2OCH3;-CH2COOH;-CH2NHCONH2;-CON(CH3)2;-CH2NHCOCH3;-CO-CON(CH3)2;-COCH3;ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2若しくはカルボキシルで置換された-C1-3アルキル;又はハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2若しくはカルボキシルで置換された-C1-3アルコキシで任意に置換されている請求項1から請求項7、請求項13及び請求項14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2が、隣接するR1と組み合わさって、5員の複素環式を形成し、前記5員の複素環式が、任意に-F又は-COCH3で置換されている請求項1から請求項7及び請求項13から請求項15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 各Y1は、独立に、N又はCHである請求項1から請求項17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R4a及びR4bの各々が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R4a及びR4bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、C=O、C=NH、若しくはC=N-OHを形成する請求項1から請求項18のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R4a及びR4bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルキル;若しくは-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換されたC1-6アルコキシであるか、又は
R4a及びR4bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、C=Oを形成する請求項1から請求項19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R4a又はR4bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたC1-3アルキル;若しくは-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたC1-3アルコキシであるか、又は
R4a及びR4bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、C=Oを形成する請求項1から請求項20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R4a及びR4bの各々が、独立に、-H、-NH2、-OH、メチル、エチル、メトキシ、エトキシであるか、又は
R4a及びR4bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、C=Oを形成する請求項1から請求項21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - pが0、1、2又は3である請求項1から請求項22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R5a及びR5bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-I;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルキル;若しくは-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルコキシであるか、又は
R5a及びR5bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式、8員の複素環式、9員の複素環式、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、7員のヘテロアリール、8員のヘテロアリール若しくは9員のヘテロアリールを形成し、前記複素環式若しくはヘテロアリールの各々が、N若しくはOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-3アルキルで任意に置換されている請求項1から請求項23のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R5a又はR5bの各々が、独立に、-H、-NH2、-OH、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシであるか、又は
R5a及びR5bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式、6員の複素環式、5員のヘテロアリール若しくは6員のヘテロアリールを形成し、前記複素環式若しくはヘテロアリールの各々が、N若しくはOから選択される1つのヘテロ原子を含有する請求項1から請求項24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R5a又はR5bの各々が、独立に、-H又は-NH2である請求項1から請求項25のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Wが、存在しないか、O、又はNRwである請求項1から請求項26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- WがNRwであり、Rwが、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-CO-C1-3アルキル、-COOC1-3アルキル、-C1-3アルキル-CO-C1-3アルキル、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-3アルキルである請求項1から請求項27のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- WがNRwであり、Rwが、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;メチル-CO-メチル;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された-C1-3アルキル;又は-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたC1-3アルコキシである請求項1から請求項28のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 環Aが、6員のアリール、7員のアリール、8員のアリール、9員のアリール、10員のアリール;5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、7員のヘテロアリール、8員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール、10員のヘテロアリール;3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式、8員の複素環式、9員の複素環式、10員の複素環式;3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式、7員の炭素環式、8員の炭素環式、9員の炭素環式又は10員の炭素環式であり、前記ヘテロアリールの各々が、N、O若しくはSから選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含有し、前記複素環式の各々が、N若しくはOから選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含有する請求項1から請求項29のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 環Aが、6員のアリール、7員のアリール、8員のアリール;5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、7員のヘテロアリール、8員のヘテロアリール;3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式、8員の複素環式;3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式、7員の炭素環式又は8員の炭素環式であり、前記ヘテロアリールの各々が、N、O若しくはSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有し、前記複素環式の各々が、N若しくはOから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する請求項1から請求項30のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCR2a又はNであり、Y3がCR3a又はNである請求項1から請求項33のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCR2aであり、Y3がCR3aである請求項1から請求項34のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a及びR2bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルキル;又は-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルコキシである請求項1から請求項35のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a及びR2bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された-C1-3アルキル;又は-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された-C1-3アルコキシである請求項36に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a及びR2bの各々が、独立に、-H又はメチルである請求項36又は請求項37に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2aが-H又はメチルであり、R2bが-Hである請求項36から請求項38のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a及びR2bがともに-Hである請求項36から請求項39のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCH又はNであり、Y3がCH又はNである請求項1から請求項35のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCHであり、Y3がCHである請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCHであり、Y3がNである請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がNであり、Y3がCHである請求項41に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R3a及びR3bの各々が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル、-C1-3アルコキシ、又は-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-6アルキル若しくは-C1-6アルコキシである請求項1から請求項40のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R3a及びR3bの各々が、独立に、-Hである請求項45に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 各R6が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NR6aR6b、-CN、-OH、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-C1-6アルキレン-C5-10複素環式、-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-C1-6アルキル、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-CO-NR6a-C5-10複素環式、-CO-NR6a-C5-10複素環式、-CO-C5-10複素環式、-O-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-O-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-O-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-O-C5-10炭素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-NR6a-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-S-C1-6アルキル、-SO2NR6aR6b、-SO2C1-6アルキル、-PO(CH3)2、-C5-10複素環式若しくは-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-3アルキルで任意に置換されているか、又は
2つの隣接するR6が一緒に結合して、6員のアリール;3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式;5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール;3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式若しくは6員の複素環式を形成してもよく、ヘテロアリール若しくは複素環式の各々が、N、O若しくはSから選択される1つ、2つ、3つ若しくは4つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、=O、オキソ、カルボキシル、-CONH2、-PO(C1-6アルキル)2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルで任意に置換されている請求項1から請求項35及び請求項41から請求項44のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - 各R6が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-NR6aR6b、-CN、-OH、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-C1-6アルキレン-C5-10複素環式、-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1-6アルキル、-CO-NR6a-C5-10複素環式、-CO-C5-10複素環式、-O-C5-10炭素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-S-C1-6アルキル、-SO2NR6aR6b、-SO2C1-6アルキル、-C5-10複素環式若しくは-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々が、独立に、-F、-Cl、Br、-NH2、-OH、カルボキシル、オキソ、=O、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで任意に置換されているか、又は
2つの隣接するR6が一緒に結合して、6員のアリール;5員の炭素環式、5員のヘテロアリール若しくは5員の複素環式を形成してもよく、ヘテロアリール若しくは複素環式の各々が、N、O若しくはSから選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、=O、オキソ、カルボキシル、-CONH2、-PO(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで任意に置換されている請求項47に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - 各R6が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-NR6aR6b、-CN、-OH、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-3アルコキシ、-C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-NR6aR6b、-C1-3アルキレン-O-C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-CO-OR6a、-C1-3アルキレン-C5-6複素環式、-C1-3アルキレン-C5-6ヘテロアリール、-C1-3アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-3アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1-3アルキル、-CO-NR6a-C5-6複素環式、-CO-C5-6複素環式、-O-C5-6炭素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-C1-3アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-6複素環式、-S-C1-3アルキル、-SO2NR6aR6b、-SO2C1-3アルキル、-C5-6複素環式若しくは-C5-6ヘテロアリールであり、これらの各々が、各々独立に-F、-Cl、Br、-NH2、-OH、カルボキシル、オキソ、=O、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシから選択される1以上の置換基で、独立に、任意に置換されているか、又は
2つの隣接するR6が一緒に結合して、6員のアリール;5員の炭素環式、5員のヘテロアリール若しくは5員の複素環式を形成してもよく、ヘテロアリール若しくは複素環式の各々が、N、O若しくはSから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、各々独立に-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、=O、オキソ、カルボキシル、-CONH2、-PO(CH3)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシから選択される1以上の置換基で、独立に、任意に置換されている請求項47又は請求項48に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - nが0、1、2又は3である請求項1から請求項35、請求項41から請求項44、及び請求項47から請求項52のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R6a及びR6bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-3アルキル;又はハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-3アルコキシである請求項1から請求項35、請求項41から請求項44、及び請求項47から請求項53のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R6a及びR6bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された-C1-3アルキル;又は-F、-Cl、Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された-C1-3アルコキシである請求項54に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R6a及びR6bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;カルボキシル;メチル;エチル;イソプロピル;メトキシ;-F、-Cl、-NH2、-OH、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたメチル;-F、-Cl、-NH2、-OH、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたエチル;又は-F、-Cl、-NH2、-OH、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換されたプロピルである請求項54又は請求項55に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R6a及びR6bの各々が、独立に、-H、-CH3、-OH、又は-CH2CH2OHである請求項54から請求項56のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が式IIの化合物であり、
R3は、-H又は-NH2であり、
R4a又はR4bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R4a及びR4bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、C=O、C=NH、若しくはC=N-OHを形成し、
pは0、1、2又は3であり、
R5a又はR5bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R5a及びR5bは、それら両方が結合する炭素原子と共に、3-10員の複素環式若しくは5-10員のヘテロアリールを形成し、前記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
qは0、1、2、3又は4であり、
環Aは存在しないか、又は3-10員環であり、
環Aが存在しない場合、Y2はCR2aR2b、NR2a又はOであり、Y3はCR3aR3b、NR3a又はOであり、
環Aが3-10員環である場合、
i)
ii)
R2a及びR2bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R3a及びR3bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
各R6は、独立に、-H、ハロゲン、-NR6aR6b、-CN、-OH、-NO2、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-6アルコキシ、-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-O-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-NR6aR6b、-C1-6アルキレン-NR6a-CO-C1-6アルキル、-CO-NR6aR6b、-CO-CO-NR6aR6b、-CO-C1-6アルキル、-CO-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-NR6a-C3-10複素環式、-CO-C3-10複素環式、-O-C1-6アルキレン-CO-OR6a、-O-C1-6アルキレン-CO-NR6aR6b、-O-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-O-C3-10炭素環式、-NR6a-CO-C1-6アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-CO-C5-10ヘテロアリール、-NR6a-C1-6アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-6アルキレン-C3-10複素環式、-NR6a-C1-6アルキレン-C5-10ヘテロアリール、-S-C1-6アルキル、-SONR6aR6b、-SO2NR6aR6b、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-PO(C1-6アルキル)2、-C3-10複素環式若しくは-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、nは0、1、2若しくは3であるか、又は2つの隣接するR6は一緒に結合して、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、-C3-6複素環式若しくは-C3-6炭素環式を形成してもよく、前記環系の各々は、独立に任意に置換されており、
R6a及びR6bの各々は、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルである請求項1から請求項57のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R4a又はR4bの各々が、独立に、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R4a及びR4bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、C=Oを形成する請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R4a又はR4bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;カルボキシル;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されたメチル;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されたエチル;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されたメトキシ;若しくは-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ若しくはエトキシで置換されたエトキシであるか、又は
R4a及びR4bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、C=Oを形成する請求項58又は請求項59に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - pが0、1又は2である請求項58から請求項60のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R5a及びR5bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;カルボキシル;-C1-3アルキル;-C1-3アルコキシ;-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-3アルキル;若しくは-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-3アルキル若しくは-C1-3アルコキシで置換された-C1-3アルコキシであるか、又は
R5a及びR5bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式若しくは6員の複素環式を形成し、前記複素環式の各々が、N若しくはOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-C1-6アルキル、若しくは-C1-6アルコキシで任意に置換されている請求項58から請求項61のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R5a又はR5bの各々が、独立に、-H;-Cl;-Br;-NH2;-OH;カルボキシル;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル若しくはメトキシで置換されたメチル;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル若しくはメトキシで置換されたエチル;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル若しくはメトキシで置換されたメトキシ;若しくは-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル若しくはメトキシで置換されたエトキシであるか、又は
R5a及びR5bが、それら両方が結合する炭素原子と共に、
- 環Aが、6員のアリール、7員のアリール、8員のアリール、9員のアリール;5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、7員のヘテロアリール、8員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール;3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式、8員の複素環式、9員の複素環式;3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式、7員の炭素環式、8員の炭素環式又は9員の炭素環式であり、前記ヘテロアリールの各々が、N、O若しくはSから選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含有し、前記複素環式の各々が、N若しくはOから選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含有する請求項58から請求項63のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 環Aが、6員のアリール、7員のアリール、8員のアリール;5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、7員のヘテロアリール、8員のヘテロアリール;3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式、8員の複素環式;3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式、7員の炭素環式又は8員の炭素環式であり、前記ヘテロアリールの各々が、N、O若しくはSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有し、前記複素環式の各々が、N若しくはOから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する請求項58から請求項64のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCR2a又はNであり、Y3がCR3a又はNである請求項58から請求項67のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a、R2b、R3a及びR3bの各々が、独立に、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;メトキシ;エトキシ;プロポキシ;イソプロポキシ;-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された-C1-3アルキル;又は-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ若しくはイソプロポキシで置換された-C1-3アルコキシである請求項58から請求項68のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a、R2b、R3a及びR3bの各々が、独立に、-H又はメチルである請求項58から請求項69のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a、R2b、R3a及びR3bがすべて-Hである請求項58から請求項70のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCH又はNであり、Y3がCH又はNである請求項58から請求項71のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCであり、Y3がCである請求項58から請求項67のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 各R6が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-OH、オキソ、=O、カルボキシル、-C1-3アルコキシ、-C1-3アルキル、-CH2NH2、-C1-3アルキレン-OCH3、-CH2-COOH、-CH2-COO-C1-3アルキル、-CH2-C5-10複素環式、-C1-3アルキレン-CO-NR6aR6b、-CH2NH-CO-NR6aR6b、-CO-NR6aR6b、-COCO-NR6aR6b、-CO-C1-3アルキル、-CONH-C5-10複素環式、-CO-5員の複素環式、-CO-6員の複素環式、-O-5員の炭素環式、-O-6員の炭素環式、-NH-CO-C1-3アルキル、-NR6a-CO-NR6aR6b、-NR6a-C1-3アルキレン-NR6aR6b、-NR6a-C1-3アルキレン-C5-10複素環式、-S-C1-3アルキル、-SO2NH2、-SO2CH3、5員の複素環式、6員の複素環式、5員のヘテロアリール、若しくは6員のヘテロアリールであり、これらの各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、オキソ、=O、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-3アルキルで任意に置換されているか、又は
2つの隣接するR6が一緒に結合して、6員のアリール;3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、5員のヘテロアリール、3員の複素環式、4員の複素環式若しくは5員の複素環式を形成してもよく、ヘテロアリール若しくは複素環式の各々が、N、O若しくはSから選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、=O、オキソ、カルボキシル、-CONH2、-PO(C1-3アルキル)2、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-3アルキルで任意に置換されている請求項58から請求項73のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - 各R6が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-N(CH3)2、-CN、-OH、オキソ、=O、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、-CH2NH2、-CH2CH2OCH3、-CH2-COOH、-CH2NH-CONHCH3、-CONH2、-CON(CH3)2、-CONHOH、-CONHCH2CH2OH、-CO-CON(CH3)2、-COCH3、-SO2NH2、-SO2CH3、-SCH3、-NH-COCH3、
- R6a及びR6bの各々が、独立に、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-3アルキルである請求項58から請求項77のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R6a及びR6bの各々が、独立に、-H、-Cl、-Br、-NH2、-OH、カルボキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、-OHで置換されたメチル、又は-OHで置換されたエチルである請求項58から請求項78のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R6a及びR6bの各々が、独立に、-H、-CH3、-OH、又は-CH2CH2OHである請求項58から請求項79のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- nが0、1又は2である請求項58から請求項80のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が式IIIの化合物であり、
R1は、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R2は、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R1は、隣接するR2と組み合わさって、5-10員の複素環式環を形成し、前記5-10員の複素環式環は、N若しくはOから選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々は、独立に、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル、若しくは-CO-C1-6アルキルで任意に置換されており、
Y1はN又はCHであり、
R3は、-H又は-NH2であり、
環Bは、6員のアリール、5-6員のヘテロアリール、3-6員の炭素環式又は3-6員の複素環式であり、
Y3はCH、N又はCであり、
R7は、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、-NH-COCH3、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、mは0、1又は2である請求項1から請求項57のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R1が、隣接するR2と組み合わさって、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式、8員の複素環式、9員の複素環式又は10員の複素環式を形成し、前記複素環式の各々が、N若しくはOから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、オキソ、=O、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-3アルキル、又は-CO-C1-3アルキルで任意に置換されている請求項82に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 環Bが、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式、3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式又は6員の複素環式であり、前記ヘテロアリール又は複素環式の各々が、N、O若しくはSから選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含有する請求項82から請求項85のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R7が、-NH2、-CN、オキソ、=O、-CONH2、-NH-COCH3、メチル又はメトキシである請求項82から請求項87のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- mが0又は1である請求項82から請求項88のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が式IVの化合物であり、
R1は、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R2は、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-NHC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R1は、隣接するR2と組み合わさって、5-12員の複素環式環を形成し、前記5-12員の複素環式環は、N若しくはOから選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々は、独立に、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル、若しくは-CO-C1-6アルキルで任意に置換されており、
Y1はN又はCHであり、
R3は、-H又は-NH2であり、
環Dは、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式、3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式、又は6員の複素環式であり、
i)
ii)
R2a及びR3aの各々は、-H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであり、
R8は、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-SO2NR8aR8b、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-CO-NR8aR8b、-PO(C1-6アルキル)2、-PO(C1-6アルコキシ)2、-NR8a-CO-C1-6アルキル、-NR8a-CO-NR8aR8b、-O-C5-10炭素環式、-O-C5-10複素環式、-C5-10複素環式又は-C5-10ヘテロアリール、-C5-10アリール、-C1-6アルコキシ、又は-C1-6アルキルであり、これらの各々は、独立に、任意に置換されており、tは0、1、2又は3であり、
R8a及びR8bの各々は、独立に、H、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-6アルキルである請求項1から請求項57のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R2が、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、若しくは置換若しくは非置換の-C1-6アルキルであるか、又は
R1が、隣接するR2と組み合わさって、5-10員の複素環式環を形成し、前記5-10員の複素環式環が、N若しくはOから選択される1つ、2つ若しくは3つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、ハロゲン、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、置換若しくは非置換の-C1-6アルコキシ、置換若しくは非置換の-C1-6アルキル、若しくは-CO-C1-6アルキルで任意に置換されている請求項90に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R2が、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-NHC1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-C1-3アルコキシ、-C1-3アルキルであるか、又は
R1が、隣接するR2と組み合わさって、5員、6員、若しくは7員の複素環式環を形成し、前記5員、6員、若しくは7員の複素環式環は、N若しくはOから選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含有し、前記環系の各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、-CO-メチル、若しくは-CO-エチルで任意に置換されている請求項90又は請求項91に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R2が、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、-NHCH3、-N(CH3)2、メトキシ、エトキシ、メチル、若しくはエチルであるか、又は
R1が、隣接するR2と組み合わさって、N若しくはOから選択される1つのヘテロ原子を含有する5員の複素環式、若しくはN若しくはOから選択される1つのヘテロ原子を含有する6員の複素環式環を形成し、前記環系の各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-CONH2、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、-CO-メチル、若しくは-CO-エチルで任意に置換されている請求項90から請求項92のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R2が-NH2である請求項90から請求項93のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R1が、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-3アルキルである請求項90から請求項93及び請求項96のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R1が、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、若しくはメチルであるか、又はハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されたメチルである請求項90から請求項93、請求項96及び請求項97のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R1が、-H;-F;-Cl;-Br;-NH2;-CN;-OH;-NO2;カルボキシル;メチル;又は-F、-Cl、若しくは-Brから選択される1以上の置換基で置換されたメチルである請求項90から請求項93及び請求項96から請求項98のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R1が-Clである請求項90から請求項93及び請求項96から請求項99のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 環Dが、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、6員の炭素環式、3員の複素環式、4員の複素環式、5員の複素環式又は6員の複素環式であり、前記ヘテロアリール又は複素環式の各々が、N、O若しくはSから選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子を含有する請求項90から請求項100のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 環Dが、6員のアリール、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、3員の炭素環式、4員の炭素環式、5員の炭素環式、5員の複素環式又は6員の複素環式であり、前記ヘテロアリール又は複素環式の各々が、N、O若しくはSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有する請求項90から請求項101のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCR2a又はNであり、Y3がCR3a又はNである請求項90から請求項103のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a及びR3aの各々が、-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-3アルキルである請求項90から請求項104のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R2a及びR3aの各々が、-H、メチル又はメトキシである請求項90から請求項105のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2がCH又はNであり、Y3がCH又はNである請求項90から請求項106のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- Y2及びY3がともにCである請求項90から請求項103のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R8が、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-SO2NR8aR8b、-S-C1-6アルキル、-CO-NR8aR8b、-NR8a-CO-C1-6アルキル、-NR8a-CO-NR8aR8b、-O-C5-10炭素環式、-C5-10複素環式、-C5-10ヘテロアリール、-C1-6アルコキシ、又は-C1-6アルキルであり、これらの各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、オキソ、=O、置換若しくは非置換の-C1-3アルコキシ、又は置換若しくは非置換の-C1-3アルキルで任意に置換されている請求項90から請求項108のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R8が、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、-SO2NR8aR8b、-S-C1-3アルキル、-CO-NR8aR8b、-NH-CO-C1-3アルキル、-NH-CO-NR8aR8b、-O-C5-10炭素環式、-C5-10複素環式、-C5-10ヘテロアリール、-C1-3アルコキシ、又は-C1-3アルキルであり、これらの各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、オキソ、=O、-C1-3アルコキシ、又は-C1-3アルキルで任意に置換されている請求項90から請求項109のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R8が、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、-NO2、カルボキシル、オキソ、=O、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、-SO2NR8aR8b、-S-C1-3アルキル、-CO-NR8aR8b、-NH-CO-C1-3アルキル、-NH-CO-NR8aR8b、-O-C5-10炭素環式、-C5-10複素環式又は-C5-10ヘテロアリールであり、これらの各々が、独立に、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、オキソ、=O、メトキシ、エトキシ、メチル、又はエチルで任意に置換されている請求項90から請求項110のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記C5-10炭素環式が、5員の炭素環式、6員の炭素環式、7員の炭素環式、8員の炭素環式、9員の炭素環式又は10員の炭素環式であり、前記C5-10複素環式が、5員の複素環式、6員の複素環式、7員の複素環式、8員の複素環式、9員の複素環式又は10員の複素環式であり、前記C5-10ヘテロアリールが、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、7員のヘテロアリール、8員のヘテロアリール、9員のヘテロアリール又は10員のヘテロアリールであり、前記複素環式又はヘテロアリールの各々が、N、O若しくはSから選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を含有する請求項90から請求項111のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- tが0、1又は2である請求項90から請求項114のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1から請求項116のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容できる塩と、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 前記化合物又はその薬学的に許容できる塩の前記賦形剤に対する重量比が約0.0001~約10の範囲にある請求項117に記載の医薬組成物。
- 医薬の調製のための、請求項117又は請求項118に記載の医薬組成物の使用。
- 前記医薬が、SHP2の活性が介在する疾患若しくは障害の処置又は予防のためのものである請求項119に記載の使用。
- SHP2の活性が介在する前記疾患又は障害が、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症、又は眼障害である請求項119又は請求項120に記載の使用。
- SHP2の活性が介在する前記疾患又は障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道腫瘍、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせから選択される1以上である請求項119から請求項121のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬の調製のための、請求項1から請求項116のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記医薬が、SHP2の活性が介在する疾患若しくは障害の処置又は予防のためのものである請求項123に記載の使用。
- SHP2の活性が介在する前記疾患又は障害が、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症、又は眼障害である請求項123又は請求項124に記載の使用。
- SHP2の活性が介在する前記疾患又は障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道腫瘍、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせから選択される1以上である請求項123から請求項125のいずれか一項に記載の使用。
- 医薬の調製のための、請求項1から請求項116のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項117若しくは請求項118に記載の医薬組成物。
- 前記医薬が、SHP2の活性が介在する疾患若しくは障害の処置又は予防のためのものである請求項127に記載の使用。
- SHP2の活性が介在する前記疾患又は障害が、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症、又は眼障害である請求項127又は請求項128に記載の使用。
- SHP2の活性が介在する前記疾患又は障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道腫瘍、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせから選択される1以上である請求項127から請求項129のいずれか一項に記載の使用。
- SHP2の活性が介在する状態を有する患者の処置方法であって、前記患者に治療上有効量の、請求項1から請求項116のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項117若しくは請求項118に記載の医薬組成物を投与する工程を備える方法。
- SHP2の活性が介在する前記状態が、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症、又は眼障害である請求項131に記載の方法。
- SHP2の活性が介在する前記状態が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝癌、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、神経芽細胞腫、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせである請求項131に記載の方法。
- ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、肝癌、神経芽細胞腫、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、胃癌、神経芽細胞腫、リンパ腫、神経膠芽腫、胃癌、膵臓癌、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される癌の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1から請求項116のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は請求項117若しくは請求項118に記載の医薬組成物を投与する工程を備える方法。
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