TW202241911A - 大環化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於大環化合物、含有大環化合物之醫藥組合物及使用大環化合物治療諸如癌症之疾病的方法。
Description
本發明係關於大環化合物、含有大環化合物之醫藥組合物及使用大環化合物治療諸如癌症之疾病的方法。
蛋白激酶為受嚴格調控之信號傳導蛋白，其藉由響應細胞外及細胞內刺激使目標蛋白磷酸化來協調信號級聯之活化。人類基因體編碼大約518種蛋白激酶(Manning G等人 The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002, 298:1912-34)。激酶活性失調與許多疾病相關，包括癌症及心血管、退化性、免疫、感染性、發炎性及代謝疾病(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003, 36:462-469)。導致各種疾病之分子基礎包括激酶功能獲得型及功能損失型突變、基因擴增及缺失、剪接變化及易位(Wilson LJ等人New Perspectives, Opportunities, and Challenges in Exploring the Human Protein Kinome.
Cancer Res.2018, 78:15-29)。激酶在癌症及其他疾病中之重要作用使其成為藥物發明之有吸引力的目標，其中52種小分子激酶抑制劑已獲批准且其中46種用於癌症靶向療法(Roskoski R Jr, Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2020 Update.
Pharmacol Res2020, 152:104609)。儘管激酶抑制劑在癌症靶向療法中取得了巨大成功，但治療耐藥性的發展仍為小分子激酶抑制劑面臨的挑戰。治療期間激酶域內之獲得性二次突變通常導致對激酶抑制劑之治療耐藥性(Pottier C等人Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy. Cancers (Basel), 2020, 12:731)。因此，有必要發明不僅可針對激酶致癌驅動因子，且亦克服最常見的耐藥突變，以獲得更好療效及更長久疾病控制的激酶抑制劑。
非小細胞肺癌(NSCLC)為全世界癌症死亡之主要原因(World Health Organisation. Cancer Fact Sheet 2017)。已大約10%至15%之白人患者及50%之亞裔患者腺癌病例中報導活化EGFR突變(Chan BA, Hughes BG. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future.
Transl Lung Cancer Res2015; 4:36-54)。在NSCLC腫瘤中發現的兩種最常見
EGFR改變為
EGFR基因外顯子19之短框內缺失(del19)及外顯子21中之單個錯義突變L858R (Konduri K.等人EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer.
Cancer Discovery2016, 6:601-11)。
第一代可逆EGFR抑制劑埃羅替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib)在晚期
EGFR突變陽性(Del19或L858R) NSCLC患者中優於化療，且已用作此情況下之一線標準照護。然而，隨著治療時間的推移，大多數患者將對吉非替尼或埃羅替尼產生耐藥性，其中50%至70%之腫瘤出現EGFR T790M守門因子突變(Sequist LV等人Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors.
Sci Transl Med2011; 3:75ra26)。第二代EGFR抑制劑阿法替尼(afatinib)及達可替尼(dacomitinib)為共價、不可逆EGFR抑制劑，其亦抑制ERB家族之HER2及ERB4 (Li D等人BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008; 27: 4702-11；Ou SH, Soo RA. Dacomitinib in lung cancer: a 「lost generation」 EGFR tyrosine-kinase inhibitor from a bygone era?
Drug Des Devel Ther2015; 9:5641-53)。
儘管與吉非替尼及埃羅替尼相比，阿法替尼及達可替尼為更有效EGFR抑制劑，被批准作為晚期
EGFR突變陽性(Del19或L858R) NSCLC之一線療法，具有更長無進展存活時間(PFS)，但已在用阿法替尼治療時產生EGFR T790M (Tanaka K等人Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naive patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations.
Onco-target2017; 8:68123-30)。EGFR T790M在活體外研究中對達可替尼產生耐藥性(Kobayashi Y等人EGFR T790M and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to dacomitinib.
J Thorac Oncol2018; 13: 727-31)。第三代EGFR抑制劑奧希替尼(Osimertinib)亦為不可逆抑制劑，其靶向EGFR活化突變(Del19及L858R)及T790M耐藥性雙突變兩者，選擇性超過野生型EGFR (Finlay MR等人Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form of the receptor.
J Med Chem2014; 57:8249-67)。奧希替尼首先被批准用於在一線EGFR抑制劑失效之後的轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者，且隨後被批准用於在III期FLAURA試驗與相比於埃羅替尼或吉非替尼之頭對頭試驗之後的EGFR突變陽性NSCLC患者之一線治療(Soria JC等人Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med2018; 378:113-25)。已在奧希替尼耐藥性患者中在與不可逆EGFR抑制劑奧希替尼之EGFR共價結合殘基處偵測到突變C797S (Ramalingam SS等人Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at the ESMO 2018)。
因此，有必要研發相對於致癌驅動因子EGFR突變有效的新一代可逆EGFR抑制劑，諸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S，以及其他出現及確定的耐藥突變，同時保持優於野生型EGFR的良好選擇性。
在一個態樣中，本發明係關於一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X為C(R
2)或N；
X
1為C(R
3)或N；
X
2為C(R
4)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、C(O)N(R
5)、N(R
6)、N(R
5)S(O)、S(O)N(R
5)、N(R
5)S(O)
2、S(O)
2N(R
5)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在；
各Y
1獨立地為O、C(O)N(R
7)、N(R
7)C(O)、N(R
8)、N(R
7)S(O)、S(O)N(R
7)、N(R
7)S(O)
2、S(O)
2N(R
7)、S、S(O)、S(O)
2或不存在；
Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
9)C(O)、N(R
10)、N(R
9)S(O)、S(O)N(R
9)、N(R
9)S(O)
2、S(O)
2N(R
9)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在；
各L獨立地為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或C
1-C
6伸烷基中之一個碳原子上的視情況選用之兩個氫原子視情況經C
2-C
5伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基；或C
1-C
6伸烷基中之兩個碳原子上的視情況選用之兩個氫原子視情況經C
1-C
4伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基；或C
1-C
6伸烷基中之一個碳原子上的視情況選用之一個氫原子及R
5、R
6、R
7或R
8中之一者與其所連接之原子在一起形成3員至7員伸雜環烷基；
若存在，各L
1獨立地為C
1-C
6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
2、R
3及R
4各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4，及
o為0、1、2或3。
在另一態樣中，本發明係關於式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X為C(R
2)或N；
X
1為C(R
3)或N；
X
2為C(R
4)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、C(O)N(R
5)、N(R
6)、N(R
5)S(O)、S(O)N(R
5)、N(R
5)S(O)
2、S(O)
2N(R
5)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在；
各Y
1獨立地為O、C(O)N(R
7)、N(R
7)C(O)、N(R
8)、N(R
7)S(O)、S(O)N(R
7)、N(R
7)S(O)
2、S(O)
2N(R
7)、S、S(O)、S(O)
2或不存在；
Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
9)C(O)、N(R
10)、N(R
9)S(O)、S(O)N(R
9)、N(R
9)S(O)
2、S(O)
2N(R
9)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在；
各L獨立地為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或C
1-C
6伸烷基中之一個碳原子上的視情況選用之兩個氫原子視情況經C
2-C
5伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基；或C
1-C
6伸烷基中之兩個碳原子上的視情況選用之兩個氫原子視情況經C
1-C
4伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基；或C
1-C
6伸烷基中之一個碳原子上的視情況選用之一個氫原子及R
5、R
6、R
7或R
8中之一者與其所連接之原子在一起形成3員至7員伸雜環烷基；
若存在，各L
1獨立地為C
1-C
6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
2、R
3及R
4各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，各R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地為獨立地視情況經以下取代：-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基及C
1C
6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R
a及R
b或R
c及R
d或R
e及R
f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；及
o為0、1、2或3。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X為C(R
2)或N；
X
1為C(R
3)或N；
X
2為C(R
4)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、N(R
6)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在；
Y
1為O、C(O)N(R
7)、N(R
8)、S、S(O)、S(O)
2或Y
1不存在；
Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
10)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在；
L為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；
若存在，各L
1獨立地為C
1-C
6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
2、R
3及R
4各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基；
m為0、1、2、3或4；及
n為0、1、2、3或4。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X為C(R
2)或N；
X
1為C(R
3)或N；
X
2為C(R
4)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、N(R
5)、N(R
6)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在；
Y
1為O、C(O)N(R
7)、N(R
8)、S、S(O)、S(O)
2或Y
1不存在；
Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
10)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在；
L為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；
若存在，各L
1獨立地為C
1-C
6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
2、R
3及R
4各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11各獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基及C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R
a及R
b或R
c及R
d或R
e及R
f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2；
m為0、1、2、3或4；及
n為0、1、2、3或4。
在另一態樣中，本發明提供式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、L、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、n及o係如本文中所描述；
環B為5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基、5員至10員伸雜環烷基及C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；及
L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在另一態樣中，本發明提供式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、L、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2及n係如本文中所描述；
環B為5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基、5員至10員伸雜環烷基及C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；及
L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在另一態樣中，本發明提供式IIIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、L、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、n及o係如本文中所描述；及
L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在另一態樣中，本發明提供式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、L、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2及n係如本文中所描述；及
L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在另一態樣中，本發明係關於式IVa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
環A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X
1為C(R
3)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、S、S(O)或S(O)
2；
各Y
1獨立地為O、S、S(O)或S(O)
2；
各L獨立地為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘取代；
L
1不存在或L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘或C
1-C
6烷基取代；
環B為5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
7及R
11各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基及C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R
a及R
b或R
c及R
d或R
e及R
f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2；
n為0、1、2、3或4；及
o為0、1、2或3。
在另一態樣中，本發明係關於式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
環A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
Y為O、N(R
5)C(O)、S、S(O)或S(O)
2；
Y
1為O、S、S(O)或S(O)
2；
L為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘取代；
L
1不存在或L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘或C
1-C
6烷基取代；
環B為5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5及R
11各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基及C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R
a及R
b或R
c及R
d或R
e及R
f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2；及
n為0、1、2、3或4。
在以上態樣之某些實施例中，式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)之化合物係選自以下實施方式中描述或例示之彼等物質的化合物。
在其他態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之醫藥組合物可進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在其他態樣中，本發明係關於適用作藥劑之式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明係關於一種治療諸如癌症之疾病的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的至少一種式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明係關於式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療諸如癌症之疾病之藥劑中的用途，及此類化合物及鹽用於治療此類疾病之用途。
在其他態樣中，本發明係關於一種抑制酪胺酸激酶(諸如EGFR)之方法，其包含使包含一或多種激酶的細胞與有效量之至少一種式(Ia)-(IXa)或(I)-(IX)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸及/或與至少一種本發明之醫藥組合物接觸，其中該接觸係在活體外、離體或活體內。
本發明之其他實施例、特徵及優勢將由以下實施方式及經由實踐本發明而顯而易見。本發明化合物可作為任何如下所列舉條項中的實施例描述。應瞭解，本文所描述之任何實施例可與本文所描述之任何其他實施例以該等實施例彼此不相矛盾之程度結合使用。
1. 一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X為C(R
2)或N；
X
1為C(R
3)或N；
X
2為C(R
4)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、C(O)N(R
5)、N(R
6)、N(R
5)S(O)、S(O)N(R
5)、N(R
5)S(O)
2、S(O)
2N(R
5)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在；
各Y
1獨立地為O、C(O)N(R
7)、N(R
7)C(O)、N(R
8)、N(R
7)S(O)、S(O)N(R
7)、N(R
7)S(O)
2、S(O)
2N(R
7)、S、S(O)、S(O)
2或不存在；
Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
9)C(O)、N(R
10)、N(R
9)S(O)、S(O)N(R
9)、N(R
9)S(O)
2、S(O)
2N(R
9)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在；
各L獨立地為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或C
1-C
6伸烷基中之一個碳原子上的視情況選用之兩個氫原子視情況經C
2-C
5伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基；或C
1-C
6伸烷基中之兩個碳原子上的視情況選用之兩個氫原子視情況經C
1-C
4伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基；或C
1-C
6伸烷基中之一個碳原子上的視情況選用之一個氫原子及R
5、R
6、R
7或R
8中之一者與其所連接之原子在一起形成3員至7員伸雜環烷基；
若存在，各L
1獨立地為C
1-C
6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
2、R
3及R
4各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4，及
o為0、1、2或3；
或其醫藥學上可接受之鹽。
1a. 一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X為C(R
2)或N；
X
1為C(R
3)或N；
X
2為C(R
4)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、C(O)N(R
5)、N(R
6)、N(R
5)S(O)、S(O)N(R
5)、N(R
5)S(O)
2、S(O)
2N(R
5)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在；
各Y
1獨立地為O、C(O)N(R
7)、N(R
7)C(O)、N(R
8)、N(R
7)S(O)、S(O)N(R
7)、N(R
7)S(O)
2、S(O)
2N(R
7)、S、S(O)、S(O)
2或不存在；
Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
9)C(O)、N(R
10)、N(R
9)S(O)、S(O)N(R
9)、N(R
9)S(O)
2、S(O)
2N(R
9)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在；
各L獨立地為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或C
1-C
6伸烷基中之一個碳原子上的視情況選用之兩個氫原子視情況經C
2-C
5伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基；或C
1-C
6伸烷基中之兩個碳原子上的視情況選用之兩個氫原子視情況經C
1-C
4伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基；或C
1-C
6伸烷基中之一個碳原子上的視情況選用之一個氫原子及R
5、R
6、R
7或R
8中之一者與其所連接之原子在一起形成3員至7員伸雜環烷基；
若存在，各L
1獨立地為C
1-C
6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
2、R
3及R
4各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11各獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基及C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R
a及R
b或R
c及R
d或R
e及R
f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2、3或4；及
o為0、1、2或3；
或其醫藥學上可接受之鹽。
1b.一種式I化合物，
其中
A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X為C(R
2)或N；
X
1為C(R
3)或N；
X
2為C(R
4)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、N(R
6)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在；
Y
1為O、C(O)N(R
7)、N(R
8)、S、S(O)、S(O)
2或Y
1不存在；
Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
10)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在；
L為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；
若存在，各L
1獨立地為C
1-C
6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
2、R
3及R
4各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基及5員至10員雜芳基；
m為0、1、2、3或4；及
n為0、1、2、3或4；
或其醫藥學上可接受之鹽。
1c.一種式I化合物
其中
A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X為C(R
2)或N；
X
1為C(R
3)或N；
X
2為C(R
4)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、N(R
6)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在；
Y
1為O、C(O)N(R
7)、N(R
8)、S、S(O)、S(O)
2或Y
1不存在；
Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
10)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在；
L為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；
若存在，各L
1獨立地為C
1-C
6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
2、R
3及R
4各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11各獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基及C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R
a及R
b或R
c及R
d或R
e及R
f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2；
m為0、1、2、3或4；及
n為0、1、2、3或4；
或其醫藥學上可接受之鹽。
2.如條項1或1a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIa
其中
環B為5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基、5員至10員伸雜環烷基及C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；及
L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
2a.如條項1、1a、1b或1c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式II
其中
環B為5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基、5員至10員伸雜環烷基及C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；及
L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
3.如條項1或1a之化合物其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIa
其中
L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
3a.如條項1、1a、1b或1c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式III
其中
L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
4.如條項1或1a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVa
其中
環A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
X
1為C(R
3)或N；
Y為O、N(R
5)C(O)、S、S(O)或S(O)
2；
Y
1為O、S、S(O)或S(O)
2；
L為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘取代；
L
1不存在或L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘或C
1-C
6烷基取代；
環B為5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5、R
7及R
11各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基及C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R
a及R
b或R
c及R
d或R
e及R
f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2；及
n為0、1、2、3或4。
4a.如條項1、1a、1b或1c之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IV
其中
環A為選自5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基之環；
Y為O、N(R
5)C(O)、S、S(O)或S(O)
2；
Y
1為O、S、S(O)或S(O)
2；
L為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘取代；
L
1不存在或L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘或C
1-C
6烷基取代；
環B為5員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
若存在，R
5及R
11各獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基及C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R
a及R
b或R
c及R
d或R
e及R
f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6伸烷基-C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基或C
1-C
6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OH、-OC
1-C
6烷基、-OC(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OC(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OC(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)
2-(H或C
1-C
6烷基)、-OS(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-OS(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-OS(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-S(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O) (H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)-、-S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2(H或C
1-C
6烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-N(H或C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-C(O)-(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)
2N(H或C
1-C
6烷基)
2、-P(O)
2N(C
2-C
6伸烷基)、-P(O)O(H或C
1-C
6烷基)、-P(O)
2O(H或C
1-C
6烷基)、-CN或-NO
2；及
n為0、1、2、3或4。
4b.如請求項1、1a、2或4之化合物，其具有式Va、V、Via、VI、VIIa、VII、VIIIa、VIII、IXa或IX
或其醫藥學上可接受之鹽。
5.如條項1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a或4b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至10員伸雜芳基，其中5員至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
6.如條項1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a、4b或5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至10員伸雜芳基，其選自由以下組成之群：
，
其中環B中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
7.如條項1、2、4、4a、4b、5或6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為
。
8.如條項1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a或4b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為3員至10員伸雜環烷基，其中3員至10員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
9.如條項1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a或4b或8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群的3員至10員伸雜環烷基：
，
其中3員至10員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
10.如條項1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a、4b、8或9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群的3員至10員伸雜環烷基：
。
11.如條項1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a或4b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
12.如條項1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a、4b或11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經以下取代之伸苯基：一或多個氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
13. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、4、4a、4b、11或12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B選自由以下組成之群：
。
14. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
為5員至10員伸雜芳基，且n為0、1、2、3或4。
15. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
為5員至10員伸雜芳基，其選自由以下組成之群：
。
且n為0、1或2。
16. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且n為0、1或2。
17. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，各R
1獨立地為氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-CN或4-哌啶基。
18. 如條項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
為5員至10員伸雜芳基，其選自由以下組成之群：
。
19. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a或4b中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
為C
6-C
10伸芳基，且n為0、1、2、3或4。
20. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
為伸苯基，且n為0、1、2、3或4。
21. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
22. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，各R
1獨立地為氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-CN或4-哌啶基。
23. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或19至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
係選自由以下組成之群：
。
24. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為伸乙基、伸丙基或伸丁基，其中伸乙基、伸丙基及伸丁基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2。
25. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為伸乙基、伸丙基或伸丁基，其各者視情況經C
1-C
6烷基取代。
26. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
27. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為N(R
5)C(O)。
28. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R
5為H或甲基。
29. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y不存在。
30. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
1為O。
31. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
1為C(O)N(R
7)。
32. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R
7為H或甲基。
33. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
1為N(R
8)。
34. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R
8為H或甲基。
35. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
1不存在。
36. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
2為O。
37. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
2為C(O)N(R
9)。
38. 如條項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
9為H、甲基、乙基或環丙基。
39. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
2為N(R
10)。
40. 如條項39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
10為H、甲基或苯基。
41. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
2為S(O)
2。
42. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
2不存在。
43. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
44. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
45. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個L
1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其中亞甲基、伸乙基及伸丙基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
46. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個L
1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其各者經C
1-C
6烷基或-C(O)NR
cR
d取代。
47. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個L
1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其各者經甲基或-C(O)NR
cR
d取代，其中R
c及R
d各自為H。
48. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
49. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C(R
2)。
50. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1為CH或N。
51. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1為C(R
3)。
52. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
2為C(R
4)。
53. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
2為N。
54. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
55. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至48或54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1為C(R
3)。
56. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至48或54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1為N。
57. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b、5至48或54至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
2為C(R
4)。
58. 如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b、5至48或54至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
2為N。
59. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R
2為H。
60. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R
3為H。
61. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R
4為H、氟、氯或甲基。
62. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
11為H。
63. 如條項1之化合物，其選自由以下組成之群：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
64. 如條項1之化合物，其選自由以下組成之群：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
65. 一種醫藥組合物，其包含如前述條項中任一項之化合物及視情況選用之一或多種賦形劑。
66. 一種治療個體中之諸如癌症之疾病的方法，該癌症諸如具有一或多種EGFR突變(諸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S)之癌症，該方法包含投與治療有效量之如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至64中任一項之化合物或如條項65之醫藥組合物。
67. 一種如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至64中任一項之化合物，其用於治療個體中諸如癌症之疾病的方法中，該癌症諸如具有一或多種EGFR突變(諸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S)之癌症。
68. 一種如條項1、1a、1b、1c、2、2a、3、3a、4、4a、4b或5至64中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療個體中諸如癌症之疾病的藥劑，該癌症諸如具有一或多種EGFR突變(諸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S)之癌症。
在進一步描述本發明前，應瞭解，本發明並不限於所述特定實施例，因此當然可變化。亦應瞭解，本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不欲限制具有限制性，因為本發明之範疇僅受隨附申請專利範圍限制。
出於簡潔起見，本說明書中所引用的公開案(包括專利)之揭示內容以引用的方式併入本文中。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案以全文引用的方式併入本文中。若此部分中所闡述之定義與以引用之方式併入本文中之專利、申請案或其他公開案中所闡述之定義相反或以其他方式與其不符，則相對於以引用之方式併入本文中之定義，以此部分中所闡述之定義為主。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之排斥性術語或使用「否定」限制之前提基礎。
如本文所使用，術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放、非限制性意義使用。
為提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表述並未用術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文所給出之每一數量均意圖指實際給出值，且其亦意圖指基於一般熟習此項技術者合理推斷之該給出值之近似值，包括由於該給出值之實驗及/或量測條件而獲得之等效值及近似值。每當產率以百分比形式給出，此類產率係指相對於可在特定化學計量條件下獲得之實體之最大量的同一實體之質量，其中針對該實體給出產率。除非不同地指示，否則以百分比形式給出之濃度係指質量比率。
除非另作定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義相同的含義。雖然任何與本文中所描述之方法及材料相似或等效的方法及材料亦可用於實施或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。本文所提及之所有公開案以引用之方式併入本文中以結合該等公開案所列舉之方法及/或材料來揭示且描述。
除非另外指明，否則本發明實施例之方法及技術一般根據此項技術中熟知且如整個本發明中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所述的習知方法來進行。參見例如Loudon, Organic Chemistry, 第四版, New York: Oxford University Press, 2002, 第360-361頁、第1084-1085頁；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第五版, Wiley-Interscience, 2001。
本文所述化合物之化學命名一般使用市售ACD/Name 2020 (ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)獲得。
應瞭解，出於清晰性在各別實施例之上下文中描述的本發明某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反地，為簡潔起見在單個實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可分別或以任何適合子組合形式提供。關於由變數表示之化學基團之實施例的所有組合在此類組合包涵為穩定化合物的化合物(亦即可分離、表徵且測試生物活性之化合物)的程度上尤其由本發明包涵且揭示於本文中，如同各組合及每一組合個別且明確地揭示一般。另外，描述此類變數之實施例中所列之化學基團的所有子組合亦尤其由本發明包涵且揭示於本文中，就如同化學基團之各此類子組合及每一此類子組合個別且明確揭示於本文中一般。
化學定義
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，有利的是將「烷基」或「伸烷基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如C
1-C
20烷基或C
1-C
20伸烷基、C
1-C
12烷基或C
1-C
12伸烷基或C
1-C
6烷基或C
1-C
6伸烷基。烷基之實例包括：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基，及鑒於一般技術者及本文所提供之教示將認為等效於前文實例中之任一者的基團。伸烷基之實例包括亞甲基(-CH
2-)、伸乙基((-CH
2-)
2)、伸正丙基((-CH
2-)
3)、伸異丙基((-C(H)(CH
3)CH
2-))、伸正丁基((-CH
2-)
4)及其類似基團。應瞭解，烷基或伸烷基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-烷基，諸如-O-C
1-C
6烷基。或者，O可與伸烷基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸烷基，諸如-O-C
1-C
6伸烷基-、-O-(C
1-C
6伸烷基)-或-O(C
1-C
6伸烷基)-。應瞭解，烷基或伸烷基可未經取代或如本文所描述經取代。烷基或伸烷基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，有利的是將「烯基」或「伸烯基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如C
2-C
20烯基或C
2-C
20伸烯基、C
2-C
12烯基或C
2-C
12伸烯基或C
2-C
6烯基或C
2-C
6伸烯基。烯基之實例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、烯丙基及丁-3-烯-1-基。伸烯基之實例包括伸乙烯基(ethenylene/vinylene) (-CH=CH-)、伸正丙烯基(-CH=CHCH
2-)、伸異丙烯基(-CH=CH CH
3)-)及其類似基團。此術語內包括順式及反式異構體及其混合物。應瞭解，烯基或伸烯基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-烯基，諸如-O-C
1-C
6烯基。或者，O可與伸烯基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸烯基，諸如-O-C
1-C
6伸烯基-、-O-(C
1-C
6伸烯基)-或-O(C
1-C
6伸烯基)-。應瞭解，烯基或伸烯基可未經取代或如本文所描述經取代。烯基或伸烯基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸炔基」係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，有利的是將「炔基」或「伸炔基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如C
2-C
20炔基或C
2-C
20伸炔基、C
2-C
12炔基或C
2-C
12伸炔基或C
2C
6炔基或C
2-C
6伸炔基。炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH
2C≡CH)、丁炔基(-C≡C-CH
2CH
3)及其類似基團。伸炔基之實例包括伸乙炔基(-C≡C-)及伸炔丙基(-CH
2C≡C-)、丁-3-炔-1,4-二基(-C≡C-CH
2CH
2-)及其類似基團。應瞭解，烷基或伸烷基可與如本文所描述之另一基團或諸如N、O或S之原子組合。舉例而言，O可與烷基組合以提供在僅一個末端上具有開放價以便與另一結構連接之單價-O-炔基，諸如-O-C
1-C
6炔基。或者，O可與伸炔基組合以提供在基團兩端上具有開放價以便與兩個不同結構共價連接之二價-O-伸炔基，諸如-O-C
1-C
6伸炔基-、-O-(C
1-C
6伸炔基)-或-O(C
1-C
6伸炔基)-。應瞭解，炔基或伸炔基可未經取代或如本文所描述經取代。炔基或伸炔基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「環烷基」係指飽和或部分飽和的單環或多環單價碳環。術語「伸環烷基」係指飽和或部分飽和的單環或多環二價碳環。在一些實施例中，有利的是將「環烷基」或「伸環烷基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如具有3至12個環原子。多環碳環包括稠合、橋連及螺合多環系統。環烷基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而伸環烷基包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
詳言之，環丙基部分可由結構式
描繪。詳言之，伸環丙基部分可由結構式
描繪。應瞭解，環烷基或伸環烷基可未經取代或如本文所描述經取代。環烷基或伸環烷基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「鹵素」或「鹵基」表示氯、氟、溴或碘。
術語「鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF
3、-(CH
2)F、-CHF
2、-CH
2Br、-CH
2CF
3及-CH
2CH
2F。術語「伸鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF
2-、-C(H)(F)-、-C(H)(Br)-、-CH
2CF
2-及-CH
2C(H)(F)-。
術語「芳基」係指具有完全共軛π電子系統之單價全碳單環或稠環多環基團。術語「伸芳基」係指具有完全共軛π電子系統之單價全碳單環或稠環多環基團。在一些實施例中，有利的是將「芳基」或「伸芳基」中之原子數限制於特定原子範圍，諸如具有6至14個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
14芳基)、具有6至10個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
10芳基)、具有6至14個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
14伸芳基)及具有6至10個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
10伸芳基)。芳基之實例為(但不限於)苯基、萘基及蒽基。伸芳基之實例為(但不限於)伸苯基、萘及伸蒽基。應瞭解，芳基或伸芳基可未經取代或如本文所描述經取代。芳基或伸芳基可經本文所描述之各種實施例中之任一取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和的單價單環或多環環結構。術語「伸雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和的二價單環或多環環結構。在一些實施例中，有利的是將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之原子數限制於特定環原子範圍，諸如3至12個環原子(3員至12員)，或3至7個環原子(3員至7員)，或3至6個環原子(3員至6員)，或4至6個環原子(4員至6員)，或5至7個環原子(5員至7員)。在一些實施例中，有利的是將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之環雜原子的數目及類型限制於特定雜原子範圍或類型，諸如1至5個選自氮、氧及硫之環雜原子。多環系統包括稠合、橋連及螺合系統。環結構可視情況在碳環成員上含有側氧基或在硫環成員上含有至多兩個側氧基。雜環烷基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而伸雜環烷基包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
應瞭解，含氮雜環烷基可由式-N(伸烷基)表示，其中伸烷基係由其中無指定開放價之括號描述，在此情況下，伸烷基應理解為佔據氮原子上之兩個價位，以提供雜環烷基結構。舉例而言，基團-N(C
2-C
6伸烷基)在術語3員至7員雜環烷基之範疇內，其中該3員至7員雜環烷基在環中具有一個表示連接點之氮原子。詳言之，-N(C
2-C
6伸烷基)包括以下雜環烷基結構中之每一者。
應瞭解，雜環烷基或伸雜環烷基可未經取代或如本文所描述經取代。雜環烷基或伸雜環烷基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「雜芳基」係指完全不飽和且每個雜環具有3至12個環原子的單價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員的環結構)。術語「伸雜芳基」係指每個雜環具有3至12個環原子之二價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員的環結構)。在一些實施例中，有利的是將「雜芳基」或「伸雜芳基」中之環原子數目限制於特定原子成員範圍，諸如5員至10員雜芳基或5員至10員伸雜芳基。在一些情況下，5員至10員雜芳基可為具有5至10個環原子之單環或稠合雙環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。在一些情況下，5員至10員伸雜芳基可為具有5至10個環原子之單環或稠合雙環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。5員至10員雜芳基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而5員至10員伸雜芳基之實例包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
在一些實施例中，「單環」雜芳基可為芳族五員或六員雜環。五員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧或硫，且零個、一個、兩個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。五員雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、㗁二唑、噻二唑、三唑或四唑之單價基團。五員伸雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、㗁二唑、噻二唑、三唑或四唑之二價基團。六員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧或硫，且零個、一個、兩個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。六員雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤或三𠯤之單價基團。六員伸雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤或三𠯤之二價基團。詳言之，吡唑基部分可由結構式
描繪。詳言之，伸吡唑基部分可由結構式
描繪。「雙環雜芳基」或「雙環伸雜芳基」為包含一個與苯基或另一雜芳基環稠合之雜芳基環的稠合雙環系統。
應瞭解，雜芳基或伸雜芳基可未經取代或如本文中所描述經取代。雜芳基或伸雜芳基可經本文所描述之各種實施例中之任何取代基取代，包括此類取代基中之一或多者。
術語「側氧基」代表羰基氧。舉例而言，經側氧基取代之環戊基為環戊酮。
術語「經取代」意謂指定基團或部分攜有一或多個取代基。術語「未經取代」意謂特定基團不攜有取代基。在術語「經取代」用以描述結構系統時，取代意謂出現在系統上之任何價數允許的位置。在一些實施例中，「經取代」意謂規定基團或部分攜有一個、兩個或三個取代基。在其他實施例中，「經取代」意謂特定基團或部分攜有一或兩個取代基。在其他實施例中，「經取代」意謂指定基團或部分攜有一個取代基。
本文中所描繪之任何式意欲表示該結構式之化合物以及某些變型或形式。舉例而言，本文所給出之式意欲包括外消旋形式或一或多種對映異構、非對映異構或幾何異構體或其混合物。另外，本文所給之任何式意欲亦指此類化合物之水合物、溶劑合物或多晶型物或其混合物。
本文中所給出之任何式亦意欲表示化合物之未經標記的形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之化學式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F、
36Cl及
125I。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(較佳地使用
14C)；反應動力學研究(使用例如
2H或
3H)；偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。此外，用諸如氘(亦即
2H)之較重同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
其中j ＞ i之術語「(ATOM)
i-j」當在本文應用於一類取代基時，意欲指以下本發明實施例：其中獨立地實現i至j (包括i及j)之原子成員數目中之每一者。舉例而言，術語C
1-3或C
1-C
3獨立地係指具有一個碳成員(C
1)之實施例、具有兩個碳成員(C
2)之實施例及具有三個碳成員(C
3)之實施例。
在允許超過一種連接可能性時，本文所提及之任何二取代基意欲包涵各種此類可能性。舉例而言，提及二取代基-A-B-，其中A ≠ B，在本文係指此類二取代基具有A連接於第一經取代成員及B連接於第二經取代成員，且其亦指此類二取代基具有A連接於第二成員及B連接於第一經取代成員。舉例而言，在某些實施例中，適用時，具有連接兩個基團A及B之式-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-之化合物部分-(L)
n-應理解為-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-可包括A-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-B及B-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-A之兩種實施例。更詳言之，在本發明之情況下，具有連接基團-Z-與-NR
2-之式-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-之化合物部分的式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)之化合物應理解為包括-Z-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-NR
2-及-NR
2-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-A之兩種實施例。
本發明亦包括由式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)表示之化合物、較佳上述化合物及本文例示之特定化合物的醫藥學上可接受之鹽，及包含此類鹽之醫藥組合物及使用此類鹽之方法。
「醫藥學上可接受之鹽」欲意謂本文所表示化合物之游離酸或鹼之無毒、生物可耐受或以其他方式生物學上適用於向個體投與的鹽。大體上參見S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。較佳的醫藥學上可接受之鹽為藥理學上有效且適合於與個體組織接觸而無不當毒性、刺激或過敏性反應的鹽。本文中所描述之化合物可具有足夠酸性之基團、足夠鹼性之基團、兩種類型之官能基或各類型中超過一種，且因此與多種無機或有機鹼以及無機及有機酸反應以形成醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括：硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。其他適合的醫藥學上可接受之鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中。
對於含有鹼性氮之式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)之化合物，醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用之任何適合方法製備，例如用以下酸處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似酸；或有機酸，諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸)；酸之任何相容混合物，諸如在本文作為實例給出之彼等酸；及根據此技術中之一般技能水準視為等效物或可接受替代物之任何其他酸及其混合物。
本發明亦關於式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)之化合物之醫藥學上可接受之前藥，及利用此類醫藥學上可接受之前藥的治療方法。術語「前藥」意謂指定化合物之在向個體投與之後在活體內經由化學或生理過程(諸如溶劑分解或酶促裂解)或在生理條件下產生化合物的前驅體(例如，前藥在被引入生理pH時轉化為式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)之化合物)。「醫藥學上可接受之前藥」為無毒、生物可耐受且以在其他方面在生物學上適用於向個體投與之前藥。用於選擇及製備適合前藥衍生物之說明性程序描述於例如「Design of Prodrugs」, 編輯H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。
本發明亦係關於式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)之化合物之醫藥學活性代謝物，及此類代謝物在本發明之方法中的用途。「醫藥活性代謝物」意謂式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)之化合物或其鹽在體內代謝之藥理學活性產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用此項技術中已知或可用之常規技術確定。參見例如Bertolini等人,
J. Med. Chem.1997,
40, 2011-2016；Shan等人,
J. Pharm. Sci. 1997,
86(7), 765-767; Bagshawe,
Drug Dev. Res. 1995,
34, 220-230; Bodor,
Adv.Drug Res. 1984,
13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編輯, Harwood Academic Publishers, 1991)。
如本文所用，術語「保護基」或「PG」係指如一般熟習此項技術者通常已知的可藉由化學修飾官能基(諸如胺或羥基)以引入分子中以在後續化學反應中獲得化學選擇性的任何基團。應瞭解，此類保護基可隨後在合成中之稍後時間點自官能基移除以提供在此類官能基處反應之進一步機會，或在最終產物之情況下，以遮蔽此類官能基。保護基已描述於例如Wuts, P. G. M., Greene, T. W., Greene, T. W., & John Wiley & Sons. (2006).
Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience中。熟習此項技術者將容易地瞭解此類保護基可安設於官能基上之化學方法條件。適用於與本發明結合之適合之胺保護基包括(但不限於) 9-茀基甲基-羰基(FMOC)、三級丁基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、三苯甲基(三苯代甲基，Tr)、亞苯甲基及對甲苯磺醯基(甲苯基醯胺，Ts)。
如本文所使用，術語「離去基」或「LG」係指如一般熟習此項技術者通常已知的可藉由化學修飾官能基(諸如羥基)以引入分子中以選擇性地在後續化學反應中之該位置處發生反應的任何基團。離去基可為鹵素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基及其類似基團。一般熟習此項技術者應瞭解，何種離去基可與製備本文所描述之化合物結合使用。
代表性實施例
在一些實施例中，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、m、n及o係如本文中所描述；
在一些實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、m及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、n及o係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式IIIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、n及o係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式IVa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、L
1、X
1. Y、Y
1、n及o係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、L
1、Y、Y
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式Va化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、L
1、X
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、L
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式VIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、L
1、X
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、L
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式VIIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、X
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式VII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式VIIIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、Y
1、X
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式VIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、Y
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式IXa化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L、X
1及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式IX化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
11、A、B、L及n係如本文中所描述。
在一些實施例中，
為5員至10員伸雜芳基，且n為0、1、2、3或4。在一些實施例中，
為5員至10員伸雜芳基，其選自由伸吡啶基、伸吡唑基及伸嘧啶基組成之群，且n為0、1或2。在一些實施例中，
為5員至10員伸雜芳基，其選自由以下組成之群：
，其中n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
，其中n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，若存在，R
1獨立地為氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-CN或4-哌啶基。
在一些實施例中，
為5員至10員伸雜芳基，其選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，
為C
6-C
10伸芳基，且n為0、1、2、3或4。在一些實施例中，
為伸苯基，且n為0、1、2、3或4。在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，若存在，R
1獨立地為氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-CN或4-哌啶基。
在一些實施例中，
係選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，若存在，L
1可獨立地為C
1-C
6伸烷基或其選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C
6-C
10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C
6-C
10伸芳基及C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，L
1為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，至少一個L
1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其中亞甲基、伸乙基或伸丙基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，至少一個L
1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其各自經C
1-C
6烷基或-C(O)NR
cR
d取代。在一些實施例中，若存在，至少一個L
1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其各自經甲基或-C(O)NR
cR
d取代，其中R
c及R
d各自為H。
在一些實施例中，若存在，環B可為5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基或C
6-C
10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基、5員至10員伸雜環烷基及C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，環B可為5員至10員伸雜芳基，其中5員至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，環B可為5員至10員伸雜芳基，其選自由以下組成之群：伸吡唑基、伸異㗁唑基、伸吡啶基及伸吡啶-2(
1H)-酮基，其中伸吡唑基、伸異㗁唑基、伸吡啶基及伸吡啶-2(
1H)-酮中指各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，環B可為5員至10員伸雜芳基，其選自由以下組成之群：
，
其中5員至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。在一些實施例中，若存在，各環B為
。
在一些實施例中，若存在，環B可為3員至10員伸雜環烷基，其中3員至10員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，環B可為3員至10員伸雜環烷基，其選自由以下組成之群：伸吡咯啶基、伸哌啶-2-酮基及伸吡咯啶-2-酮基，其中伸吡咯啶基、伸哌啶-2-酮基及伸吡咯啶-2-酮基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，環B可為3員至10員伸雜環烷基，其選自由以下組成之群：
，
其中3員至10員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。在一些實施例中，環B為選自由以下組成之群的3員至10員伸雜環烷基：
。
在一些實施例中，若存在，環B可為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，環B可為視情況經以下取代之伸苯基：一或多個氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。在一些實施例中，若存在，環B可選自由以下組成之群：
。
在一些實施例中，環B不存在。
在一些實施例中，環A為5員至10員伸雜芳基，且環B為5員至10員伸雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為5員至10員伸雜芳基，且環B為3員至10員雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為5員至10員伸雜芳基，且環B為C
6-C
10伸芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，且環B為5員至10員伸雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，且環B為3至10員伸雜環烷基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，且環B為C
6-C
10伸芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為5員至10員伸雜芳基，且環B不存在，其中環A視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，且環B不存在，其中環A視情況如本文所描述經取代。
在一些實施例中，環A為選自由伸吡啶基、伸吡唑基及伸嘧啶基組成之群的5員至10員伸雜芳基，且環B為5員至10員伸雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。在一些實施例中，環A為選自由伸吡啶基、伸吡唑基及伸嘧啶基組成之群的5員至10員伸雜芳基，且環B為3員至10員伸雜環烷基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。在一些實施例中，環A為選自由伸吡啶基、伸吡唑基及伸嘧啶基組成之群的5員至10員伸雜芳基，且環B為C
6-C
10伸芳基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。在一些實施例中，環A為伸苯基，且環B為5員至10員伸雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為伸苯基，且環B為3員至10員伸雜環烷基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。在一些實施例中，環A為伸苯基，且環B為C
6-C
10伸芳基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。在一些實施例中，環A為選自由伸吡啶基、伸吡唑基及伸嘧啶基組成之群的5員至10員伸雜芳基，且環B不存在，其中環A視情況如本文所描述經取代。在一些實施例中，環A為伸苯基，且環B不存在，其中環A視情況如本文所描述經取代。
在一些實施例中，環A為5員至10員伸雜芳基，且環B為選自由伸吡唑基、伸異㗁唑基、伸吡啶基及伸吡啶-2(
1H)-酮基組成之群的5員至10員伸雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為5員至10員伸雜芳基，且環B為選自由伸吡咯啶基、伸哌啶-2-酮基及伸吡咯啶-2-酮基組成之群的3員至10員伸雜環烷基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為5員至10員伸雜芳基，且環B為伸苯基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，且環B為選自由伸吡唑基、伸異㗁唑基、伸吡啶基及伸吡啶-2(
1H)-酮基組成之群的5員至10員伸雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，且環B為選自由伸吡咯啶基、伸哌啶-2-酮基及伸吡咯啶-2-酮基組成之群的3員至10員伸雜環烷基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，且環B為伸苯基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。在一些實施例中，環A為5員至10員伸雜芳基，且環B不存在，其中環A視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基，且環B不存在，其中環A視情況如本文所描述經取代。
在一些實施例中，環A為選自由伸吡啶基、伸吡唑基及伸嘧啶基組成之群的5員至10員伸雜芳基，且環B為選自由伸吡唑基、伸異㗁唑基、伸吡啶基及伸吡啶-2(
1H)-酮基組成之群的5員至10員伸雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為選自由伸吡啶基、伸吡唑基及伸嘧啶基組成之群的5員至10員伸雜芳基，且環B為選自由伸吡咯啶基、伸哌啶-2-酮基及伸吡咯啶-2-酮基組成之群的3員至10員伸雜環烷基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為選自由伸吡啶基、伸吡唑基及伸嘧啶基組成之群的5員至10員伸雜芳基，且環B為伸苯基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。
在一些實施例中，環A為伸苯基，且環B為選自由伸吡唑基、伸異㗁唑基、伸吡啶基及伸吡啶-2(
1H)-酮基組成之群的5員至10員伸雜芳基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為伸苯基，且環B為選自由伸吡咯啶基、伸哌啶-2-酮基及伸吡咯啶-2-酮基組成之群的3員至10員伸雜環烷基，其中環A及環B各自視情況如本文中所描述經取代。在一些實施例中，環A為伸苯基，且環B為伸苯基，其中環A及環B各自視情況如本文所描述經取代。
在一些實施例中，若存在，各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，各L獨立地為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，各L獨立地為伸乙基、伸丙基或伸丁基，其中伸乙基、伸丙基或及伸丁基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，各L獨立地為伸乙基、伸丙基或伸丁基，其各自視情況經C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，L為C
1-C
6伸烷基，其中C
1-C
6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，L為伸乙基、伸丙基或伸丁基，其中伸乙基、伸丙基及伸丁基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，L為伸乙基、伸丙基或伸丁基，其各自視情況經C
1-C
6烷基取代。
在一些實施例中，一或多個L中之一個碳原子上之兩個氫原子獨立地視情況經C
2-C
5伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基。在一些實施例中，一或多個L中之兩個碳原子上之兩個氫原子獨立地視情況經C
1-C
4伸烷基取代，得到C
3-C
6伸環烷基。在一些實施例中，L中之一個碳原子的一個氫原子及R
5、R
6、R
7或R
8中之一者與其所連接之原子一起以形成3員至7員伸雜環烷基。
在一些實施例中，Y為O、N(R
5)C(O)、C(O)N(R
5)、N(R
6)、N(R
5)S(O)、S(O)N(R
5)、N(R
5)S(O)
2、S(O)
2N(R
5)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在。在一些實施例中，Y為O、N(R
5)C(O)、N(R
5)、N(R
6)、S、S(O)、S(O)
2或Y不存在。在一些實施例中，Y為O、N(R
5)C(O)、N(R
5)、N(R
6)、S、S(O)或S(O)
2。
在一些實施例中，Y為-O-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-N(R
5)C(O)-，其中R
5係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y為N(R
5)C(O)-且R
5為H或甲基。在一些實施例中，Y不為-N(R
5)C(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-C(O)N(R
5)-，其中R
5係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y為C(O)N(R
5)-且R
5為H或甲基。在一些實施例中，Y不為C(O)N(R
5)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-N(R
6)-，其中R
6係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-N(R
6)-，其中R
6為H或甲基。在一些實施例中，Y不為-N(R
6)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-N(R
5)S(O)-，其中R
5係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y為N(R
5)S(O)-且R
5為H或甲基。在一些實施例中，Y不為-N(R
5)S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為S(O)N(R
5)-，其中R
5係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y為S(O)N(R
5)-且R
5為H或甲基。在一些實施例中，Y不為S(O)N(R
5)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-N(R
5)S(O)
2-，其中R
5係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y為N(R
5)S(O)
2-且R
5為H或甲基。在一些實施例中，Y不為-N(R
5)S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-S(O)
2N(R
5)-，其中R
5係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y為S(O)
2N(R
5)-且R
5為H或甲基。在一些實施例中，Y不為-S(O)
2N(R
5)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，Y不為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y不為-S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，Y不為-S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，Y不存在。
在一些實施例中，各Y
1獨立地為O、C(O)N(R
7)、N(R
7)C(O)、N(R
8)、N(R
7)S(O)、S(O)N(R
7)、N(R
7)S(O)
2、S(O)
2N(R
7)、S、S(O)、S(O)
2或不存在。在一些實施例中，各Y
1為O、C(O)N(R
7)、N(R
8)、S、S(O)、S(O)
2或Y
1不存在。在一些實施例中，各Y
1為O、C(O)N(R
7)、N(R
8)、S、S(O)或S(O)
2。
在一些實施例中，一或多個Y
1為-O-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為C(O)N(R
7)-，其中R
7係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-C(O)N(R
7)，其中R
7為H或甲基。在一些實施例中，一或多個Y
1不為-C(O)N(R
7)-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-C(O)N(R
7)-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為N(R
7)C(O)-，其中R
7係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-N(R
7)C(O)，其中R
7為H或甲基。在一些實施例中，一或多個Y
1不為-N(R
7)C(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-N(R
7)C(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-N(R
8)-，其中R
8係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-N(R
8)-，其中R
8為H或甲基。在一些實施例中，一或多個Y
1不為-N(R
8)。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-N(R
8)。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-N(R
7)S(O)-，其中R
7係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為N(R
7)S(O)-且R
7為H或甲基。在一些實施例中，一或多個Y
1不為N(R
7)S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-N(R
7)S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為S(O)N(R
7)-，其中R
7係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1為S(O)N(R
7)-且R
7為H或甲基。在一些實施例中，Y
1不為S(O)N(R
7)-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-S(O)N(R
7)-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-N(R
7)S(O)
2-，其中R
7係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為N(R
7)S(O)
2-且R
7為H或甲基。在一些實施例中，一或多個Y
1不為-N(R
7)S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-N(R
7)S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-S(O)
2N(R
7)-，其中R
7係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為S(O)
2N(R
7)-且R
7為H或甲基。在一些實施例中，一或多個Y
1不為-S(O)
2N(R
7)-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-S(O)
2N(R
7)-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1不為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1不為-S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為-S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1為-S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1不為-S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，各Y
1不為S(O)
2。在一些實施例中，一些實施例中，一或多個Y
1不存在。
在一些實施例中，Y
1為-O-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1為-C(O)N(R
7)-，其中R
7係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1為-C(O)N(R
7)，其中R
7為H或甲基。在一些實施例中，Y
1不為-C(O)N(R
7)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y為-N(R
5)C(O)-，其中R
5係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y為N(R
5)C(O)-且R
5為H或甲基。在一些實施例中，Y不為-N(R
5)C(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1為-N(R
8)-，其中R
8係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1為-N(R
8)-，其中R
8為H或甲基。在一些實施例中，Y
1不為-N(R
8)。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1不為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1為S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1不為-S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1為-S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1不為-S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
1不存在。
在一些實施例中，Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
9)C(O)、N(R
10)、N(R
9)S(O)、S(O)N(R
9)、N(R
9)S(O)
2、S(O)
2N(R
9)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在。在一些實施例中，Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
10)、S、S(O)、S(O)
2或Y
2不存在。在一些實施例中，Y
2為O、C(O)N(R
9)、N(R
10)、S、S(O)或S(O)
2。
在一些實施例中，Y
2為-O-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為-C(O)N(R
9)-，其中R
9係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為C(O)N(R
9)，其中R
9為H、甲基、乙基或環丙基。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為C(O)N(R
9)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為-N(R
9)C(O)-，其中R
9係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為N(R
9)C(O)-且R
9為H、甲基、乙基或環丙基。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為-N(R
9)C(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為N(R
10)，R
10係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為N(R
10)，R
10為H、甲基或苯基。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為N(R
10)。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為N(R
9)S(O)-，其中R
9係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為N(R
9)S(O)-且R
9為H、甲基、乙基或環丙基。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為N(R
9)S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為S(O)N(R
9)-，其中R
9係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為S(O)N(R
9)-且R
9為H、甲基、乙基或環丙基。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為S(O)N(R
9)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為-N(R
9)S(O)
2-，其中R
9係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為N(R
9)S(O)
2-且R
9為H、甲基、乙基或環丙基。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為-N(R
9)S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為-S(O)
2N(R
9)-，其中R
9係如本文所述實施例中之任一者中所定義。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為S(O)
2N(R
9)-且R
9為H、甲基、乙基或環丙基。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為-S(O)
2N(R
9)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為-S-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為-S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為-S(O)-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2為-S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不為-S(O)
2-。在一些實施例中，一些實施例中，Y
2不存在。
在一些實施例中，m為0、1、2、3或4。在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，o為0、1、2或3。在一些實施例中，o為0、1或2。在一些實施例中，o為1或2。在一些實施例中，o為0。在一些實施例中，o為1。在一些實施例中，o為2。在一些實施例中，o為3。
在一些實施例中，若存在，各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。在一些實施例中，若存在，各R
1獨立地為氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CN或4-哌啶基。
在一些實施例中，X為C(R
2)。在一些實施例中，X
1為N。在一些實施例中，X為C(R
2)且X
1為N。在一些實施例中，X
1為C(R
3)。在一些實施例中，X為C(R
2)且X
1為C(R
3)。在一些實施例中，X
2為C(R
4)。在一些實施例中，X為C(R
2)且X
2為C(R
4)。在一些實施例中，X
1為N且X
2為C(R
4)。在一些實施例中，X
1為C(R
3)且X
2為C(R
4)。在一些實施例中，X為C(R
2)，X
1為N，且X
2為C(R
4)。在一些實施例中，X為C(R
2)，X
1為C(R
3)，且X
2為C(R
4)。在一些實施例中，X
2為N。在一些實施例中，X為C(R
2)且X
2為N。在一些實施例中，X
1為N且X
2為N。在一些實施例中，X為C(R
2)，X
1為N，且X
2為N。在一些實施例中，X為C(R
2)，X
1為C(R
3)，且X
2為N。
在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，一些實施例中，X為N且X
1為C(R
3)。在一些實施例中，一些實施例中，X為N且X
1為N。在一些實施例中，一些實施例中，X為N且X
2為C(R
4)。在一些實施例中，一些實施例中，X為N，X
1為N，且X
2為C(R
4)。在一些實施例中，一些實施例中，X為N，X
1為C(R
3)，且X
2為C(R
4)。在一些實施例中，一些實施例中，X為N，X
1為N，且X
2為N。在一些實施例中，一些實施例中，X為N，X
1為C(R
3)，且X
2為N。在一些實施例中，一些實施例中，X不為N。在一些實施例中，一些實施例中，X
2不為N。
在一些實施例中，若存在，R
2、R
3及R
4各自獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，R
2獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。在一些實施例中，若存在，R
2為H。
在一些實施例中，若存在，R
3獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。在一些實施例中，若存在，R
3為H。
在一些實施例中，若存在，R
4獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。在一些實施例中，若存在，R
4為H、氟、氯或甲基。
在一些實施例中，若存在，R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10及R
11各自獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3員至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5員至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，若存在，R
5為H、甲基、乙基、環丙基或苯基。在一些實施例中，若存在，R
5為H或甲基。在一些實施例中，若存在，R
6為H、甲基、乙基、環丙基或苯基。在一些實施例中，若存在，R
6為H、甲基或乙基。在一些實施例中，若存在，R
7為H、甲基、乙基、環丙基或苯基。在一些實施例中，若存在，R
7為H、甲基或乙基。在一些實施例中，若存在，R
8為H、甲基、乙基、環丙基或苯基。在一些實施例中，若存在，R
8為H、甲基或乙基。在一些實施例中，若存在，R
9為H、甲基、乙基、環丙基或苯基。在一些實施例中，若存在，R
9為H、甲基、乙基或環丙基。在一些實施例中，若存在，R
10為H、甲基、乙基、環丙基或苯基。在一些實施例中，若存在，R
9為H、甲基、乙基或苯基。在一些實施例中，R
11為H、甲基、乙基、環丙基或苯基。在一些實施例中，R
11為H。
在一些實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯；
(18
E)-8,16-二甲基-2,8,11,12-四氫-10
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3',4':10,11；4'',3'':14,15][1,5]二氧雜環十五碳七烯并[7,6-
b]吡啶；
(18
E)-11,12-二氫-2
H,10
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧雜環十五碳七烯并[6,7-
c][1,2]㗁唑；
(19
E)-12,13-二氫-2
H,11
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二苯并[14,15:6,7][1,5]二氧雜環十五碳七烯并[10,11-
c]吡唑；
(19
E)-12,13-二氫-2
H,11
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二苯并[14,15:6,7][1,5]二氧雜環十五碳七烯并[10,11-
c]吡唑-9-甲腈；
(19
E)-9-甲基-12,13-二氫-2
H,11
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧雜環十五碳七烯并[6,7-
c]吡啶；
(4
E)-1-甲基-1,8,19,20-四氫-18
H-6,9,12-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,11,12,15]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯；
(17
E)-8,14-二甲基-2,11,12,14-四氫-8
H,10
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)[1,5]二氧雜環十五碳七烯并[10,11-
c:15,14-
c':6,7-
c'']三吡唑；
(18
E)-15-甲基-2,12,13,15-四氫-11
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4',3':10,11；4'',3'':14,15][1,5]二氧雜環十五碳七烯并[6,7-
c]吡啶-7(8
H)-酮；
(20
E)-11,12,13,14-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二苯并[15,16:7,8][1,6]二氧雜環十八碳六烯并[11,12-
c]吡唑；
(20
E)-11,12,13,14-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二苯并[15,16:7,8][1,6]二氧雜環十八碳六烯并[11,12-
c]吡唑-19-甲腈；
(20
E)-19-甲氧基-11,12,13,14-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3',4':11,12][1,6]苯并二氧雜環十八碳六烯并[7,8-
d]嘧啶；
(9
R,18
E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3',4':9,10；4'',3'':13,14][1,4]二氧雜環十五碳七烯并[6,5-
b]吡啶；
(12
R,18
E)-14-氟-8,12-二甲基-2,8,9,10,11,12-六氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯；
(9
R,17
E)-7,9-二甲基-2,7,9,10,11,12-六氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
e:4',3'-
i][3]苯并氮雜環十四碳七烯；
(4
E,15
R)-2,15-二甲基-2,13,15,16,17,18-六氫-10,8-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k]吡啶并[3,4-
c]氮雜環十四碳七烯-12(7
H)-酮；
(4
E,15
R)-3-乙基-2,15-二甲基-2,13,15,16,17,18-六氫-10,8-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k]吡啶并[3,4-
c]氮雜環十四碳七烯-12(7
H)-酮；
(4
E,15
R)-2,15,20-三甲基-2,13,15,16,17,18-六氫-10,8-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k]吡啶并[3,4-
c]氮雜環十四碳七烯-12(7
H)-酮；
(17
E)-16-乙氧基-8,12,15-三甲基-2,11,12,15-四氫-8
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)三吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j:4'',3''-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-13(10
H)-酮；
(18
E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯-14(11
H)-酮；
(18
E)-17-乙氧基-7-氟-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯-14(11
H)-酮；
(18
E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[3,2-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-14(11
H)-酮；
(18
E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8
H,11
H)-二酮；
(18
E)-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8
H,11
H)-二酮；
(18
E)-13-甲基-16-(哌啶-4-基)-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8
H,11
H)-二酮；
(18
E)-13,16-二甲基-7,14-二側氧基-2,7,8,11,12,13,14,16-八氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-17-甲腈；
(18
E)-17-乙基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8
H,11
H)-二酮；
(18
E)-17-乙基-13,16,21-三甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8
H,11
H)-二酮；
(19
E)-18-乙基-14,17,22-三甲基-11,12,13,14-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
g:3',4'-
k]吡啶并[4,3-
o][1,5]氧氮雜環十八碳六烯-7,15(8
H,17
H)-二酮；
(7
S,17
E)-16-甲氧基-7,12,14,20-四甲基-2,7,8,11,12,14-六氫-6
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)-6λ
6-二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10
H)-三酮；
(17
E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
j]吡啶并[3,2-
n][1,6]氧氮雜環十五碳七烯-6(7
H)-酮；
(18
E)-17-乙基-7-氟-13,15-二甲基-2,12,13,15-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯-14(11
H)-酮；
(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯；
(19
E)-18-乙基-7-甲氧基-14,17-二甲基-2,11,12,13,14,17-六氫-15
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
g:3',4'-
k]吡啶并[4,3-
o][1,5]氧氮雜環十八碳六烯-15-酮；
(18
E)-17-乙基-7-甲氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-14(11
H)-酮；
(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲酸甲酯；
(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲酸甲酯；
(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲酸甲酯；
(11
E)-
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(11
E)-
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
[(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-基](吡咯啶-1-基)甲酮；
(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-羧酸；
(11
E)-
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲酸甲酯；
(11
E)-1-甲基-
N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-
N-(丙烷-2-基)-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-羧酸；
(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-羧酸；
(11
E)-
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-
N-[(3
R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-
N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-
N,1-二甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-
N-[(3
R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-
N-[(3
S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺；
(11
E)-
N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(11
E)-
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(11
E)-
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-羧酸；
(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(11
E)-1-甲基-
N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(18
E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3',4':9,10；4'',3'':13,14][1,4]二氧雜環十五碳七烯并[6,5-
b]吡啶；
(4-甲基哌𠯤-1-基)[(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-基]甲酮；
(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺；
(11
E)-14-氟-1,6-二甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯；及
(17
E)-6-(3-氯-4-氟苯基)-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j][1,4,14]氧雜二氮雜環十八碳六烯-13(10
H)-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：(18
E)-8-甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j][1,4,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯；
(9
R,18
E)-8,9-二甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j][1,4,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯；
(9
R,18
E)-14-氟-8,9-二甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j][1,4,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯；
(9
R,18
E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j]吡啶并[2,3-
n][1,4,9]二氧氮雜環十五碳七烯；
(10
R,17
E)-10,15-二甲基-2,8,10,12,13,15-六氫-7
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k]吡啶并[3,4-
c][1,6]氧氮雜環十四碳七烯-7-酮；
(18
E)-6-甲基-2,6,11,12-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
f:4',3'-
j][1,4,9]苯并氧雜二氮雜環十五碳七烯-9(10
H)-酮；
(18
E)-17-乙基-13,16,21-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
j:3',4'-
n]吡啶并[4,3-
c][1,8]二氮雜環十五碳七烯-7,14(8
H,16
H)-二酮；
(9a
R,19
E)-14,17-二甲基-2,8,9,9a,10,13,14,17-八氫-7
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k]吡咯并[2,1-
c][1,4,6,14]氧雜三氮雜環十八碳六烯-15(12
H)-酮；
(9a
S,19
E)-14,17-二甲基-2,8,9,9a,10,13,14,17-八氫-7
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k]吡咯并[2,1-
c][1,4,6,14]氧雜三氮雜環十八碳六烯-15(12
H)-酮；
(17
E)-12,15-二甲基-6-苯基-2,7,8,11,12,15-六氫-6
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,6,14]氧雜三氮雜環十八碳六烯-13(10
H)-酮；
(7
R,17
E)-7,12,15,20-四甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,6,14]氧雜三氮雜環十八碳六烯-13(10
H)-酮；
(7
R,17
E)-7,12,15-三甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
d:4',3'-
h][1,14,3,11]二氧雜二氮雜環十八碳六烯-13(10
H)-酮；
(7
S,17
E)-12,15-二甲基-13-側氧基-2,7,8,10,11,12,13,15-八氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
d:4',3'-
h][1,14,3,11]二氧雜二氮雜環十八碳六烯-7-甲醯胺；
(6a
R,10a
S,19
E)-14,17-二甲基-2,6a,9,10,10a,13,14,17-八氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
d:4',3'-
h]吡啶并[3,4-
o][1,14,3,11]二氧雜二氮雜環十八碳六烯-8,15(7
H,12
H)-二酮；
(6a
S,9a
S,18
E)-13,16-二甲基-2,9,9a,12,13,16-六氫-6a
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3-
d:4',3'-
h]吡咯并[3,4-
o][1,14,3,11]二氧雜二氮雜環十八碳六烯-7,14(8
H,11
H)-二酮；
及(17
E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
j]吡啶并[3,2-
n][1,6,9]氧雜二氮雜環十五碳七烯-6(7
H)-酮；及
(18
E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j]吡啶并[2,3-
n][1,4,9]二氧氮雜環十五碳七烯；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,12,13]苯并二氧雜二氮雜環十八碳二烯；
(19
E)-12,13-二氫-2
H,11
H-3,5-乙烯橋吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧雜環十五碳七烯并[6,7-
b]吡啶；
(9
R,18
E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-3,5-乙烯橋二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j]吡啶并[2,3-
n][1,4,9]二氧氮雜環十五碳七烯；
(9
R,18
E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-3,5-乙烯橋二吡唑并[3',4':9,10；4'',3'':13,14][1,4]二氧雜環十五碳七烯并[6,5-
b]吡啶；
(17
E)-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6
H-3,5-乙烯橋-6λ
6-二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10
H)-三酮；
(17
E)-20-氟-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6
H-3,5-乙烯橋-6λ
6-二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10
H)-三酮；
(17
E)-20-氯-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6
H-3,5-乙烯橋-6λ
6-二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10
H)-三酮；
(7
S,17
E)-20-氯-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氫-6
H-3,5-乙烯橋-6λ
6-二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10
H)-三酮；
(7
S,17
E)-20-氯-16-甲氧基-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氫-6
H-3,5-乙烯橋-6λ
6-二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10
H)-三酮；
(7
S,17
E)-20-氯-16-乙氧基-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氫-6
H-3,5-乙烯橋-6λ
6-二吡唑并[4,3-
g:4',3'-
k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10
H)-三酮；及
(17
E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氫-2
H-3,5-乙烯橋吡唑并[4,3-
j]吡啶并[3,2-
n][1,6]氧氮雜環十五碳七烯-6(7
H)-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：(18
E)-8-甲基-2,8,11,12-四氫-10
H-3,5-乙烯橋二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j][1,5,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯；
(17
E)-7-環丙基-8,9,10,11-四氫-2
H-3,5-乙烯橋吡唑并[4,3-
j][1,6,9]苯并氧雜二氮雜環十五碳七烯-6(7
H)-酮；及
(17
E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氫-2
H-3,5-乙烯橋吡唑并[4,3-
j]吡啶并[3,2-
n][1,6,9]氧雜二氮雜環十五碳七烯-6(7
H)-酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
以下表示式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)化合物之說明性實施例：
| 化合物 | 結構 | 名稱(ACD/名稱2020) |
| 1 |  | (11 E)-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯 |
| 2 |  | (18 E)-8-甲基-2,8,11,12-四氫-10 H-3,5-乙烯橋二吡唑并[3,4- f:4',3'- j][1,5,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯 |
| 3 |  | (11 E)-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,12,13]苯并二氧雜二氮雜環十八碳二烯 |
| 4 |  | (18 E)-8,16-二甲基-2,8,11,12-四氫-10 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3',4':10,11；4'',3'':14,15][1,5]二氧雜環十五碳七烯并[7,6- b]吡啶 |
| 5 |  | (18 E)-11,12-二氫-2 H,10 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧雜環十五碳七烯并[6,7- c][1,2]㗁唑 |
| 7 |  | (19 E)-12,13-二氫-2 H,11 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二苯并[14,15:6,7][1,5]二氧雜環十五碳七烯并[10,11- c]吡唑 |
| 8 |  | (19 E)-12,13-二氫-2 H,11 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二苯并[14,15:6,7][1,5]二氧雜環十五碳七烯并[10,11- c]吡唑-9-甲腈 |
| 9 |  | (19 E)-12,13-二氫-2 H,11 H-3,5-乙烯橋吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧雜環十五碳七烯并[6,7- b]吡啶 |
| 10 |  | (19 E)-9-甲基-12,13-二氫-2 H,11 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4',3':10,11][1,5]苯并二氧雜環十五碳七烯并[6,7- c]吡啶 |
| 11 |  | (4 E)-1-甲基-1,8,19,20-四氫-18 H-6,9,12-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,11,12,15]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯 |
| 12 |  | (17 E)-8,14-二甲基-2,11,12,14-四氫-8 H,10 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)[1,5]二氧雜環十五碳七烯并[10,11- c:15,14- c':6,7- c'']三吡唑 |
| 13 |  | (18 E)-15-甲基-2,12,13,15-四氫-11 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4',3':10,11；4'',3'':14,15][1,5]二氧雜環十五碳七烯并[6,7- c]吡啶-7(8 H)-酮 |
| 14 |  | (20 E)-11,12,13,14-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二苯并[15,16:7,8][1,6]二氧雜環十八碳六烯并[11,12- c]吡唑 |
| 15 |  | (20 E)-11,12,13,14-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二苯并[15,16:7,8][1,6]二氧雜環十八碳六烯并[11,12- c]吡唑-19-甲腈 |
| 16 |  | (20 E)-19-甲氧基-11,12,13,14-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3',4':11,12][1,6]苯并二氧雜環十八碳六烯并[7,8- d]嘧啶 |
| 17 |  | (18 E)-8-甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:4',3'- j][1,4,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯 |
| 18 |  | (9 R,18 E)-8,9-二甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:4',3'- j][1,4,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯 |
| 19 |  | (9 R,18 E)-14-氟-8,9-二甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:4',3'- j][1,4,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯 |
| 20 |  | (9 R,18 E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:4',3'- j]吡啶并[2,3- n][1,4,9]二氧氮雜環十五碳七烯 |
| 21 |  | (9 R,18 E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-3,5-乙烯橋二吡唑并[3,4- f:4',3'- j]吡啶并[2,3- n][1,4,9]二氧氮雜環十五碳七烯 |
| 22 |  | (9 R,18 E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3',4':9,10；4'',3'':13,14][1,4]二氧雜環十五碳七烯并[6,5- b]吡啶 |
| 23 |  | (9 R,18 E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-3,5-乙烯橋二吡唑并[3',4':9,10；4'',3'':13,14][1,4]二氧雜環十五碳七烯并[6,5- b]吡啶 |
| 24 |  | (12 R,18 E)-14-氟-8,12-二甲基-2,8,9,10,11,12-六氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:4',3'- j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯 |
| 26 |  | (9 R,17 E)-7,9-二甲基-2,7,9,10,11,12-六氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- e:4',3'- i][3]苯并氮雜環十四碳七烯 |
| 27 |  | (4 E,15 R)-2,15-二甲基-2,13,15,16,17,18-六氫-10,8-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- g:4',3'- k]吡啶并[3,4- c]氮雜環十四碳七烯-12(7 H)-酮 |
| 28 |  | (4 E,15 R)-3-乙基-2,15-二甲基-2,13,15,16,17,18-六氫-10,8-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- g:4',3'- k]吡啶并[3,4- c]氮雜環十四碳七烯-12(7 H)-酮 |
| 29 |  | (4 E,15 R)-2,15,20-三甲基-2,13,15,16,17,18-六氫-10,8-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- g:4',3'- k]吡啶并[3,4- c]氮雜環十四碳七烯-12(7 H)-酮 |
| 30 |  | (10 R,17 E)-10,15-二甲基-2,8,10,12,13,15-六氫-7 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- g:4',3'- k]吡啶并[3,4- c][1,6]氧氮雜環十四碳七烯-7-酮 |
| 31 |  | (18 E)-6-甲基-2,6,11,12-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- f:4',3'- j][1,4,9]苯并氧雜二氮雜環十五碳七烯-9(10 H)-酮 |
| 32 |  | (17 E)-16-乙氧基-8,12,15-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-13(10 H)-酮 |
| 33 |  | (18 E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯-14(11 H)-酮 |
| 34 |  | (18 E)-17-乙氧基-7-氟-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯-14(11 H)-酮 |
| 35 |  | (18 E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j]吡啶并[3,2- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-14(11 H)-酮 |
| 36 |  | (18 E)-17-乙氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j]吡啶并[4,3- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8 H,11 H)-二酮 |
| 37 |  | (18 E)-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j]吡啶并[4,3- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8 H,11 H)-二酮 |
| 38 |  | (18 E)-13-甲基-16-(哌啶-4-基)-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j]吡啶并[4,3- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8 H,11 H)-二酮 |
| 39 |  | (18 E)-13,16-二甲基-7,14-二側氧基-2,7,8,11,12,13,14,16-八氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j]吡啶并[4,3- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-17-甲腈 |
| 40 |  | (18 E)-17-乙基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j]吡啶并[4,3- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8 H,11 H)-二酮 |
| 41 |  | (18 E)-17-乙基-13,16,21-三甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j]吡啶并[4,3- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8 H,11 H)-二酮 |
| 42 |  | (18 E)-17-乙基-13,16,21-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- j:3',4'- n]吡啶并[4,3- c][1,8]二氮雜環十五碳七烯-7,14(8 H,16 H)-二酮 |
| 43 |  | (19 E)-18-乙基-14,17,22-三甲基-11,12,13,14-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- g:3',4'- k]吡啶并[4,3- o][1,5]氧氮雜環十八碳六烯-7,15(8 H,17 H)-二酮 |
| 44 |  | (9a R,19 E)-14,17-二甲基-2,8,9,9a,10,13,14,17-八氫-7 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- g:4',3'- k]吡咯并[2,1- c][1,4,6,14]氧雜三氮雜環十八碳六烯-15(12 H)-酮 |
| 45 |  | (9a S,19 E)-14,17-二甲基-2,8,9,9a,10,13,14,17-八氫-7 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- g:4',3'- k]吡咯并[2,1- c][1,4,6,14]氧雜三氮雜環十八碳六烯-15(12 H)-酮 |
| 46 |  | (17 E)-12,15-二甲基-6-苯基-2,7,8,11,12,15-六氫-6 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,6,14]氧雜三氮雜環十八碳六烯-13(10 H)-酮 |
| 47 |  | (7 R,17 E)-7,12,15,20-四甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,6,14]氧雜三氮雜環十八碳六烯-13(10 H)-酮 |
| 48 |  | (7 R,17 E)-7,12,15-三甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- d:4',3'- h][1,14,3,11]二氧雜二氮雜環十八碳六烯-13(10 H)-酮 |
| 49 |  | (7 S,17 E)-12,15-二甲基-13-側氧基-2,7,8,10,11,12,13,15-八氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- d:4',3'- h][1,14,3,11]二氧雜二氮雜環十八碳六烯-7-甲醯胺 |
| 50 |  | (6a R,10a S,19 E)-14,17-二甲基-2,6a,9,10,10a,13,14,17-八氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- d:4',3'- h]吡啶并[3,4- o][1,14,3,11]二氧雜二氮雜環十八碳六烯-8,15(7 H,12 H)-二酮 |
| 51 |  | (6a S,9a S,18 E)-13,16-二甲基-2,9,9a,12,13,16-六氫-6a H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[4,3- d:4',3'- h]吡咯并[3,4- o][1,14,3,11]二氧雜二氮雜環十八碳六烯-7,14(8 H,11 H)-二酮 |
| 52 |  | (17 E)-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6 H-3,5-乙烯橋-6λ 6-二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10 H)-三酮 |
| 53 |  | (17 E)-20-氟-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6 H-3,5-乙烯橋-6λ 6-二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10 H)-三酮 |
| 54 |  | (17 E)-20-氯-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6 H-3,5-乙烯橋-6λ 6-二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10 H)-三酮 |
| 55 |  | (7 S,17 E)-20-氯-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氫-6 H-3,5-乙烯橋-6λ 6-二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10 H)-三酮 |
| 56 |  | (7 S,17 E)-20-氯-16-甲氧基-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氫-6 H-3,5-乙烯橋-6λ 6-二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10 H)-三酮 |
| 57 |  | (7 S,17 E)-20-氯-16-乙氧基-7,12,14-三甲基-2,7,8,11,12,14-六氫-6 H-3,5-乙烯橋-6λ 6-二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10 H)-三酮 |
| 58 |  | (7 S,17 E)-16-甲氧基-7,12,14,20-四甲基-2,7,8,11,12,14-六氫-6 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)-6λ 6-二吡唑并[4,3- g:4',3'- k][1,4,14]氧雜硫雜氮雜環十八碳六烯-6,6,13(10 H)-三酮 |
| 59 |  | (17 E)-7-環丙基-8,9,10,11-四氫-2 H-3,5-乙烯橋吡唑并[4,3- j][1,6,9]苯并氧雜二氮雜環十五碳七烯-6(7 H)-酮 |
| 60 |  | (17 E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氫-2 H-3,5-乙烯橋吡唑并[4,3- j]吡啶并[3,2- n][1,6,9]氧雜二氮雜環十五碳七烯-6(7 H)-酮 |
| 61 |  | (17 E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- j]吡啶并[3,2- n][1,6]氧氮雜環十五碳七烯-6(7 H)-酮 |
| 62 |  | (17 E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- j]吡啶并[3,2- n][1,6,9]氧雜二氮雜環十五碳七烯-6(7 H)-酮 |
| 63 |  | (17 E)-15-氯-7-乙基-8,9,10,11-四氫-2 H-3,5-乙烯橋吡唑并[4,3- j]吡啶并[3,2- n][1,6]氧氮雜環十五碳七烯-6(7 H)-酮 |
| 64 |  | (18 E)-17-乙基-7-氟-13,15-二甲基-2,12,13,15-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯-14(11 H)-酮 |
| 65 |  | (11 E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯 |
| 66 |  | (19 E)-18-乙基-7-甲氧基-14,17-二甲基-2,11,12,13,14,17-六氫-15 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- g:3',4'- k]吡啶并[4,3- o][1,5]氧氮雜環十八碳六烯-15-酮 |
| 67 |  | (18 E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:4',3'- j]吡啶并[2,3- n][1,4,9]二氧氮雜環十五碳七烯 |
| 68 |  | (18 E)-17-乙基-7-甲氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j]吡啶并[4,3- n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-14(11 H)-酮 |
| 69 |  | 甲基(11 E)-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲酸酯 |
| 70 |  | 甲基(11 E)-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲酸酯 |
| 71 |  | 甲基(11 E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲酸酯 |
| 72 |  | (11 E)- N-[3-(二甲基胺基)丙基]-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 73 |  | (11 E)- N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 74 |  | [(11 E)-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-基](吡咯啶-1-基)甲酮 |
| 75 |  | (11 E)-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-羧酸 |
| 76 |  | (11 E)- N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 77 |  | 甲基(11 E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲酸酯 |
| 78 |  | (11 E)-1-甲基- N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 79 |  | (11 E)-1-甲基- N-(丙烷-2-基)-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 80 |  | (11 E)-1-甲基- N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 81 |  | (11 E)-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-羧酸 |
| 82 |  | (11 E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-羧酸 |
| 83 |  | (11 E)- N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 84 |  | (11 E)-1-甲基- N-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 85 |  | (11 E)-1-甲基- N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 86 |  | (11 E)- N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 87 |  | (11 E)-1-甲基- N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 88 |  | (11 E)- N,1-二甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 89 |  | (11 E)-1-甲基- N-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 90 |  | (11 E)-1-甲基- N-[(3 S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺 |
| 91 |  | (11 E)- N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 92 |  | (11 E)- N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 93 |  | (11 E)- N-[3-(二甲基胺基)丙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 94 |  | (11 E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-羧酸 |
| 95 |  | (11 E)-1-甲基- N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 96 |  | (11 E)-1-甲基- N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 97 |  | (18 E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3',4':9,10；4'',3'':13,14][1,4]二氧雜環十五碳七烯并[6,5- b]吡啶 |
| 98 |  | (4-甲基哌𠯤-1-基)[(11 E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-基]甲酮 |
| 99 |  | (11 E)-1-甲基- N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺 |
| 100 |  | (11 E)-14-氟-1,6-二甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯 |
| 101 |  | (17 E)-6-(3-氯-4-氟苯基)-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6 H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4,14]氧雜二氮雜環十八碳六烯-13(10 H)-酮 |
| 102 |  | (11 E)-14-氟-1-甲基-19,20-二氫-1 H,8 H,18 H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4- f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯 |
及其醫藥學上可接受之鹽。
熟習此項技術者應認識到本文中列出或說明之物種並非詳盡的且亦可選擇此等所定義術語之範疇內的其他物種。
用途及醫藥組合物
出於治療目的，包含本文所描述之化合物之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑為無毒且在其他方面在生物學上適合於向投與個體之物質。此類賦形劑有助於本文所描述之化合物之投與且與活性成分相容。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括穩定劑、潤滑劑、界面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、膨化劑、乳化劑或口味調節劑。在較佳實施例中，本發明之醫藥組合物為無菌組合物。醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知或可利用之混配技術製備。
本發明亦涵蓋無菌組合物，包括符合控管此類組合物之國家及地區法規之組合物。
本文所描述之醫藥組合物及化合物可為調配成適合醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液或分散液，或與根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法的固體載劑一起調配成丸劑、錠劑、口含錠、栓劑、藥囊、糖衣藥丸、顆粒、粉末、復原用粉末或膠囊。可藉由適合遞送途徑(諸如經口、非經腸、經直腸、經鼻、局部或眼部途徑)或藉由吸入投與本發明之醫藥組合物。較佳地，組合物經調配用於靜脈內或經口投與。
對於經口投與，本發明化合物可以固體形式(諸如錠劑或膠囊)或溶液、乳液或懸浮液形式提供。為製備口服組合物，本發明化合物可經調配以產生例如每天約0.1 mg至1 g、或每天約1 mg至50 mg、或每天約50至250 mg、或每天約250 mg至1 g之劑量。口服錠劑可包括與相容的醫藥學上可接受之賦形劑混合之活性成分，該等賦形劑諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適合的惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水及其類似物。例示性崩解劑為澱粉、聚乙烯-吡咯啶酮(PVP)、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及褐藻酸。黏合劑可包括澱粉及明膠。若存在，潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。必要時，錠劑可包覆有諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料以延遲在胃腸道中之吸收，或可包覆腸溶包衣。
用於經口投與之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，活性成分可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。
用於經口投與之液體可為懸浮液、溶液、乳液或糖漿形式或可凍乾或呈現為乾燥產物，以便在使用之前用水或其他適合媒劑復原。此類液體組合物可視情況含有：醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、褐藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及其類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或經分級分離之椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑，諸如卵磷脂；及必要時調味劑或著色劑。
為進行非經腸使用，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內或皮下途徑，本發明之藥劑可以緩衝至適當pH值及等張性之無菌水溶液或懸浮液形式或以非經腸可接受之油形式提供。適合的水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉。此類形式可提供為單位劑型(諸如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(諸如可從中取出適當劑量之小瓶)或可用於製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物。在數分鐘至數天範圍內之時段內，說明性輸注劑量在每分鐘約1至1000 μg/kg藥劑與醫藥載劑之混合物的範圍內。
為進行經鼻、吸入或經口投與，醫藥組合物可使用例如亦含有適合之載劑的噴霧調配物來投與。本發明組合物可經調配以用於以栓劑形式經直腸投與。
為進行局部施用，本發明化合物較佳調配為乳膏或軟膏或適合於局部投與之類似媒劑。為進行局部投與，本發明化合物可與醫藥載劑以藥物比媒劑約0.1%至約10%之濃度混合。投與本發明之藥劑的另一模式可利用貼片調配物來實現經皮遞送。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物可用於治療諸如癌症之疾病或可用於治療諸如癌症之疾病之方法中。如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」涵蓋「預防性」與「治癒性」治療。「預防性」治療意欲指示推遲疾病、疾病症狀或醫學病狀之產生，抑制可能出現之症狀或降低疾病或症狀產生或復發之風險。「治癒性」治療包括降低現有疾病、症狀或病狀之嚴重性或抑制其惡化。因此，治療包括改善現有疾病症狀或預防其惡化；預防其他症狀發生；改善或預防症狀之潛在全身性病因；抑制病症或疾病，例如遏制病症或疾病之產生；緩解病症或疾病；使病症或疾病消退；緩解疾病或病症所引起之病狀；或使疾病或病症之症狀停止。
術語「個體」係指需要此類治療之哺乳動物患者，諸如人類。
例示性疾病包括癌症、疼痛、神經疾病、自體免疫疾病及炎症。如本文所用，術語「癌症」包括(但不限於) ALCL、NSCLC、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成人腎細胞癌、小兒腎細胞癌、乳癌、ER
+乳癌、結腸腺癌、神經膠母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、退行性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞瘤、血管肉瘤、上皮狀血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺乳頭狀癌、類施皮茨贅瘤、肉瘤、星形細胞瘤、腦較低級別神經膠質瘤、分泌性乳癌、乳腺類似癌、急性骨髓白血病、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、Ph樣急性淋巴母細胞性白血病、甲狀腺癌、皮膚黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、小兒神經膠質瘤CML、前列腺癌、肺鱗狀癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢耐藥性前列腺癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)以及漿液性及透明細胞子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症包括肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃及食道-胃癌、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤及退行性大細胞淋巴瘤。疼痛包括例如任何來源或病因所致之疼痛，包括癌症疼痛、化學治療所致之疼痛、神經疼痛、損傷所致之疼痛或其他來源所致之疼痛。自體免疫疾病包括例如類風濕性關節炎、休格連氏症候群(Sjogren syndrome)、I型糖尿病及狼瘡。例示性神經疾病包括阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、肌肉萎縮性側索硬化及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。例示性發炎性疾病包括動脈粥樣硬化、過敏及感染或損傷所致之炎症。
在一個態樣中，本發明之化合物及醫藥組合物特異性靶向酪胺酸受體激酶，尤其是EGFR。在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物靶向特定EGFR突變，諸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S。因此，本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於預防、逆轉、減緩或抑制一或多種激酶或EGFR激酶中之一或多種突變之活性。在較佳實施例中，治療方法靶向癌症。在其他實施例中，方法用於治療肺癌，諸如非小細胞肺癌。
如本文所用，術語「EGFR突變」係指EGFR蛋白(表皮生長因子受體)，其為屬於ErbB家族之酪胺酸激酶受體且由EGFR基因編碼。術語EGFR基因及ErbB家族將為熟習此項技術者知曉及瞭解。應瞭解，EGFR突變描述蛋白質序列突變，諸如其中白胺酸至精胺酸突變出現在EGFR蛋白之位置858處的L858R (亦稱為EGFR L858R)。應進一步瞭解，EGFR L858R蛋白之產生為EGFR L858R基因之基因產物，其係由編碼序列之外顯子21中出現之編碼序列突變，例如位置2573 (T2573G)處的胸腺嘧啶經鳥嘌呤取代產生。應瞭解，本文所提及之其他EGFR突變可以參考EGFR蛋白序列中之一或多個突變及/或EGFR基因編碼序列中之一或多個突變以類似方式描述。本文中提及之其他EGFR突變之描述將為一般熟習此項技術者充分瞭解。此外，應理解，超過一種突變可在EGFR序列中出現且可以為由具有超過一種突變之EGFR編碼序列之轉錄及轉譯產生的基因產物。例示性EGFR突變包括(但不限於) L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S。
在本發明之抑制方法中，「有效量」意謂足以抑制目標蛋白之量。量測此類目標調節可藉由常規分析方法(諸如下文描述之彼等分析方法)執行。此類調節適用於多種情況，包括活體外分析。在此類方法中，細胞較佳為由於EGFR之上調而具有異常信號傳導之癌細胞，諸如表現具有一或多種EGFR突變之EGFR蛋白的細胞，該等突變諸如L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S。
在本發明之治療方法中，「有效量」意謂通常足以在需要此類治療之個體中產生所要治療效益的量或劑量。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型化、劑量遞增或臨床試驗)考慮常規因素(例如投與或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、感染之嚴重性及病程、個體之健康狀況、病狀及體重及治療醫師之判斷)確定。例示性劑量在約每天約0.1 mg至1 g、或每天約1 mg至50 mg、或每天約50至250 mg、或每天約250 mg至1 g範圍內。總劑量可以單次或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)給予。
一旦患者之疾病出現改善，便可調節劑量以用於預防或維持治療。舉例而言，投與之劑量或頻率或兩者可隨症狀變化降至維持所需治療或預防作用之水準。當然，若症狀已緩解至適當水準，則可停止治療。然而，患者可在症狀任何復發時要求長期間歇性治療。患者亦可能需要長期持續治療。
在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之諸如癌症之疾病的方法，其包含投與治療有效量之如本文所描述之化合物或如本文所描述之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供如本文所描述之化合物或如本文所描述之醫藥組合物，其適用於治療個體之諸如癌症之疾病的方法中。在一些實施例中，本發明提供如本文所描述之化合物在製造用於治療個體之諸如癌症之疾病之藥劑中的用途。在一些實施例中，本文所描述之方法、組合物、用途、化合物及藥劑可結合諸如本文所描述之癌症之疾病使用，包括由EGFR突變介導或驅動之疾病，該等EGFR突變諸如例示性突變、L858R、Del19、Δ746-750、Δ746-750/T790M、Δ746-750/C979S、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S、Del19/C979S、L858R/T790M/C979S及Δ746-750/T790M/C979S。
藥物組合
本文所描述之本發明化合物可與一或多種其他活性成分組合用於醫藥組合物或方法中來治療本文所描述之疾病及病症。其他活性成分包括緩和用於預期疾病目標之療法之不良作用的其他療法或藥劑。此類組合可用來提高功效、改善其他疾病症狀、減少一或多種副作用或減少本發明化合物之所需劑量。其他活性成分可以與本發明化合物分開的單獨醫藥組合物形式投與或可與本發明化合物一起包括於單一醫藥組合物中。可與投與本發明化合物同時、在其之前或在其之後投與其他活性成分。
組合藥劑包括已知或發現有效治療本文所描述之疾病及病症的其他活性成分，包括針對與該疾病相關之另一目標具有活性的活性成分。舉例而言，本發明之組合物及調配物以及治療方法可另外包含其他藥物或藥劑，例如適用於治療或緩解目標疾病或相關症狀或病狀之其他活性劑。對於癌症適應症，其他此類藥劑包括(但不限於)激酶抑制劑，諸如ALK抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib))、Raf抑制劑(例如維羅非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib))；標準化學治療劑，諸如烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、鉑類藥物、有絲分裂抑制劑、抗體、激素療法或皮質類固醇。對於疼痛適應症，適合的組合藥劑包括抗炎藥，諸如NSAID。本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種此類活性劑，且治療方法可另外包含投與有效量之一或多種此類活性劑。
化學合成方法
提供以下實例以進行說明，而非限制本發明。熟習此項技術者應認識到，以下合成反應及流程可藉由選擇適合起始材料及試劑來修改，以獲得其他式(Ia)至(IXa)或(I)至(IX)之化合物。
在一些實施例中，本發明提供式(X)化合物
其中A、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、R
1、R
11、m、n及o係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明提供式(XI)化合物
其中A、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、R
1、R
11、m及n係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明提供式(XII)化合物
其中A、B、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、R
1、R
11、n及o係如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供式(XIII)化合物
其中A、B、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、R
1、R
11及n係如本文所定義。
在一些實施例中，本發明提供式(XIV)化合物
其中A、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、R
1、R
11、n及o係如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供式(XV)化合物
其中A、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、R
1、R
11及n係如本文所描述。
在一些實施例中，Z為H、鹵素、-OTf、-OMs、COOH及其類似者。應瞭解，Z可為適用於偶合反應之多種基團，視熟習此項技術者已知用於閉環反應之反應條件而定。在一些實施例中，Z為Cl、Br或I。
在一些實施例中，本發明提供式(XVI)化合物
其中L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、Z
1、R
11、m及o係如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供式(XVII)化合物
其中L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、Z
1、R
11及m係如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供式(XVIII)化合物
其中B、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、Z
1及R
11及o係如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供式(XIX)化合物
其中B、L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、Z
1及R
11係如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供式(XX)化合物
其中L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、Z
1及R
11及o係如本文所描述。
在一些實施例中，本發明提供式(XXI)化合物
其中L、L
1、X、X
1、X
2、Y、Y
1、Y
2、Z、Z
1及R
11係如本文所描述。
在一些實施例中，Z為鹵素。在一些實施例中，Z為Br。在一些實施例中，Z
1為離去基或保護基。在一些實施例中，Z
1為離去基。在一些實施例中，Z
1為保護基。
縮寫：本文所描述之實例使用包括但不限於藉由熟習此項技術者已知之以下縮寫所描述的材料：
| g | 公克 |
| eq | 當量 |
| mmol | 毫莫耳 |
| mL | 毫升 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| MHz | 百萬赫 |
| ppm | 每百萬份中之份數 |
| δ | 化學位移 |
| s | 單峰 |
| d | 雙重峰 |
| t | 三重峰 |
| q | 四重峰 |
| quin | 五重峰 |
| br | 寬峰 |
| m | 多重峰 |
| Hz | 赫茲 |
| THF | 四氫呋喃 |
| ℃ | 攝氏度 |
| PE | 石油醚 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| R f | 阻滯因子 |
| N | 正常 |
| J | 偶合常數 |
| DMSO- d 6 | 氘化二甲亞碸 |
| n-BuOH | 正丁醇 |
| DIEA | N,N-二異丙基乙胺 |
| TMSCl | 氯化三甲基矽烷 |
| min | 分鐘 |
| hr | 小時 |
| Me | 甲基 |
| Et | 乙基 |
| i-Pr | 異丙基 |
| TLC | 薄層層析 |
| M | 莫耳 |
| Compd# | 化合物編號 |
| MS | 質譜 |
| m/z | 質荷比 |
| Ms | 甲磺醯基 |
| FDPP | 二苯基亞膦酸五氟苯酯 |
| Boc | 三級丁氧羰基 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| Tos | 甲苯磺醯基 |
| DMAP | 4-(二甲胺基)吡啶 |
| μM | 微莫耳 |
| ATP | 三磷酸腺苷 |
| IC 50 | 半數最大抑制濃度 |
| U/mL | 每毫升活性單位 |
| KHMDS | 雙(三甲基矽烷基)胺基鉀 |
| DIAD | 偶氮二甲酸二異丙酯 |
| MeTHF | 2-甲基四氫呋喃 |
| MOM | 甲氧基甲基 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DPPA | 疊氮磷酸二苯酯 |
| DBU | 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 |
| DIPEA | N,N-二異丙基乙胺 |
| SEM | [2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基縮醛 |
| Hex | 己烷 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) |
| MeCN (ACN) | 乙腈 |
| Pd 2(dba) 3 | 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) |
| Hunig's Base | N,N-二異丙基乙胺 |
| TBAF | 氟化三級丁基銨 |
| PPh 3 | 三苯基膦 |
| RT | 室溫 |
| p-TSA | 對甲苯基磺酸 |
| t-BuOH | 三級丁醇 |
| Pd(amphos)Cl 2 | 二氯雙[二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦]鈀(II) |
| mCPBA | 間氯過氧基苯甲酸 |
| AcOH | 乙酸 |
| DMAc | N,N-二甲基甲醯胺 |
| BPD | 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 |
| TBD | 3,4,6,7,8,9-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶 |
| DHP | 3,4-二氫-2H-哌喃 |
通用方法A
將A1-1 (1.00當量)、雙(頻哪醇基)二硼(1.05當量)、乙酸鉀(3.00當量)及無水DMSO (0.26 M)裝入圓底燒瓶中。在用氮氣對所得反應混合物進行脫氣15分鐘之後，添加1,1-[雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (Pd(dppf)Cl
2、0.05當量)。隨後在氮氣下將反應物加熱至86℃。在攪拌20小時之後，使反應混合物冷卻至室溫且緩慢倒入1.2 L二乙醚中。將所得混合物轉移至2 L分液漏斗中，且丟棄下層。將上層用1.0 M硫酸鎂及鹽水溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，且濃縮至乾燥。經矽膠管柱層析，用己烷-EtOAc (4:1)溶離來純化殘餘物，得到所需化合物A1。
A1至A7係使用如下表中所示之通用方法A製備：
通用方法B
步驟1：在N
2下在60℃攪拌B1-1 (1.0當量)、CS
2CO
3或K
2CO
3(1.5當量)及烷基鹵化物B1-2 (1.2當量)於無水DMF (0.2 M)中之懸浮液直至完成。隨後將反應混合物用EtOAc稀釋且相繼用HCl (水溶液) (1 M)及鹽水洗滌兩次，經MgSO
4乾燥，真空濃縮，且經矽膠管柱純化，得到B1-3。
步驟2.向B3-1 (1.0當量)於無水乙腈(0.25 M)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.05當量)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。將反應物用硫代硫酸鈉水溶液(0.1 N)淬滅且接著在真空下移除乙腈。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物經矽膠管柱純化，得到純產物B1。
B1-B14係使用通用方法B或僅通用方法B中之步驟1製備：
通用方法C
步驟1.在環境溫度下將C1-1 (1.0當量)添加至NaH (60%於礦物油中，1.1當量)於THF (0.5 M)中之懸浮液中。30 min之後，向上述懸浮液中添加烷基鹵化物C1-2 (1.0當量)。反應完成後，將反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且經矽膠管柱純化，得到C1-3。
步驟2：向C1-3 (1.0當量)於無水乙腈(0.25 M)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.05當量)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。將反應物用硫代硫酸鈉水溶液(0.1 N)淬滅且接著在真空下移除乙腈。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物經矽膠管柱純化，得到純產物C1。
C1及C2係使用通用方法C製備：
合成[(4-溴-1-甲基-1
H-吡唑-5-基)甲基][(2
S)-2-羥基丙基]胺基甲酸三級丁酯(C3)
步驟1.在環境溫度下向C3-1 (1當量)於甲醇(0.2 M)及乙酸(1.5當量)中之溶液中添加C3-2 (1當量)及NaCNBH
3(2當量)。將混合物攪拌1小時且分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，依次用飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，濃縮且真空乾燥。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2(0.2 M)中且使溶液冷卻至0℃。向溶液中分批添加二碳酸二(三級丁酯) (1.2當量)。移除冰浴，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，殘餘物經矽膠管柱純化，得到C3-3。
步驟2.使用通用方法C中之步驟2程序將C3-3轉化為C3。
合成5-溴-
N-(2-羥基乙基)-1-甲基-1
H-吡唑-4-甲醯胺(C4)
向C4-1 (1當量)及羥乙胺(1.1當量)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (3當量)及二苯基亞膦酸五氟苯酯(FDPP) (1.1當量)。在環境溫度下攪拌溶液直至醯胺形成完成。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na
2CO
3飽和水溶液及鹽水洗滌三次，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化所得殘餘物，得到化合物C4。
合成[3-(4-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]甲基胺基甲酸三級丁酯(C5)
在氬氣下將三級丁醇鉀(3.75當量)及二異丙胺(3.75當量)於無水THF (0.8 M)中之溶液冷卻至-78℃，經25分鐘將正丁基鋰/己烷(1.6 M，3.00當量)添加至溶液中。在-78℃攪拌15分鐘之後，在-78℃下經15分鐘內將化合物C5-1 (1.00當量)於無水THF (1.0 M)中之溶液添加至混合物中。在-78℃再攪拌混合物20分鐘。在-78℃一次性添加烷基鹵化物C5-2 (1.2當量)。在-78℃攪拌10分鐘之後，將混合物倒入NH
4Cl飽和水溶液中。在真空中將THF自混合物移除，用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用飽和鹽水洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾、蒸發溶劑且經矽膠管柱純化，得到C5。
通用方法D
步驟1.在N
2下向A1 (1.0當量)及B1 (1.2當量)及Cs
2CO
3(3當量)於DME/H
2O (5:1，0.2 M)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2(0.05當量)。將混合物在85℃下攪拌隔夜，冷卻至環境溫度，且用H
2O淬滅。用EtOAc萃取所得混合物三次。將合併之萃取物用鹽水洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾及冷凝之後，藉由矽膠層析純化所得殘餘物，得到所需產物D1-1。
步驟2.向D1-1 (1.0當量)於無水乙腈(0.25 M)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.05當量)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。將反應物用硫代硫酸鈉水溶液(0.1N)淬滅且接著在真空下移除乙腈。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物經矽膠管柱純化，得到純產物D1-2。
步驟3.向D1-2 (1.0當量)及三乙胺(2.2當量)於二氯甲烷(0.25 M)中之溶液中添加甲磺醯氯(MsCl，2.1當量)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物經矽膠管柱純化，得到純產物D1。
D1-D29係經由通用方法D，使用如下表中所示之對應兩種起始物材料A及B或C或其他市售起始材料來製備：
通用方法E
步驟1.在氮氣下向E1-1 (1.0當量)於甲苯(0.2 M)中之攪拌溶液中添加E1-2 (1.5當量)及三級丁醇鈉(3當量)、BINAP (0.05當量)及Pd(OAc)
2(0.05)。在85℃加熱混合物20 h且冷卻至環境溫度。將反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。過濾及濃縮之後，殘餘物經矽膠管柱純化，得到E1-3。
步驟2.向E1-3 (1.0當量)於無水乙腈(0.25 M)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.05當量)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。將反應物用硫代硫酸鈉水溶液(0.1N)淬滅且接著在真空下移除乙腈。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物經矽膠管柱純化，得到純產物E1-4。
步驟3.在環境溫度下將E1-4 (1.0當量)添加至NaH (60%於礦物油中，1.1當量)於THF (0.5 M)中之懸浮液中。30 min之後，向上述懸浮液中添加E1-5 (1.0當量)。反應完成後，將反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且經矽膠管柱純化，得到E1。
E1至E4係經由如下所示之通用方法E製備：
通用方法F
步驟1.在環境溫度下將F1-1 (1.0當量)添加至NaH (60%於礦物油中，1.0當量)於THF (0.5 M)中之懸浮液中。30 min之後，向上述懸浮液中添加F1-2 (1.0當量)。反應完成後，將反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且經矽膠管柱純化，得到F1-3。
步驟2.在環境溫度下將F1-3 (1.0當量)添加至NaH (60%於礦物油中，1.1當量)於THF (0.5 M)中之懸浮液中。30 min之後，向上述懸浮液中添加E1-1 (1.0當量)。在氮氣下在60℃加熱反應物。反應完成後，使反應物冷卻且用氯化銨飽和水溶液淬滅，並用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且經矽膠管柱純化，得到F1-4。
步驟3.向F1-4 (1.0當量)於無水乙腈(0.25 M)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.05當量)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。將反應物用硫代硫酸鈉水溶液(0.1N)淬滅且接著在真空下移除乙腈。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物經矽膠管柱純化，得到純產物F1。
F1至F4係使用如下所示之通用方法F製備：
通用方法H
步驟1.向H1-1 (1.0當量)及H1-2 (1.0當量)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加二異丙基乙胺(DIPEA，3當量)及二苯基亞膦酸五氟苯酯(FDPP) (1.1當量)。在環境溫度下攪拌溶液直至醯胺形成完成。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na
2CO
3飽和水溶液及鹽水洗滌三次，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化所得殘餘物，得到H1-3。
步驟2.向H1-3 (1.0當量)於無水乙腈(0.25 M)中之溶液中添加
N-溴丁二醯亞胺(1.05當量)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。將反應物用硫代硫酸鈉水溶液(0.1N)淬滅且接著在真空下移除乙腈。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物經矽膠管柱純化，得到純產物H1-4。
步驟3.向H1-4 (1.0當量)及三乙胺(2.2當量)於二氯甲烷(0.25 M)中之溶液中添加甲磺醯氯(MsCl，2.1當量)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物經矽膠管柱純化，得到純產物H1。
H1至H5係使用通用方法H製備。
通用方法I
步驟1.向I1-1 (1.00當量)及乙烯基硼酸四甲基乙二醇酯(1.2當量)於1,4-二㗁烷(0.5 M)中之溶液中添加碳酸鉀(2.00當量)之水溶液(2 M)，且使氮氣鼓泡通過溶液15分鐘。隨後向溶液中添加Pd(dppf)Cl
2-DCM (0.05)。在氮氣下在100℃攪拌反應物18 h。冷卻溶液，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。隨後將合併之有機溶液用1 N NaOH水溶液及鹽水洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。接著真空濃縮有機溶液。粗產物經矽膠管柱純化，得到I1-2。
步驟2.向I1-2 (1.0當量)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加碳酸銫(3.0當量)及D1 (1.00當量)。在80℃加熱反應混合物至回流持續18 h。真空濃縮溶液，將溶液再溶解於乙酸乙酯中，且用水及鹽水洗滌。有機層接著經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。粗產物經矽膠管柱純化，得到I1。
I1-I30係使用通用方法I製備：
通用方法J
步驟1.向J1-1 (1.00當量)及乙烯基硼酸四甲基乙二醇酯(1.2當量)於1,4-二㗁烷(0.5 M)中之溶液中添加碳酸鉀(2.00當量)之水溶液(2 M)，且使氮氣鼓泡通過溶液15分鐘。隨後向溶液中添加Pd(dppf)Cl
2-DCM (0.05)。在氮氣下在100℃攪拌反應物18 h。冷卻溶液，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。隨後將合併之有機溶液用1 N NaOH水溶液及鹽水洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。接著真空濃縮有機溶液。粗產物經矽膠管柱純化，得到J1-2。
步驟2.向J1-2 (1.00當量)於CH
2Cl
2(0.2 M)中之溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4當量 HCl)。在40℃下攪拌溶液，直至脫Boc完成。在旋轉蒸發器下移除溶劑。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中且用Na
2CO
3飽和水溶液洗滌，並經硫酸鈉乾燥。過濾及冷凝之後，獲得J1-3，其不經純化即用於下一步驟。
步驟3.在環境溫度下向J1-3 (1當量)於甲醇(0.2 M)及乙酸(1.5當量)中之溶液中添加D17 (1當量)及NaCNBH
3(2當量)。將混合物攪拌1小時且分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機相，依次用飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，濃縮且真空乾燥。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2(0.2 M)中且使溶液冷卻至0℃。向溶液中分批添加二碳酸二(三級丁酯) (2.2當量)。移除冰浴，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，殘餘物經矽膠管柱純化，得到J1。
J1至J5係使用通用方法J製備。
通用方法K
步驟1.向K1-1 (1.00當量)及乙烯基硼酸四甲基乙二醇酯(1.2當量)於1,4-二㗁烷(0.5 M)中之溶液中添加碳酸鉀(2.00當量)之水溶液(2 M)，且使氮氣鼓泡通過溶液15分鐘。隨後向溶液中添加Pd(dppf)Cl
2-DCM (0.05)。在氮氣下在100℃攪拌反應物18 h。冷卻溶液，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。隨後將合併之有機溶液用1 N NaOH水溶液及鹽水洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥。接著真空濃縮有機溶液。粗產物經矽膠管柱純化，得到K1-2。
步驟2.向K1-2 (1.0當量)於MeOH (0.2 M)中之溶液中添加含LiOH (3當量)之H
2O (1 M)。在60℃下攪拌混合物直至完成水解反應。將溶液冷卻至環境溫度，濃縮以移除甲醇，藉由HCl水溶液(1 N)酸化直至pH約為4-5，且隨後用CH
2Cl
2萃取。將合併之萃取物經Na
2SO
4乾燥，濃縮且在真空下乾燥，得到K1-3，其不經純化即用於下一步驟。
步驟3.向D22 (1.00當量)於CH
2Cl
2(0.2 M)中之溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4當量 HCl)。在40℃下攪拌溶液，直至脫Boc完成。在旋轉蒸發器下移除溶劑且在真空下乾燥，得到K1-4，其不經純化即用於下一步驟。
步驟4.向K1-3 (1當量)及K1-4 (1.0當量)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (3當量)及二苯基亞膦酸五氟苯酯(FDPP) (1.1當量)。在環境溫度下攪拌溶液直至醯胺形成完成。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。將合併之萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na
2CO
3飽和水溶液及鹽水洗滌三次，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱純化所得殘餘物，得到化合物K1。
K1至K27係基於通用方法K製備。
步驟1.向D1 (1.00當量)、DIPEA (1.2當量)於DMF (0.1 M)中之溶液中添加Pd(OAc)
2(0.05當量)及P(o-tol)
3(0.07當量)。在90℃下加熱混合物直至反應完成。冷卻反應物且濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土濾片(celite pad)過濾。將濾液用水及鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮之後，藉由矽膠層析純化殘餘物，得到Z-1。
步驟2.向Z-1 (1.0當量)於1:1 THF/MeOH (0.2 M)中之溶液中添加肼(10當量)。在室溫下攪拌溶液16 h。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析純化殘餘物，得到1。
通用方法Z2
步驟1.按照通用方法Z1中之步驟1獲得Z-2。
步驟2.向Z-2 (1當量)於1,4-二㗁烷(1 M)中之溶液中添加相等體積之濃HCl。在環境溫度下攪拌溶液2小時且接著在100℃下加熱48小時。冷卻反應物且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用Na
2CO
3飽和水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮之後，藉由逆相層析純化殘餘物，得到25。
化合物1至61可使用通用方法Z1或Z2或通用方法Z1或Z2中之一部分程序製備。
實例1：製備(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯(化合物1)
步驟1.向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1 g，5.05 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.53 g，15.1 mmol，2.11 mL，3當量)及碳酸三級丁氧羰基三級丁酯(1.32 g，6.06 mmol，1.39 mL，1.2當量)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用1M HCl (20 mL×3)洗滌反應混合物。將有機相用NaHCO
3水溶液(10 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至3:1)純化，得到呈黃色固體之5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.4 g，4.70 mmol，92.99%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 9.17 (s，1H)，8.52 (d，
J= 0.4 Hz，1H)，8.21 (d，
J= 1.2 Hz，1H)，1.67 (s，9H)。
步驟2.向2-甲基吡唑-3-醇(16.5 g，168 mmol，1當量)及K
2CO
3(69.5 g，503 mmol，3.00當量)於DMF (700 mL)中之混合物中添加2-(3-溴丙氧基)四氫哌喃(56.1 g，251 mmol，1.5當量)，在40℃下攪拌所得混合物12小時。完成後，向混合物中添加水(3 L)且用乙酸乙酯(500 ml×5)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之1-甲基-5-(3-四氫哌喃-2-基氧基丙氧基)吡唑(27.0 g，112 mmol，66.97%產率)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 7.25 (d，
J= 2.0 Hz，1H)，5.46 (d，
J= 2.0 Hz，1H)，4.59 - 4.54 (m，1H)，4.15 - 4.09 (m，2H)，3.88 (td，
J= 6.4，10.0 Hz，1H)，3.80 (ddd，
J= 3.2，8.0，11.2 Hz，1H)，3.60 (s，3H)，3.56 - 3.47 (m，2H)，2.05 (t，
J= 6.4 Hz，2H)，1.83 - 1.74 (m，1H)，1.72 - 1.65 (m，1H)，1.57 - 1.47 (m，4H)。
步驟3.在60℃攪拌1-甲基-5-(3-四氫哌喃-2-基氧基丙氧基)吡唑(27.0 g，112 mmol，1當量)、PTSA (3.87 g，22.4 mmol，0.2當量)於MeOH (40 mL)中之混合物16小時。完成後，真空濃縮混合物。向其中添加NaHCO
3溶液以將pH值調節至7且用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之3-(2-甲基吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(11.9 g，76.1 mmol，67.81%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 7.19 (d，
J= 2.0 Hz，1H)，5.61 (d，
J= 2.0 Hz，1H)，4.58 (t，
J= 5.2 Hz，1H)，4.10 (t，
J= 6.4 Hz，2H)，3.58 - 3.53 (m，2H)，3.52 (s，3H)，1.86 (quin，
J= 6.4 Hz，2H)。
步驟4.向3-(2-甲基吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(11.7 g，74.9 mmol，1當量)於MeCN (250 mL)中之混合物中添加NBS (13.7 g，77.1 mmol，1.03當量)。在25℃下攪拌混合物1.5小時。完成後，真空濃縮混合物，得到粗物質，其藉由製備型HPLC (FA條件)純化，得到呈黃色油狀物之3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(10.1 g，42.9 mmol，57.35%產率)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 7.28 (s，1H)，4.40 (t，
J= 6.0 Hz，2H)，3.86 (t，
J= 6.0 Hz，2H)，3.67 (s，3H)，2.14 (s，1H)，2.03 (quin，
J= 6.0 Hz，2H)。
步驟5.在N
2下，在15℃將3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(10 g，42.5 mmol，2當量)及2-乙烯基苯酚(2.56 g，21.2 mmol，1當量)、PPh
3(12.2 g，46.7 mmol，2.2當量)於2-MeTHF (450 mL)中之混合物攪拌0.5小時。隨後在0℃向混合物中添加DIAD (9.46 g，46.7 mmol，9.10 mL，2.2當量)且在15℃攪拌16小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至3:1)純化，得到呈黃色油狀物之4-溴-1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(5 g，14.83 mmol，69.71%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 7.51 (dd，
J= 1.2，7.6 Hz，1H)，7.39 (s，1H)，7.30 - 7.22 (m，1H)，7.05 - 7.01 (m，1H)，7.00 - 6.91 (m，2H)，5.78 (dd，
J= 1.6，17.6 Hz，1H)，5.24 (dd，
J= 1.6，11.2 Hz，1H)，4.40 (t，
J= 6.4 Hz，2H)，4.19 (t，
J= 6.0 Hz，2H)，3.61 (s，3H)，2.21 (quin，
J= 6.0 Hz，2H)。
步驟6.向4-溴-1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(1 g，2.97 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.51 g，5.93 mmol，2當量)於THF (35 mL)中之混合物中添加BrettPhos Pd G3 (268 mg，296 µmol，0.1當量)及K
3PO
4(1.89 g，8.90 mmol，3當量)。在50℃攪拌混合物16小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至3:1)純化，得到呈黃色固體之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(600 mg，1.56 mmol，52.65%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 7.51 (dd，
J= 1.6，7.6 Hz，1H)，7.35 (s，1H)，7.28 - 7.22 (m，1H)，7.03 (d，
J= 8.0 Hz，1H)，7.00 - 6.90 (m，2H)，5.78 (dd，
J= 1.6，18.0 Hz，1H)，5.22 (dd，
J= 1.2，11.2 Hz，1H)，4.48 (t，
J= 6.4 Hz，2H)，4.16 (t，
J= 6.0 Hz，2H)，3.54 (s，3H)，2.24 - 2.14 (m，2H)，1.21 (s，12H)。
步驟7.向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5- [3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(553 mg，1.44 mmol，2當量)、5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(214 mg，719 µmol，1當量)於H
2O (1 mL)及二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(703 mg，2.16 mmol，3當量)及二三級丁基(環戊基)膦烷二氯鈀鐵(46.9 mg，71.9 µmol，0.1當量)，將混合物脫氣且用N
2吹掃3次，且隨後在90℃攪拌混合物8小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由管柱層析(SiO
2，PE:THF=1:0至1:1)純化，得到呈黃色油狀物之5-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(140 mg，372 µmol，51.83%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 11.92 - 11.35 (m，1H)，9.24 (s，1H)，8.26 (s，1H)，7.96 (s，1H)，7.48 (dd，
J= 1.6，7.6 Hz，1H)，7.28 - 7.23 (m，1H)，7.05 (d，
J= 8.0 Hz，1H)，6.96 - 6.93 (m，1H)，6.92 - 6.82 (m，1H)，5.72 (dd，
J= 1.6，18.0 Hz，1H)，5.09 (dd，
J= 1.6，11.2 Hz，1H)，4.54 (t，
J= 6.4 Hz，2H)，4.28 - 4.23 (m，2H)，3.67 (s，3H)，2.34 - 2.26 (m，2H)。
步驟8.向5-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(113 mg，301 µmol，1當量)於THF (2.2 mL)中之溶液中添加tBuOK (101 mg，903 µmol，3當量)。在0℃攪拌所得混合物6分鐘，此後向混合物中添加I
2(91.6 mg，361 µmol，72.7 µL，1.2當量)於THF (3.3 mL)中之溶液。在攪拌2小時之後，過濾且濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由管柱層析(SiO
2，PE:THF=1:0至1:1)純化，得到呈白色固體之3-碘-5-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100 mg，199 µmol，66.27%產率)。
步驟9.向3-碘-5-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(79 mg，157 µmol，1當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加參鄰甲苯基膦烷(4.80 mg，15.76 µmol，0.1當量)、DIPEA (40.7 mg，315 µmol，54.9 µL、2當量)及Pd(OAc)
2(1.77 mg，7.88 µmol，0.05當量)。在90℃攪拌所得混合物12小時。完成後，將混合物用水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100×25mm×4µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化，得到粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150×25mm×10µm；移動相：[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：24%-54%, 11 min)進一步純化，得到呈棕色固體之化合物1 (4.99 mg，13.3 µmol，8.48%產率)。
實例2：製備(18
E)-8-甲基-2,8,11,12-四氫-10
H-3,5-乙烯橋二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j][1,5,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯(化合物2)
2-2係按照與1-2類似的程序製備。化合物2係按照與化合物1類似之程序，使用2-2及1-8作為起始材料來製備。
實例3：製備(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,12,13]苯并二氧雜二氮雜環十八碳二烯(化合物3)
步驟1.向4-溴-1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑(500 mg，1.48 mmol，1當量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑(434 mg，1.78 mmol，1.2當量)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (3.3 mL)中之混合物中添加K
3PO
4(944 mg，4.45 mmol，3當量)、四氟硼酸三-三級丁基鏻(43.0 mg，148 µmol，0.1當量)及Pd
2(dba)
3(67.9 mg，74.1 µmol，0.05當量)，在120℃攪拌所得混合物12小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO
2，PE:EA，1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之6-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吲唑(210 mg，561 µmol，37.8%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 12.99 (s，1H)，7.91 (s，1H)，7.86 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.56 - 7.52 (m，1H)，7.50 - 7.42 (m，2H)，7.27 - 7.21 (m，1H)，7.01 - 6.90 (m，2H)，6.80 (dd，
J= 17.6，11.2 Hz，1H)，5.69 (dd，
J= 17.6，1.2 Hz，1H)，5.06 (dd，
J=11.2，1.2 Hz，1H)，4.18 - 4.11 (m，4H)，3.67 (s，3H)，2.20 (q，
J= 6.0 Hz，2H)。
步驟2.向6-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吲唑(210 mg，561 µmol，1當量)於THF (4 mL)中之溶液中添加t-BuOK (189 mg，1.68 mmol，3當量)，在0℃攪拌所得混合物5 min，此後向混合物中添加I
2(185 mg，729 µmol，1.3當量)於THF (6 mL)中之溶液，將混合物在25℃下再攪拌2小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯，1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之3-碘-6-[1-甲基-5-[3- (2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吲唑(230 mg，459 µmol，81.9%產率)。
步驟3.向3-碘-6-[1-甲基-5-[3-(2-乙烯基苯氧基)丙氧基]吡唑-4-基]-1H-吲唑(60.0 mg，119 µmol，1當量)於DMF (6 mL)中之溶液中添加參鄰甲苯基膦烷(3.65 mg，11.9 µmol，0.1當量)、DIEA (31.0 mg，239 µmol，41.8 µL，2當量)及Pd(OAc)
2(1.35 mg，6.00 µmol，0.05當量)，在120℃攪拌所得混合物16小時。完成後，將混合物用水(15 mL)淬滅且用乙酸乙酯(8 mL×3)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：44%-74%，10 min)純化粗產物，得到呈黃色固體之化合物3 (6.20 mg，16.6 µmol，13.8%產率)。
實例4：製備(18
E)-8-甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j][1,4,9]苯并二氧氮雜環十五碳七烯(化合物16)
步驟1.向4-溴-1,5-二甲基-吡唑(15.0 g，85.7 mmol，1當量)於CCl
4(200 mL)中之溶液中添加AIBN (1.41 g，8.57 mmol，0.1當量)及NBS (15.2 g，85.7 mmol，1當量)，在60℃攪拌所得混合物12 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10:1至5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑(20 g，78.76 mmol，91.91%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
步驟2.向4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑(20.0 g，78.8 mmol，1當量)於THF (400 mL)中之溶液中添加2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙醇(20.8 g，118 mmol，1.5當量)、TBAI (2.91 g，7.88 mmol，0.1當量)及KOH (13.3 g，236 mmol，3當量)，在25℃攪拌所得混合物12 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1至5:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(13.19 g，37.76 mmol，47.94%產率)。
步驟3.向2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(13.1 g，37.5 mmol，1當量)於THF (132 mL)中之溶液中添加TBAF•3H
2O (17.8 g，56.2 mmol，1.5當量)，在25℃攪拌所得混合物12 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:4)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙醇(8.8 g，37.43 mmol，99.83%產率)。
步驟4.在25℃將2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙醇(2.00 g，8.51 mmol，2當量)、2-乙烯基苯酚(511 mg，4.25 mmol，1當量)及PPh
3(2.45 g，9.36 mmol，2.2當量)於2-MeTHF (48 mL)中之混合物攪拌30 min，隨後在0℃向混合物中逐滴添加DIAD (1.89 g，9.36 mmol，2.2當量)，將所得混合物在25℃再攪拌24 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10:1至3:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-溴-1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑(590 mg，1.75 mmol，41.13%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-
d
6 ) δ = 7.56 - 7.46 (m，2H)，7.28 - 7.19 (m，1H)，7.02 - 6.87 (m，3H)，5.79 (dd，
J= 1.6，17.9 Hz，1H)，5.24 (dd，
J= 1.6，11.2 Hz，1H)，4.62 (s，2H)，4.18 - 4.09 (m，2H)，3.84 (s，3H)，3.81 - 3.77 (m，2H)。
步驟5.向4-溴-1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑(1.10 g，3.26 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.66 g，6.52 mmol，2當量)於THF (22 mL)中之混合物中添加K
3PO
4(2.08 g，9.79 mmol，3當量)及BrettPhos Pd G3 (295 mg，326 µmol，0.1當量)，將所得混合物在50℃攪拌12 h。完成後，濃縮混合物且藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10:1至3:1)純化，得到呈黃色固體之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑(0.59 g，1.54 mmol，47.07%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-
d
6 ) δ = 7.52 - 7.46 (m，2H)，7.27 - 7.19 (m，1H)，7.01 - 6.87 (m，3H)，5.79 (dd，J = 1.5，17.9 Hz，1H)，5.22 (dd，J = 1.5，11.3 Hz，1H)，4.78 (s，2H)，4.15 - 4.09 (m，2H)，3.93 (s，1H)，3.81 (s，3H)，3.76 - 3.71 (m，2H)，1.23 (s，9H)。
步驟6a.向5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(100 mg，647 µmol，1當量)及TEA (98.2 mg，970 µmol，1.5當量)於DCM (2 mL)中之混合物中添加(Boc)
2O (169 mg，776.41 µmol，1.2當量)，將所得混合物在25℃攪拌1 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=5:1至3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之5-氯吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-甲酸三級丁酯(160 mg，628.26 µmol，97.10%產率)。
步驟6.向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑(93.0 mg，242 µmol，2當量)及5-氯吡唑并[4,3-d]嘧啶-1-甲酸三級丁酯(30.8 mg，121 µmol，1當量)於二㗁烷(2.25 mL)及H
2O (0.2 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(118 mg，363 µmol，3當量)、二三級丁基(環戊基)膦烷二氯鈀鐵(7.89 mg，12.1 µmol，0.1當量)，將所得混合物在N
2下在90℃攪拌16 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3:1至1:3)純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-[1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(20 mg，53.1 μmol，43.91%產率)。1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 9.16 (m，1H)，8.27 (d，
J= 2.5 Hz，2H)，7.47 (dd，
J= 1.6，7.7 Hz，1H)，7.23 - 7.17 (m，1H)，7.04 (dd，
J= 11.1，17.8 Hz，1H)，6.97 - 6.91 (m，1H)，6.85 (d，
J= 8.3 Hz，1H)，5.73 (dd，
J= 1.4，17.8 Hz，1H)，5.39 (s，2H)，5.22 (dd，
J= 1.4，11.2 Hz，1H)，4.20 - 4.16 (m，2H)，4.02 (s，3H)，3.98 - 3.95 (m，2H)。
步驟7.向5-[1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(138 mg，366 µmol，1當量)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加tBuOK (123.4 mg，1.10 mmol，3當量)，將所得混合物在0℃攪拌5 min，隨後逐滴添加含I
2(93.0 mg，366.6 µmol，1當量)之THF (0.7 mL)並在25℃再攪拌1 h。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/THF=10:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-碘-5-[1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(24 mg，47.78 µmol，13.03%產率)。
步驟8.向3-碘-5-[1-甲基-5-[2-(2-乙烯基苯氧基)乙氧基甲基]吡唑-4-基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(0.024 g，47.78 µmol，1當量)於DMF (2.4 mL)中之溶液中添加參鄰甲苯基膦烷(1.45 mg，4.78 µmol，0.1當量)、DIPEA (12.3 mg，95.6 µmol，2當量)及Pd(OAc)
2(1.07 mg，4.78 µmol，0.1當量)，將所得混合物在120℃攪拌12 h。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150×25mm×10µm；移動相：[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；B%：20%-50%，11 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之化合物17 (3.05 mg，8.15 µmol，17.05%產率)。
實例5：製備(18
E)-17-乙基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-7,14(8
H,11
H)-二酮(化合物38)
步驟1.在0℃向2,4-二側氧基己酸乙酯(10.0 g，58.1 mmol，1當量)於AcOH (65.7 g，1.09 mol，62.6 mL，18.8當量)中之溶液中添加甲基肼(7.45 g，64.7 mmol，8.51 mL，40%純度，1.11當量)。在15℃攪拌混合物5小時。LCMS在主峰中顯示所需MS。真空濃縮混合物，得到粗物質。藉由急驟層析(combi flash)(120 g矽膠管柱，0%至50%之EtOAc/PE)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀物之5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(10.1 g，55.5 mmol，95.5%產率)。
1H NMR (400MHz，CDCl
3) δ = 6.59 (s，1 H)，4.39 (q，
J= 14.4，7.2 Hz，2 H)，3.85 (s，3 H)，2.62 (q，
J= 14.4，7.2 Hz，2 H)，1.39 (t，
J= 7.2 Hz，3 H)，1.28 (t，
J= 7.6 Hz，3 H)。獲得呈無色油狀物之5-乙基-2-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.33 g，7.30 mmol，12.6%產率)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 6.65 (s，1 H)，4.34 (q，
J=7.2 Hz，2 H)，4.18 - 4.11 (m，4 H)，2.65 (q，
J= 15.2，7.6 Hz，2 H)，1.38 (t，
J= 7.2 Hz，3 H)，1.25 (t，
J= 7.6 Hz，3 H)
步驟2.向5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(10.0 g，54.9 mmol，1當量)於MeCN (200 mL)中之溶液中添加NBS (10.7 g，60.4 mmol，1.1當量)。在15℃攪拌混合物3小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯/4:1，UV)顯示起始材料完全耗盡且形成具有較低極性之另一斑點。將混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到粗物質(13.44 g)。獲得呈黃色油狀物之4-溴-5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(13.4 g，51.4 mmol，93.8%產率)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 4.41 (q，
J= 7.2 Hz，2 H)，3.91 (s，3 H)，2.78 - 2.64 (m，2 H)，1.40 (t，
J= 7.2 Hz，3 H)，1.18 (t，
J= 7.6 Hz，3 H)
步驟3.在N
2下在80℃將4-溴-5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(13.4 g，51.5 mmol，1當量)、三氟(乙烯基)硼氫化鉀(13.8 g，103 mmol，2當量)、Cs
2CO
3(50.3 g，154 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl
2(3.77 g，5.15 mmol，0.1當量)於二㗁烷(200 mL)及H
2O (40 mL)中之溶液攪拌3小時。LCMS顯示起始材料殘留且未偵測到所需MS。隨後在80℃攪拌混合物16小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯/2:1，UV)顯示起始材料完全耗盡且形成具有較低極性之另一斑點。分離混合物且真空濃縮有機層，得到粗物質(13.2 g)。藉由急驟層析(120 g矽膠管柱，0%至60%之EtOAc/PE)純化殘餘物。獲得呈棕色油狀物之5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸乙酯(7.62 g，36.6 mmol，71.1%產率)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 7.05 (dd，
J= 14.0，11.6 Hz，1 H)，5.47 - 5.26 (m，2 H)，4.42 (
J= 7.2 Hz，2 H)，3.90 (s，3 H)，2.83 - 2.69 (m，2 H)，1.46 - 1.37 (m，3 H)，1.27 - 1.17 (m，3 H)
步驟4.向5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00 g，4.80 mmol，1當量)於THF (5 mL)、MeOH (5 mL)、H
2O (3 mL)中之溶液中添加LiOH.H
2O (604 mg，14.4 mmol，3當量)。在15℃攪拌混合物5小時。LCMS在主峰中顯示所需MS。向混合物中添加2 N HCl以使pH僅約5。用EtOAc (10 mL×4)萃取所得溶液。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到粗物質。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：40%-79%，11 min)純化殘餘物。獲得呈棕色固體之5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-羧酸(746 mg，4.14 mmol，86.2%產率)。
1H NMR (400 MHz，MeOD-
d 4) δ = 7.03 (dd，
J= 18.0，11.6 Hz，1 H)，5.44 (dd，
J= 18.0，1.6 Hz，1 H)，5.27 (dd，
J= 11.8，1.6 Hz，1 H)，3.87 (s，3 H)，2.84 (q，
J= 7.6 Hz，2 H) 1.23 (t，
J= 7.6 Hz，3 H)
步驟5.在N
2下，在0℃向6-甲氧基吡啶-3-醇(15.0 g，120 mmol，1當量)及N-(2-羥基乙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(27.1 g，155 mmol，1.29當量)於2-MeTHF (100 mL)中之混合物中添加PPh
3(47.2 g，180 mmol，1.5當量)及DIAD (36.4 g，180 mmol，35.0 mL，1.5當量)。在N
2下在25℃攪拌混合物2小時。隨後在50℃再攪拌混合物12小時。真空濃縮混合物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=100/1至30/1)純化殘餘物，得到粗物質(25.0 g)。該粗物質係藉由逆相HPLC (0.1% NH
4HCO
3條件)純化，得到呈黃色油狀物之N-[2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(8.00 g，28.3 mmol，23.6%產率)，其藉由HNMR (EC1634-163-P1A)確認。
步驟6.在-70℃向N-[2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(3.00 g，10.6 mmol，1當量)於THF (30 mL)中之混合物中逐滴添加t-BuLi (1.3 M，16.4 mL，2當量)。在-70℃攪拌混合物2小時。隨後在-70℃向混合物中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.95 g，21.3 mmol，4.34 mL，2當量)。使混合物升溫至0℃且攪拌1小時。在0℃向混合物中逐滴添加飽和NH
4Cl (5 mL)，用EtOAc (100 mL×2)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到N-[2-[[6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟7.在N
2下在100℃將N-[2-[[6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(5.00 g，12.3 mmol，1當量)、5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(750 mg，2.52 mmol，2.05e-1當量)、Pd(dppf)Cl
2•CH
2Cl
2(250 mg，306 µmol，2.50e-2當量)及K
2CO
3(3.00 g，21.7 mmol，1.77當量)於DME (60 mL)及H
2O (10 mL)中之混合物攪拌2小時。真空濃縮混合物。殘餘物係藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化且隨後製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150×25mm 10µm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：30%-60%，11 min)純化，得到呈白色固體之N-[2-[[6-甲氧基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(260 mg，651 µmol，5.32%產率)。
步驟8.在0℃向N-[2-[[6-甲氧基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(260 mg，651 µmol，1當量)於THF (5 mL)中之混合物中添加t-BuOK (220 mg，1.96 mmol，3.01當量)並接著添加I
2(220 mg，867 µmol，175 µL，1.33當量)。在25℃攪拌混合物1小時。向混合物中添加NaHSO
3(水溶液，5 mL)。在20℃攪拌混合物30 min。用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。用(石油醚:乙酸乙酯=3:1)濕磨混合物，得到呈黃色固體之N-[2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(300 mg，571 µmol，87.7%產率)。
步驟9.在0℃向N-[2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(300 mg，571 µmol，1當量)於DCM (4 mL)中之混合物中緩慢添加HCl/二㗁烷(4 M，2.00 mL，14當量)。在25℃攪拌混合物1小時。真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之化合物2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]-N-甲基-乙胺(260 mg，563 µmol，98.6%產率，HCl)。
步驟10.向2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]-N-甲基-乙胺(260 mg，563 µmol，1當量，HCl)及5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-羧酸(122 mg，677 µmol，1.2當量)於DMF (5 mL)中之混合物中添加DIEA (364 mg，2.82 mmol，490 µL，5當量)，然後添加T
3P (538 mg，845 µmol，502 µL，50%純度，1.5當量)。在25℃攪拌混合物1小時。真空濃縮混合物。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之化合物5-乙基-N-[2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]乙基]-N,1-二甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲醯胺(150 mg，241 µmol，42.9%產率，94.5%純度)。
步驟11.在N
2下在120℃將5-乙基-N-[2-[[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-6-甲氧基-3-吡啶基]氧基]乙基]-N,1-二甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲醯胺(40.0 mg，68.1 µmol，1當量)、DIEA (26.4 mg，204 µmol，35.6 µL，3當量)、參鄰甲苯基膦烷(4.15 mg，13.6 µmol，0.2當量)及二乙醯氧基鈀(1.53 mg，6.81 µmol，0.1當量)於DMF (2 mL)中之混合物攪拌16小時。真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150×25mm×10µm；移動相：[水(NH
4HCO
3)-ACN]；B%：15%-45%，11 min)純化混合物，得到呈白色固體之化合物38-13 (5.63 mg，12.1 µmol，17.8%產率，98.9%純度)。
步驟12.在0℃向38-13 (30.0 mg，65.3 µmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加TMSI (131 mg，653 µmol，88.9 µL，10當量)。在50℃攪拌混合物2小時。真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100×30mm×5µm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，8 min)純化粗物質，得到呈灰白色固體之化合物40 (6.50 mg，14.5 µmol，22.2%產率，99.2%純度)。
實例6：製備(18
E)-17-乙基-7-氟-13,15-二甲基-2,12,13,15-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j][1,4]苯并氧氮雜環十五碳七烯-14(11
H)-酮(化合物62)
步驟1.在0℃向5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(23.0 g，116 mmol，1當量)、t-BuOK (26.0 g，232 mmol，2當量)於THF (300 mL)中之溶液中逐滴添加I
2(32.4 g，127 mmol，1.1當量)於THF (100 mL)中之溶液。在0℃攪拌混合物3小時。完成後，將混合物用飽和NaHSO
3(100 mL)淬滅且用H
2O (300 mL)稀釋，用EA (3×300 mL)萃取，將有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(37.5 g，115 mmol，99.67%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 8.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H)。
步驟2.向5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(25.0 g，77.1 mmol，1當量)於甲苯(250 mL)中之溶液中添加TsOH (2.66 g，15.4 mmol，0.2當量)及3,4-二氫-2H-哌喃(16.2 g，192 mmol，2.5當量)。在90℃攪拌混合物2小時。完成後，將混合物用NH
4Cl溶液(2×100 mL)洗滌，用鹽水(2×100 mL)洗滌，用無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=100/8)純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-溴-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(22.3 g，54.6 mmol，70.81%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 9.08 (s，1H)，7.72 (s，1H)，6.00 (dd，
J= 1.6，8.8 Hz，1H)，3.92 - 3.84 (m，1H)，3.80 - 3.72 (m，1H)，2.35 - 2.26 (m，1H)，2.06 - 1.96 (m，2H)，1.79 - 1.66 (m，1H)，1.63 - 1.55 (m，2H)。
步驟3.向5-溴-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(12.0 g，29.4 mmol，1當量)、三氟(乙烯基)硼氫化鉀(19.7 g，147 mmol，5當量)於二㗁烷(120 mL)與H
2O (24 mL)之混合溶劑中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2(2.15 g，2.94 mmol，0.1當量)及Na
2CO
3(9.35 g，88.2 mmol，3當量)。在N
2下在40℃攪拌混合物72小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=50/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-溴-1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c] 吡啶(8.6 g，27.9 mmol，94.89%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-
d
6 ) δ = 9.06 (s，1H)，8.30 (s，1H)，7.01 (dd，
J= 11.6，18.0 Hz，1H)，6.21 (d，
J= 18.0 Hz，1H)，6.03 - 5.93 (m，1H)，5.59 (d，
J= 11.6 Hz，1H)，3.93 - 3.84 (m，1H)，3.81 - 3.72 (m，1H)，2.39 - 2.27 (m，1H)，2.05 - 1.97 (m，2H)，1.78 - 1.69 (m，1H)，1.63 - 1.55 (m，2H)。
步驟4.向2-溴-4-氟-苯酚(5.00 g，26.2 mmol，1當量)於DMF (120 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(10.8 g，78.5 mmol，3當量)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(7.04 g，31.4 mmol，1.2當量)。在80℃攪拌混合物2小時。LCMS顯示起始材料完全消耗及主峰中之所需MS。將混合物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×4)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到粗物質(9.45 g)。獲得呈淡黃色油狀物之N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(9.45 g，粗物質)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 7.30 (dd，J = 8.0，3.2 Hz，1 H)，6.94 - 7.02 (m，1 H)，6.82 - 6.89 (m，1 H)，5.07 (s，1H)，4.05 (t，
J= 4.8 Hz，2 H)，3.57 (q，J=10.4，5.2 Hz，2 H)，1.46 (s，11 H)
步驟5.在0℃向N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(7.50 g，22.4 mmol，1當量)於DMF (80 mL)中之溶液中添加NaH (1.35 g，33.7 mmol，60%純度，1.5當量)，持續30分鐘。隨後將MeI (3.82 g，26.9 mmol，1.68 mL，1.2當量)添加至混合物中且在15℃攪拌3小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯/4:1，UV)顯示起始材料完全耗盡且形成具有較小極性之另一斑點。混合物係藉由水(150 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×4)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，得到粗物質(7.8 g)。其不經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色固體之N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(7.80 g，22.4 mmol，99.8%產率)。
步驟6.向N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(9.00 g，25.6 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.88 g，31.0 mmol，1.2當量)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加KOAc (7.61 g，77.5 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl
2(1.89 g，2.58 mmol，0.1當量)。在N
2下在100℃攪拌混合物3 h。完成後，真空濃縮混合物，得到粗物質。藉由急驟層析(combi flash) (120 g矽膠管柱，0%至100%之EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-[2-[4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(5.60 g，14.2 mmol，54.8%產率)。
步驟7.在25℃向N-[2-[4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.92 g，4.87 mmol，1.25當量)、5-溴-1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.20 g，3.89 mmol，1當量)、Cs
2CO
3(3.81 g，11.7 mmol，3當量)於二㗁烷(30 mL)及H
2O (6 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2.CH
2Cl
2(317 mg，389 µmol，0.1當量)，將混合物在N
2下在90℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(PE: EA=25:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-[2-[4-氟-2-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.7 g，3.15 mmol，80.9%產率，92%純度)。1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 9.17 (d，
J= 1.2 Hz，1H)，8.35 (s，1H)，7.58 - 7.56 (m，1H)，7.10 - 6.94 (m，3H)，6.14 (d，
J= 18.0 Hz，1H)，5.84 - 5.81 (m，1H)，5.61 (d，
J= 12.0 Hz，1H)，4.16 - 4.05 (m，3H)，3.86 - 3.69 (m，1H)，3.54 (s，2H)，2.82 - 2.61 (m，3H)，2.20 - 2.11 (m，2H)，1.82 - 1.72 (m，2H)，1.65 (s，2H)，1.41 (s，9H)。
步驟8.N-[2-[4-氟-2-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(3.5 g，7.05 mmol，1當量)於DCM(40 mL)中之混合物，接著在25℃添加ZnBr
2(7.94 g，35.2 mmol，1.76 mL，5當量)。在25℃攪拌混合物16 h。冷卻至25℃後，將混合物用水(300 mL)稀釋，用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM: MeOH=25:1-1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-[4-氟-2-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]-N-甲基-乙胺(2.5 g，5.68 mmol，80.5%產率，90%純度)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 9.33 (s，1H)，8.51 (s，1H)，7.60 - 7.59 (m，1H)，7.33 - 7.20 (m，2H)，7.11 - 7.10 (m，1H)，6.24 (d，
J= 18.0 Hz，1H)，6.08 - 6.02 (m，1H)，5.62 (d，
J= 12 Hz，1H)，4.39 (t，J = 5.1 Hz，2H)，4.13 (s，1H)，3.27 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.16 (s，3H)，2.54 (s，2H)，2.42 - 2.35 (m，1H)，2.04 (d，J = 10.6 Hz，2H)，1.81 - 1.73 (m，1H)，1.67 - 1.58 (m，2H)。
步驟9.在0℃向2-[4-氟-2-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]-N-甲基-乙胺(2.5 g，6.31 mmol，1當量)、5-乙基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-羧酸(2.12 g，7.57 mmol，1.2當量)、DIEA (4.07 g，31.5 mmol，5.49 mL，5當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加T
3P (6.02 g，9.46 mmol，5.63 mL，50%純度，1.5當量)。在25℃攪拌混合物16小時。將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析 (4 g矽膠管柱，0%至100%之EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之5-乙基-N-[2-[4-氟-2-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]乙基]-4-碘-N,2-二甲基-吡唑-3-甲醯胺(2.5 g，3.72 mmol，58.9%產率，97.9%純度)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 9.12 (d，
J= 1.0 Hz，1H)，8.32 (d，
J= 1.2 Hz，1H)，7.53 - 7.50 (m，1H)，7.07 - 6.99 (m，3H)，6.13 - 6.12 (m，1H)，5.82 - 5.80 (m，1H)，5.57 - 5.50 (m，1H)，4.33 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.71 - 3.67 (m，3H)，2.81 (s，3H)，2.58 - 2.49 (m，4H)，2.19 - 2.12 (m，2H)，1.88 - 1.62 (m，6H)，1.19 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
步驟10.向5-乙基-N-[2-[4-氟-2-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯氧基]乙基]-4-碘-N,2-二甲基-吡唑-3-甲醯胺(2.0 g，3.04 mmol，1當量)、TEA (1.54 g，15.2 mmol，2.11 mL，5當量)、TBAI (336 mg，911 µmol，0.3當量)及P(鄰甲苯基)3 (739 mg，2.43 mmol，0.8當量)於DMF (200 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)
2(272 mg，1.21 mmol，0.4當量)。在氮氣氛圍下在100℃攪拌混合物16小時。將混合物添加至水(400 mL)中以進行淬滅，用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE: EA=25:1至0:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之化合物62-12 (1.3 g，2.08 mmol，34.3%產率，85%純度)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 9.18 (d，
J= 12.4 Hz，1H)，9.01 (s，1H)，8.06 - 8.04 (m，1H)，7.58 - 7.54 (m，1H)，7.17 - 7.14 (m，1H)，7.07 - 7.00 (m，2H)，5.81 (d，J = 9.6 Hz，1H)，4.77 - 4.57 (m，2H)，4.07 - 4.06 (m，1H)，4.22 - 4.03 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.87 - 3.73 (m，2H)，3.22 (s，3H)，2.96 - 2.90 (m，2H)，2.19 - 2.11 (m，2H)，1.81 (t，J = 9.8 Hz，2H)，1.67 (s，2H)，1.39 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
步驟11.向62-12 (1.3 g，2.45 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之混合物中添加TFA (15.4 g，135 mmol，10 mL，55.1當量)。在25℃攪拌混合物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (水(TFA)-ACN：23%-53%)純化粗產物，得到呈黃色固體之化合物64 (702.01 mg，1.54 mmol，62.70%產率，97.7%純度)。
實例7：製備(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯(化合物63)
化合物63係按照與化合物3類似之程序，使用1-2及16-6作為起始材料來製備。
實例8：製備(19
E)-18-乙基-7-甲氧基-14,17-二甲基-2,11,12,13,14,17-六氫-15
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
g:3',4'-
k]吡啶并[4,3-
o][1,5]氧氮雜環十八碳六烯-15-酮(EX. 64)
化合物64係按照與38-13類似之程序，使用N-(3-氯丙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯與6-甲氧基吡啶-3-醇進行烷基化反應來製備。
實例9：製備(18
E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:4',3'-
j]吡啶并[2,3-
n][1,4,9]二氧氮雜環十五碳七烯(化合物65)
步驟1.在0℃向4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲醛(4.80 g，25.4 mmol，1當量)於THF (48 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，9.31 mL，1.1當量)。在15℃攪拌混合物2 h。完成後，用水(100 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，二氯甲烷/甲醇=1:0至20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙醇(4.8 g，92.18%產率)。
步驟2.在0℃向1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙醇(4.50 g，21.9 mmol，1當量)於THF (75 mL)中之溶液中添加NaH (1.76 g，43.9 mmol，60%純度，2當量)。在0℃攪拌混合物0.5 h，此後向混合物中添加2-溴乙酸甲酯(5.04 g，32.9 mmol，1.5當量)於THF (30 mL)中之溶液，將混合物在25℃攪拌2 h。完成後，用水(150 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至30:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙酸甲酯(2.9 g，47.69%產率)。
步驟3.使2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙酸甲酯(2.50 g，9.02 mmol，1當量)於THF (25 mL)中之溶液脫氣且用N
2吹掃3次，且隨後在0℃逐滴添加DIBAL-H (1 M，27.06 mL，3當量)。在N
2氛圍下在25℃攪拌混合物1 h。完成後，用MeOH (10 mL)淬滅混合物，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，二氯甲烷:甲醇=1:0至30:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙醇(1.7 g，75.65%產率)。
步驟4.向2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙醇(1.46 g，5.86 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (1.78 g，17.5 mmol，3當量)及TosCl (1.68 g，8.79 mmol，1.5當量)。在15℃攪拌混合物2 h。完成後，用水(20 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之4-甲基苯磺酸2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙酯(2.35 g，99.2%產率)。
步驟5.在0℃向2-碘-6-甲基-吡啶-3-醇(10.0 g，42.5 mmol，1當量)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DIEA (8.16 g，63.1 mmol，11.0 mL，1.48當量)及MOMCl (6.89 g，85.5 mmol，2.01當量)。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次，且隨後在N
2氛圍下在15℃攪拌混合物16 h。完成後，用水(10 mL)淬滅混合物，用1 M HCl (40×2 mL)洗滌混合物，且接著用NaCl水溶液(50×2 mL)洗滌有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之2-碘-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-吡啶(11.7 g，98.5%產率)。
步驟6.向2-碘-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-吡啶(3.00 g，10.7 mmol，1當量)於NMP(15 mL)中之溶液中添加三氟(乙烯基)硼酸鉀(1.58 g，11.8 mmol，1.1當量)、Pd/C (30 mg，10%純度，1當量)及NaOAc (2.65 g，32.2 mmol，3當量)。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次，且隨後在N
2氛圍下在100℃攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚:乙酸乙酯=1:0至5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2-乙烯基-吡啶(1 g，51.91%產率)。
步驟7.在0℃將3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-2-乙烯基-吡啶(860 mg，4.80 mmol，1當量)於HCl/二㗁烷(8 mL)中之溶液攪拌2 h。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體之6-甲基-2-乙烯基-吡啶-3-醇(823 mg，4.80 mmol，99.9%產率，HCl)。
步驟8向4-甲基苯磺酸2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙酯(2.12 g，5.26 mmol，1.1當量)及6-甲基-2-乙烯基-吡啶-3-醇(820 mg，4.78 mmol，1當量，HCl)於DMF (21 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(4.67 g，14.3 mmol，3當量)。在50℃攪拌混合物2 h。完成後，用水(40 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之3-[2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙氧基]-6-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.3 g，74.3%產率)。
步驟9.向3-[2-[1-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙氧基]乙氧基]-6-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.15 g，3.14 mmol，1當量)於THF (23 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.59 g，6.28 mmol，2當量)、BrettPhos Pd G3 (284 mg，313 µmol，0.1當量)及K
3PO
4(2.00 g，9.42 mmol，3當量)。將混合物脫氣且用N
2吹掃3次，且隨後在N
2氛圍下在50℃攪拌混合物16 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚:乙酸乙酯=3:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之6-甲基-3-[2-[1-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]乙氧基]乙氧基]-2-乙烯基-吡啶(300 mg，23.1%產率)。
化合物65係按照與化合物16類似之程序，使用65-11及16-7作為起始材料來製備。
實例10：製備(18
E)-17-乙基-7-甲氧基-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j]吡啶并[4,3-
n][1,4]氧氮雜環十五碳七烯-14(11
H)-酮(化合物66)
化合物66係使用與38-13類似之程序製備。
實例11：製備(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲酸甲酯(化合物67)
步驟1.向3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙烷-1-醇(1.00 g，4.25 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加咪唑(579 mg，8.51 mmol，2.0當量)。隨後在0℃添加三級丁基-氯-二甲基-矽烷(962 mg，6.38 mmol，782 µL，1.5當量)。在25℃攪拌反應混合物1小時。將混合物添加至水(30 mL)中，用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.40 g，3.89 mmol，91.4%產率，97.0%純度)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-
d
6 ) δ = 7.38 (s，1H)，4.28 (t，J = 6.0 Hz，2H)，3.77 - 3.73 (m，2H)，3.62 (s，3H)，1.89 (t，J = 6.0 Hz，2H)，0.86 (s，9H)，0.04 (s，6H)。
步驟2.在-78℃向3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.30 g，3.72 mmol，1.0當量)於2-MeTHF (20 mL)中之混合物中添加
n-BuLi (1 M，7.44 mL，2.0當量)，持續0.5小時，隨後在-78℃添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.08 g，11.2 mmol，2.28 mL，3.0當量)持續1小時。用水(40 mL)稀釋混合物，用EA (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之三級丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]矽烷(1.40 g，1.17 mmol，31.3%產率，33.0%純度)。
步驟3.在25℃向三級丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]矽烷(1.40 g，3.53 mmol，1.0當量)、5-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.26 g，4.24 mmol，1.2當量)、Cs
2CO
3(3.45 g，10.6 mmol，3.0當量)於二㗁烷(20 mL)及H
2O (4 mL)中之溶液中添加二三級丁基(環戊基)膦烷二氯鈀鐵(230 mg，353 µmol，0.1當量)，將混合物在N
2下在90℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=25:1至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之三級丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]矽烷(350 mg，559 µmol，15.8%產率，62.0%純度)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-
d
6 ) δ = 13.55 (s，1H)，9.01 (s，1H)，8.16 (s，1H)，7.87 (s，1H)，7.79 (s，1H)，4.17 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.75 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.69 (s，3H)，1.93 (t，J = 6.4 Hz，2H)，0.77 (s，9H)，-0.02 - 0.04 (m，6H)。
步驟4.在0℃向三級丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]矽烷(317 mg，817 µmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-醇鉀(275 mg，2.45 mmol，3.0當量)，在0℃添加碘 (249 mg，981 µmol，197 µL，1.2當量)。在0℃攪拌混合物16小時。反應混合物係藉由水(10 mL)淬滅且用EA(3 ×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之三級丁基-[3-[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-二甲基-矽烷(230 mg，421 µmol，51.5%產率、94.0%純度)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-
d
6 ) δ = 13.96 (s，1H)，9.01 (s，1H)，8.16 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.52 (s，1H)，4.17 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.75 (t，J = 6.4 Hz，2H)，3.69 (s，3H)，1.97 (t，J = 6.4 Hz，2H)，0.77 (s，9H)，0.01 - 0.004 (m，6H)。
步驟5.在0℃向三級丁基-[3-[4-(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-二甲基-矽烷(230 mg，448 µmol，1.0當量)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (26.8 mg，672 µmol，60.0%純度，1.5當量)，且將混合物在0℃攪拌0.5 h。隨後向混合物中逐滴添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(89.6 mg，537 µmol，95.1 µL，1.2當量)且在0℃攪拌1.5小時。將混合物添加至水(10 mL)中以進行淬滅，用EA (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之三級丁基-[3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-二甲基-矽烷(210 mg，326 µmol，72.8%產率)。
步驟6.向三級丁基-[3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-二甲基-矽烷(330 mg，512 µmol，1.0當量)於MeOH (20 mL)中之經攪拌溶液中添加HCl (3 M，11.0 mL，64.3當量)。在20℃攪拌混合物1小時。將混合物用飽和NaHCO
3(10 mL)淬滅，真空濃縮以移除MeOH且用EA (30 mL)萃取混合物。將有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，真空濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱(PE: EA=100: 30)純化粗物質，得到呈無色固體之3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙烷-1-醇(250 mg，472 µmol，92.1%產率)。
步驟7.在0℃向3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙烷-1-醇(250 mg，472 µmol，1.0當量)及TEA (143 mg，1.42 mmol，197 µL，3.0當量)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加MsCl (81.14 mg，708 µmol，54.8 µL，1.5當量)且將混合物在0℃攪拌1小時。完成後，用水(10 mL)淬滅混合物。隨後，有機層經硫酸鈉乾燥，用鹽水(2×20 mL)洗滌，真空濃縮，得到呈灰白色固體之甲磺酸3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙酯(280 mg，437 µmol，92.7%產率，95.0%純度)。
步驟8.將甲磺酸3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙酯(280 mg，461 µmol，1.0當量)、3-羥基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(1.24 g，691 µmol，1.5當量)及Cs
2CO
3(450 mg，1.38 mmol，3.0當量)於DMF (3 mL)中之混合物在60℃攪拌16小時。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(3×30 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱(DCM: MeOH=100: 4)純化粗物質，得到呈無色固體之3-[3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(120 mg，156 µmol，33.9%產率，90.0%純度)。
步驟9.向3-[3-[4-[3-碘-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙氧基]-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(20.0 mg，29.0 µmol，1.0當量)、TEA (4.40 mg，43.5 µmol，6.06 µL、1.5當量)及TBAI (1.07 mg，2.90 µmol，0.1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)
2(325 µg，1.45 µmol，0.05當量)及P(鄰甲苯基)3 (883 µg、2.90 µmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於60℃攪拌混合物2小時。將混合物添加至水(20 mL)中，用EA (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=25:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之67-10 (25.0 mg，39.6 µmol，34.1%產率，89.0%純度)。
步驟10.將67-10 (10.0 mg，17.8 µmol，1.0當量)於TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL，758當量)中之混合物在25℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (水(TFA)-ACN：30%-60%)純化粗產物，得到呈黃色固體之化合物67 (1.70 mg，3.89 µmol，21.8%產率，98.8%純度)。
實例12：製備(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲酸甲酯(化合物68)
步驟1.向三級丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]矽烷(771 mg，1.95 mmol，3當量)及5-溴-1 -四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(200 mg，648 µmol，1當量)於二㗁烷(4 mL)及H
2O (0.1 mL)中之混合物中添加二三級丁基(環戊基)膦烷二氯鈀鐵(42.3 mg，64.9 µmol，0.1當量)及Cs
2CO
3(634 mg，1.95 mmol，3當量)。在90℃攪拌反應混合物3小時。完成後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE: EA=50:1至PE: EA=5:1，PE: EA=1:1，P1:Rf=0.40)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之三級丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]矽烷(130 mg，261 µmol，40%產率)。
步驟2.在0℃向三級丁基-二甲基-[3-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]矽烷(130 mg，261 µmol，1當量)於THF (2 mL)中之混合物中添加TBAF (1 M，313 µL，1.2當量)。在0℃攪拌反應混合物6小時。完成後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EA (2×30 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀物之3-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙烷-1-醇(100 mg，260 µmol，99.84%產率)。
步驟3.向3-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙烷-1-醇(0.1 g，260 µmol，1當量)及TEA (79.1 mg，782 µmol，108 µL，3當量)於DCM (5 mL)中之混合物中添加MsCl (59.7 mg，521 µmol，40.3 µL，2當量)。在25℃攪拌反應混合物1小時。完成後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (2×30 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀物之甲磺酸3-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙酯(120 mg，260 µmol，99.70%產率)。
步驟4.向甲磺酸3-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙酯(120 mg，260 µmol，1當量)及4-羥基-3-碘-苯甲酸甲酯(108 mg，390 µmol，1.5當量)於DMF (3 mL)中之混合物中添加Cs
2CO
3(254 mg，780 µmol，3當量)。在60℃攪拌反應混合物12小時。完成後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EA (2×30 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE:EA=50:1至PE:EA=5:1，PE: EA=3:1，P1:Rf=0.43)純化殘餘物，得到呈白色固體之3-碘-4-[3-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]苯甲酸甲酯(110 mg，170 µmol，65.7%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-
d
6 ) δ = 9.10 (d，
J= 1.2 Hz，1H)，8.23 (d，
J= 2.0 Hz，1H)，8.05 (d，
J= 1.2 Hz，1H)，7.93 (dd，
J= 2.0，8.8 Hz，1H)，7.90 (s，1H)，7.09 (d，
J= 8.8 Hz，1H)，6.98 (dd，
J= 11.6，18.1 Hz，1H)，6.14 (d，
J= 18.0 Hz，1H)，5.89 (dd，
J= 2.4，9.6 Hz，1H)，5.55 (d，
J= 12.4 Hz，1H)，4.35 (td，
J= 6.0，18.0 Hz，4H)，3.90 (d，
J= 11.2 Hz，1H)，3.82 (s，3H)，3.80 - 3.72 (m，1H)，3.69 (s，3H)，2.40 - 2.30 (m，1H)，2.26 (q，
J= 6.0 Hz，2H)，2.05 - 1.98 (m，2H)，1.81 - 1.69 (m，1H)，1.65 - 1.56 (m，2H)。
步驟5.向3-碘-4-[3-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡唑-3-基]氧基丙氧基]苯甲酸甲酯(90.0 mg，139 µmol，1當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)
2(3.14 mg，13.9 µmol，0.1當量)、TEA (21.2 mg，209 µmol，29.2 µL，1.5當量)、TBAI (5.17 mg，13.9 µmol，0.1當量)及P(鄰甲苯基)
3(4.26 mg，13.9 µmol，0.1當量)。在60℃攪拌反應混合物12小時。完成後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO
2，PE EA=1:1，P1:Rf=0.3)純化殘餘物，得到呈白色固體之68-5 (26 mg，50.4 mmol，36.0%產率)。
步驟6.向68-5 (24 mg，46.5 µmol，1當量
)於DCM(1.5 mL)中之混合物中添加TFA (2.31 g，20.2 mmol，1.5 mL，435當量)。在25℃攪拌反應混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物。用CAN濕磨殘餘物，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之化合物68 (1.9 mg，3.38 µmol，7.26%產率，97%純度，TFA)。
實例13：製備(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲酸甲酯(化合物69)
步驟1.在-70℃向2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(2.0 g，5.73 mmol，1當量)於2-MeTHF (50 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，3.44 mL，1.5當量)。在-70℃攪拌混合物0.5小時。隨後添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.1 g，11.4 mmol，2當量)且在此溫度下攪拌1.5小時。完成後，將混合物添加至NH
4Cl溶液(60 mL)中，用EA (3×100 mL)萃取，用鹽水(3×50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE/EA=100/8)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之三級丁基-二甲基-[2-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙氧基]矽烷(1.54 g，2.02 mmol，35.29%產率，52%純度)。
1H NMR (400 MHz，CDCl
3) δ = 7.69 (s，1H)，4.58 (s，2H)，3.92 (s，3H)，3.79 - 3.77 (m，2H)，3.75 - 3.72 (m，2H)，1.31 (s，12H)，0.89 (s，9H)，0.07 (s，6H)。
化合物69係按照與化合物68類似之程序，使用69-1及62-4作為起始材料來製備。將3-羥基-4-碘-苯甲酸甲酯用於烷基化反應(化合物68中之步驟4)。
實例14至16：製備(11
E)-
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物70)、(11
E)-
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物71)及[(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-基](吡咯啶-1-基)甲酮(化合物72)
步驟1.向68-5 (100 mg，193 µmol，1當量)及N',N'-二甲基丙烷-1,3-二胺(25.7 mg，252 µmol，31.5 µL、1.3當量)於THF (3 mL)中之混合物中添加3,4,6,7,8,9-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(32.4 mg，232 µmol，1.2當量)。在70℃攪拌反應混合物1小時。完成後，將反應混合物用水(31 mL)稀釋且用EA (2×20 mL)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體之70-2 (100 mg，170 µmol，88.0%產率)。
步驟2.向70-2 (100 mg，170 µmol，1當量)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。在25℃攪拌反應混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5µm；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：5%-35%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之化合物70 (35.16 mg，57.1 µmol，33.4%產率、100%純度，TFA)。
化合物71及化合物72係按照與化合物70類似之程序，在步驟1中分別使用N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺及吡咯啶進行醯胺形成來製備。
實例17：製備(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-羧酸(化合物73)
73-1係按照與68-5類似之程序來製備。將3-羥基-4-碘-苯甲酸甲酯用於烷基化反應(化合物68中之步驟4)。
步驟1.向73-1 (100 mg，193 µmol，1當量)於THF (2 mL)、H
2O (0.4 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物中添加LiOH.H
2O (12.2 mg，290 µmol，1.5當量)。在50℃攪拌反應混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(10 mL)稀釋殘餘物且用TFA酸化鹼化直至pH=5-6，形成黃色固體且過濾，得到呈黃色固體之73-2 (96 mg，191 µmol，98%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-
d
6 ) δ = 13.37 - 12.23 (m，1H)，9.21 (s，1H)，8.37 (s，2H)，8.13 (d，
J= 17.2 Hz，1H)，7.96 - 7.88 (m，2H)，7.48 (d，
J= 17.2 Hz，1H)，7.35 (d，
J= 8.8 Hz，1H)，6.00 (d，
J= 8.8 Hz，1H)，4.51 (s，2H)，4.39 (t，
J= 4.8 Hz，2H)，3.92 (d，
J= 11.6 Hz，1H)，3.84 - 3.78 (m，1H)，3.77 (s，3H)，2.45 - 2.40 (m，3H)，2.06 (d，
J= 10.4 Hz，2H)，1.85 - 1.70 (m，1H)，1.62 (s，2H)。
步驟2.在25℃向73-2 (38.0 mg，75.7 µmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (159 mg，1.40 mmol，104 µL，18.5當量)，將混合物在25℃攪拌1小時。真空濃縮反應混合物。向混合物添加水(10 mL)，添加TFA以調節pH至4-5，過濾且濃縮，得到殘餘物。在25℃用ACN濕磨粗產物10 min，得到呈黃色固體之化合物73 (10.3 mg，24.3 µmol，32.1%產率，97.9%純度)。
實例18：製備(11
E)-
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物74)
化合物74係按照與化合物70類似之程序，使用73-1及N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺作為起始材料來製備。
實例19：(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲酸甲酯(化合物75)
75 -6係按照與69-6類似之程序，在步驟5中針對化合物69使用69-1及62-4作為起始材料並使用4-羥基-3-碘-苯甲酸甲酯作為烷基化試劑來製備。在69-6轉化為化合物69時，75-6進一步轉化為化合物75。
實例20：製備(11
E)-1-甲基-
N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物76)
化合物76係按照與化合物70類似之程序，在步驟1中使用1-(甲基哌啶-4-基)甲胺進行醯胺形成來製備。
實例21：製備(11
E)-1-甲基-
N-(丙烷-2-基)-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物77)
步驟1.在0℃向73-2 (90.0 mg，179 µmol，1.0當量)及HATU (88.7 mg，233 µmol，1.3當量)、DIEA (69.5 mg，538 µmol，93.7 µL，3.0當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加丙烷-2-胺(21.2 mg，358 µmol，30.8 µL，2.0當量)。在25℃攪拌混合物10 min。將混合物添加至水(20 mL)中以進行淬滅，用EA (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物77-1不經純化即直接用於下一步驟。
步驟2.在25℃向77-1 (80.0 mg，147 µmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (7.70 g，67.5 mmol，5.00 mL，458當量)，持續1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (水(TFA)-ACN：17%至47%)純化粗產物，得到呈黃色固體之化合物77 (41.4 mg，87.6 µmol，59.4%產率、97.0%純度)。
實例22：製備(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物78)
化合物78係按照與化合物77類似之程序，在步驟1中使用1-甲基哌啶-4-胺進行醯胺偶合來製備。
實例23：製備(11
E)-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-羧酸(化合物79)
化合物79係按照與化合物73類似之程序，使用68-5作為起始材料來獲得。
實例24：製備(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-羧酸(化合物80)
化合物80係按照與化合物73類似之程序，使用69-6作為起始材料來獲得。
實例25至27：製備(11
E)-
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物81)、(11
E)-1-甲基-
N-[(3
R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物82)及(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物83)
化合物81、化合物82及化合物83係按照與化合物77類似之程序，在步驟1中使用相應胺進行醯胺偶合來製備。
實例28及29：製備(11
E)-
N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物84)及(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物85)
化合物84及化合物85係按照與化合物77類似之程序，在步驟1中使用80-1及相應胺進行醯胺偶合來製備。
實例30：製備(11
E)-
N,1-二甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物86)
化合物86係按照與化合物77類似之程序，在步驟1中使用79-1及甲胺進行醯胺偶合來製備。
實例31：製備(11
E)-1-甲基-
N-[(3
R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物87)
化合物87係按照與化合物77類似之程序，在步驟1中使用80-1及相應胺進行醯胺偶合來製備。
實例32：製備(11
E)-1-甲基-
N-[(3
S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-15-甲醯胺(化合物88)
化合物88係按照與化合物77類似之程序，在步驟1中使用相應胺進行醯胺偶合來製備。
實例33：製備(11
E)-
N-乙基-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物89)
向化合物75 (24.2 mg，173 µmol，1.5當量)及乙胺(104 mg，2.32 mmol，20.0當量)於THF (2.0 mL)中之混合物中添加3,4,6,7,8,9-六氫-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(32.4 mg，232 µmol，1.3當量)。在50℃攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮混合物，得到粗物質。藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5µm；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：10%-40%，10 min)純化粗物質，得到殘餘物。隨後，在20℃用MeCN (3.0 mL)濕磨殘餘物20 min，過濾，得到化合物89 (30.0 mg，65.4 µmol，56.4%產率)。
實例34及35：製備製備(11
E)-
N-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物90)及(11
E)-
N-[3-(二甲基胺基)丙基]-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物91)
化合物90及化合物91係按照與化合物70類似之程序，在步驟1中使用75-6及相應胺進行醯胺形成來製備。
實例36：製備(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-羧酸(化合物92)
化合物92係按照與化合物80類似之程序，使用75-6作為起始材料來製備。
實例37及38：製備(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基哌啶-4-基)-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物93)及(11
E)-1-甲基-
N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物94)
化合物93及化合物94係按照與化合物77類似之程序，在步驟1中使用92-1及相應胺進行醯胺偶合來製備。
實例39：製備(18
E)-8,9,16-三甲基-8,9,11,12-四氫-2
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3',4':9,10；4'',3'':13,14][1,4]二氧雜環十五碳七烯并[6,5-
b]吡啶(化合物95)
化合物95係按照與化合物16類似之程序，使用65-11及1-2作為起始材料來製備。
實例40：製備(4-甲基哌𠯤-1-基)[(11
E)-1-甲基-1,18,19,21-四氫-8
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,4,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-基]甲酮(化合物96)
化合物96係按照與化合物77類似之程序，在步驟1中使用92-1及相應胺進行醯胺偶合來製備。
實例41：製備(11
E)-1-甲基-
N-(1-甲基哌啶-4-基)-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯-14-甲醯胺(化合物97)
化合物97係按照與化合物70類似之程序，使用相應胺進行醯胺形成來製備。
實例42：製備(11
E)-14-氟-1,6-二甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯(化合物98)
步驟1.在0℃向2,4-二甲基吡啶-3-胺(25.0 g，204.64 mmol，1當量)於DCM (500 mL)中之混合物中逐滴添加Br
2(163 g，1.02 mol，52.75 mL，5當量)於DCM (300 mL)中之溶液，將混合物在25℃攪拌12小時。向混合物中添加Na
2SO
3水溶液(300 mL)且在25℃攪拌混合物1 h。隨後藉由緩慢添加NaHCO
3將混合物調節至pH=7。用DCM (300 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚:乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6-溴-2,4-二甲基-吡啶-3-胺(62.0 g，308 mmol，75.3%產率、100%純度)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.02 (s, 1H), 3.45 (d,
J= 16.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
步驟2.在0℃向6-溴-2,4-二甲基-吡啶-3-胺(30.0 g，149 mmol，1當量)於AcOH (300 mL)中之混合物中添加NaNO
2(11.3 g，164 mmol，1.1當量)，將混合物在25℃攪拌12小時。真空濃縮反應混合物。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之化合物5-溴-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(20.0 g，94.3 mmol，63.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 11.63 - 11.02 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.84 (s, 3H)。
步驟3.向5-溴-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(34.0 g，160 mmol，1當量)於THF (450 mL)中之溶液中添加t-BuOK (54.0 g，481 mmol，3當量)，添加I
2(40.7 g，160 mmol，32.3 mL，1當量)。在25℃攪拌混合物3小時。完成後，過濾且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由急驟層析 (12 g矽膠管柱，0至100%之THF/PE)純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-溴-3-碘-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(51.0 g，151 mmol，94.1%產率)。
步驟4.向5-溴-3-碘-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3.10 g，9.17 mmol，1當量)於甲苯(31 mL)中之溶液中添加TsOH (316 mg，1.83 mmol，0.2當量)及3,4-二氫-2H-哌喃(1.93 g，22.9 mmol，2.10 mL，2.5當量)。將混合物在90℃攪拌16小時，過濾，且真空濃縮濾液。藉由急驟層析 (12 g矽膠管柱，0至100%之EtOAc/PE)純化殘餘物。獲得呈淡黃色固體之5-溴-3-碘-7-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.57 g，6.09 mmol，66.38%產率)。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d
6) δ = 7.53 (s，1H)，6.12 (dd，
J= 9.2，2.2 Hz，1H)，3.88 (d，
J= 11.6 Hz，1H)，3.73 (d，
J= 2.4 Hz，1H)，2.90 (s，3H)，2.45 - 2.37 (m，1H)，2.12 - 2.03 (m，2H)，1.81 - 1.66 (m，2H)，1.47 - 1.43 (m，1H)。
步驟5.向三氟(乙烯基)硼氫化鉀(816 mg，6.09 mmol，1當量)、5-溴-3-碘-7-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.57 g，6.09 mmol，1當量)於二㗁烷(25 mL)與H
2O (5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2(445 mg，609 µmol，0.1當量)及Na
2CO
3(1.94 g，18.3 mmol，3當量)。在N
2下在80℃攪拌混合物16小時。經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析 (20矽膠管柱，100% DCM)純化殘餘物，得到呈黑棕色固體之5-溴-7-甲基-1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.00 g，3.10 mmol，50.9%產率)。
化合物98係按照與化合物68類似之程序，使用67-2與98-6偶合來製備。在步驟4中使用4-氟-2-碘-苯酚進行烷基化反應。
實例43：製備(17
E)-6-(3-氯-4-氟苯基)-12,15-二甲基-2,7,8,11,12,15-六氫-6
H-5,3-(氮烯基亞甲橋)二吡唑并[3,4-
f:3',4'-
j][1,4,14]氧雜二氮雜環十八碳六烯-13(10
H)-酮(化合物99)
步驟1.將N-[2-[2-(3-氯-4-氟-苯胺基)乙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，577 µmol，1當量)、5-溴-1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶(196 mg，634 µmol，1.1當量)、DPPF (63.9 mg，115 µmol，0.2當量)、Pd(dba)
2(33.2 mg，57.7 µmol，0.1當量)及t-BuONa (83.1 mg，865 µmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之混合物在110℃攪拌12 h。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO
2，PE/THF=4:1至3:1)純化殘餘物，得到呈綠色油狀物之N-[2-[2-(3-氯-4-氟-N-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺基)乙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(274 mg，477 µmol，82.77%產率)。
步驟2.向N-[2-[2-(3-氯-4-氟-N-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺基)乙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(254 mg，442 µmol，1當量)於DCM (3.5 mL)中之溶液中添加ZnBr
2(498 mg，2.21 mmol，5當量)，將混合物在25℃攪拌2 h。完成後，用水(10 mL)淬滅混合物且用DCM (15 mL×3)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。濃縮殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙基]-1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(177 mg，373 µmol，84.40%產率)。
步驟3.在0℃向N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-[2-(甲基胺基)乙氧基]乙基]-1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-胺(177 mg，373 µmol，1.05當量)、4-碘-1-甲基-吡唑-3-羧酸(89.6 mg，356 µmol，1當量)、DIEA (368 mg，2.85 mmol，8當量)於DCM (3.5 mL)中之溶液中添加T
3P (340 mg，534 µmol，50%純度，1.5當量)。在25℃攪拌混合物15 h。用水(10 mL)淬滅混合物且用DCM (12 mL×3)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析(SiO
2，PE/THF=1:1)純化，得到呈綠色油狀物之N-[2-[2-(3-氯-4-氟-N-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺基)乙氧基]乙基]-4-碘-N,1-二甲基-吡唑-3-甲醯胺(131 mg，185 µmol，52.03%產率)。
步驟4.向N-[2-[2-(3-氯-4-氟-N-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯胺基)乙氧基]乙基]-4-碘-N,1-二甲基-吡唑-3-甲醯胺(100 mg，141 µmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加KOAc (69.3 mg，706 µmol，5當量)、TBAC (78.5 mg，283 µmol，2當量)及Pd(OAc)
2(3.17 mg，14.1 µmol，0.1當量)，使所得混合物脫氣且用N
2吹掃3次，並接著將混合物在80℃攪拌12 h。過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5µm；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化反應物，得到呈綠色固體之99-5 (10.0 mg，17.2 µmol，12.21%產率)。
步驟5.在25℃將99-5 (10.0 mg，17.2 µmol，1當量)及TFA(0.25 mL)於DCM (0.25 mL)中之混合物攪拌2 h。過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5µm；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：20%-50%，10 min)純化反應物，得到呈黃色固體之化合物99 (2.60 mg，5.24 µmol，30.41%產率)。
實例44：製備(11
E)-14-氟-1-甲基-19,20-二氫-1
H,8
H,18
H-10,7,4-(乙[1]基[1,2]二亞基)吡唑并[3,4-
f][1,5,9,12,13]苯并二氧雜三氮雜環十八碳二烯(化合物100)
化合物100係按照與化合物68類似之程序，在步驟4中使用4-氟-2-碘-苯酚進行烷基化反應來製備。
| 化合物# | 結構 | MS m/z[M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm |
| 1 |  | 374.1 | 13.70 - 13.27 (m，1H)，9.01 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.13 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.96 - 7.87 (m，2H)，7.51 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.37 - 7.23 (m，2H)，7.10 (t， J= 7.2 Hz，1H)，4.49 (t， J= 5.6 Hz，2H)，4.31 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，2.45 - 2.41 (m，2H) |
| 2 |  | 374.1 | 13.18 (s，1H)，8.86 (d， J= 16.8 Hz，1H)，8.28 (s，1H)，7.99 - 7.94 (m，2H)，7.79 (d， J= 7.2 Hz，1H)，7.70 (d， J= 8.8 Hz，1H)，7.38 (d， J= 16.8 Hz，1H)，7.32 - 7.26 (m，1H)，7.23 - 7.19 (m，1H)，7.08 (t， J= 7.2 Hz，1H)，4.73 (t， J= 6.4 Hz，2H)，4.28 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.72 (s，3H)，2.23 (quin， J= 5.6 Hz，2H) |
| 3 |  | 373.1 | 13.08 (s，1H)，8.55 (s，1H)，8.10 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.91 - 7.85 (m，2H)，7.68 (d， J= 8.8 Hz，1H)，7.54 (d， J= 8.8 Hz，1H)，7.47 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.34 - 7.27 (m，1H)，7.26 - 7.20 (m，1H)，7.09 (t， J= 7.6 Hz，1H)，4.48 (t， J= 6.0 Hz，2H)，4.28 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.74 (s，3H)，2.40 (td， J= 5.2，10.8 Hz，2H) |
| 16 |  | 375.2 | 13.66 (s，1H)，9.31 (s，1H)，8.95 (d， J= 16.9 Hz，1H)，8.09 (s，1H)，7.94 (d， J= 6.4 Hz，1H)，7.52 (d， J= 16.9 Hz，1H)，7.32 (s，1H)，7.20 (d， J= 8.0 Hz，1H)，7.11 - 7.06 (m，1H)，5.47 (s，2H)，4.30 - 4.26 (m，2H)，4.09 - 4.05 (m，2H)，3.97 (s，3H) |
| 38 |  | 446.1 | 13.90 - 13.63 (m，1H)，9.15 (s，1H)，8.93 (s，1H)，7.72 - 7.47 (m，1H)，7.38 - 7.25 (m，2H)，7.09 - 7.00 (m，1H)，4.72 - 4.45 (m，1H)，4.41 - 4.27 (m，2H)，3.86 (s，3H)，3.08 - 2.92 (m，6H)，1.28 (t， J= 7.2 Hz，3H) |
| 62 |  | 447.3 | 9.16 (d， J= 0.8 Hz，1H)，9.03 (s，1H)，7.79 -7.77 (m 1H)，7.49 (d， J= 17.4 Hz，1H)，7.35 - 7.32 (m，1H)，7.24 - 7.15 (m，2H)，4.66 - 4.62 (m，1H)，4.61 - 4.57 (m，2H)，3.85 (s，3H)，3.47 - 3.40 (m，1H)，3.17 (s，3H)，2.94 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.38 (t，J = 7.6 Hz，3H) |
| 63 |  | 374.3 | 13.90 - 13.30 (m，1H)，9.08 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.22 (d，J = 17.3 Hz，1H)，7.85 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.46 (d，J = 17.3 Hz，1H)，7.34 - 7.27 (m，1H)，7.14 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.08 - 7.01 (m，1H)，4.69 (s，2H)，4.35 - 4.31 (m，2H)，4.03 - 3.99 (m，2H)，3.95 (s，3H) |
| 64 |  | 474.2 | 14.24 - 13.29 (m，1H)，9.15 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.92 (s，1H)，7.55 (s，1H)，5.84 (d， J= 2.4 Hz，1H)，5.54 (d， J= 2.4 Hz，1H)，4.38 - 4.27 (m，1H)，3.83 (s，3H)，3.73 (s，3H)，3.68 - 3.57 (m，2H)，3.53 - 3.45 (m，1H)，2.98 (s，3H)，2.26 - 2.13 (m，2H)，1.94 - 1.82 (m，1H)，1.81 - 1.70 (m，1H)，0.67 (t， J= 7.2 Hz，3H) |
| 65 |  | 404.2 | 14.08 - 13.37 (m，1H)，9.30 (t， J= 8.0 Hz，2H)，8.07 (s，1H)，7.67 (d， J= 16.4 Hz，1H)，7.36 (d， J= 8.4 Hz，1H)，7.17 (d， J= 8.4 Hz，1H)，6.86 (q， J= 6.8 Hz，1H)，4.41 - 4.32 (m，1H)，4.17 - 4.08 (m，2H)，4.06 (s，3H)，4.03 - 3.90 (m，2H)，2.47 (s，3H)，1.39 (d， J= 6.8 Hz，3H) |
| 66 |  | 460.2 | 13.85 - 13.49 (m，1H)，9.15 (s，1H)，9.01 (s，1H)，8.23 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.36 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.05 (d，J = 17.2 Hz，1H)，4.67 - 4.45 (m，3H)，3.87 (s，7H)，3.03 (s，3H)，2.99 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.27 (t，J = 7.6 Hz，3H) |
| 67 |  | 432.1 | 13.70 (m，1H)，9.04 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.14 (d，J = 16.0 Hz，1H)，8.07 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.77 (d，J = 4.0 Hz，1H)，7.71 - 7.68 (m，1H)，7.68 - 7.65 (m，1H)，4.51 (t，J = 5.2 Hz，2H)，4.37 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.88 (s，3H)，3.77 (s，3H)，2.44 (s，2H) |
| 68 |  | 432.1 | 13.83 - 13.45 (m，1H)，9.04 (s，1H)，8.41 - 8.36 (m，2H)，8.11 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.95 - 7.90 (m，2H)，7.53 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.37 (d， J= 8.8 Hz，1H)，4.52 (t， J= 6.0 Hz，2H)，4.40 (t， J= 5.6 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，3.76 (s，3H)，2.44 (d， J= 5.6 Hz，2H) |
| 69 |  | 432.1 | 13.70 (s，1H)，9.11 (s，1H)，8.35 (s，1H)，8.23 (d， J= 17.2 Hz，1H)，8.02 (d， J= 8.4 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.65 (d， J= 4.4 Hz，1H)，7.63 - 7.60 (m，2H)，4.70 (s，2H)，4.43 - 4.38 (m，2H)，4.05 - 4.02 (m，2H)，3.96 (s，3H)，3.87 (s，3H) |
| 70 |  | 502.2 | 13.87 - 13.31 (m，1H)，9.05 (s，1H)，8.66 (t， J= 5.6 Hz，1H)，8.45 - 8.36 (m，2H)，8.15 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.85 (dd， J= 2.0，8.8 Hz，1H)，7.59 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.35 (d， J= 8.8 Hz，1H)，4.52 (t， J= 5.6 Hz，2H)，4.37 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，3.37 (q， J= 6.4 Hz，2H)，3.16 - 3.09 (m，2H)，2.81 (d， J= 4.8 Hz，6H)，2.47 - 2.41 (m，2H)，1.97 - 1.86 (m，2H) |
| 71 |  | 488.2 | 9.45 (s，1H)，9.05 (s，1H)，8.74 (t， J= 5.6 Hz，1H)，8.46 - 8.38 (m，2H)，8.15 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.88 - 7.83 (m，1H)，7.57 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.37 (d， J= 8.8 Hz，1H)，4.52 (t， J= 5.6 Hz，2H)，4.37 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，3.68 - 3.63 (m，2H)，3.35 - 3.26 (m，2H)，2.88 (d， J= 4.4 Hz，6H)，2.48 - 2.41 (m，2H) |
| 72 |  | 471.1 | 13.80 - 13.41 (m，1H)，9.05 (s，1H)，8.43 (s，1H)，8.12 (d， J= 17.6 Hz，1H)，8.04 (d， J= 2.0 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.58 (d， J= 17.6 Hz，1H)，7.47 (dd， J= 2.0，8.4 Hz，1H)，7.30 (d， J= 8.4 Hz，1H)，4.50 (t， J= 5.6 Hz，2H)，4.35 (t， J= 5.6 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，3.58 - 3.54 (m，4H)，2.46 - 2.42 (m，2H)，1.92 - 1.82 (m，4H) |
| 73 |  | 418.1 | 13.69 (s，1H)，13.08 (s，1H)，9.04 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.14 (d， J= 17.2 Hz，1H)，8.04 (d， J= 8.0 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.75 (d， J= 1.2 Hz，1H)，7.69 - 7.61 (m，2H)，4.50 (t， J= 5.6 Hz，2H)，4.36 (t， J= 5.6 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，2.44 - 2.43 (m，2H) |
| 74 |  | 488.2 | 13.62 (s，1H)，9.46 - 9.31 (m，1H)，9.04 (s，1H)，8.75 ( t，J = 5.2 Hz，1H)，8.45 (s，1H)，8.15 - 8.05 (m，2H)，7.94 (s，1H)，7.74 (d，J = 1.2 Hz，1H)，7.70 - 7.60 (m，2H)，4.54 - 4.50 (m，2H)，4.36 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，3.63 (d，J = 5.8 Hz，2H)，3.31 - 3.27 (m，2H)，2.87 (d，J = 4.6 Hz，6H)，2.44 (s，2H) |
| 75 |  | 432.1 | 13.74 (s，1H)，9.13 (s，1H)，8.35 (d， J=2.0 Hz，1H)，8.32 (s，1H)，8.18 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.91 (dd，J = 8.4，2.4 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.51 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.24 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.70 (s，2H)，4.43 - 4.37 (m，2H)，4.08 - 4.02 (m，2H)，3.96 (s，3H)，3.86 (s，3H) |
| 76 |  | 528.2 | 13.86 - 13.49 (m，1H)，9.32 (d， J= 4.0 Hz，1H)，9.05 (s，1H)，8.61 (t， J= 5.6 Hz，1H)，8.43 (s，2H)，8.14 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.88 - 7.80 (m，1H)，7.60 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.34 (d， J= 8.4 Hz，1H)，4.52 (t， J= 5.6 Hz，2H)，4.36 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，3.44 - 3.40 (m，2H)，3.23 (t， J= 6.0 Hz，2H)，2.98 - 2.85 (m，2H)，2.74 (d， J= 4.8 Hz，2H)，2.46 - 2.41 (m，2H)，1.95 - 1.85 (m，2H)，1.84 - 1.75 (m，1H)，1.49 - 1.35 (m，2H) |
| 77 |  | 459.1 | 13.56 (s，1H)，9.04 (s，1H)，8.46 (s，1H)，8.13 (d，J = 16.0 Hz，1H)，8.00 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.73 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.64 (s，1H)，7.62 - 7.59 (m，2H)，4.51 (t，J = 5.6 Hz，2H)，4.36 (t，J = 5.4 Hz，2H)，4.12 - 4.10 (m 1H)，3.77 (s，3H)，2.47 - 2.44 (m，2H)，1.19 (d，J = 6.8 Hz，6H) |
| 78 |  | 514.2 | 13.59 (s，1H)，9.41 (s，1H)，9.05 (s，1H)，8.50 (d，J = 7.6 Hz，1H)，8.46 (s，1H)，8.13 (d，J = 16.0 Hz，1H)，8.03 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.95 (s，1H)，7.74 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.67 - 7.62 (m，2H)，4.52 (t，J = 5.6 Hz，2H)，4.37 (t，J = 5.4 Hz，2H)，4.07 - 4.02 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3.49 (d，J = 12.0 Hz，2H)，3.17 - 3.08 (m，2H)，2.79 (d，J = 4.6 Hz，3H)，2.48 - 2.44 (m，2H)，2.10 - 2.03 (m，2H)，1.85 - 1.74 (m，2H) |
| 79 |  | 418.1 | 13.79 - 13.40 (m，1H)，13.17 - 12.54 (m，1H)，9.03 (s，1H)，8.41 - 8.33 (m，2H)，8.12 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.94 - 7.88 (m，2H)，7.51 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.35 (d， J= 8.8 Hz，1H)，4.52 (t， J= 6.0 Hz，2H)，4.39 (t， J= 5.6 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，2.47 - 2.42 (m，2H) |
| 80 |  | 418.1 | 14.38 - 13.54 (m，1H)，13.43 - 12.12 (m，1H)，9.18 (s，1H)，8.40 (s，1H)，8.23 (d， J= 17.2 Hz，1H)，8.02 - 7.94 (m，1H)，7.83 (s，1H)，7.64 - 7.58 (m，3H)，4.71 (s，2H)，4.42 - 4.37 (m，2H)，4.06 - 4.01 (m，2H)，3.97 (s，3H) |
| 81 |  | 488.3 | 14.12 - 13.41 (m，1H)，9.39 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8.74 (t， J= 5.6 Hz，1H)，8.38 (s，1H)，8.23 (d， J= 17.2 Hz，1H)，8.01 (d， J= 8.0 Hz，1H)，7.82 (s，1H)，7.64 - 7.55 (m，3H)，4.71 (s，2H)，4.41 - 4.38 (m，2H)，4.06 - 4.03 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.63 (q， J= 5.6 Hz，2H)，3.28 (q， J= 5.6 Hz，2H)，2.87 (d， J= 4.8 Hz，6H) |
| 82 |  | 500.2 | 13.63 (s，1H)，10.00 - 9.97 (m，1H)，9.04 (d，J = 0.8 Hz，1H)，8.44 (s，1H)，8.12 (d，J = 16.0 Hz，1H)，8.04 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.64 - 7.60 (m，2H)，4.57 (d，J = 8.8 Hz，1H)，4.50 (t，J = 5.6 Hz，2H)，4.35 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，3.61 - 3.50 (m，1H)，3.36 - 3.30 (m，1H)，3.31 - 3.22 (m，1H)，3.17 - 3.00 (m，1H)，2.90 - 2.85 (m，2H)，2.46 - 2.43 (m，2H)，2.33 - 2.04 (m，2H) |
| 83 |  | 486.2 | 13.63 (s，1H)，9.93 (s，1H)，9.14 (d，J = 0.8 Hz，1H)，9.08 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.12 (d，J = 16.0 Hz，1H)，8.04 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.64 - 7.63 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.75 (t，J = 5.2 Hz，1H)，4.38 (t，J = 5.6 Hz，2H)，4.36 - 4.35 (m，2H)，4.10 - 4.00 (m，2H)，4.08 - 3.77 (m，2H)，3.75 (s，3H)，2.93 (d，J = 8.8 Hz，3H) 2.46 - 2.43 (m，2H) |
| 84 |  | 445.2 | 14.00 - 13.56 (m，1H)，9.16 (s，1H)，8.49 (t， J= 5.2 Hz，1H)，8.40 (s，1H)，8.22 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.95 (d， J= 8.0 Hz，1H)，7.83 (s，1H)，7.61 - 7.52 (m，3H)，4.71 (s，2H)，4.42 - 4.38 (m，2H)，4.05 - 4.02 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.35 - 3.27 (m，2H)，1.16 - 1.12 (t， J= 7.2 Hz，3H) |
| 85 |  | 514.2 | 14.07 - 13.31 (m，1H)，9.44 - 9.31 (m，1H)，9.11 (s，1H)，8.47 (d， J= 7.6 Hz，1H)，8.36 (s，1H)，8.22 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.98 (d， J= 7.6 Hz，1H)，7.82 (s，1H)，7.63 - 7.55 (m，3H)，4.71 (s，2H)，4.41 (s，2H)，4.04 (s，3H)，3.96 (s，3H)，3.46 (s，2H)，3.15 - 3.09 (m，2H)，2.78 (s，3H)，2.05 (d， J= 12.4 Hz，2H)，1.84 - 1.72 (m，2H) |
| 86 |  | 431.1 | 14.03 - 13.41 (m，1H)，9.07 (s，1H)，8.48 - 8.42 (m，2H)，8.40 (d， J= 2.0 Hz，1H)，8.12 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.96 - 7.92 (m，1H)，7.82 (dd， J= 2.0，8.8 Hz，1H)，7.57 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.31 (d， J= 8.8 Hz，1H)，4.51 (t， J= 5.6 Hz，2H)，4.34 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，2.82 (d， J= 4.4 Hz，2H)，2.46 - 2.37 (m，3H) |
| 87 |  | 500.2 | 13.94 - 13.58 (m，1H)，9.97 - 9.80 (m，1H)，9.14 (s，1H)，8.78 - 8.66 (m，1H)，8.38 (s，1H)，8.23 (d， J= 17.2 Hz，1H)，8.01 (d， J= 8.0 Hz，1H)，7.82 (s，1H)，7.66 - 7.50 (m，3H)，4.71 (s，2H)，4.61 - 4.53 (m，1H)，4.40 (d， J= 3.6 Hz，2H)，4.04 (s，2H)，3.96 (s，3H)，3.77 - 3.57 (m，2H)，3.41 - 3.00 (m，2H)，2.90 (dd， J= 4.4，15.2 Hz，3H)，2.33 - 2.07 (m，2H) |
| 88 |  | 500.2 | 13.79 - 13.57 (s，1H)，13.85 - 13.55 (s，1H)，10.00 - 9.77 (m，1H)，9.04 (s，1H)，8.69 (d， J= 6.0 Hz,1H)，8.46 (s，1H)，8.16 - 8.10 (m，1H)，8.08 - 8.04 (m，1H)，7.94 (s，1H)，7.73 (d， J= 2.4 Hz，1H)，7.70 - 7.60 (m，2H)，4.51 (t， J= 5.5 Hz，2H)，4.38 - 4.35 (m，2H)，3.93 - 3.92 (s，3H)，3.77 (s，3H)，3.31 - 3.01 (m，2H)，2.90 - 2.85 (m，4H)，2.48 - 2.43 (m，2H) |
| 89 |  | 445.1 | 13.97 - 13.52 (s，1H)，9.15 (s，1H)，8.45 (t， J= 5.6 Hz，1H)，8.38 (d， J= 2.0 Hz，1H)，8.37 (s，1H)，8.22 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.85 - 7.82 (m，1H)，7.82 (s，1H)，7.57 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.20 (d， J= 8.4 Hz，1H)，4.71 (s，2H)，4.41 - 4.35 (m，2H)，4.07 - 4.01 (m，2H)，3.96 (s，3H)，3.32 (dd， J= 5.6，7.2 Hz，2H)，1.16 (t， J= 7.2 Hz，3H) |
| 90 |  | 488.1 | 13.76 (s，1H)，9.43 - 9.30 (s，1H)，9.14 (s，1H)，8.70 (t， J= 5.6 Hz，1H)，8.37 (d， J= 2.0 Hz，1H)，8.35 (s，1H)，8.23 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.85 (dd， J= 2.0，8.4 Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.53 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.24 (d， J= 8.4 Hz，1H)，4.71 (s，2H)，4.42 - 4.37 (m，2H)，4.07 - 4.02 (m，2H)，3.96 (s，3H)，3.64 (q， J= 5.8 Hz，2H)，3.29 (q， J= 5.8 Hz，2H)，2.88 (s，3H)，2.87 (s，3H)。 |
| 91 |  | 502.1 | 13.78 (s，1H)，9.43 - 9.29 (s，1H)，9.15 (s，1H)，8.63 (t，J = 5.8 Hz，1H)，8.38 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.35 (s，1H)，8.22 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.84 (dd，J = 2.0，8.8 Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.55 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.22 (d，J = 8.8 Hz，1H)，4.71 (s，2H)，4.38 (d，J = 4.3 Hz，2H)，4.07 - 4.01 (m，2H)，3.96 (s，3H)，3.36 (q，J = 6.4 Hz，2H)，3.01 (m，2H)，2.81 (s，3H)，2.80 (s，3H)，1.73 (m，2H) |
| 92 |  | 418.0 | 13.65 (s，1H)，12.78 (s，1H)，9.10 (s，1H)，8.32 (s，2H)，8.20 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.93 - 7.87 (m，1H)，7.79 (s，1H)，7.47 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.22 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.70 (s，2H)，4.43 - 4.37 (m，2H)，4.05 (m，2H)，3.95 (s，3H) |
| 93 |  | 514.2 | 13.77 - 13.63 (m，1H)，9.62 - 9.48 (m，1H)，9.12 (s，1H)，8.42 (d，J = 7.2 Hz，1H)，8.37 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.34 (s，1H)，8.22 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.84 (dd，J = 2.0，8.4 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.56 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.21 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.71 (s，2H)，4.38 (m，2H)，4.04 ( m，2H)，3.96 (s，3H)，3.48 (m，3H)，3.36 - 3.27 (m，1H)，3.18 - 3.06 (m，2H)，2.78 (m，3H)，2.08 (m，2H)，1.88 - 1.75 (m，2H), |
| 94 |  | 528.2 | 13.69 (s，1H)，9.12 (s，1H)，8.56 (t，J = 5.6 Hz，1H)，8.38 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.34 (s，1H)，8.22 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.83 (dd，J = 2.0，8.4 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.56 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.21 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.70 (s，2H)，4.41 - 4.36 (m，2H)，4.06 - 4.02 (m，2H)，3.96 (s，3H)，3.46 - 3.41 (m，2H)，3.22 ( t，J = 6.0 Hz，2H)，2.97 - 2.86 (m，2H)，2.75 (d，J = 4.4 Hz，3H)，1.90 (d，J = 13.6 Hz，2H)，1.85 - 1.77 (m，1H)，1.47 - 1.33 (m，2H) |
| 95 |  | 403.1 | 13.90 - 13.70 (m，1H)，9.11 (s，1H)，9.00 - 8.89 (m，1H)，8.24 (d， J= 16.8 Hz，1H)，7.84 - 7.75 (m，2H)，7.68 - 7.62 (m，1H)，7.25 (d， J= 8.0 Hz，1H)，5.15 - 5.05 (m，1H)，4.35 - 4.19 (m，2H)，4.10 - 4.02 (m，2H)，3.99 (s，3H)，3.47 - 3.46 (m，3H)，1.41 (d， J= 6.8 Hz，3H) |
| 96 |  | 500.1 | 13.89 (s，1H)，10.50 - 10.01 (m，1H)，9.19 (s，1H)，8.38 (s，1H)，8.20 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.55 (d，J = 17.2 Hz，1H)，7.42 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.22 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.70 (s，2H)，4.37 (m，2H)，4.03 (m，2H)，3.96 (s，3H)，3.70 - 2.95 (m，8H)，2.85 (s，3H) |
| 97 |  | 514.2 | 13.77 - 13.49 (m，1H)，9.50 - 9.29 (m，1H)，9.04 (s，1H)，8.46 - 8.39 (m，2H)，8.19 - 8.11 (m，1H)，7.93 (s，1H)，7.88 - 7.83 (m，1H)，7.64 - 7.56 (m，1H)，7.34 (d， J= 8.8 Hz，1H)，4.52 (t， J= 5.6 Hz，2H)，4.37 (t， J= 5.2 Hz，2H)，4.12 - 3.99 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3.19 - 3.08 (m，2H)，2.84 - 2.77 (m，3H)，2.63 - 2.60 (m，2H)，2.48 - 2.43 (m，2H)，2.14 - 2.04 (m， J= 13.6 Hz，2H)，1.87 - 1.71 (m，2H) |
| 98 |  | 460.0 | 13.8 (s，1H)，8.28 (s，1H)，8.08 - 7.98 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.92 (s，1H)，7.78 (dd， J= 10.0，6.8 Hz，1H)，7.61 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.30 (t， J= 4.8 Hz，1H)，7.19 - 7.09 (m，1H)，4.44 (t， J= 5.2 Hz，2H)，4.29 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，2.79 (s，3H)，2.44 - 2.40 (m，2H) |
| 99 |  | 496.2 | 13.49 - 13.25 (m，1H)，8.67 (s，1H)，8.35 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.32 - 7.22 (m，3H)，7.09 - 6.98 (m，2H)，4.06 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.89 (s，3H)，3.76 - 3.69 (m，6H)，3.03 (s，3H) |
| 100 |  | 392.1 | 13.64 (s，1H)，9.02 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.05 (dd， J= 1.2，17.2 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.81 (dd， J= 2.8，9.6 Hz，1H)，7.63 (d， J= 17.2 Hz，1H)，7.34 - 7.30 (m，1H)，7.17-7.09 (m，1H)，4.47 (t， J= 5.2 Hz，2H)，4.28 (t， J= 5.2 Hz，2H)，3.76 (s，3H)，2.45-2.40 (m，2H) |
篩選分析
生物化學分析
將在Reaction Biology Corporation (參見www.reactionbiology.com)使用HotSpot分析平台(一種直接量測針對特異性受質之激酶催化活性的基於習知濾膜結合分析之輻射量測分析)來評估化合物1至63針對酶促激酶之抑制活性(Anastassiadis T,等人Comprehensive Assay of Kinase Catalytic Activity Reveals Features of Kinase Inhibitor Selectivity.
Nat Biotechnol.2011, 29:1039-45)。簡言之，在反應緩衝液；20 mM Hepes pH 7.5、10 mM MgCl
2、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/mL BSA、0.1 mM Na
3VO
4、2 mM DTT、1% DMSO中製備特異性激酶/受質對以及必需輔因子。將化合物遞送至反應中，然後在約20分鐘後添加ATP (Sigma，St. Louis MO)與
33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA)之混合物，使最終濃度為10 μM。反應在室溫下進行120 min，然後將反應物點樣至P81離子交換濾紙(Whatman Inc., Piscataway, NJ)上。藉由在0.75%磷酸中充分洗滌過濾器來移除未結合之磷酸酯。在扣除來源於含有惰性酶之對照反應的背景之後，將激酶活性資料表述為與媒劑(二甲亞碸)反應相比在測試樣本中剩餘激酶活性之百分比。使用Prism (GraphPad Software)獲得IC
50值及曲線擬合。
細胞分析
將在ProQinase GmbH (參見www.proqinase.com)使用ProQinase之細胞磷酸化分析來評估野生型及突變型EGFR之細胞活性的抑制，該等分析已經設計成量測在生理環境中對生理受質之化合物活性。細胞激酶分析包括EGFR野生型、EGFR L858R突變體、EGFR T790M突變體、EGFR G719S突變體、EGFR L861Q突變體、EGFR Δ752-759突變體、EGFR L858R/T790M突變體、EGFR Δ746-750/T790M突變體、EGFR Δ746-750/C797S突變體、EGFR T790M/C797S/L858R突變體、EGFR Δ746-750/T790M/C797S突變體及EGFR Δ747-749/A750P突變體。在ProQinase GmbH網站可獲得詳細實驗方案。
對於抑制野生型及突變型EGFR的生物化學分析
將在Reaction Biology Corporation (參見www.reactionbiology.com)使用HotSpot分析平台(一種直接量測針對特異性受質之激酶催化活性的基於習知濾膜結合分析之輻射量測分析)來評估針對EGFR WT、EGFR Δ752-759突變體、EGFR Δ746-750/T790M突變體、EGFR Δ746-750/C797S突變體、EGFR Δ746-750/T790M/C797S突變體、EGFR L858R突變體、EGFR L858R/T790M突變體、EGFR L858R/C797S突變體及EGFR L858R/T790M/C797S突變體之抑制活性(Anastassiadis T等人，Comprehensive Assay of Kinase Catalytic Activity Reveals Features of Kinase Inhibitor Selectivity.
Nat Biotechnol.2011, 29:1039-45)。簡言之，在反應緩衝液；20 mM Hepes pH 7.5、10 mM MgCl
2、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/mL BSA、0.1 mM Na
3VO
4、2 mM DTT、1% DMSO中製備特異性激酶/受質對以及必需輔因子。將化合物遞送至反應中，然後在約20分鐘後添加ATP (Sigma，St. Louis MO)與
33P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA)之混合物，使最終濃度為10 μM。反應在室溫下進行120 min，然後將反應物點樣至P81離子交換濾紙(Whatman Inc., Piscataway, NJ)上。藉由在0.75%磷酸中充分洗滌過濾器來移除未結合之磷酸酯。在扣除來源於含有惰性酶之對照反應的背景之後，將激酶活性資料表述為與媒劑(二甲亞碸)反應相比在測試樣本中剩餘激酶活性之百分比。使用Prism (GraphPad Software)獲得IC
50值及曲線擬合。
| 化合物# | EGFR (L858R) IC 50(nM) | EGFR (L858R/C797S) IC 50(nM) | EGFR (L858R/ T790M) _IC50, nM | EGFR (L858R / T790M/ C797S/) _IC50, nM | EGFR (Δ746-750) IC 50(nM) | EGFR (Δ746-750/ C797S) IC 50(nM) | EGFR (Δ746-750/ T790M) IC 50(nM) | EGFR (Δ746-750/ T790M/ C797S) IC 50(nM) | EGFR WT IC 50(nM) |
| 1 | 29.1 | 55.0 | 4.1 | 15.0 | 6.8 | 4.8 | 2.1 | 0.22 | 46.4 |
| 2 | 257.9 | 595.4 | 301.4 | 691.8 | 49.1 | 16.2 | 22.9 | 29.3 | 554.0 |
| 3 | 373.7 | 1071.0 | 138.3 | 278.5 | 79.0 | 24.4 | 13.2 | 10.2 | 1047.0 |
| 16 | 350.4 | 481.2 | 168 | 263.4 | 32.9 | 61.3 | 38.4 | 5.1 | 551.2 |
| 38 | 1144 | 1134 | 963.8 | 1000 | |||||
| 62 | 135.8 | 103.5 | 36.3 | 32.4 | 45.5 | 5.7 | 4.1 | 0.5 | 305.9 |
| 63 | 50.0 | 61.9 | 5.8 | 8.8 | 14.9 | 7.7 | 2.8 | 0.2 | 98.4 |
| 64 | ＞10,000 | ||||||||
| 65 | 140.3 | 444.7 | 23.4 | 91.2 | 280.8 | 34.1 | 35.9 | 3.9 | 437.7 |
| 66 | ＞10,000 | ||||||||
| 67 | 1720.0 | 111.8 | 1528.0 | 1000.0 | |||||
| 68 | 93.2 | 16.6 | 93.3 | 159.3 | |||||
| 69 | 1000.0 | 98.3 | 1000.0 | 1000.0 | |||||
| 70 | 2.2 | 5.3 | 2.9 | 5.9 | |||||
| 71 | 1.6 | 3.7 | 2.4 | 3.9 | |||||
| 72 | 23.7 | 64.7 | 18.3 | 48.7 | |||||
| 73 | 39.0 | 219.5 | 35.8 | 88.6 | |||||
| 74 | 2.8 | 8.3 | 4.0 | 5.7 | |||||
| 75 | 164.8 | 184.0 | 51.0 | 937.9 | |||||
| 76 | 1.2 | 3.1 | 2.2 | 2.2 | |||||
| 77 | 57.9 | 172.5 | 34.6 | 174.0 | |||||
| 78 | 2.9 | 10.6 | 5.3 | 6.2 | |||||
| 81 | 28.1 | 14.1 | 40.1 | 94.6 | |||||
| 82 | 5.4 | 12.0 | 28.3 | 9.8 | |||||
| 83 | 6.0 | 13.8 | 34.4 | 11.2 | |||||
| 84 | 432.9 | 159.6 | 240.3 | 884.4 | |||||
| 85 | 40.7 | 31.0 | 70.0 | 140.4 | |||||
| 86 | 4.9 | 8.8 | 15.6 | 24.1 | |||||
| 87 | 16.3 | 17.2 | 34.6 | 80.1 | |||||
| 88 | 4.1 | 10.3 | 24.6 | 19.3 | |||||
| 89 | 32.0 | 23.7 | 23.8 | 158.5 | |||||
| 90 | 22.2 | 8.6 | 16.8 | 73.7 | |||||
| 91 | 28.2 | 10.2 | 19.7 | 97.2 | |||||
| 92 | 66.4 | 55.5 | 47.1 | 270.9 | |||||
| 93 | 7.2 | 4.2 | 13.6 | 55.8 | |||||
| 94 | 9.2 | 9.9 | 17.6 | 101.4 | |||||
| 95 | 74.9 | 35.0 | 139.0 | 91.6 | |||||
| 96 | 470.0 | 343.0 | 740.0 | 586.0 | |||||
| 97 | 4.5 | 3.4 | 9.7 | 3.1 | |||||
| 98 | 1114.0 | 192.5 | 835.8 | 1235.0 | |||||
| 99 | 25.5 | 50.2 | ＞10,000 | ＞10,000 | 84.4 | 11.3 | 8531.0 | 3380.0 | 33.5 |
| 100 | 13.9 | 27.5 | 24.0 | 176.2 |
Claims (68)
- 一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A為選自5員至10員伸雜芳基或C 6-C 10伸芳基之環； X為C(R 2)或N； X 1為C(R 3)或N； X 2為C(R 4)或N； Y為O、N(R 5)C(O)、C(O)N(R 5)、N(R 6)、N(R 5)S(O)、S(O)N(R 5)、N(R 5)S(O) 2、S(O) 2N(R 5)、S、S(O)、S(O) 2或Y不存在； 各Y 1獨立地為O、C(O)N(R 7)、N(R 7)C(O)、N(R 8)、N(R 7)S(O)、S(O)N(R 7)、N(R 7)S(O) 2、S(O) 2N(R 7)、S、S(O)、S(O) 2或不存在； Y 2為O、C(O)N(R 9)、N(R 9)C(O)、N(R 10)、N(R 9)S(O)、S(O)N(R 9)、N(R 9)S(O) 2、S(O) 2N(R 9)、S、S(O)、S(O) 2或Y 2不存在； 各L獨立地為C 1-C 6伸烷基，其中C 1-C 6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2；或視情況地C 1-C 6伸烷基中之一個碳原子上之兩個氫原子視情況經C 2-C 5伸烷基取代以產生C 3-C 6伸環烷基；或視情況地C 1-C 6伸烷基中之兩個碳原子上之兩個氫原子視情況經C 1-C 4伸烷基取代以產生C 3-C 6伸環烷基；或視情況地C 1-C 6伸烷基之一個碳原子上之一個氫原子與R 5、R 6、R 7或R 8中之一者中所連接之原子一起形成3員至7員伸雜環烷基； 若存在，各L 1獨立地為C 1-C 6伸烷基或選自由以下組成之群的環B：5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、3員至6員伸環烷基及C 6-C 10伸芳基，其中5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基、C 6-C 10伸芳基及C 1-C 6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2； 各R 1獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2； 若存在，R 2、R 3及R 4各獨立地為H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基及5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2； 若存在，R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10及R 11各獨立地為H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5員至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2； 各R a、R b、R c、R d、R e及R f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6伸烷基-C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基及C 1-C 6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R a及R b或R c及R d或R e及R f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6伸烷基-C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或C 1-C 6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-OC(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OC(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-OS(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-OS(O) 2-(H或C 1-C 6烷基)、-OS(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OS(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-OS(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OS(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-S(H或C 1-C 6烷基)-、-S(O) (H或C 1-C 6烷基)-、-S(O) 2(H或C 1-C 6烷基)-、-S(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-S(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-S(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-S(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-C(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-C(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-P(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O)(C 2-C 6伸烷基)、-P(O) 2(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O) 2(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-P(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-P(O) 2O(H或C 1-C 6烷基)、-CN或-NO 2； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4；及 o為0、1、2或3。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式IIa其中 環B為5員至10員伸雜芳基、3員至10員伸雜環烷基或C 6-C 10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基、5員至10員伸雜環烷基及C 6-C 10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2；及 L 1為C 1-C 6伸烷基，其中C 1-C 6伸烷基中之各氫原子獨立地視情况經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVa其中 環A為選自5員至10員伸雜芳基或C 6-C 10伸芳基之環； X 1為C(R 3)或N； Y為O、N(R 5)C(O)、S、S(O)或S(O) 2； 各Y 1獨立地為O、S、S(O)或S(O) 2； 各L獨立地為C 1-C 6伸烷基，其中C 1-C 6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘取代； L 1不存在或L 1為C 1-C 6伸烷基，其中C 1-C 6伸烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘或C 1-C 6烷基取代； 環B為5員至10員伸雜芳基或C 6-C 10伸芳基，其中3員至10員伸雜芳基或C 6-C 10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2； 各R 1獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2； 若存在，R 5、R 7及R 11各獨立地為H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2； 各R a、R b、R c、R d、R e及R f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6伸烷基-C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基及C 1-C 6伸烷基-5員至10員雜芳基，或R a及R b或R c及R d或R e及R f與其所連接之原子一起形成3員至7員雜環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6伸烷基-C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基或C 1-C 6伸烷基-5員至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OH、-OC 1-C 6烷基、-OC(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-OC(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OC(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-OS(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-OS(O) 2-(H或C 1-C 6烷基)、-OS(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OS(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-OS(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-OS(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-S(H或C 1-C 6烷基)-、-S(O) (H或C 1-C 6烷基)-、-S(O) 2(H或C 1-C 6烷基)-、-S(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-S(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-S(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-S(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)C(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2(H或C 1-C 6烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-N(H或C 1-C 6烷基)S(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-C(O)-(H或C 1-C 6烷基)、-C(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-P(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O)(C 2-C 6伸烷基)、-P(O) 2(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O) 2(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)N(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O)N(C 2-C 6伸烷基)、-P(O) 2N(H或C 1-C 6烷基) 2、-P(O) 2N(C 2-C 6伸烷基)、-P(O)O(H或C 1-C 6烷基)、-P(O) 2O(H或C 1-C 6烷基)、-CN或-NO 2；及 n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1之化合物，其具有式Va、V、Via、VI、VIIa、VII、VIIIa、VIII、IXa或IX
或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至10員伸雜芳基，其中5員至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群之5員至10員伸雜芳基：
，其中環B中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為
。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為3員至10員伸雜環烷基，其中3員至10員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2。
- 如請求項1至4或8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群的3員至10員伸雜環烷基：
，其中3員至10員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2。
- 如請求項1至4、8或9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群的3員至10員伸雜環烷基：。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 6-C 10伸芳基，其中C 6-C 10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2。
- 如請求項1至4或11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為視情況經以下取代之伸苯基：一或多個氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2。
- 如請求項1至4、11或12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B係選自由以下組成之群：。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為5員至10員伸雜芳基，且n為0、1、2、3或4。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為選自由以下組成之群的5員至10員伸雜芳基：
且n為0、1或2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且n為0、1或2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，各R 1獨立地為氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-CN或4-哌啶基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為選自由以下組成之群的5員至10員伸雜芳基：
。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為C 6-C 10伸芳基，且n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1至4或19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中為伸苯基，且n為0、1、2、3或4。
- 如請求項1至4、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，各R 1獨立地為氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-CN或4-哌啶基。
- 如請求項1至4或19至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中係選自由以下組成之群：
。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為伸乙基、伸丙基或伸丁基，其中伸乙基、伸丙基及伸丁基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為伸乙基、伸丙基或伸丁基，其各自視情況經C 1-C 6烷基取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
- 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為N(R 5)C(O)。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R 5為H或甲基。
- 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y不存在。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為O。
- 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為C(O)N(R 7)。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R 7為H或甲基。
- 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為N(R 8)。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R 8為H或甲基。
- 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1不存在。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2為O。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2為C(O)N(R 9)。
- 如請求項37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為H、甲基、乙基或環丙基。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2為N(R 10)。
- 如請求項39之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為H、甲基或苯基。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2為S(O) 2。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2不存在。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個L 1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其中亞甲基、伸乙基及伸丙基中之各氫原子獨立地視情況經以下取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5員至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個L 1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其各自經C 1-C 6烷基或-C(O)NR cR d取代。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個L 1為亞甲基、伸乙基或伸丙基，其各自經甲基或-C(O)NR cR d取代，其中R c及R d各自為H。
- 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C(R 2)。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CH或N。
- 如請求項1至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為C(R 3)。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2為C(R 4)。
- 如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2為N。
- 如請求項1至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
- 如請求項1至48或54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為C(R 3)。
- 如請求項1至48或54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為N。
- 如請求項1至48或54至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2為C(R 4)。
- 如請求項1至48或54至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2為N。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R 2為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R 3為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若存在，R 4為H、氟、氯或甲基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為H。
- 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物及視情況選用之一或多種賦形劑。
- 一種治療個體之疾病的方法，其包含投與治療有效量之如請求項1至64中任一項之化合物或如請求項65之醫藥組合物。
- 如請求項1至64中任一項之化合物，其用於治療個體之疾病的方法中。
- 一種如請求項1至64中任一項之化合物之用途，其用於製造供治療個體之疾病用之藥劑。
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