JPH0873460A

JPH0873460A - １，８−ナフチリジン化合物および抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH0873460A
Application number: JP6234228A
Authority: JP
Inventors: Katsuhisa Nakada; 勝久中田; Shigeki Kashimoto; 茂樹柏本; Masanori Tajima; 雅徳田嶋; Tomio Oue; 富夫大植; Katsumi Chiba; 勝巳千葉; Kouichirou Shibamori; 厚一郎柴森
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-09-02
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 1996-03-19

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】１，８−ナフチリジン誘導体を有効成分とす
る抗腫瘍剤を提供する。【構成】一般式（Ｉ）で表される１，８−ナフチリジ
ン化合物、そのエステルまたはこれらの塩を有効成分と
する抗腫瘍剤。（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を、Ｚは水素原子、低級アルキル基または生体
内で水素原子に変換し得る基を、ｎは０または１をそれ
ぞれ意味する。）【効果】優れた抗腫瘍活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１位にチアゾリル基を有
する新規な１，８−ナフチリジン誘導体類、およびそれ
を有効成分として含有する抗腫瘍剤(anti-tumor agent
s) に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピリドンカルボン酸誘導体(pyridone-ca
rboxylic acid derivatives)が抗菌活性を有することは
広く知られている。また、ある種のピリドンカルボン酸
誘導体が抗腫瘍活性（anti-tumor activity)や抗癌活性
(anti-cancer activity)を有することも知られている。
ピリドンカルボン酸誘導体の抗腫瘍活性や抗癌活性に言
及した文献としては、例えば、特開昭５６−７７８４、
国際公開ＷＯ８９−１２０５５号公報、特開平２−１３
８２８４、特開平３−２４０１３、特開平３−２２３２
８９、特開平４−８９４９０、Cancer Research ５２，
２８１８（１９９２）などが挙げられる。

【０００３】後に詳述するように、本発明は１位にチア
ゾリル基を有する１，８−ナフチリジン誘導体を有効成
分とする抗腫瘍剤に関するものであるが、有効成分たる
１，８−ナフチリジン誘導体の内の極く一部は特開昭６
１−１５２６８２号公報（以下、Ref. 1という) や特開
昭６２−３３１７６号公報（以下、Ref. 2という) に開
示されている。すなわち、上記Ref.1 には下記式(A) の
化合物が開示されており（同実施例５）、また、上記Re
f.2 には下記式(B) の化合物がそれぞれ開示されてい
る。

【０００４】

【化３】

【０００５】しかし、上記Ref.1 およびRef.2 には、上
記式の化合物が抗菌活性を有することしか記載されてお
らず、上記化合物が抗腫瘍活性や抗癌活性を有すること
については何ら開示されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこでより優れたピリ
ドンカルボン酸系抗腫瘍剤の開発が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗腫瘍活
性を有する化合物を鋭意探索した結果、１位に２−チア
ゾリル基を有する１，８−ナフチリジン誘導体が顕著な
抗腫瘍活性を有することを見出した。

【０００８】本発明は、１位に２−チアゾリル基を有す
る次の一般式（Ｉ）

【化４】（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を意味し、Ｚは水素原子、低級アルキル基また
は生体内において水素原子に変換し得る基を意味し、ｎ
は０または１を意味する。）で表される１，８−ナフチ
リジン化合物、そのエステルまたはこれらの塩を有効成
分とする抗腫瘍剤ないし抗癌剤に関する。

【０００９】なお、本明細書において、上記式（Ｉ）で
表される１，８−ナフチリジン化合物、そのエステルな
らびにこれらの塩は「１，８−ナフチリジン誘導体」と
総称することもある。

【００１０】すでに述べたように一般式（Ｉ）で表され
る１，８−ナフチリジン誘導体の内、前記式（Ａ）およ
び式（Ｂ）で表される化合物は、それぞれ特開昭６１−
１５２６８２号公報（Ref.1)および特開昭６２−２３１
７６号公報（Ref.2)に記載されている。しかし、これら
の化合物以外の本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物
は、如何なる文献にも記載されていない。

【００１１】従って、本発明は次の一般式（Ｉ−ａ）

【化５】（式中、Ｒおよびｎは前掲と同じものを意味し、Ｚ’は
水素原子、低級アルキル基または水素原子に変換し得る
基を意味する。但し、Ｒが水素原子であり、ｎが０であ
るとき、Ｚ’は水素原子またはアセチル基以外の基を意
味する。）で表される新規１，８−ナフチリジン化合
物、そのエステルまたはこれらの塩に関する。

【００１２】本発明の前記式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）
の化合物の塩としては、前記式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）
の１，８−ナフチリジン骨格の３位のカルボキシル基の
部分における塩と、１，８−ナフチリジン骨格の７位の
１−ピロリジニル基の３位の塩基性置換基における酸付
加塩が含まれる。

【００１３】該カルボキシル基における塩としては、例
えば、ナトリウム，カリウム，マグネシウム，亜鉛，
銀，アルミニウム，白金などの金属との塩、またはジメ
チルアミノエタノール，メチルアミノエタノール，トリ
エタノールアミン，グアニジン等の有機塩基との塩が挙
げられる。

【００１４】また、１−ピロリジニル基の３位の塩基性
置換基における酸付加塩としては、例えば、塩酸，臭化
水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸などの無機酸との
塩、あるいはシュウ酸，マレイン酸，フマル酸，マロン
酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，安息香酸，メ
タンスルホン酸，トシル酸，アスコルビン酸などの有機
酸との塩が挙げられる。

【００１５】本明細書において「低級アルキル基」と
は、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜５個からなるも
のを意味し、例えば、メチル基、エチル基などが挙げら
れる。また、「低級アルコキシ基」とは炭素数１〜５か
らなるものを意味し、例えば、メトキシ基が好適であ
る。

【００１６】また、ＺおよびＺ’の「水素原子に変換し
得る基」としては、生体内において水素原子に変換され
得るか、または、化学的な手段により水素原子に変換し
得るものであれば、いずれでもよい。生体内において水
素原子に変換され得る基の代表例としては、後述のアミ
ノ酸残基やペプチド残基が挙げられ、このような置換基
Ｚを有する１，８−ナフチリジン誘導体は抗腫瘍剤とし
て有用である。また、置換基Ｚが化学的な手段により水
素原子に変換し得る基である場合の１，８−ナフチリジ
ン誘導体は中間体として有用である。

【００１７】「水素原子に変換し得る基」としては、ま
ず、加水分解性基が挙げられる。加水分解性基の具体例
としてはアシル基、オキシカルボニル基を有する基、ア
ミノ酸残基やペプチド残基の他、例えばｏ−ニトロフェ
ニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピ
ラニル、ジフェニルホスフィニルなどが挙げられる。こ
こにおいて、アシル基の例としては、ホルミル、アセチ
ル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。

【００１８】また、オキシカルボニルを有する基の例と
しては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ
−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルなどが挙げ
られる。

【００１９】さらに、アミノ酸残基の例としては、アミ
ノ酸残基そのものやペプチド合成における通常の保護基
により保護されたアミノ酸残基が挙げられる。ペプチド
合成における通常の保護基としては、ホルミルやアセチ
ルの如きアシル基、ベンジルオキシカルボニルやｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルの如きアリールメトキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げら
れる。

【００２０】アミノ酸残基は、一般に３文字からなる英
文字でもって表され、本明細書でもこれに従う。また、
Ｌ−体またはＤ−体もしくはこれらの混合体は、３文字
の頭に「Ｌ−」または「Ｄ−」もしくは「ＤＬ−」なる
記号を付すことにより区別することにする。これらの異
性体を区別することなく総称するときは、これらの記号
は付さない。

【００２１】アミノ酸残基としては、Ala(アラニン：Al
anine)、Arg(アルギニン:Arginine)、Asn(アスパラギ
ン:Asparagine)、Asp(アスパラギン酸:Aspartic acid)
、Cys(システイン:Cysteine)、Glu(グルタミン酸:Glut
amic acid) 、His(ヒスチジン:Histidine) 、Ile(イソ
ロイシン:Isoleucine)、Leu(ロイシン:Leucine) 、Lys
(リジン:Lysine)、Met(メチオニン:Methionine)、Phe
(フェニルアラニン:Phenylalanine) 、Pro(プロリン:Pr
oline) 、Ser(セリン:Serine)、Thr(トレオニン:Threon
ine) 、Trp(トリプトファン:Tryptophan)、Tyr(チロシ
ン:Tyrosine)、Val(バリン:Valine)、Nva(ノルバリン:N
orvaline) 、Hse(ホモセリン:Homoserine)、4-Hyp(４−
ヒドロキシプロリン:4-Hydroxyproline)、5-Hyl(５−ヒ
ドロキシリジン:5-Hydroxylysine) 、Orn(オルニチン:O
rnithine) 、β-Ala、などのアミノ酸の残基が挙げられ
る。

【００２２】ペプチド残基としては、前述のアミノ酸が
２〜５個、好ましくは２〜３個連結されたペプチド残基
が挙げられ、具体的には、例えば、Ala-Ala 、Gly-Phe
、Nva-Nva 、Ala-Phe 、Gly-Gly 、Gly-Gly-Gly 、Ala
-Met 、Met-Met 、Leu-Met 、Ala-Leu などである。

【００２３】これらのアミノ酸やペプチドの残基におけ
る立体化学的配置は、Ｄ−体またはＬ−体もしくはこれ
らの混合体であってもよいが、Ｌ−体が好ましい。

【００２４】「水素原子に変換し得る基」（Ｚ）または
（Z'）は、還元的に脱離し得る加水素分解性基であって
もよく、例えば、ｏ−トルエンスルホニルの如きアリー
ルスルホニル基：ベンジル、トリチル、ベンジルオキシ
メチルの如きフェニルもしくはベンジルオキシによって
置換されたメチル基：ベンジルオキシカルボニルやｏ−
メトキシベンジルオキシカルボニルの如きアリールメト
キシカルボニル基：β，β，β−トリクロロエトキシカ
ルボニル、β−ヨードエトキシカルボニルの如きハロゲ
ノエトキシカルボニル基などがその例として挙げられ
る。

【００２５】また、本発明化合物のエステルとしては、
生体内において対応するカルボン酸体に変換され得る
か、または、化学的に加水分解されてカルボン酸体に変
換し得るものであればいずれでもよい。主として化学的
に加水分解されてカルボン酸体に変換されるエステル体
としては、メチルエステルやエチルエステルの如き低級
アルキルエステルが挙げられる。

【００２６】化学的な手段のみならず生体内において対
応カルボン酸体に変換可能なエステル体としては、アセ
トキシメチルエステルや１−アセトキシエチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステルの如き低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキルエステル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステルの如き低級アルコキシカル
ボニルオキシ低級アルキルエステル、２−ジメチルアミ
ノエチルエステルのようなジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキルエステル、２−（１−ピペリジニル）エチルエス
テル、３−ブチロラクトニルエステル、コリンエステ
ル、フタリジルエステル、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルなど
が挙げられる。

【００２７】本発明の化合物は、その７位の１−ピロリ
ジニル基の３位に少なくとも１個の不斉炭素原子を有す
るので、光学異性体として存在することができる。ま
た、該１−ピロリジニル基の３位以外の位置に置換基Ｒ
（但し、Ｒが水素原子である場合を除く）が置換されて
いるときは、１−ピロリジニル基は少なくとも２個の不
斉炭素原子を有し、従って、異なる異性体（シス型，ト
ランス型）として存在できる。更に、ＺまたはＺ’がア
ミノ酸やペプチドの残基であるときは、これらの残基中
にも不斉炭素原子を有することもある。不斉炭素原子を
有するアミノ酸残基の例としては、Ala, Leu, Phe, Tr
p, Nva, Val, Met,Ser, Lys, Thr, Tyrなどのアミノ酸
の残基が挙げられ、不斉炭素原子を有するペプチド残基
の例としてはこれらのアミノ酸残基を構成成分とするも
のが挙げられる。また、本発明の化合物は水和物として
も存在し得る。

【００２８】本発明において、優れた抗腫瘍活性を示す
化合物の本質は、Ｚが水素原子である化合物（Ｉ）の構
造にあると考えられる（以下、このような化合物を「活
性化合物」ということもある）。Ｚが生体内で水素原子
に変換され得る基である場合の１，８−ナフチリヂン誘
導体は、生体内において活性化合物に変換されて抗腫瘍
作用を示すものと思われる。

【００２９】Ｚがアミノ酸残基やペプチド残基である化
合物（Ｉ）は、活性化合物よりも溶解性が優れており、
例えば、注射剤の如き液剤の形で使用するのに優れてい
る。

【００３０】本発明の化合物（Ｉ）の構造上の特徴は、
(1) ３位にカルボキシル基が、４位にオキソ基が、６位
にフッ素原子が、それぞれ置換された１，８−ナフチリ
ジンを基本骨格として有すること、(2) １位の置換基と
して２−チアゾリル基を選択したこと、かつ、(3) １，
８−ナフチリジン骨格の７位の置換基として、３位が置
換された特定の１−ピロリジニル基を選択したこと、か
らなる構成をとることにあり、特に１位と７位の置換基
の組み合わせに特徴がある。

【００３１】抗腫瘍剤として好ましい本発明の化合物
は、一般式（Ｉ）におけるＺが水素原子、アミノ酸残基
またはペプチド残基である化合物である。更に好ましい
本発明化合物（Ｉ）は、７位が次の置換基(a) 、(b) ま
たは(c)から選択される化合物である：

【化６】式中、Ｚ''は水素原子、アミノ酸残基またはペプチド残
基を意味し、ｎは前掲と同じものを意味する。

【００３２】さらに具体的には、次の化合物、そのエス
テルまたはこれらの塩が抗腫瘍剤として好適である。

【００３３】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸

【００３４】７−（３−アミノ−４−メトキシ−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸

【００３５】７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸

【００３６】７−（３−メチルアミノ−４−メトキシ−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾ
リル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸

【００３７】つぎに本発明の化合物（Ｉ−ａ）の製造方
法について説明する。製造方法(a ) ；− 前記式（Ｉ−ａ）で表される本発明の化合物は、次の一
般式

【００３８】

【化７】（式中、Ｘは脱離し得る基を意味する。）で表される化
合物、そのエステルまたはその塩と、下記一般式

【００３９】

【化８】（式中、Ｒ、ｎおよびＺ’は前掲と同じものを意味す
る。）で表される環状アミンとを反応させることにより
製造できる。

【００４０】本反応は、無溶媒下あるいは適当な溶媒
中、好ましくは塩基の存在下、１０〜１５０℃の温度範
囲で実施される。溶媒としてはアセトニトリルや水、エ
タノール、ピリジン、ジメチルスルホキシド、１−メチ
ル−２−ピロリドンなどが使用される。塩基は酸受容体
として機能し、例えば、トリエチルアミン、１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンまたは炭
酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩が使用
される。化合物（III)の環状アミンをやや過剰に用いて
酸受容体としての役割を兼ねそなえさせることもでき
る。

【００４１】原料化合物（II）における脱離し得る基
(X) は、塩素やフッ素の如きハロゲン原子や低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルフルフィニル基などが挙げら
れ、特にハロゲン原子が好適である。本反応で使用され
る原料化合物（II）は後記参考例１に記載の方法または
これに準じた方法で製造することができる。

【００４２】製造方法(b) また、Ｚ’が低級アルキル基または水素原子に変換し得
る基である本発明の化合物（Ｉ−ａ）は、一般式

【００４３】

【化９】（式中、Ｒおよびｎは前掲と同じものを意味する。）で
表される化合物、そのエステルまたはその塩と、一般式

【化１０】Ｚ''' ──Ｙ（Ｖ）

【００４４】（式中、Ｚ''' は低級アルキル基または水
素原子に変換し得る基を意味し、Ｙは脱離し得る基を意
味する。但し、前記式（IV）におけるＲが水素原子であ
り、ｎが０であるとき、Ｚ''' はアセチル基以外の基で
ある。）で表される化合物（Ｖ）とを反応させることに
より製造できる。

【００４５】化合物（Ｖ）における脱離し得る基(Y) の
例としては、化合物（II）における脱離し得る基(X) と
同様なもの、あるいは保護されたアミノ酸やペプチドに
おけるカルボキシル基のＯＨなどが挙げられる。

【００４６】化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応は、
製造方法(a) で述べたのとほぼ同様な条件で実施でき
る。化合物（Ｖ）が保護されたアミノ酸またはペプチド
であるとき、化合物（IV）との反応は、ペプチド化学に
おける常法に従って実施される。例えば、本反応は、化
合物（Ｖ）のカルボキシル末端基を混合酸無水物の形に
変換するか、Ｎ−フタルイミドエステルやＮ−オキシコ
ハク酸イミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルな
どの活性エステルの形に変換し、これらと化合物（IV）
と反応させることにより実施できる。また、Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド（ＷＳＣ）の如きカップリング試薬を使用し、直接、
化合物（IV）と（Ｖ）とを反応させてもよい。

【００４７】また、Ｚ’がペプチド残基である本発明化
合物（Ｉ−ａ）は、Ｚ’がペプチド残基またはアミノ酸
残基である化合物（Ｉ−ａ）と化合物(V) とを、前記と
同様に反応させ、場合によっては、これを繰り返すこと
によっても製造できる。

【００４８】これらの方法により得られる化合物（Ｉ−
ａ）がエステルである場合、そのエステル部分を常法に
より加水分解することにより、カルボン酸体に変換する
ことができる。

【００４９】また、化合物（Ｉ−ａ）のカルボン酸部分
を常法によりエステル化することもできる。例えば、化
合物（Ｉ−ａ）と酢酸ブロモメチルの如き置換アルキル
ハライドとを、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの如き溶
媒中、20〜100 ℃で３〜４８時間、反応させることによ
り対応するエステル体となすことができる。

【００５０】更に、化合物（Ｉ−ａ）のＺ’が保護基に
より保護されたアミノ酸残基またはペプチド残基である
ときは、常法により、該保護基を脱離することもでき
る。

【００５１】このようにして製造される化合物（Ｉ−
ａ）は、常法に従って、単離、精製される。単離・精製
条件によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの
形で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変換さ
れ、目的とする形の化合物（Ｉ−ａ）またはその塩が製
造される。

【００５２】化合物（Ｉ−ａ）がラセミ体であるとき
は、必要なら、公知の方法を適用することにより、それ
ぞれの光学異性体に分離することができる。化合物（Ｉ
−ａ）の立体異性体（シス型またはトランス型）は、必
要なら、通常の方法、例えば、分別結晶法，クロマトグ
ラフィー法等により、互いに分離することができる。

【００５３】なお、それぞれの原料化合物として、一方
の光学異性体や立体異性体を用いて対応する目的物に導
くことは、勿論、可能であり、一般的には有利な方法で
ある。

【００５４】本発明の１，８−ナフチリジン誘導体は、
白血病腫瘍や悪性リンパ腫の如き非固形腫瘍（non-soli
d type tumor）のみならず鼻咽や乳、肺、子宮、卵巣、
膀胱、胃、皮膚、腸、頭頸部、食道、肝、胆道、膵、
腎、睾丸、前立腺、骨、脳などの各組織に発生する固形
腫瘍（solid type tumor）の治療に有用である。

【００５５】つぎの代表的化合物について、以下のin v
itro およびin vivo の試験を行った。なお、下記の比
較対照化合物たる化合物Ａは前記Ｒｅｆ−１の特開昭６
１−１５２６８２号公報に記載の化合物であり、化合物
Ｂは市販抗癌剤Etoposide である。

【００５６】

【化１１】

【００５７】

【化１２】

【００５８】試験例１；in vitroにおける抗腫瘍効果

【００５９】各種の腫瘍細胞を用い、ＭＴＴ〔3-(4,5-d
imethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromi
de] 法により、試験化合物の抗腫瘍作用を試験した。

【００６０】（A) マウス腫瘍細胞を用いる場合の試験
法；− 2000個のマウス腫瘍細胞と所定濃度の試験化合物を含む
培養液の0.1 mlずつを９６穴プレ−ト（96-well plate
s) の各穴に加え、３７℃、５％炭酸ガス条件下で７２
時間培養した。培養後、ＭＴＴ（５mg／ml）溶液の0.02
mlずつを各穴に添加し、更に４時間培養した。培養液を
遠心分離（４℃、2000ｒｐｍ×２０分）し、上清を吸引
除去した。ついで0.1 mlのジメチルスルホキシドを各穴
に加えて形成されているフォルマザン（formazan）を溶
解し、更に0.1 mlのジメチルスルホキシドを加えた。こ
の溶液の吸光度(OD)をマルチスキャンバイクロマテック
(Multiskan Bichromatic)（主波長５７０ｎｍ，副波長
６９０ｎｍ）で測定した。未処理細胞（コントロール）
の吸光度を１００％とし、最小二乗法(linear regressi
on) により５０％増殖抑制濃度（50% Inhibitory Conce
ntration：ＩＣ₅₀：μｇ／ml）を算出した。結果を表１
に示す。

【００６１】(B) ヒト癌細胞を用いる場合の試験法；
− 1000〜2000個のヒト癌細胞を含む培養液の0.1 mlずつを
９６穴プレートの各穴に加え、３７℃、５％炭酸ガス条
件下で約２０時間培養した。培養後、所定濃度の試験化
合物の溶液を添加し、更に７２時間培養した。培養後、
ＭＴＴ（５mg／ml）溶液の0.01mlずつを各穴に添加し、
更に４時間培養した。培養液の上清を吸引除去し、つい
で0.1 mlのジメチルスルホキシドを各穴に加えて形成さ
れているフォルマザンを溶解し、更に0.1 mlのジメチル
スルホキシドを加えた。この溶液について、(A) 法と同
様にして５０％増殖抑制濃度を算出した。結果を表１に
示す。

【００６２】

【表１】

【００６３】なお、表１において、〔〕内の数値は
比較化合物Ａとその他の試験化合物のＩＣ₅₀値の比を示
している。例えば、[x4.5] とあるのは、その試験化合
物のin vitroにおける抗腫瘍作用が、比較化合物Ａより
も4.5 倍強いことを示す。表１に示すように、本発明の
化合物１〜４は優れた抗腫瘍活性を示す。一方、本発明
の化合物と構造が比較的類似する比較化合物Ａのin vit
roにおける抗腫瘍作用は、本発明の化合物１〜４よりも
明らかに劣る。

【００６４】つぎの試験例２および試験例３ではマウス
腫瘍細胞を移植したマウスに対する各試験化合物の抗腫
瘍作用を検討した。

【００６５】試験例２；Ｐ３８８白血病マウス腫瘍細
胞移植マウスにおけるin vivo 抗腫瘍作用

【００６６】１×１０⁶個のＰ３８８白血病マウス腫瘍
細胞をＳＬＣ：ＢＤＦ₁マウス（８週齢，雌，一群７
匹）の腹腔内に移植し、移植翌日（１日目）と５日目の
２回、試験化合物（薬剤）を0.1 Ｎ−ＮａＯＨで溶解
し、これを各投与濃度になるように蒸留水で希釈した。
各溶液の0.2 mlを腹腔内(ip)に投与した。３０日間にわ
たってマウスの生死を観察し、各群の生存日数中央値
（Median survival time) を求め、下記式により延命率
（Increases in Life Span ：ＩＬＳ；％）を算出し
た。

【００６７】

【数１】

【００６８】薬効の判定は米国の国立癌研究所（Nation
al Cancer Institute ：ＮＣＩ）の基準に従って行っ
た。すなわち、延命率が≧７５％，＋＋（著効）；２０
〜７４％，＋（有効）；≦１９％，−（無効）と判定し
た。

【００６９】

【表２】

【００７０】表２に示すように、比較化合物Ａの抗腫瘍
作用は、本発明の化合物１〜４のそれよりも明らかに劣
る。

【００７１】試験例３；コロン２６マウス腫瘍細胞移
植マウスにおけるin vivo 抗腫瘍作用

【００７２】ＳＬＣ：ＣＤＦ₁雌性マウス（７週齢，１
群７匹）の腹部皮内にコロン２６マウス腫瘍（Colon 26
murine tumor ）細胞の２％ブライ（brei) を0.1 ml移
植した。試験化合物（薬剤）を0.1 Ｎ−ＮａＯＨで溶解
し、これを各投与濃度になるように蒸留水で希釈した。
各溶液の 0.2 mlを移植翌日（１日目）より９日目まで
１日１回、腹腔内(ip)に連続投与した。移植後、２１日
目の腫瘍径より推定腫瘍重量を求め、下記式より、対照
群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖抑制率（Tumor Growth
Inhibition Rate：ＩＲ）を算出した。

【００７３】

【数２】

【００７４】

【表３】

【００７５】表３から明らかなように、本発明の化合物
１〜４のマウス腫瘍細胞に対するinvivo における抗腫
瘍作用は、比較化合物Ａよりも遙かに優れている。

【００７６】以下の試験例４〜９は、ヒト癌細胞をヌー
ドマウスに移植し、これに試験化合物を投与し、癌細胞
の増殖抑制の程度を観察した結果を示す。ここで説明の
便宜上、試験化合物のヌードマウスへの投与スケジュー
ルについて説明する。ヌードマウスにヒト癌細胞を移植
した日からｘ日後に試験化合物をｙ日間投与〔腹腔内投
与(ip)〕し、その後、ｚ日間投薬を中止（休薬) し、そ
の後、再び試験化合物をｙ日間投薬し、そして、投薬
（ｙ日間）および休薬（ｚ日間）のサイクルを「クール
(course)」と名付けた場合、投薬スケジュールは次の記
号により表されるものとする。

【００７７】〔（ｘ）（ｙ）（ｚ）（クール）（ｉ
ｐ）〕

【００７８】つぎに例を挙げてこの記号について説明す
る。但し、上向きの矢印は投薬日を示す。

【００７９】例１；移植後２５日目に投薬（ｉｐ）し、
その後６日間の休薬期間をもうけ、計５回にわたって投
薬した。

【００８０】

【表４】

【００８１】例２；移植後１９日目から９日間連続投与
（ｉｐ）し、７日間の休薬期間をもうけた。これを３回
繰り返した。

【００８２】

【表５】

【００８３】試験例４；ヒト子宮頸癌細胞移植ヌード
マウスにおける抗腫瘍作用

【００８４】以下の条件に従って実験を行った。推定腫
瘍重量は腫瘍径から求めた。推定腫瘍重量を縦軸に、そ
して投薬開始後の日数を横軸にプロットし、図１の結果
を得た。なお、図１において、Control とあるのは、癌
細胞は移植されているが、試験化合物は投与されていな
いヌードマウスにおける腫瘍重量の経日変化を示すもの
である（以下同様）。

【００８５】実験条件：− 使用動物；雌性 BALB/cA Jcl-nu ヌードマウス（７〜
８週齢、１群６〜７匹）。使用癌細胞；ヒト子宮頸癌（human uterine cervical c
ancer) C-33A。癌細胞の移植；１×１０⁷個の癌細胞をヌードマウスの
背部皮下に移植。試験化合物；化合物１および４は、ほぼ当モルのNaOHを
含む水溶液に溶解し、その他の化合物は注射用蒸留水で
溶解した。投薬スケジュール；〔(25)(1)(6)(5クール)(ip:50mg/kg
/day)]。

【００８６】結果図１に結果を示す。図１において、各試験化合物の腫瘍
増殖抑制率（ＩＲ％）は試験例３で説明した腫瘍増殖抑
制率を示す（以下同様）。図１に示すように、本発明の
化合物１〜４は優れた抗腫瘍作用を示した。なお、化合
物Ｂ（Etoposide)の実験系では、図１の化合物Ｂについ
て下向きの矢印で示したように、２１日目にヌードマウ
スの全例が死亡した。

【００８７】試験例５；ヒト乳癌細胞移植ヌードマウ
スにおける抗腫瘍作用

【００８８】以下の条件に従って実験を行った。実験条件：− 使用動物；雌性 BALB/cA Jcl-nu ヌードマウス（１２〜
１３週齢、１群７匹）。使用癌細胞；ヒト乳癌 (human breast cancer) MX −
１。癌細胞の移植；２ｍｍ³角の癌細胞片をヌードマウスの
背部皮下に移植。試験化合物；化合物１および４は、ほぼ当モルのNaOHを
含む水溶液に溶解し、その他の化合物は注射用蒸留水で
溶解した。投薬スケジュール；〔(15)(1)(6)(6クール)(ip:50mg/kg
/day)]。

【００８９】結果図２に結果を示す。図２に示すように、本発明の化合物
１〜４は優れた抗腫瘍作用を示した。なお、化合物Ｂ
（Etoposide)の実験系では、図２において化合物Ｂにつ
いて下向きの矢印で示したように、１２日目にヌードマ
ウスの全例が死亡した。

【００９０】試験例６；ヒト鼻咽腔癌細胞移植ヌード
マウスにおける抗腫瘍作用

【００９１】以下の条件に従って実験を行った。実験条件：− 使用動物；雌性 BALB/cA Jcl-nu ヌードマウス（９週
齢、１群７匹）。使用癌細胞；ヒト鼻咽腔癌 (human nasopharynx cance
r) KB。癌細胞の移植；２×10⁶個の癌細胞をヌードマウスの腹
部皮内に移植。試験化合物；化合物１および４は、ほぼ当モルのNaOHを
含む水溶液に溶解し、その他の化合物は注射用蒸留水で
溶解した。投薬スケジュール；〔(7)(1)(6)(6 クール)(ip:50mg/kg
/day)]。但し、化合物Ｂの投与量は (ip:25mg/kg/day)
である。

【００９２】結果図３に結果を示す。図３に示すように、本発明の化合物
１〜４は優れた抗腫瘍作用を示した。

【００９３】試験例７；ヒト肺癌細胞移植ヌードマウ
スにおける抗腫瘍作用

【００９４】以下の条件に従って実験を行った。実験条件：− 使用動物；雌性 BALB/cAnNCrj-nu/nu ヌードマウス
（７週齢、１群６匹）。使用癌細胞；ヒト肺癌 (human lung cancer) NCI-H69。癌細胞の移植；13％の癌細胞浮遊液0.1 mlをヌードマウ
スの背部皮下に移植。試験化合物；化合物１および４は、ほぼ当モルのNaOHを
含む水溶液に溶解し、その他の化合物は注射用蒸留水で
溶解した。投薬スケジュール；〔(25)(1) (6)(5 クール)(ip:50mg/
kg/day)]。但し、３回目投薬と４回目投薬との間の休薬
期間（z)は９日間であり、化合物Ｂの投与量は（ip:25m
g/kg/day) である。

【００９５】結果図４に結果を示す。図４に示すように本発明の化合物１
〜４は優れた抗腫瘍作用を示した。

【００９６】試験例８；ヒトメラノーマ移植ヌードマ
ウスにおける抗腫瘍作用

【００９７】以下の条件に従って実験を行った。実験条件：− 使用動物；雌性 BALB/cA Jcl-nu ヌードマウス（８週
齢、１群７匹）。使用癌細胞；ヒトメラノーマ (human melanoma) ＨＭＶ
−２。癌細胞の移植；５×10⁶個の癌細胞をヌードマウスの腹
部皮内に移植。試験化合物；ほぼ当モルのNaOHを含む水溶液で化合物１
を溶解した。投薬スケジュール；[(7)(9)(21)(3 クール)(ip:6.25 mg
/kg/day)] 。但し、２回目投薬と３回目投薬との間の休
薬期間（z)は１２日間である。

【００９８】結果図５に結果を示す。図５に示すように、本発明の化合物
１は優れた抗腫瘍作用を示した。

【００９９】試験例９；ヒト結腸癌細胞移植ヌードマ
ウスにおける抗腫瘍作用

【０１００】以下の条件に従って実験を行った。実験条件：− 使用動物；雌性 BALB/cAnNCrj-nu/nu ヌードマウス（６
〜７週齢、１群７匹）使用癌細胞；ヒト結腸癌 (human colorectal cancer)
HT-29 。癌細胞の移植；５×10⁶個の癌細胞をヌードマウスの背
部皮下に移植。試験化合物；化合物１および４は、ほぼ当モルのNaOHを
含む水溶液に溶解し、その他の化合物は注射用蒸留水で
溶解した。投薬スケジュール；[(7)(1)(6)(10 クール)(ip:50mg/kg
/day)]。但し、５回目投薬と６回目投薬との間の休薬期
間（z)は１１日間である。

【０１０１】結果図６に結果を示す。図６に示すように、本発明の化合物
１〜４は優れた抗腫瘍作用を示した。

【０１０２】試験例１０；急性毒性

【０１０３】化合物１、３、４をほぼ等モルのＮａＯＨ
溶液に溶解し、また、化合物２およびＢ(Etoposide) を
注射用蒸留水で溶解し、所定濃度の試験液を調製した。
雌性Jcl:ICR マウス( 一群５〜10匹、21ｇ〜25ｇ）に
試験液を投与(0.1ml／体重１０ｇ) 投与し、投与後１４
日目におけるマウスの死亡率からＬＤ₅₀値を算出し、次
表の結果を得た。

【０１０４】

【表６】

【０１０５】表６に示すように、本発明の化合物１〜４
の急性毒性は、市販抗癌剤たる化合物Ｂ（Etoposide)に
比べて遜色がない。

【０１０６】試験例１１；溶解度

【０１０７】蒸留水に対する試験化合物の溶解度を測定
し、次表の結果を得た。なお、本発明のその他の化合物
の溶解度は後記実施例２１および３９〜５５においても
示した。

【０１０８】

【表７】

【０１０９】表７に示すように、Ｚがアミノ酸残基であ
る化合物２の溶解度は、対応するＺが水素原子である化
合物１の約6.4 倍もの溶解性を示した。

【０１１０】試験例１２；Ｚがアミノ酸残基である化
合物からＺが水素原子である化合物（活性化合物）への
in vitroにおける変換

【０１１１】Ｚがアラニル（Ｌ体）である化合物２の水
溶液（１mg/ ml) を調製し、これをマウス(BDF₁)の血漿
で２０μｇ／mlの濃度になるように希釈した。これを３
７℃で温置し、一定時間毎にサンプリングを行った。サ
ンプル採取後、直ちに等量の１Ｍ−酢酸を加え、濾過チ
ューブ（ウルトラフリーＣ３ＬＧＣ：ミリポア社）で遠
心濾過し、濾液中の化合物２および活性物質たる化合物
１の濃度をＨＰＬＣ法により測定し、図７の結果を得
た。図７に示すようにＺがアミノ酸残基（アラニル基）
である化合物２は、マウスの血漿中において、速やかに
活性化合物１（Ｚが水素原子）に変換されることが分か
った。

【０１１２】以上の試験結果に示すとおり、本発明の化
合物は、リンパ性白血病腫瘍の如き非固形腫瘍のみなら
ず、例えば肺、乳、胃、子宮、皮膚、腸、膀胱、鼻咽な
どの各組織に発生する各種の固形腫瘍に対して顕著な抗
腫瘍活性を示す。また、本発明の化合物は安全性も比較
的高い。従って、本発明の化合物はヒト腫瘍の治療剤ま
たは予防剤として有用である。

【０１１３】本発明の化合物の投与量は、化合物の腫瘍
抑制作用量であり、その薬力学的特性，投与方法，症状
・年齢，処置形式（予防又は治療）などにより異なる
が、通常、１日につき、体重１ｋｇ当り約0.25ｍｇ〜約
５０ｍｇ、好ましくは約0.5 ｍｇ〜約２０ｍｇである。
例えば、体重約５０ｋｇの患者には、１日当り合計約１
３ｍｇ〜約2.5 ｇ，好ましくは２５ｍｇ〜１ｇの活性成
分が投与される。１日に２〜４回に分割投与してもよ
い。投与経路は経口、非経口のいずれでもよいが、非経
口投与が推奨される。

【０１１４】本発明の化合物は、製剤の形で投与される
のが一般的である。これらの製剤は、本発明の化合物と
製剤担体とを配合することにより調製できる。例えば、
非経口投与製剤たる液剤における製剤担体としては溶剤
が必須の成分であり、このほか等張化剤、可溶化剤、無
痛化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、保存剤などの補助成分
が、適宜、配合される。

【０１１５】溶剤としては、水が一般的に用いられ、プ
ロピレングリコールの如き有機溶媒または水と有機溶媒
との混合物が用いられる。

【０１１６】等張化剤 (tonicity agent) としてはソル
ビットやマンニットの如き糖類、塩化ナトリウムなどが
挙げられ、糖類が好適である。

【０１１７】ｐＨ調節剤としては水酸化ナトリウムの如
き塩基または塩酸やリン酸の如き酸が挙げられる。

【０１１８】可溶化剤としてはポリソルベート（polyso
rbate)８０やプルロニック（Pluronic）Ｆ６８の如き界
面活性剤、または、乳酸，メタンスルホン酸などの本発
明の化合物と酸付加塩を形成し得る有機酸などが挙げら
れる。

【０１１９】無痛化剤としては塩酸リドカインや塩酸プ
ロカインなどが、保存剤としてはベンジルアルコールな
どが、安定化剤としてはアスコルビン酸の如き抗酸化剤
(antioxidant)が、緩衝剤としてはリン酸、クエン酸、
乳酸などの酸の塩などがそれぞれ挙げられる。

【０１２０】注射剤 (injection)や輸液剤(infusions)
の如き液剤は本発明の化合物を溶剤に溶解または懸濁、
好ましくは溶解し、所望により溶解もしくは懸濁の前も
しくは後にその他の補助成分を配合することにより調製
できる。凍結乾燥製剤は、これらの液剤を凍結乾燥する
ことにより調製でき、投与するとき溶剤で再溶解または
再懸濁される。

【０１２１】なお、これらの製剤には、本発明の化合物
とは別に、治療上有効な他の医薬成分を更に含有してい
てもよい。

【０１２２】

【実施例】つぎに本発明の化合物（Ｉ）ならびに化合物
（Ｉ−ａ）の製造法につき、参考例および実施例を挙げ
て説明する。

【０１２３】参考例１；７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル

【０１２４】（１）特開昭６１−１５２６８２号公報
(Ref.1) に記載の方法に準じて、２，６−ジクロロ−
５−フルオロニコチノイル酢酸エチル9.8 ｇをオルトギ
酸エチルと無水酢酸で処理して、２−（２，６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチノイル）−３−エトキシアクリ
ル酸エチルとし、次いで、この化合物に、エタノ−ル
中、室温下で２−アミノチアゾ−ルとトリエチルアミン
を反応させて、２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ
ニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）アクリ
ル酸エチル 12.3ｇを得た。ｍ．ｐ．１２５−１２６
℃．

【０１２５】（２）上記化合物１２．３ｇを無水ジオキ
サン中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させて、７−ク
ロロ−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル７．１ｇを得た。ｍ．ｐ．１８２−１
８４℃．

【０１２６】実施例１(A) ；７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（化合物１）

【０１２７】（１）参考例１(2) で得た７−クロロ−６
−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル6.5 ｇ，３−アミノピロリジン1.7 ，トリエチ
ルアミン5.6 ｇおよびアセトニトリル６５mlの混合物を
３０分間加熱還流した。冷後、結晶を濾取し、エタノ−
ルから再結晶して、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチル（化合物１のエステル体）７．１ｇを
得た。ｍ．ｐ．２１８−２２０℃。

【０１２８】（２）上記エステル７．１ｇと１０％塩酸
２００mlの混合物を１時間加熱還流した。冷後、結晶を
濾取し、水−エタノ−ルから再結晶して、７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−
チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物１）
６．９ｇを得た。ｍ．ｐ．２９４−２９６℃（分解）．

【０１２９】（３）上記塩酸塩を常法に従って処理し、
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物
１のfree体）を得た。ｍ．ｐ．２５３−２５４℃（分
解）．

【０１３０】実施例１(B) ；（Ｓ）−３−アミノピロ
リジンを用い、実施例１(A) と同様に反応・処理して下
記化合物を得た。

【０１３１】（１）７−〔（Ｓ）−３−アミノ−１−ピ
ロリジニル〕−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル（化合物１のＳ体のエステ
ル）ｍ．ｐ．２５６−２５９℃．

【０１３２】（２）７−〔（Ｓ）−３−アミノ−１−ピ
ロリジニル〕−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物１のＳ体）ｍ．ｐ．
＞３００℃。［α］_D ²⁸＝＋20.0^O（1N NaOH ，ｃ＝0.
1 ）。

【０１３３】実施例１(C) ；（Ｒ）−３−アミノピロ
リジンを用い、実施例１(A) と同様に反応・処理して下
記化合物を得た。

【０１３４】（１）７−〔（Ｒ）−３−アミノ−１−ピ
ロリジニル〕−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチル（化合物１のＲ体のエステ
ル）ｍ．ｐ．２５４−２５７℃。

【０１３５】（２）７−〔（Ｒ）−３−アミノ−１−ピ
ロリジニル〕−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物１のＲ体）ｍ．ｐ．
２９７−３００℃（分解）。［α］_D ²⁸＝−21.0^O（1N
NaOH ，ｃ＝0.1 ）．

【０１３６】実施例１(D) ；（＋）−トランス−３−
アミノ−４−メトキシピロリジンを用い、実施例１(A)
と同様に反応・処理して下記化合物を得た。

【０１３７】（１）（−）−７−（トランス−３−アミ
ノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル。
ｍ．ｐ．１４２−１４４℃。

【０１３８】（２）（＋）−７−（トランス−３−アミ
ノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩。
ｍ．ｐ．２５４−２６０℃（分解）。［α］_D ²⁸＝＋1
1.4^O（水，ｃ＝0.508 ）．

【０１３９】実施例１(E) ；（−）−トランス−３−
アミノ−４−メトキシピロリジンを用い、実施例１(A)
と同様に反応・処理して下記化合物を得た。

【０１４０】（１）（＋）−７−（トランス−３−アミ
ノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル。
ｍ．ｐ．１４８−１５０℃。

【０１４１】（２）（−）−７−（トランス−３−アミ
ノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩。
ｍ．ｐ．２５５−２６１℃（分解）。［α］_D ²⁸＝−1
1.1^O（水，ｃ＝0.500 ）．

【０１４２】実施例２〜２０；実施例１（Ａ）と同様
にして、次の化合物を得た。

【表８】

【０１４３】実施例２１；７−（トランス−３−Ｌ−アラニルアミノ−４−メトキ
シ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チ
アゾリル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩

【０１４４】(1) 実施例７で得た７−（トランス−３
−アミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル2.5 ｇ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニ
ン1.31ｇおよび塩化メチレン３００mlの混合物に１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＷＳＣ）1.55ｇを加え、室温で５時間攪拌
した。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。アセトニトリルを加え、析出結晶を濾取して７−
〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
アラニル）アミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕
−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル2.18ｇを得た。ｍ．ｐ．１４４−１５０
℃。〔α〕_D ²⁸＝−１２８（ＣＨＣｌ₃、ｃ＝0.5)。

【０１４５】(2) 上記エステル1.95ｇと１Ｎ塩酸２４
mlおよびエタノール１６mlからなる混合物を７０〜８０
℃で１４時間攪拌した。冷後、析出結晶を濾取して表記
目的物1.2 ｇを得た。ｍ．ｐ． 213 − 219℃、〔α〕
_D ²⁸＝＋８（水，ｃ＝0.5)。水に対する溶解度（２５
℃）：26,200μg/ml

【０１４６】実施例２２〜３８；実施例２１(1) と同
様にして、以下の化合物を得た。

【表９】

【０１４７】実施例３９〜５５；実施例２１(2) と同様
にして、以下の化合物を得た。なお、得られた化合物の
溶解度を試験例１１と同じ方法により測定した。

【０１４８】

【表１０】

【０１４９】実施例５６；７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸アセトキシメチル

【０１５０】７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチル3.05ｇと１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液１８mlとの混合物を室温で２０時間攪拌した。塩
酸水で中和後、結晶を濾取し、水およびエタノールで洗
浄して対応するカルボン酸2.84ｇを得た。このカルボン
酸をジメチルホルムアミド２００mlに懸濁させ、炭酸カ
リウム1.18ｇを加えて６０℃で３０分間加熱した。氷冷
後、酢酸ブロモメチル1.22ｇを滴下し、室温で１日、次
いで５０℃で１５時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、
乾燥後、減圧濃縮した。結晶を濾取し、ジイソプロピル
エーテルで洗浄して目的とするエステル４０mgを得た。
ｍ．ｐ．１７３−１７５℃

【０１５１】つぎに製剤の実施例ＡおよびＢを挙げる。実施例Ａ；液剤の調製

【０１５２】調製法；化合物２およびソルビトールを注
射用蒸留水の一部に溶解し、残りの蒸留水を加え、溶液
のｐＨを5.0 に調製した。この溶液をメンブランフィル
ター(0.22 μm)で濾過し、注射用液剤を得た。

【０１５３】実施例Ｂ；凍結乾燥製剤の調製

【０１５４】調製法；化合物２およびマンニトールを注
射用蒸留水の一部に溶解し、残りの蒸留水を加え、溶液
のｐＨを5.0 に調製した。この溶液をメンブランフィル
ター(0.22 μm)で濾過し、これを凍結乾燥して注射用粉
末剤を得た。

【０１５５】

【発明の効果】本発明の化合物は、リンパ性白血病腫瘍
の如き非固形腫瘍のみならず、例えば肺、乳、胃、子
宮、皮膚、腸、膀胱、鼻咽などの各組織に発生する各種
の固形腫瘍に対して顕著な抗腫瘍活性を示す。また、本
発明の化合物は安全性も比較的高い。従って、本発明の
化合物はヒト腫瘍の治療剤または予防剤として有用であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１はヒト子宮頸癌（Ｃ−３３Ａ）に対する抗
腫瘍効果を示す。

【図２】図２はヒト乳癌（ＭＸ−１）に対する抗腫瘍効
果を示す。

【図３】図３はヒト鼻喉腔癌（ＫＢ）に対する抗腫瘍効
果を示す。

【図４】図４はヒト拝顔（ＮＣｌ−Ｈ６９）に対する抗
腫瘍効果を示す。

【図５】図５はヒトメラノーマ（ＨＭＶ−２）に対する
抗腫瘍効果を示す。

【図６】図６はヒト結腸癌（ＨＴ−２９）に対する抗腫
瘍効果を示す。

【図７】図７は化合物２から化合物１への変換をを示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者千葉勝巳大阪府大阪市東住吉区杭全５丁目７番27− 1205号 (72)発明者柴森厚一郎兵庫県西宮市甲東園３丁目２番22−702号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を意味し、Ｚは水素原子、低級アルキル基また
は生体内において水素原子に変換し得る基を意味し、ｎ
は０または１を意味する。）で表される１，８−ナフチ
リジン化合物、そのエステルまたはこれらの塩を有効成
分とする抗腫瘍剤。
【請求項２】一般式（Ｉ）におけるｎが０である１，８
−ナフチリジン化合物、そのエステルまたはこれらの塩
を有効成分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】一般式（Ｉ）におけるＺが水素原子、アミ
ノ酸残基またはペプチド残基である１，８−ナフチリジ
ン化合物、そのエステルまたはこれらの塩を有効成分と
する請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸、７−（３−アミノ−４−メトキシ−１−ピロリジ
ニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸、７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸または生体内においてこれらに変換
し得るいずれかの１，８−ナフチリジン化合物を有効成
分とする請求項１〜３のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】非固形腫瘍または固形腫瘍の治療剤または
予防剤たる請求項１〜４のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】下記一般式（Ｉ−ａ）【化２】（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を意味し、Ｚ’は水素原子、低級アルキル基ま
たは水素原子に変換し得る基を意味し、ｎは０または１
を意味する。但し、Ｒが水素原子であり、ｎが０である
とき、Ｚ’は水素原子またはアセチル基以外の基を意味
する。）で表される１，８−ナフチリジン化合物、その
エステルまたはこれらの塩。
【請求項７】ｎが０である請求項６記載の１，８−ナフ
チリジン化合物、そのエステルまたはこれらの塩。
【請求項８】Ｚ’が水素原子、アミノ酸残基またはペプ
チド残基である請求項６記載の１，８−ナフチリジン化
合物、そのエステルまたはこれらの塩。
【請求項９】７−（３−アミノ−４−メトキシ−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、そのエステルまたはこれらの塩。
【請求項１０】７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピ
ロリジニル）−６−フルオロ−１−（２−チアゾリル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、そのエステルまたはこれらの塩。