JPH10505860A - 続発性白内障の予防と治療のための方法と手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有効量の治療上活性であり且つ生理学的に許容可能なＡ型又はＪ型のプロスタグランジン、特にＰＧＡ₂もしくはＰＧＪ₂又はその類似体もしくは誘導体に、眼の表面を接触させることを含む、続発性白内障の治療又は予防のための方法。

Description

【発明の詳細な説明】 続発性白内障の予防と治療のための方法と手段 続発性白内障は、白内障手術後の水晶体後嚢の混濁化によって特徴付けられる 疾病である。この混濁化は手術の２−１０年後に出現することが一般的であるが 、幼児における続発性白内障の形成はこれよりも著しく迅速な場合もある。年齢 の増加に伴って又は様々な病理学的条件のために水晶体が混濁化する場合に、白 内障が生じる。混濁化の原因に応じて様々な種類の白内障がある。現時点まで、 白内障は、水晶体を手術によって除去することによってのみ治療することが可能 である。白内障の水晶体を包嚢全体と共に取り除くことが可能であり、これは嚢 内白内障摘出術と呼ばれている。しかし、現在、更に一般的な方法は、その前嚢 部分だけと共に水晶体を除去することであり、従って、この方法では、水晶体後 嚢は完全な形で眼内に残されることになる。この方法は、嚢外白内障摘出術と呼 ばれる。このような眼では、残った水晶体嚢の中に眼内人工水晶体を埋め込むこ とが一般的であり、多くの場合、良好な視力が回復させられる。 しかし、人工水晶体の眼内埋込みを伴う嚢外白内障摘出術で は、水晶体の残分、その上皮、及び、恐らくは他の細胞が完全には除去されない ことが一般的であるという問題点がある。これら組織残留物は徐々に増殖し始め 、時間の経過に応じて水晶体後嚢を混濁化させる傾向があり、その結果として視 力が低下する。この状態は、上記のように、続発性白内障と呼ばれる。通常の嚢 外白内障摘出手術が無事に完了した後に、一般的には２年から１０年以内に、機 能的視力に悪影響を与えるまでに続発性白内障が進行するが、この進行がより迅 速であることもあるし、場合によっては全く進行しないこともある。 上記のような眼内人工水晶体と、手術で使用する手法との両方に関して、続発 性白内障を予防するための幾つかの異なった方法が、ここ数年に亙って提案され てきた。例えば、ＨｏｆｆｅｒはＵＳ ４２４４０６０で、包嚢壁に対向する側 に障壁隆起を有する人工水晶体を開示している。この意図は、残留する水晶体上 皮細胞とその派生物がＩＯＬの後方の光学区域内に移動することを妨げる物理的 障壁を生じさせることであった。 混濁化を防止するために様々なタイプの薬剤を手術中に投与することが、潜在 的に重要であると認められている別のアプローチである。こうした薬剤の事例は 、コルヒチンと５−フルオ ロウラシルである。 コルヒチンは、Ｃｏｌｃｈｉｃｕｍ ａｕｔｕｍｎａｌｅから単離された有糸 分裂阻害フェナントレン誘導体である。コルヒチンは、微小管内に存在するタン パク質に結合することによって分裂中期において有糸分裂を阻止し、それによっ て有糸分裂紡錘体の構造に干渉する。この物質は、水晶体上皮細胞の増殖と移動 の強力な阻害剤であることが明らかにされている。しかし、霊長類において後嚢 混濁化を防止するために使用する場合には、コルヒチンは、治療指数が低く、且 つ、視神経に対する一時的な毒性作用を含む様々な潜在的な副作用を及ぼす。 ５−フルオロウラシルは、ＤＮＡ複製を妨げる強力な抗有糸分裂薬であり、上 皮腫瘍のの治療に広く使用されている。Ｒｕｉｔｚ他（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｃａｐｓｕｌｅ ｏｐａｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂ ｙ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｉｎ ｒａｂｂｉｔ；Ｏｐｈｔｈａｌｍｉ ｃ Ｒｅｓ．２２（１９９０）２０１−２０８）も、この物質がウサギにおいて インビボで後嚢混濁化を低減させることを示している。 上記タイプの薬剤の使用の可能性を主張する報告があっても、 現在は、続発性白内障を臨床的に治療する上で好成績を収めている唯一の方法は 、水晶体嚢切開術を行うことによるものである。これは外科的に行なわれること が可能であるが、一般的にはＹＡＧレーザーによって行われる。こうしたＹＡＧ レーザー水晶体嚢切開術の結果は一般的に良好であり、殆どの場合、良好な機能 視力が回復される。しかし、この方法に伴う問題点は、眼の後方セグメント内で 合併症が生じる可能性があるということである。こうした合併症は、例えば、黄 斑水腫を含む。極めて適切に行われた手術の場合であっても、後嚢の光学区域内 での細胞付着と細胞増殖とを（たとえ、その付着と増殖の発生が幾分か遅れるこ とがあっても）生じさせる潜在的原因を形成する残留細胞が後嚢内に僅かに残る 可能性があると考えることは妥当だろう。従って、眼に対して（手術に関連した １回だけの投与ばかりでなく）局所的に投与される薬剤を使用することによって 、医薬によって続発性白内障を予防又は治療することが必要とされていると考え られる。 現在、本出願人は、特定のプロスタグランジンが、続発性白内障を予防するた めに又は既に発症している続発性白内障を治療するために有効である可能性があ ることを、予想外に発見している。 プロスタグランジンは、酸化を含む代謝ステップによって、前駆体であるエイ コサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタノン酸から誘導される ことが一般的である脂肪酸である。プロスタグランジンは、典型的には、２つの 炭素鎖がそれに結合したシクロペンタン鎖を有し、これらの２つの炭素鎖では上 側の炭素鎖が一般的にアルファ鎖と呼ばれ下側の炭素鎖が一般的にオメガ鎖と呼 ばれる。天然プロスタグランジンは典型的には次式の一般構造を有し、 前式中でシクロペンチル環Ｘは、 である。 これらの鎖の二重結合の個数に従って、１から３の下付き添字を付与する。下 付き添字「１」を伴うプロスタグランジン、例えばＰＧＡ₁とＰＧＪ₁では、二重 結合がオメガ鎖内の炭素１３と炭素１４との間に位置し、天然プロスタグランジ ンではトランス配置を呈する。下付き添字「２」を伴うプロスタグランジン、例 えばＰＧＡ₂とＰＧＪ₂では、シス配置の第２の二重結合がアルファ鎖内の炭素５ と炭素６との間に存在し、最後に、下付き添字「３」を伴うプロスタグランジン では、第３の二重結合がオメガ鎖内の炭素１７と炭素１８との間に位置する。天 然プロスタグランジンでは、この二重結合がシス配置を呈する。天然プロスタグ ランジンは炭素１５上にヒドロキシル基を有し、このヒドロキシル基が生物活性 にとって不可欠であると考えられる。 プロスタグランジン（特にＰＧＦ_2a）とその誘導体（特にそのエステル）は、 眼内圧（ＩＯＰ）を低下させ、ＩＯＰ降下剤としてのプロスタグランジンとその 誘導体の使用は、幾つかの特許と特許出願とに開示されており、例えば、ＵＳ ４５９９３５３（Ｂｉｔｏ）、ＵＳ ４９５２５８１（Ｂｉｔｏ）、ＷＯ８９／ ０３３８４（Ｒｅｓｕｌ及びＳｔｊｅｒｎｓｃｈａｎ ｔｚ）、ＥＰ １７０２５８（Ｃｏｏｐｅｒ）、ＥＰ ２５３０９４（Ｇｏｈ） 、及び、ＥＰ ３０８１３５（Ｕｅｎｏ）を参照されたい。 Ａ型及びＪ型のプロスタグランジンとその類似体と誘導体は、白内障の治療、 例えば、自然クリスタリン水晶体の混濁化の治療に重要であることが発見されて いる。しかし、これは、本明細書で請求する用途とは全く異なった条件である。 白内障の治療に関するこれらの化合物の重要性は、シクロペンタン環内のα，β −不飽和ケトンの存在に係わっていると考えられている。このα，β−不飽和ケ トンは反応性が非常に高く、例えばタンパク質上のスルフヒドリル基のようなチ オール基とアダクトを形成する。従って、こうしたチオール結合基を有するプロ スタグランジンは、水晶体のクリスタリンと反応してチオールアダクトを形成し 、それによって水晶体タンパク質の間でスルフヒドリル基がジスルフィド架橋を 形成することを防止し、従って、酸化的ストレス時に上記タンパク質が凝集する ことを防止する。白内障の治療のためにＰＧＡ型及びＰＧＪ型のプロスタグラン ジンを使用することは、係属中の特許出願ＳＥ ９３０３６２７−５の主題であ る。上記の説明から明らかであるように、言 うまでもなく、白内障と続発性白内障とが２つの互いに異なる適応症であり、従 って、自然水晶体の混濁化を特定のプロスタグランジンによって予防することが 可能であるという事実は、そのプロスタグランジンの細胞阻害効果を続発性白内 障に関しても使用することが可能であるということを必ずしも明らかに示してい るわけではない。 本発明での使用においては、α，β−不飽和シクロペンテノン構造を有する化 合物、特にＡ型及びＪ型のプロスタグランジンが特に重要であり、これらの中で 、特に、ＰＧＡ₂とＰＧＪ₂とこれらの類似体及び誘導体が特に重要であると考え られる。ＰＧＡ₂は、人間における自然発生プロスタグランジンではないと考え られるが、酸抽出の過程でＰＧＥ₂から形成される。一方、ＰＧＪ₂は、自然発生 プロスタグランジンであるＰＧＤ₂の公知の代謝生成物である。ＰＧＡ₂とＰＧＪ₂ の分子構造を次の図に示す。 本発明の実施例 本発明を、以下の非限定的な実施例によって具体的に示す。プロスタグランジ ンＡ₂（（５Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−１５−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ− ５，１０，１３−トリエン−１−カルボキシル酸）とプロスタグランジンＪ₂（ （５Ｚ，１３Ｅ，１５Ｓ）−１５−ヒドロキシ−１１−オキソプロスタ−５，９ ，１３−トリエン−１−カルボキシル酸）をＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）から購入し 、酸の形で使用した。両方の化合物をエタノール中に溶解し、細胞増殖培地中で そのまま最終濃度に希釈した。水晶体上皮細胞培養をＮｅｗ Ｚｅｅｌａｎｄ 白子ウサギの水晶体の組織培養から樹立した。実験のために、５％ＣＯ₂加湿空 気中で３７℃で、各々に等しい部合の、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地と 、５％ウシ胎児血清と５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンとを添加したＨａｍ Ｆ− １２との培地中で、細胞を培養した。実験のために、継代４の細胞に対するプロ スタグランジンの効果を、細胞を８日間連続でプロスタグランジンに接触させた 後で吸光光度定量細胞増殖アッセイによって定量した。細胞を、培地と４つ組の ５０ナノモルから５０マイクロモルの量の試験化合物とを含むマルチウェル組織 培養プレートの中に接種した。培地だけのものは対照として使用した。細胞に充 分な栄養を与え且つ培地中での試験化合物の分解によって生じる可能性がある問 題を回避するために、２日毎に、適切な濃度の新鮮なプロスタグランジンを含む 新鮮な培地に交換した。８日後に、細胞をグルタルアルデヒド（１％）中に固定 し、クリスタルバイオレット（０．１％）で染色し、この染色剤をラウリル硫酸 ナトリウム（２．５％）で溶離させた。細胞数に対して線形的関係を有すること が明らかになった着色溶液の吸光度を、吸光光度定量法 によって測定した。測定結果を、相対増殖、即ち、「処理した培養の吸光度」対 「処理しない培養の吸光度」として表した。この実験を全体として１回繰り返し 、試験化合物の種類を隠して実験を行い、即ち、試験担当者は試験化合物の名称 又は種類を知らなかった。 ＰＧＡ₂とＰＧＪ₂の両方が顕著に細胞増殖を抑制し、細胞総数を著しく減少さ せることが、上記試験によって明瞭に示された（図１と図２を参照されたい）。 最高濃度である５０マイクロモルのＰＧＡ₂（化合物１）とＰＧＪ₂（化合物３） の両方が、当初の細胞数の２５％未満に細胞総数を減少させ、約１０マイクロモ ルの濃度で細胞数減少の半最大応答が得られた。対照として使用したビヒクル（ 化合物２）は全く効果が無かった。従って、ＰＧＡ₂とＰＧＪ₂の両方が、培養ウ サギ水晶体上皮細胞に対する顕著な抑制効果を有した。 適切なインビトロモデルで行ったこれらの実験から、Ａ型及びＪ型のプロスタ グランジンが、続発性白内障の予防又は治療のために臨床的に非常に有効である 可能性が高いことが明らかである。更に、こうしたプロスタグランジンは、水晶 体上皮細胞の増殖を抑止するだけでなく、これに加えて、この細胞を根 絶させると考えられるので、既に発症している続発性白内障を治療するために使 用されることも可能である。上記実施例では、２つのプロスタグランジン、即ち 、ＰＧＡ₂とＰＧＪ₂だけを使用したが、これらと同じ基本的な作用メカニズムを 有するＡ型及びＪ型のプロスタグランジンの類似体と誘導体を使用することも可 能であることは明らかである。こうした誘導体は、非限定的に、アルファ鎖、オ メガ鎖、又は、ペンチル鎖内にアルキル置換基（特に、１個から５個の炭素原子 、ハロゲン原子等を有する低級アルキル基）を含む化合物を含む。こうした置換 基に不可欠な特徴は、当該化合物の細胞増殖阻害効果を大きくは低減させない、 即ち、当該化合物の眼科上の有効性に悪影響を与えないということである。ＰＧ Ａの類似体は、例えば、１６，１６−ジメチル−ＰＧＡ₁、Δ⁷−ＰＧＡ₁、Δ⁷− ＰＧＡ₂、及び、１６，１６−ジメチル−ＰＧＡ₂である。ＰＧＪの類似体は、例 えば、Δ¹²−ＰＧＪ₂とその様々なエステルである。 角膜上皮が効果的な障壁であり、比較的小さな親水性分子の場合でさえその分 子の角膜透過拡散を妨げるので、眼における薬剤投与に特有の問題点は、作用部 位に対する薬剤の送達であ る。従って、上記の通りのＰＧＡ及びＰＧＪとこれらの類似体又は誘導体を、そ の分子の様々な部分（例えば、カルボン酸部分）をエステル化することによって 、より親水性の高い物質に改変することが可能である。臨床的に使用するエステ ルのグループは、１０個までの炭素原子を含むアルキルエステル、特に、低級ア ルキルエステル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル）、又は、環状エステ ル（例えば、ベンジル）を含む。アミドのような他の親油性誘導体を使用するこ とも可能である。 酸形態、エステル、及び、アミドを含むプロスタグランジン化合物を、眼に対 する局所的投与に適したビヒクル中で使用することが適切である。適したビヒク ルのグループは、可溶化剤を含むか含まない水性溶液、安定化剤（例えば、シク ロデキストリン）、油、軟膏、ミセル系、ナノパーティクル（ｎａｎｏｐａｒｔ ｉｃｌｅ）、及び、様々な徐放調合物（例えば、眼科用の可溶性又は不溶性のイ ンサート）を含む。こうしたビヒクルは、１回で使用するか複数回に分けて使用 するかに応じて随意に防腐剤を含むことが可能である。使用可能な様々な防腐剤 は、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、チオメルサール、ｐ− 安息香酸、及び、適切な抗菌効果を有する他 の化合物を含む。 続発性白内障の予防又は治療のための本発明の方法は、水晶体上皮細胞と他の 細胞との増殖を効果的に阻害する、眼科用として許容可能なＰＧＡ又はＰＧＪ誘 導体を含む調合物を、白内障摘出後に局所的に投与することを含む。続発性白内 障の形成を予防するために又は既に発症している続発性白内障を治療するために 、この誘導体を１日１回又は１日数回局所投与する。こうした治療は、臨床的状 況に応じて、数カ月だけで済むこともあれば、長期的に続けられることもあり、 場合によっては、生涯に亙る治療が行われることもある。使用すべき推奨用量は 、個々のプロスタグランジンとその物理−化学的特徴とに従って決定するが、一 般的には１回の投与当たり０．０１μｇから１００μｇの範囲内の用量であり、 好ましくは１回の投与当たり１μｇから５０μｇの範囲内の用量である。臨床的 状況と投与形態とに基づいて、薬剤を１日１回又は数回投与することが可能であ る。続発性白内障が退行し、その結果として患者の視力が回復した時には、治療 を断続的に継続することも、終了させることも可能である。 本発明は、続発性白内障の治療のための眼科用組成物を調製 するための、上記の通りのＡ型又はＪ型のプロスタグランジン誘導体又は類似体 の使用と、上記組成物と、特に、眼科用として使用することに適合した組成物と にも係わる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 続発性白内障の治療又は予防のための組成物を調製するための、治療上活 性であり且つ眼科用として許容可能なＡ型又はＪ型のプロスタグランジンの使用 。 ２． 前記プロスタグランジンがＰＧＡ₂型又はＰＧＪ₂型である請求項１に記載 の使用。 ３． 前記プロスタグランジンが、エステル、特にイソプロピルエステルである 請求項１又は２に記載の使用。 ４． 有効量の治療上活性であり且つ生理学的に許容可能なＡ型又はＪ型のプロ スタグランジン、特にＰＧＡ₂もしくはＰＧＪ₂又はその誘導体に、眼の表面を接 触させることを含む、続発性白内障の治療又は予防のための方法。 ５． 前記プロスタグランジン又はその誘導体が、エステル、特にイソプロピル エステルである請求項４に記載の方法。 ６． 有効量の治療上活性であり且つ生理学的に許容可能なＡ型又はＪ型のプロ スタグランジン、特にＰＧＡ₂もしくはＰＧＪ₂又はその誘導体を含む、続発性白 内障の治療又は予防のための組成物。 ７． 前記プロスタグランジン又はその誘導体が、エステル、特にイソプロピル エステルである請求項６に記載の組成物。