JP4044611B2 - プロスタグランジンの新たな使用 - Google Patents
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Description
乾癬を生じさせる仕組みは、表皮細胞、特にケラチン細胞の増殖の増大である。従って、表皮が、特にその表面において、肥厚になり過角化する。細胞増殖の刺激の背後にある仕組みは判明していないが、皮膚の損傷が、表皮内のケラチン細胞の過増殖を含む炎症反応を生じさせると一般的に考えられている。乾癬の発症には顕著な遺伝的資質がある。乾癬は、更に、全身に亙って全身化する可能性もあり、典型的には指において、関節炎を生じさせる場合もある。乾癬は変化する可能性があるが、完全で永続的な緩解は希である。
一般的に乾癬は様々な薬剤で治療される。簡単な場合には、角質溶解剤、潤滑剤、局所コルチコステロイドを使用する。サリチル酸とアントラリンも使用する。医学的治療の別の形態は、PUVA治療である。PUVA治療は、皮膚に対する紫外光(UVA)の照射と組み合わせたソラレン(例えば、メトキシ−ソラレン)の全身的又は局所的投与に基づいている。この治療様相は効果的であるが、皮膚癌の原因となる可能性もある。メトトレキサートのような抗有糸分裂薬も、重症の乾癬に使用されている。現在、様々な乾癬の治療様相があるが、より効果が高く且つ副作用がより少ない薬剤が特に求められている。
さて、本出願人は、予想外にも、乾癬の治療に効果的である可能性がある特定のプロスタグランジンを発見している。プロスタグランジンは、酸化を含む代謝ステップによって、前駆体であるエイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタノン酸から誘導することが一般的である脂肪酸である。自然発生プロスタグランジンは典型的には次式の一般構造を有する。
従って、プロスタグランジンは、2つの炭素鎖がそれに結合したシクロペンタン鎖を有し、これらの2つの炭素鎖では上側の炭素鎖が一般的にアルファ鎖と呼ばれ下側の炭素鎖が一般的にオメガ鎖と呼ばれる。
プロスタグランジンは、そのシクロペンタン環の構造に応じて、次のようにサブグループA、B、C、D、E、F、Jに分類される。
アルファ鎖は、7炭素カルボキシ末端脂肪族鎖であり、一方、オメガ鎖は8炭素メチル末端脂肪族鎖である。これらの鎖の二重結合の個数に従って、1から3の下付き添字を付与する。下付き添字「1」を伴うプロスタグランジン、例えばPGA1とPGJ1では、二重結合がオメガ鎖内の炭素13と炭素14との間に位置し、自然発生プロスタグランジンではトランス配置を呈する。下付き添字「2」を伴うプロスタグランジン、例えばPGA2とPGJ2では、シス配置の第2の二重結合がアルファ鎖内の炭素5と炭素6との間に存在し、最後に、下付き添字「3」を伴うプロスタグランジンでは、第3の二重結合がオメガ鎖内の炭素17と炭素18との間に位置する。この二重結合も、自然発生プロスタグランジンでシス配置を呈する。自然発生プロスタグランジンは全て、炭素15上にヒドロキシル基を有し、このヒドロキシル基が生物活性にとって不可欠である。
乾癬を含む多数の様々な疾病の治療のためのプロスタグランジンの治療用の使用が、(特に特許公告で)提案されているが、乾癬の治療のための効率の高いプロスタグランジン誘導体は、本出願人の知り得る限り、現在まで提供されていない。
本発明によって使用することになるプロスタグランジンは、α,β−不飽和シクロペンテノンによって特徴付けられ、特に、そのシクロペンテン環が次式の基本構造を有するA型とJ型のプロスタグランジンである。
本発明の実施様態で使用しているプロスタグランジンはPGA2とPGJ2である。PGA2は、人間における自然発生プロスタグランジンではないと考えられるが、酸抽出の過程でPGE2から形成される。一方、PGJ2は、自然発生プロスタグランジンである公知のPGD2代謝生成物である。PGA2とPGJ2の分子構造を、下記の図に示す。
本発明の実施例
本発明を、以下の非限定的な実施例によって具体的に示す。プロスタグランジンA2((5Z,13E,15S)−15−ヒドロキシ−9−オキソプロスタ−5,10,13−トリエン−1−カルボキシル酸)とプロスタグランジンJ2((5Z,13E,15S)−15−ヒドロキシ−11−オキソプロスタ−5,9,13−トリエン−1−カルボキシル酸)をCayman Chemical Company(Ann Arbor,Michigan,USA)から購入し、酸の形で使用した。両方の化合物をエタノール中に溶解し、細胞増殖培地中でそのまま最終濃度に希釈した。
包皮から得た正常なヒト表皮ケラチン細胞(NHEK)を2次培養として購入し(PromoCell,Heidelberg,Germany)、5%CO2加湿空気中で37℃で、最適化した「そのまま使用可能な(ready−to−use)」無血清増殖培地(KGM培地)(Promocell)中で培養した。その増殖培地はMCDB 153調合物の改変物であり、様々な濃度のヒト表皮成長因子、インシュリン、ヒドロコルチゾン、ウシ下垂体抽出物、及び、ゲンタマイシン/アンホテリシンBを添加してある(Promocellの割合専売情報)。
実験のために、継代3の細胞を使用した。プロスタグランジンの効果を、細胞を5日間連続でプロスタグランジンに接触させた後で吸光光度定量細胞増殖アッセイによって定量した。細胞を、KGM培地と4つ組の50ナノモルから50マイクロモルの量の試験化合物とを含むマルチウェル組織培養プレートの中に接種した。KGM培地だけのものを対照として使用した。細胞に充分な栄養を与え且つ培地中での試験化合物の分解によって生じる可能性がある問題を回避するために、2日毎に、適切な濃度の新鮮なプロスタグランジンを含む新鮮な培地に交換した。5日後に、細胞をグルタルアルデヒド(1%)中に固定し、クリスタルバイオレット(0.1%)で染色し、この染色剤をラウリル硫酸ナトリウム(2.5%)で溶離させた。細胞数に対して線形的関係を有することが明らかになった着色溶液の吸光度を、吸光光度定量法によって測定した。この実験を、全体として1回繰り返した。
試験の結果を図1と図2に示す。これらの図から、PGA2(化合物x)とPGJ2(化合物y)は細胞増殖を顕著に阻害し細胞総数を著しく減少させたことが理解できる。試験化合物の増殖阻害効果を、最初の観察時点として、48時間後に顕微鏡によって観察した。PGA2(化合物x)の場合には、5マイクロモルの試験化合物を含む穴において、対照に比較して細胞密度が低減したことと、細胞の形状が正常であることとを発見した。25マイクロモルと50マイクロモルの場合には、大半の細胞が依然として基体に付着していたが、全ての細胞がピクノーゼであり、即ち、非常に小さく形状が不規則的だった。PGJ2(化合物y)の場合には、0.5マイクロモルを含む穴において、付着細胞の個数が減少したことと、細胞形状が正常であることとを発見した。5マイクロモル以上の濃度では、細胞全てがピクノーゼの外観を有した。
5日後では、両化合物の増殖阻害効果は更に顕著だった(図1と図2を参照されたい)。
PGA2(化合物x)とPGJ2(化合物y)の両方が、用量に依存した形で増殖を著しく抑制し細胞総数を減少させた。試験した最高濃度では、細胞数が90%減少した。PGJ2は最も強力な化合物であり、約0.2マイクロモルの濃度で半最大の増殖阻害をもたらした。対応するPGA2の値は約1μMだった。プロスタグランジン溶液のビヒクルである対照(化合物z)は、細胞増殖に対して全く作用を及ぼさなかった。従って、PGA2とPGJ2の両方が培養ヒトケラチン細胞に対する顕著な阻害効果を有した。
従って、A型とJ型のプロスタグランジンを乾癬の治療のために使用することが可能であるということが明らかに示されている。この実施例では、2つのプロスタグランジン、即ち、PGA2とPGJ2だけを使用したが、同一の基本的作用機構を有するA型及びJ型のプロスタグランジンの類似体又は誘導体を、使用することも可能である。PGAの類似体は、例えば、16,16−ジメチル−PGA1、Δ7−PGA1、Δ7−PGA2、及び、16,16−ジメチル−PGA2を含む。
PGJの類似体又は誘導体は、例えば、PGJ1、Δ12−PGJ1、及び、Δ12−PGJ2を含む。
更に、上記文献から公知であり且つ明らかに本発明による治療に使用可能であると考えられる他のタイプのA型とJ型のプロスタグランジンの誘導体も存在する。こうした誘導体のグループの1つは、PCT出願SE 89/00475に開示されている、環置換オメガ鎖を含む誘導体である。アルファ鎖改変プロスタグランジン、例えば、アルキル置換基を含む誘導体を使用することも可能である。
PGAとPGJ、又は、これらの類似体を、その分子の様々な部分(例えばカルボン酸部分)のエステル化によって、より親油性の高い物質に改変することも可能である。皮膚の中により良好に浸透するので臨床的に使用することが可能なこうしたエステルは、1個から10個の炭素原子を有するアルキルエステル、特に、短鎖アルキルエステル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)、又は、ベンジルのような環状エステルを含む。
上記プロスタグランジン化合物とそのエステル又は誘導体を、皮膚に対する局所的投与に適したビヒクル中で使用することが適切である。適したビヒクルは、可溶化剤を含むか含まない水性ビヒクル、シクロデキストリンのような安定化剤、油、軟膏、ミセル系、ナノパーティクル(nanoparticle)、及び、様々な徐放性調合物を含む。こうしたビヒクルは、1回だけの使用を意図しているか又は複数回の使用を意図しているかどうかに応じて、防腐剤を含むことも含まないことも可能である。使用可能な様々な防腐剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、チオメルサール、p−安息香酸、及び、適切な抗菌作用を有する他の化合物を含む。
従って、本発明の一側面では、PGA2、PGJ2、又は、これらのプロスタグランジンの誘導体を含む調合物を、乾癬病変を治療するために、1日1回又は1日数回、様々な時間期間において患部の皮膚に局所的に投与する。こうした治療は、臨床的状況に応じて、数週間だけ行うことも、又は、より長い期間に亙って続けることも可能である。使用する推奨用量は、個々のプロスタグランジンとその物理的−化学的特性とに応じて決定するが、一般的には投与1回当たり0.01μgから100μgの範囲内である。1dm2の面積に対して、典型的には0.1μgから10μgの範囲内の用量を使用する。臨床的状況と投与形態とに応じて1日1回から数回、薬剤を点滴注入することも可能である。乾癬病変が緩解した時には、治療を間断的に続けることも、終了することも可能である。
更に、本発明は、乾癬治療用組成物の調製のための、上記定義の通りのプロスタグランジン誘導体の使用にも係わる。
Claims (6)
- 有効量のプロスタグランジンA又はプロスタグランジンAの1位のカルボキシル基のエステル誘導体(但し、トランス−デルタ−2 プロスタグランジンAは除く)及び製薬上許容される担体を含んで成る、乾癬治療用医薬組成物。
- エステル誘導体が炭素原子数1〜10のアルキルエステルであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- エステル誘導体がイソプロピルエステルであることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 乾癬治療用医薬を製造する為の、プロスタグランジンA又はプロスタグランジンAの1位のカルボキシル基のエステル誘導体(但し、トランス−デルタ−2 プロスタグランジンAは除く)の使用。
- エステル誘導体が炭素原子数1〜10のアルキルエステルであることを特徴とする、請求項4に記載の使用。
- エステル誘導体がイソプロピルエステルであることを特徴とする、請求項4に記載の使用。
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