ES2263853T3 - Uso de prostaglandina a o sus derivados para el tratamiento de la psoriasis. - Google Patents
Uso de prostaglandina a o sus derivados para el tratamiento de la psoriasis.Info
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Abstract
El uso de una prostaglandina de tipo A2 sustituida en la cadena omega del anillo o un derivado de la misma, estando la cadena omega definida por la fórmula siguiente: en la que C es un átomo de carbono (el número indicado entre paréntesis), B es un enlace simple, un doble enlace o un triple enlace, D es una cadena con 1 ¿ 10, preferentemente 2 ¿ 8, y especialmente 2 ¿ 5, y particularmente 3 átomos de carbono, opcionalmente interrumpida por preferentemente no más de dos heteroátomos (O, S o N), siendo el sustituyente sobre cada átomo de carbono H, grupos alquilo, preferentemente grupos alquilo inferior con 1 ¿ 5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, o un grupo hidroxilo, siendo por lo cual el sustituyente sobre C15 un grupo carbonilo, o (R)-OH o (S)-OH; conteniendo cada cadena D preferentemente no más de tres grupos hidroxilo o no más de tres grupos carbonilo, R2 es una estructura anular tal como un grupo fenilo que está sin sustituir o que tiene por lo menos un sustituyente seleccionado degrupos alquilo C1-C5, grupos alcoxi C1-C4, grupos trifluorometilo, grupos acilamino alifáticos C1-C3, grupos nitro, átomos de halógeno, y grupo fenilo; o un grupo heterocíclico aromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, como tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno y oxazol; o un cicloalcano o un cicloalqueno con 3 ¿ 7 átomos de carbono en el anillo, opcionalmente sustituido con grupos alquilo inferior con 1 ¿ 5 átomos de carbono, para la fabricación de un medicamento tópico para el tratamiento de la psoriasis, conteniendo dicho medicamento dicha prostaglandina de tipo A2 sustituida en la cadena omega del anillo o derivado de la misma en una cantidad que corresponde a una dosis de 0, 01 a 100 µg por aplicación.
Description
Uso de prostaglandina A o sus derivados para el
tratamiento de la psoriasis.
La presente invención se refiere al uso de una
prostaglandina de tipo A o un derivado de la misma para la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de la psoriasis.
La psoriasis es un trastorno dermatológico común
que afecta al 1-2% de la población por ejemplo en
Europa y los Estados Unidos. La enfermedad normalmente se presenta
entre los 10 a 40 años de edad, pero puede ponerse de manifiesto a
cualquier edad. Típicamente se pueden encontrar en pacientes que
padecen psoriasis lesiones hiperqueratósicas cubiertas por escamas
plateadas adheridas. Las lesiones tienen una forma característica y
están bien demarcadas. No infrecuentemente estas lesiones están
localizadas en los codos, rodillas, las regiones glúteas y el cuero
cabelludo y se cree generalmente que una causa de las lesiones
psoriásicas es contacto físico, presión por ejemplo fricción.
El mecanismos subyacente de la psoriasis es un
aumento de la proliferación de células en la epidermis,
principalmente los queratinocitos. Así, la epidermis se vuelve
gruesa e hiperqueratósica, especialmente de manera superficial. No
se conoce el mecanismo preciso detrás del estímulo de la
proliferación celular, pero generalmente se cree que el traumatismo
de la piel conduce a una reacción inflamatoria que implica la
hiperproliferación de queratinocitos en la epidermis. Hay una
marcada disposición genética a desarrollar psoriasis. La psoriasis
también puede llegar a generalizarse por todo el cuerpo y la
psoriasis puede causar artritis, típicamente en los dedos. La
psoriasis puede fluctuar pero la remisión completa y permanente es
infrecuente.
La psoriasis se trata por lo general con
diferentes medicamentos. En los casos simples, se emplean
queratolíticos, lubricantes y corticosteroides tópicos. También se
utilizan ácido salicílico y antralina. Otra forma de tratamiento
farmacológico es el tratamiento con PUVA. El tratamiento con PUVA se
basa en la administración sistémica o local de psoralenos, por
ejemplo metoxi-psoraleno combinado con irradiación
de la piel con luz ultravioleta (UVA). Esta modalidad de tratamiento
es efectiva pero puede predisponer al cáncer de piel. También se han
utilizado antimicóticos, tales como el metotrexato, en casos graves
de psoriasis. Aunque actualmente hay muchas modalidades de
tratamiento para la psoriasis existe una necesidad definitiva de
medicamentos más eficaces con menos efectos secundarios.
El documento DE 2460285 describe derivados
específicos de trans-delta-2
prostaglandinas de tipo A, E y F, así como métodos para sus síntesis
y uso farmacéutico. Se proponen estos derivados de
trans-delta 2 prostaglandinas para el tratamiento de
una variedad de enfermedades, por ejemplo enfermedades
autoinmunitarias, que incluyen psoriasis.
El documento U.S. 4.254.145 se refiere a la
aplicación tópica de prostaglandinas útiles como vasodilatadores. La
psoriasis se menciona entre varias enfermedades, que se cree que son
curables o que se alivian por la vasodilatación.
Ikai, K. et al. (Inhibition of the
proliferation of transformed epidermal cells in culture by various
prostaglandins, J. Invest Dermatol, U.S., Julio de 1987, Vol. 89, Nº
1, páginas 69-72) describen una acción citotóxica de
la \Delta^{7}-PGA_{1} sobre células
epidérmicas transformadas de ratón. La psoriasis no se menciona.
Harper, R. (Effect of prostaglandins on
3H-thumidine uptake into human epidermal cells in
vitro, Prostaglandins, Diciembre de 1976, Vol. 12, Nº 6, páginas
1019-1025) informa de un efecto sobre la captación
de timidina, pero también de efectos tóxicos de las prostaglandinas,
durante una incubación de 24 horas de queratinocitos humanos con
prostaglandinas.
El documento WO 90/2553 se refiere a
composiciones oftalmológicas para el tratamiento tópico de glaucoma
o de hipertensión ocular que comprenden una cantidad eficaz de un
derivado de prostaglandina de PGA, PGB, PGD, PGE o PGF.
El documento EP 242580 atañe al uso de
prostaglandinas A, B y C y sus derivados para el tratamiento de
hipertensión ocular y glaucoma.
Los presentes inventores han encontrado ahora
inesperadamente que ciertas prostaglandinas pueden ser útiles para
el tratamiento de la psoriasis. Las prostaglandinas son ácidos
grasos derivados por lo general de los precursores ácido
eicosatrienoico, eicosatetraenoico o eicosapentanoico a través de
etapas metabólicas que implican oxigenación. Las prostaglandinas que
se dan de forma natural tienen típicamente la estructura
general:
Las prostaglandinas llevan en consecuencia un
anillo de ciclopentano al que se enlazan dos cadenas de carbono,
siendo llamada por lo general la superior la cadena alfa y siendo
llamada normalmente la inferior la cadena omega.
Las prostaglandinas se clasifican en subgrupos
A, B, C, D, E, F y J dependiendo de la estructura del anillo de
ciclopentano:
La cadena alfa es una cadena alifática de 7
carbonos terminada en carboxilo mientras que la cadena omega es una
cadena alifática de 8 carbonos terminada en metilo. Dependiendo del
número de dobles enlaces en estas cadenas se dan subíndices de 1 a
3. En prostaglandinas con subíndice 1, por ejemplo PGA y PGJ, el
doble enlace se sitúa entre los carbonos 13 y 14 en la cadena omega,
y presenta configuración trans en las prostaglandinas que se dan de
forma natural. En las prostaglandinas con subíndice 2, por ejemplo
PGA_{2} y PGJ_{2} existe un doble enlace adicional en la
configuración cis entre los carbonos 5 y 6 en la cadena alfa y
finalmente en prostaglandinas con subíndice 3 un tercer doble enlace
se sitúa entre los carbonos 17 y 18 en la cadena omega. Este doble
enlace también presenta configuración cis en las prostaglandinas que
se dan de forma natural. Todas las prostaglandinas que se dan de
forma natural llevan un grupo hidroxilo en el carbono 15, que es
esencial para la actividad biológica.
Se ha sugerido el uso terapéutico de
prostaglandinas para el tratamiento de un gran número de diversas
enfermedades, que incluyen psoriasis, especialmente en publicaciones
de patentes, pero no se ha presentado ningún derivado de
prostaglandina eficaz -al leal saber y entender de los presentes
inventores- para el tratamiento de la psoriasis.
Las prostaglandinas que se van a utilizar según
la presente invención se caracterizan por una ciclopentenona
\alpha, \beta-insaturada y son en particular del
tipo A en el que el anillo de ciclopenteno tiene la estructura
básica:
La presente invención pone a disposición el uso
de una prostaglandina de tipo A_{2} sustituida en la cadena omega
del anillo o un derivado de la misma, estando la cadena omega
definida por la fórmula siguiente:
en la
que
C es un átomo de carbono (el número indicado
entre paréntesis),
B es un enlace simple, un doble enlace o un
triple enlace,
D es una cadena con 1-10,
preferentemente 2-8, y especialmente
2-5, y particularmente 3 átomos de carbono,
opcionalmente interrumpida por preferentemente no más de dos
heteroátomos (O, S o N), siendo el sustituyente sobre cada átomo de
carbono H, grupos alquilo, preferentemente grupos alquilo inferior
con 1-5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, o un
grupo hidroxilo, siendo por lo cual el sustituyente sobre C_{15}
un grupo carbonilo, o (R)-OH o
(S)-OH; conteniendo cada cadena D preferentemente no
más de tres grupos hidroxilo o no más de tres grupos carbonilo,
R_{2} es una estructura anular tal como un
grupo fenilo que está sin sustituir o que tiene por lo menos un
sustituyente seleccionado de grupos alquilo
C_{1}-C_{5}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}, grupos trifluorometilo, grupos
acilamino alifáticos C_{1}-C_{3}, grupos nitro,
átomos de halógeno, y grupo fenilo; o un grupo heterocíclico
aromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, como
tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno y oxazol; o un cicloalcano o
un cicloalqueno con 3-7 átomos de carbono en el
anillo, opcionalmente sustituido con grupos alquilo inferior con
1-5 átomos de carbono,
para la fabricación de un medicamento tópico
para el tratamiento de la psoriasis, conteniendo dicho medicamento
dicha prostaglandina de tipo A_{2} sustituida en la cadena omega
del anillo o derivado de la misma en una cantidad que corresponde a
una dosis de 0,01 a 100 \mug por aplicación.
Las prostaglandinas que se han utilizado en la
ejemplificación de la presente invención son PGA_{2} y PGJ_{2}.
La PGA_{2} probablemente no es una prostaglandina que se da de
forma natural en el hombre, pero se forma a partir de la PGE_{2}
durante la extracción ácida. Por otra parte la PGJ_{2} es un
metabolito bien conocido de la PGD_{2}, que es una prostaglandina
que se da de manera natural. Las estructuras moleculares de
PGA_{2} y PGJ_{2} se representan en la figura que se da más
abajo.
La invención se ejemplifica con los ejemplos no
limitantes siguientes. La prostaglandina A_{2} (ácido
(5Z,13E,15S)-15-hidroxi-9-oxoprosta-5,10,13-trien-1-oico)
y la prostaglandina J_{2} (ácido
(5Z,13E,15S)-15-hidroxi-11-oxoprosta-5,9,13-trien-1-oico)
se compraron a Cayman Chemical Company (Ann Arbor, Mich., EE.UU.) y
se usaron en forma ácida. Ambos compuestos se disolvieron en
etanol, y se diluyeron a la concentración final directamente en el
medio de cultivo celular.
Se compraron queratinocitos epidérmicos humanos
normales (NHEK) provenientes de prepucio como cultivos secundarios
(PromoCell, Heidelberg, Alemania) y se cultivaron en un medio de
cultivo optimizado libre de suero listo para usar (medio KGM)
(PromoCell) a 37ºC en aire húmedo con CO_{2} al 5%. El medio de
cultivo es una modificación de la formulación MCDB 153 y se
suplementa con diversas concentraciones de factor de crecimiento
epidérmico humano, insulina, hidrocortisona, extracto de hipófisis
bovina y gentamicina/anfotericina B (las proporciones son
información propiedad de PromoCell).
Para los experimentos, se utilizaron células de
pasaje 3. Se examinaron los efectos de las prostaglandinas con un
ensayo de proliferación celular fotométrico después de 5 días de
exposición continua. Las células se sembraron en placas multipocillo
de cultivo de tejidos que contenían medio KGM y cuadruplicados de 50
nanomolar a 50 micromolar de los compuestos de prueba. El medio KGM
solo, sirvió como control. Cada segundo día se cambió el medio de
cultivo con medio de nueva aportación que incluía la concentración
apropiada de prostaglandina de nueva aportación para proporcionar a
las células nutrientes suficientes y para evitar problemas que
pudieran surgir de la degradación del compuesto de prueba en el
medio de cultivo. Después de 5 días las células se fijaron en
glutaraldehído (1%) y se tiñeron con violeta cristal (0,1%) después
de lo cual el tinte se eluyó con lauril sulfato de sodio (2,5%). La
absorbancia de la disolución coloreada, que mostró estar linealmente
relacionada con el número de células, se controló fotométricamente.
El experimento se repitió una vez en su totalidad.
Se vio que tanto la PGA_{2} (compuesto x) como
la PGJ_{2} (compuesto y) inhibían notablemente el crecimiento
celular y reducían el número total de células. Los efectos
inhibitorios de los compuestos de prueba se observaron
microscópicamente después de 48 horas, el primer punto de tiempo de
observación. Para la PGA_{2} (compuesto x), se encontró una
disminución de la densidad celular pero una morfología celular
normal, cuando se comparó con el control, en los pocillos que
contenían 5 micromolar. En 25 y 50 micromolar la mayoría de las
células todavía estaban unidas al sustrato pero todas las células
eran picnóticas, es decir muy pequeñas e irregulares. Para la
PGJ_{2} (compuesto y), se encontró una reducción en el número de
células unidas pero de morfología celular normal en los pocillos que
contenían 0,5 micromolar. En 5 micromolar y concentraciones más
altas todas las células parecían picnóticas.
Después de 5 días los efectos inhibidores del
crecimiento de ambos compuestos eran incluso más pronunciados. Tanto
la PGA_{2} (compuesto x) como la PGJ_{2} (compuesto y)
suprimieron notablemente el crecimiento y redujeron el número total
de células de una manera dependiente de al dosis. Las
concentraciones más altas redujeron el número de células en un 90%.
La PGJ_{2} fue el compuesto más potente y ejerció una inhibición
del crecimiento mitad de la máxima a concentración aproximadamente
0,2 micromolar. El valor correspondiente de la PGA_{2} fue
aproximadamente 1 \muM. El control (compuesto z), que era el
vehículo de las disoluciones de prostaglandina, no tuvo ningún
efecto sobre el crecimiento celular. Así, tanto la PGA_{2} como la
PGJ_{2} tuvieron un marcado efecto inhibitorio sobre los
queratinocitos humanos cultivados.
En consecuencia queda claramente indicado que
las prostaglandinas del tipo A se pueden utilizar para el
tratamiento de la psoriasis. In la ejemplificación solamente se
utilizaron dos prostaglandinas, concretamente la PGA_{2} y la
PGJ_{2}, pero también se pueden emplear análogos y derivados de
las prostaglandinas de tipo A con el mismo mecanismo fundamental de
acción. Los análogos de la PGA incluyen por ejemplo
16,16-dimetil-PGA_{1},
\Delta^{7}-PGA_{1},
\Delta^{7}-PGA_{2} y
16,16-dimetil-PGA_{2}.
Hay también otros tipos de derivados del tipo A
que se conocen en la bibliografía y que son candidatos obvios para
utilizarse para el tratamiento según la presente invención. Uno de
tales grupos es el de los derivados que contienen una cadena omega
sustituida en el anillo descrito en la solicitud PCT SE89/00475.
También se pueden emplear prostaglandinas modificadas en la cadena
alfa, por ejemplo los derivados que contienen sustituyentes
alquilo.
La PGA o sus análogos se pueden modificar a
sustancias más lipófilas por esterificación de diferentes partes de
la molécula, por ejemplo, el resto de ácido carboxílico. Tales
ésteres que se pueden emplear clínicamente porque penetran mejor en
la piel, comprenden ésteres de alquilo con 1-10
átomos de carbono y especialmente ésteres de alquilo cortos por
ejemplo, metilo, etilo e isopropilo o ésteres cíclicos tales como
bencilo.
Los compuestos de prostaglandina y sus ésteres o
derivados se deben utilizar en un vehículo adecuado para la
aplicación tópica sobre la piel. Un vehículo adecuado incluye
vehículos acuosos con o sin solubilizantes, estabilizantes tales
como ciclodextrinas, aceites, pomadas, sistemas micelares,
nanopartículas y diversas formulaciones de liberación lenta. Tales
vehículos pueden contener o no contener conservantes dependiendo de
si están pensados para uso único o múltiple. Los diversos
conservantes que se pueden emplear comprenden por ejemplo cloruro de
benzalconio, clorhexidina, tiomersal, ácido parabenzoico y otros
compuestos con efecto antimicrobiano satisfactorio.
Por consiguiente, en un aspecto de la presente
invención se aplica tópicamente una formulación que contiene
PGA_{2} o derivados de esta prostaglandina sobre la piel afectada
durante diferentes periodos de tiempo una vez o varias veces al día
para tratar las lesiones psoriásicas. Tal tratamiento puede llevar
solamente unas pocas semanas o puede continuar durante periodos de
tiempo mayores dependiendo de la situación clínica. La dosis
recomendada para utilizarse depende de la prostaglandina particular
y sus características físico-químicas pero
normalmente está en el intervalo de 0,01 a 100 \mug por
aplicación. Sobre un área de 1 dm^{2} se emplea típicamente una
dosis de 0,1-10 \mug por aplicación. La medicación
se puede instilar una o varias veces al día dependiendo de la
situación clínica, y la forma farmacéutica. Cuando la lesión
psoriásica haya retrocedido el tratamiento se puede continuar
intermitentemente o se puede terminar.
La invención también se refiere al uso de un
derivado de prostaglandina como se ha definido más arriba para la
preparación de una composición para el tratamiento de la
psoriasis.
Claims (5)
1. El uso de una prostaglandina de tipo A_{2}
sustituida en la cadena omega del anillo o un derivado de la misma,
estando la cadena omega definida por la fórmula siguiente:
en la
que
C es un átomo de carbono (el número indicado
entre paréntesis),
B es un enlace simple, un doble enlace o un
triple enlace,
D es una cadena con 1-10,
preferentemente 2-8, y especialmente
2-5, y particularmente 3 átomos de carbono,
opcionalmente interrumpida por preferentemente no más de dos
heteroátomos (O, S o N), siendo el sustituyente sobre cada átomo de
carbono H, grupos alquilo, preferentemente grupos alquilo inferior
con 1-5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, o un
grupo hidroxilo, siendo por lo cual el sustituyente sobre C_{15}
un grupo carbonilo, o (R)-OH o
(S)-OH; conteniendo cada cadena D preferentemente no
más de tres grupos hidroxilo o no más de tres grupos carbonilo,
R_{2} es una estructura anular tal como un
grupo fenilo que está sin sustituir o que tiene por lo menos un
sustituyente seleccionado de grupos alquilo
C_{1}-C_{5}, grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}, grupos trifluorometilo, grupos
acilamino alifáticos C_{1}-C_{3}, grupos nitro,
átomos de halógeno, y grupo fenilo; o un grupo heterocíclico
aromático que tiene 5-6 átomos en el anillo, como
tiazol, imidazol, pirrolidina, tiofeno y oxazol; o un cicloalcano o
un cicloalqueno con 3-7 átomos de carbono en el
anillo, opcionalmente sustituido con grupos alquilo inferior con
1-5 átomos de carbono,
para la fabricación de un medicamento tópico
para el tratamiento de la psoriasis, conteniendo dicho medicamento
dicha prostaglandina de tipo A_{2} sustituida en la cadena omega
del anillo o derivado de la misma en una cantidad que corresponde a
una dosis de 0,01 a 100 \mug por aplicación.
2. El uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la prostaglandina o su derivado es un
éster.
3. El uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la prostaglandina o su derivado es un
éster de alquilo con 1-10 átomos de carbono.
4. El uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la prostaglandina o su derivado es un
éster isopropílico.
5. El uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la prostaglandina o su derivado es un
éster cíclico.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| SE9403158 | 1994-09-21 | ||
| SE9403158A SE9403158D0 (sv) | 1994-09-21 | 1994-09-21 | New use of prostaglandins |
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| ES03000905T Expired - Lifetime ES2263853T3 (es) | 1994-09-21 | 1995-09-19 | Uso de prostaglandina a o sus derivados para el tratamiento de la psoriasis. |
Family Applications Before (1)
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|---|---|---|---|
| ES95933000T Expired - Lifetime ES2194055T3 (es) | 1994-09-21 | 1995-09-19 | Nuevo uso de prostaglandinas. |
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