JPH08509494A - 後嚢の混濁化を予防するための方法及び手段 - Google Patents
後嚢の混濁化を予防するための方法及び手段Info
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Abstract
(57)【要約】
所要により眼内レンズ(IOL)の移植を伴う白内障の嚢外摘出後の二次性白内障の予防用眼内組成物を製造するための、タクソール又はその医薬的に活性で眼科的に許容可能な誘導体の使用。
Description
【発明の詳細な説明】
後嚢の混濁化を予防するための方法及び手段
本発明は、眼科の分野、特に所要により眼内レンズ(IOL)の移植を伴う白
内障の嚢外摘出後の長期合併症である二次性白内障を予防するための組成物及び
その使用に関する。
長年にわたり、多数の眼内レンズモデルが開発され、市販されている。これら
のレンズモデル及びIOL移植技術は改善され、今日では眼内レンズの移植を伴
う白内障の嚢外摘出の手順は確立され、成功率も高い。しかしながら、視軸の後
嚢の混濁化は尚、術後3〜5年以内に50%と多くの症例で報告されている重大
な長期合併症である。この症状は、細胞、主に残留する水晶体の上皮細胞(LE
C)の沈着又は内方成長の結果であり、細胞は水晶体の後嚢上で増殖して、入射
光を妨げる。従って、後嚢切開術が必要となるが、この手術では比較的高頻度(
1〜3%)で重度の合併症が発生する。
眼内レンズ及び手術で使用する技術の両方に関して、長年にわたり幾つかの異
なる二次性白内障の予防法が試験されている。例えば、Hofferは米国特許
第4244060号で、嚢壁に面する側に遮断隆起部分を有するレンズ
を記載している。この発明は、残留する水晶体の上皮細胞及びその誘導体をIO
L後方の視覚領域内に移動させない機械的遮断壁を設けることに向けられている
。
混濁化を予防するために手術中に様々な種類の薬剤を投与することがもうひと
つのアプローチであり、これは潜在的に重要であることが判明している。このよ
うな薬剤の例は、コルヒチン及び5−フルオロウラシルである。
コルヒチンは、Colchicum autumnaleから単離される、有
糸分裂を阻害するフェナントレン誘導体である。コルヒチンは、微小管に存在す
るタンパク質と結合し有糸分裂紡錘の構造に干渉して、中期で有糸分裂を停止さ
せる。この物質は、水晶体上皮細胞の増殖や移動の強力な阻害剤であることが分
かっている。しかしながら、コルヒチンは治療指数が低く、潜在的な副作用が多
く、例えば霊長類の後嚢混濁化予防のために使用すると視神経に一時的な中毒作
用が生ずる。
5−フルオロウラシルは、DNA複製に作用し、上皮腫瘍の治療に広く使用さ
れている強力な抗有糸分裂剤である。Ruitz等(Inhibition o
f posterior capsule opacification
by 5−fluorouracil in rabbit;Ophthal
mic Res.22(1990)201−208)も、この物質がウサギにお
いて後嚢混濁化をin vivo抑制することを示している。
1982年以降、緑内障濾過手術が失敗する危険性の高い患者に対して、5−
フルオロウラシルが結膜下投与されている。この物質の有効作用は明らかに実証
されたが、角膜上皮欠損や他の眼球合併症のような欠点がある。
様々なアプローチが試されたが、混濁化は尚重要な問題である。今回、Wes
tern yew(イチイ属)(Taxus brevifolia)の樹皮か
ら得られる物質のタクソールが、白内障の嚢外摘出後の混濁化予防のための非常
に有望な薬剤候補となることが知見された。この物質は、細胞骨格を変形させて
有糸分裂を妨げる微小管束の形成を促進することが知られている。タクソールは
、多くの異なる形態の腫瘍で広範な抗ガン剤として使用されている。
タクソール及びタクソールの数種の誘導体の化学的特性及び若干の治療特性は
文献に記載されている。例えば、“The Chemistry of Tax
ol,a C
linically Useful Anticancer Agent”(K
ingston等,Journal of Natural Products
53(1)(1990)1−12ページ)を参照されたい。本発明で使用する
タクソール誘導体とは、上皮細胞の増殖や移動を阻害して二次性白内障を予防す
るのに有効な機能的類似体を意味する。Kingston等の文献には様々な誘
導体が開示されており、これらは参考として本明細書に組み入れる。
タクソールはある眼科的用途でも試験されている。Joseph等(Curr
ent Eye Research 8(2)(1989)203−215ペー
ジ)はタクソールを緑内障ドレナージ手術で使用し得ることを示唆しており、ま
たタクソールが、ウサギ眼で実験的に誘発した増殖性硝子体網膜症での牽引性網
膜剥離を予防するのに有用であることも判明している(Daniels等,Gr
aefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 228(
1990)513−516ページ参照)。タクソールは水溶液への溶解度が低い
ため、ここでは30%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させてある。
Daniels SA等(Ocular Toxicity of Intr
avitreal Taxol;J Toxicol & Ocular To
xicol 8(1989)191−199ページ)は、0.1mlの溶液中の
約8.5μg以下のタクソールを1回の硝子体内用量としてウサギ眼に、眼球組
織への損傷を起こさずに安全に注射することができると示唆している。
嚢外白内障摘出後の混濁化を予防する方法は、手術中に少量のタクソールを1
回投与することからなる。この物質は、固体状態(例えば微晶質形態)で投与す
るか、又は眼科的に許容可能な媒質中に溶解する。溶解度の良好な1種の媒質に
前記物質を溶解し、その後溶解した物質を以下に記載するキャリヤーマトリック
スに移動させ、物質の溶解に使用した媒質を除去することも可能である。この手
順により、眼内での使用にあまり適さない媒質を可溶化剤として使用することが
可能となる。活性化合物を可溶化するための系の例には、エタノールのようなア
ルコールが含まれる。物質がキャリヤー媒質又はマトリックスに移動した後に、
溶媒を例えば蒸発により除去するか又は単に洗浄する。
本発明の第1の実施態様では、少量(例えば0.1〜0.3ml)の眼科的に
許容可能な種類の粘弾性媒質(例えば少し例を挙げるとすればヒアルロン酸又は
カルボキシメチルセルロース水溶液)中のタクソール又はその誘導体を投与する
。この点に関して最も広く使用されている物質は、Kabi Pharmaci
a AB製の高純度ヒアルロン酸製品Healon(R)である。大抵の場合、手
術手順を容易にするために使用した粘弾性媒質を除去し、この後に、水晶体と嚢
壁との間の空間内にタクソール含有物質を注入し、眼の開口部を閉じる。
本発明の第2の実施態様では、タクソール又はその誘導体を眼内薬剤送達系に
導入して、徐放性効果をもたらす。固体形態の活性物質を、眼科的に許容可能な
キャリヤー物質で被覆するか又はカプセル化する。一般に薬剤のカプセル化で知
られている系の例は、膜様小胞のリポソーム、及び乳酸とグリコール酸とのポリ
マーを基材とする微小球である。あるいは、徐放系は、所望量の物質が導入され
るような条件下で、溶解した形態のタクソール又はその誘導体をキャリヤーマト
リックスに添加することにより製造することができる。このようなキャリヤーマ
トリックスの例は、
ゲル(例えばヨーロッパ特許第408731号に開示されているヒアルロン酸の
生分解性ゲル)である。
本発明の第3の実施態様では、移植すべき眼内レンズをタクソール又はその誘
導体のキャリヤーとして使用し、例えばタクソール又はその誘導体をレンズ表面
(好ましくは角膜レンズ)に吸着もしくは結合させるか、又はレンズ表面の視覚
部分の外側にある穴もしくは腔内への徐放性デポ剤として用いる。
本発明の第4の実施態様では、タクソール又はその誘導体を含む徐放性組成物
を、該組成物が組織と結合するか又は組織表面層と相互浸透網を形成するような
条件下で、直接嚢組織上に付着させる。
実施した適切なin vitro試験では、ウサギ水晶体上皮細胞を、培養で
濃度の異なる一連のタクソール溶液に約1週間暴露した。基質を無水エタノール
に溶解し、次いで培養媒質(Ham F−12、抗生物質及びウシ胎児血清を追
補したダルベッコ変形イーグル培地)で希釈して、1pg〜1mg/ml範囲の
濃度にした。100ng/mlを越える濃度では、細胞増殖のかなりの低下が観
察された。このことは、二次性白内障の予防のためにタクソール
及びその眼科的に活性な誘導体が有用であることを示している。
本発明の好ましい実施態様は、約0.1mlの粘弾性媒質(特にHealon(R)
)中の約0.005〜5μg、特に0.1〜5μgの量の微晶質形態のタク
ソールを眼内投与することからなる。特に徐放系では、用量は例えば約25μg
までとかなり高くなり得る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),AU,BB,BG,BR,B
Y,CA,CN,CZ,FI,HU,JP,KP,KR
,KZ,LK,LV,MG,MN,MW,NO,NZ,
PL,RO,RU,SD,SK,UA,US,UZ,V
N
(72)発明者 ビツクストレム,ケシユテイン
スウエーデン国、エス―752 33・ウプサ
ラ、サンクト・ヨハネスガータン・31・ア
ー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.所要により眼内レンズ(IOL)の移植を伴う白内障の嚢外摘出後の二次性 白内障の予防用眼内組成物を製造するための、タクソール又はその医薬的に活性 で眼科的に許容可能な誘導体の使用。 2.組成物が25μg以下のタクソール又はその誘導体を含んでいる請求項1に 記載の使用。 3.組成物が約0.1〜5μgのタクソール又はその誘導体を含んでいる請求項 2に記載の使用。 4.タクソール又はその誘導体が微晶質形態である請求項1から3のいずれか一 項に記載の使用。 5.タクソール又はその誘導体を徐放性組成物中にカプセル化されている請求項 1から4のいずれか一項に記載の使用。
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