PT696917E - Metodo destinado a evitar a opacificacao da capsula posterior - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"MÉTODO DESTINADO A EVITAR A OPACIFICAÇÃO DA CÁPSULA POSTERIOR" A presente invenção está relacionada com o campo da oftalmologia e mais concretamente com uma composição e com o seu uso para evitar as cataratas secundárias, uma complicação a longo prazo após a extracção extra capsular das cataratas com ou sem implantação de lente intra-ocular (LIO).

Tem sido desenvolvido e comercializado ao longo dos anos um grande numero de modelos de lente intra-ocular que têm, conjuntamente com as técnicas de implantação de LIO, sido melhoradas de modo a que a extracção de cataratas extra capsulares com implantação de lente intra-ocular constituem actualmente processos bem implantados com uma elevada taxa de sucesso. A opacificação da cápsula posterior no eixo óptico constitui ainda, contudo, um factor de complicações a longo prazo, dentro dos três a cinco anos após a cirurgia, numa percentagem que chega aos 50% dos casos. Esta condição é um resultado da deposição ou do crescimento das células, principalmente células epiteliais remanescentes da lente (CEL) que proliferam na cápsula posterior das lentes o que tem como resultado um bloqueamento da entrada de luz. A consequência directa do exposto é a necessidade de uma capsulometria posterior, o que apresenta uma incidência comparativamente elevada (entre 1 e 3%) de complicações sérias. Têm sido testadas ao longo dos anos varias formas distintas de evitar as cataratas secundárias, tanto relativamente às lentes intra oculares em si como às técnicas usadas na cirurgia. Assim, por exemplo, Hoffer descreveu na Patente dos Estados Unidos n° 4 244 060 uma lente que apresenta uma barreira no lado que se encontra virado para a parede da cápsula. A intenção é criar uma barreira mecânica que iniba a migração de 2 2

tf células epiteliais de lente residuais e os seus derivados para o interior da zona óptica por detrás do LIO. A administração de vários tipos de medicamentos durante a cirurgia destinados a evitar a opacificação é uma outra estratégia que se tem revelado de importância primordial. Exemplos de tais medicamentos são a colchicina e o 5-fluoro-uracil. A colchicina é um derivado do fenantreno inibidor de mitoses isolado a partir de Colchicum autumnale. A colchicina interrompe a mitose na metáfase ligando-se a uma proteína que se encontra presente nos micro tubulos, interferindo desta forma com a estrutura da rotação mitótica. Esta substância demonstrou ser um potente inibidor da migração e da proliferação de células epiteliais de lente. Contudo, a colchicina apresenta i um baixo índice terapêutico com muitos efeitos secundários potenciais, incluindo um efeito tóxico temporário no nervo óptico quando usada para evitar a opacificação da cápsula posterior em primatas. O 5-fluoro-uracil é um medicamento anti-mitótico potente que afecta a replicação do ADN e que é amplamente usado no tratamento de tumores epiteliais. Ruitz e outros (Inibition of posterior capsule opcification by 5-fluorouracil in rabbit; Ophtalmic Res. 22 (1990) 201-208) demonstraram também que esta substância reduz a opacificação in vivo da cápsula posterior em coelhos.

Desde 1982 a administração subconjuntival de 5-fluoro-uracil tem sido usado em doentes com elevado risco de fracasso na cirurgia de filtragem de glaucoma. Embora tenham sido claramente demonstrados os efeitos benéficos da substância as desvantagens têm incluído defeitos epiteliais na córnea e outras complicações oculares.

Apesar das várias formas de tratamento testadas, a opacificação continua a ser um problema considerável. Descobrimos agora que a substância taxol que é obtida de raspas de teixo ocidental (Taxus brevifolia) constitui um candidato muito promissor a medicamento destinado a evitar a opacificação após a extracção de cataratas extra 3 3

capsulares. A substância é conhecida por promover a formação de micro tubulos, que deformam o citoesqueleto e interferem com a mitose. O taxol é usado como agente anti- tumoral de largo espectro em muitas formas diferentes de tumores. 1

As propriedades químicas bem como algumas propriedades terapêuticas do taxol e de alguns derivados de taxol têm sido descritas na literatura, ver por exemplo “The Chemistry of Taxol, a Clinically Useful Anticancer Agent” de Kingston e outros no Journal of Natural Products, 53(1) 1990, páginas 1-12. Por derivados de taxol destinados a serem usados de acordo com a invenção referem-se os análogos funcionais que são eficazes na prevenção das cataratas secundárias inibindo a proliferação e migração de células epiteliais. No artigo de Kingston e outros encontram-se revelados vários derivados os quais se encontram aqui incluídos a titulo de referência. O taxol tem sido também testado em certas aplicações oftalmológicas. Joseph e outros (Current Eye Research, 8(2) (1989) p. 203-215) sugeriram a sua utilização potencial na cirurgia de drenagem de glaucoma, tendo o taxol revelado ser também útil como inibidor do deslocamento traccional da retina em vitroretinopatia proliferativa induzida experimentalmente em olhos de coelhos (ver Daniels e outros, Graefe’s Arch Cliri Exp Ophthalmol 228 (1990) p. 513-516. Devido à fraca solubilidade em solução aquosa, o taxol foi dissolvido em dimetil-sulfoxido (DMSO) a 30%.

Daniels SA e outros (Ocular Toxicity of Intravitreal Taxol; J Tixicol & Ocular Toxicol 8 (1989) p. 191-199) sugeriam que uma quantidade de até cerca de 8,5 pg de taxol em 0,1 ml de solução podem ser injectados com segurança como doses intravitriais únicas nos olhos de coelhos sem provocar danos aos tecidos oculares. O método para evitar a opacificação após a extracção de cataratas extra capsulares compreende a administração de uma pequena quantidade de taxol numa dose unitária durante a operação. A substância é administrada no estado sólido, por exemplo sob a forma microcristalina ou dissolvida no meio oftalmologicamente aceitável. E também possível dissolver a substância num meio, com boa solubilidade, com a transferência

subsequente da substância dissolvida para uma matriz transportadora conforme a abaixo descrita, em que o meio usado para dissolver a substância é removido. Este processo torna possível a utilização como agente solubilizante de um meio que não se encontre bem adaptado para ser usado no interior do olho. Exemplos de sistemas destinados à solubilização do composto activo incluem álcoois como seja o etanol. Após a substância ter sido transferida para a matriz ou para o meio transportador, o solvente é removido por exemplo por evaporação, ou simplesmente escoado. \

Numa primeira forma de realização da invenção o taxol ou um seu derivado é administrado numa pequena quantidade, por exemplo entre 0,1 e 0,3 ml, de uma meio visco-elástico de um tipo oftalmologicamente aceitável, por exemplo soluções aquosas de acido hialurónico ou carboximetil celulose, só para mencionar alguns exemplos. A‘ substancia mais usada com esta finalidade é o Herlos®, um produto de acido hialurónico muito purificado produzido por Kabi Pharmacia AB. Na maioria dos casos, o meio visco-elástico que foi usado para tornar mais fácil o procedimento cirúrgico é removido e após esta remoção o volume contendo taxol é injectado no espaço entre a lente e a parede da cápsula, sendo fechada a abertura do olho.

Numa segunda forma de realização da invenção, o taxol, ou um seu derivado, é incorporado num sistema de administração de medicamento intra-ocular que proporcione um efeito de libertação lenta. A substancia activa no estado sólido pode ser revestida com, ou encapsulada por, uma substancia transportadora oftalmologicamente aceitável. Exemplos de sistemas que são conhecidos para encapsular medicamentos são os liposomas que são vesículas semelhantes a membranas e as micro esferas baseadas em polímeros de acido láctico ou de acido glicólico. Um sistema de libertação lenta pode, alternativamente, ser preparado adicionando taxol ou um seu derivado sob a forma dissolvida a uma matriz transportadora sob condições tais que é incorporada uma quantidade desejada da substancia. Um exemplo de uma tal matriz transportadora é um gel, por exemplo um gel bio-degradavel de acido hialurónico conforme se encontra revelado na Patente EP 408 731.

Numa terceira forma de realização da invenção, a lente intra-ocular a ser implantada é usada como transportador para o taxol ou para o seu derivado, por exemplo adsorvido ou ligado à superfície da lente, preferencialmente ao seu tacto, ou sob a forma de um deposito de libertação lenta num orifício ou cavidade no exterior da parte óptica da superfície da lente.

Numa quarta forma de realização da invenção, uma composição de libertação lenta contendo taxol ou um seu derivado é depositada directamente no tecido da cápsula sob condições tais que a composição se liga ao tecido ou forma uma rede que se encontra interpenetrada com a camada de tecido de superfície.

Num teste da experiência que foi levado a cabo in vitro, as células epiteliais da lente de um coelho foram expostas em cultura a uma serie de soluções de taxol com concentrações diversas durante uma semana. A substancia foi dissolvida em etanol puro tendo sido depois dissolvida com o meio de cultura (Dulbecco’s Modified Eagle Médium adicionado de Ham’s F-12, antibiótico e soro fetal de vitelo) em concentrações entre 1 pb/ml e 1 mg/ml. Em concentrações superiores a 100 ng/ml observou-se uma redução significativa no crescimento celular, confirmando a utilização potencial de taxol e de seus derivados oftalmologicamente activos destinados a evitar as cataratas secundárias. A presente forma de realização preferencial da invenção compreende a administração intra-ocular de taxol sob a forma microcristalina numa quantidade entre cerca de 0,005 e 5 pg e especialmente entre 0,1 e 5 pg, em aproximadamente 0,1 ml de um meio visco-elástico, em especial Healon®. A dose pode, especialmente em sistemas de libertação lenta, ser consideravelmente mais elevada, por exemplo até cerca de 25 pg.

Lisboa, 2 1 pj£R 2000-1- Já. (λ

Américo da Silva Carvalho Aganta Oficial rfe Propriadade Industrial R. Castilho, 20Ί-3.” E '0/0 LISBOA w.*; 15 w - SSfi 4S13

Claims (5)

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REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de taxol e de um seu derivado oftalmologicamente aceitável para o fabrico de uma composição intra-ocular destinada a evitar as cataratas secundárias após a extracção extra capsular de cataratas com ou sem implantação de uma lente intra ocular (LIÓ)

2. A utilização de acordo com a reivindicação 1 em que a composição contem até 25 pg de taxol ou de um seu derivado

3. A utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a composição contém entre cerca de 0,1 e 5 pg de taxol ou de um seu derivado.

4. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o taxol ou o seu derivado se encontram na forma microcristalina

5. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 em que o taxol ou o seu derivado se encontram encapsulados numa composição de libertação lenta. Lisboa, 2 1 MAR. 2000