CN1137685C - 无刺激性、无过敏反应、无耳毒性的耳用抗菌组合物 - Google Patents

无刺激性、无过敏反应、无耳毒性的耳用抗菌组合物 Download PDF

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Abstract

用于人和动物耳内的无耳毒性、无刺激性和无过敏反应的耳用组合物，优选经滴入的方法使用，以及治疗外耳炎和中耳炎，尤其是耳液溢的一种方法。该组合物是水基的，含有环丙沙星和任选的氢化可的松。

Description

无刺激性、无过敏反应、无耳毒性的耳用抗菌组合物
发明领域
本发明涉及治疗外耳炎(外耳感染)和中耳炎(中耳感染)特别是耳液溢(伴有鼓膜破裂造成的渗漏液的中耳炎)的组合物和方法。
发明背景
外耳炎，它包括外耳道部分的炎症，是一种主要发病于炎热、潮湿气候下的常见的耳科疾病，经常游泳的人比非游泳者的发病率高5倍多。在发病初始阶段，其症状包括耳道发痒和疼痛，当压迫外耳道周围时有触痛感，耳垂牵动或颌移动。在后期，耳道化脓，听力可能减退。90％以上的外耳炎病例是由于细菌和真菌的感染引起。常规使用外用药物治疗，该药包括抗菌的和/或抗真菌的膏剂和滴剂。如果发生蜂窝织炎也可使用口服抗生素。
中耳炎，为描述中耳感染的术语，也是常见的疾病。人群中成人特别是儿童占有较高的发病率。据估计近95％的儿童在9岁经历一次或多次的耳炎发病，而且约15％的就医儿童是中耳炎患者。儿童中，该疾病常常伴随上呼吸道感染，上呼吸道感染在咽鼓管和中耳处可引起漏出液分泌反应。细菌和病毒从鼻因处经咽鼓管移至中耳，并且可造成咽鼓管阻塞，防碍了中耳的通风和排放。
在病情严重情况下，脓性渗出物、毒素和内生的抗微生物的酶在中耳形成，该情况能造成敏感神经和声传导组织的不可逆损害。据报道伴有渗漏性中耳炎的儿童35.8％出现敏感神经听觉消失。据估计美国每年用于治疗和预防中耳炎疾病的费用超过十亿美元。
目前治疗方法一般包括系统地使用抗生素；使用滴耳剂(美国食品和药品管理局还没有批准)；和在较慢性的病例中，通过鼓膜切开术插管入鼓室使中耳腔能进行通风和排泄。抗生素的系统用药一般要求首剂量较大和较明显的时滞以在中耳达到治疗水平。关于目前所熟知的滴耳药物，最近人们正担心在中耳腔里投药以及致炎和致感染的物质可造成内耳的损害。一般认为处于中耳腔中的损害性物质能越过圆窗膜进到内耳，该圆窗膜已证实为一种半透膜。听觉的丧失据认是由于内耳蜗毛细胞的损伤、损害或破坏的结果。
美国专利4,670,444中描述了环丙沙星和它的制备，在这将其并入本文作为参考。研究结果已显示出环丙沙星在耳感染方面具有局部的治疗作用。由Esposito，D′Errico和Montanaro在 耳鼻喉头颈外科学文献116卷1990.5.556-559(Arch，otolaryngo Head Neck Surg，Vol，116，May1990，P.556-559)中发表的题为“外用和口服环丙沙星治疗慢性中耳炎”一文中报道了环丙沙星在患慢性中耳炎急性期病人治疗中的临床和细菌学研究的结果。每天两次给患病的耳滴三滴环丙沙星的盐水溶液连续5-10天。可见到良好的临床反应和高百分率的细菌的根除率而未见耳毒性。
由G，Stang在 耳鼻喉68(12)：653-656(1989)(Laryngol Rhino Otol.68(12)：653-656(1989))发表的题为“关于绿脓杆菌感染的耳病的局部治疗”一文中报道了用环丙沙星和Tutofusin局部治疗可使由绿脓杆菌所致的人的外耳和中耳感染很快治愈而无任何并发症。消除了中耳和内耳的功能紊乱，使耳功能恢复到正常。
Garcia-Rodriguez等人在 未定稿版：药物，45(补编)1993 40～41页(Preprint：Drugs 45(Suppl)1993.P.40～41)中报道了“两种方案的局部用环丙沙星对耳感染的治疗效果”的研究。在几种类型的耳感染疾病中，一组用0.5％的环丙沙星溶液，另一组用0.3％的环丙沙星溶液按每8小时给3滴药液的方法治疗7天。所得结果表明环丙沙星局部用药治疗耳感染有效，仅有很少的和轻微的副作用，无耳毒性。
目前，尽管含有环丙沙星的滴耳剂已制备出并且在研究中使用，但还没有已批准的可由医生开方给病人用于治疗中耳炎疾病的外用环丙沙星或其它抗生素制剂的出台。因此需要可由病人容易地用于局部治疗耳炎、特别是中耳炎、尤其是耳液溢的一种无刺激、无过敏反应、无耳毒性的组合物。
发明概述
本发明提供了用于人和动物耳内、优选经滴入法使用的治疗外耳炎和中耳炎特别是耳液溢的无耳毒性、无刺激性并无过敏反应的组合物。该组合物应通过破裂的耳鼓膜到达中耳的感染部位，以足够的沉积厚度铺展于感染区上来提供抗菌效果。该组合物包括有效抗菌量的环丙沙星；不受pH和离子强度影响的能使组合物的粘度高于水的有效量的非离子型粘度增强剂和足以形成液态组合物的水。该粘度增强剂选自包括甲基纤维素、聚乙烯醇和甘油的一组化合物。
一个实施方案提供了一种所有成分都在溶液中的组合物。该组合物包括有效抗菌量的环丙沙星；使组合物的粘度高于水的有效量的甲基纤维素；防止微生物污染的有效量的防腐剂山梨酸钾；能使组合物的pH范围在约3-6之间的有效缓冲剂量的醋酸钠和醋酸；能使该组合物在疏水的皮肤表面上铺展的有效剂量的范围为缩聚山梨醇油酸酯20～80的缩聚山梨醇油酸酯；和足以形成液态组合物的水。
由实施方案提供的另一有效组合物是后者还包括能将组合物的张力由约200毫渗克分子调节至约600毫渗克分子的有效量的甘油，也就是提供了一种近似等渗的组合物。
另一实施方案提供了含有环丙沙星的水性组合物，该组合物包括抗炎药物，优选氢化可的松。由于氢化可的松不溶于水，因此该组合物本身是悬浮液它包括：有效抗菌量的环丙沙星；有效抗炎量的氢化可的松；能使组合物的粘度大于水的并使其它成分悬浮的有效量的聚乙烯醇；为增强其它成分悬浮的有效量的卵磷脂；有效量的防止微生物污染的防腐剂苄醇；能将组合物的pH范围缓冲在3-6之间的有效量的醋酸钠和醋酸；能使该组合物铺展于疏水的皮肤表面的有效量的范围为缩聚山梨醇油酸酯20～80的缩聚山梨醇油酸酯；能形成液态组合物的足够量的水。
另一有效的悬浮液组合物是后者还包括能将组合物的张力由约200毫渗克分子调节至约600毫渗克分子的有效量的氯化钠，也就是提供了约等渗的组合物。
在包含氢化可的松的组合物中，每一种其它的成分能增强或不防碍不溶性成分氢化可的松的重悬浮性。因而得到高度悬浮稳定性和高度的均匀性的组合物，由此，本组合物在长期存放时是稳定的而对局部治疗疾病如耳炎的使用者是方便适用的。
还有另一实施方案提供了一种组合物，其中甘油增加了水溶液组合物的粘度使其比水的粘度大。本组合物包括：有效抗菌量的环丙沙星；能使组合物的粘度高于水的有效量的甘油；和足以形成液态组合物的水。
本发明也提供了一种治疗耳炎的方法，该法包括将抗菌有效量的如上描述的组合物局部地用至感染或发炎部位。一种优选的方法是将该组合物滴入耳中。如果耳鼓膜穿孔，本组合物能渗透到中耳。用其它的方法也可将组合物用到中耳中，例如，通过鼓膜切开术插管，或由德国专利DE 3,617,400.所描述的方法通过咽鼓管可将组合物引入到中耳中。当一完整耳鼓膜存在时，在某种程度上，组合物也能扩散到中耳和其周围的组织中去。
用于耳内的组合物的有效量优选为每日两次1-5滴，即每次使用大约40～200μl。
发明详述
按照本发明，在耳中无耳毒性、无刺激性或无过敏反应的水是含环丙沙星的溶液组合物的基质，环丙沙星在治疗耳炎方面具有较高的抗菌活性。水溶液中有效抗菌量的环丙沙星含量范围约为0.01～1％(重量)，优选约为0.1～0.5％(重量)。最优选约为0.2％(重量)。
为防止细菌的污染和提供某一合理的存放期，本发明提供的耳用的组合物包含防腐剂。这里，面临所要求的防腐剂性质与环丙沙星相适应的困难。适用的防腐剂要求对耳不导致或不明显导致毒性、过敏反应或刺激。由于环丙沙星的溶解性被限制在pH值约小于6，因此另一要求是本防腐剂和环丙沙星一起可溶解在超出通常pH范围的水中。在含有重量百分比约在0.2～1范围内的盐酸环丙沙星的水溶液中，室温下pH值高于5.5时和5℃pH值在5以上时，可看到有晶体沉淀析出。
山梨酸钾、苯甲酸钠和苄醇是候选的防腐剂。在含有重量百分比约为0.2-0.3苯甲酸钠的5℃的水溶液中。在pH值约低于4.5-5时能见到晶体沉淀析出。含重量百分比约为0.1～0.15山梨酸钾的5℃水溶液中，在pH值低于4.5时可看到晶体沉淀析出。根据实验中所测定的盐酸环丙沙星和山梨酸钾的水溶性的pH范围，含这些材料的水溶液优选的pH范围约为3-6，最优选约为4.75。
按美国药典，XXIII版，1995，1681页所述的方法进行防腐剂要求实验，发现重量百分浓度为0.13％、0.104％和0.065％的山梨酸钾；重量百分浓度为0.24％的苯甲酸钠；和重量百分浓度为0.9％，0.72％和0.45％的苄醇在盐酸环丙沙星水溶液中是有效的防腐剂；本文将该方法引为参考。山梨酸钾作为盐酸环丙沙星水溶液的防腐剂的有效量范围约为0.01～1％(重量)，优选约为0.05～0.5％(重量)，最优选为约0.13％(重量)。苄醇作为含有盐酸环丙沙星的水性制剂的防腐剂的有效量范围约为0.1～3％(重量)，优选约为0.1～2％(重量)，最优选为约0.9％(重量)。盐酸环丙沙星的溶解性不受苄醇的影响，这些物质的溶液的pH值可低于约6，优选约为4.75。
由于盐酸环丙沙星和山梨酸钾的水溶性被限制到一狭窄的共有pH范围内，所以当用山梨酸钾作为盐酸环丙沙星溶液的防腐剂时，缓冲剂是合乎需要的。柠檬酸盐缓冲剂可导致环丙沙星沉淀，是不适合的。发现醋酸盐缓冲剂在0.05摩尔浓度时有缓冲作用。醋酸钠和醋酸能有效地缓冲制剂的重量百分含量的范围分别约为0.1～3％和0.01～10％；优选的范围约为0.1～2％和0.1～5％；最优选分别约为0.4％和0.7％。
由于苄醇在水溶液中的溶解性不依赖于pH，而盐酸环丙沙星在pH约小于6的水溶液中溶解，所以，包含这些成分的溶液不需要缓冲，而可仅用盐酸或氯化氢钠(sodium hydrochloride)将溶液pH调至约小于6，优选调至pH约为4.75。然而，可包含缓冲剂例如醋酸盐缓冲剂。
为使环丙沙星液体制剂能借助重力以药滴的形式从药物滴管中给药并在需要的局部应用部位上保留或沉积着有效剂量的药液，优选由包括粘度增强剂在内的物质来提供最好是大于水的粘度。为了与环丙沙星和制剂中的其它成分相适应，优选的粘度增强剂是不受pH和离子强度影响和非离子型的。我们发现离子聚合物如羧基乙烯基聚合物或聚丙烯酸，例如可以Carbopol商品名在市场上买到，和羧甲基纤维素钠的水溶液随离子强度和pH改变的粘度变化性不合需要。另外一些物质要求不合需要的高浓度才能产生适合的粘度水平。下面的实施例1显示了有关物质试验的结果。所有浓度均从重量百分比表示。
                        实施例1
                                        粘度
                                        CTS羟丙基纤维素，2％                           7.1羟丙基甲基纤维素，                          13.7纤维素胶，0.5％                             16.3羧甲基纤维素，1％                           11.2聚乙烯醇，4％                               24聚乙烯吡咯烷酮，20％                        16.7聚乙烯吡咯烷酮，30％                        63.7甲基纤维素，0.5％                           13.3甲基纤维素，0.65％                       49.4Carbopol，0.28％，pH4.7                  18.5Carbopol，0.036％，pH3.9                 4.7Carbopol，0.036％，pH4.75                203
来自Dow化学公司可以商品名Methocel A4M购得的甲基纤维素在低浓度可使制剂的粘度达到有效的粘度水平。能有效增加盐酸环丙沙星水溶液的粘度的甲基纤维素的百分含量范围约为0.1～3％，优选约0.1～2％，最优选约为0.6％。
为使水性制剂湿润并铺展于耳道中感染或发炎部位疏水的皮肤表面，表面活性剂是合乎需要的。非离子型表面活性剂适应这种要求。在试验测定中发现，可购自于美国化学工业公司商品名为Tween的表面活性剂缩聚山梨醇油酸酯特别是20-80范围内的缩聚山梨醇油酸酯在聚四氟乙烯和干净玻璃的疏水表面能提供令人满意的接触角。可购自其它厂家的缩聚山梨醇油酸酯，特别是符合美国药典或国家处方集规范的缩聚山梨醇油酸酯也是适合的。能使本发明组合物有效地在疏水皮肤表面铺展的缩聚山梨醇油酸酯20～80的重量百分含量范围约为0.01～2％，优选约为0.05～1％，最优选约为0.1％。在环丙沙星制剂中近似等渗是理想的情况，这可通过加入甘油来产生。能有效地将组合物的张力调至约200～600毫渗克分子所需甘油的重量百分含量范围约为0.1～5％，优选约为0.1～2％，和最优选约为1％。
                           实施例2
本发明提供的一批溶液组合物由下法制备。专门使用玻璃容器和钝化钢制器皿和无可见的铁离子残余物如铁锈的附加装置。本制剂的制备是在钠蒸气灯或黄光下无日光条件下进行。溶液的转移避免发泡。向加热到约80～90℃的16364g的净化水中在掺合搅拌下加入162.5g的甲基纤维素，具体来讲是Dow化学公司提供的Methocel A4M。继续搅拌直到Methocel A4M均匀分散或溶解。然后将该溶液冷却至约20～25℃。在掺合搅拌下向500g的净化水中加入25g符合美国药典/国家处方集规范的吐温20(tween20)直到溶解为止。将该Tween20溶液加到Methocel A4M溶液中。再加入符合美国药典/国家处方集规范的甘油237.5g和冰醋酸63.75g。在1510g的净化水中溶解符合美国药典/国家处方集规范的三水合醋酸钠170g，随后溶解符合美国药典/国家处方集规范的山梨酸钾335g。将所得该溶液加到Methocel A4M-Tween20溶液中。向该合并的溶液中加入纯度符合美国药典/国家处方集规范的可购自Bayer AG的盐酸环丙沙星58.3g。加水至该溶液为24500ml，然后用1N盐酸或1N氢氧化钠将pH调到约4.5-5.0范围内，优选调至约pH4.75。用净化水加至总体积至25000ml后过滤。将一部分溶液存放在1型10ml的燧石玻璃瓶中于50℃存放3个月，没有出现变色或其它不稳定的现象。
将本批组合物的组成列在下面的表1中。
                        表1成分                                 重量百分浓度％盐酸环丙沙星                           0.2332缩聚山梨醇油酸酯20                     0.10甲基纤维素                             0.65山梨酸钾                               0.134醋酸钠                                 0.41醋酸                                   0.7甘油                                   0.95氢氧化钠，1N                           需要量盐酸，1N                               需要量水                                     96.8228
按所述方法制备含有和不含环丙沙星的其它几批溶液。含有和不含环丙沙星溶液样品在豚鼠模型中表现出非毒性。
                           实施例3
每组最少有5只雄性和5只雌性的NIH着色的豚鼠的四组动物，通过由植入的插管可直接施用到圆窗膜的适当的位置的给药方法每天两次接受10μl的或者：按表1组成的溶液；按表1组成但无环丙沙星的溶液；0.9％的氯化钠溶液；或10％的硫酸新霉素，连续给药30天。通过一次预处理(基线)和第14天和第30天的听觉的脑干反射来评价听觉。在第0，14和30天时监测动物体重，并且每天察看动物系统毒性的临床征兆，30天后全面地检查中耳，而且为了内耳的组织学评价将耳蜗取出。通过在外表荧光(epifluor escent)照明下使用显微照相镜测定每一耳蜗中的毛细胞，并记数以获得cytocochleogram。
前三组中的每一组试验的动物中，极少数动物出现轻微的听觉损伤(20～30dB)。然而，这些动物无更多的内耳耳蜗毛细胞的损伤。据认为听觉的损伤起因于中耳，与植入中耳处的插管周围的纤维组织有关，因此与给的实验材料无关。在10％的新霉素阳性对照的第四组造成了多数功能性听觉丧失和内耳和外耳毛细胞整体结构的损坏。
其它动物没有表现出任何明显的听力损伤，该研究结果表明按照表1组成的含有或无环丙沙星的溶液以及盐溶液均不会导致结构或功能性的耳毒性。本试验所用的给药量大致是预计用于人耳病治疗的存在于圆窗膜处给药量的50倍。
本发明的另一实施方案提供了包括抗炎糖皮质激素药物氢化可的松在内的含有环丙沙星的无耳毒性、无刺激性并无过敏反应的适用于耳的组合物。在耳中无耳毒性、无刺激性或无过敏反应的水用作该组合物的基质。在水溶液中盐酸环丙沙星的有效抗菌的重量百分含量的范围约为0.01～1％，优选约为0.1～0.5％，最优选约为0.2％。有效抗炎的氢化可的松的重量百分含量范围约为0.1～3％，优选约为0.1～2％，最优选约为1％。
由于氢化可的松具有非常低的水溶解度，因此包含氢化可的松要求制成含盐酸环丙沙星的氢化可的松水性悬浮液。为方便用者，药用组合物最好应有适合的存放期，优选为两年。因此任何一种不溶性的成分都应处于悬浮状态，或经过适当的振摇容器容易地重悬浮。整个组合物在容器中均匀分散和高度分散使得可以均匀和重复的剂量取出用于宿主。
在评价悬浮液合格性方面由于重分散性是考虑的主要因素之一，又因所形成的沉降物通过适当的振摇应该容易地分散开以便形成均匀的体系，因此，沉降体积和它重分散的容易性的测定形成了如由L，Lochman，H，A，Leiberman，J，L，Kanig，的 工业药剂学的理论与实践(Theory andpractice of Industrial Pharmacy)第二版，159，180页上所述的两种最常见的基本评价方法。采用该书中所建议的方法测定应试组合物的重悬浮性和沉降率和发现能增加水性基质中的氢化可的松的悬浮性的物质。通过使装有组合物样品的瓶经静置过夜后所见到的沉降重新分散所需要的称之为撞击的转换数来评价应试成分和组合物的重悬浮性。将装有20mm高的悬浮液样品的量筒振摇后静置过夜，通过观察在20mm高的悬浮液中出现的沉降柱的高度(毫米)来评价沉降率。沉降的高度越大越有利，表明较少分离，上清液较少和沉降不太紧密。
为使环丙沙星制剂能通过重力以液滴的形式从药物滴管流出给药并能在所选的局部应用区域保留或沉积着有效量的药液。对氢化可的松起悬浮作用的浓度增强剂也是合乎需要的。关于在盐酸环丙沙星的水溶液中悬浮氢化可的松的能力和将组合物的粘度增加至大于水的粘度的能力，通过上述的方法评价了大量的试剂。为适合盐酸环丙沙星的溶解性，这样的试剂最好是非离子型的且不受pH和离子强度影响。据发现离子聚合物如Carbopol和羧甲基纤维素钠的水溶液有不合需要的随离子强度和pH变化的粘度变化性。另外一些物质要求不合需要的高浓度才产生适合的粘度水平。甲基纤维素在低浓度可使制剂产生有效的粘度水平，但发现在悬浮氢化可的松方面无效。
在上述进行的试验中，聚乙烯醇的重量百分浓度约为2％时能产生合适的粘度而且在水性制剂中能显示出对氢化可的松的高悬浮能力，应用99％水解的聚乙烯醇的实施例如下。
                        实施例4
静置过夜后重分散的撞击数                    4
原有样品高度，mm                            50
静置过夜后沉积柱高度，mm                    9
与含有完全溶解的聚乙烯醇的组合物相比，含部分溶解的聚乙烯醇的组合物显示较少的撞击数和较大的沉降体积。然而，由于预期的变化性和发生在储存中的预料的温度变化条件下的溶解数量的变化，含有完全溶解的聚乙烯醇的组合物是优选的。水解度为85％的聚乙烯醇能有效地对氢化可的松起悬浮作用。然而，所测定的具有适中粘度的，水解度为99％的聚乙烯醇对氢化可的松具有更好的悬浮效果。这样的物质可从Air产品和化学品有限公司(Air Products and Chemicals Inc)买到商品名为Airvol 125。能有效地增加含有盐酸环丙沙星的水性组合物的粘度并有效地使氢化可的松悬浮在该水性组合物中的聚乙烯醇的重量百分含量范围约为0.1～10％，优选约为1～5％，最优选约为2％。
在含有盐酸环丙沙星和其它成分的水性制剂中达到重量百分浓度约为0.15％的卵磷脂的加入能增强聚乙烯醇对氢化可的松的悬浮效果。在悬浮性试验中评价了两种等级的卵磷脂。一种为完全氢化的大豆卵磷脂。它包含90％的磷脂酰胆碱，可从美国卵磷脂公司买到，商品名为Phospholipon 90H，这种卵磷脂是有效的。一种包含75％的磷脂酰胆碱的大豆卵磷脂，可从Vernon Walden有限公司买到，商品名为Lipoid-S75，也是有效的。在含有盐酸环丙沙星和聚乙烯醇的水性组合物中能有效地增加氢化可的松的悬浮所需卵磷脂的重量百分含量范围约为0.01～5％，优选约为0.01～2％，最优选约为0.15％。
为防止细菌的污染和提供某一合理的存放期，在耳用药物制剂中加入防腐剂是合乎需要的。这里面临所要求的防腐剂的性质与环丙沙星相适应的困难。适用的防腐剂要求不产生或很少产生耳毒性、过敏反应或在耳道或中耳的刺激性。另一要求是本防腐剂和环丙沙星一起在通常的pH范围内可溶解在水中。由于所测定的环丙沙星的溶解性被限制在一个狭窄的pH范围内。含有重量百分比约为0.2～1％的盐酸环丙沙星的水溶液中，室温下pH在5.5以上时，和5℃ pH为5以上时，能观察到晶体沉淀析出。
在悬浮性试验中发现，重量百分浓度约为0.9％的苄醇能增强或不消减制剂中氢化可的松的悬浮性。按美国药典，XXIII版，1995，1681页所描述的进行防腐剂要求试验的方法(在此并入本篇作为参考)测定发现，在盐酸环丙沙星水性制剂中重量百分浓度为0.9、0.72和0.45％的苄醇具有防腐作用。在含有盐酸环丙沙星的水性制剂中，能有效防腐的苄醇的重量百分含量范围约为0.1～3％，优选约为0.1～2％，最优选约为0.9％。由于盐酸环丙沙星的溶解性不受苄醇的影响，因此，这些物质的溶液pH可小于6，优选约为4.75。
尽管不必要，但包含缓冲剂是优选的。据发现醋酸盐缓冲剂在0.05摩尔浓度时有缓冲效果。为了增强或不削弱氢化可的松在制剂中的悬浮能力，亦对醋酸盐缓冲剂进行测定。醋酸钠和醋酸能有效地对制剂进行缓冲的重量百分含量的范围分别约为0.1～3％和0.01～10％；优选分别约为0.1～2％和0.1～5％，最优选分别约为0.4％和0.7％。
为使水性制剂润湿并铺展于耳道中感染或发炎的部位的疏水的皮肤表面上，表面活性剂是合乎需要的。非离子型表面活性剂在这简要说明。在试验测定中发现，称之为缩聚山梨醇油酸酯的表面活性剂，特别是范围在20至80之内的缩聚山梨醇油酸酯(可从ICI Americas，Inc.买到，商品名为Tween)。在聚四氟乙烯和干净玻璃的疏水表面上能提供令人满意的接触角。可购自其它厂家的缩聚山梨醇油酸酯，特别是符合美国药典或国家处方集规范的也是适用的。测定发现，重量百分浓度为0.1％的Tween20和Tween80能有效地增加或不减弱氢化可的松在含有盐酸环丙沙星和聚乙烯醇的水性制剂中的悬浮性能。能使本发明组合物有效地铺展于疏水的皮肤表面所需范围在20～80的缩聚山梨醇油酸酯的重量百分含量的范围约为0.01～2％，优选约为0.05～1％，最优选为1％。
在环丙沙星制剂中由加入氯化钠产生的近似等渗是合乎需要的。测定发现，在含有环丙沙星和其它成分的水性制剂中，重量百分浓度约为0.9％的氯化钠能有效地增强或不削弱氢化可的松在该含有环丙沙星和其它成分水性制剂中的悬浮能力。能有效地将组合物的张力由约200毫渗克分子调节至600毫渗克分子范围内所需氯化钠的重量百分含量范围约为0.1～5％，优选约为0.1～2％，最优选约为0.9％。
                          实施例5
由本发明提供的一批组合物按下述方法制备。专门使用玻璃容器和钝化钢制器皿和无可见的铁离子残余物如铁锈的附加装置。本制剂的制备是在钠蒸汽灯或黄光下无日光条件下进行。溶液的转移避免发泡。将15255g的净化水加热至90～95℃，然后在氮气环境下将其冷却至20～25℃，适于在后来的预混合，冲洗和最终体积的补充中使用。向加热到约90～95℃的15255g的净化水中在混合搅拌下加入聚乙烯醇500g，直至完全溶解。在混合搅拌下，向所得溶液中加入phospolipon 90H(卵磷脂)36.5g，直至完全分散。当氮气通入到盛该溶液的容器的液面上空间时，开始将溶液冷却至40～50℃。随着掺合搅拌向该溶液中加入符合美国药典/国家处方集规范的苄醇25g，搅拌直到溶解为止。继续通入氮气和冷却至20～25℃。混入符合美国药典/国家处方集规范的冰醋酸63.75g。在另一容器中，将符合美国药典/国家处方集规范的225g的氯化钠和170g的三水合醋酸钠溶于1525g的净化水中，然后将该溶液加到主配料液中。将符合美国药典/国家处方集规范的缩聚山梨醇油酸酯25g溶于在单独容器中的2743g净化水中。随掺合搅拌下加入250g符合美国药典/国家处方集规范的微粉化的氢化可的松，直至完全湿润和分散。通入氮气的条件下向主配料液加入并溶解纯度符合美国药典/国家处方集规范的相当于重量百分含量为0.2％的环丙沙星的盐酸环丙沙星58.3g(另外，也可将盐酸环丙沙星和冰醋酸连同三水合醋酸钠一起预先溶解在约3000g的水中，然后加到主配料液中)。将氢化可的松的预混物加到主配料中后混合。加净化水至配料体积为24500ml，用IN的盐酸或N的氢氧化钠调至pH4.75。然后加入净化水至配料体积达25000ml。该批组合物组成列在下面的表2中。
                              表2成分                                        浓度，重量％盐酸环丙沙星                                0.2332氢化可的松                                  1缩聚山梨醇油酸酯20                          0.10聚乙烯醇                                    2.0phospholipon 90H                            0.15苄醇                                        0.9醋酸                                        0.7醋酸钠                                      0.41氯化钠                                      0.9氢氧化钠，1N                                需要量盐酸，1N                                    需要量水                                          93.6068
按上述所给的方法进行上面列出的组合物样品的分散性和沉降试验，其结果显示在下面的实施例中。
                       实施例6
静置过夜后重分散的撞击数                 3
原有的样品高度，mm                       50
静置过夜后的沉降高度，mm                 11
本批样品在5℃和50℃贮存1个月。其它的样品经受一周的冰冻和解冻循环。结果在任何一种样品中无论是沉降体积还是其再分散性，均未明显的改变。样品在50℃存放一个月后按上述所给方法进行上面列出的组合物样品分散性和沉降试验，其结果显示在下面的实施例中。
                        实施例7
静置过夜后重分散的撞击数                  3-4
原有的样品的高度，mm                      50
静置过夜后的沉降高度，mm                  9-11
含有或无环丙沙星的具有表2组成的其它批组合物按所述方法制备。这样的含或不含环丙沙星的制剂样品在豚鼠动物模型中显示无耳毒性。
                      实施例8
每组最少有5只雄性和5只雌性的NIH着色的豚鼠的三组动物，通过从植入插管直接施用到圆窗膜的适当部位的给药方法，每天两此接受10μl的或按表2的组合物；按表2但无环丙沙星的组合物；或按表2但无环丙沙星和氢化可的松的组合物，连续给药30天。通过一次预处理(基线)和第14天和第30天的听觉脑干反射来评价听力。在第0，14天和30天监测动物体重，并且每天观察动物系统毒性的临床指征，30天后对动物中耳全面地检查，为进行内耳的组织学评价将内耳蜗取出。通过在外表荧光照明下使用显微照相镜测定每一耳蜗中的毛细胞，并记数以获得cytocochleogram。
第一组中的一只动物和第二组中的一只动物出现较弱的听力损伤(20-40dB)。然而，这些动物无更多的内耳耳蜗毛细胞的损伤。认为听觉的损伤起因中耳，与植入中耳处的插管周围的纤维组织有关。因而与给予的实验物质无关。
本实验中的其它动物没有出现任何明显的听力损伤。本研究结果表明所应用的组合物中无一能导致结构或功能性的耳毒性。
本发明的另一实施方案提供了一种无耳毒性、无刺激性和无过敏反应的含环丙沙星的耳用溶液组合物，其中甘油增加了该水溶液的粘度使其粘度大于水。重量百分浓度约为50～95％的甘油能提供约为10～200厘沲的适用的粘度范围。优选的甘油重量百分浓度范围约为70～90％，最优选为87％。在这样的水溶液中的能有效地抗菌的环丙沙星的重量百分浓度范围约为0.01～1％，优选约为0.1～0.5％，最优选约为0.2％。
为维持盐酸环丙沙星在组合物中的溶解性可加入缓冲剂来提供一种pH范围。pH范围约在3-6之间是适合的。为使醋酸钠和醋酸有效地对组合物起缓冲作用所需的醋酸钠和醋酸的重量百分含量范围分别约为0.01～2％和0.01～5％，优选分别约为0.02～1％和0.1～2％，最优选分别约为0.05和0.16％。
                           实施例9
按照本实施方案，制备含有重量百分含量为0.2％的环丙沙星、87.0％的甘油、0.05％的醋酸钠、0.16％的醋酸，余下的为水的一种溶液。经测定发现，该组合物在合理的存贮期内足以耐微生物污染。然而，象山梨酸钾或苄醇这样的防腐剂，为增加保护效果，可包括在组合物中。鉴于用其它的含有该溶液组分的组合物在豚鼠中进行的试验结果，该溶液局部用到人的中耳和外耳，无耳毒性，无刺激性和无过敏反应。
上述的实施方案和实施例是说明性的，不是对发明的限制。在与权利要求等价的意义和范围内的变更也包括在本发明中。

Claims (7)

1.用于治疗哺乳动物的无耳毒性的水性组合物，它包含：
(a)重量百分比为0.01～1.0％抗菌有效量的以水溶液存在的环丙沙星或其药学上可接受的盐；
(b)重量百分比为0.1～3.0％的作为抗炎药物有效量的以水分散液存在的氢化可的松或其药学上可接受的盐；和
(c)重量百分比为0.1～10.0％的有效量的能使氢化可的松悬浮在溶液中的水解度至少为85％的聚乙烯醇。
2.权利要求1的组合物，还包含重量百分比为0.01～5.0％的卵磷脂。
3.权利要求1的组合物，进一步包含存在于组合物中的重量百分比为0.1-3％的苄醇。
4.权利要求1的组合物，进一步包含0.05摩尔浓度的醋酸盐缓冲剂。
5.权利要求1的组合物，进一步包含重量百分比为0.01～2％的缩聚山梨醇油酸酯。
6.权利要求1的组合物，进一步包含重量百分比为0.1～5％的氯化钠。
7.权利要求1的组合物，进一步包含至少99％水解的聚乙烯醇。
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
WO2000018404A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6500360B2 (en) * 1999-06-18 2002-12-31 Bernard Bendiner Sorbic acid and/or its derivatives, such as potassium sorbate, as a preventative for rust, corrosion and scale on metal surfaces
US6156294A (en) 1999-11-28 2000-12-05 Scientific Development And Research, Inc. Composition and method for treatment of otitis media
US7064132B2 (en) * 1999-11-28 2006-06-20 Scientific Development And Research, Inc. Composition and method for treatment of otitis external
ES2160090B1 (es) * 2000-03-16 2002-07-01 Vita Invest Sa Composiciones acuosas de ciprofloxacino, contenidas en envases monodosis y su utilizacion.
WO2002007704A2 (en) * 2000-07-26 2002-01-31 Alcon Universal Ltd. Improved process for manufacturing compositions containing ciprofloxacin and hydrocortisone
MXPA03002342A (es) 2000-09-25 2004-10-15 Bayer Healthcare Llc Combinaciones microbianas opticas para el tratamiento de animales con la membrana timpanica rota.
MXPA04002576A (es) 2001-09-21 2004-06-18 Alcon Inc Metodo para tratar infecciones del oido medio.
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
US20040101506A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Fust Charles A. Composition for the prevention and treatment of inflammation of the ear
US7842791B2 (en) 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
DK1608407T3 (da) * 2003-03-20 2006-12-04 Pharmacia Corp Dispergébar formulering af et antiinflammatorisk middel
AU2004258746A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
CN1829510A (zh) * 2003-07-31 2006-09-06 法马西亚和厄普乔恩公司 抗炎剂的可分散性制剂
US8940321B2 (en) 2003-12-12 2015-01-27 Otic Pharma Ltd. Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof
CA2548892C (en) * 2003-12-12 2015-10-27 Eran Eilat Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof
US20060019987A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Fust Charles A Methods and compositions for inhibiting, destroying, and/or inactivating viruses
PL1962805T3 (pl) 2005-12-08 2017-01-31 Insmed Incorporated Kompozycje środków przeciwzapalnych oparte na lipidach do leczenia infekcji płucnych
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
UA111147C2 (uk) * 2009-11-11 2016-04-11 Байєр Б.В. Способи та композиції для лікування або профілактики зовнішнього отиту
DK2366408T3 (da) 2010-03-01 2012-10-22 Salvat Lab Sa Vandige, klare opløsninger af fluocinolonacetonid til behandling af inflammation i øret
HU227743B1 (en) * 2011-07-22 2012-02-28 Debreceni Egyetem Eardrop composition and process for producing this
BR112014013564A2 (pt) * 2011-12-09 2017-06-13 Lupin Ltd composição farmacêutica tópica destinada à aplicação ao olho, ouvido ou nariz
RU2018135921A (ru) 2012-11-29 2019-02-05 Инсмед Инкорпорейтед Стабилизированные составы ванкомицина
ES2755941T3 (es) 2014-05-15 2020-04-24 Insmed Inc Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas
US9393243B1 (en) 2015-07-14 2016-07-19 Nilesh Parikh Topical Ciprofloxacin compositions
WO2019191627A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025620A (en) * 1975-10-22 1977-05-24 Leo Pharmaceutical Products Ltd., A/S Treatment of canine otitis and composition therefor
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
DE3471639D1 (en) * 1983-03-31 1988-07-07 Payne Packaging Ltd Improvements in or relating to tapes
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
DE3704907A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
US5061729A (en) * 1988-06-08 1991-10-29 Biogal Gyogyszergyar Pharmaceutical composition and process for preparing the same
US5271939A (en) * 1988-10-03 1993-12-21 Alcon Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treatment to prevent and treat corneal scar formation produced by laser irradiation
US5260073A (en) * 1990-05-21 1993-11-09 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Use of phenylpropanolamine as a mucus secretogogue in the upper airways
WO1994010976A1 (en) * 1992-11-16 1994-05-26 Ciba Vision Ag, Hettlingen Polyvinyl alcohol/borate ophthalmic drug delivery system
US5422116A (en) * 1994-02-18 1995-06-06 Ciba-Geigy Corporation Liquid ophthalmic sustained release delivery system
ES2088742B1 (es) * 1994-06-29 1997-03-16 Salvat Lab Sa Composicion antibiotica de aplicacion otica.

Also Published As

Publication number Publication date
IL120317A (en) 2000-08-13
DK0782448T3 (da) 2002-07-08
IL120317A0 (en) 1998-06-15
DE69620136D1 (de) 2002-05-02
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TW464499B (en) 2001-11-21
US5965549A (en) 1999-10-12
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ES2173287T3 (es) 2002-10-16
WO1996039146A1 (en) 1996-12-12
DE69620136T2 (de) 2002-08-01
CN1160999A (zh) 1997-10-01
CA2199294A1 (en) 1996-12-12
AU708540B2 (en) 1999-08-05
EP0782448A4 (en) 1998-05-20
PT782448E (pt) 2002-07-31
ZA964653B (en) 1996-12-12
NZ309624A (en) 1999-04-29
CA2199294C (en) 2000-09-19
HK1002552A1 (en) 1998-09-04
ATE214931T1 (de) 2002-04-15

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