TW464499B - Non-irritation, nonsensitizing, non-ototoxic otic anti-bacterial compositions - Google Patents

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464499 A7 B7 五 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 、發明説明（ 、^發明係關於治療外耳炎(外耳感染)及中耳炎(中耳感染) 尤其是耳漏(耳鼓破裂之中耳炎造成的滲漏)的組成物及方法 〇 發明背景 包括外耳道部份之外耳炎，是一種常見的耳科疾病，主 要發生在炎滅、潮濕的天氣，且游泳者比非游泳者的感染 率高出5倍，初期階段的症狀包括耳道内的癢與痛，且當施 加壓力至外耳道附近、拉耳葉或移動頷骨時會有痛覺，最 後階段在耳道内發生化膜並可能降低聽力，超過的外耳 炎案例是由於細菌及真菌感染所引起，通常是使用局部藥 劑處理，包括殺菌及/或殺真菌乳膏及滴劑，如果有蜂窠纖 炎症狀產生時，可以使用口服抗生素。 稱呼為中耳感染的中耳炎也是非常普遍，在相當高比例 人口中的成人尤其是兒重都冒被感染，估計幾乎有Μ%的全 部兒重在9歲前都經歷一或多次的耳炎發作，且約]5%去看 醫生的兒重是患中耳炎，在兒重中，此疾病最常伴隨上呼 吸道感染而在歐氏管及中耳引發漏液分泌反應，細菌及病 毒從鼻咽經由歐氏管轉移至中耳，可造成歐氏管阻塞，阻 止中耳的通氣及洩液作用。 ’ 在更嚴重的情形下，於中耳形成含膿的滲出液、毒素及 内生的抗微生物酵素，造成感覺神經及聲音傳導結構無法 回復的傷害，頃經報導感覺神經聽力喪失發生在35.8%患有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2!0X297公釐） n ^nn . -一 ^^^1 ^^^1 m· _ 一 J1 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 44 9 9 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中失楳準局員工消費合作社印製 中Ϊ炎的兒童，估計在美國每年花費1〇億美金於治 療及預防中耳炎。 、目前的治療方法通常包括全身性地使用抗生素；使用耳 /岗劑U尚未經食品與藥物管理局認可)；及在更慢性之情形 下，在耳鼓切口處插入鼓膜切開術管，使中耳腔可通氣及 戌液。全身性地使用抗生素通常需要高相始劑量且很緩慢 才能在中耳達到治療_，關於目前已知的耳滴劑，近來 逐漸關切在中耳腔的藥物以及發炎與感染物質可能會造成 内耳傷害，一般相信在中耳部份的傷害性物質可穿過經證 明為半透性的圓窗膜而進入内耳，聽力喪失咸信是内耳耳 蜗毛髮細胞損壞、受傷或破壞的結果。 環丙氟哌酸及其製備方法揭示在美國專利4,670,444號， 併於本文供參考，此研究顯示局部用藥環丙氟哌酸對耳疾 有治療效性，在患有慢性中耳炎病人緊急階段所作的環丙 氟略敗之臨床與細菌效應研究，由Esposito、D’Errico及 Montanaro報導在"Topical and Oral Treatment of Chronic Otitis Media with Ciprofloxacin", Arch. Otolarvngo Head Neck Surg Vol 116，1990年5月，556-559頁，其中將每天3滴在鹽水溶 液中的環丙氟哌酸用藥至感染的耳上歷時5至10夭，觀察到 高百分比的有效治療反應及根除細菌且沒有耳毒性。 G. Stang在Laryngol Rhino Otol，68 (12):653-656(1989)樗 題為"Local Thearpy for pseudomonas Infections of the Ear1'之研 究，報導在人體上由銅綠假單細胞菌引起之中耳及外耳感 染，可在非常快速且沒有任何複雜性下，經由局部用藥環 n u I - - - I 111 —I— - . - - — —IF ------. _ - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙振尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 464499 五、發明説明（多） 丙鼠哌酸及圖拖福素(tutoflisin)而治癒，可清除中耳及外耳 的阻礙並回復至正常。 由 Garcia-Rodriguez net al報導在Preprint: Drugs 45 βίφρΐ) 1993, 40-41 頁標題為"Efficacy of 2 Regiments of Local Ciprofloxacin”之研究顯示，治療數種型態的耳感染是每8小 時用3滴0.5%環丙氟哌酸溶液歷時7天，且另一组病人用 0.3°/。環丙氟哌酸溶液，所得的結果顯示局部使用環丙氟哌 酸在耳疾上為有效的治療方法，只有少數且溫和的副作用 且沒有耳毒性。 雖然目前含環丙氟哌酸的耳滴液頃經製備且在研究上用 藥，但還沒有批准環丙氟哌酸或其他抗生素製劑供局部中 耳使用或給與病人處方，因此需求一種無刺激性、不會引 起敏感、無耳毒性之組成物，供病人輕易地使用以局部治 療耳炎，尤其是中耳炎，且最尤其是耳漏。 發明概述 本發明提供一種無耳毒性、無刺激性且不會引起敏感之 組成物，供施加至人或動物耳内，以滴入法較佳，以便治 療外耳炎及中耳炎，尤其是耳漏。此組成物可經由破裂的 耳鼓到達中耳之感染部位，散佈在感染部位上並沈積成足 夠的膜層以便提供殺菌效應，此组成物含足夠有效劑量供 殺菌活性之環丙氟哌酸、不受pH及離子量影響之有效劑量 可強化黏度使組成物之黏度比水大之非離子性黏度強化劑 、及足夠產生液態組成物之水，此黏度強化劑係選自甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐} ----------衣--------訂-_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^6 44 9 9 A7 ___B77、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 纖維素、聚乙烯醇、及甘油。 在一個較佳具體實施例中提供一種組成物，其中全部的 成份都在溶液中，此組成物包括:有效劑量供殺菌活性之環 丙氟哌酸、有效劑量可強化黏度使組成物之黏度比水大之 甲基纖維素、有效劑量作為防腐劑以避免受到微生物污染 之山梨酸鉀、有效劑量將組成物緩衝至pH為約3至約6範圍 之醋酸鈉及醋酸、有效劑量將組成物散佈在疏水性皮膚表 面之聚山梨酸鹽20至80範園的聚山梨酸鹽、及足夠產生液 態組成物之水。 此較佳具體實施例中提供的另一種有效組成物，另外還 含有效劑量將組成物的張度調整為約200至約600毫滲量之 甘油，即提供一種大約等滲壓之组成物。 另一個較佳具體實施例中提供含消炎劑之含環丙氟哌酸 的水性組成物，此消炎劑以氫化可的松較佳，氫化可的松 不溶於水，因此本組成物為懸浮液並包括:有效劑量供殺菌 活性之環丙氟略酸、有效劑量供消炎活性之氫化可的松、 有效劑量可強化黏度使組成物之黏度比水大並懸浮其他成 份之聚乙烯醇、有效劑量供強化其他成份懸浮性之卵磷脂 、有效劑量作為防腐劑以避免受到微生物污染之苄基醇、 有效劑量將組成物供緩衝至pH為約3至約6範圍之醋酸鈉及 醋酸、有效劑量將組成物散佈在疏水性皮膚表面之聚山梨 酸鹽20至80範圍的聚山梨酸鹽、及足夠產生液態組成物之 水。 此較佳具體實施例中提供的另一種有效組成物，另外還 本紙張尺度適用中國國家橾準（cns ) a4規格（210x297公釐） '表-- (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 44 9 9 A7 B7 五、發明説明（5* ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 包括有效劑里將组成物的張度調整為約2〇〇至約6〇〇毫滲量 之氯化鈉，即使組成物大約等滲壓。 在含有氫化可的松之組成物中，各其他成份可增強或不 會降低不溶性氫化可的松成份之再懸浮性，因此當組成物 儲存長時間後，仍可達到高度的懸浮安定性及均勻性，可 方便且被使用者接受供局部治療例如耳炎之症狀。 再另一個較佳具體實施例中提供一種組成物，其中用甘 油使水溶液之黏度比水，此組成物包括:有效劑量供殺菌活 性之環丙氟略酸、有效劑量可強化黏度使組成物之黏度比 水大並懸浮其他成份之甘油、及足夠產生液態组成物之水 0 本發明也提供一種治療耳炎之方法，其中包括將有效殺 菌劑量的上述組成物局部施加在感染或發炎的部位，較佳 的方法是將組成物滴入耳内，如果耳鼓經穿孔，此組成物 可穿透至中耳，或者是經由例如鼓膜切開術管或經由揭示 在德國專利DE3,617,400號方法之歐氏管將組成物施加至中 耳，當存在完整的耳鼓時，此組成物也可擴散某種程度至 組織與中耳之接觸部位。 此组成物施加至耳内的有效劑量較宜為每天兩次1至5滴 ，即每次使用為約40至約200微升。 發明說明 根據本發明，以水為基質並含環丙氟哌酸之組成物溶液 ，在耳内無耳毒性、無刺激性且不會引起敏感，且在治療 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1T一 464^99 A7 B7 五、發明説明（4) 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 耳欠上具有高度殺菌性，在水溶液中供殺菌活性之環丙氟 哌，的有效劑量範圍為約〇.01至約1重量％，以約0.1至約0,5 重量％較佳，以約0.2重量％最佳。 為了防止受到微生物污染及提供合理的貯存期，由本發 明提供之耳用组成物含有防腐劑’能與環丙氟哌酸相容所 需之防腐劑性質很難達到，可被接受之防腐劑必須不會對 耳造成或沒有明顯的耳毒性、過敏性或刺激性，另一個要 求是防腐劑必須與環丙氟哌酸同時溶解在一般?]9：範圍的水 中，因為環丙氟哌酸之溶解性只限定在pH小於約6,水溶液 中含約0.2至約1重量％之環丙氟哌酸鹽酸鹽，觀察到的結晶 沈澱作用發生在宣溫下pH高於5.5，以及5°C下pH高於5。 山梨酸鉀、笨甲酸鈉及苄基醇為可以選用之防腐劑，在 5 C下含約0.2至0.3重量％苯甲酸鈉之水溶液中，觀察到的晶 體沈澱發生在pH低於4.5至5;在5°C下含約0.1至0.15重量％ 山梨酸鉀之水溶液中，觀察到的晶體沈澱發生在pH低於4 5 ,經由實驗方式測出環丙氟旅酸鹽酸鹽及山梨酸鉀之水溶 性的pH範園，含這些物質之水溶液的pH範圍較宜為約3至6 ，以約4.75最佳。 頃發現在水性環丙氟略酸鹽酸鹽溶液中的有效防腐劑含 量是山梨酸鉀濃度為0.13、0.104及0.065重量％;苯甲酸鋼 濃度為〇.24重量％;且苄棊醇濃度為〇.9、〇/72及〇45重量％ ,此防腐劑測試係根據United States Pharmacopeia，Edition XXIII，1995, 168]頁揭示的步驟進行，併於本文供參考。作 為環丙氟哌酸鹽酸鹽在水溶液之防腐劑的有效山梨酸鉀劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ------ -衣-----i I 訂，------·------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 464499 A7 B7 五、發明説明（7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 量為約0.01至約1重量％，以約0.05至約0.5重量％較佳，且 取宜為約0 13重量％;作為環丙氣°底酸鹽酸鹽在水溶液之防 腐劑的有效苄基醇劑量為约0,1至約3重量％，以約0.1至約2 重量％較佳，且最宜為約〇.9重量％。環丙氟略酸鹽酸鹽之 溶解度不受苄基醇影響，這些物質之溶液可有低於約6的pH ，且較宜為約4.75。 因為環丙氟哌酸鹽酸鹽與山梨酸鉀在水中的溶解度限制 在狹窄的相互pH範為内，當使用山梨酸鉀作為環丙氟哌酸 鹽酸鹽溶液之防腐劑時，需要使用緩衝液，檸檬酸鹽緩衝 液會造成環丙氟哌酸沈澱，因此不適合使用，發現可使用 〇·〇5莫耳濃度之醋酸鹽緩衝液，可緩衝製劑之醋酸鈉及醋酸 的有效劑量範圍為約0.〗至約3重量％醋酸鈉及約0.01至約1 〇 重量％醋酸，以約0.1至約2重量％醋酸鈉及約0.1至約5重量 %醋酸較佳，且最宜為約0.4重量％醋酸鈉及約0,7重量％醋 酸。 苄基醇在水溶液中的溶解度與pH無關，且環丙氟哌酸 鹽酸鹽在水溶液之溶解度必須p Η小於約6,含這類成份之溶 液不須經過緩衝處理，但可只用氫氯酸或氯化鈉將pH調整 為低於約6，以pH約為4.75較佳，但也可含有例如醋酸鹽之 緩衝液。 為了使環丙氟哌酸液體製劑可從滴瓶逐滴用藥，蟑由重 力流動以有效劑量停留或沈積在所需局部用藥之部位上， 製劑中較宜含有黏度增強劑使黏度比水大，為了能與環丙 氟哌酸及製劑的其他成份相容，較佳的黏度增強劑為非離 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁j 衣· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 464499 A7 —_________B7五、發明説明（孑） 子性且不受pH及離子量影響，頃發現離子性聚合物例如 乙缔聚合物或聚丙烯酸，例如以Carbopol為商標之商業化供 應物，及羧甲基纖維素鈉，隨著離子量及pH有不欲的黏度' 變化*其他試驗的物質需在不欲的高濃度下才能產生合適 範圍的黏度，實例1列出測試物質的結果，全部的濃度都是 重量％。 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 黏度 CTS 羥丙基纖維素，2% 7.1 羥丙甲基纖维素， 13.7 纖維素膠，0.5% 16.3 羧甲基纖維素，1% 11.2 聚乙缔醇，4% 24 聚乙烯吡咯酮，20% 16.7 聚乙烯吡咯酮，30% 63.7 甲基纖維素，0.5% 13.3 甲基纖維素，0.65% 49.4 Carbopol, 0.02%, pH4.7 18.5 Carbopol, 0.036%, pH3.9 4.7 Carbopol, 0.036%, pH4.75 〜10〜 203 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS) M規格（21ϋχ 297公楚） 訂 46 44 9 9 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（f ) 以Methocel A4M為商標名稱商業化得自Dow Chemical Co.的甲基纖維素，在低濃度時就能提供製劑有效量之黏度 ，增加環丙氟哌酸鹽酸鹽水溶液黏度之甲基纖維素的有效 劑量為約〇. 1至約3重量％，以約〇· 1至約2重量％較佳，且最 宜為約0.6重量％。 為了使水性製劑濕潤並散佈在耳道感染或發炎的疏水性 皮膚表面上，需要使用表面活性劑，所指的是非離子性表 面活性劑，稱為聚山梨酸鹽的以Tween為商標名稱商業化得 自ICI Americas, Inc.的表面活性劑，尤其是聚山梨酸鹽2〇至 80，在實驗測試時發現於疏水性Teflon表面與乾淨玻璃間可 提供滿意的接觸角，從其他製造廠商業化供應之聚山梨酸 鹽，特別是順應USP或NF規格者也適於使用。將本發明組 成物散佈在疏水性皮膚之聚山梨酸鹽20至80的聚山梨酸鹽 有效劑量為約0.01至約2重量％，以約0.05至約1重量％較佳 ，且最宜為約0.1重量％。 環丙氟哌酸製劑必須有大約的等滲性，此可經由添加甘 油而達成，將組成物的等滲性調整至約2〇〇至約600毫渗量 之甘油有效劑量為約〇.〗至約5重量❶/。，以約〇·丨至約2重量0/〇 較佳，且最宜為約1重量％。 實例2 經由下列步驟製備一個批次本發明所提供的組成物溶液 ，必須只使用沒有目視可見的例如鐵屑的鐵離子殘留物之 破璃與鈍化鋼製容器及附件，在沒有日光的鈉蒸氣燈或普 11' 娜(21〇'χϋΤ •^^1 an n^i am f . 一 - -5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 464499 A7 _____ B7 五、發明説明（/£>) 光下進行製備，溶液的輸送必須避免起泡，在加熱至約8〇 至90°C的16364克純水中，於攪拌下加入162.5克由Dow Chemical Co.供應的Methocel A4M之甲基纖維素，繼續混合 直到Methocel A4M均句分散或溶解，然後將溶液冷卻至約 20至25°C，在500克純水中加入25克USP/NF之Tween 20,並 授摔直到溶解，將此Tween 20溶液添加至Methocel A4M溶 液，並加入237.5克USP/NF之甘油，及63.75克118?/^之冰 醋酸，在1510克純水中溶解170克USP/NF之醋酸鈉三水合物 ，隨後再溶入335克USP/NF之山梨酸鉀，將此溶液添加至 Methocel A4M-Tween 20溶液，在合併的溶液中加入58.3克 由Bayer AG商業化供應且純度相當於USP/NF之環丙氟哌酸 鹽酸鹽，加入足量的水使合併溶液體積為24500毫升，然後 用】當量濃度氫氯酸或1當量濃度氫氧化鈉將pH調整為約4,5 至約5.0，以4.75較佳，用純水使總體積成為25000毫升並過 遽，將溶液逐份儲存在50°C下的毫升第1類型錯玻璃瓶歷 時3個月，沒有產生褪色或其他不安定的情形，此批次之組 成物陳述在下列表1中。 (請先閲讀背Ι&之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 適 度 尺 張 -纸 本 ί縣 一雜 2~ 公 46 44 9 9 a? B7 五、發明説明（// ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 成份 濃度 重量％ 環丙氟哌酸鹽酸鹽 0.2332 聚山梨酸鹽20 0.10 曱基纖維素 0.65 山梨酸鉀 0.134 醋酸鋼 0.41 醋酸 0.7 甘油 0.95 氫氧化鈉，1當量濃度 依需要 氫氣酸，1當量濃度 依需要 水 96.8228 經由上述步驟製備含或不含環丙氟哌酸的其他批次溶液 ，含或不含環丙氟娘酸的樣品在天竺鼠試驗上顯示沒有耳 毒性。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 464499 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（Λ> ) 實例3 在四組各組含至少5隻雄性及5隻雌性NK1染色天竺鼠之 動物上分別施與10微升的根據表1組成物之溶液、根據表1 但不含環丙氟哌酸的組成物之溶液、0.9%氯化鈉、或10% 硫酸新絲菌素，每天兩次經由植入的插管直接施加至蜗窗 小窩膜連續歷時30天，在處理前(底線)及第14及30天，用聽 覺腦幹反應進行聽力評估，在第0、14及30天監控體重，並 每天觀察動物全身毒性之臨床現象，在第30天終止時，整 體檢視中耳並將耳蝎切除以便評估内耳組織，在表面螢光 照明下，用顯微照相機評估各耳蝸内的毛髮細胞，並計數 而得到耳蝎細胞圖。 在前3組中，少數動物顯示輕微的聽力喪失(20-30dB)， 但是這些動物並沒有增加内耳耳蝸毛髮細胞之損失，聽力 喪失被視為源自中耳，與植入在中耳的插管周圍纖維組織 相關，因此與測試物質的用藥無關，在第四組中，1 〇%新絲 菌素正對照導致主要官能性聽力喪失，以及内與外耳螞毛 髮細胞的大量結構損失。 其他動物沒有顯現任何明顯的聽力喪失，此研究結果證 明不論是根據表1含或不含環丙氟派酸的組成物之溶液或鹽 水，都不會造成結構或官能性的耳毒性，所使用的劑量體 積估計是在人體治療時存在於蝸窗膜量的约5〇倍。 本發明之另一具體實施例提供一種無耳毒性、沒有剌激 性且不會造成敏感的含環丙氟略酸之耳用組成物，並適於 包含消炎性糖皮質激素劑氫化可的松，因為水在耳内無耳 Μ氏浪尺度適用中_家標準（CNS) M規格（2ΐ()χ297公 、1Τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

46 44 9 9 Α7 |_______ Β7 五、發明説明（/3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 毒性、沒有刺激性且不會造成敏感，所以作為組成物基質 使用。在水溶液中供殺菌活性之環丙氟娘酸的有效劑量範 圍為約0.01至約1重量％，以約01至約05重量％較佳，且最 苴為約0.2重量％，供消炎活性之氫化可的松之有效劑量範 園為約0.1至約3重量％，以約ο」至约2重量％較佳，且最宜 為約1重量％。 加入氫化可的松後，因為其在水中的溶解度非常低所 以必須形成氫化可的松與環丙氟哌酸鹽酸鹽之水性懸浮液 ，所要的藥學組成物必須有合理的儲存期，以兩年較佳， 供使用者可方便使用，因此任何不溶解的成份必須易於留 存在懸浮液中，或經由適度搖動容器後可輕易地再度懸浮 。谷器中全部組成物之分散均句性及高度分散性，使得可 取出均勻及重複的劑量供施加至寄主上。 因為再分散性是評估懸浮液被接受性的其中一個主要考 里因素，且因為形成的沈澱必須可經由適度搖動後輕易地 分散而產生均勻系統，所以根據L, Lochman，H.A. Lieberman， J 丄· Karug之Theory and Practice of Industrial Pharmacy,第二版 ，159480頁，測定沈澱體積及其再分散的容易度，成為兩 個最常見的評估步驟，引用在此文中所建議之方法評估 各逼用組成物之再懸浮性及沈;殿率，並尋找可增強氫化可 的松在水性基質中的懸浮性之物質，選甩成玢及组成物之 再懸浮性，是將含有組成物沈搬物的瓶子靜置過夜後，將 可見到的沈;殿物再度懸浮所需要逆相的次數(稱為沲數)進行 評估，沈澱率的評估是將包含在圓柱體的2〇毫升沈搬懸浮 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]OX 297公着） (谙先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 、1Τ 46 44 9 9 A7 B7 五、發明説明（作）

液搖動並靜置過夜後，觀察管内可見到的沈澱物之高度， 高度愈大表示分離性愈小、上層澄清液愈少且沈;殿物愈不 緊密。 U 為了使環丙氟哌酸製劑可從滴瓶逐滴用藥，經由重力流 動以有效劑量停留或沈積在所需局部用藥之部位上，需要 也可用於懸浮氫化可的松之黏度增強劑，經由上述步驟評 估多種試劑，以測定其在環丙氟略酸鹽酸鹽水溶液中懸浮 氫化可的松之能力，以及強化組成物之黏度使其黏度大於 水之能力，為了能與環丙氟哌酸鹽酸鹽的溶解度相容，此 試劑較宜為非離子性且不受pH及離子量影響，頃發現離子 性聚合物例如Carbopol及獲甲基纖維素鈉，隨著離子量及 pH有不欲的黏度變化，其他試驗的物質需在不欲的高濃度 下才能產生合適範圍的黏度，甲基纖維素可在低濃度下提 供製劑有效量的黏度，但無助於懸浮氫化可的松。 聚乙締醇在濃度約2重量％時，可在上述測試及使用 99%水解化聚乙稀醉的下列實例中產生合適的黏度並顯示有 高度能力可水性製劑中懸浮氫化可的松。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Α4現格（210ΧΝ7公釐） 46 44 9 9 A7 B7 五、發明説明（/< 實例4 靜置過夜後再分散所需之沲數 4 樣品原來高度，毫米 50 靜置過夜後之沈澱高度，毫米 9 與完全溶解聚乙烯醇之組成物比較， 部份溶解聚乙晞醇 之組成物顯示較少的沲數及較大的沈澱體積，但是因為在 經濟部中央標準扃負工消費合作社印裝 儲存時預期可發生不同的溫度情形，溶解量預期會有變化 及改變，故以完全溶解聚乙烯醇之組成物較佳，在85%水解 度之聚乙晞醇可有效地懸浮氫化可的松，但是中度黏性、 99%水解之聚乙缔醇經測試優於懸浮氫化可的松，此物質可 由 Air Products and Chemicals Inc.以Airvol 125為商標名稱商 業化供應，可增強水性組成物之黏度並在水性組成物中懸 浮氫化可的松與環丙氟哌酸鹽酸鹽之聚乙烯醇有效劑量範 圍為約0.1至约1〇重量％，以約〗至约5重量％較佳，且最宜 為約2重量％。 添加濃度為約0,15重量％的卵磷脂，可增進聚乙烯醇在 水性製劑中懸浮氫化可的松與環丙氟哌酸鹽酸鹽及其他成 份之功效，在懸浮性測試中評估兩種等級的卵磷脂，一種 含90%卵磷醯膽驗由 American Lecithin Co.以Phospholipon為 商標名稱商業化供應之完全氫化的太豆卵磷脂具有功效， 一種含75%卵磷醯膽鹼由Vernon Walden, Inc.以Lipoid-S75為 商標名稱商業化供應之大豆卵磷脂也具有功效，可增強氫 化可的松在水性組成物中與環丙氟哌酸鹽酸鹽及聚乙烯醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^7^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕

464499 A7 B7 五、發明説明（d) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 懸浮性的有效劑量卵磷脂範圍為約0.01至約5重量。/〇，以约 0.01至約2重量％較佳，且最宜為約0.15重量％。 為了避免受到微生物的污染及提供合理的儲存期，必須 在耳用藥學製劑中加入防腐劑，能與環丙氟略酸相容所需 之防腐劑性質很難達到，可被接受之防腐劑必須不會對耳 道或中耳造成或只有微量的耳毒性、過敏性或刺激性，另 一個要求是防腐劑必須與環丙氟11底酸同時溶解在一般pH範 園的水中，因為環丙氟旅酸之溶解性只限定在狹窄的pH範 園，水溶液中含約0.2至約1重量％之環丙氟哌酸鹽酸鹽，觀察 到的結晶沈澱作用發生在室溫下pH高於5.5，以及5。(：下pH 高於5。 在懸浮性測試中，濃度為約0.9重量％的苄基醇可增進 或不會降低氫化可的松在製劑中的懸浮性，根據United States Pharmacopeia，Edition XXIII, 1995, 1681 頁揭示的防腐 劑測試步驟，併於本文供參考，此試驗證明濃度為0.9、 0.72及0.45重量％的苄基醇可在水性環丙氟哌酸鹽酸鹽製劑 中有效地作為防腐劑，作為環丙氟哌酸鹽酸鹽水性製劑之 防腐劑的有效节基醇劑量為約0.1至約3重量％，以約0.1至約 2重量％較佳，且最宜為約〇9重量％，環丙氟哌酸鹽酸鹽之 落解度不受节基醇影響，這些物質之溶液可有低於约6的pH ，且較宜為約4.75。 添加緩衝劑雖然並非必要但較佳，頃發現0.05莫耳濃度 之醋酸鹽緩衝液具有功效，此醋酸鹽也經測試可增進或不 會降低氫化可的松在製劑中的懸浮性，可緩衝製劑之醋酸 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I〇xm公楚.） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .I I In 464499 A7 ________B7 五、發明説明（/ 7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鈉及醋酸的有效劑量範圍為約0.1至約3重量％醋酸鈉及約 0.01至約10重量％醋酸，以約0.1至約2重量％醋酸鈉及約0.1 至約5重量％醋酸較佳，且最宜為約〇.4重量％醋酸鈉及約〇·7 重量％醋酸。 為了使水性製劑濕潤並散佈在耳道感染或發炎的疏水性 皮膚表面上，需要使用表面活性劑，所指的是非離子性表 面活性劑，稱為聚山梨酸鹽的以Tween為商標名稱商業化得 自ία Americas, Inc.的表面活性劑，尤其是聚山梨酸鹽20至 80，在實驗測試時發現於疏水性Teflon表面與乾淨玻璃間可 提供滿意的接觸角，從其他製造廠商業化供應之聚山梨酸 鹽，特別是順應USP或NF規格者也適於使用。濃度為0.1重 量0/。之Tween20及Tween80，經測試可增進或不會降低氫化 可的松在製劑中與環丙氟哌酸鹽酸鹽及聚乙婦醇的懸浮性 ,將本發明組成物散佈在疏水性皮膚之聚山梨酸鹽20至80 的聚山梨酸鹽有效劑量為約0.01至約2重量％，以約0.05至約 1重量％較佳，且最宜為約1重量％。 環丙氟略酸製劑必須有大約的等滲性，此可經由添加氣 化鈉而達成，濃度為約〇.9重量％之氯化鈉經測試可增進或 不會降低氫化可的松在水性製劑中與環丙氟哌酸及其他成 份的懸浮性，將組成物的等滲性調整至約200至約600亳滲 量之氯化納有效劑量為約0.1至約5重量％，以約αΐ至約2重 量％較佳，且最宜為約〇.9重量％。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2W公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 4° 464499 A7 B7 五、發明説明（々） 實例5 ^ 經由下列步驟製備一個批次本發明所提供的組成物，必 Λ、ν、使用/又有目視可見的例如鐵屑的鐵離子殘留物之玻璃 與鈍化鋼製容器及附件，在沒有日光的鈉蒸氣燈或黃光下 進行製備，溶液的輸送必須避免起泡，在氮氣壓下將15255 克純水加熱至90至95°C，然後使其冷卻至20至25°C，放置 供後續預混合、沖洗及最終體積加成使用，在加熱至約9〇 至95°C的15255克純水中，加入500克聚乙烯醇並攪拌直到 元全溶解，在此溶液中加入36.5克Phospholipon 90H(#磷脂) 並攪拌直到完全分散，在將氮氣供應至此溶液容器頂部的 同時，開始使溶液冷卻至40至50°C，在此溶液中加入25克 USP/NF之苄基醇並攪拌直到溶解，繼續供應氮氣並冷卻成 20至20°C，混入63.75克1；5?/^之冰醋酸，在另一容器中， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 將225克USP/NF之氯化鈉、及170克USP/NF之醋酸鈉三水合 物溶解在1525克純水中，然後將此添加至主要批次溶液中 ，在另一容器中，將25克USP/NF之聚山梨酸鹽20溶解在 2743克純水中，加入250克微量化的USP/NF之氫化可的松並 攪摔直到濕潤及分散，在氮氣壓下於主批次液中加入58.3克 純度相當於USP/NF之環丙氟哌酸鹽酸鹽，相當於0.2重量％ 之環丙氟哌酸，（或者是將環丙氟哌酸鹽酸鹽預先溶解在大 約3000克水及冰醋酸與酷酸鈉三水合物，然後添加至主批 次液)，將氫化可的松預混合物添加至主批次液並攪拌，加 入足量的純水使批次液體積為24500毫升，然後用1當量濃 度氫氯酸或1當量濃度氫氧化鈉將pH調整為4.75，用純水使 本紙療尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 4 6 44 9 9 五、發明説明（/?) 總體積成為25000毫升，此批次之組成物陳述在下列表2中 表2 成份 濃度 重量％ 環丙氟哌酸鹽酸鹽 0.2332 氫化可的松 1. 聚山梨酸鹽20 0.10 聚乙缔醇 2. Phospholipon 90H 0.15 苄基醇 0.9 醋酸 0.7 醋酸鈉 0.41 氯化鈉 0.9 氫氧化納，1當量濃度 依需要 氫氯酸，1當量濃度 依需要 水 93.6068 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據上述步驟進行上述组成物樣品的分散性及沈澱測試 所得的結果列示在下列實例中。 本纸張尺度適用中國國家檁準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） 464499 A7 _________B7 五、發明説明（>P ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 實例6 靜置過夜後再分散所需之沲數 3 樣口P原來同度，毫米 5〇 靜置過夜後之沈澱高度，毫米1】 將此批次之樣品儲存在5t&5(rc歷時丨個月，使其他樣 品進行一星期的冷凍及融解週期，在任何這些樣品上沒有 發。現沈澱體積或再分散性有明顯的改變，根據上述步驟在 5〇 C下儲存歷時1個月的上述樣品進行再分散性及沈澱測試 ，所得的結果列示在下列實例中^ 實例7 靜置過夜後再分散所需之沲數3-4 樣品原來南度，毫米 50 靜置過夜後之沈澱高度，毫米9-10 根據所揭示的步驟製備其他批次含或不含環丙氟哌酸的 表2組成物，含或不含環丙氟略酸的此製備樣品在天竺鼠動 物上顯示沒有耳毒性。 實例8 在三組各組含至少5隻雄性及5隻雌性NIH染色天竺鼠之 動物上分別施與10微升的根據表2組成物之溶液、根據表2 但不含環丙氟哌酸的組成物之溶液、或根據表2但不含環丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 464499 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（>/ ) 氣娘酸及氫化可的松的组成物之溶液，每天兩次經由植入 的插管直接施加至蝸窗小窩膜連續歷時30天，在處理前(底 線)及第14及30天，用聽覺腦幹反應進行聽力評估，在第〇、 14及30天監控體重，並每天觀察動物全身毒性之臨床現象 ，在第30天終止時，整體檢視中耳並將耳蝸切除以便評估 内耳組織，在表面螢光照明下，用顯微照相機評估各耳蝸 内的毛髮細胞，並計數而得到耳蜗細胞圖。 在第一組中的一隻動物及第二組中的一隻動物顯示輕微 的聽力喪失(20-40dB)，但是這些動物並沒有增加内耳耳蝸 毛髮細胞之損失，聽力喪失被視為源自中耳，與植入在中 耳的插管周圍纖維组織相關，因此與測試物質的用藥無關 〇 其他動物沒有顯現任何明顯的聽力喪失，此研究結果證 明沒有一個所施加的組成物會造成結構或官能性的耳毒性 0 本發明之另一具體實施例提供一種無耳毒性、沒有刺激 性且不會造成敏感的含環丙氟哌酸之耳用溶液組成物，其 中用甘油強化水溶液之黏度使其黏杜比水大，約50至約95 重量％的甘油濃度可提供約丨〇至約200釐沲的濃度，較佳的 甘油濃度範園為約70至90重量％，以87重量％最佳，在此水 溶液中供殺菌活性之環丙氟哌酸之有效劑量範圍為約〇〇1至 約1重量％，以約0.1至約0.5重量％較佳，且最宜為約〇2重 量％。 可添加緩衝劑以便提供保持環丙氟哌酸鹽酸鹽在組成物 -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2P7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

464499 五、發明説明（^) 中溶解度之pH, pH範圍可為約3至約6，可緩衝组成物之赠 酸鈉及醋酸的有效劑量範圍為約0.0丨至約2重量％醋酸鈉及 約0.01至約5重量％醋酸，以约0.02至約1重量％醋酸鈉及約 0.1至約2重量％醋酸較佳，且最宜為約〇.〇5重量％醋酸鈉及 約0.16重量％醋酸。 實例9 在此具體實施例中，製備含〇.2重量％環丙氟哌酸、87.0 重量％甘油、0.05重量％醋酸鈉、0.16重量％醋酸、及其餘 為水之溶液，此組成物經測試可歷經合理的儲存時間而不 會受到微生物污染，但是可加入例如山梨酸鉀或苄基醇之 防腐劑使更加強保護，對於用包含此溶液成份之其他組成 物在天竺氣上進行之測試，將此溶液局部施加至人體外耳 及中耳時，沒有耳毒性、不會造成過敏且沒有刺激性。 前述具體實施例及實例係供說明之用途，而不是用以限 制本發明，而且對相當於申請專利範園及意義内之修改都 包含在本專利申請案中。 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -適 ^ 尺 張 -紙 本

Ns 一躲 鲁 公

Claims (1)

1. 修正 4 4 4 3 #、本年月3 Μ 充 9ft 7。13 A8 R8 C8 D8 申請專利範圍 第85106748號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 85106748 修正之申請專利森圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (1) 7 月 I日 (Submitted on July (2001) 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i—種供治療哺乳動物耳感染的水性、無耳毒性、局部、耳 用醫藥組成物，其中含： a) 0.01至1.0重量％之環丙氣呢酸(ciprof]oxacin)或其醫藥 上可接受之鹽類的水溶液； b) 0.1至3.0重量％之氫化可的松(hydrocortisone)或其醫藥 上可接受之鹽類的水性懸浮液； c) 量足以將氫化可的松懸浮於溶液中之至少85%經水解 的聚乙烯醇； d) 足以製成水性組成物之水； e) 0.1至3.0重量％之苄基醇； 〇0,01至5.0重量％之卵磷脂，其用於增進組成物中其他 組份之懸浮；以及 g)量可有效將製劑於疏水性皮膚表面上散佈至感染或發 炎位置’介於聚山梨酸酯20至80間的聚山梨酸酯。 2·根據申請專利範圍第1項之組成物，包括存在有〇.丨至 10.0重量％之聚乙烯醇。 3. 根據申請專利範圍第1項之組成物，還包括〇〇5莫耳濃 度之醋酸鹽緩衝液。 4. 根據申請專利範圍第1項之組成物，包括〇 〇1至2重量〇/〇 -25- 85264-claim/menu I ϋ I l·— l- I a I n I ^ I - i ] ] ] I — [ )6JI ί ! 1---· I I i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)A4規格（210 297公楚） A8 B8 C8 D8 46 44 9 9 六、申請專利範圍 4 之聚山梨酸醋。 5‘根據申請專利範圍第1項之組成物’還包括〇_丨至5重量 %之氣化納。 6.根據申請專利範圍第丨項之組成物，包括至少水解之 聚乙稀醇。 ----------.k'-------訂---------線. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- ¥紙張尺度糾+開家辟（CNS)A4規格(21〇 - 297公釐〉 申請曰期 案 號 類 別 k έι Κ '^ίϋ>ζ (以上各欄由本局填註） A4 C4 公告衣 4644 汕 $4專利説明書 發明a r 一 ' Jdi名稱 中 文 —— 無刺激性、不會引起敏感、無耳毒性之耳用抗菌組成物 英 文 Non-Iiritation, Nonsensitizing, Non-Ototoxic Otic Anti-Bacterial Compositions 姓 名 1. 布雪瓦 Shivaji Purwar 2. 古大維 David Goldman 國 籍 L.-2.皆美國籍 ‘裝 發明 住、居所 姓 名 (名稱） 國 藉 1. 美國康乃狄格州莫諾市克斯路119號 119 Cross Hill Road, Monroe, Connecticut 06468, U.S.A. 2. 美國新澤西州喜而登市皮摩路364號364 Piemont Avenue, Hillsdale, New Jersey 07642 U. S. A. 德商拜耳廠股份有限公司 Bayer Aktiengesellschaft 德國 订 線 申請人 住 '居所 (事務所） 德國利佛可生城拜耳工業區D51368 D 51368 Leverkusen, Germany 代表人 姓名 普羅迪（RiidigerDrope) 喬克斯 € Axel Jochum) 修正 4 4 4 3 #、本年月3 Μ 充 9ft 7。13 A8 R8 C8 D8 申請專利範圍 第85106748號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 85106748 修正之申請專利森圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (1) 7 月 I日 (Submitted on July (2001) 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i—種供治療哺乳動物耳感染的水性、無耳毒性、局部、耳 用醫藥組成物，其中含： a) 0.01至1.0重量％之環丙氣呢酸(ciprof]oxacin)或其醫藥 上可接受之鹽類的水溶液； b) 0.1至3.0重量％之氫化可的松(hydrocortisone)或其醫藥 上可接受之鹽類的水性懸浮液； c) 量足以將氫化可的松懸浮於溶液中之至少85%經水解 的聚乙烯醇； d) 足以製成水性組成物之水； e) 0.1至3.0重量％之苄基醇； 〇0,01至5.0重量％之卵磷脂，其用於增進組成物中其他 組份之懸浮；以及 g)量可有效將製劑於疏水性皮膚表面上散佈至感染或發 炎位置’介於聚山梨酸酯20至80間的聚山梨酸酯。 2·根據申請專利範圍第1項之組成物，包括存在有〇.丨至 10.0重量％之聚乙烯醇。 3. 根據申請專利範圍第1項之組成物，還包括〇〇5莫耳濃 度之醋酸鹽緩衝液。 4. 根據申請專利範圍第1項之組成物，包括〇 〇1至2重量〇/〇 -25- 85264-claim/menu I ϋ I l·— l- I a I n I ^ I - i ] ] ] I — [ )6JI ί ! 1---· I I i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)A4規格（210 297公楚）