CN101505740A - 改进的细菌感染治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种细菌感染的治疗方法，该方法包括向人类或温血动物给予有效剂量的时间依赖型口服抗生素。

Description

改进的细菌感染治疗方法
技术领域
本发明涉及一种细菌感染的治疗方法，该方法包括向人类或温血动物给予有效剂量的时间依赖型口服抗生素。
背景技术
对于时间依赖型抗菌素治疗，其主要要求是在整个治疗期内维持高水平的抗菌剂血浓度，最好是在最小抑菌浓度(MIC)以上。这不仅能最大限度使抗菌治疗成功，而且也能将细菌耐药性增加的风险降到最低。一个时间依赖型(也称为浓度独立型)口服抗生素的实例是一种用于对抗革兰氏阴性菌(GNB)的β-丙氨酸。
β-丙氨酸包含青霉素或青霉烷类、头孢烯类、青霉烯类、单环β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂类，其中青霉素或青霉烷类包括青霉素G、青霉素M和青霉素A的同系物以及6α-青霉素、α-羧基-和α-磺基青霉素(alpha-sulfopencillins)、氨基青霉素和氧-亚氨基青霉素；头孢烯类包括头孢菌素、氧头孢烯、碳头孢烯、异头孢烯、氮杂头孢烯(azacephemes)和磷酸头孢烯；青霉烯类包括碳青霉烯和氧青霉烯。
β-丙氨酸是广泛使用的抗生素，尤其是在耳鼻喉科、支气管肺部感染和泌尿感染治疗中。具体地说，β-丙氨酸被广泛用于抵抗革兰氏阳性菌(GPB)和革兰氏阴性菌(GNB)。
众所周知，为了达到最大抗菌效果，时间依赖型抗生素的血浆浓度维持在最小抑菌浓度(MIC)以上的时间应该为给药间隔的60％～70％。
菌株按常规分为三类，每类都是根据菌株对抗生素的易感性来划分。抗菌剂易感性测试是以给出两个药理学断点的体外标准化技术为基础。
断点是指在对抗潜在病原体药效和抗菌素药代动力学结合的条件下得出的抗菌素区别浓度。通过断点解释易感性测试结果后可得出以下三种细菌种类：
敏感：MIC在断点下限以下的菌株。对于敏感微生物，抗菌素治疗成功的可能性高。
中等：MIC在断点上限和断点下限之间的菌株。对于中等微生物，抗菌素的治疗效果不确定。
耐药：MIC在断点上限以上的菌株。对于耐药性微生物，抗菌素治疗失败的可能性高。
此分类在下图中表示：
Figure A200780026955D00051
众所周知，时间依赖型抗生素生物半衰期通常较短，如30到60分钟。这就是为什么时间依赖型口服抗生素的速释药物组合物必须在适时减少的间隔内给药，比如每8小时，以保证有效治疗。但是，时间依赖型抗生素的血浆浓度仍快速降低至MIC以下，以致于每当MIC接近断点值时，就无法在给药间隔的60％～70％的时间内使得时间依赖型抗生素的血浆浓度维持在MIC值之上。
就β-丙氨酸而言，据发明人所知，其仅含一种缓释(modified release)药物组合物，即头孢克洛。标准生物等效性研究结果显示，这样一种缓释组合物是为了降低给药的频率并因此使患者更好地依从处方用药。
正如它的产品特性摘要(SPC，summary of product characteristics)中提到的，通常缓释头孢克洛的给药间隔大约为12小时，即一天两次，然而，对于速释头孢克洛则要求8小时的间隔。尽管患者的依从性通常会被提高，但是给药频率的降低不利于头孢克洛的血浆浓度维持在MIC之上，这是因为每当MIC接近断点值时，持续效果会明显不足。
本申请的发明者已经发现，当进行“中等菌株”(根据抗菌素易感性测试判定)治疗时，维持时间依赖型抗生素的血浆浓度在MIC以上的重要性变得尤为明显。此后，在抗菌素易感性测试中被判定为中等的菌株称其为“中等菌株”。
对抗中等菌株，常规的时间依赖型速释或缓释口服抗生素的抗菌治疗通常不能在一段足够的时间内将血浆浓度维持在MIC以上，即给药间隔时间的60％-70％，这样可能导致治疗失败。
发明内容
因此本发明的目的在于降低抗菌治疗失败的风险，尤其是对于中等细菌菌株。
本发明提供了一种细菌感染的治疗方法，该方法包括向人类或温血动物给予有效剂量的时间依赖型口服抗生素，其中所述的时间依赖型抗生素表观消除半衰期至少为90分钟，并且其给药间隔在6到12个小时之间，为了最佳治疗依从性，其给药间隔优选8到12小时之间。
药物的消除半衰期指的是药物在血浆中的浓度降低一半所需的时间。通过在服药后的各个时间和连续时间上测定血浆样本中的药物浓度来进行实验测定时，此参数被称为表观消除半衰期。
在一优选实施例中，表观消除半衰期至少为100分钟。
调节时间依赖型抗生素的量可以使时间依赖型抗生素的血浆浓度在超过60％的给药间隔期内维持在引起感染菌株的MIC之上。优选地，时间依赖型抗生素的血浆浓度维持在MIC以上的时间最好应该为给药间隔的80％。
在一实施例中，在超过60％的给药间隔期内，时间依赖型抗生素的血浆浓度至少为引起感染菌株MIC的两倍。
在一优选实施例中，在超过80％的该药间隔期内，时间依赖型抗生素的血浆浓度至少为引起感染菌株MIC的两倍。
两个剂量之间的给药间隔在6到12小时之间，优选8到12小时之间。
本治疗方法可以用于人类或温血动物口服使用的任何时间依赖型抗生素，尤其是那些选自以下种类的抗生素：包括四环素类，噁唑烷酮类，A类和B类链霉杀阳菌素，大环内酯类，林可霉素类(lincosamine)，β-丙氨酸类及其混合物。
适当的四环素类实例包括氯四环素、氧四环素、四环素、地美环素和米诺环素。
适当的链霉杀阳菌素的实例包括原始霉素，维及尼霉素，米卡霉素和奥斯立星以及协同菌素。
适当的噁唑烷酮实例为利奈唑胺。
适当的大环内酯类实例包括红霉素、氟力索霉素、罗红霉素、地红霉素(活性化合物红霉胺的前体)、克拉霉素(或6-甲氧基-红霉素)、阿奇霉素、角沙霉素、螺旋霉素、卡波霉素、美欧卡霉素。
适当的林可霉素类实例为克林霉素，或林可霉素。
为了本发明的目的，需要了解有关任何合适的时间依赖型抗生素，包括它的基础形式、它的药用盐和酯、任何多晶型物以及它们的外消旋(racemic)或对映结构体(enantiomeric)形式。
在本发明的方法中使用上面引用的时间依赖型抗生素种类尤为有利，因为它们中的任何一个都没有较大的抗生素后效应，即抗菌剂(抗生素)的抗菌效果在治疗结束之后不会持续太久。出乎意料和令人惊讶的是，本发明的方法允许用上面引用的各类时间依赖型抗生素来进行细菌感染的治疗——尽管不存在较大的抗生素后效应。
在一实施例中，时间依赖型抗生素选自含有以下种类的组，其包括噁唑烷酮类、林可霉素、克林霉素、大环内酯类和氟喹诺酮。
在一优选实施例中，时间依赖型抗生素选自β-丙氨酸。它们包括青霉素或青霉烷类、头孢烯类、青霉烯类、单环β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂类，其中，青霉素或青霉烷类包括青霉素G、青霉素M和青霉素A的同系物以及6α-青霉素、α-羧基-和α-磺基青霉素、氨基青霉素和氧-亚氨基青霉素；头孢烯类包括头孢菌素、氧头孢烯、碳头孢烯、异头孢烯、氮杂头孢烯和磷酸头孢烯；青霉烯类包括碳青霉烯和氧青霉烯。
这个家族具体包含以下化合物及其药用盐和酯：阿莫西林，氨必西林，阿帕西林，巴氨西林，头孢乙氰，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢羟唑，头孢匹林，头孢曲秦，头孢尼西，头孢替安，头孢拉定，头孢唑肟，头孢呋辛，克拉维酸，克咪西林，氯甲西林，氯唑西林，双氯西林，依匹西林，氟氯西林，海他西林，氯碳头孢，美坦西林，苯唑西林，青霉素，喷沙西林，碘水合青哌环素(iodhydratepenimepicyclin)，苄青四环素(penimocyclin)，非奈西林，青霉素V，匹氨西林，丙匹西林，他唑巴坦。
在一优选实施例中，口服β-丙氨酸属于头孢菌素类，其包括它们的药用盐和酯。
根据本发明，可使用的头孢菌素可以是第一代头孢菌素，比如头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢氨苄和头孢拉定。优选的头孢菌素化合物为头孢克洛。
第二代的头孢菌素也同样适合于本发明，尤其是头孢丙烯。
第三代头孢菌素也能用于本发明。这样的化合物属于头孢泊肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢克肟、头孢布烯、头孢呋辛类。
在本发明的另一实施例中，时间依赖型抗生素选自半衰期较短的大环内酯类以及它们的药用盐和酯。例如，这些大环内酯包括红霉素、角沙霉素、螺旋霉素、克拉霉素和泰利霉素。在这些物质中，优选的化合物为红霉素、角沙霉素、螺旋霉素和克拉霉素。最优选的化合物是克拉霉素。
在一实施例中，时间依赖型抗生素选自氟喹诺酮类，其通常作为针对革兰氏阳性菌的时间依赖型抗生素。
这个家族具体包含有以下化合物以及它们药用的盐和酯：环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星。此类中优选的化合物为左氧氟沙星和氧氟沙星。
本发明的方法在治疗由敏感、中度敏感和/或中等菌株、即由大多数革兰氏阴性菌引起的感染时尤为有效。
本发明的方法在治疗由其MIC接近于临界值下限的菌株引起的感染尤为有效，因为它成功治疗的可能性更大。对于中等菌株可推测：通过给予更高剂量的体现由本发明的发明者提出的药代动力学特性的β-丙氨酸，细菌治愈率会更高。
另外，由于时间依赖型抗生素的血浆浓度在至少60％的给药间隔时间内维持在MIC以上，本发明的方法使得抗菌治疗有效性提高，并因此缩短了治疗时间。所以，本发明的方法能获得更好的患者依从性。
本发明的方法对时间依赖型抗生素系统吸收随机降低(random reducedsystemic absorption)的患者的抗菌治疗也非常有效。事实上，这要归功于时间依赖型抗生素一天至少三次(每隔8个小时)的给药，该时间依赖型抗生素表观消除半衰期至少为90分钟，这样可维持血浆浓度至某个水平，而该血浆浓度水平是用具有更短表观消除半衰期的时间依赖型抗生素所不能达到的。
为了更完整地阐述本发明的本质和实施方式，特举出以下非限定性的实例。
具体实施方式
在以下实例中，本发明的发明者将使用口服β-丙氨酸治疗细菌感染的常规方法与使用本发明的方法就功效方面进行了比较。
在所有的实例中，口服β-丙氨酸为Laboratories Ethypharm公司提供的一水头孢克洛(批号：Lot No PC9504260)。
该细菌干来自大肠杆菌(Escherichia coli)的一株，该种类被认为是非持续性敏感的。该菌株从M.-H.Nicolas(法国巴黎Ambroise Paré医院)获得，编号为GR2的大肠杆菌(E.coli GR2)，其MIC为1mg/l。根据CA-SFM(Comité de l’Antibiogramme de la Société Francaise de Microbiologie法国社会微生物抗菌素敏感试验委员会)对于针对大肠杆菌的头孢克洛的断点划分如下：对于敏感菌株，为小于等于2mg/l，以及对于耐药性菌株，为大于8mg/l。
培养基为Muller-HintonBroth(MHB)，可从Pasteur diagnostic(参考号69444)获得。大肠杆菌在培养基中的初始接种物为107±5％CFU/ml。大肠杆菌的浓度通过比浊法(Densimat，参考号99535ver.A，Biomérieux，法国)和标准稀释法测定。
培养基中的大肠杆菌数量是通过试管内模型来计算的，该模型模拟人体内口服β-内酰胺进行抗菌治疗超过24小时的情形。
在实例中使用的模拟抗菌治疗模型是一种改良的“Hollow T-Tube(空心T管)”模型，该模型最初是由Cappellety等人提出(Pharmacodynamics ofceftazidime administered as continuous infusion or intermittent bolus alone orin combination with single daily-dose amikacine against Pseudomonasaeruginosa in an in vitro infection model，A.A.C，1995，33：1797-1801)，并经本发明的发明者改良(Louchahi等，A procedure to mimic human impairedkinetic profiles of antibiotics with the hollow glass T-tube in vitropharmacodynamic model，摘要n°2116，234页，1999年9月26-29日，第39届ICAAC，旧金山)。
实例1
模拟了三种不同的消除半衰期：
1.半衰期t1/2＝45-50分钟，对应于常规速释型头孢克洛；
2.半衰期t1/2＝55-60分钟，对应于常规持续释放型头孢克洛；
3.半衰期t1/2＝90-100分钟，对应于与本发明的延迟释放型头孢克洛；
第一个实验E1.1，其半衰期t1/2＝45-50分钟，每剂量的头孢克洛为500mg，并且给药间隔为8小时。
第二个实验E1.2，其半衰期t1/2＝55-60分钟，每剂量的头孢克洛为750mg，并且给药间隔为12小时。
第三、四和五个实验E1.3，E1.4和E1.5，其各自半衰期均为t1/2＝90-100分钟。在E1.3中，每剂量的头孢克洛为500mg，并且给药间隔为8小时。在E1.4和E1.5中，每剂量的头孢克洛为750mg，并且给药间隔分别为12小时和8小时。
在所有实验中，在加入头孢克洛之后的时间段内，测量头孢克洛的浓度高于MIC的时间(Δt>MIC)。结果以给药间隔的百分比来表示。
E1.1-E1.5的实验结果见表1。
图1和图2分别图示了E1.1和E1.2的实验结果。
图3图示了E1.4和E1.5的实验结果。
表1
 
E1.1 E1.2 E1.3 E1.4 E1.5
预期的t1/2，分钟 45-50 55-60 90-100 90-100 90-100
观测到的t1/2，分钟 46 58 100 101 92
头孢克洛，mg 500 750 500 750 750
给药间隔，小时 8 12 8 12 8
预期的Cmax，mg/l 13-15 8-10 9 9.5 11
 
观测到的Cmax，mg/l 11.8 9.5 7.1 9.5 11
观测到的Δt>MIC，％ 50 30-35 75 58 87
ΔUFC/ml，24小时，Log -1.5 -1.5 -4 -1.5 >-5
实例2
模拟了三个不同的患者：
1.一名吸收不良的患者，即，Cmax为4.9mg/l
2.一名吸收标准的患者，即，Cmax为7.1mg/l
3.一名吸收良好的患者，即，Cmax为9mg/l
三个实验E2.1，E2.2和E2.3，其半衰期t1/2＝90-100分钟，每剂量的头孢克洛为500mg，并且给药间隔为8小时。
在所有实验中，在加入头孢克洛之后的时间段内，测量头孢克洛的浓度高于MIC的时间(Δt>MIC)。结果以给药间隔的百分比来表示。
通常在24小时内记录细菌计数的变化。结果用ΔUFC/ml表示。对于每个实验，负号强调了计数随时间的增加而减少，因为它反映了T0时的初始培养液内细菌数和T24h时的最终细菌数之间的差值。
E2.1-E2.3的实验结果见表2.
图4图示了实验E2.1到E2.3的实验结果。
表2
 
E2.1 E2.2 E2.3
预期的t1/2，分钟 90-100 90-100 90-100
观测到的t1/2，分钟 96 100 92
头孢克洛，mg 500 500 500
给药间隔，小时 8 8 8
Cmax，mg/l 4.9 7.1 9.0
Δt>MIC，％ 50 75 87
ΔUFC/ml，24小时，log -3 -4 -5

Claims (14)

1、一种治疗细菌感染的方法，该方法包括向人类或温血动物给予有效剂量的时间依赖型口服抗生素，其中，所述的时间依赖型抗生素表观消除半衰期至少为90分钟，并且其给药间隔在6到12个小时之间。
2、根据权利要求1所述的方法，其中所述的给药间隔在8到12小时之间。
3、根据权利要求1所述的方法，其中所述的给药间隔为8小时。
4、根据权利要求1所述的方法，其中所述的表观消除半衰期至少为100分钟。
5、根据权利要求1所述的方法，其中调节所述时间依赖型抗生素的量使得至少在60％的所述给药间隔内，所述时间依赖型抗生素的血浆浓度维持在引发感染的菌株的MIC之上。
6、根据权利要求1所述的方法，其中调节所述时间依赖型抗生素的量使得至少在80％的所述给药间隔内，所述时间依赖型抗生素的血浆浓度维持在引发感染的菌株的MIC之上。
7、根据权利要求1所述的方法，其中所述时间依赖型抗生素选自以下种类及其混合物：四环素类，链阳菌素类，林可霉素类(lincosamine)，噁唑烷酮类，大环内酯类，β-丙氨酸类，氟喹诺酮类，头孢菌素类。
8、根据权利要求1所述的方法，其中所述时间依赖型抗生素选自β-丙氨酸类和它们的药用盐和酯。
9、根据权利要求1所述的方法，其中所述的β-丙氨酸为头孢克洛或它的药用盐和酯。
10、根据权利要求1所述的方法，其中所述时间依赖型抗生素为克林霉素或它的一种药用盐和酯。
11、根据权利要求1所述的方法，其中所述时间依赖型抗生素选自噁唑烷酮类和它们的药用盐和酯。
12、根据权利要求1所述的方法，其中所述时间依赖型抗生素选自大环内酯类和它们的药用盐和酯。
13、根据权利要求1所述的方法，其中所述时间依赖型抗生素选自氟喹诺酮类和它们的药用盐和酯。
14、根据权利要求1所述的方法，其中所述时间依赖型抗生素选自头孢菌素类和它们的药用盐和酯。
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