JPH035499A - 新規トリペプチド並びにその製造方法及び使用 - Google Patents

新規トリペプチド並びにその製造方法及び使用

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JPH035499A
JPH035499A JP2130408A JP13040890A JPH035499A JP H035499 A JPH035499 A JP H035499A JP 2130408 A JP2130408 A JP 2130408A JP 13040890 A JP13040890 A JP 13040890A JP H035499 A JPH035499 A JP H035499A
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JP
Japan
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proline
dipeptide
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activated
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Pending
Application number
JP2130408A
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English (en)
Inventor
Jean-Marie Bernard
ジャン―マリ　ベルナール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhone Poulenc Chimie SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Chimie SA filed Critical Rhone Poulenc Chimie SA
Publication of JPH035499A publication Critical patent/JPH035499A/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規トリペプチド、その製造及び使用に関する
。このトリペプチドは、重要な合成における、特に、略
号ＬＨＲＨとしても知られる黄体形成ホルモンの放出を
可能にするホルモンの製造のための中間体である。
〔従来の技術及び本発明の概要〕
ＬＨＲＨ視床下部ホルモンは生殖腺刺激ホルモンの分泌
を制御するために機能する。臨床レベルでのその需要の
ため後者の多数の誘導体が合成されている。これらの化
合物の多くはその分子の内部に、今まで合成されたこと
のない本発明のトリペプチドを含有する。新規でありそ
して本発明の対象であるこのトリペプチドは次の式： で表わされ、そしてより一般にロイシル−アルギニル−
プロリンとしても知られている。
ペプチド合成において使用される常用の保護基、特にＧ
ｒｏｓｓ及びＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ、　Ｖｏｌｕｍｅ３、＾ｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ　１９８１）に記載されているものにより酸及び／
又はアミン官能基の少なくとも１個が保護されていても
よい。
アミン官能基の保護基として、非限定的な例として次の
基を挙げることができる。
略号ＢＯＣとして知られているｔ−ブチルオキシカルボ
ニル； 略号Ｚとして知られているベンジルオキシカルボニル； 略号ＦＭＯＣのもとで知られているフルオレニルメトキ
シカルボニル； ベンゾイル； トリフルオロアセチル； ウレタン； ホルミル； トリチル； ニトロフェニルスルフェニル。
Ｃ−末端酸官能基のための保護基として特に０、非限定
的な例として、次のものが挙げられる：エステル基、特
にアルキル鎖が１〜２０個の炭素原子を含有するアルキ
ルエステル、特にメチルエステル、エチルエステル、フ
ェニルエステル、ベンジルエステル及びｔ−ブチルエス
テル；−級の又は窒素原子において置換されているアミ
ノ基。
本発明の対象を構成するトリペプチドは：第一段階にお
いて、アミン官能基上で保護されたＬ−ニトロアルギニ
ンを、有機溶剤中小なくとも一種の塩基の存在下で活性
化剤とそして次に酸官能基上で保護されたＬ−プロリン
と接触せしめ；第二段階において、前記第一段階で得ら
れたジペプチドを酸性媒体中で水素化し；そして第三段
階において、アミン官能基上で保護されたＬ−ロイシン
を活性化し、そして次に、補助親核性物質の添加の後に
、塩基の存在下で前記第二段階において得られたジペプ
チドと接触せしめる；ことを特徴とする方法により製造
される。
ニトロアルギニンのアミン官能基の１つの保護基は好ま
しくはベンジルオキシカルボニル基であり、第二のアミ
ン官能基の保護基はニトロ基であＬ−ロイシンのアミン
官能基の保護基はまた、好ましくはベンジルオキシカル
ボニル基である。
第一段階の間の縮合剤は次の化合物の中から選択するこ
とができる： アルカン性、アラルカン性又は芳香族性の酸塩化物； リン酸無水物； カルボジイミド； 活性化エステル。
例えば、次のものを挙げることができる。
塩化ビバロイル； ジメトキシトリアジンクロリド； カスドロ（Ｃａｓｔｒｏ）試薬（ＢＯＣ）　　；イソブ
チルクロロホルメート； シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　　；塩化ビ
バロイルが好まシイ。
アルギニンに対してわずかに過剰量の例えばジメトキシ
トリアジンクロリドの使用が中間体保護ジメトキシトリ
アジン−プロリンの生成を惹起し、これは反応が進行す
るに従って分解される。
ジシクロへキシルカルボジイミドの使用がジシクロヘキ
シル尿素の実質的な沈澱の出現をもたらし、このものは
分散することが困難である。
活性化物質と保護されたアルギニンとの比率は好ましく
は１と１．５の間である。Ｌ−プロリンとＬ−ニトロア
ルギニンとのモル比は好ましくは１と２の間である。
活性化及び縮合の惹起のための塩基は次の塩基：三級窒
素塩基及びアルカリ金属塩基、そして特にＮ−メチルモ
ルホリン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム及びジイ
ソプロピルエチルアミンから選択される。
活性化段階のため、塩は好ましくは、有機媒体に可能性
でありそしてアルギニンのラセミ化をもたらすかも知れ
ない高すぎる塩基性をもたらさないアミンから選択され
る。従って、障害された三級アミン、例えばＮ−メチル
モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メ
チルピペリジンを用いるのが好ましい。
この塩基とＬ−ニトロアルギニンとのモル比は好ましく
は１と２の間である。
縮合段階のため、保護されたプロリンの塩酸を該保護さ
れたプロリンのｐＫよりも大きなｐＫを有すは１と２の
間である。
第一の活性化及び縮合段階において使用される溶剤は好
ましくはジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、し−ブタノ
ール、トルエン及びジメトキシエタンから選択される。
ジクロロメタンを使用するのが好ましい。
活性化段階の間及びカップリング段階の間に使用される
温度は好ましくは一３０゛Ｃと４０°Ｃの間であり、そ
して好ましくは一１５°Ｃと周囲温度との間にある。
第一段階の終りにおいて、保護されたアルギニル−プロ
リンジペプチドが洗浄され、そして酢酸エチルからの結
晶化により分離される。
第二段階は、アルギニン及びプロリンにより担持される
保護基を除去することから成る。
この二重反応は酸媒体中でのアルギニル−プロリンジペ
プチドの水素化により行われる。
第二段階の水素化は、不活性支持体上に付着した貴金属
に基礎を置く触媒の存在下及び鉱酸又は有機酸の存在下
で行われる。
貴金属は好ましくは炭素上に付着したパラジウムである
。
ジペプチドに対して０．５重量％と５重量％との間の量
の貴金属を用いるのが好ましく、これはジペプチドの重
量に対して約５重量％〜５０重量％の支持された触媒に
相当する。
水素化は好ましくは、カルボン酸と水との混合物から作
られさらに少なくとも２当量の強酸を含有する溶剤中で
行われる。各当量の強酸がグアニジン官能基及び−級ア
ミン官能基の塩の形でのブロッキングを可能にし、これ
によってジケトピペラジンの形成が回避される。
酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、Ｐ−トルエンスルホン
酸及びメタンスルホン酸から選択される。
塩酸を使用するのが好ましい。
溶剤は好ましくはカルボン酸と水との混合物から作られ
、さらに詳しくは酢酸と水との混合物であり、特に９０
容量％の酢酸を含有するものである。
使用される水素圧は有利には１〜２０バールであり、そ
して好ましくは１〜５バールである。
反応温度は有利には０°Ｃ〜１００°Ｃであり、そして
好ましくは周囲温度〜５０℃である。
この段階で得られる非保護アルギニル−プロリンジペプ
チドは精製され、そして次に酢酸エチル中での結晶化に
より分離され得る。
本発明の方法の第三段階はアルギニル−プロリンジペプ
チドをロイシンと縮合せしめることから成る。。
この縮合は３段階、すなわち、 ロイシンの活性化の段階、 ジペプチドへの縮合の段階、及び 分離の段階、 により行われる。
活性化の段階は、イソブチルクロロホルメート及び塩化
ビバロイルから選択された活性化剤を添加することによ
り行われる。
他の活性化試薬はめんどうであり（Ｃａｓ　ｔｒｏ試薬
）、又は非常によい結果を与えず（メトキシトリアジン
クロリド）、又は分離が困難な二次生成物を形成する（
ジシクロへキシルカルボジイミド）。
イソブチルクロロホルメート及び塩化ビバロイルはほと
んどめんどうのない化合物であり、そしてこれらは極わ
ずかな量の二次生成物をもたらし、それら、は結晶化に
より容易に除去される。
活性化剤とＬ−ロイシンとのモル比は有利には０．５〜
１である。
混合無水物（ビバロイル−保護ロイシン、又はイソブチ
ル−保護ロイシン）の形成は、好ましくはＮ−メチルモ
ルホリン及びジイソプロピルエチルアミンのごとき障害
された第三アミンが選択された弱い活性化剤の存在によ
り助けられる。
前記塩基とロイシンとのモル比は有利には１〜２である
。
混合無水物は、活性化されそして保護されたロイシンに
対するジペプチド＾ｒｇ−Ｐｒｏ又はトリペプチドＬｅ
ｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏのアタックによる保護されたロイシ
ンとアルギニル−プロリンジペプチドとの間の混合無水
物（Ｚ−Ｌｅｕ、−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＧＯ−０−Ｃｏ−
Ｌｅｕ−Ｚ）の形成を回避するために役立つ補助的親核
性物質を用いることにより置換され名。
補助的真核性物質は例えば次の試薬から選択される： ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ヒドロキシサクシンイミド、 次の式： で表わされるチアゾリジンチオール、 次の式： で表わされる３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ４−オ
キソ−ベンゾ−１，２，３−１−リアジン。
ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用が好ましい。
補助的親核性物質とロイシンとのモル比は有利には０．
１〜２であり、そして好ましくは０．８〜１．２である
。
活性化反応は、本発明の方法の第一段階について記載し
たのと同じ溶剤中で且つそれと同じ条件下で行われる。
約−１５’Ｃの温度においてジクロロメタン又はジメチ
ルホルムアミドを使用するのが好ましい。
縮合段階は、活性化されたロイシンを含有する培地中に
、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トリフルオ
ロエタノール、酢酸、イソプロパツール、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル及びジメトキシエタンから選択
された溶剤中のジペプチドの溶液に導入することにより
行われる。
ジメトキシホルムアミド及び水から成る溶剤を使用する
のが好ましい。
縮合のために使用される塩基は好ましくは炭酸水素ナト
リウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン及び酢酸
ナトリウムから選択される。
前記塩素とロイシンとのモル比に有利には１〜４であり
、そして好ましくは１．５〜２．５である。
縮合温度は有利には一り０℃〜５０″Ｃであり、そして
好ましくはＯ″Ｃ〜Ｃ〜室温。
活性化されたロイシンとジペプチドとのモル比は有利に
は１．５〜２である。
得られたトリペプチドは、好ましくは、酢酸エチルとブ
タノールとの混合物により、又はさらに一般的には、水
と混和しないアルコールとエステルとの混合物により抽
出される。次に、トリペプチドを濃縮し、そして媒体を
イソプロパツールに入れそしてそれをイソプロピルエー
テルに注ぐことにより沈澱せしめる。
次に、本発明を下記の実施例によりさらに完全に記載す
るが、これにより本発明の範囲を限定するものではない
。
遺ＪＥ医 周囲温度において２５０ｄ三ロフラスコに、１９ｇのＺ
−Ａｒｇ（Ｎ（ｈ）ＣＯＯＨ，９５Ｊ！１！の塩化メチ
レン及び５．８２−のＮ−メチルモルホリンを逐次入れ
る。この混合物を５分間混合しそして次に一５°Ｃに冷
却する。
温度を一５℃の一定に保持しながら６．５　ｄの塩化ビ
バロイルを１０分間にわたって加える。
均一な反応物を−５“Ｃにて２時間撹拌し、オレンジ色
にする。
この反応物に、Ｌ−プロリンのベンジルエステルの塩酸
塩１５．８　ｇを加える。
反応媒体の温度が一５°Ｃに維持されるようにして８．
８　ｄのトリエチルアミンを加える（反応は発熱的であ
る）。
一５°Ｃにて２時間の反応の後、３０ｄのジイソプロピ
ルエーテル及び塩化メチレンを加えることにより反応混
合物を３００ｍにし、そして抽出を行う。
有機相を、ＩＯＭの水、１００ｄの２．５Ｍ炭酸水素カ
リウムで３回、５０ｄのＩＮ塩酸で４回、そして最後に
水により水相のｐＨが５になるまで、次々と洗浄する。
有機相を１００−に濃縮し、そして徐々に撹拌しながら
４００ｄの酢酸エチルを加える。１５分後ジペプチドの
結晶化が始まる。生成物を一夜冷却したままにし、そし
てフリットガラスＮα３で濾過する。
沈澱を５０ｄの酢酸エチルで洗浄し、そして次に増加す
る真空中で乾燥する。
威−果 塩化ビバロイルが、目的生成物を良好な収量５で且つ良
好な純度で得ることを可能にする。
溶剤としてのジクロロメタンの使用が、反応、抽出及び
結晶化の調和した連続を可能にする。濃度は最初に２０
％であり、そして最後に３０％である（プロリンは粉末
状で添加される）。酢酸エチルは生成物の実質的に完全
な結晶化及び生成した不純物の除去を可能にする。
得られた重量：　２３．４　ｇ 融点＝１４７℃〜１４８°Ｃ 〔α］　ｏ　＝６０　（ｃ　＝　Ｌ　ＭｅＯＨ）Ｚ−＾
ｒｇ　（ＮＯｘ）　Ｃ０ＯＨの転換速度＝９２％Ｚ−Ａ
ｒｇ　（ＮＯｘ）−ＰｒｏＢｚｌに導入されたアルギニ
ンに暴く収率＝８２％ 結晶化後の濾液中のＺ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−ＰｒｏＢｚ
ｌＯ量＝０，３％ 活性化剤を変えることによって補充試験を行った。これ
を第１表に示す。
°王に亘： Ｃ″（ ２１ｇのＺ−Ａｒｇ（ＮＯｚ）−ｒ’ｒｏ−Ｂｚｌ及び
８０ｃｃの酢酸を２５０減三口反応器に導入する。
固体が完全に溶解するまで溶液を撹拌する。次に、８−
の水、カーボンブラック上１０％パラジウム８ｇ、及び
３．１２ｄの３７％水性１１ＣＩを反応媒体に加える。
窒素でパージした後、周囲温度にて４８時間にわたり激
しく攪拌しながら水素を泡立てる。
反応器を３時間パージした後、溶液を、１０ミクロン及
び５ミクロンのポロシティ−の２枚のミリポアフィルタ
−（ＬＣ及びＬＳ）ＷＰで濾過する。
パラジウムを２Ｘ２５ｄの蒸留水ですすぎ、そして溶液
を濃縮する。１００ｄの水及び次に３．１２−の水性Ｈ
ＣＩを加え、そしてこの混合物を真空濃縮する。
残渣を１００−の共蒸留水に１度に入れ、そして次に１
００ｄのエタノールと共に２回再蒸留する。得られた残
渣を、メタノール及び酢酸エチル５０　：　５０容量の
溶液３００威に入れ、次に１２の酢酸エチルに性能して
白色沈澱を得、これをフリットガラス陥、３で濾過する
。沈澱を１００１ｎ１の酢酸エチルで洗浄し、そして周
囲温度にてＰ２Ｏ，上で増加する真空のもとで乾燥する
。
鞄−果 得られたｉ　：　１２．３　ｇ Ｚ−Ａｒｇ（ＮＯｘ）−Ｐｒｏ−Ｂｚｌの転換の速度＝
１００％＾ｒｇ−Ｐｒｏ−２ＦＩＣ１の収率＝９９．３
％５．１３ｇ＋７）Ｚ−Ｌ−ｃｌ　シン及び４０ｄ（７
）　ＤＭＦを次々と２５０ｄ三口反応器に入れる。透明
な溶液を撹拌し、そして次に一１５°Ｃに冷却する。２
．０６ｍｆｆ１のＮ−メチルモルホリンを加える（反応
はわずかに発熱的である。５分間後、温度を一１５°Ｃ
に維持しながら２．２５ｄのイソブチルクロロホルメー
トを添加する。白味がかった反応物を一１５°Ｃに５分
間維持し、そして次にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルを添加する。−１５°Ｃにて２０分間の後、反応媒体
を０°Ｃにする。０°Ｃにて３０分の後、３２ｄのＤＭ
Ｆと８−の水との混合物中５．８ｇのＡｒｇ−Ｐｒｏ及
び２．４４ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液を通す。反応
は発熱的であり、そして温度を４５分間０°Ｃに維持す
る。
次に、この混合物を周囲温度にもどす。
これらの条件下で２時間３０分の後、反応はさらに進行
し、そしてＤＭＦを増加する真空のもとで濃縮する。油
状残渣を５０ｄの水に入れ、２Ｘ２５ｄのイソプロピル
エーテルで洗浄することにより過剰の２−ロイシンを除
去する。この抽出により、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの一部を除去することが可能となる。
水溶液を一夜冷却したままにしておく。ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの沈澱の一部を濾去する。
残りはジイソプロピルエーテル（５Ｘ５０ｍｊりを用い
ての数回の洗浄により抽出する。目的生成物を、酢酸エ
チルとｎ−ブタノールとの５０　：　５０混合物により
抽出する。
有機相を１０ｄのＩ　Ｎ　ＭＣＩで２回、次に１５．ｄ
の水で２回洗浄する。
有機相を真空下３０°Ｃにて濃縮し、得られた粘稠な液
を５０ｄの温イソプロパツール（５０°Ｃ）に入れ、そ
して３００ｄのイソプロピルエーテルに性能して白色沈
澱を得、これを濾過し、そして増加する真空下で乾燥す
る。
詰−泉 得られた量：　５．５　ｇ 単離された収率＝７０％ 活性化剤及び溶剤を変えて種々の比較試験を行った。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式： Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンにより表
    わされることを特徴とするペプチド合成における新規中
    間体化合物。 ２、次の式：Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロ
    リンに対応しそしてアミン官能基上でカルバメートによ
    り保護されていることを特徴とするペプチド合成用新規
    中間体化合物。 ３、請求項１に記載の新規中間体化合物の製造方法であ
    って、 第一段階において、アミン官能基上で保護されたＬ−ニ
    トロアルギニンを、有機溶剤中少なくとも一種の塩基の
    存在下で活性化剤とそして次に酸官能基上で保護された
    Ｌ−プロリンと接触せしめ；第二段階において、前記第
    一段階で得られたジペプチドを酸性媒体中で水素化し；
    そして 第三段階において、アミン官能基上で保護されたＬ−ロ
    イシンを活性化し、そして次に、補助親核性物質の添加
    の後に、塩基の存在下で前記第二段階において得られた
    ジペプチドと接触せしめる；ことを特徴とする方法。 ４、前記ニトロアルギニンの保護基がベンジルオキシカ
    ルボニル基であり、そしてプロリンのそれがベンジル基
    であることを特徴とする請求項３に記載の方法。 ５、前記第一段階における活性化物質が塩化ビバロイル
    であることを特徴とする請求項３に記載の方法。 ６、Ｌ−ニトロアルギニンを活性化物質と接触せしめる
    時、弱塩基を好適に使用することを特徴とする請求項３
    に記載の方法。 ７、前記弱塩基がＮ−メチルモルホリンであることを特
    徴とする請求項６に記載の方法。８、保護されそして活
    性化されたＬ−ニトロアルギニンを保護されたＬ−プロ
    リンと接触させる時に、トリエチルアミン及び炭酸水素
    ナトリウムから選択された塩基を添加することを特徴と
    する請求項３に記載の方法。 ９、アルギニンと保護されたプロリンとのジペプチドを
    酢酸エチル中で結晶化せしめることを特徴とする請求項
    ３に記載の方法。 １０、第二段階の時、支持体上に付着した貴金属に基く
    水素化触媒を添加することを特徴とする請求項３に記載
    の方法。 １１、前記貴金属がパラジウムであることを特徴とする
    請求項１０に記載の方法。 １２、前記支持体が炭素、シリカ、アルミナ及び硫酸バ
    リウムから選択されることを特徴とする請求項１０に記
    載の方法。 １３、前記触媒が、炭素上に付着したパラジウムを基礎
    とするものであることを特徴とする請求項１１又は１２
    に記載の方法。 １４、前記貴金属とジペプチドとの重量比が０．５％と
    ５％の間であることを特徴とする請求項１０又は１３に
    記載の方法。 １５、前記第二段階において使用される酸が塩酸である
    ことを特徴とする請求項３に記載の方法。 １６、前記第三段階において使用される活性化剤がイソ
    ブチルクロロホルメート及び塩化ビバロイルから選択さ
    れることを特徴とする請求項３に記載の方法。 １７、活性化剤と同時に塩基であるＮ−メチルモルホリ
    ンを添加することを特徴とする請求項３又は１６に記載
    の方法。 １８、前記補助親株性物質がヒドロキシベンゾトリアゾ
    ール、ヒドロキシサクシンイミド及びチアゾリジン−チ
    オールから選択されることを特徴とする請求項３に記載
    の方法。 １９、前記補助親株性物質がヒドロキシベンゾトリアゾ
    ールであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。 ２０、活性化されたＬ−ロイシンを第二段階において得
    られたジペプチドと接触せしめる間に、トリエチルアミ
    ン及び炭酸水素ナトリウムから選択された塩基を添加す
    ることを特徴とする請求項３に記載の方法。
JP2130408A 1989-05-24 1990-05-22 新規トリペプチド並びにその製造方法及び使用 Pending JPH035499A (ja)

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EP (1) EP0399885A1 (ja)
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