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五、發明説明（1 Λ 6 Π 6 本發明偽關於新穎之式I胺基取代之六氫吡阱衍生物

R4

N -cno I X

Ν r5 r6 (I) 經濟部中央橾準局B3：工消费合作杜印¾¾. 其中R i係氫、低級烷基、低级烷氣基-低级烷基、低级 烷氣基-低级烷氧基-低级烷基、芳氣基-低级烷基、芳 基-低烷氣基-低级烷基、N -低级烷胺基-低级烷基或N , N -二-低级烷基-低级烷基，R 2傺低級烯醯基（羧基或 低级烷氣羰基）-低级烯醯基，陰電性之取代低级烷醯 基、胺甲醯基、N-低级烷胺甲醯基、Ν, N-二-低级烷胺 基甲醯基、羧基羰基、低級烷氣羰基羰基、（胺甲醯基 、N -低级烷胺甲酷基或Ν, N-二-低级烷胺甲醯基）-羰 基，或，當R i係低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氣基-低级烷基、芳氣基-低级烷基、芳基-低级 烷氧基-低级烷基、N -低級烷胺基-低级烷基或N, N-二-低级烷胺基-低级烷基時，R 2亦可為氫、低级烷醯基、 羧基、低级烷氧羰基或芳基-低级烷氧羰基，R 3及R 4 各為氫、低级烷基、鹵-低级烷基、低级烷氧基、低级 烷硫基、齒素、胺基、低级烷胺基、二低级烷胺基或低 级烷醯胺基，且X及Y各為直接鍵、低級伸烷基或低级 伸烯基，及其鹽，及關於製備這些化合物的方法，關於 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本^ 裝- 訂· 線· 本ΛΛ尺度进用中a国家楳毕(CNS)甲4規格(210X2町公釐） 81. 7. 20.000張（II) 2 .¾ 4549 Λ 6 Π 6 五、發明説明（2 ) 包括這些化合物的藥學組成物，及使用這些化合物以治 療人體或動物或製備藥學組成物。 陰電性取代低级烷醯基偽，例如：低级烷醯基，取代 有鹵素、胺基、低级烷胺基、（羧基或低级烷氣羰基） -低级烷胺基、二低级烷胺基；4至6員之低级伸烷胺 基，例如Ν -六氫吡啶基；嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡阱 基-,未取代或在第4位置取代有低级烷基或低级烷醯 基、羥基、低级烷氧基、醯氧基、低级烷硫基、低级烷 亞踽基、低级烷娀基、芳硫基、芳亞踽基、芳鸱基、羧 基、低级烷氣羰基、胺甲醯基、Ν -低级烷胺甲醯基、Μ ,Ν -二低级烷胺甲醯基或氰基。 此處以前及以後，須知的是，低级基及化合物係如具 要高至（含）7値磺原子之基或化合物，較佳高至（含 )4者β (請先閲讀背而之注意事項再填寫本Idf 裝- 訂' 如 例 基 烷 级 低 甲可 如亦 是其 其是 尤但 基 己 f 基 戊 二如 0 第例基 或，庚 基為或 基 Ϊ 烷^、 “正基 C 基丁 _乙異 佳 較 異 ,，或 基基基 烷丁 丁 4 正三 -C或第 1 基 、 :丙基 經濟部屮央楳準局貝工消t合作杜印製 醯基基 是 如 例 基0 烯 级 鹵低 基 丁 基 甲 氟 三 如 例 基 烷 级 低 為 佳 較 基 0 烯 甲 基 醯 烯g或 - 醯 -2烯 丙丙 如基 基 醯 烯 基 戊 基基 醯醯 烯烯 丙2- ( - 丁 基0 烯 丙 基 甲 基0 烯 I I 丁 烯醯甲 自«3- 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙悵尺度遑用中a B家楳毕(CHS) T4規格(2丨0父297公龙) 明 説 明 發 ·> 五 66 ΛΒ 其如 尤 ， 素基 鹵醯 〇 ，烷 碘基 4 為醯-C 可烷 2 亦?_-c 曰疋C7基 但-氯 2 ，C 佳 臭-較 > *1 鹵 豸是’ 氟卩溴 或D或 ε«·?概 S醯、 I Ρ , $烷一一 特β第素 - 、 鹵鹵氮 是 或 基0 丙 氯基 三胺 、烷 基级 醯低 乙二 氯 基0 丁 氯 基 醯 烷 二 是 如 例 基 0 Ν: 烷為 级佳 低較 - Ν 基 胺 甲 基 胺 烷 基0 烷 基 啶 咯 lltt 是 如 例 基 醯 烷 级 低- 基 胺 〇烷 基伸 醯级 乙低 胺員 甲 6 二至 基 啶 iltt 氫 六- N 為 佳 較 基 醯 烷 基 醯 烷

(請先閲讀背而之注意事項再塡寫本A 基 醯 乙 啶 氫 六 - N 是 如 例 位如 α , 於基 高烷 在 4 佳-C 較 2 基-C 氧基 烷氧 级烷 低 4 - C 有- 帶 1 基C 之 烷 應 级目 氐木 Τ是 氣如 烷例 级 ， 低者 置 基丁 乙氧 氣甲 丙4- 異或 2-基 、丙 基氧 乙丙 氣異 丙 3- 2 、 、基 基丙 乙氧 氣乙 乙 3 - 2 r 、基 •基丙 乙氣 氣甲 甲 3 裝· 訂- 基 所基 値甲 二氟 或三 一 及 中素 基鹵 代 、 取基 下羥 以 、 被基 S3 或氣 00代烷 -C取级 0)未低 (=基、 -C苯基 基是烷 傜如级 基例低 羰基： 羧芳代 取 經濟部中央橾準局员工消费合作杜印製 適 有 具 如 例 鹽 受 接 可 上 學 。藥 基是 醯其 烷尤 。级鹽 基低之 苯是物 是如合 別例化 特基 I 且醯式 ，磺 氫烷 酸甲 磷如 或例 氫 ， 酸鹽 硫之 、酸 酸磺 硫胺 、代 酸取 SN-氫或 如酸 ，磺 鹽族 成芳 加或 之族 酸脂 礦當 當適 本紙»尺度逍用中國β家«率(CNS) Τ4規格(210X297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) 五、發明説明（4) A 6 Η 6 酌襁笨磺鹊镏、對甲苄磺酌髓或N -環己1 |安磺酸鹽，或 強有機羧酸之鹽，如低级烷羧酸，或可飽扣或羥化之脂 族二羧酸，例如乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、順丁烯二 酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽或擰援酸鹽。 為了分離或純化目的，可以使藥學上不可接受之鹽。 僅有藥學上可接受無毒性之鹽可用於治療上，因此較宜 為這些鹽。 式I化合物及其藥學上可接受鹽具有價值之藥理特性 。特別，其對於間白細胞素-1 ( I L - 1 )之生物合成有顯箸 抑制作用。U - 1靥於原發炎蛋白質之類屬，且扮演重要 角色，例如，於前列線素合成中，由纖維質體、滑膜細 胞及軟骨細胞合成天然蛋白酶中、於内皮細胞之活化中 ，及於其他原發炎細胞分裂素之誘導中，例如α -腫瘤 壞死因子（T N F )及間白細胞素-6 ( I L - 6 )。再者，其激發 骨吸收，調整溫血勤物之體溫及調整其間淋巴細胞之發 展、活化、分化及增殖。治療上尤其重要的是式I化合 物及其藥學上可接受鹽對I L - 1、T N F及I L - 6之抑制作用 。其可於體外（i n v i t r 〇 )證明，例如脂多：酷激發（L P S -激 (請先閲讀背而之注意苹項再填窝本， 裝. 線. 經濟部屮央梂準局A工消费合作社印製 胞 細 核 單 類 人 之 發 内 A 鼠 體(S於 於白及 及蛋； ，狀ο 上扮 P 以殿 nr 耳清/k 莫血mg 之

毫 5 驗 U 制 1 發 實約抑至 Η 物在 Μ I 人 藥圍中約之 ，範e)S 生 人度 i E 所 等濃(™,!^ a - 鼠式 Ada)於形 ΓΓ-98，發 do(lo)誘 S V - ^2 i S 本紙张尺度遑用t * «家樣率(CNS) T4規格⑵0X297公A) 81. 7. 2UtU0Uik(ll) A6 五、發明説明（） 熱，E D 5〇 約 〇 _ 丨]5 至 3 . 5 m g / k g P · 0 〇 _理數據：關於脂多醣檄發之人類單核細胞的體外IL-1 抑制作用 * 〔依 C· Rordorf-Adan 等人，藥物實驗，Clin. Res. XV, 355-362 (1989))

化合物 1C 5 0 (實例號數） [w Mol/1〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f -裝. 3 1.2 6 2.4 8 2.8 9 】.X 15 6.9 3] 2.5 32 U 3<S 4.2 50 3.8 56 0.3 訂· -線. 經濟部中央標準局典工消費合作杜印製 | 由於這些性質，式I化合物及其Γ病學上可接受鹽偽極I 佳且適合疾病之治療，疾病中1 L _ 1之過量座生扮演原因 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 經濟部中央櫟準局S工消费合作社印製 __ 五、發明説明（） 及惡化之角色，如關節之炎性及變性病症，例如風濕性 關節炎、骨關節炎、牛皮癖性關節炎、傳染性關節炎， 及如賴透（R e i t e r )微候群、痛風、外傷性關節炎，及其| I 他急性或慢性炎，例如腸炎病症，及如過敏皮慮反應、 動脈硬化和自體免疫病症，如糖尿病（第1型）及甲狀 • i 腺炎。 過量I L - 1産生扮演原因及惡化之角色的其他病病之例 '子為：骨代謝調節之障礙，例如Paget’s病、骨疏鬆病 、齒骨膜炎或惡性；或内毒素休克，例如與熱病、低血| 壓及突發之肝衰竭有關聯者。 此外，式I化合物及其藥學上可接受鹽具有顯箸之止j 1 痛作用，此可被證明，例如由老鼠中苯基-對-苯醌誘導 受苦徵群之抑制，例 Pharmacol. Exp. Therap. 125， 237 (1959)且 ED 5〇 約 1至3 0 m g / m g P . 0 .之試驗安排。 式I化合物及其藥學上可接受鹽因此可亦用於止痛藥 之有效成分，俾治療各種來源之疼痛，尤其是周邊止痛。 本發明較佳偽關於式I化合物，其中R 1係氫、低级 烷基、低级烷氣基-砝级烷基、低级烷氣基-低级烷氣基 -低级烷基；苯氧基-低级烷签或苯莶-低级烷氣迤-低级 本紙張尺度適用尹國a家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝. 訂. —線· 五、發明説明（6 所氟 後三基 最 、胺 面基烷 前烷级 ，级低 基低N-烷有； 之基 述甲 或 基 烷 级 低 Λ 6 Π 6 代基 取羥 或¾ 代\基 取及胺 未素烷 偽鹵级 基、低 苯基二 之氣N-中烷 ， 基级彳 傾低 级 低 、基 Γ、 基醯N- 醯烷 、 烯级基 级低醯 低I-院 鹵丨 係 级 2 、低 R 基 I ，醯基 基烯胺 烷级烷 基®I2m 烷P烷 院 ^ ^ ^ 低 $ 低 低 或-{或 基基基 羧胺羧 基 度 基 羰 低级低 -低- 烷 级 低 I 基 胺 烷 级 低二 I N N ' 基 醯 烷 级 低- J 基 胺 烷 级 低烷 基级 低 啉T 嗎基 、阱 基吡 醯氫 烷六 级 低基 -醯 基S 烷 按ί 院级 t氐 伸T 级基 低啉 -嗎 6 C 硫- C4基 、醯 基烷 醯级 取 未基 基羥 哄 .， 吡基 氫醯 六烷 、级 基低 醯或 第 在 或 代 基 0 烷 级 低 基烷 烷级 级低 低-有 代 取 置 位 基 氧 烷 级 低 ξ 低基 ί -基罾 S ^ ^ 硫i级 ξ级低 级 I低基 彳、踽 基Ξ iiii苯 K烷、 烷 双¾ s fii T 烷 * ^ ^ 基烷基 醯级硫 烷低苯 级 、 低基基 、·醯醯 基烷烷 醯级级 级 氐 /— 有 代 基取基 硪或羧 苯代； 或取基 级 低 一二基S "後氣罾 最."氧 院 面 烷 及 前 级 在 低 ' ，基 、 基^基 院 11醯 i 及 i 未 傜 基 苯 之 基 個 羥胺 或 、 \基 及醯 、烷 素级 鹵低 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一4" 裝. 經濟部屮央標準局C3：工消费合作杜印製 基 醯N 甲Ν’ 二 、醯 基烷 醯級 烷低S基 T気 基 、 醯基 甲醯 胺烷 烷级 级低 低-- 基 Nii 、甲 胺 烷 级 基 0 烷 级 低 ' 基 基或 羰基 醯羧醯 甲 、甲 胺基胺 、醯级 基甲低 '基 基羰 醯基 甲羰 胺氣 烷烷 级级 低低 二 胺 N 烷 、 级基 低醯 甲 胺 基 氣 烷 级 低 傜 當基 或氣 ，烷 基級 羧低 I - }基 基氣 醯烷 甲级 烷低 级 、 低基 -烷 级 低 二 本紙張尺度遑用中《 S家準(CHS)甲4規怙(210X297公货) 81. 7. 20.000ft (II) 發明説明（7) 者 代 取 義 定 上 基如 氧或 苯代 或取 、未 基各 烷基 级烷 低级 A 6 Π6 低低 I I 基基 氣胺 烷烷 级級 低 低 I I 基Ν 苯 · 或 基 烷 级 低 時 基 烷 级 低 I 基 胺 烷 级 低 I 二 基基 苯烷 或級 基低 羰有 氣代 烷取 级或 低代 '取 基未 羧係 、基 基苯 Ν醯中 Ν,烷其 或级， 基低基 烷、羰 级氫氣 為 可 亦 烷 级 烷 级 低 及 基 硫 3 R 烷 ，级 基低 羥或 或基 /氧 及烷 素级鹵 鹵低 、 、、基 基素烷 氧鹵级 氫 為 各 基 烷 级 低 基 氧 烷 级 低 烷 6 β 级 及低 、低 基 、 烷氫 级為 低各 基 硫 鹵 基 烯 伸 级 低 或 基 烷 伸 级 低 二 、 Λ Μ 基接 胺直 烷為 級各 低 Υ 、及 基 X 胺及 't 素基 胺 醯 烷 级 低 或 基 胺 烷 级 低 (請先閲請背而之注意事項#塡寫本 裝- 鹽 其 及 別级 特低 明 、 發基 本烷 级基 基 烷 级 低 塞基 基烷 烷 I 级 ^ ^ 0 人、、低- S _ 基關基— 佳烷 物 合 化 €氣 g 、欠氐 氫二 -fg基 1基胺 R 烷 中mm级 其纟低 $级f β 基 ，醯 基烯 烷级 级低 低- 一 \]/ 基基 胺羰 烷氧 级烷 低级 -低 或 Ν基 Ν 錢 或C 基 、 烷基 二 俗 鹵 醯烯 烯级 級低 低' 經濟部中央橾準局貞工消费合作杜印製 低基 -胺、 烷基 级醯 低烷 -级 —低 基 胺 烷 级 低} Ν-基 、 羰基 基氧胺 醯烷烷 基 醯 烷 级 级 低 或 基 羧 Ν 氫 六 基 醯 、烷 基级 醯低 烷-級 低 基 啶 级 低 I二 基 羥 基基 氧5a 醛亞 烷烷 级级 低低 f N 基基 0 0 烷烷 级级 0 低 _ t 基基 氣硫 烷烷 级级 低低 '' 基基 醯醯 烷烷 级级 低低 低 、基 基踽 醯亞 烷苯 级 、 低基 基 m 級 烷 级 低 基基 醯硪 烷苯 级 、 低基 0 基 硫 苯 醯基 烷羧 级、 低基 - 每m 烷 级 低 本紙张尺度遑用中《«家«準(CNS)甲4規格(2丨0X297公;¢) 81. 7. 20.000<k(Ii) Λ 6η 6 Ν-二-低 發明説明（8 低级烷醯基、低级烷氧羰基-低級烷醯基、 级烷胺甲醯基或低级烷氧羰基羰基，或當R i傜低级烷 氣基-低级烷基或Ν, N-二-低级烷胺基-低级烷基時， R 2 $可為氫、低级烷酷基、低级烷氣羧基或苯基-低级 烷氣羰基，R 3及R 4各為氫、低级烷基、鹵素、低级烷 氧基或低级烷硫基，R s及R 6各傜氫、低级烷基、三氟 甲基、低级烷氣基、低级烷硫基、鹵素或二-低级烷胺 基，且X及Y各為直接鍵、低级伸烷基或低级伸烯基， 及其鹽。 本發明尤其特佳俗關於式I化合物，其中Ri係氫、 低级烷基或低级烷氧基-低级烷基，R2係低级烯醯基或 鹵低级烷醯基，或當Ri係低级烷氣基-低级烷基時， R2亦可為氫，R3及R4各為氫，Rs係氣，Rs偽氫， X係直接鍵，Υ偽1，2 -伸乙基，及其藥學上可接受鹽。 本發明尤其亦關於式la化合物

(請先閲讀背而之注意事項再塥窍本I 裝- 訂‘ 經濟部中央櫺準局只工消伢合作杜印製

基 醯 1 烯 R 级 中低 其係 氫 係 基 氧 烷 级 低 或 基 烷 级 低 素 鹵 被 基 醯 烷 级 低 或 2 基 R 胺 ’烷K- i汲 烷绍级T 低二 代 R 取 - 所氫 基為 硫可 烷亦 级 2 低R 或’ 基 胺 烷 伸 级 低基 員氣 6 垸 至級 4 低 、係 時 基 烷 级 低 當 及 各 81. 7. 20.000^(11) 本紙》尺度遑用中B國家楳毕(CNS) T4規格(210X297公*) Λ 6 Π 6 五、發明説明（9 為氫、低级烷基、氯、氟或溴，且R s偽低级烷硫基、 氯、氟或溴，及其鹽。 本發明尤其關於式I a化合物，其中R i係氫、低级烷 基或低级烷氣基-低級烷基，R 2傜低级烷醯基被鹵素、 低级烷硫基、低级烷亞賊基或低级烷魄基所取代，或當 Ri傜低级烷氣基-低级烷基時，1^2亦可為氫，1?3及 IU各為氫、低级烷基、氣、氟或溴，且R5傜低级烷硫 基、氣、氟或溴，及其鹽。 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本 式 於 關 4 ^c 其-1 尤 C 更或 明基 發烷 本 4 基 氧 烷 中 其 物 合 化 氫 基 烷 係 裝. 氯、 基亞< 醯 m係 烷 烯 1 4 R 7 c C 1 當 或 /- 基 魄 基 氣 烷 4 氫 為 各 4 R 及 基 醯 烷

2 時 -C基 基烷 ^ 4 院-C - 基 基醯 硫烷 烷 4

1 C 或 氫 為 可 亦 氯 傜 5 R 且 氯 或 氟、 基 烷 甲、 氫 傷 1 R 中 其 物 合 化 I 。式 鹽於 受關 接傜 可別 上特 學最 藥明 其發 及本 經濟部中央標準局Μ工消费合作杜印製 或 2 5 R 基 R ,醯且 基乙 ， 乙硫氣 氧甲或 丙、氟 異基 、 2-醯基 或丙甲 基氯 、 乙 3 氮 、 、為 基基各 係 乙 基 ， 醯基 烯醯 2-乙 I-硫 0 乙 氯 氯 β 接 及可 3 上 R 學 ，藥 其 及 尤 鹽 其 及 物 合 化 I 式 之 提 所 中 例 實 於 關 指 待 明 c 發 鹽本 受 知 已 身 本 於 基 傜 。法 .鹽方 受備 接製 可之 上物 學合 藥化 其 I 是式 其 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙张尺度边用中β B家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公*) Η 6

X — Xi R4 發明説明（1G) s e )方法，且岜括例如： a )使式II化合物與式ΠΙ化合物反應 • Ν (II)， 其中Xi偽羧基或反應性官能修飾羧基，或其鹽，

(請先閲請背Ifij之注意事項孙塡寫本頁A r6 r5 (HI), 裝. 訂_ 其中x2偽氫或胺基保護基，或 b)使式IV化合物或其鹽與式V化合物反應 線. 經濟部屮央核準局貝工消费合作杜印製 彐 X 中 其

, 或 \7 (v’

Iv

X 本紙ft尺度遑用中困Η家楳毕(CNS) Ή規格(210X297公;it) 81. 7. 20.000张（II) 66 ΛΠ 五、發明説明（11) )使式VI化合物環化 〇3

X — C -· N II i 〇 Λ4 R4 Ν——V I Χ5 r5 (VI)， 其中基Χ4及Χ5之一傜氫，而另一傜式- CH2 -CH2 -X (Via)基，且X3偽羥基或反應性酯化羥基，或 d )使式W化合物氧化 R3

X—Z—Ν N R4 R6 (VII), (請先聞讀背而之注意事項#塡窍本瓦^ 裝. 訂· 其中Z偽一可被氣化成羰基之基，或 e)將基R2 (R2 #H)引入式Vi化合物中 Γ 經濟部屮央標準局B3：工消费合作杜印ίι γ~\ f=y _)( —C — Ν Ν 1 Υ " "uη v_y \l|/ r4 r6 HN /==^ r3

r5 (vm)， 或 f )將基R ^引入式IX化合物中以製備化合物，其中R i偽 -13 81. 7. 20.000ik(ll) 本紙ft尺度遑用中 S家楳準(CNS) Ή規格(210X29/公设） 五、發明説明（12) 低级烷氣基-低級烷基，

66 ΛΠ r6 r5 (IX); 經濟句屮央樣準局兵工消费合作杜印製 且在各情況中，若須要，依此方法或其他方式將可得之 化合物轉化成不同之式I化合物，依此方法將可得之異 構物之混合物分離成各成分；依此方法將可得之式I自 由化合物轉化成鹽，及/或依此方法將可得之鹽轉化成 式I之自由化合物或成一不同之鹽。 此處以前及以後所述之反應傜就本身已知方式進行， 例如，於無或習慣上有一適當溶劑或稀釋劑或其混合物 存在下，此反應依需要於冷卻或室溫或加熱中進行，例 如於·溫度範圍約-7 8 °至反應介質之沸點，較佳從約-1 〇 至約150 °C,若必要，於密閉容器中、壓力下、惰氣環 境中及/或無水條件下。 起始物質之基本中心例如可為酸加成鹽形式，例如用 前述所提之酸與式I化合物之鹽相組合，而II起始物質 中之X 1偽羧基，可與鹼形成鹽。適合之與鹼的鹽例如 相應之鹼金靥或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽、藥學 上可接受過渡金屬鹽，如鋅或銅鹽，或與氨或有機胺之 鹽，如環胺，如單_、二-或三-羥基- Ci-C7烷胺、羥 基-Ci -C?烷基-Ci -C7烷胺或聚羥基-C4 -C7烷胺。 14 本紙張尺度遑用中國家«準(CNS) Τ4規格(2丨0X297公;》) 81. 7. 20.000^(11) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本1 裝· 31 4y五 5 i 66 ΑΠ 明説 明發 嗎 -硫胺 、烷 啉 7嗎-C 是，丄 如-C7 S早 C 胺的~ 環慮C1 啉例 如 例 胺 烷 基 乙 三 及 基 ·’ 丁胺 ^ £ - 或?Ξ基 第 I®-t丙 tfttf 異 氫基二 六乙或 、如- 考 入 列 ο 啶. 略 胺 二 基 甲-、 三單 如是 例如 ，例 K胺 烷烷 三 或 醇 基乙 三 或 I二 基 羥 之 應 相 ο 胺 基 經 且 胺 基 N,羥 是聚 如為 例傜 胺糖 烷胺 7 萄 -C0 1 且 C 1 ， 基醇 烷乙 N 或 胺 甲 之 胺 烷 胺 乙 〇 二子 N-例 應 反 是 其 尤 的 〇 化基 酯羧 是化 如胺 例醯 X 或 基基 羧羧 、二7sl 7 之化 飾酐 修 、 能基 官羧 性 ' 應化 反酯 性 基 C1錢 之化 代酯 取性 或應 代反 取佳 未較 是是 如但 例 ， 基基 羧羰 化氣 酯乙 如 基 羰 氣 烷 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本ΙΑ 裝· 被 如 例 化 舌 *V1 被 外 另 可 其 基 羰 基取 氧未 烯或 乙基 如氣 例烷 如或 基基 醯羰 甲- 胺 之 代 取 或基 代氧 基 氣 烯 乙

基 醯 甲 胺 基烷 氧 7 院-C 如 例 乙 氣基 苯硝2, 及如 ' 以例 _ 基 基，有1 0 ^ ^ -取® 基 ，« ^ *乙 偶_ U苯 丨#或*«基 醋，S 胺羰-2ν「 (Ν氧 1 _苯C 2硫、 或 I 基 如 例 素 if 經濟部中央標準局貝工消仲合作社印製 氯 三基 5 氣 ，苯 基 基 羰 氣 苯 硫 -、基 基硝 W4-烷或 甲 、 I基 -、氣 基苯 氯硫 五或 或 苯 基 基基 氮羰 偶- 基羧 氛化 有酯 代性 取應 基反 羰 。 基基 氣羰 甲氧 如甲 例基 , 氟 基其 羰尤 基 ， 氧基 甲羧 之化 化酯 活或 又由 且 自 ，或 為基 可烷 亦级 基低 代 取 二基 3-芳,二 1 I 或1 或 基基 羰芳 0 二 異1- 二 基 烷 本紙Λ尺度遑用中《家«準(CNS)甲4規怙(210X297公;It) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 Π 6 21 經濟部屮央櫺準局貝工消赀合作杜印製 L*^ 五、發明説明（14) -2 -異脾羰基，例如1, 1 -二乙基-、1, 1 -二苯基-或1, 1 -二苄蕋-2 -異脲羰基、或1， 3 -二環烷基-,例如1, 3 - 二環己基-2 -異脾羰基、或N - C 2 - C 7伸烷胺氧羰基，如 N -六氳吡啶氧羰基，及又N -醯亞胺氣羰基，例如N -琥珀 醯亞胺醯氧基-或N -酞醯亞胺氧基-羰基。 酐化羧基意義，例如未分枝或分枝之Ci 烷氣羰 氧羰基，如乙氣基-或異丁氧基-羰氣基-羰基、鹵羰基 ，如氯羰基、叠氮羰基、S磷醯氧基-羰基，如二氣磷 醛氣羰基，或Ci -C7烷醯氧羰基未取代或取代有，例 如，鹵素或芳基，如三甲基乙醯氧基-、三氟乙醯氣基 -或苯乙醯氧基-羰基。 反應性醯胺化羧基例如是1 -咪唑基-或1 -吡唑基-羰基 ,其各未取代或被取代，例如被（：1-(：7烷基取代，如 3 , 5 -二甲基-吡唑羰基。 胺基保護基X 2例如是醯基，如C 1 - C 7烷醯基，例如 甲醯基或乙醯基、鹵羰基，如氣羰基，及又未取代或取 代有芳基-或雜芳基-δΐ基，如2 -吡啶基-或2 -硝苯基-δ展 基。 此處以前及以後除非另有定義，此方法之説明文中， 反應性酯化羥基，例如X 3係尤其是羥基被一強無機酸 或有機磺酸所酯化，例如鹵素，如氛、溴或碘，511氣基 ,如羥賊氧基、鹵魄氣基，例如氟踽氣基、C - C 7烷 fill氧基未取代或取代有，例如鹵素，例如甲烷-或三氟 -1 6 本紙張尺度遑用中a Β家tt準(CNS) ΤΜ規格(210父297公货) 81. 7. 20.000¾ (II) (請先閲讀背而之注意事項再填窍本\ 裝· 訂- Λ 6 Β 6 五、發明説明（15) 甲烷-δ,Ι氣基、c 3 - c ：環烷碓氣基，例如環己烷碑甲烷 -SS氧基、C 3 - C ?環烷fi.®氣基，例如環己烷硪氧基，或 苯51氣基未取代或取代有，例如c 1 - C 7烷基或鹵素， 例如對溴苯基-或對甲苯-δ®氧基。 偁若用於此處以前及以後所述之反應中的鹼俱適合的 話，除非另有指示，鹸金屬氫氧化物、氫化物、胺化物 烷醇鹽、磺酸鹽、三苯甲基化物、二-(^-(^烷胺化物 、胺基-Ci -C?院胺化物或Ci -C7院砂院胺化物、% 胺、c i - C 7烷胺、鹼性雜環、氫氧化銨及碩環胺。可 以提到的例子有氫氧化鋰、氫氣化鈉、氫化銷、胺化納 、乙醇鈉、第三丁醇钾、磺酸鉀、三苯甲基化鋰、二異 丙胺化鋰、3 -(胺丙基）胺化鉀、雙（三甲矽院基）胺 化物、二甲胺莕、二-或三-乙胺、吡啶、氫氣化苄三甲 銨、1, 5-二吖雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN)及 1，8-二 吖雙環〔5 · 4 · 0〕十 一-7 -烯（D B U )。 戀形（V a r i a n t ) a :)依本發明方法之醯化作用係以本自已 知方式進行，若必要時於縮合劑存在中，尤其鹼性縮合 劑。適合之鹼例如是前面所提代表性之鹼。通常，式ΠΙ (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本買^ 裝· 經濟部屮央描準局Εζ工消费合作杜印製 足 已 性 0 之 物XI 合 當 化 時 基 羧 偽 其 鹽 銨 之 應 相 如 例 成 形 始 開 最 之 合 適 用：如 或如 ， 熱例胺 加，亞 由胺醯 經亞二 可醯碩

N 二

N 二 I N 硕基或 如烷· ,環 )二 劑 合 縮Ν’ Ν 作或 當-L基、 烷-劑i基水Ξ乙 脱-二

N

N 基 丙 異 81. 7. 20.000jk(II) 本紙ft尺度遑用中《國家«準(CNS)甲4規格(210X297公Λ) % Λ 6 η 6 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印51 -五、發明説明（I6) ,Ν _ -二環己基-碩醯亞胺，有利的加上Ν -羥琥珀醯亞胺 ,或1 -羥苯並三氮唑未取代或収代有，例如鹵素、低级 烷氧基或低級烷基，或羥基-5-正$烯-2, 3-二磺醯 胺或Ν，Ν -餿二眯唑。當用碩二醯亞胺時，相應之1 -異 脲基-羰基化合物亦可在中間地被形成。可用之水結合 縮合劑：Ν -乙氯羰基-2 -乙氣基-1 , 2 -二氫Bf啉、磷醯 基-氰胺或-疊氮化物，如二乙基磷醯基気胺或二苯磷 醯昼氮化物、三苯亞磷酸二硫化物或1-低级烷基-2-鹵 吡錠鹵化物，如1 -甲基-2 -氯吡錠碘化物。 用於此方法變形（v a I* i a n t)之一些起始物質傷已知的 ，或其可依本身已知方法製得。 就式II化合物之製備論（其中X i傜未取代或取代之 (^-(：7烷氧羰基），以習慣方式可使自由酸（Χι=羧 基）或酸酐（X i例如傜鹵羰基）當作起始物質以反應 之，例如與相應之醇反應，其若必要可呈反應形式，例 如C i - C 7烷基鹵化物。式II化合物之製備，其中X 1視 需要俗另外之活化乙烯氧羰基亦可由Ci -C7烷酯與醋 酸乙烯酯之交酯化而完成（活化乙烯酯法），可由式II 化合物之自由酸與低级烷氣乙炔反應而完成（例如，乙 氣乙炔法），或類似於伍得華德（W 〇 〇 d w a r d )法，與1 , 2 -吗唑鹽反應。式II化合物含有未取代或取代之苯氣基 -或硫苯氣基-羰基者可被製得，例如從自由酸開始，用 磺二醯亞胺法使與相應之（硫）酚反應。同樣地，從式 (請先閲讀背而之注意事項再填窝本h 裝.

T 本紙ft尺度遑用中Β β家櫺準(CHS)甲4規格(210X297公址） 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 6 Π 6 II自由酸開始可得到式II化合物，其中X係活化之甲氣 羰基或1 , 1 -或1， 3 -二取代之2 -異脲锻基，例如與鹵乙 )或與磺二醯亞胺或氡胺（磺 腈如氣乙腈 二醯亞胺或 羰基或Ν-亞 相應之Ν -羥 成。為了製 C 7院氣基_ Cl - C 7 -院 其可被相應 烷碩酸鹵化 氯化磷法） 合羧酸鹵化 如由以亞硝 五、發明説明（17) (氰甲基酯法 氡胺法）反應。式II之N - C 2 - c 7伸烷胺氣 胺氧羰基化合物之製備可用式II之自由酸從 基化合物藉碩二醯亞胺由活化Ν -羥酯法而完 備式Π化合物（其中X傺未分析或分枝c i -羰氧羰基、齒磷醯氣羰基或未取代或取代之 醯氧羰基），可用起始物質如式II自由酸， 之鹵化物處理，如未取代或取代之C - C 7 物（混合〇 -磺酸酐法）、氧鹵化磷（例如氧 或未取代或取代之C - C 7院.醯鹵化物（混 物法）。式Π之叠氮羰基化合物之獲得；例 酸處理相應之醯胼化物（叠氮化合物法）。 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本一^ 裝· 唑眯 眯1- - ( IX 之二 代’ 取如 或例 代’ 取與 未酸 係由 X 自 中 Π 其式 <將 物’ 合基 化羰 Π 唑 式吡 備1-製或 了基 為羧 基與 唑如 經濟部中央橾準局B3：工消费合作杜印製 形 礬 基之基 羰應 例 應 反 物 化 阱 醯 之 應 相 或 法 物 化 唑 咪 法 物 合 化 唑 吼 /IV _ 二 如 ， 素 鹵 如 例 基 羥 化 酯 性 應 反 別 特 Ϊ 氯 要 可 必 質 若 物 , 始 行 起 進 或 式 ， 方 形 知。變 已者法 身到方 本提此 以所於 傜述用 用前可 作如質 化例物 烷，始 N-下起 之在些 法存某 方鹼知 此於已 依則 本紙》尺度遠用中B B家樣準(CNS) «Ρ 4規格(210X297公Λ) 81. 7. 20.000¾ (|[) 9 Λ κί Λ 4 5 66 ΛΠ

HN (IVa) 五、發明説明（18) 依本身己知方式製得〇 可以使式II化合物或其鹽（其中X i偽羧基或反應性 官能修飾羧基）與式IV a反應而製得式IV起始物質， N —Z, 或與其鹽反應，其中Zi俗氫或胺基保護基如苄基，以 變形a )所述方式用習用加氫分解以除去保護基。 锻形c ): 依本發明之環化（分子内N -烷化）係以本身已知方式 進行。若必要，於縮合劑存在下，尤其是鹼性縮合劑。 例如上述者被當作鹼。 此處之X 3係特別反應性酯化羥基，較佳鹵，如氮。 可以用本身已知方式製備起始物質，例如從式Π化合 物或其鹽開始，其中羧基或反應性官能修飾之羧 基，其首先與式（VIb)化合物反應 (請先閲讀背而之注意事項孙墙寫本頁「 裝· Γ 經濟部中央標準局貝工消"合作杜印31 H2N HN-Y-〈 Re r5 (VIb) ，類似於變形a h在其後之反應步驟中，於N -烷化條件 下（依變形b ))使産生之化合物與式X 3 - C Η 2 - C Η 2 - X ξ (VI c )化合物反應。 81. 7. 20,000¾ (II) 本紙张又度遑用中Bn家樣毕(CNS)r 4規格(210X297公址) Λ 6η 6 五、發明説明（1¾ -形d ):可以被氣化成-C 0 -之基Z偽特別是-C H 2 。藉 由適當之氧化劑而使式W相應化合物進行氧化，較佳使 用四-C 1 - C 4烷妓過酸酸鹽未取代或取代有，例如苯基 ,尤其是苄三乙銨過錳酸鹽。 用本身己知方式製備式W起始物質，例如從式ΙΠ化合 物，其中X 2係氫，其於變形b )所逑N -烷化條件下與式 W a化合物反應 (請先閲讀背而之注意事項#場窍本^

X — CH2~* Xg (Vila) 素 鹵 是 其 尤 基 羥 化 酯 性 應 反 是 其 尤 或 基 羥。 係 或 8 X 氯 中如 其’ 形 0 之素 醯鹵 烷其 级尤 低 ， 代下 取在 性存 電劑 陰合 或縮 基於 醯 ， 烯要 级必 低若 行 ， 進丨 式化 方醯 用N-慣 { 用入 裝- 經濟均中央樣準局貝工消费合作杜印製 鹸 作 當 合 適 鹼 的 性 表 代 之 述 上 如 例 Ο 氯η 如形 ，轡 下 在 存 劑 合 基縮 氣於 烷 ， 级要 低必 行若 運。 式} 方化 用烷 慣基 用氣 烷 基 烷 级 低 Ν合 ί縮 入鹼 引其 之尤 物 合 化 1 之 Ο 0 發 作本 當到 合 得 適可 鹼而 的式 性方 .表他 代其 之或 述法 上方 ) 明 如發 例本 。依 劑 81. 7. 20.000ik(H) 本紙張尺度逍W中β Β家《毕(CNS)甲4規怙(210X297公*) Λ 6 Π 6

五、發明説明（20) ,其可就本身己知方式而被轉化成不同之化合物。 本發明之化合物中R i係低级烷氧基-低级烷基且R 2 係氫者，胺基可用上述變形a)、b)或c)之方式而N -醯化 。同樣地，式I化合物其中R i傜氫且R 2係低级烯醯基 或陰電性取代低级烷_基者可用變形f )之方法被低级烷 氣基-低级烷基而Μ -取代或N -低级烷化。亦可從羰化合 物以類似於 Leukart-Wallach (或 Eschweiler-Clarke) 反應者還原而完成N-低級烷化，例如用甲酸當還原劑。 可用本身已知方式將産生之鹽轉化成不同之鹽。可用 適當之金屬鹽如鈉、鋇或銀鹽於適合溶劑中將酸加成鹽 轉化成不同鹽。其中酸鹽不溶解，故可被除去。藉除去 自由酸可得到鹼鹽。 式I化合物及其鹽亦可為水合物形式或包括用於結晶 作用之溶劑。 (請先閲讀背而之注意事項再填窝本is 裝· 訂- 線. 經濟部t央楳準局貝工消费合作社印31 偽物包 備其 成受 關合尚 製及 效接 切化， 於， 有可 密由話 用質 的學 的自的 發物 量藥 間該當 開始 效之 式於適 被起 療態 形關如 別之 括液 鹽何， 持物 包或 與任物 其合 ，態 式後合 ，化。物固 形，以化 質 I 物成 、 由及由 物式間組機 自前自 始是中學有 之以或 起別作藥或 物處鹽 穎特當為機 合此之 新，其用無 化是應 於物用可同 穎的相 關合和物連 新解括。亦化，合要 此了包劑明之法化需 據須鹽形發明方 I 視 根必其賦本發備式 , ，或括 本製 分 81. 7. 20,000¾ (II) 本紙ftK度遑用中β Η家準(CNS)甲4規格(210X297公放） 9Ap49_ 五、發明説明（2ι) 載體，其適於外用，口服或腸胃外給藥。可用為錠劑、 膠囊，其含有有效成分連同稀釋劑如乳糖、涵萄糖、蔗 糖、甘露搪醇、葡萄糖醇、纖維素及/或潤滑劑，如矽 石、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，及/或聚 乙二醇，錠劑亦可包含黏合劑，例如矽酸麟鋁、澱粉， 如玉蜀黍、小麥、稻米或葛澱粉、明膠、持可Η (tragacanth)膠、甲基纖維素、納羧甲基纖維素及/或 聚乙烯吡咯啶酮，及若須要，散解劑，例如澱粉、海菜 、海藻酸或其鹽，例如海藻酸納，及/或起泡混合物或 吸收劑、着色劑、芳香劑及甜劑。式I新穎化合物亦可 用為腸胃外給藥組成物或注射溶液。該溶液較佳為等滲 壓溶液或懸浮液，其例如為凍乾組成物，包含有效成分 及載體，例如甘露糖醣，可在使用前製備。此藥學組成 物可被滅菌及/或可包含賦形劑，例如防腐劑、安定劑 、潤濕劑及/或乳化劑、溶解劑、調整滲透壓之鹽，及 /或緩衝劑。此藥學組成物尚可包含藥理活性物質，其 就本身已知方式製備，例如由習用之混合、製粒、調製 、溶解或凍乾方式，且包括〇 . 1 %至1 〇 〇 % ,尤其約1 % Λ 6 Π 6 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁『 裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局貝工消俾合作杜印製 '—^ U 1 用 約使 至之 高物 則合 態化 乾 I faR. 為於 若關 ，亦 %明 50發 約本 至 分 成 效 有 的 % 物 成 組 學 藥 為 佳 較 式 形 例#:物 ，條S 定ϋ血8ifniilffl 0 / ί右 -*1—a 各 視 偽 量 劑 及 龄 年 ο IX 約 至

者 種丨kg 及 式β約 形PJ3® 藥 I 約 量 劑 之 服 P 曰 本紙»尺度遑用中β Η家楳準(CHS) T4規格(210X297公龙） 81. 7. 20.000¾ (II) _nj_ 五、發明説明（22) 則較佳劑量約2 0 m g至約5 ϋ 0 m g。 以f例子用以説明本發明。溫度為攝氏度，壓力為毫 巴。使用以下縮寫：R T =室溫，E T =外溫，I T =内溫， 醚=乙醚，（BOC2 )0 =二第三丁基磺酸酯。 例1 : 使3 _ 4克1 - ( 4 -胺苄醛基）-4 -〔 2 - ( 4 -氣苯基）乙基 ]六氫咄阱及2.6克2 -異丙氧乙基對甲苯磺酸酯懸浮於 3 0毫升甲苯中，並加熱至沸點。將所得之澄清溶·液煮沸 回流1 7小時，然後蒸發濃縮。將水加入殘渣，而用濃氫 氣化鈉溶液使混合物變成鹼性，後用二氯甲烷搖動萃取 。此粗油在矽石上層析，且從丙酮中結晶成鹽酸鹽形式 。得到之1- { 4-〔 N- ( 2-異丙氣乙基）胺基Ί苄醯基） -4 -〔 2 - ( 4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱氣化氫具熔點1 8 4 -1 8 5 °C 0 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本& 裝- 訂 氏 雷 克 ο 2 中 喃 呋 IO氫 質3 5 四 物 Μ升 始 rn 起0« 備37 製溫 下室 如於 存 媒 觸 鎳 克 2 7 3 使 下 在 基 0 苄 硝 基 苯 氯 經濟部中央標準局Εζ工消费合作社印31 ^0 - —- 濃克 液30 容 到 應得 反 〇 後油 濾之 過生 將産 發出 蒸晶 以結 。中 原醚 還油 阱石 吡 \ 氫醇 六丙 3 異 基從 乙而 基 1 醯1- ί卞11 胺點 4-溶 基 乙 基 苯 氯 具 阱 氫 六 /|\ ， Ν C 於 1-胺 及醯 酸甲 苄基 I 基甲 - N 4 從N, 阱 氳 六 U 基 乙 ,\|/ 基 苯 氮 得 製 下 在 存 唑 眯 基 羰 81. 7. 20.000j(c(ll) 本紙ft尺度遑用中β «家楳準(CNS) T4規格(210X29/公；Jt) ο 經濟部+央橾準局貝工消赀合作杜印製

J 五、發明説明（23) 基 苄 硝 為 2 點例 Λ 6 ΙΪ6 熔 〇 取 —ΐ 氫 六 ~~Λ 基 乙 \)· 基 苯 氣 基 U苯加έ 氧 後 1Μ後ΖΪ 丙-纟夜 4 妙川 異ί 過 . 置 留 溫 室 於 5 ^ ^ 二i溶 克 iTcs 色 8 or, • ~-J 9 暗 CD 基於此 將胺溶將 玻阱 。 中 烷 甲 氯二 升 毫 基入 基 乙 三 第 六 氣批 丁氫 酸縮 醋濃 氟發 三蒸 升中 毫空 ο 真 於 與油 且 Ο ，油 性色 鹼暗 變取 物萃 合析 混層 使上 氨膠 用矽 ，在 中 〇 渣之 殘取 入萃 加而 水晃 之搖 冷烷 冰甲 將氛 〇 二 之 狀 基 苯 氣 } 點 基熔 醯 ： 苄化 固 基徐 胺徐 ) 阱 基吡 乙氫 氧六 丙 J 異基 2 乙

基 醛50 苄7 A、—^ _ P 胺 E 醯見 乙 ί Ν-阱 (Btfe 4-氫 克六 8 3 J 將基 : 乙 質} 物基 始苯 起氯 備4-製{ 下2-如C 於 溶 之 腈 乙 升 毫 ο 2 於 溶 將 Ο 中 腈 乙 升 毫 二 4 克 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本Kf 裝- 訂- 線- 甲 之 毫Η於 ο .a」 10IS及 $ a 鐘 於溫分 將室 5 後於。 然。35 〇 入於 之加 β 入滴)0 加逐 2 陡)ooc 吡 2(b 胺0〇 克 。基 入醯 加乙 胺 { 乙 N 基C 胺4-乙 ί 基 苯 氯 之 中 腈 乙 升 時後 小時 6 WJ 物I 合 混 溫 室 克 入克 加20 再將 成 形 所 過 物 合 混 此 拌 0 溫 室 於 基 1 醯成 苄解 3 裂 基刻 胺立 羰阱 氧吡 丁氮 三六 第 J N-基 -乙 萃 基 酯 苯.6 乙 氣纟 - 酸 4 ί醋 - 用 2 V離 4 - 分 J基 基將 醯縮 苄濃 ) 發 基蒸 胺 Ο 羰阱 氣吡 丁氮 三六 第 J ( 基 Ν-乙 本紙»尺度遑用中Β «家楳準(CHS) Ή規格(210X297公*) 81. 7. 20,000張（II) 66 ΑΠ 經濟句屮央樣準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（24) 取後從乙醚中結晶出。其熔點：1 2 !3 - 1 3 1 ° 。 將4 · 4克1 -〔 N -(第三丁氧羰胺基）苄醯基〕-4 -〔 2 -(4 -氮苯基）乙基〕六氫吡阱溶於1 5毫升D M S 0中。0 . 6 7 克粉狀Κ Ο Η加入之。於室溫攪拌混合物1 5分鐘後，將於 10毫升DMSO中之0- (2 -異丙氣乙基）甲苯磺醯酯於5分 鐘内逐滴加入之。於室溫將此混合物攪拌7小時，再於 6 0 - 7 Q °攪拌3小時。留置此溶液於室溫過夜。將其倒 入150毫升水上，傾析出再倒入150毫升水上。分離之油 用醋酸乙酯萃取，用水洗直到呈中性，然後蒸發濃縮。 得到1 - { 4 -〔 Ν - ( 2 -異丙氧乙基）-Ν -第三丁氣羰胺基 〕苄醯基} -4-〔2- (4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱，熔 點：1 8 2 - 1 8 4。0 例3 ： 將3.22克1- {4-〔Ν- (2-異丙氧乙基）胺基]苄醯基 } -4-〔2- (4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱（例2)及20.7 克鉀鹼引入6 5 0毫升甲苯中。使此混合物保持於4 5 ° 1 5 分鐘。於該溫度及攪拌中，將於3Q毫升甲苯之7.1克氯 乙醯氯溶液逐滴加入。於4 5 ° Μ拌3 0分鐘，然後於室溫 連續攪拌。用500毫升醋酸乙醯稀釋反應溶液，及各用 2 5 0毫升水清洗兩次。所得之油在蒸發濃縮後，於矽膠 上層析並從丙酮/乙醚中再結晶出成鹽酸形式。得到1 -{4-〔Ν- (2 -異丙氣乙基）-Ν -氣乙醯胺基〕苄醯基ΙΑ - 〔 2 - ( 4 - 氣笨基 ） 乙基〕 六 氫吡阱 鹽酸鹽 。熔點 ： -2 6 - (請先閲讀背而之注意事吩洱填寫本頁^ 裝· 訂· 本紙張尺度遑用中《困家楳準(CNS) T4規格(210X297公:¢) 81. 7. 20.000¾ (II) 經濟部肀央標準局员工消费合作社印製 Λ 6 Π 6 五、發明説明（25) 146-147° 〇 用氨處理該鹽酸鹽得到自由基質。該自由酸物用二氯 甲烷萃取，然後蒸發濃縮並於矽膠上層析（溶析液：醋 酸乙酯）^從異丙醚中結晶出油狀基質：熔點：8 3 - 8 4 ° Ο 將於7 〇毫升乙醇中之1 · 0 6克甲酸加入於5 (]毫升乙醇中 .之4 · 8 3克自由基質中。室溫3天後，結晶現象發生。加 入少量丙酮及乙酸，並使於室溫再停滯2天，最後於0° 停滯1 2小時而得到懸浮液。用抽吸過濾懸浮液。於乾燥 箱6 0°及Κ Ο Η上乾燥其殘渣。得到1 - ( 4 -〔 Μ - ( 2 -異丙 氧乙基）-卩-氣乙醯胺]苄醯基}-4-〔2-(4-氯苯基）乙_]; 六氫吡阱甲酸鹽。熔點：1 0 5 - 1 0 7 ° 。 例4 ； 用類似於例1至例3所述之方式可以製備如下者： (a) 1-〔4-(Ν -甲基-Ν-氣乙醯胺）苄醯基〕-4-〔2-( 4 -氣苯基）乙基〕六氫吡阱；熔點：1 1 3 - 1 1 5 ° 。 (b) 1-(4-〔Ν- (3-甲基丁基）-Ν-氯乙醯胺基〕苄醯 基} -4-〔2- (4 -氯苯基）乙基〕-六氫吡阱。 (c) 1-〔2 -氣- 4-(M -氣乙醯胺基）苄醯基〕-4-〔2-( 4 -氮苯基）乙基〕六氫吡阱。 (d) 1-〔3-甲氣基- 4-(N-氮乙醯胺基）苄醯基〕-4-〔 2- (4 -氣苯基）乙基〕六氫吡阱。 (e ) 1 - { 4 -〔 N - ( 4 -甲基苯基）-N -氣乙醯胺基〕苄醯 -2 7 - 本紙張尺度逍用中《 β家«準(CNS)T4規怙(210X297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) (請先間讀背而之注意事項#填寫本\ 裝- 線- 9 A if Λ 4 s 66 ΑΠ 五、發明説明（26) 基）-4 -〔 2 - Μ -氮苯基）乙基〕六氫吡阱；熔點 :90-91° 〇 經濟构屮央標準局貝工消你合作杜印31 例5 ： 將 1 1 克 1 - ( 4 - 胺 苄 醯 基 ) -4 - [2 -(4 -氮苯基） 乙基 ] —1_> 氫 吡 阱 及 5 . 7克氯3 -乙氧丙烷懸浮於1 5 0 毫 升 異 丙 醇 中 且 於 10 0。 溶解。 將9 • 4 克 鉀 鹸 加入 之 9 且 使 混 合 物 沸 騰 回 流 2 0 小 時 〇 蒸 發 濃 縮 且 在 矽 膠上 層 析 而 得 到 油 * 該 油 從 二 氯 甲 烷 及 石 油 醚 中 結 晶 出 ,得 到 1 - C 4 - ( 3 - 乙 氣 丙 胺 基 ) 苄 酸 基 ] -4 - C 2 - (4 -氯苯基） 乙基〕 六氫 吡 阱 〇 熔 點 ·· 87 _ 8 9。 0 例 6 : 將 1 . 7克1 - (4 -胺苄醯基） - 4 - C 2-( 4 - 氯 苯 基 ) 乙 基 ] 氫 吡 阱 及 0 . 55克 三 乙 胺 引 入 2 5 毫升 二 氣 甲 院 中 〇 將 0 . 6 克 氯 乙 醛 氣 溶 液 逐 滴 加 入 之 〇 使暗 色 溶 液 留 置 過 夜 9 用 5 0 毫 升 二 氯 甲 院 烯 釋 i 用 1 N 氮 氣化 納 溶 液 洗 ， 於 硫 酸 m 上 乾 燥 9 且 蒸 發 濃 縮 0 所 得 之 結晶 物 再 從 丙 酮 中 結 晶 出 0 得 到 1 - ( 4 - 氣 乙 醯 胺 苄 酸 基 )-4 - 〔2 - (4 -氣苯 基 ) 乙 基 __1_ 氫 吡 阱 〇 熔 點 ： 14 6 - 14 7° 〇 例 7 : 將 2 . 3 4 克 1 - C 1- ( 4 - 氣 苯 基 ) 乙 基〕 .1... 氫 吡 阱 及 1 . 5 7 克 N - 乙 基 二 異 丙 胺 引 入 40 毫 升 四 氫 呋喃 中 〇 2 . 36克 4 - 氣 乙 m 胺 苄 酸 氯 化 物 C 見 j. Μ e d • Ch e in . 2 8 ( 1 9 8 5 ) 9 1 ϋ ] 分 成 數 小 部 分 加 入 之 0 於 4 0 0 3 0分鐘 後 » 蒸 發 濃 縮 此 (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁f 裝· 訂- 本紙張尺度逡用中β B家«準(CNS)T4規怙(210x297公；Jt) 81. 7. 20.000張（II) 五、發明説明（27) 液 溶 氫 六 層基 CO 上醯14 0 苄 ： 矽胺點 在醯熔 渣乙 C 殘氯阱 8 例 Λ 6 Η 6 到 得 〇 出 晶 結 再 中 m 丙 從 且 基 乙 \]/ 基 苯 氯 克 6 ti 由ο 式 方 之 述 所 3 例 於 似 基 醯 苄 胺甲 基^ Μ ) 0 _ 基 甲{4苯- 4 I 势 1 f 甲 - 得 - 2 4 4 - 而 - 4 2 -應C } 反 - 基 乙 醯 乙 氯 基 乙 氯 -1 醯}12 乙基0-氣 1112 與苄點 哄 J擦 吡基 。 氫胺阱 六甲吡 I—V N 氮 六 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本 /V 將卩 ) § a V ( 冷 :外 質之 物酯 始甲 起二 備酸 製硫 下克 如3 有 於 置 酚 硫 乙 氮 I 4 克 徐 〇 内 容 勺 白 裝· % 約 1 到 C 於得 入持 。 加保餾 滴並蒸 逐熱並 丨加液 心溶 2 k . { d 之 OH物後 a, I N 合卻 之混冷 升將該 毫而取 41卻萃 將冷醚 徐外乙 小 甲 氯 基 ，。乙 肖"*本 分 時0翰 去 除 用 訂- 粘 55 熔ο 物 化 巴 毫 -下 氫 六 0£羰 13氧 及乙 氮1-於克 熱 ΠΗ 力 阱 與 物 化 氮 基 乙 苯 0甲 - 4 克 入 另 再ο 時 小 克

T 入 加 另 再 後 時 小 經濟部屮央標準局IS：工消合作社印製 上 水 冰 於 倒 液 溶 此 將 後 時 5 Λ • d 1 5且4. ，共 阱總 —ru叶 ο 氫阱 六吡 羰氫 氧六 乙羰 氧 乙 I 1 克 濃油烷 1 用之甲基 動氯 流二 得及 而烷 縮甲 濃氮 發二 蒸 : 。液 取析 萃溶 0 ( 乙化 用純 ，析 性層 鹼上 強膠 呈矽 使於 OH再 _ 丙 氫 。六 2)基 :羰 3J 氣 乙 克ο 9 之 得 .所 基 Η 苯升 魏毫ο 甲 ο - 7 4 β ( 箩 下 -{流 丨回 於 下 畊 乙 煮 本紙》尺度逍用中《«家樣準(CNS) 規格(210x297公Λ) 81. 7. 20.000¾ (II) _ 五、發明説明（28) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 醋晶 5 用結為 ，再點 性中熔 鹼醚之 呈油阱 使石吡 0H\ 氫 Naa 六 濃乙 ΊΛ 用得基 ，而乙 液 ，> 溶縮基 釋濃苯 稀發魏 水蒸甲 冰並4-用 ，{ Ο 取 2 時萃 t 小酯1-7 J—I 乙 Ο 沸酸出 由 酸 苄 胺 甲 I 4 克 克 吡-熔 氫 } ί 六基鹽。 j 醯酸1°ο 基苄鹽12由 乙胺經0-, } 甲 C 1 式 基 4 阱： 方 苯 < 吡點 之 魏1-氫熔 述 甲得六； 所 4-製 3 質 3 ί 。 基基 例 2 OQ 乙此 於 t 於 } 化：似 1-中基純 9 類 克胺苯}例 基 乙 \J/ 基 苯 溴 及基睡甲(4， 眯二-5° 一一於C218 羰阱 _ 點 0 甲 魏解 甲分 基反 醯氣 苄醯 胺乙 甲氣 4-與 ί 哄 1-吡 克氫 4 • 六

(請先WI讀背而之注意事項再塡寫本A 裝- 訂· 得 製 而 應 基 胺 甲 - N I0 乙 氯 基 醯 苄 粘 熔 阱 吼 氫 六 •—\ 基 乙 基 苯 溴 基合 甲混 二熱 水加 無。 升止 毫停 N 5 · W 2 氣 N 於放 克酸烈 Θ苄劇 I胺， 甲後 (a-N-si β對S *克1 物 6 約 始1.0 起之中 備中液 製拌溶 下攪胺 如溫醯 室甲 將 入 加 唑 咪 二 毅 苯物 溴合 4-混 ( 此 2 伴 C 0 1-中 克浴 7-油 1Χ 入5° σ 8 力 一 ο , 8 後於 鐘 。 分阱 LL· 5 叶 於氫 且六 > i—\ 〇 基 o J 6 乙 至 J 物基 ,苄 中 } 液基 溶胺 之甲 卻 N 令 ( ' -V 此4- 入C 加1-水出 及晶 液結 溶 。 納中 化拌 氣ft 氫在 2N係 將物 〇 合 鐘混 分此 45且 過 吸 油 Ο 阱 批 氫 六 I~~\ 基 乙 〇 \)/ ο 基94 苯3- .漠9 I : 4 ί點 - 熔 2 C ο I 之 4 - 洗 J 水 基及 醯濾 本紙》尺度逍用中Β國家«毕(CNS) Τ4規格(210X297公址) 81. 7. 20.000ft (II)

T 經濟部屮央標準局貝工消你合作社印製 五、發明説明（29) 例1 0 : 類似於例3所述之方式，由1克1 - ( 4 -乙胺苄醯基） -4-〔2-(4-氮苯基）乙基〕六氫吡阱（見£?-4-489 6 9 0 ,例2 3 )與氛乙醯氣反應而製得1 - { 4 -〔 N -乙基-N -氛乙醯胺基〕苄醯基）-4-〔2- (4 -氣苯基）乙基〕六 氫吡阱。熔點：1 1 8 - 1 2 0 ° 。 · 類似於例9a所述之方式，由4 -乙胺苄酸及1-〔 2- (4-氯苯基）乙基〕六氫吡阱製得起始物質。熔點：99-101° 〇 例1 1 : 類似於例6所述方式，由1.35克1-〔4- (2 -異丙氧乙 基）胺苄醯基〕-4-〔2- (4 -氮苯基）乙基〕六氫吡阱 與氯乙醯氣反應而得到1- {4-〔N- (2 -異丙氣乙基）-氯乙醯胺基〕苄醯基} -4-〔2- (4-氯苯基）乙基〕 六氫吡阱。I R ( C Η 2 C 1 2 ) : 1 6 5 0 c m ―1 (寬廣）；N M R (C D C 1 3 ) : 1 · 1 5 ( t，3 Η ) , 1 . 8 ( πι，2 Η )，2 . 5 ( tn)及 2.6 (t)(及 6H)， 2.8 (t, 2H)， 3.4 (m, 6H)， 3.85 (m, 6H), 7.15 (d, 2H), 7.3 (in, 4H), 7.5 ppm (d, 2 H ). m 1 2 ： 將2. 5克4-乙魏乙醯苄酸引30毫升二甲基甲醯胺中， 並加入1 . 7 5克N，N -羰二咪唑。於室溫將此混合物攪拌 1 U分鐘。於8 (1°加入1 . 7 5克1 -〔 2 - ( 4 -氣苯基）乙基〕 -3 1 - 本紙»尺度遑用中國β家«毕(CNS)T4規格(210X297公*) 81. 7. 20.000ik(l!) (請先閲請背而之注意事項再填寫本& 裝- 訂 五、發明説明（30) 於 物 合 混 拌 再 〇 阱. 批 氫 Λ 6 Π 6 此 縮 濃 發 蒸 〇 鐘 分 鹽- 4 酸ί 鹽- 2 出ί 晶 -4 結 -再 J 中基 醚醯 乙苄 \ ) 醇基 .乙胺 從醯 0 乙 油魏 析乙 層 ί 並 4 \__f 液1-溶到 應得 反 0 點 熔 0 鹽 酸 鹽 阱 Γΐ 氫 六 t—\ 基 乙 基 苯 氣 將將 \1/ 3 ο /IV ο ·* ο 5 質 1 I -物 ο 4 始 1 起至 備熱 製加 下並 如中 瓶 燒 底 圓 入 引 酸 乙 颈 克 入 加 分 部 逐 酸 苄 胺 後 然 時 小 2 物 合 混 留 保 5 物於 入合解 升 毫 用 並 濃 *^v 升 毫 過 經 〇 解 溶 物 合 混 加混 〇 此 〇. 濾 00過 至10 八，yf X yx. W 其 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁0 之 化 酸 約 至 縮 濃 及 醇 甲 升 毫 溶苄 時胺 態醯 濕乙 為巯 仍4-在 。 後升 然毫 裝- 出 晶 結 酸 克 且 中 喃 呋 氫 四 升 毫 ο 5 4 〇 於 0 溶 22酸 -2节 20胺 2醯 點乙 熔 - 夜 過 物 .2合 17混 及拌 鹼攪 鉀 。 克之 2入 9 Π 3 力 將者 烷 乙 碘 升 毫 及 中 2 喃量 呋少 氩及 四水 升升 毫毫 ο ο 5 ο 人、'、2 將 。颞 液乙 濾4-匕 Μ -Μ 0 化得 酸 。 I晶 HC結 濃色 用黃 且出。 ,晶r 液結21 溶再9-狀中20 濁醇 ： 此丙點 濾異熔 過從 C 。及酸 入濾苄 加過胺 OH吸醯 Na抽乙 M. 訂- r 經濟部屮央橾準局貝工消伢合作社印製 如 例 化 氧- S 後 隨 則 要 〇 須者 若下 及如 ,得 式製 方可 述亦 所 〇 12酸 例苄 於過 似氮 類間 用 基 0 苄 .\1/ 基 胺 醯 乙 巯 甲 基 阱¾ 氫 六 t—\ 基 乙 \7 基 基 醱 ί卞 \—/ 基 胺 醯 乙 fis 亞 甲 苯 氮 氯 本紙張尺度遑用中國_家#毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 R6 aii^：_ 五、發明説明（31) 苯基）乙基〕六氫吡阱；及 (c ) 1 -〔 4 -(甲瞇乙醛胺基）苄醯基〕-4 -〔 2 - ( 4 -氛苯 基）乙基〕六氫吡阱。 例1 4 : 類似於1 2及1 4 a之方式，可製得1 - { 4 -〔 N -甲基-N -甲 巯乙醯胺基〕苄醯基} -4-〔2- (4 -氯苯基）乙基〕六 氫吡阱。 例1 “ ： 將1.3克乙魏乙酸溶於25毫升N, N -二甲基甲醯胺，且 加入2 . 3克N , N -羰二眯唑。於室溫1 5分鐘後，於外溫9 0 ° 加熱混合物5分鐘。然後加入3 · 5克1 -〔 4 - ( N -甲胺基） 苄醯基〕-4-〔2- (4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱（見EP-

(請先閲讀背而之注意事項再填窍本K 裝- 訂_ 小 ：4 苯 14液{氯 物析1-4- 合溶到ί 混丨得2-。 此油而 Γ、4° 持此理4-16 保析處 _3- 溫層酸£)16 基 外上鹽點 。膠性1fr熔 1〇矽醇 +、.， 1 在以 D 鹽 於 基 is而。㈣酸 且 胺薄 ,&2)醯 f 物 d 阱 } 、 ..乙 t j混酮:s氫 #|縮丙-2:六 o’ 濃 \ T3 69發烷基基 9 蒸甲甲乙 8 -4 0 泰 N } A-時二 C 基 Μ 經濟部屮央標準局罚工消费合作杜印製

3 基 -由乙-45° 6 , )/ --^ 1A 12基基3-例苯醯16 於氯苄 ： 似4-}點 類 {基熔 2-胺 CM 克 丙 氫 六 C 基 1-醯 克醯 4 .丙 4 ( 及.- 酸4 \J 苄 -胺?1丨 辱 基i基 ϋ “ *本 阱 Btt 氫 六 t-N 基 乙 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙張尺度遑用中《困家«準(CNS) T4規格(210X297公*) 五、發明説明（32) 將六 克 氫 ο夜 將過 且液 ，溶 Λ 6 Π 6 基氫 苯四 氣升 4-毫 3 4 2 入 \—- - 弓 4-質 -基 ) g 基ni ilHU 苄克 胺82 - . 4 ϋ 丨及 1-阱 基 乙 入 加 滴 逐 液 溶 之 物 化 氯 酸 丙 氯- 3 克 呋留 中 喃 比 置 氯 二 於 溶 其 使 且 液 浮 懸 之 生 産 此 縮 濃 發 蒸 中 -水 J 及基 烷醯 甲苄 到 得 中 目 機 有 從 基 苯 氨 \J/ 5; 基熔 胺 〇 醯阱 丙吡 氯氫 3- 六 /V· t—\ 4- 基 C 乙 Μ. 例乙ί 基 於，—. 4 乙 似基 t >類苯1-基 氯得苯 基 氣六 ί 及基熔 1-阱胺， 克吡基阱 2 氫醯吡 由六丁氫 基 醯 苄 氣 基 醯 製氣 而4- 物^ 匕 -/1 2 氯 C 酸4- T得 (4製 1 物 2 化- 氣T酸 }戊 基氣 醋5- 苄克 8 胺 cn - · 4 ο € 及 1-阱 克毗 2 氮 由六， i~\ 16基 例乙 似 } 類基 苯 基 5 醯11 苄 ·· . 點 胺熔 基 ， 醯阱 戊吡 氯氫 5-六 /C 4-基 C 乙 基 苯 氣 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁f 裝· .1T-

M 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 基烷 ο 苯甲 將氯氮 4 二 基 ο 胺及 醯阱 丙吡 氯氫 - Ί、 3 In /IV t-\ 4-基 C 乙 I I 1X 克 沸 煮 液 溶 將 下 流 回 於 基 3 6 0 I 苄 ： 胺 點 醯熔 烯 。 丙阱 - t 4 叶 ί 氫 1-六 至 *~, 得基 〇 乙 本紙》尺度逍用中《國家楳毕(CNS) Τ4規格(210X297公*) 基 醯 苄 升縮 毫濃 2 發 於蒸 溶 後 胺然 乙 ， 三時 克小 基 苯 氯 81. 7. 20,000^ (II) 五、發明説明（33) 經濟部屮央橾準局Κ3：工消t合作杜印Μ Μ M. : 基 者醯 下苄 以 > 得基 製胺 可醯 ， 乙 式胺 方甲 之二 9 ί I Ν 至 - Ν >fv HJ 汐 I 4 於Γ, 似 -類)1 基 阱 lltt 氫 六 J 基 乙 \—/ 基 -) 苯C4基 氮 _ 苯 4-)1氛 基 醯 苄 • VI/ 基 胺 醯 乙 基 啶 »tt 氫 六 氫 六 /~\ 基 乙 基基 乙乙 氧 } 丙基 異苯 2 氣 基 胺 醯 乙 氣 室 於 ο 入 D 力 銷 酚 硫 將 且 中 醇 -(4乙 CN-水 -C2無 {4-升 _ T毫 1 ο -J } 5 克 5-基於 將醯溶 苄} 例 /C 阱 吼 氫 六 攪 0 萃 下酸 溫乙 室用 於 0 再縮 〇 濃 納使 酚物 硫應 克反 1 此 另發 入蒸 加且 且 - ， 時 時小 WJ 3 1 物 物合 合混 混此 拌拌 並到 ,得 相 。 W出 洗晶 清 結 水油 、 色 水黃 打淡 蘇使-N 、中 } 水烷基 用己乙 續及氣 連醚丙 且乙異 ，從2-渣 。< 殘之N-狀縮t 油濃4-此發ί 取蒸1- 醯 苄 J 基 胺 醯 乙 魏 苯 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本13^ 裝- 訂' 線- 基 ft 將 升 毫 點 熔 ο 阱 氫 六 ~\ 基 乙 基 苯 氯 中 喃 呋 氫 一 4 ί ί—一四 /«V 克 I 對 2 ^ 5 - 基 苯 氣 入 加 質 基 之 中 喃 呋 氫 ·· ( 基ttt至 NJ ^ ^ -I 氫 Ί氧」、中 丙 > 拌 異n« 於 並 基 乙 於 後 隨 基 胺 基 醯 苄

HJ 將 5入、、 方 溶 克 四此 對伴 絶 Μ 升溫 毫室 5 於 於 〇 將入 滴加 逐液 内 溶 鐘氣 分醯 •3 乙 氧 甲 克 本紙ft尺度遏和中β B家«準(CNS) T4規格(210X297公ft) 81. 7. 20,000¾ (11) A 6 It 6 _ 五、發明説明（34) 混合物3 0分鐘，及蒸發濃縮。殘渣溶於水及醋酸乙酯中 ,且用磺酸氫納溶液及水清洗有機相直到呈中性，並蒸 發濃縮。棕色油在矽膠上層析。用酸化鹽酸處理此混合 物。從丙酮及乙醚中結晶出得到1 - ( 4 -〔 N - ( 2 -異丙氧 乙基）-N -甲氣乙醯胺基〕苄醯基）-4 -〔 2 - ( 4 -氮苯基 )乙基〕六氫吡哄鹽酸鹽。熔點：1 4 9 - 1 5 1 ° 。 例2 3 : 於1«拌中將3克1-(4-〔N- (2 -異丙氧乙基）胺基〕 苄醯基）-4 -〔 2 - ( 4 -氯苯基）乙基]，六氫吡哄.溶於4 0 毫升絶對四氬呋喃中並冷卻至3 °C ^將1 . 0 8克H'u'n i g基質 加入之，然後於5分鐘内將於5毫升絶對四氫呋喃中之 0.65克丙醯酸氯之溶液逐滴加入。於室溫jf拌此混合物 3 0分鐘，蒸發濃縮。殘渣溶於水及醋酸乙酯中，用磺酸 氫鈉溶液及水清洗有機相直到呈中性，且蒸發濃縮之。 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本13^ 裝· 線· 丙} 從基 〇 乙 物氣 合丙 混異 匕-ί 2 31 /IV 理 處Ν-0 C 鹽4-化 { 醚1-以到 〇 得 析出 層晶 上結 _ 再 砂中 在醚 油乙 色及 棕酮 基 醯 苄 Ί> 基 胺 醯 烯 丙 基 乙 基 苯 氮 點 熔 Ο 鹽 酸 鹽 阱 Btt 氫 六 經濟部屮央楳準局员工消费合作社印製

M 乙氫 似 } 類基 ft 克 2 -3 c 1 由 I 到 ,T得 式}而 方基應 述醯反 所苄氯 233 醯 例基乙 於胺與 氣六 丙 J 異基 2 乙 Ν-基 C 苯 Λ4-氮 基 醯 苄 /—v 基 胺 布3 醋 乙 基 3 乙基 氣乙 丙 } 異«-2-苯 ( 氣 81. 7. 20,000ft (II) 本紙»尺度遑用中《«家樣準(CNS)»P 4規格(210X297公址） Q Λ 4 ού. 66 ΛΠ 五、發明説明（35) 經濟部屮央橾準局员工消赀合作杜印31 Μ 吡 阱 鹽 酸 鹽 0 熔 點 * 1 4 2-14 4 ° 0 例 2 5 : 類 似 於 例 2 3所 述 方 式 f 由 3克卜 { 4 - [N- (2- 異 丙氣 乙 基 ) 胺 基 ] 苄 醯 基 } -4 - [2- (4 -氯苯基） 乙 基 〕六 氫 吡 阱 及 乙 二 酸 ακι 早 甲 酯 氣 反 應而 得 到卜 { 4- C N - (2-異 丙 氣 乙 基 ) -N -甲氣羰基羰胺基〕 苄醯基）- 4 - [2 -(4 - 氛 苯 基 ) 乙 基 —L-. 氫 吡 阱 鹽 酸鹽 〇 熔點 :15 2-1 5 4 〇 〇 例 a : 類 似 於 例 2 3 > 由 1 - { 4 - C N -( 1 - 異丙 氧乙 基） 胺基〕 苄 醯 基 } -4 - [2 - (4 -氮苯基）乙基〕六氫吡阱 與 順丁 烯 二 酸 甲 酯 氣 反 應 而 得 到 1 - { 4- C N -( 2-異 丙氧乙基） -N - (3 -甲氣羰丙- 2 - 烯 (Z )- 1 - _ -基）胺基〕 苄 m 基）- 4 - C 2 - ( 4 - 氯 苯 基 ) 乙 基 ] 六氳 吡 阱。 例 25 b : 類 似 於 例 2 3 * 由 1 - { 4 - C N-( 2 - 異丙 氧乙 基） 胺基〕 苄 醯 基 } -4 - [2 - (4 -氯苯基）乙基〕ί S氫吡阱 與 甲酸 甲 酯 氯 反 應 而 得 1 - { 4 - C N - (2- 異 丙氣 乙基 )- N - (3- 甲 氧 羰 丙 -2 -烯（E) -1 -酮- 基 )胺 基 〕苄 醯基 }- 4 - [2- ( 4 - 氯 苯 基 ) 乙 基 ] 氫 吡 阱。 例 25 c : 類 似 於 例 2 3所 逑 方 式 > 由 1- { 4 - [N - (2- 異丙氣乙基 ) 胺 基 ] 苄 II 基 } -4 - [2 - (4 -氣苯基） 乙基〕 氫吡 啶 與 順 丁 烯 二 酸 乙 酯 氮 而 得 到1- { 4- C N -( 2-異尹 Γ氧乙 (請先閲讀背而之注意事項再場寫本1 裝- 訂- 本紙张尺度遑用中β «家樣準(CHS) «Μ規格(210X297公;St) 81. 7. 20.000张（II) Λ 6 Η 6 i γ»» 五、發明説明（36) 基）-Ν - ( 3 -乙氧羰丙-2 -烯（Ζ ) - 1 -酮一基 > 胺基]苄醯基 } - 4 -〔 2 - ( 4 -氮苯基）乙基〕六氫吡阱。熔點：181-1 8 3 ° 0 例 2 5d : 類似於例2 3所述方式，由1 - { 4 -〔 N - ( 2 -異丙氯乙基 )胺基〕苄醯基）-4 -〔 2 - ( 4 -氣苯基）乙基〕六氫吡 阱及甲酸乙酯氯而得到1- {4-〔N- (2 -異丙氧乙基）-N- (3 -乙氣羰丙-2-烯（E)-l-酮-基）胺基〕苄醯基）-4- 〔2- (4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱鹽酸鹽。熔點： 180-182° 〇 (請先閲讀背而之注意事項孙塡寫本^ 裝- M. 中 喃 呋 氫 四 對 絶 升 毫 ο 4 於 溶 阱 0 氫 六 苄 氯 - 4 克 8 1X 將 及 鹼。 S 〇 i 8 Π 3 Hu約 克至 3 7 升 1.上 將溫 續内狀基20 連。油胺5-,入將醯20 中加 。乙： 拌氯液氯點 攪酸溶N-熔 Μ 苄 胺 醯I 乙 氯 I 4 克 此 縮 濃 發 蒸 後 鐘 分 訂- 提-浸Τ 中 3 水基 於醯 渣苄 殘} 到 得 阱 itt 氫 六 .»»1.· 基 苄 氯 經濟部屮央標準局貝工消伢合作杜印製 式 方 述 所-21-丙到 例苯得 於 3 而 似ί氮-2 類1-酸丙 II 苄苯 Μ 六 ~—\ 基 烯 }(1阱 基 I 批 烯4氫 克 阱胺 03吡醯 csa 氮乙 由六氮 點 熔 及 C·胺 -哄.疏 1[3 吡乙 I 氫氮-4 六4-] 基克基 皮21醯 桂2苄 81. 7. 20,000¾ (li) 本紙張尺度遑用中《«家«準(CNS) Τ4規格(210X297公Λ) 經濟部中央橾準局貝工消伢合作杜印奴 五、發明説明（37) 類似於例2 6所述方法，由1 . 5 4克1 -〔 3 - ( 4 -氯苯基） 丙基〕六氫吡阱及1 . 2 4克4 -氯乙醯胺苄酸氮而得到1 -〔 4 - ( Μ -氣乙醯胺基）苄醯基〕-4 -〔 3 - ( 4 -氯苯基）苯 基〕六氫吡阱。熔點：1 5 8 - 1 6 1° 。 例29 : 類似於例2 2所述之方式，由2克1 - ( 2 -胺苄醯基）-4 -〔2- (4 -氯苯基）乙基]六氫吡阱與氣乙醯氮反應而得 到1 -〔 2 - ( N -氯乙醯胺基）苄醯基〕-4 -〔 2 - ( 4 -氯苯 基）乙基〕六氫吡阱。熔點：1 Q 8 - 1 0 9 ° 。 如下製備起始物質： 將1 〇克鄰胺苯甲醯甲酸懸浮於1 0 0毫升二噁烷中。加 熱懸浮液至内溫為6 0 ° ,且於1 0分鐘内將於2 0毫升二噁 烷中之13. 74克1-〔 2- (4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱遂 滴加入之。於回流下使混合物沸騰3 G分鐘，然後蒸發濃 縮之。殘渣溶於乙醚中，用蘇打溶液（1 % )洗。蒸發濃縮 此醚溶液，及從己烷中再結晶黃色油。得到1 - ( 2 -胺苄 醯基）-4 -〔 2 - ( 4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱。熔點： 78-80° 〇 例30 : 類似於例2 6所述方式，由2克之1 -〔 4 - ( 4 -氣苯基） 丁基〕六氬吡阱（見美國專利4 7 2 5 5 9 7 )及1 . 9 3克4 -氮乙醯胺苄酸氣製得1 -〔 4 - ( N -氣乙醛胺基）苄醯基〕 - 4 -〔 4 - ( 4 -氯苯基）丁基〕六氫吡阱。熔點·· 1 5 8 - -3 9 - A 6 Π 6 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本一ί、 裝- 訂_ 線< •Γ 本紙》尺度逍用中BBI家tt毕(CNS)«p4規格(2丨0父297公*> 81. 7. 20.000张（II) - 五、發明説明（3印 A 6 Π 6 1 ϋ 〇 例：η ： 類 似 於 例 2 6所 述方 式 5 由 2 . 5克1 - 〔2- (4-氛 苯 基） 乙 基 ] 氫 吡 阱 與2 . 7 2 克 3 - 氛 乙醯 胺 基苄 酸氯 (見美 國 專 利 4 0 9 3 7 3 9) 製得1 - [3 - (N -氯乙醯胺）苄 m 基〕 - 4- C 2 - ( 4 - 氯 苯 基） 乙 基 ] -I .. 氫批 阱 〇熔 點：1 2 5 -12 6 ° 〇 例 3 2 ： 類 似 於 例 2 6所 述方 式 > 由 2 . 3 3克 1 - (2- 胺苯基） 氫 吡 阱 與 1 · 4 4克 4 - 氯乙 醯 胺 基 苄 酸氯 製 得1- C 4- (N -氛 乙 醯 胺 基 ) 苄 醯 基 〕-4 - (2 -氯苯基） 六氫吡啶。 熔 點： 17 7 - 17 9 0 0 例 33 ： 將 0 . 42克 之 5 0 %氫 化 鈉 分 散 液引 入 2 5毫 升絶對二甲 基 甲 醯 胺 中 0 將 於 3 0毫 升 絶 對 二 甲基 甲 醯胺 中之1 -1 〔4- ( N - 二 甲胺甲醛 :基 胺 基） 苄 醯 基 } -4 - C 2 -(4 -氮苯 基 )乙 基始 六 出 開 一〇 ，於 後將 鐘。 t ο 分 3 5 . 1 於 約 。。止 之停 入時 加。 滴60 逐後 溫鐘 室分 K5 液在 溶而 阱 ， 吡體 氫氣 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本h 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局Μ工消合作社印製 〇 蒸 入 Ο 加時 液小 溶 4 溴拌 基攪 乙 。 氣60 丙在 異及 2-時 之小 中 1 胺拌 0 0 甲中 基溫 甲室 二於 對液 絶合 升混 毫此 混 此 縮 濃 發 基 胺 苄 {基 1-醯 到甲 得胺 。基 析甲 層二 酸-鹽 性 醇 ! I 4 用-丨 上T-0 ) η 矽基 I 於乙-4 並氧 } 物丙基 合異醯

N lltt 氫 六 /—\ 基 乙 \—/· 基 苯 氣 本紙ft尺度逍用中β B家楳準(CNS) T4規格(210X297公Λ) 81. 7. 20.000¾ (II) 五、發明説明（39) 粘 熔 ο 鹽 酸 鹽 阱 Μ 克1-Z 得 由製 ，氯 式酸 方苄 述基 1 胺(4 2bsl I 例乙-4 似氛 } 類4-基 與 if ft 類 阱基 吡胺 2 克基 例51醯 於 6 ίτ 似與 } Λ 6 Η 6 阱苄 比 M(基 六胺I ) 醯 基乙 苯氯 氣N- 粘 熔 ο 阱 氫 六 -\J/ 基 苯 氯 氫·醯 六氣 - \)r . 基 ί 苯4-氯 C I I 3 1 (得 1 製 克氯 2 ο 酸 5¥ 由基 ，胺 式醯 方乙 述氯 點 熔 〇 阱 IX 氫 六 基 苯 氯 (請先閲讀背而之注意事項再填窝本ί、 裝· ft 基學 ί 氣 C酸 1 乙 克苯 6 ί 6 胺 1.醯 由乙 ，氯 式4- 方克 述 2 所與 6 2 阱 例吡 於氫 似六 類 3 乙學 丨化 基國 苯美 氯見 訂_ 熔M. 4 基3-6 誌醯 1 雜乙： 會苯點 基 〇 胺阱 醯吡 乙氫 氯六 I Ν. *~^ ί 基 4-乙 \_t \7 1-基 得苯 製氮 r. 克 經濟部屮央榣準局貝工消费合作社印製 - 中 4 - 烷 } 甲 基氯 0 二 苄對 胺絶 4-升 ( 毫 之 中 烷 甲 氛 二 對 絶 升 10毫 於 5 3溶於 將阱將 吡且 氫 ， 六胺 > 乙 基二 苯克 -ly 2 氣 · 氯 醯 甲 胺 基 1 甲 入二 加克 基機 ， 胺有到 基洗得 甲水 。 二 。狀 4-時鹽 克小酸 124 鹽 Q拌成 入M晶 加物結 , 合波 後混可 時將液 小再度 2 中黏 溫溫高 室室 。 於於縮 。後濃 入之發 加。蒸 滴啶 ， 逐吡相 本紙張尺度遑用中家楳準(CNS) Τ4規格(210X29/公釐） 81. 7. 20,000i|t (II) 五、發明説明（40)

M Λ 6 Π 6 基 咤* £ 苄 基 胺 基 甲 胺 基 甲

Lb ff. 氫 六 i〆 基 乙 \lf· 基 苯 氣 例 八.、、 方 似 類 1 基5-與胺19 阱醯： 吡乙點 氫氮熔 式醯1 方乙基 之氣醯 述4-乙 所克苯 1/ N ο ( 7 .基 4 4 ^ [ 2 T3t - ί _ ro 氣 1 4 - uu 2 4 妾 點 丨得 溶 1 氣 。 克酸 045醋 酸1.基 鹽 由苯 阱 ，胺 阱 批 氫 六 \v/ 基 苯 氯 ft 胺 氣加 氧M並至 二巾升 異-i烷上 14 t 2 f 甲溫 丨-氨内 Ν ί二是 t - 升於 1 4 · 4 I«> { ο J 5 1-基於 克醯溶(9 55节}酸 1 /—ν 2 ί卞 將基例過 % % ο 9 /{V 酸 苄 過 氯 間 克 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本一4 乙 基 攪 並 基S拌 if 阱 乙吡 巯氫 苯六 I N f~\ -基 間另 克 ， 56後 ο鐘 入分 加30 溶 此 縮 濃 發 蒸 後 鐘 分 裝· 訂· 經濟部中央標準局Κ3：工消费合作社印製 清 提 水浸 及中 液水-Ν 溶於 } 納渣基 氫殘乙 酸。氣 碩縮丙 用濃異 且發 2 { ，蒸 C -醋後N-C2 乙然t -。 酸 * 4 I 6 醋性 { }11 及中1-基5-水呈到酸 1 於到得苄 : 溶直 ，/—ν 點 渣相t)基熔 殘機es胺。 。有lg醯阱 液洗(d乙吡 Μ 基 苯 氯 δι氫 苯六 - Ν Ί-ν -基 丨乙 克 2 ·-1 4 V、 由- 4 > I 式} 方基 之醯 述苄 所 J 23基 例胺 於} 似基 類乙 氧 } 基 1 乙 例氣 { 丙 阱異 吡2-氫丨 N- In ν 丙 3 異基 2 乙 /1.· \i/ N-* C苯 4 氛 得 而 應 反 氣 酯 乙 單 酸 基 醯 苄 一—ν 菡 胺 醯 乙 羰 氣 甲 線· 本紙》尺度遑用中a β家樣準(CNS) Ή規格(2丨0X29/公*) 81. 7. 20.000¾ (!1) 214549 A 6 Π 6 V 4 /|\ 明 説 明 發 ·» 五 基 乙 \—/· 基 苯 氣 粘 熔 0 鹽 酸 鹽 哄 % 氫

M 得 而 應 反 氛 酸 醋 基 ,T氣 式}醯 方基乙 之醯與 述¥} Rri—- 2 23基例 例胺ί 於 > 阱 似基吡 類乙氫 氣六 由 克 丙 異 基 苯 氯 基 乙 基基 乙苯 氣氣 丙4-異丨 基 醯 苄 基 胺0 乙 基 氧0 乙 點 熔 〇 鹽 酸 鹽 阱 吼 氫 六 J 基 乙 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本一^ Μ 苄 1 J 將胺 醯 克 4 I } 基 醯 乙阱 基比 氧XII 二 4 In 乙 I J T基 } 乙 基} 乙基 氣苯 丙氯 異4- 毫時 5 小 1* Αί 之物 中合 水混 升此 毫伴 5 0 於溫 將室 Ο 於 中 〇 醇之 乙入 升加 毫液 20溶 於納 溶化 }氣 41氫 J Ν 例 2 ί 升 中{ 酯1-乙到 酸得 醋而 於理 溶處 渣酸 殘鹽 ，化 後» 縮以 濃及 發 ， 蒸縮 〇 濃 基 胺0 乙 基 羥 鹽 酸 鹽 阱 iltt 氫 六 N _ ·—-\ }基 基乙 乙 } 基 醯 苄

發氧基 蒸丙苯 。異氯 洗 2 4 水 c C 用 Ν 2 且 ί .C 裝· 經濟部中央橾準局C3：工消费合作杜印製 M. 將 克 入夜 加過 且溫 ，室 中於 苯 - 基甲 醯升 苄毫 5 t-^ 1X 基於 胺 溶 }阱 基吡 乙氫 氣六 丙 J 異基 2 乙 /|\ \ϊ/ Ν 基 Γ7-··-本 4 氣 後 鐘 分 ο «i 物 合 混 拌0 溫 室 於 ο 鹼 绅 克 水 與 烷 甲 氣 二 於 佈 分 渣 殘 縮 濃 發 蒸 再 本紙ft尺度遑用中B因家«毕(CNS) T4規格(210X297公；¢) 81. 7. 20.000¾ (II) _：_ϋΐ 五、發明説明（42) 一一Ν- : C 液4-析 { 溶1- >—V MU 析得 層理 上處 _ 酸 矽鹽 在性 且醇 ， 用 物 〇 合 0 此 9 给Φ 濃丙 發 / 蒸烷 C 甲 間氯 \—/· -- 基點 醯熔 ί卞 〇 J 鹽 基酸 胺鹽 羰阱 氧吡 ί卞氫 ) 六 基 J 乙基 氣乙 丙 > 異基 2-苯 {氮 Μ 將 克 基 醯 苄 t—\ 基 胺 基 丙 氧 乙 對 絶 升 毫 ο 2 於 容 •,/1 阱¾ 氫 六 /—\ 基 乙 基 苯 氣 此混 縮此 濃縮 發濃 蒸發 ，蒸 後再 鐘且 ni分酸 Η 3 鹽 克拌入 3{s加 ο溫 。 入室取 加於萃 箸。酯 連苯乙 接甲酸 〇 \ 醋 中酯用 喃苄且 呋酸物 氫甲合 四氯混 及 質 基 升 毫 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁「 裝· 到-得 } ，基 出Μ 晶苄 結 J. 再基 中胺 醚羰 乙基 \ 氧 烷苄 已 } 從基 〇 丙 物氧 合乙 苯 氣 訂_

點 熔 〇 鹽 酸 鹽 阱% 氫 六 /~Ν 基 乙 基®L 2 苯 將氮 克 基 胺 羰 氧 丁 三 第 八、'- 方 溶 阱 比 ΠΗ 氫 六 J 基 乙 ---/ 基 { 甲 2-基 ί 甲4-一一 I I Ν i—Λ 基Ν, 醯升 苄毫 狀升 粉毫 克 ο 4 5 3 1 入於 加將 。後 中然 胺 ， 醯鐘 物 1 合之 混中 ，此胺 拌醯 攪甲 溫基 室甲 於二 分 克 經濟部肀央標準局IS：工消#合作杜印製 於 4 液於 游 及 酯鐘 醯分 磺30 苯物 甲合 昆 »,/1 基拌 乙 Μ 氣溫 丙室 異於- 20 <之 取 r 举4-(4 醚{-J - 2 乙 1 C 用到 I ，得T 縮而} 濃理基 發處胺 蒸酸羰 入 * 加時 滴小 逐 内 鐘 分 拌Μ 鹽 性 醇 用 ο 縮> 濃基 發乙 蒸氣 並丙 洗異 水 2 及 < 基 乙 基 苯 氣 氫 六 氣鹽 丁酸 三鹽 第哄 本紙»尺度遑用中B B家楳準(CNS)甲4規格(210X297公:it) 81. 7. 20.000¾ (II) o f Λ549 Λ 6 Π 6 五、發明説明（43) 點 熔 M. 與中 酸胺 苄醯 ) 甲 基基 胺甲 醯二 乙對 硪絶 亞升 乙毫 ( ο 3 4 於 克浮 2 懸 將ΙΙΦ 咪 羰至 N 熱 ，加 ，後 2 發膠胺 t 蒸矽醯 1-，在乙 克後並6S 75鐘，亞 1.分洗乙 入 3 水 N 加。 且 ί Q - 0 8 ， 4 8 於中 C 於。烷1-。哄 甲到 液吡氯得 溶氫二出(4 清六於晶 ， 澄1溶結[2 到基渣中- 。 得乙殘醇-44° Ί 6 〇 \—. 0 |\J t-\ 1 鐘基液從基3-分苯溶。醯16 20氯此析 ί卞: 溫4-縮層} 點 内丨濃上基熔 阱 批 氫 六 r—\ 基 乙 \1/ 基 苯 氣 在 液 溶 ί 酸 對 κ Ξ ί卞® s ® 始 Ξ« 起0*3-備20之 製於中 下解喃 如溶呋 酸氫 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁f 裝- 將 氫 四 4 中 克喃 苄四 } 對 基絶 胺升 0 毫 J ο 乙 4 魏於 乙將 入 加 滴 逐 攪 溫 室 晶 ： 結點 再熔 中 。 醇酸 乙苄 從 } 而基 安 ， αβ 液醯 浮乙 懸踽 濾亞 過乙 吸 ί 抽 4 。到 夜得 過 。 物物 合産 混形 此晶 拌出 Μ 克 訂_ 線. 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 基中 苯胺 氯醯 • ί 1 4 甲 將 {基 2-甲 基0 苄 •V/ 基 胺0 乙 m 亞 乙 升酸 毫苯 ο L1 5 過 於氣 溶3- }之 46中 例喃 ί 呋 阱氫 吡四 氫升 六毫 ο /—\ 3 基於 乙將 % 過性石 液中 \ 溶呈醚 清液乙 澄溶從 此使及 拌 。， ㈣中析 溫水層 室於上 於溶膠 C 渣矽 入殘在 加 0 0 滴物之 逐合取 溫混萃 室此烷 於縮甲 液濃氮 溶發二 丨蒸用 。並 夜 ， 本紙5fc尺度遑用中B »家»準(CHS) T 4規格(210X297公货> 81. 7. 20.000ft (II) 314¾49 Λ 6η 6 五、發明説明（44) 出 -Ϊ 2 晶 結-Γ。 中 τ6° 醇 D13 乙基5-\ 醯13 醇苄 ： 乙 -^點 及基熔 醚胺 。 油醯哄 乙 亞 乙 氬 六 ~^ 基 乙 基 苯 氯 Μ 基94 乙0. 氣入 亏 ΠΗ 铲 力 異且 - 2 , ί 中 Ν-烷 克噁 δ 1 二 1 升 將毫 ο 2 溶 酐 酸 甲 醯 甲 苯 胺 鄰 克 基 苯 氣 即溶此 立渣縮 是殘濃 於 C 發 ,物蒸 物合 C 合混性 混應中 此反呈 拌此到 Μ 縮直 。 濃相 50發機 溫蒸有 内，洗 於後水 。時用 阱小 ， ptfcl 中 氫。酯 六 2 乙 -—v C 酸 基出醋 乙釋於 到 -得C2 而-理T 處 } 酸基 鹽醯 化苄 醚3 用基 Ο 胺 析} 層基 上乙 膠氣 矽丙 在異 及2- /IV 物 N 合 C 混 2 50 。於 0°解’ 24溶5° 7-酸至 23甲液 :醛溶 點甲此 熔苯郤 。胺冷 鹽鄰。 酸克胺 鹽 3 醯 阱將三 吡：酸 氫質磷 六物基 3 始甲 基起六 乙備之 } 製餾 基下蒸 苯如升 氯 毫 且 混，物 拌後合 0夜混 溫過此 室物縮 於合濃 C混發 } 置蒸 烷留。 己。洗 含時水 , 小 以 油 1 層 無拌機 Η a 。 出 Ν ο 隹 5 勘 %於分 55及將 克鐘。 96分上 030冰 入物入 加合倒 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁1 裝- 經濟部中央標準局6¾工消赀合作杜印製 基Μ 到 1 得7-而10 濾 ·· 過點 吸熔 抽。 ogf 渣酸 殘甲 提醯 浸甲 醚苯 乙胺 用鄰 基吡 乙氫 氣六29 丙3 ο 異基入 2-乙加 /IV .VI/° Ν-基中 t 苯喃 2-氯呋 {4-氫 l-ί 四 將2-對 C絶 克 阱“： 乙 氣 丙 異 - 升 .} -4毫卻 } 3 ^ 基入外 醯引有 苄 } { J48質 基例基 8 胺ί .1 本紙»尺度逍用中因《家«毕(CNS) Τ4規格(210X29/公;it) 81. 7. 20,000¾ (II) Λ 6η 6 經濟部屮央榣準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（45) ，接箸將於2毫升絶對四氫呋喃中之ι] . 2 3 6克氯乙醯氮 溶液加入。於室溫Μ拌3 Q分鐘後，反應完成。蒸發濃縮 此混合物，而殘渣用醋酸乙酯萃取，用水洗，且再蒸發 濃縮一次。用醚化鹽酸處理而得到1 - ( 2 -〔 N - ( 2 -異丙 氣乙基）-N -氣乙醯胺基〕苄醯基）-4 -〔 2 - ( 4 -氮苯基 )乙基〕六氫吡阱鹽酸。熔點：1 1 2 - 1 1 3 ° 。 例 FiO : 類似於例26所述之方式，由7.72克1-〔 2- (4 -氣苯基 )乙基〕六氫吡阱與8克4- (N -氯乙醯-N-甲胺基）苄酸 氯得到1 -〔 4 - ( N -氣乙醯-N -甲胺基）苄醯基〕-4 -〔 2 -(4 -氣苯基）乙基〕六氫吡阱，在矽膠上層析（溶析液 :C H 2 C 1 2 / 丙酮）純化。熔點：1 1 3 - 1 1 5 ° 。 如下製備起始物質：將30.7克}1>1；111目基質及24.6克氣 乙醯氯（於50毫升二氯甲烷中）於5°C加入30克4- (Ν-甲胺基）苄酸（於500毫升二氯甲烷中）中。於室溫搜 拌2小時後，蒸發濃縮此懸浮液。用水浸提殘渣，用抽 吸過濾且用1N鹽酸沖洗。用醚浸提此混合物，且抽吸過 濾而得到4 - ( N -氯乙醯基）-N -甲胺基）苄酸，其溶點 (186° )為195-197° 。取其10克與150毫升二氮甲烷及 5滴吡啶和1 5毫升亞硫醯氮於回流下沸騰2小時。蒸發 濃縮且從己烷中再結晶出。得到4 - ( N -氯乙醯-N -甲胺 基）苄酸氮。熔點6 1 - 63° 。 例5 1 ： -4 7 - (請先閲1ft背而之注意事項#塡莴本If 裝· 本紙張尺度进用中B B家«準(CNS) Ή規格(2丨0x297公；St) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（46) 將（）· 9克甘胺酸乙S8鹽酸鹽溶於2 Π毫升乙醇中，且加 入（）.8 7克H 'u n i g基質及ϋ 5克1 - { 4 -〔 Ν - ( 2 -異丙氣乙基 )-Ν -氣乙醯胺基〕苄醯基} - 4 -〔 2 - ( 4 -氮苯基）乙基 〕六氫吡阱（例3 )。於回流下沸騰此混合物2 4小時。 蒸發濃縮此混合物，且殘渣溶於醋酸乙酯中，用水洗直 到呈中性。蒸發濃縮，並用醚化鹽酸處理而得到1 - { 4 -〔Ν- (2 -異丙氣乙基）-Ν- (Ν’ -乙氣親甲胺基）乙醒胺 基]苄醯基）-4 -〔 2 - ( 4 -氯苯基）乙基]六氫吡阱鹽 酸鹽。熔點：1 2 4 - 1 2 6 ° 。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁( 例 將將 鐘 入 引 酸 醋 氟 三 升 毫 升 毫 裝. 克 基 乙 氧 丙 異 分羧 5 氧 於 丁 〇 三 中第 烷Ν-甲-氣— 氫 六 t—__ 基 乙 \17 基 苯 氣 化 氧 氫 用 液 溶 應 反 此 縮 濃 4- ί發 - 蒸 2 rL ， - 後 4 - 時 } 小 基 2 醯溫 苄室 /—\ 〇 基入 胺加 中而 液理 溶處 納酸 和得氛 渣 1 基 殘到苄

鹽-化 T7-醚 D15 用基： 且醯點 縮苄熔 濃} 〇 發基酸 蒸胺鹽 。乙阱 取氣吡 萃丙氫 _ 異六 乙 2 f~^ 用 / 且 C 基 乙 經濟部中央標準局C3：工消件合作杜印51 (C:氫 :點六 質熔1 物 t 基 始酸乙 起化丨 氣基 基 醯 苄 成苯 化氯專 - f 4 酸ί Ψ 2 胺 ί 酸1-乙用 3-後 使然 氣 ， 醯 J 硫。 亞02 由7 001 之 狀 沫 泡 到 得 合 縮 阱 基 乙 基 苯 氣 成 形 而 應 反 0 乙 胺 醛 乙 與猥 再氣 。丁 阱三 吡第 氫Ν- I 六 81. 7. 20.000¾ (II) 本紙张尺度遑用中β國家1»準(CHS>T4規格(210X297公*) 五、發明説明（47) 基 30 η 苄為 ]I/ 基熔 胺 ， ) 哄 基吡 Λ 6 Π 6 基分 乙胺 1 乙 基胺 苯甲 氨二 4. 用 ( 後 2-隨 氫得 六而 基Μ苄 \1/ 基 胺 C 坡阱 氧吡 丁氮 三六 第 3 S-基 ( 乙- 3 .—, C基 1-苯 狀氣 沫4-泡 ί II2 於 克 6 使 下 在 存 Η ο Κ 狀 粉 細 徹 克 第 基 0 苄 \1/ 基 胺 羰 氧 丁 三 基 乙 、—^ 基 苯 氣 2 { 基接 克1-醒直 18狀苄步 4油3 一 與得基進 哄所胺再 吡。羰阱 氫應氧吡 六反丁氫 Μ 於Τ 鹽} 酸基 磺乙 苯氣 甲丙 對異 基2-乙 < 氣Ν-丙 C 異3- 基 乙 基 苯 氮 應 反 中 三六 第1 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁f 裝. 將 基 0 苄 胺 乙 氧 丙 異 氫HI 六克 7 t—Vo 基1. 乙與 } 下 基溫 苯室 氮於 4 且 於 溶 及 質 基 中於 喃 { 呋氯 氫醯 四乙 對氯 絶克 升94 毫7· ο 5 訂_ 中液縮 南 孚 農 1^3. V7I 呋懸發 氫稀蒸 四此 c 對縮性 絶濃中 升發呈 毫蒸到 一〇 用直 合 混 拌 攬 起 MU 0 得 m: 理 處 酸 鹽 中渣基 酯殘乙 乙析氧 酸層丙 醋上異 於膠2-溶矽ί 及在Ν- ，洗化 後水醚 鐘用用 分而且 t 經濟部肀央橾準局貝工消&合作杜印製 基點 醯熔 ί卞 〇 J 鹽 基酸 胺鹽 醯阱Μ 基 乙 .U/ 基 苯 氣 乙吡 氛氳-Λ Ν "Κ

胺例 乙丨 胺阱 甲吡 二氫 2-六 yiv U 4-基 C 乙 I 11 11/ 使基 ，苯 2 -LV 2 氮 例4-於ί 似Ζ- 類 C 基 醯 苄 乙 氮 與 本紙張尺度遠用中ΒΒ家棋準(CHS>T4規格(210X297公 8). 7. 20,000¾ (II) Λ 6 Π 6 五、發明説明（48) 醯氯反應，得到1 - I： 4 -〔 Ν - ( 2 -二甲胺乙基）-Ν -氮乙 醯胺基〕苄醱基} - 4 -〔 2 - ( 4 -氣苯基）乙基〕六氫吡 阱。其之鹽酸鹽在2 1 5 - 2 1 6 °熔化（分解）。 (請先閲讀背而之注意事項再填窍本^ 經濟部中央楳準扃貝工消费合作社印製 ^il 54b ： 於〇 . 4克碩上把存在下，將1 · 9克1 - { 4 -〔 H - 2 -二甲胺 乙基）-M-苄氣羰胺基]苄醯基} -4-〔2-(4-氣苯基） 乙基〕六氫吡阱於30毫升甲醇中氫化。抽吸過濾此混合 物，蒸發濃縮，用2N NaOH使呈鹼性，及用乙醚萃取。 蒸發濃縮此混合物且從醚中再結晶。得到1 - [ 4 - ( 2 -二 甲胺乙胺基）苄醯基]-4-〔2- (4 -氯苯基）乙基〕六 氫吡阱，熔點：7 4 - 7 8 ° 。用醇性鹽酸處理之，得到1 - 〔4- (2-二甲胺乙胺基）苄醯基〕-4-〔2- (4-氯笨基 )乙基〕六氫吡阱鹽酸鹽，熔點：> 2 7 5 ° 。 如下製備起始物質：將0 . 5克5 0 % N a Η懸浮液懸浮於1 5 毫升絶對Ν， Ν -二甲基甲醯胺中。將於3 0毫升Ν , Ν -二甲 基甲醯胺中之4.7克1_〔 4- (Μ -苄氣羰胺基）苄醯基〕-4 -〔 2 - ( 4 -氣苯基）乙基]六氫吡阱逐滴加入（見Ε Ρ - A -4 8 9 6 9 0 ,例2 8 )。於室溫搜拌此混合物過夜。蒸發濃 裝- 訂* 本紙ft尺度边用中《«家標準(CNS)>r 4規格(210X297公釐) 81. 7. 20.000¾ (II) 214549 Λ 6 Π 6 經濟部+央楳準局ts：工消仲合作杜印31 五、發明説明（40 .缩此混合物。將水加入殘渣中。用醋酸乙酯萃取混合物 ，及蒸發濃縮，而在矽膠上層析（溶析液：二氮甲烷/ 丙謂/甲醇7 0 : 3 0 : 8 )。得到黏性油即1 - ( 4 -〔 Μ -( 2 -二甲胺乙基）-Ν -苄氧羰胺基〕苄醯基} -4-〔 2-(4- 氣苯基）乙基〕.六氫吡哄再直接進一步反應。 m 5 5 ： 將0 · 8克1 - ( 2 -苯乙基）六氫吡阱溶解於1 5毫升二氯 甲烷中。然後繼續加入0.56克H Ifnig基質及1.5克4- (N-2-異丙氧乙基-N-氯乙醯胺基）苄醯氣（於5毫升二氣甲 烷中）。攪拌此混合物過夜，蒸發濃縮β其分佈於二氣 甲烷與水間。蒸發濃縮有機相，且在矽膠上層析（溶析 液··二氣甲烷/丙酮5 0 ·· 8及5 0 : 1 0 )。用醇性鹽酸處 理，得到1 - Μ -〔 Ν - ( 2 -異丙氧乙基）-Ν -氣乙醯胺基 〕苄醯基）-4- (2 -苯乙基）六氫吡阱鹽酸鹽。熔點： 170-171° 0 如下製備起始物質：（a)將22.4克4 -胺苄酸乙酯於室 溫留置於2 2 0毫升吡啶及2 2 0毫升醋酸酐中過夜。蒸發濃 縮此混合物，殘渣溶於水及二氯甲烷中。水洗有機相直 到呈中性。濃縮並用乙»稀。抽吸過濾結晶出的4 -乙醯 胺苄酸乙酯；熔點：1 1 0 - 1 1 1 ° 。 (b)基其8 . 3克溶解於1 0 0毫升乙腈中，且加入0 . 5克.4 -二甲 胺吡啶。5分鐘内，將於5 0毫升乙腈中之1 〇 · 5克（B 0 C ) 20 逐滴加入。留置此混合物於室溫過夜，然後再加入1 . 5 -51-

(請先閲讀背而之注意事項孙填寫本I 裝- 訂_ -Γ 本紙張尺度遑用中《國家《準(CNS) T4規格(210X297公龙） 81. 7. 20.000iJc (II) 2 經濟部中央榣準局β Η消#合作社印製 Λ 6 ___Π6_ 五、發明説明（50) 克（Β 0 C 2 0 ,而再留置此混合物另¢5小時。得到於溶液 中之4 - ( N -乙醯-Μ -第三丁氣羰胺基）苄酸乙酯。將8克 2 -乙胺基乙胺加入此溶液中，且留置此混合物過夜。蒸 發濃縮此混合物，殘渣溶於醋酸乙酯中，並用水洗，然 後濃縮並抽吸過濾，用石油醚/醋酸乙酯洗。得到4 -第 三丁氧羰胺基苄酸乙酯。熔點：1 4 9 - Η 0° 。 (c )其2 · 6克溶於1 5毫升Ν , Ν -二甲基甲醯胺，且加入0 . 7 克粉狀Κ 0 Η。於室溫攪拌此混合物1 5分鐘，然後將於5毫 升Ν, Ν-二甲基甲醯胺中之0-(2-異丙氣乙基）甲苯磺 醯酯逐滴迅速加入，之後於4 5 - 5 0°内溫保持混合物5 . 5 小時，及於室溫過夜。將混合物倒入冰上，用2 N H C 1酸 化並用乙醚萃取。蒸發濃縮並及矽膠上層析（溶析液： 二氯甲烷）。得到4-〔Ν -第三丁氧羰基-Ν- (2 -異丙氣 乙基）胺基〕苄酸乙酯，為油狀。其直接進一步被使用 Ο (d)其7.7克溶於100毫升二氣甲烷中。加入60毫升三氟 酯酸，且於室溫攪拌此混合物2 0小時。用蒸發使其濃縮 ，將水加入殘渣中，而用氨使此混合物呈鹼性，及用二 氣甲烷萃取。蒸發濃縮混合物，且用2 1 . 6毫升2 N N a 0 Η 於室溫中過夜使粗4 -〔 Ν - ( 2 -異丙氣乙基）]苄酸乙酯 水解於5 0毫升乙醇中。於5 0 - 5 5 °C再過4小時。加入2 1 . 6 毫升2 N H C 1。抽吸過據出沉澱，得到4 -〔 N - ( 2 -異丙氣 乙基）胺基]节酸。熔點：U β - 1 1 8 ° 。 本紙》尺度遑用中Η國家》毕(CNS)甲4規格(210X297公龙)

(請先閲讀背而之注意事項再填窍本I 裝- 81. 7. 20.000¾ (!1) 經濟句屮央標準局A工消费合作杜印製 Λ 6 η 6 五、發明説明（51) (e )將於3毫升二氮甲烷中之13 . 1 7克氛乙醯氣加入於1 〇毫 升二氣甲烷中之I] · 2 2克上述（d )之産物中。留置混合物 於室溫過夜，及蒸發濃縮之。殘渣溶於乙用水洗， 及濃縮至約1 5毫升，然後加入石油醚。抽吸過濾此結晶 物，得到4 -〔 N - ( 2 -異丙氧乙基）-N -氮乙醯胺基]苄 酸。熔點：1 2 9 - 1 3 0 ° 。 MSB ： 類似於例5 5 ,使1 . 5克4 -〔 N - ( 2 -異丙氧乙基）-N -氛 乙醯胺基〕苄醯氣與1·〇7克〔2- (4 -溴苯基）乙基〕六 氫吡阱反應而得到1 - { 4 -〔 Ν - ( 2 -異丙氧乙基）-H -氣 乙醯胺基〕苄醯基）-4-〔2- (4 -溴苯基）乙基〕六氫 吡阱。熔點：9 2 - 9 3 ° 。 例5 7 : 類似於例5 5 ,使1 · 5克4 -〔 Ν - ( 2 -異丙氧乙基）-Ν -氛 乙醯胺基〕苄醯氮與0.9克〔2- (4-氟苯基）乙基〕六 氳吡阱，得到1 - { 4 -〔 Ν - ( 2 -異丙氧乙基）-Ν -氯乙醯 胺基〕苄醯基）-4-〔2- (4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱 。其鹽酸鹽熔點：166-167° 。 例58 : 類似於例5 5 ,使1 . 5克4 -〔 Ν - ( 2 -異丙氣乙基）-Ν -氯 乙醯胺基〕苄醯氮與〇 . 9 5克〔2 - ( 4 -甲巯苯基）乙基〕 六氫吡阱反應而得到1 - { 4 -〔 Ν - ( 2 -異丙氣乙基）-Ν -氮乙醯胺基〕苄醯基）-4 -〔 2 - ( 4 -甲巯苯基）乙基〕 -5 3 - 本紙張尺度遑用中國B家楳準(CNS)甲4規格(210X297公Λ) 81. 7. 20.000¾ (II) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁「 裝- 214549 A 6 η 6 五、發明説明（52) 經濟部t央榣準局貝工消费合作杜印lu 丄- % 吡 阱 0 其 鹽 酸 鹽 熔 點·· 1 1 .5 -1 1 6 0 0 例 5 9 ： 類 似 於 例 5 5 > 使 1 . 5克4 - C Μ 丨一 ('2 -異 丙 氧 乙 基 \ -N -氣 乙 醯 胺 基 ] 苄 醯 氣 與 0 . 88克 ；C 2 -( 4-甲氣苯基） 乙基〕 ..L-» 氫 吡 阱 反 應 而 得 到 1 - { 4 -〔 Ν -( 2 -異丙氧乙基） - N - 氣 乙 IS 胺 基 ] 苄 ϋ } -4 ：-[ 2 - ( 4-甲氣 苯 基 ) 乙 基 3 氫 吡 阱 0 其 鹽 酸 鹽 熔 點 :1 ; 3 9 - 1 4 0° 0 例 59 a : 類 似 於 例 δ 5 使 1 . 5克 4 - C Ν - (2 -異 丙 氣 乙 基 ) -N -氣 乙 m 胺 基 1 苄 m pan 氯 與 0 . 8克 C 2 - (4 -氯 苯 基 ) 乙 基 ] -1·. 氫 吡 阱 反 應 而 得 1 - { 4 - C Ν . -( 2 -異 丙氧乙基） - N - 氛 乙 醯 胺 基 ] 苄 醯 基 } -4 - [2- (4 氣苯基 ) 乙 基 〕 氫 吡 阱 〇 熔 點 ： 8 2 -8 3 0 0 例 5 9 類 似 於 例 5 5 > 使 1 . 5克4- C Ν - (2 -異 丙 氣 乙 基 ) -N -氮 乙 II 胺 基 3 苄 m 氣 與 0 . 7 6克 2 - 甲 苄 基？ ^氫吡阱反應市 ί得 到 1 - { 4 - C Ν - ( 2 - 異 丙 氣乙 基 ) -Ν -氯 乙 醯 胺 基 ] 苄 醯 基 } -4 - (2 -甲苄基） 六氫吡阱 〇其鹽 酸 m 熔 點 ; 14 2 - 14 3。〇 〇 例 Μ ： 類 似 於 例 5 5 使 1 . 5克4- [Ν - (2 -異 丙 氣 乙 基 ) -N -氛 乙 醯 胺 基 ] 苄 醯 氮 與 0 . 8 1克 桂 皮 基 六氫吡畊 (例2 7) 反 應 而 得 到 1 - { 4 - L Ν - ( 卜異 丙 氧 乙 基） - N - 氣 乙 m 胺 基

(請先閲請背而之注意事項再填寫本頁A 裝- 本紙张尺度遑用中《«家«率(CHS)TM規格(210X29/公:St> 81. 7. 20.000ik (II) 214549 五、發明説明（53) Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局Α工消伢合作杜印^ J 苄 m 基 } -4 - 〔3 -苯丙- .2-烯 基 〕六氫 吡阱。 其 鹽酸 鹽 熔 點 ； 188- 19 0° 0 例 6 1 類 似 於 例 2 2， 使 1 - { 4- L N - ( 2 -異丙 氣乙基 ) 胺基 ] 苄 醯 基 } - 4 -C 2 - (4 -氣苯基） 乙基〕六氫吡阱 (例1 ) 與 N， N "二 二甲基甘胺酸氮反應而得到1 -{ 4- C N -(2 - 異 丙 氧 乙 基 )-N ) N - 二甲 胺乙 醯 胺基〕 苄醯基 } -4- C 2 - ( 4 - 氣 苯 基） 乙 基 〕六 氫吡 阱 。其之 二反丁 烯 二酸 鹽 之 熔 點 ； 18 7-188。 〇 例 R2 ； 類 似 於 例 5 1， 使 1 - { 4- C N- ( 2 -異丙 氧乙基 ) -N-氯 乙 醯 胺 基 ] 苄醯 基 } -4 - [2- (4 -氣苯基）乙基〕 六氫 吡 阱 ( 例 3 )與 -1^ 氫 吡啶 反應 而 得到1 - { 4-[ N - (2- 異 丙 氧 乙 基 ) -N -六氫吡啶乙醯胺基〕苄醯基）- 4 - [2- ( 4 - 氯 苯 基 ) 乙基 .-.I . 氫吡 阱。 其 之二反 丁烯二 酸 鹽之 熔 點 ： 17 9- 18 〇 ° 〇 例 ： 類 似 於 例 2 2, 用 0 . 33克 氣乙 醯 氮將於 5 0毫升 绝 >tkLJ 對四 氫 呋 喃 中 之 1 . 〇 2克 的 1 - (2- 氛-4 -胺节酷基）-4 - Γ 2 -( 4 - 氣 苯 基 ) 乙 基] I . 氫 吡阱 (見 E P -A - 4 8 9 6 9 0, 例 7 ) 醯 化 而 得 到 1 - C ( 2 - 氣 -4 -氮乙醯胺基）苄醯基〕 - 4- C 2 - ( 4 - 氮 苯 基 )乙 基 ] 六氫 吡阱 鹽 酸鹽。 熔點： 2 9 0-29 3 ° (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁/ 裝· 訂_ 線- 本《»尺度遑用中困B家樣準(CNS) Ή規格(2丨0X297公*) 81. 7. 20.000¾ (II) Λ 6 η 6

3MMR 例β4 : -4- [ 2-( 類似於例（^ ,使1 - ( ‘1 -氟-3 -胺苄醯基 氣苯基）乙基〕六氫吡阱與氛乙醯氣反應而得到1 -〔 4 -氟-3-氣乙醯胺基）苄醯基〕-4-〔2- (4 -氮苯基）乙基 〕六氫吡畊。 #11 65 ： 類似於例6 3 ,使1 - ( 2 -氛-3 -胺苄醯基）-4 -〔 2 - ( 4 -氯苯基）乙基〕六氫吡阱與氣乙醯氯反應而得到1-〔（ 2 -氯-3-氯乙醯胺基）芣醯基〕-4-〔2- (4 -氮苯基）乙 基〕六氫吡阱 例: 溶點 156-157° 將1 . 75克nig基質及2 . 59克1-〔 2- ( 4-氣苯基）乙 基〕六氫吡阱（於4 0毫升四氫呋喃中）於5 °逐滴加入 3克4 -氯-3-氣乙醯胺基苄酸氣（由相應之酸與亞硫醯氯 製得，熔點1 3 9 - 1 4 0 ° )於1 2毫升絶對四氫呋喃中者。 於室溫攪拌3 0分鐘後，蒸發濃縮此混合物。殘渣溶於乙 _中，用水洗，然後濃縮。抽吸過濾沉殿物，得到1 - { 基 II ί卞 基 胺 0 乙 氛- 3 I 氣 基 苯 氛 經濟部中央標準局Β5工消t合作杜印製 基 乙 Μ 點 熔 〇 阱 批 氫 六 阱 fftfc T氫 基六 氣 J 甲基 3 乙 使} ,基 6 6 苯 於氣 似4-類ί 乙 氣 與 氛 酸 苄 基 胺 i 基 醯 苄 «- 胺 醯 乙 氣 基 3 氣基 甲乙 - 3 ) ί 基 C 苯 1-氣 到4-得 { 81. 7. 20,000张（II) 本《»尺度適用中β 家撑準(CNS)甲4規格(210X297公*} 正 tsc. η Λ 6 Π6 五、發明説明（55) 六氫毗阱。熔點：1 4 8 - 1 5 0 ° 經濟部中央榣準扃貝工消费合作社印製 Μ 6 8 ： 類 似 於 例 β 6 使 3 -甲 基-4 -氯乙_胺基 苄酸氯 ( 熔 點 : 10 5 - 1 0 6 0 ) 與1 - C 2 ~ ( 4 -氣苯基）乙 基〕六 氫 吡 阱 反 應 而 得 到 1 - r 3 - 甲基 -4-氮乙醯胺基） 苄鏗基 ) -4 -C 2 - ( 4 - 氣 苯 基 ) 乙 基〕 六氫 毗阱 。熔點： 14 3-1 4 5 〇 例 69 類 似 於 例 2 9 9 下 3 J化 物係 合成 自相應之取代鄰胺苯甲 醯 甲 酸 及 酐 〇 (a) 1 - C ( 3- 氯 -2 - 氯乙醯胺基） 苄鰹基 ]-4 - [2 - (4 - 氯 苯 基 ) 乙 基 ] 氫吡 阱。 (b ) 1 - C ( 4 - 氯 -2 — 氯乙醯胺基） 苄醯基 ]-4 - 〔2 - (4- 氯 苯 基 ) 乙 基 氫吡 阱。 (C ) 1 - ( ( 5 - 氯 -2 - 氯乙醛胺基） 苄醛基 )-4 - 〔2 - (4- 氛 苯 基 ) 乙 基 ) —1- 氫吡 阱。 熔點：1 40-141 〇 〇 (d ) 1 - C ( 3 , 5 -二 氣- 2 -氯 乙醯 胺基）苄醯基〕 - 4 - r 2- ( 4- 氯 苯 基 ) 乙 基〕 六氫 吡阱。培 黏：194- -196° 〇 例 7 0 ； 類 似 於 例 2 及 3 合 成如 下化 合物： (a ) 1 - { 4 - C N - ( 2 -甲 氧乙 基） -N-氮乙 醯胺基 ] 苄 m 基 } -4 - 〔2 - ( 4-氣苯基）乙基]六 氫吡畊》溶 點· 105-106 (b ) 1 - { 4 - C N - ( 2 -甲 氣乙 氣基 )乙基） -羁 乙 醯 胺 基 ] 苄 m 基 } - 4 - C 2- (4 -氣苯座） 乙基〕 氫 吡阱。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) lH-NMR(300MHz, CDCL3)： € - 3.5(s, 3H, OCH3); 3.82(s,2H, CU2 CD； 7.12 (d,2H)； 7.25(d,2H); 7.38(d,2H); 7.48(d,2H)； 裝- c 本紙張尺度遑用中B因家楳竿(CNS) T 4規格(210x297公釐) 81. 7. 20.000ik(II) 214549 • 82. 4. 2 4 Λ 6 Ii6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印敦 五、發明説明（） (c ) 1 - ( .4 -〔 N - ( 2 -正丁氣乙基）-N -氣乙醯胺基〕苄 醒基）-4 -〔 2 - ( 4 -氣苯基）乙基〕六氫哄。 (d ) 1 - { 4 -〔 N - ( 2 -乙氣乙基）-N -氯乙酸胺基〕苄醯 基} -4-〔2- (4 -氛苯基）乙基〕六氫卩比哄。 熔點：152-153° (分解）。 (e) 1-{4-〔Ν-·(2 -苯氣乙基）-N -氣乙醯胺基〕苄醯 基} -4-〔2- (4 -氣苯基）乙基〕六氫吡阱。1H-NMR(300 MHz, CDC13)： 5 = 3.83(s,2H, CH2Cl)； 6.8(d,2h)； 6.95( .t,lH)； 7.12(d,2H)； 7.26(m,4H)； 7.37(d,2H)； 7.5(d,2H).(f) l-{4-〔N-(3-甲氣丙氣基）-N-氯乙醯胺基〕苄 醯基）-4-〔2- (4 -氣苯基）乙基〕六氫吡阱。例”： 類似於例7 ,使1 -〔 2 - ( 4 -氯苯基）乙基〕六氫％畊 與4 -氣乙醯胺基桂皮酸氣反應而得1 - { 3 -〔 4 - ( N -氯乙 醯胺基）苯基〕丙-2-烯-卜酮-基）-4-〔2-(4-氛苯基 )乙基〕六氫吡阱。熔點：198-20]。。 Μ 72 ： 錠劑，各包含5(]毫克1-{4-〔Ν-(2-異丙氯乙基）_ Ν-氣乙醯胺基〕苄醯基} -4-〔2- (4 -氣苯基）乙基〕 六氫吡阱或其鹽，例如鹽酸鹽，製備例如下·· 组成（1 G 0 0 Q錠） 有效成分 5QD . 0克 乳糖 5 0 0 . G克馬鈴薯澱粉 3 5 2 . 0克 明膠 8 · 0克 -5 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中a Η家標準(CNS>1M規格(210X297公; 214549 Λ 6 It 6 五、發明説明（57) 散 分 度 鎂高 粉酸< S 脂石醇 滑硬矽乙 適 克 之 膠 明 用 且 起 一 合 克克克量混 ο ο ο ^1- ] ) 0 乾石克以 。矽毫痕 化及..5割 粒粉1 分 而石重有 子滑各附 篩 、其可 過鎂，則 經酸狀要 後脂劑須 然硬錠若 , 、 成 且 化粉製， 濕澱壓分 29物暮物成 及合鈴合效 糖混馬混有 。 乳此之此克量 與將餘將毫劑 分液其後 ϋ 整 成溶將然50調 效性，，含細 有醇後入包更 乙燥混且便Μ. 如基 例醯 ,苄 分 I~, 成基 效胺 有醯 克乙 毫氯 ο 1 ο Ν 1 - 含、—, ·~ν 包基基 , 乙乙 囊氧} 膠丙基 ： 膠異苯下 明2-氯如 硬¢4-例 製 鹽 酸 鹽 如 例 鹽 其 或 阱 »tt 氫 六 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁f 裝- 訂_ -線· 分 : 成 成效糖 備組有乳 克克 經濟部十央榣準局03：工消合作杜印製 素 維納 纖酸 形硫 晶桂 徹月 35 酸 旨 Htt 1? y 硬

.一 此 過 C 透中 納分 酸成 硫效 桂有 月之 將乾 C 入 加 而 子 篩 之 小 大 巨 克克克篩 ο ο ο ^. . . 302 8 毫 乳 將 先 首 後 然 ο 合 混 分 充 分 成 本紙張尺度遑用中《國家楳準(CNS)T4規格(210X297公釐） 81. 7. 20.000¾ (II) 214549 Λ 6 Π 6 五、發明説明（58) 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 搪 透 過 * 0 . 6毫米蒒g大小之篩子而加入之， 然ί g將徹 晶 形 m Μ 素 透 過 __. 0 . 毫米篩目大小之篩？ ΙΪ Ώ加入之。 妖 後 充 分 混 合 此 混 合 物 1 〇分 鐘 。最後， 透 過 - 0 · 8毫米 篩 巨 大 小 之 篩 子 將 硬 脂 酸 IJI 加 入。再混 合 3 分 鐘 後 ,型 號 0 之 硬 明 膠 膠 囊 内 各 裝 入 3 9 〇毫克所 得 配 方 物 〇 例 74 塗 被 有 膜 之 錠 劑 各 包 含 10 〇毫克1- { 4 - C Ν - (2 -異 丙 氣 乙 基 ) -N -氯乙醯胺基〕 苄醯基}- 4 - Γ 2 - ( 4 - 氣苯 基 ) 乙 基 1 > _1_ 氫 吡 阱 或 其 鹽 * 例如鹽酸 鹽 t 製 備 例 如下 成 ( 1 ooote ψ 被 有 膜 錠 劑 有 效 成 分 10 0 . 〇克 乳 糖 10 0 . 〇克 玉 蜀 黍 澱 粉 7 0 . 〇克 滑 石 粉 8 . 5克 硬 脂 酸 鈣 1 . 5克 羥 丙 基 甲 基 纖 維 <t4C 素 2 . 36克 蟲 膠 0 . 64克 水 適 量 二 氯 甲 院 適 量 混 合 有 效 成 分 乳 糖 及 4 0 克 玉蜀黍澱 粉 〇 妖 後 將 此混 合 物 與 一 由 1 5克 玉 蜀 .黍 澱 粉 與 水（加熱 ) 所 製 成 之 糊混 合 並 製 山丄 粒 0 將 此 粒 狀 物 乾 燥 然後將其 餘 玉 蜀 黍 澱 粉、 -ΰ Ο - 本紙張尺度遑用中《 β家螵率(CNS)甲4規格(210X297公;It) 81. 7. 20,000iJc (II) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁f 裝- 214549 Λ 6 η 6 五、發明説明（59) 入克 ⑽毫罾 0 ^ ) 酸28中 脂：烷 硬量甲 及1氣 粉丨一128 石劑於為 滑錠{量® 克 毫 合 混 物 狀 粒 此 基 甲 基 丙 羥 用 有 波 塗 此 ο 上 其 波

Misl Μ ^ ^ 墼纟之 纖！ 成 物 合 0 重 後 最 基 乙 氣 丙 異 0 苄 /~> 基 胺 0 乙 氨 基 苯 氣 下 如 例 } 備管 (4製藥 1 ) 針 2 0 广」鹽 ο I 酸 1 分 -4鹽 ί 成鈉 }如成效化 基例組有氮 鹽 其 或 阱 IX 氫 六 t—> 基 乙 ο 毫 克克克2500 0 5 0 0 • · ο NTj 1 5 2 3 1, 2 力於 溶 鈉 4 匕 . /Ί =7氣 Η . Ρ 及 液 分 衝水成 缓質效 鹽物有 酸礦將 磷去 過

各M 合中 混管 。 此藥分 使針成 水璃效 加玻有 ，各克 液入毫 衝引α 組毫 ο 入 5 . 加 2-2 〇 有 is£40 器 ， 濾將型 微。量 經升劑 且毫元 ,00單 升中25得 毫水逹製 .升物而

(請先閲讀背而之注意事項再塥窍本頁A 裝. *·f 經濟部中央橾準局B：工消赀合作杜印製 至物 2 7 合 例化 於種 似各 類之 至 1 例 有 含 物 成 組 學 藥 得 製 可 亦 本紙ft尺度进用中《 Β家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公«：) 81. 7. 20.000¾ (II)

Claims (1)

1. 214¾象 本

   本· A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 第81105546號「胺基取代六氫毗畊衍生物」專利案 (82年7月修正> • 一種式（I )化合物

   (請先Μ讀背面之注意事项再填寫本頁) 丨裝 其中Rl俱氫、Cl -C·?焼基、Cl _C7院氣基-Cl. -c7烷基、Ci -c7烷氣基-Ci -c7烷氣基-CfC7烷基、 苯氣基_Ci -C?院基、或N, N -二-Ci -C7院胺基-Ci -C7烷基，R2偽C3 -C7烯醛基、（羧基或Ct -C7 ' 烷氣羰基）-C 3 - C 7烯趦基、鹵-C 2 - C 7烷睡基、 N-Ci -C?烷胺基-C2 -C7烷醛基、N-〔（羧基或 Ct -C7烷氣羰基）_Ci -Cr烷胺基〕-C2 -C7烷醛 基、N, N -二-Ct -CT烷胺基-C2 _C7烷醛基、六氳 啶基-C2 -C7烷睡基、羥基-C3 -C?烷齷基、 -C7烷氣基-C2 -C7烷醯基、（：t -C7烷醅氣基 本紙張又度適用中國8家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 «釐） 訂- 嫌濟部中央標率房Λ工消费合作社印f 214549 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範困 -Ca -C?院挺基、Ci -C?院硫基-Ca -C?院酵基、 Ci -C?院亞風基-C2 -C?院酸基、Ci -C?院规*基 -C2 -C?院酵基、苯硫基-C2 -C7院酵基、笨亞破 基-c2 -C?烷趦基、苯亞颯基-c2 -c7烷醛基、羧 基-Ca -C7院酵基、Ci -C7院氣玻基-Ca -C?院酵 基、H，N-二-Ci -C7烷胺甲瓱基或Ci -c7烷氧羰 基羰基，或當Ri偽Ci -C?烷氣基-Ci-C?烷基,R2,亦可為 «；、(：！ -C?烷醛基、Ci -C?彘氧羰基或苯基-d - I c7烷氣羰基，R3像氫、Ci -c7烷基、鹵素、Ci I -c7烷氣基或（^ -C7烷硫基，R+像氫或鹵素,R5偽 (、g ; Ci -c7烷基、Ci -c7烷氣基、Cl -c7烷硫基 j 或鹵素，且X及Y各為直接_、Ci -c7伸烷基或 C2 -C7伸烯基，或其鹽。 2.如申諳專利範圍第1項之化合物，其中Ri傜氳、 Ci 烧基或Ci -C*院氣基-c -c*院基· R2倦 c3 -C*烯醛基或鹵c2 -C4烷B基，或當（U -C*烷氣基烷基時，IU亦可為氫，r3及|?4 各為«· R6偽氛.X俱直接鍵，Y俱1,2 -伸乙基，丨 或其_學上可接受獼。 -2- {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •丨裝_ 訂. •線_ 如《 ?K t* Λ m七哺胡命t華·：《 /" rmc、田 < 相拎< 〇 t r> v々Q7 你1 214549 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圓 3·如申諳專利範圍第1項化合物，其具式（la)

   C 一N π \ 0 N_CH2CH2_ R5 da) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 其中Ri偽氳、Ci -C4烷基或Ct -C4烷氣基-Ct -C4烷基.IU僳C3 -C*烯酵基，或C2 -C7烷睡基 被鹵素、二-Ci -C4烷胺基、六氫毗啶基或Cl -C + 烷硫基所取代或當Ri像Ci -C*烷氣基-Ci -C4烷 基時，Ra亦可為氫，R3僳為氳、Ci -C*烷基、氦 、籌或溴，R*傷氫、氱、戴或溴，且Rs -C* 院硫基、氱、氣或澳，或其鹽。 4·如申諳專利範圍第3項之化合物，其中Ri傜氫、 Ci 烷基或Ci 烷氣基烷基，R2偽 C2 -C4烷酵基被由素取代、Ci -C♦烷硫基，或當 Rt偽Ci 烷《基-Ct -C<烷基時，R2亦可為氫 ,Ra你氣、Ci _C+院基、氛、氣或澳》R♦偽氣、氛、 想或洪，且Rs偽Ci -CU院硫基、氰、氣或淡•或其鹽。 5.如申請專利範圃第3項之化合物，其中IU •傜氫、 Ct -C*烷基或Ci -C4烷《基-Ca -C4烷基，Ra你 i裝· 訂· •線· β濟部中央樣準為員工消费合作杜印製 -3- «濟部中央襟準局R工消費合作杜印W 214549 A7 B7 C7 _D7_ 六、申請專利範園 Ca -C?嫌酵基、氛-C2 _C*院酵基、Ci -C*院硫 基-c2 -C4烷醛基，或當-C4烷氣基 -C2 -c*院基時，R2亦可為氫，Ra像為氫、Cl -C+烷基、氣或氛，R4為氫、氣或氯且R5偽氣，或 其藥學上可接受鹽。 6.如申諳專利範圍第1項之化合物，其中Ri傲氫、甲 基、乙基或2-異丙«乙基.R2你丙-2-烯K基、氛 乙醛基、3-氛丙醛基、甲硫乙酵基或乙硫乙路基， R3僳氫、甲基、氣或氣，R4偽氫、氣或氮且r5傺 氯，或其藥學上可接受鹽〇 D如申誚專利範圍第1項 之化 合物，偽1-{4-〔H- (2 -異丙氣乙基）胺基〕等睡基} -4-〔2- (4 -氛苯基）乙基〕六氫吡畊，或其蕖學上可接受鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其像為1-(4-〔 N-(2-異丙氣乙基）-N-氱乙路胺基]苄酵基} Μ- ΐ： 2- (4-« 苯基） 乙基〕 六 氳毗畊 ，或 其蕖學 上可接 受ffl。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其像為1-(4-〔 N-(2-異丙氣乙基）-N-氯乙醛胺基〕苄醛基} Μ- ΐ： 2- ( 4-溴苯基 ） 乙基] 六 氫 毗畊. 或其蕖 學上可 接受衡。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) |裝· 訂· V-線. 本紙張又度遇用中《國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圓 10. 如申請專利範菌第1項之化合物，偽1-〔 4-(丙烯醅胺基）苄醅基〕-4-〔2- (4-氛苯基）乙基〕 六氳毗畊，或其藥學上可接受81。 11. 一種用於治療對間白細胞素-1之抑制有反醮的病 症之藥學組成物，其包括如申請專利範園第1至10 項中任一項之化合物為活性成分及至少一藥學上可 接受載匾。 12. —種製備如申誚專利範圍第1項之式（I )化合物的 ' \ 方法，包括： a)使式（H )化合物與式（U )化合物反醮 {請先《讀背面之注意事项再填寫本頁)

   衣紙張尺度遘《中《國家標季（CNS)甲4規格（210 X 2耵公釐） 六、申請專利範園 A7 B7 C7 D7 b)使式（IV)化合物或其鹽與式（V )化合物反應 „ ^R3

   «4 X —G —N NH (IV)， II V__/ o Rs (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Y (V)， 其中X 3偽羥基或反應性酯化羥基，或 c )使式（VI )化合物環化 • N

   X C — N II i 〇 λ4 r4 Ν-Υ I Χ5

   Rs (VI), 裝- 訂· .Γ .線. 其中基X4及Xs之一傜氫，而另一傜式- CH2 -C (Via)基，且X3係羥基或反應性酯化羥基，或 d )使式（W )化合物氣化 鳗濟部中夹IMh馮Λ工消费合作杜印製 R3

   X — Z — Ν N-Y «4 (VII)， 太蜋饵於寿磷明♦两«贪灌irNS>，4 *#楙（21ί) V刊7 V膂）

   (VIII), A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 其中Z偽一可彼氣化成羰基之基，或 e )將基R 2 (R 2 #丨丨）引入式（VI )化合物中 或 f)將基Ri引入式（汉）化合物中以製備化合物，其中 _Ri像Ci -C?院氣基-Ci -C.7院基， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝·

   Rs (IX); 且在各情況中，若須要，依此方法或其他方式將可得 之化合物轉化成不同之式（1)化合物，依此方法將可 得之異構物之混合物分離成各成分；依此方法將可得 之式（I )自由化合物轉化成鹽，及/或依此方法將可 得之鹽轉化成式（1 )之自由化合物或成一不同之隳·’ 其中上述之R i 、R 2 、R a 、R * 、R a 、X、Y除特有 指明外，偽如申請専利範園第1項中定義° 本紙掁又度過用中8國家標亭（CNS)甲4蚬格（mo X 297 «* ) -f ¥ 鳗濟部中央镎率屬Λ工消费含作杜印髮