JP4247415B2 - γ―（ピペリジル）酪酸の酸塩の製造方法 - Google Patents
γ―（ピペリジル）酪酸の酸塩の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4247415B2 JP4247415B2 JP51738598A JP51738598A JP4247415B2 JP 4247415 B2 JP4247415 B2 JP 4247415B2 JP 51738598 A JP51738598 A JP 51738598A JP 51738598 A JP51738598 A JP 51738598A JP 4247415 B2 JP4247415 B2 JP 4247415B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- pyridyl
- butyric acid
- salt
- piperidyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
技 術 分 野
本発明は、式（２）：
（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を、Ａは酸を示す。）で表されるγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩［以下、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）という。］の新規な製造方法に関するものである。
γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）は、そのまま若しくは酸から遊離させたγ−（ピペリジル）酪酸として、医薬の中間体に使用される有用な化合物である。
技 術 背 景
γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）は、γ−（２−ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加してピリジン環をピペリジン環とすることにより、製造することができる。γ−（２−ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加してγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造する方法としては、触媒として酸化白金を使用する方法が知られている［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，２４６１（１９４７）］。しかし、上記従来方法は、反応液中のγ−（２−ピリジル）酪酸の酸塩の濃度を２％と非常に希薄にした条件下で水素添加を行うものであり、容器効率が悪く、生産性が低いため、実用的な方法ではない。
また、上記従来方法には、触媒として酸化白金を大量に使用する必要があるという問題点がある。すなわち、上記文献では、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対してＰｔとして４．３重量％と大量の酸化白金を使用している。
従来、γ−（２−ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加するために酸化白金以外の触媒を使用することは検討されていない。本発明は、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩を水素添加してピリジン環を効率よくピペリジン環にすることができる触媒を提供し、生産性が高いγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）の製造方法を提供することを課題とする。
発 明 の 開 示
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた。その結果、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩を製造するための触媒及び原料に関し、以下の知見を見出し、本発明を完成した。
＜触媒＞
式（１）：
（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を、Ａは酸を示す。）で表されるγ−（ピリジル）酪酸の酸塩［以下、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）という。］を水素添加するにあたり、触媒としてＲｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒を用いると、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を比較的短時間に生産性よく製造でき、意外にも、これらの触媒を用いれば、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加が、遊離のγ−（ピリジル）酪酸の水素添加に比べて、極めて低い水素圧でも短時間に完結する。
＜原料＞
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）は、
（ａ）塩基の存在下に式（４）：
（式中、Ｒは上記と同じ。）で表されるビニルピリジン類［以下、ビニルピリジン類（４）という。］を式（５）：
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は互いに異なるアルキル基を示す。）で表されるマロン酸ジエステル［以下、マロン酸ジエステル（５）という。］と反応させて式（６）：
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は上記と同じ。）で表される２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル［以下、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）という。］を製造する工程及び（ｂ）工程（ａ）で製造した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を、酸性水溶液中で加水分解及び脱炭酸させる工程によって製造することができる。
工程（ａ）及び工程（ｂ）により製造したγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加して、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造したところ、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に含まれる特定の不純物が、水素添加の反応時間及び得られるγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）の純度に悪影響を及ぼす。
すなわち、上記のようにしてγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造すると副生成物として式（３）：
（式中、Ｒ及びＡは上記と同じ。）で表されるビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩［以下、ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）という。］が生成する。ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）を含有するγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加すると、反応時間が長くなる傾向がみられ、しかも高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を得るのが困難である。
そして、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に含まれるビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の量が３重量％以下のときに、水素添加が極めて短時間で終了し、しかも高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を容易に得ることができる。
本発明の要旨
本発明は、溶媒中、触媒の存在下にγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）（好ましくは、下記工程（ａ）及び（ｂ）により製造され、ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の含有量が３重量％以下であるγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１））を水素添加してγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造するにあたり、触媒としてＲｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒を用いることを特徴とするγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）の製造方法に関する。
（ａ）塩基の存在下にビニルピリジン類（４）をマロン酸ジエステル（５）と反応させて２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を製造する工程。
（ｂ）工程（ａ）で製造した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を、酸性水溶液中で加水分解及び脱炭酸させてγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造する工程。
本発明によれば、比較的短時間に、生産性よくγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができる。特に、上記工程（ａ）及び（ｂ）により製造され、ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の含有量が３重量％以下であるγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加する方法によれば、水素添加がより短時間で終了し、しかも極めて高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を容易に得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加することにより、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができる。γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）について式（１）中のＲは水素原子又はアルキル基である。アルキル基としては炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい。式（１）中のＡは酸である。酸としては、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸等、有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等が挙げられる。
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の具体例としては、γ−（ピリジル）酪酸、例えば、γ−（２−ピリジル）酪酸、γ−（３−ピリジル）酪酸、γ−（４−ピリジル）酪酸、γ−（５−メチル−２−ピリジル）酪酸、γ−（６−メチル−２−ピリジル）酪酸、γ−（４−メチル−３−ピリジル）酪酸、γ−（２−メチル−５−ピリジル）酪酸、γ−（５−エチル−２−ピリジル）酪酸等と、酸、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸又はｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の製造
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）は、従来公知の方法により製造することができる。例えば、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を、酸性水溶液中で加水分解及び脱炭酸することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造することができる（工程（ｂ））。２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）は、例えば、塩基の存在下にビニルピリジン類（４）をマロン酸ジエステル（５）と反応させることにより製造することができる（工程（ａ））。
＜工程（ａ）＞
工程（ａ）における反応は、いわゆるマイケル付加と称される反応である。ビニルピリジン類（４）としては、例えば、２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、５−メチル−２−ビニルピリジン、６−メチル−２−ビニルピリジン、４−メチル−３−ビニルピリジン、２−メチル−５−ビニルピリジン、５−エチル−２−ビニルピリジン等が挙げられる。
マロン酸ジエステル（５）について式（５）中のＲ1及びＲ2は同一又は互いに異なるアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基である。マロン酸ジエステル（５）としては、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル等が挙げられる。
ビニルピリジン類（４）１モルに対して、１モル以上、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１．５〜２．５モルのマロン酸ジエステル（５）を使用することにより、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を効率よく製造することができる。ビニルピリジン類（４）１モルに対するマロン酸ジエステル（５）の使用量が１モルより少ないと、副生成物が生成しやすくなる。
塩基としては、マイケル付加において一般的に使用される公知の塩基、好ましくはアルカリ金属アルコキシドを使用することができる。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等のメトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、２−メチル−１−プロポキシド、２−メチル−２−プロポキシド等が挙げられる。
ビニルピリジン類（４）１モルに対して、０．０５〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルの塩基を使用することにより、効率よく反応を進行させることができる。塩基の使用量が上記範囲よりも少ないと反応に長時間を要する。塩基の使用量が上記範囲よりも多いと副生成物が生成しやすくなる。
工程（ａ）におけるマイケル付加は溶媒中で実施することができる。溶媒としては、例えば、アルコール等を使用することができる。アルコールとしては、例えば、炭素数１〜４のアルコール、具体的には、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、２−メチル−１−プロピルアルコール等のアルコール等が挙げられる。溶媒を使用する場合、ビニルピリジン類（４）１重量部に対して、通常０．１〜２重量部、好ましくは０．３〜１重量部の溶媒を使用することができる。
工程（ａ）におけるマイケル付加は、例えば、塩基、マロン酸ジエステル（５）及び所望により溶媒の混合物に、攪拌下、７５〜１１０℃においてビニルピリジン類（４）を０．５〜２時間で滴下することにより、実施することができる。ビニルピリジン類（４）の滴下が終了した後、更に同温度に２〜８時間保持することにより、反応を完結させることができる。反応を完結させることにより、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を高収率で生成させることができる。
＜工程（ｂ）＞
工程（ｂ）において、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を、酸性水溶液中で加水分解及び脱炭酸することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造することができる。例えば、工程（ａ）で得られた２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を含む反応液をそのまま加水分解及び脱炭酸することにより、又は、工程（ａ）で得られた反応液から単離、精製した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を加水分解及び脱炭酸することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造することができる。
酸性水溶液としては、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸等、有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等の酸の水溶液が挙げられる。２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）及び酸性水溶液を含む混合溶液が酸性になる量の酸（酸性水溶液）を使用することにより、加水分解及び脱炭酸を効率よく実施することができる。
例えば、工程（ａ）で得られたマイケル付加終了後の反応液から単離、精製した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を加水分解及び脱炭酸する場合には、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）と当量以上、好ましくは１．１〜２当量の酸を使用する。工程（４）で得られたマイケル付加終了後の反応液をそのまま加水分解及び脱炭酸する場合には、該反応液中に含まれる２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）及びマイケル付加に使用した塩基の合計量と当量以上、好ましくは１．１〜２当量の酸を使用する。
工程（ｂ）における加水分解及び脱炭酸は、例えば、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）及び酸性水溶液を混合し、攪拌下、通常６０〜１２０℃、好ましくは９０〜１１０℃に８〜１２時間保持することにより、実施することができる。反応終了後、反応液を濃縮し、析出物を濾別後、濾液を冷却することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の結晶を得ることができる。
＜γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の精製＞
工程（ａ）におけるマイケル付加においては、副反応としてビニルピリジン類（４）２分子とマロン酸ジエステル（５）１分子とが反応して式（７）：
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は上記と同じ。）で表される２，２−ビス（ピリジルエチル）マロン酸ジエステルが生成する。２，２−ビス（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（７）が工程（ｂ）において加水分解及び脱炭酸されると、ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）が生成する。
工程（ａ）で得られたマイケル付加終了後の反応液から蒸留により単離した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を加水分解及び脱炭酸することにより、ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）を含有しないγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を得ることができる。
工程（ｂ）で得たγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の結晶がビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）を含有する場合は、精製してビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の含有量を３重量％以下にすることが好ましい。ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）を含有するγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の結晶は、再結晶により精製することができる。γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の再結晶には、溶媒として、例えば、水、アルコール、鉱酸の水溶液又はこれらの混合物等を使用することができる。
γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）の製造
＜γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加＞
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加して、ピリジン環をピペリジン環とすることにより、対応するγ−（ピペリジル）酪酸の塩酸（２）を製造することができる。ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の含有量が３重量％以下のγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加することにより、短時間に高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を容易に製造することができる。
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）としては、遊離のγ−（ピリジル）酪酸と酸とから生成するものを使用することができる。γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に代えてγ−（ピリジル）酪酸と酸とを混合し、水素添加することによっても、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができる。
＜触媒＞
触媒としてはＲｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒を使用する。触媒としてＲｈ触媒又はＰｄ触媒を使用することにより、より緩和な条件下で、しかもより短時間にγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加し、ピリジン環をピペリジン環とすることができる。Ｒｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒としては、例えば、Ｒｈ、Ｐｄ又はＲｕを担体に担持させたものを使用することができる。担体としては、例えば、炭素、アルミナ等、好ましくは炭素、特に活性炭を使用することができる。Ｒｈ、Ｐｄ又はＲｕを担体に担持させた触媒を使用する場合の担体に対するＲｈ、Ｐｄ又はＲｕの担持量は、特に制限されないが、通常１〜１０重量％である。
Ｒｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒を、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に対して、それぞれＲｈ、Ｐｄ又はＲｕとして０．０５重量％以上（好ましくは経済的な観点から０．０５〜０．３重量％）使用することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加を容易に進行させることができる。触媒の使用量が上記範囲より少ないと、水素添加が進行し難くなるため、反応に長時間を要する傾向があり、また、反応が完結せずに目的物の収率が低くなる場合がある。
＜溶媒＞
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を溶解させることができ、水素添加に影響を及ぼさないものを使用することができる。例えば、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）が溶解し易いこと並びに安全性及び経済性の観点から水が好ましい。
溶媒の使用量は、少なくともγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を溶解し得る量であり、例えば、水を使用する場合にはγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）１重量部に対して、通常０．５〜１０重量部、好ましくは１〜３重量部である。水の使用量が上記範囲よりも少ない場合には、水素添加が進行し難いために、反応に長時間を要する傾向があり、また、反応が完結せずに目的物の収率が低くなる場合がある。水の使用量が上記範囲よりも多い場合には、特に問題はないが、容器効率が悪くなるため生産性の観点から上記範囲であるのがよい。
＜反応条件＞
水素添加は、常圧以上、好ましくは１〜５０ｋｇｆ／ｃｍ2（＝０．１〜５ＭＰａ）の水素圧で実施することができる。触媒としてＲｈ触媒又はＰｄ触媒を使用すると、水素圧が低い条件下、例えば、１〜４０ｋｇｆ／ｃｍ2、特に１〜３０ｋｇｆ／ｃｍ2の条件下でも、効率よく水素添加することができる。
水素添加は、室温〜１４０℃、好ましくは４０〜１２０℃の反応温度で実施することができる。反応温度が上記よりも低い場合は、反応時間が長くなる傾向があり、また、反応が完結せずに目的物の収率が低くなる場合があるため好ましくない。反応温度が上記範囲よりも高い場合には、収率等に問題はないが、反応速度が速くなり、温度コントロールが難しくなるので、安全性及び経済性の観点から上記範囲であるのがよい。
例えば、攪拌機及び水素導入管を備えた加圧反応器にγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）、触媒及び溶媒を仕込み、加熱攪拌下、水素導入管より水素を導入しながら上記水素圧及び反応温度に保持することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加することができ、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができる。γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に代えて遊離のγ−（ピリジル）酪酸と酸とを反応器に仕込むことによっても、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができ、この様な形態も、本発明に包含される。
＜精製＞
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加により生成したγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）は、常法に従い、晶析、再結晶等を行うことにより、反応液から容易に単離、精製することができる。例えば、水素添加終了後、反応液を濾過して触媒を濾別し、濾液から溶媒を留去し、得られた残渣を再結晶することにより、高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を単離することができる。
実 施 例
以下に実施例を示し、更に詳細に本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
容量１００ｍｌの電磁攪拌式オートクレーブ（材質：ハステロイ）に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１５．０ｇ（０．０７４モル）、水３０．０ｇ及び０．７５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込んだ。
ここに水素を導入しながら水素圧を５ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０5Ｐａ）に保ち、攪拌下に１１０℃で１．５時間反応を行った。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９９％であった。
＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ Ｃａｐｃｅｌｌ Ｃ１８ ＳＧ１２０ Ｓ−５（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）
溶離液：０．０２ｍｏｌ／ｌ Ｋ2ＨＰＯ4水溶液（リン酸でｐＨ７．０に調整）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
温度：４０℃
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
実施例２
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩２５．０ｇ（０．１２４モル）、水２５．０ｇ及び１．２５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込み、反応を３時間行った以外は実施例１と同様に行った。γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９８％であった。
実施例３
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１３．５ｇ（０．０６７モル）、水２７．０ｇ及び０．６７ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込み、反応を６０℃で８時間行った以外は、実施例１と同様に行った。γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９７％であった。
実施例４
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１３．５ｇ（０．０６７モル）、水２７．０ｇ及び０．６７ｇの５％Ｐｄ／Ｃ［Ｐｄとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込み、反応を８０℃で４．５時間行った以外は、実施例１と同様に行った。γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９７％であった。
実施例５
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１３．５ｇ（０．０６７モル）、水２７．０ｇ及び０．６７ｇの５％Ｒｕ／Ｃ［Ｒｕとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込んだ。
ここに水素を導入しながら水素圧を５０ｋｇ・ｆ／ｃｍ2（５×１０6Ｐａ）に保ち、攪拌下に反応を１１０℃で５時間行った後、減圧下で溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９８％であった。
比較例１
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸１５．０ｇ（０．０９１モル）、水３０．０ｇ及び０．７５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸に対して０．２５重量％］を仕込んだ。ここに水素を導入しながら、攪拌下に１１０℃で５時間反応を行った。
反応には水素圧５０ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０6Ｐａ）を要した。γ−（４−ピペリジル）酪酸の収率は９９％であった。水素圧が５ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０5Ｐａ）のときには、水素の吸収が極めて遅く、γ−（４−ピリジル）酪酸への水素添加が困難であった。
実施例６
＜γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
容量１リットルの４つ口フラスコに２０重量％のナトリウムエトキシドを含有するエチルアルコール溶液３４ｇ（ナトリウムエトキシド：０．１モル）とマロン酸ジエチル２４０ｇ（１．５モル）を仕込み、攪拌下、還流温度にて４−ビニルピリジン１０５ｇ（１．０モル）を１時間で滴下した。次いで、攪拌しながら還流温度に更に７時間保った。
得られた反応液を室温まで冷却し、水２５０ｇ及び３６重量％塩酸１１１．５ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン９３ｇで未反応のマロン酸ジエチルを有機層として回収した。水層に更に３６重量％塩酸１０１．４ｇ（１．０モル）を加え、攪拌下、還流温度に１０時間保ち、加水分解及び脱炭酸反応を行った。得られた反応液に活性炭５ｇ及びセライト８．２ｇを加えて１時間攪拌した後、濾過した。濾液５００ｇから水１６７ｇを留去し、熱濾過して不溶物を濾別し、濾液を冷却して結晶を析出せしめた。
析出した結晶を濾別して乾燥し、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩９７．３ｇ（収率４８．３％：４−ビニルピリジン基準）を得た。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の純度は９８％であり、ビス［２−（４−ピリジル）エチル］酢酸の塩酸塩を約２％含有していた。
＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ Ｃａｐｃｅｌｌ Ｃ１８ ＳＧ１２０ Ｓ−５（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）
溶離液：０．０５重量％Ｋ2ＨＰＯ4水溶液（リン酸でｐＨ７．０に調整）／メチルアルコール＝５０／５０（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
温度：４０℃
検出：ＵＶ ２５４ｎｍ
＜γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
容量１００ｍｌの電磁攪拌式オートクレーブ（材質：ハステロイ）に、上記で得たγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１５．０ｇ（０．０７４モル）、水３０．０ｇ及び０．７５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込んだ。ここに水素を導入しながら水素圧を５ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０5Ｐａ）に保ち、攪拌下に１１０℃で１．５時間反応を行った。
反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、反応によりγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩が、収率９９％で生成していた（分析条件は実施例１と同じ。）。得られた残渣を再結晶して純度９９％以上のγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の結晶１３．０ｇ（収率８５％）を得た。結晶中のビス［２−（４−ピペリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の含有量は１％以下であった。
実施例７
実施例６において５％Ｒｈ／Ｃに代えて５％Ｐｄ／Ｃ０．６７ｇ［Ｐｄとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を使用し、反応を８０℃で４．５時間行った以外は、実施例６と同様にしてγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造を行った。反応によりγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩が収率９７％で生成し、再結晶により純度９９％以上のγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の結晶が９０％の収率で得られた。結晶中のビス［２−（４−ピペリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の含有量は１％以下であった。
実施例８
＜γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
容量１リットルの４つ口フラスコに２０重量％のナトリウムエトキシドを含有するエチルアルコール溶液３４ｇ（０．１モル）とマロン酸ジエチル２４０ｇ（１．５モル）を仕込み、攪拌下、還流温度にて４−ビニルピリジン１０５ｇ（１．０モル）を１時間で滴下した。次いで、攪拌しながら還流温度に更に７時間保った。得られた反応液を室温まで冷却し、水２５０ｇ及び３６重量％塩酸１１１．５ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン１４０ｇを加えて混合し、未反応のマロン酸ジエチルを有機層として回収した。
水層に２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２２０ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン１４０ｇを加えて混合し、２−［２−（４−ピリジル）エチル］マロン酸ジエチルを有機層として回収した。得られた有機層からトルエンを留去せしめた後、蒸留して２−［２−（４−ピリジル）エチル］マロン酸ジエチル２３３．５ｇ（０．８８モル、収率：８８％）を得た。
得られた２−［２−（４−ピリジル）エチル］マロン酸ジエチル２３３．５ｇに水２２０ｇ及び３６重量％塩酸１７８．４ｇ（１．７６モル）を加え、攪拌下、還流温度に１０時間保ち、加水分解及び脱炭酸反応を行った。反応終了後、得られた反応液に活性炭４．４ｇ及びセライト７．２ｇを加えて１時間攪拌した後、濾過した。
濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩が収率９９％で生成していた（分析条件は実施例６と同じ）。また濾液中のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の濃度は３５重量％であり、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩とビス［２−（４−ピリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の割合は前者９９％に対して後者が１％であった。
＜γ−（ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
実施例１と同様の反応器に上記で得たγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩を含有する濾液４２．９ｇ［γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩として１５．０ｇ（０．０７４モル）］及び０．７５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込んだ。
ここに水素を導入しながら水素圧を５ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０5Ｐａ）に保ち、攪拌下に５０℃で４時間反応を行った。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、反応によりγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩が収率９８％で生成していた（分析条件は実施例１と同じ。）。得られた残渣を再結晶して、純度９９％以上のγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の結晶が、収率９０％で得られた。結晶中のビス［２−（４−ピペリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の含有量は１％以下であった。
比較例２
実施例７において５％Ｒｈ／Ｃに代えて０．７５ｇの５％Ｐｔ／Ｃ［Ｐｔとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を使用し、反応を１４時間行った以外は実施例７と同様に行った。反応終了後、溶媒を除去した残渣を分析したところ、γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９０％であり、未反応のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩が８％残存していた。
実施例９
＜γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
容量１リットルの４つ口フラスコに２０重量％のナトリウムエトキシドを含有するエチルアルコール溶液３４ｇ（ナトリウムエトキシド：０．１モル）とマロン酸ジエチル２４０ｇ（１．５モル）を仕込み、攪拌下、還流温度にて４−ビニルピリジン１０５ｇ（１．０モル）を１時間で滴下した。次いで、攪拌しながら還流温度に更に７時間保った。得られた反応液を室温まで冷却し、水２５０ｇ及び３６重量％塩酸１１１．５ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン１４０ｇを加えて混合し、未反応のマロン酸ジエチルを有機層として回収した。
水層に２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２２０ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン１４０ｇを加えて混合し、２−［２−（４−ピリジル）エチル］マロン酸ジエチルを有機層として回収した。得られた有機層からトルエンを留去せしめ、得られた残渣に水２２０ｇ及び３６重量％塩酸１７８．４ｇ（１．７６モル）を加え、攪拌下、還流温度に１０時間保ち、加水分解及び脱炭酸反応を行った。得られた反応液に活性炭４．４ｇ及びセライト７．２ｇを加えて１時間攪拌した後、濾過した。
濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩が収率９２％で生成していた（分析条件は実施例６と同じ。）。また濾液中のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の濃度は３２．６重量％であり、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩とビス［２−（４−ピリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の割合は前者９３％に対して後者が７％であった。
＜γ−（ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
実施例８においてγ−（ピリジル）酪酸の塩酸塩を含有する濾液として上記で得たもの［γ−（ピリジル）酪酸の塩酸塩として１５．０ｇ（０．０７４モル）］を使用した以外は実施例８と同様にしてγ−（ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造を行った。
反応には１０時間を要し、反応終了後、溶媒を減圧下で除去して得た残査を実施例１と同様にして液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９８％であった。得られた残渣を再結晶して、純度９３．５％のγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の結晶が８３％の収率で得られた。結晶中のビス［２−（４−ピペリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の含有量は６．５％であった。
本発明は、式（２）：
γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）は、そのまま若しくは酸から遊離させたγ−（ピペリジル）酪酸として、医薬の中間体に使用される有用な化合物である。
技 術 背 景
γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）は、γ−（２−ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加してピリジン環をピペリジン環とすることにより、製造することができる。γ−（２−ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加してγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造する方法としては、触媒として酸化白金を使用する方法が知られている［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，２４６１（１９４７）］。しかし、上記従来方法は、反応液中のγ−（２−ピリジル）酪酸の酸塩の濃度を２％と非常に希薄にした条件下で水素添加を行うものであり、容器効率が悪く、生産性が低いため、実用的な方法ではない。
また、上記従来方法には、触媒として酸化白金を大量に使用する必要があるという問題点がある。すなわち、上記文献では、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対してＰｔとして４．３重量％と大量の酸化白金を使用している。
従来、γ−（２−ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加するために酸化白金以外の触媒を使用することは検討されていない。本発明は、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩を水素添加してピリジン環を効率よくピペリジン環にすることができる触媒を提供し、生産性が高いγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）の製造方法を提供することを課題とする。
発 明 の 開 示
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた。その結果、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩を製造するための触媒及び原料に関し、以下の知見を見出し、本発明を完成した。
＜触媒＞
式（１）：
＜原料＞
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）は、
（ａ）塩基の存在下に式（４）：
工程（ａ）及び工程（ｂ）により製造したγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加して、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造したところ、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に含まれる特定の不純物が、水素添加の反応時間及び得られるγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）の純度に悪影響を及ぼす。
すなわち、上記のようにしてγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造すると副生成物として式（３）：
そして、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に含まれるビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の量が３重量％以下のときに、水素添加が極めて短時間で終了し、しかも高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を容易に得ることができる。
本発明の要旨
本発明は、溶媒中、触媒の存在下にγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）（好ましくは、下記工程（ａ）及び（ｂ）により製造され、ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の含有量が３重量％以下であるγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１））を水素添加してγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造するにあたり、触媒としてＲｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒を用いることを特徴とするγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）の製造方法に関する。
（ａ）塩基の存在下にビニルピリジン類（４）をマロン酸ジエステル（５）と反応させて２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を製造する工程。
（ｂ）工程（ａ）で製造した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を、酸性水溶液中で加水分解及び脱炭酸させてγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造する工程。
本発明によれば、比較的短時間に、生産性よくγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができる。特に、上記工程（ａ）及び（ｂ）により製造され、ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の含有量が３重量％以下であるγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加する方法によれば、水素添加がより短時間で終了し、しかも極めて高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を容易に得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加することにより、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができる。γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）について式（１）中のＲは水素原子又はアルキル基である。アルキル基としては炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい。式（１）中のＡは酸である。酸としては、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸等、有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等が挙げられる。
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の具体例としては、γ−（ピリジル）酪酸、例えば、γ−（２−ピリジル）酪酸、γ−（３−ピリジル）酪酸、γ−（４−ピリジル）酪酸、γ−（５−メチル−２−ピリジル）酪酸、γ−（６−メチル−２−ピリジル）酪酸、γ−（４−メチル−３−ピリジル）酪酸、γ−（２−メチル−５−ピリジル）酪酸、γ−（５−エチル−２−ピリジル）酪酸等と、酸、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸又はｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の製造
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）は、従来公知の方法により製造することができる。例えば、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を、酸性水溶液中で加水分解及び脱炭酸することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造することができる（工程（ｂ））。２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）は、例えば、塩基の存在下にビニルピリジン類（４）をマロン酸ジエステル（５）と反応させることにより製造することができる（工程（ａ））。
＜工程（ａ）＞
工程（ａ）における反応は、いわゆるマイケル付加と称される反応である。ビニルピリジン類（４）としては、例えば、２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、５−メチル−２−ビニルピリジン、６−メチル−２−ビニルピリジン、４−メチル−３−ビニルピリジン、２−メチル−５−ビニルピリジン、５−エチル−２−ビニルピリジン等が挙げられる。
マロン酸ジエステル（５）について式（５）中のＲ1及びＲ2は同一又は互いに異なるアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基である。マロン酸ジエステル（５）としては、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル等が挙げられる。
ビニルピリジン類（４）１モルに対して、１モル以上、好ましくは１〜３モル、より好ましくは１．５〜２．５モルのマロン酸ジエステル（５）を使用することにより、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を効率よく製造することができる。ビニルピリジン類（４）１モルに対するマロン酸ジエステル（５）の使用量が１モルより少ないと、副生成物が生成しやすくなる。
塩基としては、マイケル付加において一般的に使用される公知の塩基、好ましくはアルカリ金属アルコキシドを使用することができる。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム等のメトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、２−メチル−１−プロポキシド、２−メチル−２−プロポキシド等が挙げられる。
ビニルピリジン類（４）１モルに対して、０．０５〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルの塩基を使用することにより、効率よく反応を進行させることができる。塩基の使用量が上記範囲よりも少ないと反応に長時間を要する。塩基の使用量が上記範囲よりも多いと副生成物が生成しやすくなる。
工程（ａ）におけるマイケル付加は溶媒中で実施することができる。溶媒としては、例えば、アルコール等を使用することができる。アルコールとしては、例えば、炭素数１〜４のアルコール、具体的には、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、２−メチル−１−プロピルアルコール等のアルコール等が挙げられる。溶媒を使用する場合、ビニルピリジン類（４）１重量部に対して、通常０．１〜２重量部、好ましくは０．３〜１重量部の溶媒を使用することができる。
工程（ａ）におけるマイケル付加は、例えば、塩基、マロン酸ジエステル（５）及び所望により溶媒の混合物に、攪拌下、７５〜１１０℃においてビニルピリジン類（４）を０．５〜２時間で滴下することにより、実施することができる。ビニルピリジン類（４）の滴下が終了した後、更に同温度に２〜８時間保持することにより、反応を完結させることができる。反応を完結させることにより、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を高収率で生成させることができる。
＜工程（ｂ）＞
工程（ｂ）において、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を、酸性水溶液中で加水分解及び脱炭酸することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造することができる。例えば、工程（ａ）で得られた２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を含む反応液をそのまま加水分解及び脱炭酸することにより、又は、工程（ａ）で得られた反応液から単離、精製した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を加水分解及び脱炭酸することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を製造することができる。
酸性水溶液としては、鉱酸、例えば、塩酸、硫酸等、有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸等の酸の水溶液が挙げられる。２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）及び酸性水溶液を含む混合溶液が酸性になる量の酸（酸性水溶液）を使用することにより、加水分解及び脱炭酸を効率よく実施することができる。
例えば、工程（ａ）で得られたマイケル付加終了後の反応液から単離、精製した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を加水分解及び脱炭酸する場合には、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）と当量以上、好ましくは１．１〜２当量の酸を使用する。工程（４）で得られたマイケル付加終了後の反応液をそのまま加水分解及び脱炭酸する場合には、該反応液中に含まれる２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）及びマイケル付加に使用した塩基の合計量と当量以上、好ましくは１．１〜２当量の酸を使用する。
工程（ｂ）における加水分解及び脱炭酸は、例えば、２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）及び酸性水溶液を混合し、攪拌下、通常６０〜１２０℃、好ましくは９０〜１１０℃に８〜１２時間保持することにより、実施することができる。反応終了後、反応液を濃縮し、析出物を濾別後、濾液を冷却することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の結晶を得ることができる。
＜γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の精製＞
工程（ａ）におけるマイケル付加においては、副反応としてビニルピリジン類（４）２分子とマロン酸ジエステル（５）１分子とが反応して式（７）：
工程（ａ）で得られたマイケル付加終了後の反応液から蒸留により単離した２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステル（６）を加水分解及び脱炭酸することにより、ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）を含有しないγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を得ることができる。
工程（ｂ）で得たγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の結晶がビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）を含有する場合は、精製してビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の含有量を３重量％以下にすることが好ましい。ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）を含有するγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の結晶は、再結晶により精製することができる。γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の再結晶には、溶媒として、例えば、水、アルコール、鉱酸の水溶液又はこれらの混合物等を使用することができる。
γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）の製造
＜γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加＞
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加して、ピリジン環をピペリジン環とすることにより、対応するγ−（ピペリジル）酪酸の塩酸（２）を製造することができる。ビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩（３）の含有量が３重量％以下のγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加することにより、短時間に高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を容易に製造することができる。
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）としては、遊離のγ−（ピリジル）酪酸と酸とから生成するものを使用することができる。γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に代えてγ−（ピリジル）酪酸と酸とを混合し、水素添加することによっても、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができる。
＜触媒＞
触媒としてはＲｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒を使用する。触媒としてＲｈ触媒又はＰｄ触媒を使用することにより、より緩和な条件下で、しかもより短時間にγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加し、ピリジン環をピペリジン環とすることができる。Ｒｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒としては、例えば、Ｒｈ、Ｐｄ又はＲｕを担体に担持させたものを使用することができる。担体としては、例えば、炭素、アルミナ等、好ましくは炭素、特に活性炭を使用することができる。Ｒｈ、Ｐｄ又はＲｕを担体に担持させた触媒を使用する場合の担体に対するＲｈ、Ｐｄ又はＲｕの担持量は、特に制限されないが、通常１〜１０重量％である。
Ｒｈ触媒、Ｐｄ触媒又はＲｕ触媒を、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に対して、それぞれＲｈ、Ｐｄ又はＲｕとして０．０５重量％以上（好ましくは経済的な観点から０．０５〜０．３重量％）使用することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加を容易に進行させることができる。触媒の使用量が上記範囲より少ないと、水素添加が進行し難くなるため、反応に長時間を要する傾向があり、また、反応が完結せずに目的物の収率が低くなる場合がある。
＜溶媒＞
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を溶解させることができ、水素添加に影響を及ぼさないものを使用することができる。例えば、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）が溶解し易いこと並びに安全性及び経済性の観点から水が好ましい。
溶媒の使用量は、少なくともγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を溶解し得る量であり、例えば、水を使用する場合にはγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）１重量部に対して、通常０．５〜１０重量部、好ましくは１〜３重量部である。水の使用量が上記範囲よりも少ない場合には、水素添加が進行し難いために、反応に長時間を要する傾向があり、また、反応が完結せずに目的物の収率が低くなる場合がある。水の使用量が上記範囲よりも多い場合には、特に問題はないが、容器効率が悪くなるため生産性の観点から上記範囲であるのがよい。
＜反応条件＞
水素添加は、常圧以上、好ましくは１〜５０ｋｇｆ／ｃｍ2（＝０．１〜５ＭＰａ）の水素圧で実施することができる。触媒としてＲｈ触媒又はＰｄ触媒を使用すると、水素圧が低い条件下、例えば、１〜４０ｋｇｆ／ｃｍ2、特に１〜３０ｋｇｆ／ｃｍ2の条件下でも、効率よく水素添加することができる。
水素添加は、室温〜１４０℃、好ましくは４０〜１２０℃の反応温度で実施することができる。反応温度が上記よりも低い場合は、反応時間が長くなる傾向があり、また、反応が完結せずに目的物の収率が低くなる場合があるため好ましくない。反応温度が上記範囲よりも高い場合には、収率等に問題はないが、反応速度が速くなり、温度コントロールが難しくなるので、安全性及び経済性の観点から上記範囲であるのがよい。
例えば、攪拌機及び水素導入管を備えた加圧反応器にγ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）、触媒及び溶媒を仕込み、加熱攪拌下、水素導入管より水素を導入しながら上記水素圧及び反応温度に保持することにより、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）を水素添加することができ、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができる。γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）に代えて遊離のγ−（ピリジル）酪酸と酸とを反応器に仕込むことによっても、γ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を製造することができ、この様な形態も、本発明に包含される。
＜精製＞
γ−（ピリジル）酪酸の酸塩（１）の水素添加により生成したγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）は、常法に従い、晶析、再結晶等を行うことにより、反応液から容易に単離、精製することができる。例えば、水素添加終了後、反応液を濾過して触媒を濾別し、濾液から溶媒を留去し、得られた残渣を再結晶することにより、高純度のγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩（２）を単離することができる。
実 施 例
以下に実施例を示し、更に詳細に本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
容量１００ｍｌの電磁攪拌式オートクレーブ（材質：ハステロイ）に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１５．０ｇ（０．０７４モル）、水３０．０ｇ及び０．７５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込んだ。
ここに水素を導入しながら水素圧を５ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０5Ｐａ）に保ち、攪拌下に１１０℃で１．５時間反応を行った。反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９９％であった。
＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ Ｃａｐｃｅｌｌ Ｃ１８ ＳＧ１２０ Ｓ−５（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）
溶離液：０．０２ｍｏｌ／ｌ Ｋ2ＨＰＯ4水溶液（リン酸でｐＨ７．０に調整）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
温度：４０℃
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ
実施例２
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩２５．０ｇ（０．１２４モル）、水２５．０ｇ及び１．２５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込み、反応を３時間行った以外は実施例１と同様に行った。γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９８％であった。
実施例３
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１３．５ｇ（０．０６７モル）、水２７．０ｇ及び０．６７ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込み、反応を６０℃で８時間行った以外は、実施例１と同様に行った。γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９７％であった。
実施例４
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１３．５ｇ（０．０６７モル）、水２７．０ｇ及び０．６７ｇの５％Ｐｄ／Ｃ［Ｐｄとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込み、反応を８０℃で４．５時間行った以外は、実施例１と同様に行った。γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９７％であった。
実施例５
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１３．５ｇ（０．０６７モル）、水２７．０ｇ及び０．６７ｇの５％Ｒｕ／Ｃ［Ｒｕとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込んだ。
ここに水素を導入しながら水素圧を５０ｋｇ・ｆ／ｃｍ2（５×１０6Ｐａ）に保ち、攪拌下に反応を１１０℃で５時間行った後、減圧下で溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９８％であった。
比較例１
実施例１と同様の反応器に、純度９９％以上のγ−（４−ピリジル）酪酸１５．０ｇ（０．０９１モル）、水３０．０ｇ及び０．７５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸に対して０．２５重量％］を仕込んだ。ここに水素を導入しながら、攪拌下に１１０℃で５時間反応を行った。
反応には水素圧５０ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０6Ｐａ）を要した。γ−（４−ピペリジル）酪酸の収率は９９％であった。水素圧が５ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０5Ｐａ）のときには、水素の吸収が極めて遅く、γ−（４−ピリジル）酪酸への水素添加が困難であった。
実施例６
＜γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
容量１リットルの４つ口フラスコに２０重量％のナトリウムエトキシドを含有するエチルアルコール溶液３４ｇ（ナトリウムエトキシド：０．１モル）とマロン酸ジエチル２４０ｇ（１．５モル）を仕込み、攪拌下、還流温度にて４−ビニルピリジン１０５ｇ（１．０モル）を１時間で滴下した。次いで、攪拌しながら還流温度に更に７時間保った。
得られた反応液を室温まで冷却し、水２５０ｇ及び３６重量％塩酸１１１．５ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン９３ｇで未反応のマロン酸ジエチルを有機層として回収した。水層に更に３６重量％塩酸１０１．４ｇ（１．０モル）を加え、攪拌下、還流温度に１０時間保ち、加水分解及び脱炭酸反応を行った。得られた反応液に活性炭５ｇ及びセライト８．２ｇを加えて１時間攪拌した後、濾過した。濾液５００ｇから水１６７ｇを留去し、熱濾過して不溶物を濾別し、濾液を冷却して結晶を析出せしめた。
析出した結晶を濾別して乾燥し、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩９７．３ｇ（収率４８．３％：４−ビニルピリジン基準）を得た。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の純度は９８％であり、ビス［２−（４−ピリジル）エチル］酢酸の塩酸塩を約２％含有していた。
＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ Ｃａｐｃｅｌｌ Ｃ１８ ＳＧ１２０ Ｓ−５（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）
溶離液：０．０５重量％Ｋ2ＨＰＯ4水溶液（リン酸でｐＨ７．０に調整）／メチルアルコール＝５０／５０（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
温度：４０℃
検出：ＵＶ ２５４ｎｍ
＜γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
容量１００ｍｌの電磁攪拌式オートクレーブ（材質：ハステロイ）に、上記で得たγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩１５．０ｇ（０．０７４モル）、水３０．０ｇ及び０．７５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込んだ。ここに水素を導入しながら水素圧を５ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０5Ｐａ）に保ち、攪拌下に１１０℃で１．５時間反応を行った。
反応終了後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、反応によりγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩が、収率９９％で生成していた（分析条件は実施例１と同じ。）。得られた残渣を再結晶して純度９９％以上のγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の結晶１３．０ｇ（収率８５％）を得た。結晶中のビス［２−（４−ピペリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の含有量は１％以下であった。
実施例７
実施例６において５％Ｒｈ／Ｃに代えて５％Ｐｄ／Ｃ０．６７ｇ［Ｐｄとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を使用し、反応を８０℃で４．５時間行った以外は、実施例６と同様にしてγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造を行った。反応によりγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩が収率９７％で生成し、再結晶により純度９９％以上のγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の結晶が９０％の収率で得られた。結晶中のビス［２−（４−ピペリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の含有量は１％以下であった。
実施例８
＜γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
容量１リットルの４つ口フラスコに２０重量％のナトリウムエトキシドを含有するエチルアルコール溶液３４ｇ（０．１モル）とマロン酸ジエチル２４０ｇ（１．５モル）を仕込み、攪拌下、還流温度にて４−ビニルピリジン１０５ｇ（１．０モル）を１時間で滴下した。次いで、攪拌しながら還流温度に更に７時間保った。得られた反応液を室温まで冷却し、水２５０ｇ及び３６重量％塩酸１１１．５ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン１４０ｇを加えて混合し、未反応のマロン酸ジエチルを有機層として回収した。
水層に２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２２０ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン１４０ｇを加えて混合し、２−［２−（４−ピリジル）エチル］マロン酸ジエチルを有機層として回収した。得られた有機層からトルエンを留去せしめた後、蒸留して２−［２−（４−ピリジル）エチル］マロン酸ジエチル２３３．５ｇ（０．８８モル、収率：８８％）を得た。
得られた２−［２−（４−ピリジル）エチル］マロン酸ジエチル２３３．５ｇに水２２０ｇ及び３６重量％塩酸１７８．４ｇ（１．７６モル）を加え、攪拌下、還流温度に１０時間保ち、加水分解及び脱炭酸反応を行った。反応終了後、得られた反応液に活性炭４．４ｇ及びセライト７．２ｇを加えて１時間攪拌した後、濾過した。
濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩が収率９９％で生成していた（分析条件は実施例６と同じ）。また濾液中のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の濃度は３５重量％であり、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩とビス［２−（４−ピリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の割合は前者９９％に対して後者が１％であった。
＜γ−（ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
実施例１と同様の反応器に上記で得たγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩を含有する濾液４２．９ｇ［γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩として１５．０ｇ（０．０７４モル）］及び０．７５ｇの５％Ｒｈ／Ｃ［Ｒｈとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を仕込んだ。
ここに水素を導入しながら水素圧を５ｋｇｆ／ｃｍ2（５×１０5Ｐａ）に保ち、攪拌下に５０℃で４時間反応を行った。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を液体クロマトグラフィーにて分析したところ、反応によりγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩が収率９８％で生成していた（分析条件は実施例１と同じ。）。得られた残渣を再結晶して、純度９９％以上のγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の結晶が、収率９０％で得られた。結晶中のビス［２−（４−ピペリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の含有量は１％以下であった。
比較例２
実施例７において５％Ｒｈ／Ｃに代えて０．７５ｇの５％Ｐｔ／Ｃ［Ｐｔとしてγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩に対して０．２５重量％］を使用し、反応を１４時間行った以外は実施例７と同様に行った。反応終了後、溶媒を除去した残渣を分析したところ、γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９０％であり、未反応のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩が８％残存していた。
実施例９
＜γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
容量１リットルの４つ口フラスコに２０重量％のナトリウムエトキシドを含有するエチルアルコール溶液３４ｇ（ナトリウムエトキシド：０．１モル）とマロン酸ジエチル２４０ｇ（１．５モル）を仕込み、攪拌下、還流温度にて４−ビニルピリジン１０５ｇ（１．０モル）を１時間で滴下した。次いで、攪拌しながら還流温度に更に７時間保った。得られた反応液を室温まで冷却し、水２５０ｇ及び３６重量％塩酸１１１．５ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン１４０ｇを加えて混合し、未反応のマロン酸ジエチルを有機層として回収した。
水層に２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２２０ｇ（１．１モル）を加え、次いでトルエン１４０ｇを加えて混合し、２−［２−（４−ピリジル）エチル］マロン酸ジエチルを有機層として回収した。得られた有機層からトルエンを留去せしめ、得られた残渣に水２２０ｇ及び３６重量％塩酸１７８．４ｇ（１．７６モル）を加え、攪拌下、還流温度に１０時間保ち、加水分解及び脱炭酸反応を行った。得られた反応液に活性炭４．４ｇ及びセライト７．２ｇを加えて１時間攪拌した後、濾過した。
濾液を高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩が収率９２％で生成していた（分析条件は実施例６と同じ。）。また濾液中のγ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩の濃度は３２．６重量％であり、γ−（４−ピリジル）酪酸の塩酸塩とビス［２−（４−ピリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の割合は前者９３％に対して後者が７％であった。
＜γ−（ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造＞
実施例８においてγ−（ピリジル）酪酸の塩酸塩を含有する濾液として上記で得たもの［γ−（ピリジル）酪酸の塩酸塩として１５．０ｇ（０．０７４モル）］を使用した以外は実施例８と同様にしてγ−（ピペリジル）酪酸の塩酸塩の製造を行った。
反応には１０時間を要し、反応終了後、溶媒を減圧下で除去して得た残査を実施例１と同様にして液体クロマトグラフィーにて分析したところ、γ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の収率は９８％であった。得られた残渣を再結晶して、純度９３．５％のγ−（４−ピペリジル）酪酸の塩酸塩の結晶が８３％の収率で得られた。結晶中のビス［２−（４−ピペリジル）エチル］酢酸の塩酸塩の含有量は６．５％であった。
Claims (6)
- 溶媒中、触媒の存在下に式（１）：
（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を、Ａは酸を示す。）で表されるγ−（ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加して式（２）：
（式中、Ｒ及びＡは上記と同じ。）で表されるγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩を製造するにあたり、触媒としてＲｈ触媒又はＰｄ触媒を用いることを特徴とする式（２）で表されるγ−（ピペリジル）酪酸の酸塩の製造方法。 - 式（１）で表されるγ−（ピリジル）酪酸の酸塩が、下記工程（ａ）及び（ｂ）により製造されたものであって、式（３）：
（式中、Ａは酸を示し、Ｒは上記と同じ。）で表されるビス（ピリジルエチル）酢酸の酸塩の含有量が３重量％以下である請求項１記載の方法。
（ａ）塩基の存在下に式（４）：
（式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を示す。）で表されるビニルピリジン類を式（５）：
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は互いに異なるアルキル基を示す。）で表されるマロン酸ジエステルと反応せしめて式（６）：
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は上記と同じ。）で表される２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステルを製造する工程
（ｂ）工程（ａ）で製造した式（６）で表される２−（ピリジルエチル）マロン酸ジエステルを、酸性水溶液中で加水分解及び脱炭酸させて式（１）で表されるγ−（ピリジル）酪酸の酸塩を製造する工程。 - 触媒が、Ｒｈ／Ｃ又はＰｄ／Ｃである請求項１又は２に記載の方法。
- 触媒の使用量が、γ−（ピリジル）酪酸の酸塩に対して金属（Ｒｈ、Ｐｄ）として０．０５〜０．３重量％である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- 水素圧が１〜５０ｋｇｆ／ｃｍ2の条件下でγ−（ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
- 水素圧が１〜４０ｋｇｆ／ｃｍ2の条件下でγ−（ピリジル）酪酸の酸塩を水素添加する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28611996 | 1996-10-07 | ||
| PCT/JP1997/003594 WO1998015531A1 (en) | 1996-10-07 | 1997-10-07 | PROCESS FOR PREPARING ACID SALTS OF η-(PIPERIDYL)BUTYRIC ACID |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP4247415B2 true JP4247415B2 (ja) | 2009-04-02 |
Family
ID=17700185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51738598A Expired - Fee Related JP4247415B2 (ja) | 1996-10-07 | 1997-10-07 | γ―（ピペリジル）酪酸の酸塩の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197961B1 (ja) |
| EP (1) | EP0882712B1 (ja) |
| JP (1) | JP4247415B2 (ja) |
| CA (1) | CA2239138C (ja) |
| DE (1) | DE69721239T2 (ja) |
| WO (1) | WO1998015531A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3875171A (en) * | 1968-07-02 | 1975-04-01 | Hoffmann La Roche | Trans-4-piperidine acetic acids and esters and racemic cis-4-piperidine acetic acids and esters |
| CH513161A (de) * | 1969-06-11 | 1971-09-30 | Siegfried Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxy-piperidinen |
| US4012396A (en) * | 1973-05-21 | 1977-03-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Processes and intermediates for cis or trans 2-or 3-(1-acyl-3-vinyl-4-piperidine)acetic or propionic acid esters |
| JPS57193456A (en) * | 1981-05-25 | 1982-11-27 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Novel amidinopiperidine derivative and its preparation |
| US4433152A (en) | 1981-05-25 | 1984-02-21 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Amidinopiperidine derivatives |
| US5700801A (en) | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| DE69615669T2 (de) * | 1995-03-15 | 2002-07-11 | Novartis Ag | Piperidenyl-2-alkyl substituierte lineare polyamine zur senkung intrazellulärer, endogener polyaminkonzentrationen wie z.b. putrescin, spermidin und spermin und ihr einfluss auf die zellvermehrung |
-
1997
- 1997-10-07 JP JP51738598A patent/JP4247415B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-07 CA CA002239138A patent/CA2239138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-07 EP EP97943149A patent/EP0882712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-07 DE DE69721239T patent/DE69721239T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-07 WO PCT/JP1997/003594 patent/WO1998015531A1/ja active IP Right Grant
- 1997-10-07 US US09/077,316 patent/US6197961B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2239138A1 (en) | 1998-04-16 |
| EP0882712A1 (en) | 1998-12-09 |
| DE69721239D1 (de) | 2003-05-28 |
| EP0882712B1 (en) | 2003-04-23 |
| CA2239138C (en) | 2006-11-28 |
| WO1998015531A1 (en) | 1998-04-16 |
| US6197961B1 (en) | 2001-03-06 |
| EP0882712A4 (en) | 1999-12-08 |
| DE69721239T2 (de) | 2004-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2420003A1 (en) | Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives | |
| US20220315532A1 (en) | Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof | |
| JP6269508B2 (ja) | 精製されたアミン化合物の製造方法 | |
| JP5641802B2 (ja) | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 | |
| CN111741939A (zh) | 制备4-二羟硼基苯丙氨酸的方法 | |
| JP4247415B2 (ja) | γ―（ピペリジル）酪酸の酸塩の製造方法 | |
| US4191828A (en) | Process for preparing 2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine | |
| JP3261503B2 (ja) | Ｎ−置換されたグリシンまたはグリシンエステルの製造方法ならびにインジゴ合成方法への適用 | |
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| CN109956899B (zh) | 一种维生素b6的制备方法 | |
| JPH09110832A (ja) | ４−アシルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの製造方法 | |
| JP3911302B2 (ja) | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 | |
| JPWO2003106392A1 (ja) | １，２，４−ブタントリオールの製造方法 | |
| US3728376A (en) | Catalytic reduction process | |
| JPH01121268A (ja) | ３，５−ジクロロピリジンの製造法 | |
| JP3959178B2 (ja) | ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 | |
| WO2004022548A1 (ja) | オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JP4836368B2 (ja) | メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法 | |
| JPH07116146B2 (ja) | ４−ピペリジノピペリジン類の製造法 | |
| JP4263427B2 (ja) | ハロゲノ−４−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−４−ピリジンカルバルデヒドの製造法 | |
| JPH09255644A (ja) | アジピン酸ジヒドラジドの製法 | |
| WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| WO2013167012A2 (zh) | L-杂环氨基酸的合成方法及具有其的药物组合物 | |
| TWI261054B (en) | Process for the preparation of 1,3-disubstituted 2-nitroguanidines | |
| JPH04243867A (ja) | ２−クロル−４−ピリジンメタノールの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041005 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080729 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080924 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081202 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081222 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120123 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120123 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150123 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |