JPH05506668A - アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルブチロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびア リールグリオキサール水化物の製造方法発明の分野 本発明は、アリールエタノールアミンの製造に関し、特に、英国特許第１．２０ ０゜８８６号、第１．２１４．０１２号および第１．２６６、０５８号に開示さ れるタイプのアルブチロール（サルブタモール）およびその他のアリールエタノ ールアミンの製造に関する。

本発明はまた、前記アリールエタノールアミン、特にアルブチロールの製造にお ける中間体として有用な、ある種の新規ホウ素複合体、およびある種のアセター ル、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造に関する。

背景 英国特許第１．２００．８６６号は、抗高血圧剤および抗気管支炎剤として有用 な治療活性化合物であるアリールエタノールアミンおよびこれを製造する２方法 を開示している。

英国特許第１．２００．８８６号、クリ−マン（Ｋｌｅｅ＠ａｎ）およびエンゲ ル（Ｅｎｇｅｌ）の「薬剤作用物質（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　ｆｉｒ ｋｓｔｏｆｆｅ　（Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ、　Ｐａｔｅｎｔｅ、　Ａｎｗｅｎｄｕ ■ ｇｅｎ）　）　ｊ　（Ｖｏｗ、　５．２ｏｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏ ｒｋ　ａｎｄ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　ｐ、　８１３．１９W２）お よび「医薬品製造事典（Ｐｈａｎｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒ ｉｎｇ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ）Ｊ　（Ｓｅｃ。

ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌ、　ｌ、　Ｍａｒｓｈａｌｌ　Ｓｉｔｔｉｇ、　 Ｎｏｙｅｓ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　Ｐａｒｋ　Ｒｉр■■A　Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、、　１９８８．　ｐｐ、３ｌ−３３）は、ハロア セトフェノンをベンジル保護ｔ−ブチルアミンと縮合することによるアルブチロ ールの製造を教示する。これらの方法は、アルブチロールの収率が低く、廃棄物 と望ましくない副生成物の生成が極めて多いという欠点を有している。この非効 率性の一部は、複数の還元剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナト リウム）の使用、およびパラジウム／炭素触媒による水素添加、ならびにそれに 伴う複数の精製工程を必要とすることによるものである。非効率性の別の理由は 、アミンのジアルキル化を防止するためにアミン上にベンシル保護基を必要とし 、このためさらに脱保護および精製の工程を必要とすることである。

英国特許第１．２４７．３７０号は、ｔ−ブチルアミンをアリールグリオキサー ルとともに縮合させ、次いで水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ホウ素ナ ト１ノウムを用いて多段還元することからなる、アルブチロールの製造を教示す る。この特許はまた、不安定なアリールグリオキサールの望ましくなし）重合を 最小限１；するために、低＠（、例えば室温）と長時間（例えば１週間まで）を 用（また多段反応を必要とする、アリールグリオキサールの製造方法を教示する 。この方法（嘘、アルブチロールの収率が低く、望ましくない副生成物の生成が 極めて多Ｌλと（Ａう欠点を有している。

アリールグリオキサールは、医薬化合物を製造するための中間体として有用であ る。アリールグリオキサール化合物を製造する一般的な方法（言周知である。コ ーンブルム（Ｎ、　Ｋｏｒｎｂｌｕｍ）　、パワーズ（Ｊ、　Ｑ、　Ｐｏｗｅｒ ｓ）　、アンダーソン（Ｇ、　１．＾ｎｄｅｒｓｏｎ）　、ジョーンズ（マＪ、 Ｊｏｎｅｓ）　、ラーソン（ＬＯ，Ｌａｒｓｏｎ）　、１ノーＩくンド（０，Ｌ ｅｖａｎｄ）およびウェーバ−（ｖ、電、　ｔｅａｖｅｒ）の論文（ＪＡＣ３， ＶｏＬ　７９．　（１９５７）、　ｐ、６５６２）、マーチ（Ｊ、　Ｍａｒｃｈ ）の著書（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ、　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、　Ｔ ｈ１ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ 　xｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、　（１９８５）、　ｐ、１０８１−１０８３）および英国特許第１． ２４７．３７０号：ま、ジメチルスルホキシド ドへの酸化を教示する。フロイド（Ｍ．　Ｂ．　Ｆｌｏｙｄ）　、デユー０１． Ｔ．Ｄｕ）　、ファビオ（Ｐ，Ｆ，Ｆａｂｉｏ）　、ヤコブ（Ｌ．　Ａ．　Ｊａ ｃｏｂ）およびジョンソ：／　（Ｂｅｒｎａｒｄ　Ｄ．　Ｊｎｈｎｓｏｎ）の論 文（Ｊ，　Ｏｒｇ，　Ｃｈｅｔ，　Ｖｏｌ．　５０．　（１９８５）、　ｐ１５ ０２２−５０２７）およびデスモンド（Ｒ。

Ｄｅｓｍｏｎｄ）　、ミリス（Ｓ．）ｌｉｌｌｓ）　、ポランテ（Ｒ．　Ｐ，　 Ｖｏｌａｎｔｅ）およびジンカイ（１．８ｈｉｎｋａｉ）の論文（Ｓｙｎｔｈｅ ｔｉｃ　Ｃｏａｔ　Ｖｏｌ．　１９　（３　ａｎｄ　４）、　（１９８９）、　 ｐ．　３７９−３８５j　Ｉｔ、 ＤＭＳＯ中におけるアセトフェノンと水性臭酸（ＨＢｒ）との反応１こよる７７ ノールグリオキサールの形成を教示する。カルディ口（Ｇ，Ｃａｒｄｉｌｌｏ） 　、オレナ（１１．Ｏｒｅｎａ）およびサントリ（Ｓ．　Ｓａｎｄｒｉ）の論文 （Ｊ．Ｃ．Ｓ．　Ｃｈｅｗ．　Ｃｏａｔ　（１９７６）、　ｐ．１９０）は、ヘ キサメチルホスホルアミド中でクラウンエーテルの存在下Ｉこ／Ｘロゲンイヒア ルキルをクロム酸力「功ムと反応させることによるアルデヒドの製造を開示する 。

ヘンリーローガン（Ｌ　Ｒ．　ｌｌｅｎｅｒｙ−Ｌｏｇａｎ）およびフリディン ジャー　（Ｔ，　Ｌ．　Ｆｒｉｄｉｎｇｅｒ）の論文（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ ｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．　（１９６８）、　ｐ．　１３０−４３１）は、メ チルアルコール ルグリオキサールへの転換を開示する。ジン（Ｖ，　Ｅ，　Ｇｕｎｎ）およびア ンセルレム０。

Ｐ．　Ａｎｓｅｌｍｅ）の論文（Ｊ．　Ｏｒｇ，　Ｃｈｅｗ，、　Ｖｏｌ．　４ ２．　Ｎｏ．　４　（１９７７）、　ｐ．７５４−７５５）@Ｉよ、 Ｎ，Ｎ−ジエチルおよびＮ，Ｎ−ジベンジルヒドロキシルアミンを用いるフエナ シルブロミドのフェニルグリオキサールへの転換を開示する。グレイ（Ｈ沈Ｒｉ ｌｅｙ）およびグレイ（Ａ．　Ｒ．　Ｇｒａｙ）の論文（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙ ｎｔｈ．　Ｃｏｉｌ．　Ｖｏｌ．２．　ｐ．５０９−５１１）　ｌよ、酸化剤と して二酸化セレニウムを用いたアセトフェノンのフェニルグリオキサールへの転 換を開示する。上に引用した方法は、重大な制限を有してＬ）る。ＩＩＡＩえ（ ｆｌこれらの参考文献のほとんどはアリールグリオキサールの直接製造を教示し てＬ）るが、アリールグリオキサールは変化しやすくまたは不安定である。また 、これらの方法は一般に、アリールグリオキサールの製造のための広範な基質や 前駆体の使用には適用することができない。さらに、引用した方法のほとんど； ま、酸イヒセレニウム、クロム酸化合物等の有害な酸化剤を用りするものであり 、医薬化合物の製造には適していない。

さらに我々は、水性試薬は望ましくない環の臭素化をもたらすため、水性臭酸を 臭素化剤として用いることは、ある種のアリール置換体には適用できなＬｌこと を見いだした。

従来技術によって教示される方法の問題点にかんがみて、高収率で力１つ廃棄物 と副生成物の生成が少ない、アルブチロール等のアリールエタノ−！レアミンの 新規な製造方法を提供することが望ましいことが明らかであろう。また、アルブ チロールの製造を単純化する、アルブチロール製造用の新規な中間体また１よ誘 導体を提供することもまた望ましいであろう。驚くべきこと１こ、前述の目的（ 嘘、水イヒアリールグリオキサールを製造するための特定の前駆体、すなわちア セタールおよびヘミアセタールを用いることによって達成しうることを見し）だ した。このアセタールおよびヘミアセタールは、水化アリールグリオキサールよ り著しく安定であり、これを比較的温和な条件下で脱保護して目的とする７１ノ ールグＩＪオキサールの水化物を得ることができる。さらに我々は、英国特許第 １，　２４７．　３７０号および第１．　２００．　８８６号に記載される複数 の還元剤の代わりに、アルブチロールを製造するために用いることのできる単一 の還元剤を見いだした。これまでＩこ教示されているその他の方法よりも少ない 反応工程および精製工程しか必要としなし１方法を提供することもまた望ましい であろう。さらに、目的とするアリールグリオキサールの水化物を製造するため の基質または前駆体となりうるアセタールおよびヘミアセタール誘導体を製造す る効率的な方法を提供することもまた望ましＬ％であろう。これらの中間体およ び方法を用いることにより、上述の文献に記載されるアルブチロールの製造方法 における多くの制限および問題点が解決されるものと信じられる。

本発明の概要 第１の態様においては、本発明は、式（ＩＩ）−入および一Ｂに単量体形で表わ される、新規なホウ素−アリールエタノールアミン複合体に関する。

式中、Ｙは一ＯＲ１７または一ＯＨであり、ここでＲ１フはＣ１からＣ６のアル キルであり、Ｒ１およびＲＳは互いに独立に、水素、アルキル、アリールまた（ ま置換ア１ノールを表わす。好ましくは、Ｙは一ＯＣＲ．であり、Ｒ３は水素を 表わし、Ｒ５１ｉ３級ブチル（ｔ−ブチル）を表わす。ホウ素−アリールエタノ ールアミン複合体（Ｘ璽）は、アルブチロール等のアリールエタノールアミンを 製造するための有用な中間体として働くことができる。

第２の態様においては、本発明は次式で表わされるアリールエタノールアミンの 製造方法に関する。

式中　Ｒ３およびＲ５は互いに独立に、水素、アルキル、アリールまたは置換ア リールを表わす。この方法は、第１の態様のホウ素−アリールエタノールアミン 複合体（Ｈ）−八および−Ｂを開裂させて、目的とするアリールエタノールアミ ン（ｘ■）を得る工程を含む。好ましくは、ホウ素−アリールエタノールアミン 複合体（ＸＩ）−Ａおよび−Ｂは、反応混合物に酸およびアルコールを添加する ことにより開裂させる。

また、使用されたホウ素を除去するために反応混合物を蒸留することも好ましい 。

アリールエタノールアミン（１）のうち、Ｒ３が水素でありＲ５がｔ−ブチルで あるものは、アルブチロールとして知られている。

箪３の態様においては、本発明は式（Ｉｆｆ）で表わされるアリールエタノール アミンの製造方法に関する。この方法は、次式で表わされるシッフ塩基をポラン −チオエーテル試薬を用いて還元し、アリールエタノールアミン（ＸＷ）を得る 工程を含む：［式中、Ｒ３およびＲｓは第２の態様において定義したとおりであ り、Ａｒ’はまたは である（ここでＲ９は水素またはアシルを表わし、Ｒ目は水素またはアルキルを 表わす）］。好ましくはボラン−チオエーテル試薬は次式で表わされるものであ る。

［式中、ＲＩ３およびＲｌ　５は同一でも異なっていてもよく、ｃｌから０６の アルキルを表わすか、あるいは−緒になってイオウ原子とともに３個から６個の 炭素原子および１個または２個のイオウまたは酸素原子を含む環を表わすか、ま たは−緒になってイオウ原子とともに高分子チオ炭化水素を表わす］。

本発明の第Ａの態様においては、式（ＥＸ）の水化グリオキサール；または式（ Ｖ）のへミアセタール： ［式中、Ａｒ’およびＲ３は第３の態様において定義したとおりであり、Ｒはア ルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、水酸化アル キル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複 素環または複素環アルキルである］を、式：％式％（） ［式中　Ｒ５は既に定義したとおりである］のアミンと接触させて、第３の態様 において述べたシッフ塩基（ＸＩ）を製造する。

本発明の篤５の態様においては、次式のアセタール（Ｘｉ）またはへミアセター ル（Ｖ）・ ［式中、Ａｒ’およびＲ３は第２および第３の態様において定義したとおりであ り、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 水酸化アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールア ルキル、複素環または複素環アルキルを表わすコを加水分解することによって、 第４の態様の水化グリオキサール（ＩＸ）を製造する。

本発明の第６の態様においては、式（■）。

［式中、Ａｒ’およびＲ３は第２および第３の態様において定義したとおりであ り、Ｌはブロモ、りコロ、ヨード、メシレート、トリフレート、プロシレートま たはトシレート等の脱離基である］の化合物をスルホキシドおよび式：［式中、 Ｒは第４の態様において定義したとおりであるコのアルコールと接触させること により、あるいは式（１）： ［式中、Ａｒ’およびＲ３は第２および篤３の態様において定義したとおりであ る］の化合物をハロゲン化試薬、スルホキシドおよび式：のアルコールと接触さ せることによって、式（■）または式（Ｖ）のアセタールまたはヘミアセタール を得る。

蒐７の態様においては、本発明は、次式のアセタールおよびヘミアセタール・［ 式中、Ａｒはアリールまたは置換アリールを表わし、Ｒはアルキル、置換アルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、水酸化アルキル、アリール、置 換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環または複素環ア ルキルを表わし、Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたは置換アリールを表わす ］を製造する方法に関する。この方法は、式（■）： ［式中、ＡｒおよびＲ３は既に定義したとおりであり、Ｌはブロモ、クロロ、ヨ ード、メシレート、トリフレート、ブロシレートまたはトシレート等の脱離基で あるコの化合物をスルホキシドおよび式：［Ｒは既に定義したとおりである〕の アルコールと接触させることにより、あるいは、式（１）： Ｃ式中、ＡｒおよびＲ３は既に定義したとおりである］の化合物をハロゲン化試 薬、スルホキシドおよび式： ＲＯＨ のアルコールと接触させることにより、式（■）または（Ｖ）のアセタールまた はへミアセタールを得る工程を含む。

箪８の態様においては、本発明は式（■）：［式中、ＡｒおよびＲ３は第７の態 様において定義したとおりである］の水化グリオキサールを製造する方法に関す る。この方法は、第７の態様において製造したアセタール（■）またはへミアセ タール（Ｖ）を加水分解して水化物（ＩＸ）を得る工程第９の態様においては、 本発明は次式：［式中、Ｚは−ＮＨ２、−ＯＨまたは一〇Ｒ’　（Ｒ’は水素ま たは炭素数１〜１０のアルキルを表わす）であり、Ｒ７およびＲ１１は互いに独 立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、水酸化アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複 素環または複素環アルキルを表わすか（ただしＲ７およびＲ８のいずれか一方し か水素ではない）、またはＲ７およびＲ８は一緒になって酸素原子とともに５員 環または６員環を形成する］で表わされるアセタールまたはへミアセタールに関 する。好ましくは、Ｒ７およびＲ″は水素または炭素数１〜１０のアルキルを表 わしくただしＲ７またはＲ８のいずれか一方しかアルキルではなく）、アルキル は好ましくは炭素数１〜４である。特に好ましくは、Ｚは−○ＣＨ３であり、Ｒ ７およびＲ８は互いに独立にメチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルを表す。

本発明は、アルブチロール等のある種の了り−ルエタノールアミンを、中間体で あるアセタール、ヘミアセタールおよび水化アリールグリオキサールを経由して 、他の周知の方法と比較してより効率的かつ経済的、すなわち収率および純度が より高く、副生成物の生成がより少なく、より短時間で製造することを可能にす るという利点を有する。本発明は、ホウ素−アリールエタノールアミン複合体（ ＸＩ）、アセタールおよびヘミアセタール（ＸＤ等の、アルブチロールの製造を 単純化するために有用な新規中間体を提供するという利点を有する。１つの態様 においては、本発明は、同じ分子中の３つの異なる基を還元しうる単一の還元剤 を用いる方法を提供するという利点を有する。別の態様においては、本発明にか かる水化アリールグリオキサールの製造方法は、その製造のために広範な基賀を 用いることが可能であるという利点を有する。さらに、本発明は、室温より高い 温度において、不安定なアリールグリオキサールの望ましくない重合に起因する 副生成物をほとんどあるいは全く生成せずに、水化アリールグリオキサール、ア セタールおよびヘミアセタールを製造することを可能にするという利点を有する 。臭素化試薬を用いる場合には、本発明の方法は無水臭酸または臭素を用いるこ とができ、このことによって、望ましくない環の臭素化を最小限にするかまたは 排除する利点を有する。さらに、反応または精製工程が既知の他の方法に比べて むしろ少ないという利点をも有している。

本発明の詳細な説明 本明細書においては、特記しないかぎり、以下の用語は次の意味を有する。

「アルキル」は、炭素数１から１０、好ましくは１から６の直鎖飽和炭化水素ま たは炭素数３から１０、好ましくは３から６の分枝鎖炭化水素を表わし、例えば 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチ ル、ヘキシル、デシル等である。「置換アルキル」との用語は、１またはそれ以 上の水素原子がハロ、ヒドロキシル、アリールまたはシクロアルキルによって置 換されていてもよいアルキルを表す。

「ノクロアルキル」は、炭素数３から１０、好ましくは３から６の飽和炭化水素 環を表わし、例えば、シクロプロピル、ンクロブチル、シクロペンチル、ノクロ ヘキシル等である。

「デシル」は、−Ｃｏ−Ｊ　（ここでＪは、アルキル、シクロアルキルまたはア リールである）を表わす。

「アリール」は、少なくとも１つのベンゼン型の環を含む炭素環であって、アリ ール部分の炭素数が６から１４のものを表わし、例えば、フェニル、ナフチル、 インデニル、インダニル等である。「買換アリール」との用語は、互いに独立に 、アリール、アルキル、アルコキン、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、 −ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、保護ヒドロ キシアルキル、メルカプトまたはカルボキシ、およびこれらの塩およびエステル からなる群より選ばれる、１から３の置換基によって置換されたアリールを表わ す。

「アリールアルキル」または「置換アリールアルキル」は、アルキルによって隣 接する構造要素に結合したアリールまたは置換了り−ルを表わし、例えば、フェ ニルメチル、２−クロロフェニルメチル等である。

「複素環」は、炭素環構造を遮断する少なくとも１つの○、ＳまたはＮ、あるい はこれらの複数の原子、および芳香族としての性質を与えるのに十分な数の非局 在パイ（π）電子を有する環状基であうで、炭素数２から１４、好ましくは２か ら６の芳香族複素環基を有する環状基を表わし、例えば、２−１３−または４− ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チェニル、２−１４−または ５−チアゾリル、１−．２−１４−または５−イミダゾリル、２−１４−または ５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−１５− または６−（１，２，４−トリアジニル）、３−または５−（１，２゜４−チア ジアゾリル）、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾフラニル、１− １２−１３−．４−１５−１６−または７−インドリル、１−１３−１４−また は５−ピラゾリル、２−１４−または５−オキサシリル等がある。

「複素環アルキル」は、アルキルを通じて隣接する構造要素に結合した複素環を 表わす。

「水酸化アルキル」は、上述のアルキルであって、１つの水素原子が水酸基で置 換されたものを表わし、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシメチル等が ある。

「保護ヒドロキシ」または「保護ヒドロキシアルキル」は、上述の水酸基または 水酸化アルキル基であって、水酸基を保護基に転化させる反応により水酸基が保 護されているものを表わし、例えば−〇ＣＨ，、−〇ＣＨ２フェニル、−０ＣＯ ＣＨ３、−〇５ｉ（ＣＨ３）３、−〇５ｉ（ＣＨｓ）ｚ（ｔ−ブチル）または等 である。その他の周知の保護基ももちろん用いることができる。反応後、保護基 は塩酸等の無機酸による加水分解等の周知の標準的工程により除去することがで きる。

「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。

「トリハロメチル」は、トリクロロメチルおよびトリフルオロメチルを表わす。

「アルコキン」は、上述のアルキルであって、酸素原子を通じて共有結合してい るものを表わし、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペンチルオキシ、 ヘキシルオキシ、デシルオキシ等である。

「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを表わす。

「メルカプト」は、−５ＲＩ　（ここでＲ１はアルキルまたはアリールである） を表わす。

「高分子チオ炭化水素」は、イオウ、水素および炭素原子を含む高分子を表わす 。高分子チオ炭化水素中のイオウ原子はチオエーテル形、すなわち−Ｃ−５−Ｃ −形で存在する。

本発明にかかる方法および中間体の記載は、次の反応スキームによって図式的に 表わされる。ここで、Ａｒｓ　Ａｒ’、Ｒ３およびＲ’は上述の式（ＩＩＶ）、 （ＸＩ）、（Ｖ）および（■）において定義したとおりであり、Ｈａｌはハロで あり、Ｌは脱離基である。

式（■）［式中、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨード等のハロを表わし　Ｒ３ は水素、アルキルまたはアリールを表わすコの化合物は、式（１）の化合物をハ ロゲン化試薬およびＤＭＳＯ等のスルホキシドと接触させることによって製造す ることができる。ハロゲン化試薬としては、ハロゲン元素（好ましくは塩素また は臭素）の１つを化合物（１）に取り込ませる広範な橿原の化合物を用いること ができる。このようなハロゲン化試薬としては、臭素（Ｂｒｚ）　、ヨード（１ ２）、塩素（Ｃ１ｚ）　、臭化水素（ＨＢｒ）および塩化水素（ＨＣＩ）等があ るが、これらに限定されるものではない。ハロゲン化試薬は、化合物（１）１モ ルに対して約２モルから触媒量までの間の量を用いることができ、好ましくは０ ．８モルから０４モルのハロゲン化試薬を用いる。ハロゲン化を無水または実質 的に無水の条件下で行うこともまた好ましい。このような試薬を用いる方法は周 知であり、マーチ（Ｊ、Ｍａｒｃｈ）らの著書（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎ ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａ ｎｄ　５狽■ ｕｃｔｕｒｅ、　Ｔｈ１ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎ ｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　（１９８５）、　１R４６ｐｐ）に 記載されている。スルホキシドとしては、それぞれのアルキル置換基が１から４ の炭素原子を有するアルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＣＨ ｓ　Ｓ　ＯＣＨｓあるいはＤＭＳＯ）　、ジエチルスルホキシド、ジプロピルス ルホキシドおよびジブチルスルホキシドを用いることできるが、ＤＭＳＯが最も 好ましい。

スルホキシドは、化合物（Ｉ）に対して約２＝１［スルホキシド（モル）、化合 物（１）（モル）］以上の量で用いることができ、好ましくは約２０から４モル 、より好ましくは約１０から６モル、最も好ましくは約６モルのスルホキシドを 用いる。

式（■゛）の化合物は、化合物（工′）を、マーチの上述の著書第４４４頁およ び第６２８頁に記載されるように、式： ［式中、Ｌはトシル、トリフリル、プロシル、メシル等の脱離基である］の酸塩 化物と接触させることによって製造することができる。

アセタール（■）およびヘミアセタール（ｖ）は、化合物（ｎ）または（ＩＩ’ ）を、スルホキシドおよび式・ ＯＨ ６式中、Ｒは上述のように、アルキル、シクロアルキル、水酸化アルキルまたは アリールである］のアルコールと接触させることによって製造することができる 。

アセタール（■）およびヘミアセタール（Ｖ）の製造に用いられるスルホキシド の量は、上述の化合物（ｆｆ）の製造において述べたものと同様である。アセタ ール（■）およびヘミアセタール（Ｖ）の製造に用いられるアルコールは、水酸 基を含む広範な種類の有機化合物であり、「縮刷化学辞典（Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ。

Ｌｏｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　ｒｅｖｉｓｅｄ　ｂｙ　Ｇｅ５ｓｎｅｒ　Ｇ、　 Ｈａｖｌｅｙ、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏ撃п@Ｃｏｍｐａ ｎｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９８１）　Ｊにおいて定義される。アルコール はモノハイドリック（１つのＯＨ基）またはシバイドリック（２つのＯＨ基、ジ オール）のいずれでもよい。代表的なモノハイドリックアルコールとしては、メ タノール（ＣＨ３０Ｈ）、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、ｎ− ブタノール、ｎ−ヘキサノール、４−メチル−２−ペンタノール等がある。また 、モノハイドリックアルコールには、Ｃ３から０８の環状アルコール（シクロヘ キサノール、シクロヘブタノール等）、Ｃ６からＣ１０のアリールアルコール（ フェノール、ベンジルアルコール、１−ナフトール等）および複素環アルコール （２−ヒドロキシピリジン、フルフリルアルコール等）が含まれる。ジオールと しては、Ｃ２からＣ１゜のグリコール（エチレングリコール、プロピレングリコ ール、１．２−ブタンジオール、１．４−ブタンジオール、ベンタンジオール類 等）が含まれる。適当な場合には、これらのアルコールの混合物を用いることも でき、例えば、２またはそれ以上のモノハイドリックアルコールの混合物または モノハイドリックアルコールとシバイドリックアルコールの混合物を用いること ができる。アルコールは、約２：１（アルコール（モル）：化合物（■）（モル ））以上の量で用いることができ、好ましくは約３０から１０モル、より好まし くは約２０から１５モルのアルコールを用いる。一般に、用いるアルコールの量 が多くなるにつれて、ヘミアセタール（Ｖ）に対するアセタール（■）の形成が 多くなる傾向にある。

一般に、反応の間、反応物を撹拌する。反応物は、出発物質が消失し目的とする 反応が完了するのに十分な時間接触させる。このような時間は、温度および用い る試薬の量に依存し、約１５分間から２４時間あるいはそれ以上の範囲であるが 、好ましくは１時間である。

アセタール（■）およびヘミアセタール（Ｖ）は、溶媒抽出、濾過、相分離、結 晶化等の一般的な工程により回収することができる。典型的には、反応混合物を 氷水に加え、沈殿物を濾過して目的とするアセタール（■）およびヘミアセクー ル（Ｖ）を得る。

水化アリールグリオキサール（ＩＸ）は、反応混合物中のアセタール（■）およ びヘミアセクール（Ｖ）を、無機または有機酸（塩酸、硫酸または酢酸等）によ って一般的に加水分解することによって製造することができる。酸の量は、アセ タール（■）またはへミアセタール（ｖ）１モルに対して約０．１モル以上であ り、好ましくは約１０から０５モルである。同様にして、単離あるいは回収され たアセタール（■）またはへミアセタール（ｖ）と酸を接触させて、水化アリー ルグリオキサール（ＩＸ）を得ることができる。アセタール（■）およびヘミア セタール（ｖ）を含む反応混合物が既に加水分解に十分な酸を有している場合に は、反応混合物にさらに酸を加える必要はない。

水化アリールグリオキサール（ＩＸ）は、下記の平衡式に表わされるように、水 を除去することにより対応するアリールグリオキサール（■″）に転化すること ができる。

上述の式において　Ｒ４は好ましくは水素である。

本発明の方法は、好ましくは過剰量の反応物自身以外の溶媒を用いずに行う。

しかし、追加の溶媒を用いる場合には、芳香族炭化水素（キシレン、ベンゼン、 トルエン等）または炭素数６から１０のアルカン溶媒を用いることができる。追 加の溶媒を用いる場合には、この溶媒はいずれの反応物よりも多い量から１つま たはそれ以上の反応物あるいは目的とする生成物を少な（とも部分的に溶解させ るのに十分な量まで用いることができる。以下の実施例１に示されるように、化 合物（１）の水化グリオキサール（ＩＸ）への転化は、単一のポットまたは反応 容器で高収率に有利に行うことができる。

シッフ塩基（Ｘ［）は、ヘミアセタール（Ｖ）または水化アリールグリオキサー ル（ＩＸ）のいずれかを式（Ｘ）の１級アミンＨ２ＮＲ５（ここでＲ５は既に定 義したとおりである）を、好ましくは等モルあるいは低価格の方の反応物（通常 はアミン）を過剰に用いて縮合することにより製造することができる。縮合は、 適当な溶媒、例えばＣ１からＣ６のアルカノール（メタノール、エタノール、ヘ キサノール等）、芳香族炭化水素（上述の化合物等）、Ｃ６からＣ１゜の脂肪族 炭化水素、エーテル（ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル （ＤＭＥ）またはジオキサン）、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、ある いは上述のいずれかの溶媒の混合物を用いて行うことができる。あるいはまた、 溶媒を用いずに、過剰のアミン（Ｘ）を用いて行うことができる。最も好ましく は、ＤＭＥまたはトルエンを用いる。一般に、シッフ塩基（Ｘｌ）を製造するた めに用いられる有機溶媒は、次の段階、すなわちボラン−チオエーテル試薬（豆 ）を用いた還元における溶媒としての役割も果たすべきである。これは、縮合に つづいて単一のポ・ストで反応を行うと、還元をより経済的に行うことができる からである。縮合は、約Ｏ℃から溶媒の還流温度までの温度で行うことができ、 好ましくはおよそ室温で行う。

新規なホウ素−アリールエタノールアミン複合体（ＩＩ）は、シップ塩基（ＸＩ ）をボラン−チオエーテル試薬（ＸＩ［）で還元し、つづいてアルコールおよび 酸で処理することにより製造することができる。ボラン−チオエーテル試薬は、 次の式の化合物でありうる： 「式中、Ｒｌ　３およびＲｌ　５は、同一または異なっており、Ｃ１から０６の アルキルを表わすか、あるいは−緒になってイオウ原子とともに３から６個の炭 素原子および１または２個のイオウまたは酸素原子を含む複素環を形成してもよ く、または−緒になってイオウ原子とともに高分子チオ炭化水素を表わしてもよ い。好ましくはＲ１３およびＲ１５は、Ｃ１からＣ６のアルキルであり、より好 ましくはエチルであり、最も好ましくはメチルである。ＲＮおよびＲ１５がメチ ルであるボラン−チオエーテル試薬は、ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＭＳ） として知られており、商業的に入手可能な液体である。また、米国特許第４．０ ２９．７０６号および第３．９２８．２９３号に教示されるように、ＲＩ３およ びＲ”が−緒になってイオウ原子とともに高分子チオ炭化水素を表わすことも好 ましい。これらの特許には、ポランチオポリマー複合体、すなわち三水素化ホウ 素（ＢＨ３）と固体粒子で不溶の、クロスリンクした高分子チオ炭化水素との複 合体の製造および使用が記載されている。この高分子チオ炭化水素の性質をさら に特定すると、固体であり、粒子であり、不溶であり、クロスリンクしており、 脂肪族、環状脂肪族または芳香族である、非常に多数のイオウ原子を含む高分子 チオ炭化水素であって、このイオウ原子はチオエーテル形である。高分子ボラン チオポリマー複合体は、高分子チオ炭化水素中のイオウ原子の大部分く少なくと も８０％）がＢＨ３分子とともに複合体を形成していることを特徴とする。ボラ ンチオポリマー複合体は室温において安定である。この安定性、およびこのよう な複合体が固体であるという性質のため、使用および回収（濾過による）が容易 である。ポランチオポリマー複合体は、米国特許第４．０２９．７０６号および 第３．９２８．２９３号に記載されるように、ンポランガスを選択されたポリエ ーテルと接触させることによって製造することができる。この製造についての教 示を、本明細書の一部としてここに引用する。ポランチオポリマー複合体は、シ ッフ塩基と非高分子ボランチオエーテル試薬との反応から生じるイオウ含有の匂 いを実買的に減少させるという利点を有する。また、使用されたボランチオポリ マー試薬は、濾過等の便利な回収方法により反応混合物から有利に分離すること ができる。

好ましくは、ボラン−チオエーテル試薬（Ｘｌ［）は、使用されたホウ素および 有機スルフィド反応物を容易に除去しつるように選択する。例えば、使用された ジメチルスルフィドは蒸留によって除去することができ、使用されたホウ素は、 メタノールと酢酸を加えた後、トリメチルホウ素として蒸留によって反応混合物 から除去することができる。好ましくは、トルエン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサ ン、キンレン等の無水由住溶媒を用いる。ボランーチ丁エーテル試薬（Ｘ１１） は、約１゜７モル［ボラン−チオエーテル試薬（Ｘｌｌ）　（モル）　シッフ塩 基（Ｘ［）　（モル）］以上の量で用いることができ、好ましくは約５から２モ ル、より好ましくは約３から２モル、最も好ましくは約２モルのボラン−チオエ ーテル試薬（■）を用いる。

還元の温度は室温から溶媒の還流温度（例えばＤＭＥの場合には８４°Ｃ）の範 囲の温度において、目的とする反応が完了するのに十分な時間、例えば２から１ ２時間するいはそれ以上行う。シッフ塩基（Ｘ［）とボラン−チオエーテル試薬 （Ｘ［［）との反応後、ホウ素−アリールエタノールアミン複合体は下記に示す ような重合体を形成しているものと思われる 式中、波線（〜）は、ホウ素−アリールエタノールアミン複合体がホウ素原子を 通じて他のホウ素−了り−ルエタノールアミン複合体と重合しうることを示す。

これらの重合した複合体は、重合した複合体を含む反応混合物をＣＩから０６の アルコールと接触させる等の一般的な手法より、より分離したモノマー、すなわ ちホウ素−アリールエタノールアミン複合体（■）−人または−Ｂに分解するこ とができる。ホウ素−アリールエタノールアミン複合体（■）−Ａまたは−Ｂモ ノマーを、好ましくはアルー−ルの存在下で、反応混合物に酸を加えることによ り開裂させることにより、アリールエタノールアミン（Ｘｆｆ）を得ることがで きる。酸としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸等の多（の有機弱酸を用いる ことができるが、好ましくは酢酸を用いる。好ましくは、アルコールはＣ１から ０６のアルコールであり、最も好ましくはメタノールである。酸の量は、約４等 量［酸の等量：１等量のホウ素−アリールエタノールアミン複合体（■）〕以上 を用い、最も好ましくは約１０から４等量の酸を用いる。アルコールの量は、約 １０等量［アルコールの等量１等量のホウ素−アリールエタノールアミン複合体 （■）］以上を用い、好ましくは約１０００から１００等量のアルコールを用い る。

一般に、ホウ素−アリールエタノールアミン複合体（■）は、複合体構造にかっ こ書で示されるように、反応媒体中において過渡的中間体として存在する。Ｙが −○Ｈであるホウ素−アリールエタノールアミン複合体（■）は、反応混合物中 への水の添加後、酢酸エチル等の水非混和性溶媒による抽出等の、いずれの一般 的手法によっても回収することができる。Ｙが一０Ｒ６であるホウ素−アリール エタノールアミン複合体（■）は、対応する式ＨＯＲ６（Ｒｅは既に定義したと おりである）のアルコールを反応混合物へ添加した後、過剰の溶媒を除去するこ とにより回収することができる。

アルコールと酸の添加後、使用されたホウ素、例えばトリメチルホウ素を反応混 合物から蒸留によって除去すると、目的とするアリールエタノールアミン（Ｘｆ ｆ）が残る。蒸留は、減圧下において約２０℃から約５０℃、好ましくは約３５ ℃から約４０℃の温度で行い、目的とする反応が完了するのに十分な時間、例え ば約１２時間またはそれ以上行う。

目的とするアリールエタノールアミン（Ｘｆｆ）は、溶媒抽出、濾過、相分離、 蒸留、結晶化等の一般的な方法を用いて反応混合物から回収することができる。

好ましくは、アリールエタノールアミン（扉）を含む反応混合物に、２−プロノ （ノール等の水混和性有機溶媒とともに希硫酸を加える。アリールエタノールア ミン（ｘ■）は硫酸塩（例えば硫酸アルブチロール）として析出し、濾過によっ て反応混合物から回収する。

５−グリオキシロイル−サリチル酸メチルエステル水化物の硫酸アルブチロール への転化は、下記の実施例７において示されるように、単一のポットまたは反応 容器において高収率で有利に行うことができることに留意すべきである。

以下の実施例は本発明およびその実施方法を示すが、本発明の全体の趣旨を限定 するものと解してはならない。

実施例１：５−（ジヒドロキシアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１０ ）工程（ａ）においては、５００ｍ１丸底フラスコ中において、臭化水素ガス６ ．２３ｇ（００７７モル）を、フープにより乾燥したイソプロパツール１８０ａ ＋１に吹き込んだ。この溶液に、５−アセチル−２−ヒドロキシベンズアミド（ １）１２．５ｇ（分子量１７９．１７．０、０６９８モル）およびＤＭＳＯ２９ ，３ｍｌ　（３２，３ｇ、０．４１３モル）を加えた。懸濁液を適当に撹拌しな がら約８５℃まで加熱し、穏やかに蒸留した。反応の全体を通じて、消失したイ ソプロパツールをもとに戻した。反応の進行はＨｌ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）およ び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によりモニターした。反応は３ 時間で完了し、７０％の５−［ビス（１−メチルエトキシ）アセチル］−２−ヒ ドロキシベンズアミド（２）および２−ヒドロキシ−５−［ヒドロキシ（１−メ チルエトキン）アセチル］ベンズアミド（３）を含む反応混合物を得た。工程（ ｂ）においては、水１００ｍ１中の濃硫酸１．８ｇの溶液を反応混合物に加えた 。同時に混合物を加熱して、イソプロパツールを蒸留除去した。９０％のイソプ ロパツールが蒸留されたとき、さらに水１００ｍ１を加え、混合物を５０’Ｃま で冷却した。残りのイソプロパツールは、減圧下（３００ｍｏ＋Ｈｇ）で蒸留除 去した。混合物を撹拌しながら室温まで冷却し、結晶を生じさせた。灰白色結晶 を濾過し、水で洗浄し、ドラフトオーブン中で約６０℃において１６時間乾燥さ せ、表題化合物（１０）１２．２ｇを得た（収率８３％）。

実施例２：５−（ジヒドロキシアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１ｏ ）２５０＋ａｌの３ツロ丸底フラスコに、短路凝縮器、滴下漏斗および温度計を 装着した。窒素雰囲気下でこのフラスコに５−アセチル−２−ヒドロキシ−ベン ズアミド（１）１２．５ｇ　（０，０７モル）　、ＤＭＳ　０３０ｍ１およびｎ −ブタノール５０ｎ＋１を入れた。撹拌しながら、生じたスラリーを９５℃まで 加熱した。得られた溶液に、ｎ−ブタノール５０ｍ１に溶解したＨＢｒガス４． ５ｇ　（０，０５６モル）を、滴下漏斗を通じて２０分間かけて加えた。添加の 間、反応温度を９８℃まで上昇させた。反応の進行後、ＨＰＬＣにおいて５−ア セチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（１）が消失した（保持時間（ｔｒ）＝ ２．２３分、７叶３０、アセトニトリル・水、プラス２．５％酢酸、１．５ｍｌ ／ｍｉｎ、２５４ｎｍ。

Ｚｏｒｂａｘ　ＯＤＳ　４．６ｍｍ　ｘ　２５ｃｍカラム）。２０分後、加熱を 中止し、５−（ジブチルオキシアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（５） および５−（プチルオキシヒドロキシアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド （６）を含む反応混合物を１００ｍ１の水を用いて急冷し、３分間撹拌した。得 られた相を分離し、ｎ−ブタノール相をさらに１００ｍ１の水で洗浄し、さらに １５ＱＩＩｌｌの水を加えた。ｎ−ブタノールは、２００ｍ１の蒸留物が回収さ れるまで減圧下で３２℃において共沸させた。得られた溶液にイソプロパツール ５０１１を加え、この懸濁液を１０分間撹拌し、２０’Ｃに冷却した。温度を２ ０〜２５℃に制御しながら、得られたスラリーに濃塩酸５０ｍ１を滴下漏斗を用 いて加えた。

この反応混合物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣにより（ｔｒ＝６．７分）　、５− （ジブチルオキシアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（５）の残留が０． ５％朱満となったときに加水分解が完了（９，５時間）したものと考えられ、こ のとき水２５０ｍ１を３０分間かけて加えた。次にこの反応混合物を約５℃まで 冷却し、２０分間撹拌して濾過し、残渣ケーキを水１００ｍ１、イソプロパツー ル／水（１／　１）　５０ｍ１、および最後に水１００ｍ１で洗浄した。ケーキ をドラフトオーブン内で４５℃において一晩乾燥し、表題化合物（１）１２．６ ｇを淡黄色固体として得た（収率８５．５％）。

実施例３５−（ジメトキシアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（８）オー ′ゞ−へッドスターラーおよび還流凝縮器を備えた２１の三ツロ丸底フラスコに Ｄ　Ｍ　Ｓ　０１８０社を入れ、次に５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシ ベンズアミド（７）　ｌｏｏｇ　（０，３８８モル）を加えた。反応混合物を均 一な溶液が得られるまで撹拌した。反応混合物にメタノール１１を加え、窒素気 流下、油浴上で８５〜９０℃に加熱して還流させた。反応の進行は、ＨＰＬＣま たはＩＨＮＭＲによりモニターした。出発物質がなくなったとき（約２２時間の 還流）、反応が完了したものと判断した。この段階において、反応混合物には約 ７０％の５−（ジメトキシアセチル）−２＝ヒドロキシベンズアミドおよび約３ ０％の２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメトキソアセチル）ベンズアミドが含 まれていた。減圧下に約１１のメタノールを蒸発させ、残渣を１５１の氷水に注 いだ。５−（ジメチルオキシアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミドが選択的 に析出し、これを濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥して、表題化合物（８）６ ６ｇを得た（収率７１％）。

実施例４５−（ジヒドロキノアセチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１０） オーバーへッドスターラーおよび還流凝縮器を備えた５００ａ＋１の三ツロ丸底 フラスコにジメチルスルホキシド３３ｍ１およびシーブにより乾燥したイソプロ パツール２０軸１を加え、次に５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキシベンズ アミド２０ｇ　（０，０７７モル）を加えた。反応混合物の内部温度が８５〜９ ０℃を保つように、油浴上で反応混合物を加熱して５時間還流させた。水２００ 鳳１を加え、大気圧下においてイソプロパツールを共沸混合物（１３ｈｌ）とし て蒸発させた。ここに１３０ｍ１の水を加え、さらに７０ｍ１の蒸発物が得られ るまで、減圧下で蒸留を続けた。混合物を冷却し、得られた青白色結晶を濾過し た。これを水で洗浄して、ドラフトオーブン中で４５℃において一晩乾燥し、表 題化合物（１０）１５．１４ｇを得た（収率９２に）。

実施例５：ＨＢｒガスを用いた、５−グリオキシロイル−サリチル酸メチルエス テル水和物 ５−アセチルサリチル酸メチル 塩化メチレン６０ｍ１中の５−アセチルサリチル酸メチル４０ｇ（０゜２０６モ ル）の溶液を含む三ツロフラスコを油浴中に浸し、ここにイソプロパツール７０ ｍ１を加えた。

この溶液を蒸留して過剰の塩化メチレンを除去した。内部温度が７７℃に達した とき、混合物にＤＭＳ０１２６ａ＋１　（１，７７モル）を加え、反応混合物の 温度を８０℃に上昇させた。油浴を約８５〜９０℃に維持しながら、混合物にイ ソプロパツール４０ｍ１中のＨＢｒガスｌＯ，８５ｇ　（０，１３４モル、０． ６５等量）ヲ２０分間カケテ加エタ（発熱反応）。

ＨＢｒの半量を加えている間、混合物を撹拌し、ジメチルスルフィド（（ＣＨｓ ）２Ｓ）およびイソプロパツールを蒸発させ、蒸留物の容量をモニターした。溶 媒８２ｍ１を蒸留した後、定常的な蒸留速度を保ちながらイソプロパツール（Ｉ ＰＡ）２０＋ｉｌをゆっくりと加えた。反応が完了（ＨＰＬＣにより決定）しだ 後・反応混合物に２．４Ｎ硫酸（Ｈａｓ　０４）　８１１１を加え、反応温度を ７５℃に低下させて・残留イソプロパツールを減圧下に蒸発させた。蒸留の間、 反応系の温度を７０〜７５℃に保った。併せて１２ｈｌの蒸留物が得られた後、 表題化合物が析出し始めた。７５℃において撹拌しながら水７０１１をゆっ（り と加えた。３０分間撹拌した後、９０分間かけて反応混合物を１５℃に冷却し、 析出を完了させた。反応混合物を濾過し、ケーキを水６ｈｌ（ｘ３回）で洗浄し て、５０℃において１６時間乾燥させ、表題のケトアルデヒド水化物３９．６　 ｇを得た（収率８５％）。

実施例６：　水性ＨＢｒを用いた、５−グリオキシロイル−サリチル酸メチルエ ステル水化物 塩化メチレン６１１１中の５−アセチルサリチル酸メチル４０ｇ　（０，２０６ モル）溶液を含む三ツロフラスコを油浴中に浸し、ここにイソプロパツール８２ ＋ａｌを加えた。

この溶液を蒸留して過剰の塩化メチレンを除去した。内部温度が７７℃に達した とき、混合物にＤ　Ｍ　Ｓ　０１２６＠ｌ　（１，７７モル、８．６等量）を加 え、反応混合物の温度を８５〜９０℃に上昇させた。次に、混合物にＨＢｒ（水 性、４８％）　３３ｍ１　（０，２９モル、１゜４等量）を２０分間かけて加え （発熱反応）、油浴を約９５〜１００℃に維持した。ＨＢｒの添加が終わりに近 づいたとき、蒸留を始め、ジメチルスルフィドおよびイソプロパツールを蒸発さ せた。混合物を撹拌し、ｉ留物の容量をモニターした。溶媒８２Ｉ１１１を蒸留 した後、ＩＰＡ２０ｍｌをゆっくりと加えて蒸留速度を一定に保った。

反応が完了（ＨＰＬＣにより決定）した後、２６４Ｎ硫酸（Ｈａｓ○４）　７０ ｍ１を加えて反応混合物を急冷した。反応混合物の温度を７５℃に低下さ水残留 イソブゴバノールを減圧下に蒸発させた。併せて１６５ｍ１の蒸留物が得られた 後、表題化合物が析出し始めた。７５℃において撹拌しながら、アセトニトリル （ＣＨ３ＣＮ）３ｈ１と水７ｈｌとの混合物をゆっくりと加えた。３０分間撹拌 した後、９０分間かけて反応混合物を１５℃に冷却し、析出を完了させた。反応 混合物を濾過し、ケーキを水３０ｈｌ　（Ｘ　３　）で洗浄した。ケーキを５０ ℃において１６時間乾燥させ、表題化合物３９．５ｇを得た（収率８５％）。

実施例７：５−グリオキシロイル−サリチル酸メチルエステル水化物からのアル ブチロールの製造 硫酸アルブテロール ＤＭＥ　（エチレングリコールジエチルエーテル、４４０■１）中の５−グリオ キシロイル−サリチル酸メチルエステル水化物（５０ｇ、　０．２２１モル）の 溶液に、室温において３級ブチルアミン（１６，２ｇ、０．２２１モル）を加え た。得られた淡橙色溶液を、透明な溶液が形成されるまで５分間撹拌した。次に この透明溶液を加熱して還流させた。水およびＤＭＥが共沸して除去された。合 わせて２０ｈｌの蒸留物が得られた後、溶液を２５℃に冷却した。反応混合物を 、Ｄ　Ｍ　Ｅ　２２０ｍ１中の１０．０Ｍボラン−ジメチルスルフィド（ＢＭＳ ）４９＋＊ｌを含む溶液に７０℃においてゆっくりと加えた。得られた反応混合 物をさらに２゜５時間還流した。ＨＰＬＣでモニターして、反応が完了した後、 過剰のＤＭＥを減圧蒸留により除去した。次に、ホウ素とアリールエタノールア ミンの複合体を含む残渣を０℃まで冷却した。この残渣をメタノール３０ｋｌに より急冷し、アリールエタノールアミンのホウ酸メチル化物が得られた。次にホ ウ酸塩をホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＣＨｓ）ｓ）として共沸除去すると、目的と するアリールエタノールアミンを含む反応混合物が残った。ホウ酸トリメチルを 完全に除去することを確実にするため、さらにメタノール３００ｍ１および酢酸 ８５■１を加えて、はぼ乾固するまで減圧蒸留を行った。ホウ素を含まないアリ ールエタノールアミンを含む残渣を２５℃まで冷却し、水６４ＩＩｌ中の濃硫酸 １０．４ｇ　（０，２２１モル）を加え、次にイソプロピルアルコール５７ｈｌ を加えた。硫酸アルブチロールは、白色固体として析出した。反応混合物を室温 で１２時間、０℃で３０分間撹拌した後、硫酸アルブチロールを濾過し、イソプ ロピルアルコール（５０ｍｌ×２）で洗浄し、５０℃において１２時間乾熾して 、表題化合物４９．７５　ｇを得た（収率７８％）。

要約書 アリールエタノールアミン、特にアルブチロール（サルブタモール）の製造、お よびその新規な中間体である、ホウ素、アセタールおよびヘミアセタールについ て記載する。

手続補正書 平成　５年　３月１１田−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（ＸＩＩ）−Ａおよび−Ｂに単量体形で表わされる、ホウ素−アリールエ タノールアミン複合体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）−Ａ▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＸＩＩＩ）−Ｂ［式中、Ｙは−ＯＲ１７または−ＯＨであり（ここで Ｒ１７はＣ１からＣ６のアルキルであり）、Ｒ３およびＲ５は互いに独立に、水 素、アルキル、アリールまたは置換アリールを表わす］。 ２．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中、Ｒ３およびＲ５は互いに 独立に、水素、アルキル、アリールまたは置換アリールを表わす］で表わされる アリールエタノールアミンの製造方法であって、請求項１の式（ＸＩＩ）−Ａま たは−Ｂで表わされるホウ素−アリールエタノールアミン複合体を開裂させて、 目的とするアリールエタノールアミン（ＸＩＶ）を得る工程を含む方法。 ３．反応混合物に酸およびアルコールを添加することによりホウ素ーアリールエ タノールアミン複合体（ＸＩＩ）−Ａまたは−Ｂの開裂を行うことを特徴とする 、請求項２記載の方法。 ４，アリールエタノールアミン（ＸＩＶ）が、使用されたホウ素を蒸留により反 応混合物から除表することにより回収されることを特徴とする、請求項３記載の 方法。 ５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）〔式中、Ｒ３およびＲ５は、互い に独立に、水素、アルキル、アリールまたは置換アリールを表わす］で表わされ るアリールエタノールアミンの製造方法であって、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）〔式中、Ｒ３およびＲ５は既に義し たとおりであり、Ａｒ′は▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ９は水素またはアシルを表わし、Ｒ１１は水素またはアルキルを表わ す）である］で表わされるシッフ塩基を、ボラン−チオエーテル試薬を用いて還 元してホウ素−アリールエタノールアミン複合体を形成し、そのホウ素−アリー ルエタノールアミン複合体を開裂させて、目的とするアリールエタノールアミン （ＸＩＶ）を得る工程を含む方法。 ６．ボラン−チオエーテル試薬が次式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ ＩＩ）［式中、Ｒ１３およびＲ１５は同一でも異なっていてもよく、Ｃ１からＣ ６のアルキルを表わすか、あるいは一緒になってイオウ原子とともに３個から６ 個の炭素原子および１個または２個のイオウまたは酸素原子を含む環を表わすか 、または一緒になってイオウ原子とともに高分子チオ炭化水素を表わす］で表わ されるものである、請求項５記載の方法。 ７．シッフ塩基（ＸＩ）が、式（ＩＸ）の水化グリオキサ−ル：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＸ）ＯＨ または式（Ｖ）のヘミアセタール： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ａｒ′およびＲ３は請求項５ において定義したとおりであり、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、水酸化アルキル、アリール、置換アリール、アリー ルアルキル、置換アリールアルキル、複素環または複素環アルキルである］を、 式： Ｈ２ＮＲ５（Ｘ） ［式中、Ｒ５は水素、アルキルまたはアリールまたは置換アリールを表わす］の アミンとともに縮合させることにより製造される、請求項５記載の方法。 ８．水化グリオキサ−ル（ＩＸ）が、次式のアセタール（ＸＩＩ）またはヘミア セタール（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｖ）［式中、Ａｒ′およびＲ３は請求項５において定義したとおりであり、 Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、水酸 化アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキ ル、複素環または複素環アルキルを表わす］を加水分解することにより製造され る、請求項７記載の方法。 ９．アセタール（ＸＩＩ）またはヘミアセタール（Ｖ）が、式（ＩＩ）：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ａｒ′およびＲ３は請求項２にお いて定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］の化合物を、スルホキシドおよ び式ＲＯＨ［式中、Ｒは請求項８において定義したとおりである］のアルコール と接触させることにより、あるいは式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａｒ′およびＲ３は請求項５ において定義したとおりである］の化合物をハロゲン化試薬、スルホキシドおよ び既に定義した式ＲＯＨのアルコールと接触させることにより製造される、請求 項８記載の方法。 １０．次式（ＶＩＩ）または（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｖ）［式中、Ａｒはアリールまたは置換アリールを表わし、Ｒはアルキル、 置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、水酸化アルキル、ア リール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環また は複素環アルキルを表わし、Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたは置換アリー ルを表わす〕のアセタールおよびヘミアセタールを製造する方法であって、式（ ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡｒおよびＲ３は既に定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］の化 合物をスルホキシドおよび式ＲＯＨ［Ｒは既に定義したとおりである］のアルコ ールと接触させることにより、あるいは、式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｉ）［式中、ＡｒおよびＲ３は既に定義したとおりである］の化合物 をハロゲン化試薬、スルホキシドおよび式ＲＯＨ〔Ｒは既に定義したとおりであ る］のアルコールと接触させることにより、式（ＶＩＩ）または（Ｖ）のアセタ ールまたはヘミアセタールを得る工程を含む方法。 １１．式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、ＡｒおよびＲ３は請求項１ ０において定義したとおりである］の水化グリオキサ−ルを製造する方法であっ て、請求項１０に記載のアセタール（ＶＩＩ）またはヘミアセタール（Ｖ）を加 水分解することを含む方法。 １２．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）［式中、Ｚは−ＮＨ２、−ＯＨまた は−ＯＲ８（Ｒ８は水素または炭素数１〜１０のアルキルを表わす）であり、Ｒ ７およびＲ８は互いに独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、水酸化アルキル、アリール、アリールアルキル、置 換アリールアルキル、複素環または複素環アルキルを表わすか（ただしＲ７およ びＲ８のいずれか一方しか水素ではない）、またはＲ７およびＲ８は一緒になっ て酸素原子とともに５員環または６員環を形成する〕で表わされるアセタールお よびヘミアセタール。 １３．Ｚが−ＯＣＨ３である、請求項１２記載のアセタールまたはヘミアセター ル。 １４．５−（ビス（１−メチルエトキシ）アセチル）−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルまたは５−（（ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）アセチル）−２−ヒド ロキシ安息香酸メチルである、請求項１３記載のアセタールまたはヘミアセター ル。