JPH07233115A - アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法 - Google Patents

アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法

Info

Publication number
JPH07233115A
JPH07233115A JP6303806A JP30380694A JPH07233115A JP H07233115 A JPH07233115 A JP H07233115A JP 6303806 A JP6303806 A JP 6303806A JP 30380694 A JP30380694 A JP 30380694A JP H07233115 A JPH07233115 A JP H07233115A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
aryl
alkyl
hemiacetal
acetal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6303806A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3055757B2 (ja
Inventor
Chou-Hong Tann
チョー−ホン・タン
T K Thiruvengadam
ティー・ケイ・シルヴェンガダム
John Chiu
ジョン・チウ
Michael Green
マイケル・グリーン
Timothy L Mcallister
ティモシー・エル・マカリスター
Cesar Colon
セサー・コロン
Junning Lee
ジュニング・リー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schering Plough Corp
Original Assignee
Schering Plough Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Plough Corp filed Critical Schering Plough Corp
Publication of JPH07233115A publication Critical patent/JPH07233115A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3055757B2 publication Critical patent/JP3055757B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、高収率でかつ廃棄物と副生成物の生
成が少ない、アルブテロール等のアリールエタノールア
ミンの新規な製造方法を提供すること、およびアルブテ
ロールの製造を単純化する、アルブテロール製造用の新
規な中間体または誘導体を提供することを目的とする。 【構成】本発明は、次式(VII)または(V)： 【化１】 ［式中、Ａrは例えばアリールを表わし、Ｒは例えばア
ルキルを表わし、Ｒ3は例えば水素を表わす］のアセタ
ールおよびヘミアセタールを製造する方法であって、式
(II)： 【化２】 ［式中、Ｌは脱離基である］の化合物をスルホキシドお
よび式ＲＯＨのアルコールと接触させることにより、あ
るいは、式(I)： 【化３】 の化合物をハロゲン化試薬、スルホキシドおよび式ＲＯ
Ｈのアルコールと接触させることにより、式(VII)また
は(V)のアセタールまたはヘミアセタールを得る工程を
含む方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アリールエタノールア
ミンの製造に関し、特に、英国特許第1,200,886号、第
1,214,012号および第1,266,058号に開示されるタイプの
アルブテロール（サルブタモール）およびその他のアリ
ールエタノールアミンの製造に関する。本発明はまた、
前記アリールエタノールアミン、特にアルブテロールの
製造における中間体として有用な、ある種の新規ホウ素
複合体、およびある種のアセタール、へミアセタールお
よびアリールグリオキサール水化物の製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許第1,200,866号は、抗高血圧剤
および抗気管支炎剤として有用な治療活性化合物である
アリールエタノールアミンおよびこれを製造する２方法
を開示している。
【０００３】英国特許第1,200,886号、クリーマン（Kle
eman）およびエンゲル（Engel）の「薬剤作用物質（Pha
rmazeutische Wirkstoffe (Synthesen, Patente, Anwen
dungen））」（Vol.5, 2nd Edition, New York and Stu
ttgart, p, 813, 1982）および「医薬品製造事典（Phar
maceutical Manufacturing Encyclopedia)」（Second E
dition, Vol. 1, Marshall Sittig, Noyes Publication
s, Park Ridge, NewJersey, U.S.A., 1988, pp.31-33）
は、ハロアセトフェノンをベンジル保護t-ブチルアミン
と縮合することによるアルブテロールの製造を教示す
る。これらの方法は、アルブテロールの収率が低く、廃
棄物と望ましくない副生成物の生成が極めて多いという
欠点を有している。この非効率性の一部は、複数の還元
剤（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム）の使用、およびパラジウム／炭素触媒による水素
添加、ならびにそれに伴う複数の精製工程を必要とする
ことによるものである。非効率性の別の理由は、アミン
のジアルキル化を防止するためにアミン上にベンジル保
護基を必要とし、このためさらに脱保護および精製の工
程を必要とすることである。
【０００４】英国特許第1,247,370号は、t-ブチルアミ
ンをアリールグリオキサールとともに縮合させ、次いで
水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて多段還元することからなる、アルブテロー
ルの製造を教示する。この特許はまた、不安定なアリー
ルグリオキサールの望ましくない重合を最小限にするた
めに、低温（例えば室温）と長時間（例えば１週間ま
で）を用いた多段反応を必要とする、アリールグリオキ
サールの製造方法を教示する。この方法は、アルブテロ
ールの収率が低く、望ましくない副生成物の生成が極め
て多いという欠点を有している。
【０００５】アリールグリオキサールは、医薬化合物を
製造するための中間体として有用である。アリールグリ
オキサール化合物を製造する一般的な方法は周知であ
る。コーンブルム（N.Kornblum）、パワーズ（J.Q.Powe
rs）、アンダーソン（G.J.Anderson）、ジョーンズ（W.
J.Jones）、ラーソン（H.O.Larson）, リーバンド（O.L
evand）およびウェーバー（W.M.Weaver）の論文（JACS,
Vol. 79, (1957), p.6562）、マーチ（J.March）の著
書（Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechani
sms, and Structure, Third Edition, John Wiley & So
ns, New York, NewYork, (1985), p.1081-1083）および
英国特許第1,247,370号は、ジメチルスルホキシドを用
いた１級ハロゲン化物および１級アルコールのエステル
のアルデヒドへの酸化を教示する。フロイド（M.B.Floy
d）、デュー（M.T.Du）、ファビオ（P.F.Fabio）、ヤコ
ブ（L.A.Jacob）およびジョンソン（Bernard D. Jnhnso
n）の論文（J. Org. Chem., Vol. 50, (1985), p/5022-
5027）およびデスモンド（R.Desmond）、ミリス（S.Mil
ls）、ボランテ（R.P.Volante）およびシンカイ（I.Shi
nkai）の論文（Synthetic Comm. Vol. 19 (3 and 4),
(1989), p.379-385）は、ＤＭＳＯ中におけるアセトフ
ェノンと水性臭酸（ＨＢr）との反応によるアリールグ
リオキサールの形成を教示する。カルディロ（G.Cardil
lo）、オレナ（M.Orena）およびサンドリ（S.Sandri）
の論文（J.C.S. Chem. Comm. (1976), p.190）は、ヘキ
サメチルホスホルアミド中でクラウンエーテルの存在下
にハロゲン化アルキルをクロム酸カリウムと反応させる
ことによるアルデヒドの製造を開示する。ヘンリーロー
ガン（K.R.Henery-Logan）およびフリディンジャー（T.
L.Fridinger）の論文（Chemical Communications, (196
8), p, 130-131）は、メチルアルコール中でナトリウム
メトキシドを用いるα,α-ジクロロアセトフェノンのフ
ェニルグリオキサールへの転換を開示する。グン（V.E.
Gunn）およびアンセルム（J.P.Anselme）の論文（J. Or
g. Chem., Vol. 42, No. 4 (1977), p.754-755）は、N,
N-ジエチルおよびN,N-ジベンジルヒドロキシルアミンを
用いるフェナシルブロミドのフェニルグリオキサールへ
の転換を開示する。リレイ（H.A.Riley）およびグレイ
（A.R.Gray）の論文（Organic Synth. Coll. Vol.2, p.
509-511）は、酸化剤として二酸化セレニウムを用いた
アセトフェノンのフェニルグリオキサールへの転換を開
示する。上に引用した方法は、重大な制限を有してい
る。例えば、これらの参考文献のほとんどはアリールグ
リオキサールの直接製造を教示しているが、アリールグ
リオキサールは変化しやすくまたは不安定である。ま
た、これらの方法は一般に、アリールグリオキサールの
製造のための広範な基質や前駆体の使用には適用するこ
とができない。さらに、引用した方法のほとんどは、酸
化セレニウム、クロム酸化合物等の有害な酸化剤を用い
るものであり、医薬化合物の製造には適していない。
【０００６】さらに我々は、水性試薬は望ましくない環
の臭素化をもたらすため、水性臭酸を臭素化剤として用
いることは、ある種のアリール置換体には適用できない
ことを見いだした。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従来技術によって教示
される方法の問題点にかんがみて、高収率でかつ廃棄物
と副生成物の生成が少ない、アルブテロール等のアリー
ルエタノールアミンの新規な製造方法を提供することが
望ましいことが明らかであろう。また、アルブテロール
の製造を単純化する、アルブテロール製造用の新規な中
間体または誘導体を提供することもまた望ましいであろ
う。驚くべきことに、前述の目的は、水化アリールグリ
オキサールを製造するための特定の前駆体、すなわちア
セタールおよびヘミアセタールを用いることによって達
成しうることを見いだした。このアセタールおよびヘミ
アセタールは、水化アリールグリオキサールより著しく
安定であり、これを比較的温和な条件下で脱保護して目
的とするアリールグリオキサールの水化物を得ることが
できる。さらに我々は、英国特許第1,247,370号および
第1,200,886号に記載される複数の還元剤の代わりに、
アルブテロールを製造するために用いることのできる単
一の還元剤を見いだした。これまでに教示されているそ
の他の方法よりも少ない反応工程および精製工程しか必
要としない方法を提供することもまた望ましいであろ
う。さらに、目的とするアリールグリオキサールの水化
物を製造するための基質または前駆体となりうるアセタ
ールおよびヘミアセタール誘導体を製造する効率的な方
法を提供することもまた望ましいであろう。これらの中
間体および方法を用いることにより、上述の文献に記載
されるアルブテロールの製造方法における多くの制限お
よび問題点が解決されるものと信じられる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式(VII)ま
たは(V)：
【化６】 ［式中、Ａrはアリールまたは置換アリールを表わし、
Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、水酸化アルキル、アリール、置換ア
リール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複
素環または複素環アルキルを表わし、Ｒ3は水素、アル
キル、アリールまたは置換アリールを表わす］のアセタ
ールおよびヘミアセタールを製造する方法を提供する。
この方法は、式(II)：
【化７】 ［式中、ＡrおよびＲ3は既に定義したとおりであり、Ｌ
は脱離基である］の化合物をスルホキシドおよび式ＲＯ
Ｈ［Ｒは既に定義したとおりである］のアルコールと接
触させることにより、あるいは、式(I)：
【化８】 ［式中、ＡrおよびＲ3は既に定義したとおりである］の
化合物をハロゲン化試薬、スルホキシドおよび式ＲＯＨ
［Ｒは既に定義したとおりである］のアルコールと接触
させることにより、式(VII)または(V)のアセタールまた
はヘミアセタールを得る工程を含む。
【０００９】本発明はまた、式(IX)：
【化９】 ［式中、ＡrおよびＲ3は既に定義したとおりである］の
水化グリオキサールを製造する方法を提供する。この方
法は、上記の方法により製造されるアセタール(VII)ま
たはヘミアセタール(V)を加水分解することを含む。
【００１０】本発明はまた、次式：
【化１０】 ［式中、Ｚは−ＮＨ2、−ＯＨまたは−ＯＲ6（Ｒ6は水
素または炭素数１〜１０のアルキルを表わす）であり、
Ｒ7およびＲ8は互いに独立に、水素、アルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、水
酸化アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリ
ールアルキル、複素環または複素環アルキルを表わすか
（ただしＲ7およびＲ8のいずれか一方しか水素ではな
い）、またはＲ7およびＲ8は一緒になって酸素原子とと
もに５員環または６員環を形成する］で表わされるアセ
タールおよびヘミアセタールを提供する。
【００１１】本発明の方法、および本発明の方法により
製造される中間体を用いてホウ素−アリールエタノール
アミン複合体を製造する方法を含む一連の工程は、次の
ような態様により表わされる。
【００１２】第１の態様においては、式(XIII)-Aおよび
-Bに単量体形で表わされる、新規なホウ素−アリールエ
タノールアミン複合体が開示される。
【００１３】
【化１１】 式中、Ｙは−ＯＲ17または−ＯＨであり、ここでＲ17は
Ｃ1からＣ6のアルキルであり、Ｒ3およびＲ5は互いに独
立に、水素、アルキル、アリールまたは置換アリールを
表わす。好ましくは、Ｙは−ＯＣＨ3であり、Ｒ3は水素
を表わし、Ｒ5は３級ブチル（t-ブチル）を表わす。ホ
ウ素−アリールエタノールアミン複合体(XIII)は、アル
ブテロール等のアリールエタノールアミンを製造するた
めの有用な中間体として働くことができる。
【００１４】第２の態様においては、次式で表わされる
アリールエタノールアミンの製造方法が開示される。
【００１５】
【化１２】 式中、Ｒ3およびＲ5は互いに独立に、水素、アルキル、
アリールまたは置換アリールを表わす。この方法は、第
１の態様のホウ素−アリールエタノールアミン複合体(X
III)-Aおよび-Bを開裂させて、目的とするアリールエタ
ノールアミン(XIV)を得る工程を含む。好ましくは、ホ
ウ素−アリールエタノールアミン複合体(XIII)-Aおよび
-Bは、反応混合物に酸およびアルコールを添加すること
により開裂させる。また、使用されたホウ素を除去する
ために反応混合物を蒸留することも好ましい。アリール
エタノールアミン(XIV)のうち、Ｒ3が水素でありＲ5がt
-ブチルであるものは、アルブテロールとして知られて
いる。
【００１６】第３の態様においては、式(XIV)で表わさ
れるアリールエタノールアミンの製造方法が開示され
る。この方法は、次式で表わされるシッフ塩基をボラン
−チオエーテル試薬を用いて還元し、アリールエタノー
ルアミン(XIV)を得る工程を含む：
【化１３】 ［式中、Ｒ3およびＲ5は第２の態様において定義したと
おりであり、Ａr'は
【化１４】 である（ここでＲ9は水素またはアシルを表わし、Ｒ11
は水素またはアルキルを表わす）］。好ましくはボラン
−チオエーテル試薬は次式で表わされるものである：
【化１５】 ［式中、Ｒ13およびＲ15は同一でも異なっていてもよ
く、Ｃ1からＣ6のアルキルを表わすか、あるいは一緒に
なってイオウ原子とともに３個から６個の炭素原子およ
び１個または２個のイオウまたは酸素原子を含む環を表
わすか、または一緒になってイオウ原子とともに高分子
チオ炭化水素を表わす］。
【００１７】第４の態様においては、式(IX)の水化グリ
オキサール：
【化１６】 または式(V)のヘミアセタール：
【化１７】 ［式中、Ａr'およびＲ3は第３の態様において定義した
とおりであり、Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、水酸化アルキル、ア
リール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリー
ルアルキル、複素環または複素環アルキルである］を、
式： Ｈ2ＮＲ5 (X) ［式中、Ｒ5は既に定義したとおりである］のアミンと
接触させて、第３の態様において述べたシッフ塩基(XI)
を製造する。
【００１８】第５の態様においては、次式のアセタール
(XII)またはヘミアセタール(V)：
【化１８】 ［式中、Ａr'およびＲ3は第２および第３の態様におい
て定義したとおりであり、Ｒはアルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、水酸化
アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキ
ル、置換アリールアルキル、複素環または複素環アルキ
ルを表わす］を加水分解することによって、第４の態様
の水化グリオキサール(IX)を製造する。
【００１９】第６の態様においては、式(II)：
【化１９】 ［式中、Ａr'およびＲ3は第２および第３の態様におい
て定義したとおりであり、Ｌはブロモ、クロロ、ヨー
ド、メシレート、トリフレート、ブロシレートまたはト
シレート等の脱離基である］の化合物をスルホキシドお
よび式： ＲＯＨ ［式中、Ｒは第４の態様において定義したとおりであ
る］のアルコールと接触させることにより、あるいは式
(I)：
【化２０】 ［式中、Ａr'およびＲ3は第２および第３の態様におい
て定義したとおりである］の化合物をハロゲン化試薬、
スルホキシドおよび式： ＲＯＨ のアルコールと接触させることによって、式(VII)また
は式(V)のアセタールまたはヘミアセタールを得る。
【００２０】第７の態様においては、次式のアセタール
およびヘミアセタール：
【化２１】 ［式中、Ａrはアリールまたは置換アリールを表わし、
Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、水酸化アルキル、アリール、置換ア
リール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複
素環または複素環アルキルを表わし、Ｒ3は水素、アル
キル、アリールまたは置換アリールを表わす］を製造す
る方法が開示される。この方法は、式(II)：
【化２２】 ［式中、ＡrおよびＲ3は既に定義したとおりであり、Ｌ
はブロモ、クロロ、ヨード、メシレート、トリフレー
ト、ブロシレートまたはトシレート等の脱離基である］
の化合物をスルホキシドおよび式： ＲＯＨ ［Ｒは既に定義したとおりである］のアルコールと接触
させることにより、あるいは、式(I)：
【化２３】 ［式中、ＡrおよびＲ3は既に定義したとおりである］の
化合物をハロゲン化試薬、スルホキシドおよび式： ＲＯＨ のアルコールと接触させることにより、式(VII)または
(V)のアセタールまたはヘミアセタールを得る工程を含
む。
【００２１】第８の態様においては、式(IX)：
【化２４】 ［式中、ＡrおよびＲ3は第７の態様において定義したと
おりである］の水化グリオキサールを製造する方法が開
示される。この方法は、第７の態様において製造したア
セタール(VII)またはヘミアセタール(V)を加水分解して
水化物(IX)を得る工程を含む。
【００２２】第９の態様においては、次式：
【化２５】 ［式中、Ｚは−ＮＨ2、−ＯＨまたは−ＯＲ6（Ｒ6は水
素または炭素数１〜１０のアルキルを表わす）であり、
Ｒ7およびＲ8は互いに独立に、水素、アルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、水
酸化アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリ
ールアルキル、複素環または複素環アルキルを表わすか
（ただしＲ7およびＲ8のいずれか一方しか水素ではな
い）、またはＲ7およびＲ8は一緒になって酸素原子とと
もに５員環または６員環を形成する］で表わされるアセ
タールまたはヘミアセタールが開示される。好ましく
は、Ｒ7およびＲ8は水素または炭素数１〜１０のアルキ
ルを表わし（ただしＲ7またはＲ8のいずれか一方しかア
ルキルではなく）、アルキルは好ましくは炭素数１〜４
である。特に好ましくは、Ｚは−ＯＣＨ3であり、Ｒ7お
よびＲ8は互いに独立にメチル、イソプロピルまたはｎ
−ブチルを表す。
【００２３】本発明は、アルブテロール等のある種のア
リールエタノールアミンを、中間体であるアセタール、
ヘミアセタールおよび水化アリールグリオキサールを経
由して、他の周知の方法と比較してより効率的かつ経済
的、すなわち収率および純度がより高く、副生成物の生
成がより少なく、より短時間で製造することを可能にす
るという利点を有する。本発明は、ホウ素−アリールエ
タノールアミン複合体(XIII)、アセタールおよびヘミア
セタール(XX)等の、アルブテロールの製造を単純化する
ために有用な新規中間体を提供するという利点を有す
る。１つの態様においては、本発明は、同じ分子中の３
つの異なる基を還元しうる単一の還元剤を用いる方法を
提供するという利点を有する。別の態様においては、本
発明にかかる水化アリールグリオキサールの製造方法
は、その製造のために広範な基質を用いることが可能で
あるという利点を有する。さらに、本発明は、室温より
高い温度において、不安定なアリールグリオキサールの
望ましくない重合に起因する副生成物をほとんどあるい
は全く生成せずに、水化アリールグリオキサール、アセ
タールおよびヘミアセタールを製造することを可能にす
るという利点を有する。臭素化試薬を用いる場合には、
本発明の方法は無水臭酸または臭素を用いることがで
き、このことによって、望ましくない環の臭素化を最小
限にするかまたは排除する利点を有する。さらに、反応
または精製工程が既知の他の方法に比べてむしろ少ない
という利点をも有している。
【００２４】本明細書においては、特記しないかぎり、
以下の用語は次の意味を有する。
【００２５】「アルキル」は、炭素数１から１０、好ま
しくは１から６の直鎖飽和炭化水素または炭素数３から
１０、好ましくは３から６の分枝鎖炭化水素を表わし、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル等で
ある。「置換アルキル」との用語は、１またはそれ以上
の水素原子がハロ、ヒドロキシル、アリールまたはシク
ロアルキルによって置換されていてもよいアルキルを表
す。
【００２６】「シクロアルキル」は、炭素数３から１
０、好ましくは３から６の飽和炭化水素環を表わし、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等である。
【００２７】「アシル」は、−ＣＯ−Ｊ（ここでＪは、
アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）を表
わす。
【００２８】「アリール」は、少なくとも１つのベンゼ
ン型の環を含む炭素環であって、アリール部分の炭素数
が６から１４のものを表わし、例えば、フェニル、ナフ
チル、インデニル、インダニル等である。「置換アリー
ル」との用語は、互いに独立に、アリール、アルキル、
アルコキシ、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、
−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキ
シアルキル、保護ヒドロキシアルキル、メルカプトまた
はカルボキシ、およびこれらの塩およびエステルからな
る群より選ばれる、１から３の置換基によって置換され
たアリールを表わす。
【００２９】「アリールアルキル」または「置換アリー
ルアルキル」は、アルキルによって隣接する構造要素に
結合したアリールまたは置換アリールを表わし、例え
ば、フェニルメチル、2-クロロフェニルメチル等であ
る。
【００３０】「複素環」は、炭素環構造を遮断する少な
くとも１つのＯ、ＳまたはＮ、あるいはこれらの複数の
原子、および芳香族としての性質を与えるのに十分な数
の非局在パイ（π）電子を有する環状基であって、炭素
数２から１４、好ましくは２から６の芳香族複素環基を
有する環状基を表わし、例えば、2-、3-または4-ピリジ
ル、2-または3-フリル、2-または3-チエニル、2-、4-ま
たは5-チアゾリル、1-、2-、4-または5-イミダゾリル、
2-、4-または5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-または
4-ピリダジニル、3-、5-または6-(1,2,4-トリアジニ
ル)、3-または5-(1,2,4-チアジアゾリル)、2-、3-、4
-、5-、6-または7-ベンゾフラニル、1-、2-、3-、4-、5
-、6-または7-インドリル、1-、3-、4-または5-ピラゾ
リル、2-、4-または5-オキサゾリル等がある。
【００３１】「複素環アルキル」は、アルキルを通じて
隣接する構造要素に結合した複素環を表わす。
【００３２】「水酸化アルキル」は、上述のアルキルで
あって、１つの水素原子が水酸基で置換されたものを表
わし、例えば、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシメチル
等がある。
【００３３】「保護ヒドロキシ」または「保護ヒドロキ
シアルキル」は、上述の水酸基または水酸化アルキル基
であって、水酸基を保護基に転化させる反応により水酸
基が保護されているものを表わし、例えば−ＯＣＨ3、
−ＯＣＨ2フェニル、−ＯＣＯＣＨ3、−ＯＳi(Ｃ
Ｈ3)3、−ＯＳi(ＣＨ3)2(t-ブチル)または
【化２６】 等である。その他の周知の保護基ももちろん用いること
ができる。反応後、保護基は塩酸等の無機酸による加水
分解等の周知の標準的工程により除去することができ
る。
【００３４】「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモま
たはヨードを表わす。
【００３５】「トリハロメチル」は、トリクロロメチル
およびトリフルオロメチルを表わす。
【００３６】「アルコキシ」は、上述のアルキルであっ
て、酸素原子を通じて共有結合しているものを表わし、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、デシルオキシ等である。
【００３７】「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを表わす。
【００３８】「メルカプト」は、−ＳＲ1（ここでＲ1は
アルキルまたはアリールである）を表わす。
【００３９】「高分子チオ炭化水素」は、イオウ、水素
および炭素原子を含む高分子を表わす。高分子チオ炭化
水素中のイオウ原子はチオエーテル形、すなわち−Ｃ−
Ｓ−Ｃ−形で存在する。
【００４０】本発明にかかる方法および中間体の記載
は、次の反応スキームによって図式的に表わされる。こ
こで、Ａr、Ａr'、Ｒ3およびＲ5は上述の式(XIV)、(X
I)、(V)および(VII)において定義したとおりであり、Ｈ
alはハロであり、Ｌは脱離基である。
【００４１】
【化２７】 式(II)［式中、Ｈalはクロロ、ブロモまたはヨード等の
ハロを表わし、Ｒ3は水素、アルキルまたはアリールを
表わす］の化合物は、式(I)の化合物をハロゲン化試薬
およびＤＭＳＯ等のスルホキシドと接触させることによ
って製造することができる。ハロゲン化試薬としては、
ハロゲン元素（好ましくは塩素または臭素）の１つを化
合物(I)に取り込ませる広範な種類の化合物を用いるこ
とができる。このようなハロゲン化試薬としては、臭素
（Ｂr2）、ヨード（Ｉ2）、塩素（Ｃl2）、臭化水素
（ＨＢr）および塩化水素（ＨＣl）等があるが、これら
に限定されるものではない。ハロゲン化試薬は、化合物
(I)１モルに対して約２モルから触媒量までの間の量を
用いることができ、好ましくは0.8モルから0.4モルのハ
ロゲン化試薬を用いる。ハロゲン化を無水または実質的
に無水の条件下で行うこともまた好ましい。このような
試薬を用いる方法は周知であり、マーチ（J.March）ら
の著書（Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mec
hanisms and Structure, Third Edition, John Wiley a
nd Sons, New York, (1985), 1346pp）に記載されてい
る。スルホキシドとしては、それぞれのアルキル置換基
が１から４の炭素原子を有するアルキルスルホキシド、
例えばジメチルスルホキシド（ＣＨ3ＳＯＣＨ3あるいは
ＤＭＳＯ）、ジエチルスルホキシド、ジプロピルスルホ
キシドおよびジブチルスルホキシドを用いることできる
が、ＤＭＳＯが最も好ましい。スルホキシドは、化合物
(I)に対して約２：１［スルホキシド（モル）：化合物
(I)（モル）］以上の量で用いることができ、好ましく
は約２０から４モル、より好ましくは約１０から６モ
ル、最も好ましくは約６モルのスルホキシドを用いる。
【００４２】式(II')の化合物は、化合物(I')を、マー
チの上述の著書第444頁および第628頁に記載されるよう
に、式： ＬＣl ［式中、Ｌはトシル、トリフリル、ブロシル、メシル等
の脱離基である］の酸塩化物と接触させることによって
製造することができる。
【００４３】アセタール(VII)およびヘミアセタール(V)
は、化合物(II)または(II')を、スルホキシドおよび
式： ＲＯＨ ［式中、Ｒは上述のように、アルキル、シクロアルキ
ル、水酸化アルキルまたはアリールである］のアルコー
ルと接触させることによって製造することができる。ア
セタール(VII)およびヘミアセタール(V)の製造に用いら
れるスルホキシドの量は、上述の化合物(II)の製造にお
いて述べたものと同様である。アセタール(VII)および
ヘミアセタール(V)の製造に用いられるアルコールは、
水酸基を含む広範な種類の有機化合物であり、「縮刷化
学辞典（Condensed Chemical Dictionary, 10th Editio
n, revised by Gessner G. Hawley, Van Nostrand Rein
hold Company, New York, 1981）」において定義され
る。アルコールはモノハイドリック（１つのＯＨ基）ま
たはジハイドリック（２つのＯＨ基、ジオール）のいず
れでもよい。代表的なモノハイドリックアルコールとし
ては、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、n-ブタノール、n-ヘキサノ
ール、4-メチル-2-ペンタノール等がある。また、モノ
ハイドリックアルコールには、Ｃ3からＣ8の環状アルコ
ール（シクロヘキサノール、シクロヘプタノール等）、
Ｃ6からＣ15のアリールアルコール（フェノール、ベン
ジルアルコール、1-ナフトール等）および複素環アルコ
ール（2-ヒドロキシピリジン、フルフリルアルコール
等）が含まれる。ジオールとしては、Ｃ2からＣ10のグ
リコール（エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、1,2-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、ペンタ
ンジオール類等）が含まれる。適当な場合には、これら
のアルコールの混合物を用いることもでき、例えば、２
またはそれ以上のモノハイドリックアルコールの混合物
またはモノハイドリックアルコールとジハイドリックア
ルコールの混合物を用いることができる。アルコール
は、約２：１（アルコール（モル）：化合物（II）（モ
ル））以上の量で用いることができ、好ましくは約３０
から１０モル、より好ましくは約２０から１５モルのア
ルコールを用いる。一般に、用いるアルコールの量が多
くなるにつれて、ヘミアセタール(V)に対するアセター
ル(VII)の形成が多くなる傾向にある。
【００４４】一般に、反応の間、反応物を撹拌する。反
応物は、出発物質が消失し目的とする反応が完了するの
に十分な時間接触させる。このような時間は、温度およ
び用いる試薬の量に依存し、約15分間から24時間あるい
はそれ以上の範囲であるが、好ましくは１時間である。
【００４５】アセタール(VII)およびヘミアセタール(V)
は、溶媒抽出、濾過、相分離、結晶化等の一般的な工程
により回収することができる。典型的には、反応混合物
を氷水に加え、沈殿物を濾過して目的とするアセタール
(VII)およびヘミアセタール(V)を得る。
【００４６】水化アリールグリオキサール(IX)は、反応
混合物中のアセタール(VII)およびヘミアセタール(V)
を、無機または有機酸（塩酸、硫酸または酢酸等）によ
って一般的に加水分解することによって製造することが
できる。酸の量は、アセタール(VII)またはヘミアセタ
ール(V)１モルに対して約0.1モル以上であり、好ましく
は約10から0.5モルである。同様にして、単離あるいは
回収されたアセタール(VII)またはヘミアセタール(V)と
酸を接触させて、水化アリールグリオキサール(IX)を得
ることができる。アセタール(VII)およびヘミアセター
ル(V)を含む反応混合物が既に加水分解に十分な酸を有
している場合には、反応混合物にさらに酸を加える必要
はない。
【００４７】水化アリールグリオキサール(IX)は、下記
の平衡式に表わされるように、水を除去することにより
対応するアリールグリオキサール(IX')に転化すること
ができる。
【００４８】
【化２８】 上述の式において、Ｒ3は好ましくは水素である。
【００４９】本発明の方法は、好ましくは過剰量の反応
物自身以外の溶媒を用いずに行う。しかし、追加の溶媒
を用いる場合には、芳香族炭化水素（キシレン、ベンゼ
ン、トルエン等）または炭素数６から１０のアルカン溶
媒を用いることができる。追加の溶媒を用いる場合に
は、この溶媒はいずれの反応物よりも多い量から１つま
たはそれ以上の反応物あるいは目的とする生成物を少な
くとも部分的に溶解させるのに十分な量まで用いること
ができる。以下の実施例１に示されるように、化合物
(I)の水化グリオキサール(IX)への転化は、単一のポッ
トまたは反応容器で高収率に有利に行うことができる。
【００５０】シッフ塩基(XI)は、ヘミアセタール(V)ま
たは水化アリールグリオキサール(IX)のいずれかを式
(X)の１級アミンＨ2ＮＲ5（ここでＲ5は既に定義したと
おりである）を、好ましくは等モルあるいは低価格の方
の反応物（通常はアミン）を過剰に用いて縮合すること
により製造することができる。縮合は、適当な溶媒、例
えばＣ1からＣ6のアルカノール（メタノール、エタノー
ル、ヘキサノール等）、芳香族炭化水素（上述の化合物
等）、Ｃ5からＣ10の脂肪族炭化水素、エーテル（ジエ
チルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル
（ＤＭＥ）またはジオキサン）、またはテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、あるいは上述のいずれかの溶媒の混合
物を用いて行うことができる。あるいはまた、溶媒を用
いずに、過剰のアミン(X)を用いて行うことができる。
最も好ましくは、ＤＭＥまたはトルエンを用いる。一般
に、シッフ塩基(XI)を製造するために用いられる有機溶
媒は、次の段階、すなわちボラン−チオエーテル試薬(X
II)を用いた還元における溶媒としての役割も果たすべ
きである。これは、縮合につづいて単一のポットで反応
を行うと、還元をより経済的に行うことができるからで
ある。縮合は、約０℃から溶媒の還流温度までの温度で
行うことができ、好ましくはおよそ室温で行う。
【００５１】新規なホウ素−アリールエタノールアミン
複合体(XIII)は、シッフ塩基(XI)をボラン−チオエーテ
ル試薬(XII)で還元し、つづいてアルコールおよび酸で
処理することにより製造することができる。ボラン−チ
オエーテル試薬は、次の式の化合物でありうる：
【化２９】 ［式中、Ｒ13およびＲ15は、同一または異なっており、
Ｃ1からＣ6のアルキルを表わすか、あるいは一緒になっ
てイオウ原子とともに３から６個の炭素原子および１ま
たは２個のイオウまたは酸素原子を含む複素環を形成し
てもよく、または一緒になってイオウ原子とともに高分
子チオ炭化水素を表わしてもよい。好ましくはＲ13およ
びＲ15は、Ｃ1からＣ6のアルキルであり、より好ましく
はエチルであり、最も好ましくはメチルである。Ｒ13お
よびＲ15がメチルであるボラン−チオエーテル試薬は、
ボラン−ジメチルスルフィド（ＢＭＳ）として知られて
おり、商業的に入手可能な液体である。また、米国特許
第4,029,706号および第3,928,293号に教示されるよう
に、Ｒ13およびＲ15が一緒になってイオウ原子とともに
高分子チオ炭化水素を表わすことも好ましい。これらの
特許には、ボランチオポリマー複合体、すなわち三水素
化ホウ素（ＢＨ3）と固体粒子で不溶の、クロスリンク
した高分子チオ炭化水素との複合体の製造および使用が
記載されている。この高分子チオ炭化水素の性質をさら
に特定すると、固体であり、粒子であり、不溶であり、
クロスリンクしており、脂肪族、環状脂肪族または芳香
族である、非常に多数のイオウ原子を含む高分子チオ炭
化水素であって、このイオウ原子はチオエーテル形であ
る。高分子ボランチオポリマー複合体は、高分子チオ炭
化水素中のイオウ原子の大部分（少なくとも80％）がＢ
Ｈ3分子とともに複合体を形成していることを特徴とす
る。ボランチオポリマー複合体は室温において安定であ
る。この安定性、およびこのような複合体が固体である
という性質のため、使用および回収（濾過による）が容
易である。ボランチオポリマー複合体は、米国特許第4,
029,706号および第3,928,293号に記載されるように、ジ
ボランガスを選択されたポリエーテルと接触させること
によって製造することができる。この製造についての教
示を、本明細書の一部としてここに引用する。ボランチ
オポリマー複合体は、シッフ塩基と非高分子ボランチオ
エーテル試薬との反応から生じるイオウ含有の匂いを実
質的に減少させるという利点を有する。また、使用され
たボランチオポリマー試薬は、濾過等の便利な回収方法
により反応混合物から有利に分離することができる。
【００５２】好ましくは、ボラン−チオエーテル試薬(X
II)は、使用されたホウ素および有機スルフィド反応物
を容易に除去しうるように選択する。例えば、使用され
たジメチルスルフィドは蒸留によって除去することがで
き、使用されたホウ素は、メタノールと酢酸を加えた
後、トリメチルホウ素として蒸留によって反応混合物か
ら除去することができる。好ましくは、トルエン、ＤＭ
Ｅ、ＴＨＦ、ジオキサン、キシレン等の無水中性溶媒を
用いる。ボラン−チオエーテル試薬(XII)は、約１．７
モル［ボラン−チオエーテル試薬(XII)（モル）：シッ
フ塩基(XI)（モル）］以上の量で用いることができ、好
ましくは約５から２モル、より好ましくは約３から２モ
ル、最も好ましくは約２モルのボラン−チオエーテル試
薬(VII)を用いる。還元の温度は室温から溶媒の還流温
度（例えばＤＭＥの場合には84℃）の範囲の温度におい
て、目的とする反応が完了するのに十分な時間、例えば
２から１２時間あるいはそれ以上行う。シッフ塩基(XI)
とボラン−チオエーテル試薬(XII)との反応後、ホウ素
−アリールエタノールアミン複合体は下記に示すような
重合体を形成しているものと思われる：
【化３０】 式中、波線（〜）は、ホウ素−アリールエタノールアミ
ン複合体がホウ素原子を通じて他のホウ素−アリールエ
タノールアミン複合体と重合しうることを示す。これら
の重合した複合体は、重合した複合体を含む反応混合物
をＣ1からＣ6のアルコールと接触させる等の一般的な手
法より、より分離したモノマー、すなわちホウ素−アリ
ールエタノールアミン複合体(XIII)-Aまたは-Bに分解す
ることができる。ホウ素−アリールエタノールアミン複
合体(XIII)-Aまたは-Bモノマーを、好ましくはアルコー
ルの存在下で、反応混合物に酸を加えることにより開裂
させることにより、アリールエタノールアミン(XIV)を
得ることができる。酸としては、酢酸、プロピオン酸、
ブタン酸等の多くの有機弱酸を用いることができるが、
好ましくは酢酸を用いる。好ましくは、アルコールはＣ
1からＣ6のアルコールであり、最も好ましくはメタノー
ルである。酸の量は、約４等量［酸の等量：１等量のホ
ウ素−アリールエタノールアミン複合体(XIII)］以上を
用い、最も好ましくは約１０から４等量の酸を用いる。
アルコールの量は、約１０等量［アルコールの等量：１
等量のホウ素−アリールエタノールアミン複合体(XII
I)］以上を用い、好ましくは約１０００から１００等量
のアルコールを用いる。
【００５３】一般に、ホウ素−アリールエタノールアミ
ン複合体(XIII)は、複合体構造にかっこ書で示されるよ
うに、反応媒体中において過渡的中間体として存在す
る。Ｙが−ＯＨであるホウ素−アリールエタノールアミ
ン複合体(XIII)は、反応混合物中への水の添加後、酢酸
エチル等の水非混和性溶媒による抽出等の、いずれの一
般的手法によっても回収することができる。Ｙが−ＯＲ
6であるホウ素−アリールエタノールアミン複合体(XII
I)は、対応する式ＨＯＲ6（Ｒ6は既に定義したとおりで
ある）のアルコールを反応混合物へ添加した後、過剰の
溶媒を除去することにより回収することができる。
【００５４】アルコールと酸の添加後、使用されたホウ
素、例えばトリメチルホウ素を反応混合物から蒸留によ
って除去すると、目的とするアリールエタノールアミン
(XIV)が残る。蒸留は、減圧下において約２０℃から約
５０℃、好ましくは約３５℃から約４０℃の温度で行
い、目的とする反応が完了するのに十分な時間、例えば
約１２時間またはそれ以上行う。
【００５５】目的とするアリールエタノールアミン(XI
V)は、溶媒抽出、濾過、相分離、蒸留、結晶化等の一般
的な方法を用いて反応混合物から回収することができ
る。好ましくは、アリールエタノールアミン(XIV)を含
む反応混合物に、2-プロパノール等の水混和性有機溶媒
とともに希硫酸を加える。アリールエタノールアミン(X
IV)は硫酸塩（例えば硫酸アルブテロール）として析出
し、濾過によって反応混合物から回収する。
【００５６】5-グリオキシロイル-サリチル酸メチルエ
ステル水化物の硫酸アルブテロールへの転化は、下記の
実施例７において示されるように、単一のポットまたは
反応容器において高収率で有利に行うことができること
に留意すべきである。
【００５７】以下の実施例は本発明およびその実施方法
を示すが、本発明の全体の趣旨を限定するものと解して
はならない。
【００５８】
【実施例】
（実施例１） 5-(ジヒドロキシアセチル)-2-ヒドロキシベンズアミド
（１０）
【化３１】 工程（ａ）においては、500ml丸底フラスコ中におい
て、臭化水素ガス6.23g（0.077モル）を、シーブにより
乾燥したイソプロパノール180mlに吹き込んだ。この溶
液に、5-アセチル-2-ヒドロキシベンズアミド（１）12.
5ｇ（分子量179.17、0.0698モル）およびＤＭＳＯ29.3m
l（32.3ｇ、0.413モル）を加えた。懸濁液を適当に撹拌
しながら約85℃まで加熱し、穏やかに蒸留した。反応の
全体を通じて、消失したイソプロパノールをもとに戻し
た。反応の進行はＨ1−核磁気共鳴（ＮＭＲ）および高
圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりモニター
した。反応は３時間で完了し、70％の5-[ビス(1-メチル
エトキシ)アセチル]-2-ヒドロキシベンズアミド（２）
および2-ヒドロキシ-5-[ヒドロキシ(1-メチルエトキシ)
アセチル]ベンズアミド（３）を含む反応混合物を得
た。工程（ｂ）においては、水100ml中の濃硫酸1.8ｇの
溶液を反応混合物に加えた。同時に混合物を加熱して、
イソプロパノールを蒸留除去した。90％のイソプロパノ
ールが蒸留されたとき、さらに水100mlを加え、混合物
を50℃まで冷却した。残りのイソプロパノールは、減圧
下（300mmHg）で蒸留除去した。混合物を撹拌しながら
室温まで冷却し、結晶を生じさせた。灰白色結晶を濾過
し、水で洗浄し、ドラフトオーブン中で約60℃において
16時間乾燥させ、表題化合物（１０）12.2ｇを得た（収
率83％）。
【００５９】（実施例２） 5-(ジヒドロキシアセチル)-2-ヒドロキシベンズアミド
（１０）
【化３２】 250mlの３ツ口丸底フラスコに、短路凝縮器、滴下漏斗
および温度計を装着した。窒素雰囲気下でこのフラスコ
に5-アセチル-2-ヒドロキシ-ベンズアミド（１）12.5ｇ
（0.07モル）、ＤＭＳＯ30mlおよびn-ブタノール50mlを
入れた。撹拌しながら、生じたスラリーを95℃まで加熱
した。得られた溶液に、n-ブタノール50mlに溶解したＨ
Ｂrガス4.5ｇ（0.056モル）を、滴下漏斗を通じて20分
間かけて加えた。添加の間、反応温度を98℃まで上昇さ
せた。反応の進行後、ＨＰＬＣにおいて5-アセチル-2-
ヒドロキシ-ベンズアミド（１）が消失した（保持時間
（tr）＝2.23分、70：30、アセトニトリル：水、プラス
2.5％酢酸、1.5ml/min、254nm、Zorbax ODS 4.6mm×25c
mカラム）。20分後、加熱を中止し、5-(ジブチルオキシ
アセチル)-2-ヒドロキシベンズアミド（５）および5-
(ブチルオキシヒドロキシアセチル)-2-ヒドロキシベン
ズアミド（６）を含む反応混合物を100mlの氷を用いて
急冷し、３分間撹拌した。得られた相を分離し、n-ブタ
ノール相をさらに100mlの水で洗浄し、さらに150mlの水
を加えた。n-ブタノールは、200mlの蒸留物が回収され
るまで減圧下で32℃において共沸させた。得られた溶液
にイソプロパノール50mlを加え、この懸濁液を10分間撹
拌し、20℃に冷却した。温度を20〜25℃に制御しなが
ら、得られたスラリーに濃塩酸50mlを滴下漏斗を用いて
加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣに
より（tr＝6.7分）、5-(ジブチルオキシアセチル)-2-ヒ
ドロキシベンズアミド（５）の残留が0.5％未満となっ
たときに加水分解が完了（9.5時間）したものと考えら
れ、このとき水250mlを30分間かけて加えた。次にこの
反応混合物を約５℃まで冷却し、20分間撹拌して濾過
し、残渣ケーキを水100ml、イソプロパノール／水（１
／１）50ml、および最後に水100mlで洗浄した。ケーキ
をドラフトオーブン内で45℃において一晩乾燥し、表題
化合物（１０）12.6ｇを淡黄色固体として得た（収率8
5.5％）。
【００６０】（実施例３） 5-(ジメトキシアセチル)-2-ヒドロキシベンズアミド
（８）
【化３３】 オーバーヘッドスターラーおよび還流凝縮器を備えた２
ｌの三ッ口丸底フラスコにＤＭＳＯ180mlを入れ、次に5
-(ブロモアセチル)-2-ヒドロキシベンズアミド（７）10
0ｇ（0.388モル）を加えた。反応混合物を均一な溶液が
得られるまで撹拌した。反応混合物にメタノール１ｌを
加え、窒素気流下、油浴上で85〜90℃に加熱して還流さ
せた。反応の進行は、ＨＰＬＣまたは1ＨＮＭＲにより
モニターした。出発物質がなくなったとき（約22時間の
還流）、反応が完了したものと判断した。この段階にお
いて、反応混合物には約70％の5-(ジメトキシアセチル)
-2-ヒドロキシベンズアミドおよび約30％の2-ヒドロキ
シ-5-(ヒドロキシメトキシアセチル)ベンズアミドが含
まれていた。減圧下に約１ｌのメタノールを蒸発させ、
残渣を1.5ｌの氷水に注いだ。5-(ジメチルオキシアセチ
ル)-2-ヒドロキシベンズアミドが選択的に析出し、これ
を濾過し、水で洗浄し、減圧下に乾燥して、表題化合物
（８）66ｇを得た（収率71％）。
【００６１】（実施例４） 5-(ジヒドロキシアセチル)-2-ヒドロキシベンズアミド
（１０）
【化３４】 オーバーヘッドスターラーおよび還流凝縮器を備えた50
0mlの三ッ口丸底フラスコにジメチルスルホキシド33ml
およびシーブにより乾燥したイソプロパノール200mlを
加え、次に5-(ブロモアセチル)-2-ヒドロキシベンズア
ミド20ｇ（0.077モル）を加えた。反応混合物の内部温
度が85〜90℃を保つように、油浴上で反応混合物を加熱
して５時間還流させた。水200mlを加え、大気圧下にお
いてイソプロパノールを共沸混合物（130ml）として蒸
発させた。ここに130mlの水を加え、さらに70mlの蒸発
物が得られるまで、減圧下で蒸留を続けた。混合物を冷
却し、得られた青白色結晶を濾過した。これを水で洗浄
して、ドラフトオーブン中で45℃において一晩乾燥し、
表題化合物（１０）15.14ｇを得た（収率92％）。
【００６２】（実施例５） ＨＢrガスを用いた、5-グリオキシロイル-サリチル酸メ
チルエステル水和物
【化３５】 塩化メチレン60ml中の5-アセチルサリチル酸メチル40ｇ
（0.206モル）の溶液を含む三ッ口フラスコを油浴中に
浸し、ここにイソプロパノール70mlを加えた。この溶液
を蒸留して過剰の塩化メチレンを除去した。内部温度が
77℃に達したとき、混合物にＤＭＳＯ126ml（1.77モ
ル）を加え、反応混合物の温度を80℃に上昇させた。油
浴を約85〜90℃に維持しながら、混合物にイソプロパノ
ール40ml中のＨＢrガス10.85ｇ（0.134モル、0.65等
量）を20分間かけて加えた（発熱反応）。ＨＢrの半量
を加えている間、混合物を撹拌し、ジメチルスルフィド
（(ＣＨ3)2Ｓ）およびイソプロパノールを蒸発させ、蒸
留物の容量をモニターした。溶媒82mlを蒸留した後、定
常的な蒸留速度を保ちながらイソプロパノール（ＩＰ
Ａ）20mlをゆっくりと加えた。反応が完了（ＨＰＬＣに
より決定）した後、反応混合物に2.4Ｎ硫酸（Ｈ2Ｓ
Ｏ4）81mlを加え、反応温度を75℃に低下させて、残留
イソプロパノールを減圧下に蒸発させた。蒸留の間、反
応系の温度を70〜75℃に保った。併せて120mlの蒸留物
が得られた後、表題化合物が析出し始めた。75℃におい
て撹拌しながら水70mlをゆっくりと加えた。30分間撹拌
した後、90分間かけて反応混合物を15℃に冷却し、析出
を完了させた。反応混合物を濾過し、ケーキを水60ml
（×３回）で洗浄して、50℃において16時間乾燥させ、
表題のケトアルデヒド水化物39.6ｇを得た（収率85
％）。
【００６３】（実施例６） 水性ＨＢrを用いた、5-グリオキシロイル-サリチル酸メ
チルエステル水化物
【化３６】 塩化メチレン６ml中の5-アセチルサリチル酸メチル40ｇ
（0.206モル）溶液を含む三ッ口フラスコを油浴中に浸
し、ここにイソプロパノール82mlを加えた。この溶液を
蒸留して過剰の塩化メチレンを除去した。内部温度が77
℃に達したとき、混合物にＤＭＳＯ126ml（1.77モル、
8.6等量）を加え、反応混合物の温度を85〜90℃に上昇
させた。次に、混合物にＨＢr（水性、48％）33ml（0.2
9モル、1.4等量）を20分間かけて加え（発熱反応）、油
浴を約95〜100℃に維持した。ＨＢrの添加が終わりに近
づいたとき、蒸留を始め、ジメチルスルフィドおよびイ
ソプロパノールを蒸発させた。混合物を撹拌し、蒸留物
の容量をモニターした。溶媒82mlを蒸留した後、ＩＰＡ
20mlをゆっくりと加えて蒸留速度を一定に保った。反応
が完了（ＨＰＬＣにより決定）した後、2.4Ｎ硫酸（Ｈ2
ＳＯ4）70mlを加えて反応混合物を急冷した。反応混合
物の温度を75℃に低下させ、残留イソプロパノールを減
圧下に蒸発させた。併せて165mlの蒸留物が得られた
後、表題化合物が析出し始めた。75℃において撹拌しな
がら、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）30mlと水70mlとの
混合物をゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、90分間
かけて反応混合物を15℃に冷却し、析出を完了させた。
反応混合物を濾過し、ケーキを水300ml（×３）で洗浄
した。ケーキを50℃において16時間乾燥させ、表題化合
物39.5ｇを得た（収率85％）。
【００６４】（参考例） 5-グリオキシロイル-サリチル酸メチルエステル水化物
からのアルブテロールの製造
【化３７】 ＤＭＥ（エチレングリコールジエチルエーテル、440m
l）中の5-グリオキシロイル-サリチル酸メチルエステル
水化物（50ｇ、0.221モル）の溶液に、室温において３
級ブチルアミン（16.2ｇ、0.221モル）を加えた。得ら
れた淡橙色溶液を、透明な溶液が形成されるまで５分間
撹拌した。次にこの透明溶液を加熱して還流させた。水
およびＤＭＥが共沸して除去された。合わせて200mlの
蒸留物が得られた後、溶液を25℃に冷却した。反応混合
物を、ＤＭＥ220ml中の10.0Ｍボラン−ジメチルスルフ
ィド（ＢＭＳ）49mlを含む溶液に70℃においてゆっくり
と加えた。得られた反応混合物をさらに2.5時間還流し
た。ＨＰＬＣでモニターして、反応が完了した後、過剰
のＤＭＥを減圧蒸留により除去した。次に、ホウ素とア
リールエタノールアミンの複合体を含む残渣を０℃まで
冷却した。この残渣をメタノール300mlにより急冷し、
アリールエタノールアミンのホウ酸メチル化物が得られ
た。次にホウ酸塩をホウ酸トリメチル（Ｂ(ＯＣＨ3)3）
として共沸除去すると、目的とするアリールエタノール
アミンを含む反応混合物が残った。ホウ酸トリメチルを
完全に除去することを確実にするため、さらにメタノー
ル300mlおよび酢酸85mlを加えて、ほぼ乾固するまで減
圧蒸留を行った。ホウ素を含まないアリールエタノール
アミンを含む残渣を25℃まで冷却し、水64ml中の濃硫酸
10.4ｇ（0.221モル）を加え、次にイソプロピルアルコ
ール570mlを加えた。硫酸アルブテロールは、白色固体
として析出した。反応混合物を室温で12時間、０℃で30
分間撹拌した後、硫酸アルブテロールを濾過し、イソプ
ロピルアルコール（50ml×２）で洗浄し、50℃において
12時間乾燥して、表題化合物49.75ｇを得た（収率78
％）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/92 9279−4Ｈ 215/60 7457−4Ｈ 235/84 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 317/30 319/06 (72)発明者 ティー・ケイ・シルヴェンガダム アメリカ合衆国ニュージャージー州08820, エジソン，ラヴェンダー・ドライヴ 14 (72)発明者 ジョン・チウ アメリカ合衆国ニュージャージー州07054, パーシッパニー，ファーンデール・ドライ ヴ 12 (72)発明者 マイケル・グリーン アメリカ合衆国ニュージャージー州07513, パターソン，セヴンティーンス・アヴェニ ュー 96 (72)発明者 ティモシー・エル・マカリスター アメリカ合衆国ニュージャージー州08863, フォーズ，チューリップ・ドライヴ ５, アパートメント ３ユー (72)発明者 セサー・コロン アメリカ合衆国ニュージャージー州07065, ラーウェイ，アプガー・テラス 849 (72)発明者 ジュニング・リー アメリカ合衆国ニュージャージー州07081, スプリングフィールド，テューダー・コー ト ５

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１．次式(VII)または(V)： 【化１】 ［式中、Ａrはアリールまたは置換アリールを表わし、
    Ｒはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、水酸化アルキル、アリール、置換ア
    リール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複
    素環または複素環アルキルを表わし、Ｒ3は水素、アル
    キル、アリールまたは置換アリールを表わす］のアセタ
    ールおよびヘミアセタールを製造する方法であって、式
    (II)： 【化２】 ［式中、ＡrおよびＲ3は既に定義したとおりであり、Ｌ
    は脱離基である］の化合物をスルホキシドおよび式ＲＯ
    Ｈ［Ｒは既に定義したとおりである］のアルコールと接
    触させることにより、あるいは、式(I)： 【化３】 ［式中、ＡrおよびＲ3は既に定義したとおりである］の
    化合物をハロゲン化試薬、スルホキシドおよび式ＲＯＨ
    ［Ｒは既に定義したとおりである］のアルコールと接触
    させることにより、式(VII)または(V)のアセタールまた
    はヘミアセタールを得る工程を含む方法。
  2. 【請求項２】式(IX)： 【化４】 ［式中、ＡrおよびＲ3は請求項１において定義したとお
    りである］の水化グリオキサールを製造する方法であっ
    て、請求項１記載の方法により製造されるアセタール(V
    II)またはヘミアセタール(V)を加水分解することを含む
    方法。
  3. 【請求項３】次式： 【化５】 ［式中、Ｚは−ＮＨ2、−ＯＨまたは−ＯＲ6（Ｒ6は水
    素または炭素数１〜１０のアルキルを表わす）であり、
    Ｒ7およびＲ8は互いに独立に、水素、アルキル、置換ア
    ルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、水
    酸化アルキル、アリール、アリールアルキル、置換アリ
    ールアルキル、複素環または複素環アルキルを表わすか
    （ただしＲ7およびＲ8のいずれか一方しか水素ではな
    い）、またはＲ7およびＲ8は一緒になって酸素原子とと
    もに５員環または６員環を形成する］で表わされるアセ
    タールおよびヘミアセタール。
JP6303806A 1990-09-11 1991-09-06 アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法 Expired - Lifetime JP3055757B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58070590A 1990-09-11 1990-09-11
US580705 1990-09-11

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3515879A Division JPH07113006B2 (ja) 1990-09-11 1991-09-06 アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07233115A true JPH07233115A (ja) 1995-09-05
JP3055757B2 JP3055757B2 (ja) 2000-06-26

Family

ID=24322195

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3515879A Expired - Lifetime JPH07113006B2 (ja) 1990-09-11 1991-09-06 アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法
JP6303806A Expired - Lifetime JP3055757B2 (ja) 1990-09-11 1991-09-06 アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3515879A Expired - Lifetime JPH07113006B2 (ja) 1990-09-11 1991-09-06 アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5283359A (ja)
EP (1) EP0548224B1 (ja)
JP (2) JPH07113006B2 (ja)
KR (1) KR960006670B1 (ja)
CN (1) CN1051759C (ja)
AT (1) ATE114300T1 (ja)
AU (2) AU648114B2 (ja)
CA (2) CA2121914C (ja)
DE (2) DE69105277T2 (ja)
DK (1) DK0548224T3 (ja)
ES (1) ES2059288T3 (ja)
GR (1) GR930300087T1 (ja)
HR (1) HRP920384B1 (ja)
HU (1) HUT65809A (ja)
IE (1) IE66041B1 (ja)
IL (6) IL119476A (ja)
MX (1) MX9101019A (ja)
NZ (2) NZ239732A (ja)
PT (1) PT98906B (ja)
SI (1) SI9111498A (ja)
TW (1) TW363955B (ja)
WO (1) WO1992004314A2 (ja)
YU (1) YU48672B (ja)
ZA (1) ZA917150B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5442118A (en) * 1994-04-22 1995-08-15 Sepracor, Inc. Asymmetric synthesis of (R)- and (S)-arylethanolamines from iminoketones
US5399765A (en) * 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
US5545745A (en) * 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CA2556904A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Teva Harmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Preparation of levalbuterol hydrochloride
US8070044B1 (en) * 2010-12-02 2011-12-06 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Polyamine flux composition and method of soldering
US8070045B1 (en) * 2010-12-02 2011-12-06 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Curable amine flux composition and method of soldering
KR102311735B1 (ko) 2014-11-25 2021-10-13 비 메디컬 시스템즈 에스.에이.알.엘. 냉각 장치
CN105001100A (zh) * 2015-06-11 2015-10-28 山西云鹏制药有限公司 一种精制硫酸沙丁胺醇的方法
WO2017195873A1 (ja) 2016-05-12 2017-11-16 サントリーホールディングス株式会社 Ｌ－ヒドロキシプロリンを含有する酵母ヤロウィア・リポリティカの菌体もしくは菌体培養物又はこれらの抽出物及びその用途並びにｌ－ヒドロキシプロリンの製造方法
CN106748824A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 河南工业大学 一种新的沙丁胺醇药物盐‑沙丁胺醇富马酸盐及其制备方法
CN108863819B (zh) * 2018-06-26 2021-01-15 南京逐陆医药科技有限公司 一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法
CN110734382B (zh) * 2019-10-09 2024-02-20 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成特布他林的方法
CN112341373B (zh) * 2020-11-30 2022-04-08 山东嘉成医药科技有限公司 一种酞丁安的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1214012A (en) * 1967-12-21 1970-11-25 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamines
GB1247370A (en) * 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
GB1266058A (ja) * 1969-07-08 1972-03-08
US3928293A (en) * 1974-04-01 1975-12-23 Dynapol Corp Polymeric reagent
US4029706A (en) * 1974-04-01 1977-06-14 Dynapol Reduction with polymeric reagent
DE2730462A1 (de) * 1976-07-15 1978-01-19 Ciba Geigy Ag Photoinitiatoren fuer uv-haertbare massen
EP0114389A3 (en) * 1983-01-20 1985-12-18 American Cyanamid Company Substituted arylglyoxal derivatives
JP2693988B2 (ja) * 1987-06-24 1997-12-24 キノイン ギオギスゼル エス ベギエスゼチ テルメケク ギヤラ アールティー． キノリンカルボン酸誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US5283359A (en) 1994-02-01
CA2121914A1 (en) 1992-03-12
ZA917150B (en) 1992-05-27
PT98906B (pt) 1999-02-26
EP0548224A1 (en) 1993-06-30
HRP920384A2 (en) 1995-10-31
HRP920384B1 (en) 1998-10-31
CA2121914C (en) 1998-09-29
DK0548224T3 (da) 1995-01-09
YU149891A (sh) 1994-01-20
CN1051759C (zh) 2000-04-26
GR930300087T1 (en) 1993-09-30
EP0548224B1 (en) 1994-11-23
TW363955B (en) 1999-07-11
CN1059904A (zh) 1992-04-01
JPH07113006B2 (ja) 1995-12-06
DE69105277T2 (de) 1995-04-06
IL99436A (en) 1999-03-12
NZ239732A (en) 1995-03-28
KR960006670B1 (ko) 1996-05-22
AU656287B2 (en) 1995-01-27
CA2091352C (en) 1996-12-03
IL119477A0 (en) 1997-01-10
CA2091352A1 (en) 1992-03-12
DE548224T1 (de) 1993-10-14
IL119476A (en) 1999-10-28
WO1992004314A2 (en) 1992-03-19
HUT65809A (en) 1994-07-28
IL119477A (en) 1999-10-28
PT98906A (pt) 1992-09-30
HU9300684D0 (en) 1993-06-28
NZ248939A (en) 1995-03-28
YU48672B (sh) 1999-06-15
IL99436A0 (en) 1992-08-18
ATE114300T1 (de) 1994-12-15
JP3055757B2 (ja) 2000-06-26
IL115678A0 (en) 1996-01-19
MX9101019A (es) 1992-05-04
AU8617091A (en) 1992-03-30
IL115678A (en) 1998-01-04
AU648114B2 (en) 1994-04-14
SI9111498A (en) 1997-12-31
JPH05506668A (ja) 1993-09-30
AU5508694A (en) 1994-04-28
DE69105277D1 (de) 1995-01-05
ES2059288T3 (es) 1995-01-16
IE66041B1 (en) 1995-12-13
IL119476A0 (en) 1997-01-10
IE913174A1 (en) 1992-03-11
ES2059288T1 (es) 1994-11-16
WO1992004314A3 (en) 1992-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3055757B2 (ja) アルブテロール、およびその中間体であるアセタール、ヘミアセタールおよびアリールグリオキサール水化物の製造方法
JPH05213838A (ja) フルオキセチンの製法
JPH06511256A (ja) フルニクシンとその中間物質の製造方法
WO1993002046A1 (en) Process for producing nitrile
EP3416944B1 (fr) Procédé de préparation de composés aminothiolester et leurs sels
US5856583A (en) Synthesis of 2-hydroxyarylaldehydes
JP4649733B2 (ja) トリフルオロメチル基含有アセトフェノン化合物の製造方法
JP2001302658A (ja) ３−イソクロマノン類の製造方法
JPS6338338B2 (ja)
JPH0366298B2 (ja)
JP2003081979A (ja) 有機金属化合物の新規調製法
JP2000344722A (ja) ４−ヒドロキシメチル−１−アミノシクロペント−２−エン誘導体の製造方法
JPH0696564B2 (ja) α−（ω−ヒドロキシアルキル）フルフリルアルコ−ル及びその製造法
JP2002512210A (ja) ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法
JPH0337540B2 (ja)
JP2000016991A (ja) ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製法
WO1986000068A1 (en) 5-HALO-4H-1,3-DIOXIN-4-ONE COMPOUNDS, alpha-HALO-ACETOACETIC ESTERS PREPARED FROM SUCH COMPOUNDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
JPH0350740B2 (ja)
JP2002069038A (ja) トリフルオロメチル基含有ベンゾイルギ酸アルキル類、その製造方法およびトリフルオロメチル基含有フェニル酢酸の製造方法
JPH0462315B2 (ja)
JPS6284088A (ja) コタルニンの製造方法
JPS61165358A (ja) ２−アリ−ルプロピオニトリルの製造方法
JPH07133272A (ja) ５−アルコキシ−５−アリール−１，３−ジオキサンまたはその誘導体、及びその製造方法
JP2003519206A (ja) ２−フェニルアルカン酸誘導体の製造方法