SI9111498A - Process for preparing albuterol, acetal, hemi-acetal, and hydrates of arylglyoxal intermediates thereof - Google Patents

Process for preparing albuterol, acetal, hemi-acetal, and hydrates of arylglyoxal intermediates thereof Download PDF

Info

Publication number
SI9111498A
SI9111498A SI9111498A SI9111498A SI9111498A SI 9111498 A SI9111498 A SI 9111498A SI 9111498 A SI9111498 A SI 9111498A SI 9111498 A SI9111498 A SI 9111498A SI 9111498 A SI9111498 A SI 9111498A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
acetal
substituted
Prior art date
Application number
SI9111498A
Other languages
English (en)
Inventor
Chou-Hong Tann
T K Thiruvengadam
John Chiu
Michael Green
Timothy L Mcallister
Cesar Colon
Junning Lee
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SI9111498A publication Critical patent/SI9111498A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na dobijanje ariletanolamina, a posebno na sintezu albuterola (salbutamola) i drugih ariletanolamina tipa opisanog u ' Britanskim Patentnim Specifikacijama br. 1,200,886, 1,214,012 i 1,266,058. Dalje, ovaj pronalazak se takodje odnosi na dobijanje izvesnih novih kompleksa . bora i izvesnih acetala, hemi-acetala i hidrata arilalioksala korisnih kao intermedijera u dobijanju navedenih ariletanolamina, naročito albuterola.
STANJE TEHNIKE
Britanska Patentna Specifikacija br. 1,200,886 opisuje izvesne ariletanolamine, koji su terapeutski aktivna jedinjenja korisna kao antihipertenzivna i bronhodilatatorna sredstva i dva postupka za njihovo dobijanje.
Britanska Patentna Specifikacija 1,200,886, Pharmazeutische Wirkstoffe (Synthesen, Patente, Anwendungen), Vol. 5, Kleeman i Engel (Drugo izdanje, New York i Stuttgart), str.813, 1982 i Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, Drugo izdanje, Vol. 1, Marshall Sittig, Noyes Publications, Park Ridge, New Jersey, U.S.A., 1988, str. 31-33 opisuje dobijanje albuterola kondenzacijom haloacetofenona sa t-butil aminom zaštičenim sa benzilom. Ovi postupci imaju nedostatak što se dobija albuterol ,u niškim prinosima sa značajnom proizvodnjom
2.
otpadnih ili neželjenih nuz proizvoda. Deo ove bezuspešnosti je usled neophodne upotrebe višestrukih redukcionih sredstava, tj. litijum aluminijum hidrida, natrijum bor hidrida i hidrogenacije sa paladijum/ugljenik katalizatorom, pračenih sa višestrukim postupcima prečiščavanja. Drugi razlog za bezuspešnost je neophodna upotreba benzil-zaštitne grupe na aminu, da bi se sprečilo dialkilovanje amina, potrebe daljih postupaka deprotekcije i prečiščavanja.
Britanska Patentna Specifikacija 1,247,370 opisuje dobijanje albuterola kondenzacijom t-butilamina sa arilglioksalom, a zatim višestrukim redukcijama koristeči litijum aluminijum hidrid i natrijum bor hidrid. Ovaj Patent takodje opisuje postupak za dobijanje arilglioksala koji zahteve višestruke stupnjeve koristeči niške temperature (na pr. sobnu temperaturu) i duge reakcione periode (na pr.do jedne nedelje) da bi se smanjila na minimum nepoželjna polimerizacija labilnog arilglioksala. Ovaj postupak ima taj nedostatak što se dobija albuterol u niškim prinosima sa značajnom proizvodnjom neželjenih nuz proizvoda.
Arilglioksali su jedinjenja korisna kao intermedijeri za dobijanje farmaceutskih jedinjenja. U tehnici su poznati konvencionalni postupci za dobijanje arilglioksala. N. Kornblum, J.W. Powers, G.J. Anderson,W. J. Jones, K.O. Larson, 0. Levand i W. M. Weaver, JACS, Vol. 79, (1957) strana 6562, J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Treče izdanje, John Wiley & Sons, New York, New York, (1985) str. 1081-1083 i Britanska Patentna Specifikacija 1247370 opisuju oksidaciju primarnih halogenida i estara primarnih, alkohola sa dimetil sulfoksidom do aldehida. Μ.Β. Flovd, M. T. Du, P.F.Fabio, L.A. Jacob i Bernard D. Johnson, J. Org. Chem. Vol. 50, (1985), str. 5022-5027 i R. Desmond, S. Mills, R.P. Volante i I. Shinkai, Synthetic Comm. Vol. 19 (3 i 4), (1989), str. 379-385 opisuju * reakciju acetofenona sa vodenim rastvorom bromovodonične kiseline (HBr) u DMSO koja dovodi do obrazovanja arilglioksala.
3.
G. Cardillo, M. Orena i S. Sandri, J.C.S. Chem. Comm. (1976) str. 190 opisuju dobijanje aldehida reakcijom alkil halogenida sa kalijum hromatom u heksametilfosforamidu u prisustvu krunastih etara. K.R. Henery-Logan i T.L. Fridinger, Chemical Communications, (1968), str. 130-131 opisuju konverziju dihloroacetofenona sa natrijum metoksidom u metil alkoholu u fenilglioksale. V.E. Gunn i J.P. Anselme J. Org. Chem., Vol.
42, No. 4, (1977), str. 754-755 opisuju konverziju fenacilbromida u fenilglioksale sa Ν,Ν-dietil i N,N-dibenzilhidroksil aminima. H.A. Rilev i A.R. Gray, Organic Synth. Coli. Vol. 2, str. 509-511 opisuju konverziju acetofenona u fenilglioksal sa selen dioksidom kao oksidansom. Gore navedeni postupci imaju ozbiljna ograničenja. Na primer, večina od ovih referenci opisuju direktno dobijanje arilglioksala, koji mogu da budu labilni ili nestabilni. Takodje, takvi procesi nisu prilagodiji vi za upotrebu velikog niza supstanci ili prekursora za dobijanje arilglioksala. Pored toga, večina navedenih postupaka koris ti toksična oksidanse kao što su selen oksidi, hromati i slični, koji su nepogodni za dobijanje farmaceutskih jedinjenja.
Osim toga, mi smo pronašli da upotreba vodenog rastvora bromovodonika nije prilagodljiva za izvesne aril substrate, pošto upotreba vodenih reagenasa dovodi do nepoželjnog bromovanja prstena.
S obzirom na probleme sa postupcima navedenim u stanju tehnike, jasno je da je poželjno da se obezbedi novi postupak za dobijanje ariletanolamina kao što je albuterol u višim prinosima i sa smanjenim gubitkom ili proizvodnjom nuz-proizvoda.
Takodje je poželjno da se obezbede novi intermedijeri ili derivati za dobijanje albuterola koji če dovesti do uproščenog dobijanja ovog jedinjenja. Mi smo iznenadjuječe pronašli da se prethodni ciljevi mogu postiči koriščenjem spcificiranih prekursora za dobijanje arilglioksal hidrata, to jest, acetala i hemi-acetala. Ovi acetali i hemi-acetali, za koje smo mi utvr dili da su značajno stabilniji od arilglioksal hidrata, mogu
4.
da se oslobode zaštite pod relativno blagim uslovima, pri čemu daju željene hidrate arilglioksala. Dalje, mi smo pronašli prosto redukciono sredstvo koje se može upotrebiti za dobijanje albuterola, umesto višestrukih redukcionih sredstava iz Britanske Patentne Specifikacije 1,247,370 i 1,200,886. Takodje bi bilo poželjno da se obezbedi postupak koji zahteva manje reakcija i stupnjeva prečiščavanja nego drugi postupci koji su ranije opisani. Pored toga, takodje bi bilo poželjno da se obezbedi efikasan postupak za dobijanje acetal i hemi-acetal derivata koji mogu da služe kao sub strati ili prekursori za dobijanje željenih hidrata arilglioksala. Veruje se da se upotrebom takvih intermedijera i postupaka, mogu prevaziči mnoga ograničenja i problemi postu paka opisanih u gornjim referencama za dobijanje albuterola.
OPIS REČENJA
U prvoj realizaciji, ovaj pronalazak je usmeren na novi bor-ariletanolamin kompleks predstavljen u njegovom monomernom obliku kao formule (XIII)-A i -B:
Y i
(ΧΙΙΙ)-Α (XIII)-B u kojima je Y -OR ili -OH, gde je C-1 do C-6 alkil i
5
R i R nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, aril ili 3 supstituisani aril. Prvenstveno Y je -OCH.,, R predstavlja J vodonik i R predstavlja tercijarni-butil (t-butil).
5.
Bor-ariletanolamin kompleks (XIII) može da služi kao vredan intermedijer za dobijanje ariletanolamina kao što je albuterol.
U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak je usmeren na postupak za dobijanje ariletanolamina. formule:
HO-CHg,
HO
OH R3
CH—CH—NHR5 (XIV)
5 u kojoj R i R nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, aril ili supstituisani aril, koji obuhvata cepanje bor-ariletanolamin kompleksa (XIII)-A i -B iz prve realizacije, pri čemu se dobija željeni ariletanolamin (XIV). Prvenstveno, bor-aril etanolamin kompleks (XIII)-A i -B se cepa dodavanjem kiseline i alkohola u reakcionu smešu. Takodje je pogodno da se reakci ona smeša destiliše da se ukloni svaki utrošeni bor. Arileta3 5 nolamin (XIV) u kome je R vodonik a R je t-butil je poznat kao albuterol.
U trečoj realizaciji, ovaj pronalazak je usmeren na postupak za dobijenje ariletanolamina formule (XIV), koji obuhvata redukciju Schiff-ove baze formule:
R3
Ar'-C—C=NR5 (X1>
5 u kojoj su R i R kao što su definisani u drugoj realizaciji a Ar’ je
6.
11 u kojoj R predstavlja vodonik ili acil, i R predstavlja vodonik ili alkil, s a boran-tioetar reagensom, pri čemu se dobija ariletanolamin (XIV) . Prvenstveni boran-tioetar reagens je formule:
r13 *x \:BH3 (XII) R15
15 u kojoj R i R , koji mogu da budu isti ili različiti, pred stavljaju C-1 do C-6 alkil, ili, zajedno sa atomom sumpora, predstavljaju prsten koji sadrži od 3 do 6 ugljenikovih atoma i 1 ili 2 atoma sumpora ili kiseonika, ili zajedno sa atomom sumpora predstavljaju polimerni tiougljovodonik.
U četvrtoj realizaciji ovog pronalaska, Schiff-ova baza (XI) iz treče realizacije se dobija dovodjenjem u kontakt glioksal hidrata formule (IX):
II
Ar'—C—
OH
OH (ix) ili hemi-acetala formule (V):
7.
O R3 11 1 χ
Ar'—C—
OH
O-R (V) u kojoj su Ar' i R kao što su definisani u trečoj realizaciji, i R predstavlja alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksialkil, aril, supstituisani aril, arilalkil, supstituisani arilalkil, heterocikl , ili heterociklični alkil, sa aminom formule I^NP- (X) , u kojoj je R definisano ranije, pri čemu se dobija Schiff-ova baza (XI).
U petoj realizaciji ovog pronalaska, glioksal hidrat (IX) iz četvrte realizacije se dobija hidrolizovanjem acetala (VII) ili hemi-acetala (V) formula:
b.
o R3 ~ n i .0—R
Ar'—C—
0-R
R3 h l .OH
Ar1-C—Οζ .
0-R (VH) (V) u kojima su Ar' i R kao što su definisani u drugoj i trečoj realizaciji, a R predstavlja alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksialkil, aril, supstituisani aril,arilalkil, supstituisani arilalkil, heterocikl ili heterociklični alkil, pri čemu se dobija hidrat (IX).
U šestoj realizaciji ovog pronalaska, acetal (VII) ili hemi-acetal (V) iz pete realizacije se dobija dovodjenjem u kontakt jedinjenja formule (II) :
O R3
II 1 ,
Ar’-C—C—L
H (Π)
8.
u kojoj su Ar' i R kao što su definisani u drugoj i trečoj realizaciji, a L je odlazeča grupa kao što je brom, hlor, jod, mezilat, triflat, brozilat ili tozilat, sa sulfoksidom i alkoholom formule ROH, u kojoj je R kao što je definisano u četvrtoj realizaciji.
ili alternativno, dovodjenjem u kontakt jedinjenja formule (I) :
R3
II 1 u Ar'—C—C-H
H (D o
u kojoj su Ar' i R kao što su definisani u drugoj i trečoj realizaciji, sa reagensom za halogenovanje, sulfoksidom, i alkoholom formule ROH, pri čemu se dobija acetal ili hemiacetal formule (VII) ili (V).
U sedmoj realizaciji, ovaj pronalazak je usmeren na postupak za dobijanje acetala i heraiacetala formula:
II
Ar-C—
0-R
0-R
i.
R3 11 1 x
Ar-C—Cy
OH
0-R (VII) (V) u kojima
Ar predstavlja aril ili supstituisani aril;
R predstavlja alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksialkil, aril, supstituisani aril; arilalkil, supstituisani arilalkil, heterociklični ili heterociklični alkil i
9.
R predstavlja vodonik, alkil, aril ili supstituisani aril, koji obuhvata dovodjenje u kontakt jedinjenja formule (II):
R3 II I
Ar-C-C-L
H (Π) u kojoj su Ar i R kao što su ovde prethodno definisani, a L je odlazeča grupa kao što je brom, hlor, jod, mezilat, triflat, brozilat ili tozilat, sa sulfoksidom i alkoholom formule ROH, u kojoj je R kao što je gore definisano, ili alternativno, dovodjenjem u kontakt jedinjenja formule (I) :
R3 II I
Ar-C—C-H
H (I) u kojoj su Ar i R kao što su ovde ranije definisani, sa sredstvom za halogenovanje, sulfoksidom, i alkoholom formule ROH, pri čemu se dobija acetal ili hemi-acetal formule (VII) ili (V).
U osmoj realizaciji, ovaj pronalazak je usmeren na postupak za dobijanje glioksal hidrata formule (IX):
R3 ιι i x Ar—C—
OK
OH (IX)
10.
u kojoj su Ar i R kao sto su definisani u sedmoj realizaciji, koji obuhvata hidrolizovanje acetala (VII) ili hemiacetala (V) kao što su dobljeni u sedmoj realizaciji, pri čemu se dobija hidrat (IX).
U devetoj realizaciji, ovaj pronalazak je usmeren na acetale i hemi-acetale formule:
II c-c
I z0-R7 XO-R8 (XX) r
u kojoj je Z NH2, -OH ili -OR , tako da R predstavlja vodonik ili alkil od jedan do deset ugljenikovih atoma, a 7 8
R i R nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, supstituisani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksialkil, aril, arilalkil, supstituisani arilalkil, heterociklični ili heterocik7 8 lični alkil pod uslovom da je samo jedan od R ili R vodonik, 7 8 ili R i R zajedno sa atomima kiseonika obrazuju peto ili 7 8 šesto člani prsten. Prvenstveno, R i R predstavljaju vodonik ili alkil od jedan do deset ugljenikovih atoma pod uslovom da je samfi jedan,R ili R alkil, prvenstveno od jedan do četiri 7 8 ugljenikovih atoma. Najpogodnije, Z je -OCHg a R i R nezavisno predstavljaju metil, izopropil ili n-butil.
Ovaj pronalazak ima prednost što omogučava dobijanje izvesnih ariletanolamina kao što su albuterol preko acetala, hemi-acetala i arilglioksal hidrat intermedijera, efikasnije i ekonomičnije, tj. u večim prinosima i večoj čistoči, sa manje proizvodnje nuz-proizvoda i za krače vreme, u poredjenju
11.
sa drugim poznatim postupcima. Ovaj pronalazak ima preimučstvo što obezbedjuje nove intermedijere kao što su bor-ariletanolamin kompleks (XIII), acetali i hemi-acetali (XX) koji su korisni u uproščavanju dobijanja albuterola. U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak ima preimučstvo što obezbedjuje postupak koji može da koristi prosto redukciono sredstvo sposobno da redukuje tri različite grupe na istom molekulu.
U jednoj drugoj realizaciji, ovaj postupak za dobijanje aril glioksal hidrata ima preimučstvo što se može prilagoditi za upotrebu velikog broja substrata za njegovo dobijanje. Ovaj pronalazak ima dalju prednost što omogučava dobijanje arilglioksal hidrata, acetala i hemi-acetala na temperaturama večim od sobne temperature sa malo ili bez obrezovanja nuzproizvoda, koji- potiču od neželjene polimerizacije labilnih arilglioksala. Tamo gde se upotrebijava sredstvo za bromovanje, ovaj postupak može da koristi anhidrovani bromovodonik ili brom,da bi se održala prednost snanjenja na minimum ili eliminisalo nepoželjno bromovanje prstena. A pored toga, još jedna dalja prednost je što zahteva manje reakcija ili postupaka prečiščavanja nego drugi postupci koji su prethodno opisani.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Kada se upotrebijavaju ovde izrazi navedeni ovde niže, ukoliko nije drugojačije ukazano, definisani su na sledeči način:
alkil - predstavlja deo zasičenog ugljovodonika sa normalnim nizom, koji ima od 1 do 10 ugljenikovih atoma, prvenstveno od 1 do 6 ugljenikovih atoma ili deo ugljovodonika sa razgranatim nizom od 3 do 10 ugljenikovih atoma, prvenstveno od 3 do 6 ugljenikovih atoma, kao što su na primer metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, pentil, heksil, decil i slično; izraz supstituisani alkil odnosi se na
12.
deo alkila u kome jedan ili više atoma vodonika mogu da budu supstituisani sa halogenom, hidroksilom, arilom ili cikloalkilom;
cikloalkil - predstavlja zasičen ugljovodonični prsten koji ima od 3 do 10 ugljenikovih atoma, prvenstveno od 3 do 6 ugljenikovih atoma, kao što su na primer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slični;
acil - predstavlja deo -CO-J, gde J predstavlja alkil, cikloalkil ili aril;
aril - predstavlja karbociklični deo koji ima najmanje jedan prsten benzenoidnog tipa, sa aril delom koji ima 6 do 14 ugljenikovih atoma, na primer fenil, naftil, indenil, indanil i slično; izrazsupstituisani aril odnosi se na aril deo supstituisan sa jednim ili tri supstituenta nezavisno odabrana od aril, alkil, alkoksi, halogena, trihalometil, cijano, nitro, -CONH2, hidroksi, zaštičenog hidroksi, hidroksialkil, zaštičenog hidroksialkil, merkapto ili karboksi i njihovih soli i estara, arilalkil ili supstituisani arilalkil - se odnosi na aril ili supstituisani aril deo vezan za susedni strukturni element preko alkil dela, kao što je na primer fenilmetil, 2-hlorofeniletil i slični;
heterociklični - predstavlja cikličnu grupu koja ima najmanje jedan 0, S i/ili N koji prekida karbocikličnu strukturu prstena i ima dovoljan broj delokalizovanih pi (O elektrona da obezbedi aromatičan karakter, sa aromatičnom heterocikličnom grupom koja ima 2 do 14, prvenstveno 2 do 6 ugljenikovih atoma, na primer 2-, 3- ili 4-piridil, 2- ili 3-furil,2- ili 3 tienil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 1-, 2-, 4- ili 5-imidazolil,
2-, 4- ili 5-pirimidinil 2-pirazinil, 3- ili 4-piridazinil, 3-,
5- ili 6-(1,2,4-triazinil), 3- ili 5-(1,2,4-tiadizolil),
2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzofuranil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- ili 7-indolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5oksazolil i slični;
13.
heterociklični alkil - predstavlja heterociklični deo vezan za susedni gtrukturni element preko alkil dela; hidroksialkil - predstavlja alkil deo kao što je definisan ovde ranije u kome je jedan od atoma vodonika zamenjen sa hidroksi delom, kao što je hidroksimetil, 2-hidroksietil i slični;
zaštičeni hidroksi ili zaštičeni hidroksialkil - predstavlja hidroksi grupu ili hidroksialkil grupu kao što je definisana ovde ranije u kojoj je hidroksi grupa zaštičena od reakcije prevodjenjem hidroksi grupe u zaštičeni deo kao što je -OCH^, -OCH2fenil, -OCOCH3, -0 Si(CH3)3, -OSi(CH3)2(t-butil)
-0· , i slični. Naravno mogu se upotrebiti i druge zaštitne grupe koje su dobro poznate u tehnici. Posle reakcije ili reakcija, zaštitne grupe mogu da se uklone standardnim postupcima poznatim u tehnici, kao što je hidroliza sa mineralnim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina; halogen - predstavlja fluor, hlor, brom ili jod;
trihalometil - predstavlja trihlorometil i trifluorometil; alkoksi - predstavlja alkil deo kao što je definisan gore, kovale.ntno vezan preko atoma kiseonika, kao što je na primer metoksi, etoksi, propoksi, pentiloksi, heksiloksi, deciloksi i slični;
karboksi - predstavlja deo -COOH; i merkapto predstavlja deo -SR , gde R predstavlja alkil ili aril;
polimerni tiougljovodonik - predstavlja polimer koji sadrži atome sumpora, vodonika i ugljenika; atomi sumpora su prisutni u polimernem tiougljovodoniku u tioetarskoj konfiguraci ji, tj. -C-S-C- konfiguraciji.
Opis procesa i intermedijera vezanih za ovaj pronalazak je šematski ilustrovan sledečem reakcionom šemom u kojoj su Ar, Ar', R i R kao što su definisani za formule (XIV), (XI), (V) i (VII) gore, Hal je halogen i L je odlazeča grupa;
ο R3
II I
Ar-C—C— H (i) H
O R3 II I
Ar-C—C—OH (Γ) l
H
15.
Jedinjenja formule (II) u kojoj Hal predstavlja halo3 gen kao što je hlor, brom ili jod, a R predstavlja vodonik, alkil ili aril, mogu da se dobiju dovodjenjem u kontakt jedinjenja formule (I) sa sredstvom za halogenovanje i sulfoksidom kao što je DMSO. Upotrebljeno sredstvo za halogenovanje može da bude iz široke klase jedinjenja koja če inkorporirati jedan od halogenih elemenata, prvenstveno hlor ili brom, u jedinjenje (I). Takva sredstva za halogenovanje obuhvataju ali nisu ograničena na brom (B^) , jod (^) hlor (C^) , bromovodonik (HBr) i hlorovodonik (HCI). Sredstvo za halogenovanje može da se upotrebi u količinama koje se kreču od oko dva mola do oko katalitičkih količina na mol jedinjenja (I), prvenstveno od oko 0.8 do oko 0.4 mola sredstva za halogenovanje.
Takodje je pogodno da se halogenovanje izvodi pod anhidrovanim ili suštinski anhidrovanim uslovima. Postupci za koriščenje takvih sredstava su poznati, kao što je opisano u J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure Treče izdanje, John Wiley and Sons, New York, (1985), 1346 str. Upotrebljeni sulfoksidi mogu da budu alkil sulfoksidi u kojima svaki alkil supstituent ima jedan do četiri ugljenikovih atoma, kao što su dimetilsulfoksid (tj. CH^SOCH^ ili DMSO), dietilsulfoksid, dipropilsulfoksid i dibutilsulfoksid, najpogodnije DMSO. Sulfoksid može da se upotrebi u količinama koje se kreču od viška do oko dva : jedan mol jedinjenja (I) /moli sufoksida : mol jedinjenja (I)/, prvenstveno od oko 20 do 4, još pogodnije od oko 10 do 6 mola najpogodnije oko 6 mola sulfoksida. Jedinjenja formule (II') mogu da se dobiju dovodjenjem u kontakt jedinjenja (I') sa hloridom kiseline formule LC1 u kojoj je L odlazeča grupa predstavljena sa tožil, triflil, brozil, mezil i sličnim, u prisustvu baze, kao što je opisano u J. March, str. 444 i 628 supra.
Acetali (VII) i hemi-acetali (V) mogu da se dobiju dovodjenjem u kontakt jedinjenja (II) ili (II1) sa sulfoksidom i alkoholom formule ROH, u kojoj je R alkil, cikloalkil,
16· hidroksialkil ili aril, kao što je ovde ranije definisano. Sulfoksid upotrebljen za dobijanje acetala (VII) i hemiacetala (V) može da se upotrebi u količinama sličnim onima opisanim gore za dobijanje jedinjenja (II). Alkohol upotrebljen u dobijanju acetala (VII) i hemi-acetala (V) može da bude iz široke klase organskih jedinjenja koja sadrže hidroksil, kao što je definisano u the Condensed Chemical Dictionary, 10-to Izdanje, Gessner G. Hawley, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1981. Alkohol može da bude monohidroksilni (jedna OH grupa) ili dihidroksilni (dve OH grupe-dioli). Reprezentativni monohidroksilni alkoholi obuhvataju metanol (tj. CHgOH), etanol, propanol, izo-propanol, n-butanol, n-heksanol, 4-metil-2-pentanol i slične. Monohidroksilni alkoholi takodje obuhvataju klasu od C-3 do C-8 cikličnih alkohola kao što su cikloheksanol, cikloheptanol i slične; klasu od C-6 do C-15 aril alkohola kao što su fenol, benzil alkohol, 1-naftol i slične; i klasu heterocikličnih alkohola kao što su 2-hidroksi piridin, furfuril alkohol i slične. Dioli mogu da obuhvataju C-2 do C-10 glikole, kao Što su etilen glikol, propilen glikol,l,2-butandiol,_ 1,4-dut^diol, pentadioli i sl/ Gde je pogodno, mogu se upotrebiti sineše bilo kojih alkohola, kao što je smeša od dva ili više monohidroksilnih alkohola ili smeša monohidroksilnog alkohola i dihidroksilnog alkohola. Alkohol se može upotrebiti u količinama koje sei-kreču^^viška do oko 2:1 (mola alkohola:mol jedinjenja (II)), prvenstveno od oko 30 do 10, još pogodnije od oko 20 do 15 mola alkohola. Uglavnom, upotreba večih količina alkohola ima tendenciju da favorizuje obrazovanje acetala (VII) nad hemi-acetalima (V).
Obično se reaktanti mešaju u toku reakcije. Reaktanti mogu da se dovode u kontakt u toku vremena dovoljnog da se postigne željeni završetak reakcije, što se evidentira nestajanjem polaznih materijala. Ova vremena če zavisiti od temperatura i upotrebljene količine reagensa, i mogu da se kreču
17.
od oko petnaest minuta do oko 24 sata ili više, prvenstveno oko jednog sata.
Acetali (VII) i hemi-acetali (V) mogu da se izdvoje konvencionalnim postupcima kao što je ekstrakcija rastvaračima, filtracija, razdvajanje faza, kristalizacija i sličnim. Tipično, se reakciona smeša dodaje u ledenu vodu i talog se filtrira, pri čemu se dobijaju željeni acetali (V) i hemiacetali (VII).
Arilglioksal hidrat (IX) može da se dobije konvencionalnom hidrolizom acetala (VII) i hemi-acetala (V) u reakcionoj smeši sa mineralnim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična, sumporna ili sirčetna kiselina. Količina kiseline može da se kreče od viška do oko 0.1 mola kiseline na-mol acetala 7 (VII) ili hemi-acetala (V), prvenstveno od oko 10 do oko 0.5 mola kiseline na mol acetala (VII) ili hemi-acetala (V). Slično, kiselina može da se dovede u kontakt sa bilo kojim izolovanim ili regenerisanim acetalom (VII) ili hemi-acetalom (V), pri čemu se dobija arilglioksal hidrat (IX). U situacijama gde reakciona smeša koja sadrži acetale (VII) i hemiacetale (V) več ima dovoljno kiseline za hidrolizu, dalje dodavanje kiseline u reakcionu smešu može da bude nepotrebno.
Arilglioksal hidrat (IX) može da se konvertuje u odgovarajuči arilglioksal (IX') uklanjanjem vode, kao što je ilustrovano u predloženoj ravnoteži:
S Ar-C-<+0H
-h,o +Η90 σχ>
o O H 3
Ar-c-C-R3 (IX’) i gornjoj ilustraciji, prvenstveno je vodonik.
i
18.
Ovaj pronalazak se izvodi prvenstveno bez upotrebe bilo kojih rastvarača drugojačijih od viška količina samih reaktanata. Medjutim tamo gde se upotrebijavaju dodatni rastvarači, takvi rastvarači mogu da obuhvataju aromatične ugljovodonike, kao što su ksilol, benzol, toluol i slični, ili alkanski rastvarač od 6 do 10 ugljenikovih atoma. Tamo gde se upotrebijava dodatni rastvarač, rastvarač može da bude upotrebljen u količinama koje se kreču od viška u poredjenju sa' bilo kojim reaktantom do količine koja je dovoljna da najmanje delimično rastvori jedan ili više reaktanata i/ili željeni proizvod. Treba napomenuti da se konverzija jedinjenja (I) u glioksal hidrat (IX) može pogodno izvesti u jednoj posudi ili reakcionom sudu u visokom prinosu kao što je prikazano u Primeru 1, niže.
Schiff-ova baza (XI) može da se dobije kondenzacijom bilo hemi-acetala (V) ili arilglioksal hidrata (IX) sa pri5 5 marnim aminom I^NR formule (X) u kojoj je R definisano ranije, prvenstveno u ekvimolarnom odnosu ili sa viškom manje skupog reaktanta, koji je normalno amin. Kondenzacija može da se izvodi u prisustvu pogodnog rastvarača, uključujuči C-1 do C-6 alkanole kao što su metanol, etanol, heksanol ili slični; aromatične ugljovodonike kao što su oni ranije opisani; C-5- do C-10 alifatične ugljovodonike; etre kao što su dietiletar, etilen glikol dimetil etar (DME) ili dioksan; tetrahidrofuran (THF) ili smeše bilo kojih od gornjih mogu da se upotrebe. Alternativno, kondenzacija može da se izvodi pogodno, pri čemu sa upotrebijava višak amina (X) . Najpogodnije, upotrebl3ava se DME ili toluol. Obično, organski rastvarač upotrebljen za dobijanje Schiff-ove baze (XI) treba takodje da služi kao rastvarač u sledečem stupnju, tj redukciji sa boran-tioetar reaaqnscmm (XII) , pošto se redukcija može izvesti ekonomičnije u reakciji u jednoj posudi posle kondenzacije. Kondenzacija može da se izvodi na temperaturama koje mogu da se kreču od oko 0°C do temperatura refluksa rastvarača, prvenstveno na oko sobne temperature.
19.
Novi bor-ariletanolamin kompleks (XIII) može da se dobije redukcijom Schiff-ove baze (XI) sa boran-tioetar reagensom (XII), a zatim tretiranjem sa alkoholom i kiselinom. Boran-tioetar reagens može da ima formulu:
\:BH3
15z (XII)
15 u kojoj R i R mogu da budu isti ili različiti, i mogu da predstavljaju C-1 do C-6 alkil, ili zajedno sa atomom sumpora mogu da predstavljaju heterociklični prsten koji sadrži od 3 do 6 ugljenikovih atoma i može da sadrži 1 ili 2 atoma sumpora ili kiseonika, ili zajedno sa atomom sumpora mogu da predstavljaju polimerni tiougljovodonik. Prvenstveno R 15 i R su C-1 do C-6 alkil, još pogodnije etil, najpogodnije 13 15 metil . Boran-tioetar reagens u kome su R i R metil je poznat kao boran-dimetilsulfid (BMS), komercijalno dostupna v 13 15 tečnost. Takodje prvenstveno je da R i R , zajedno sa atomom sumpora predstavljaju polimerni tiougljovodonik, kao što je navedeno u U.S. Patentima 4,029,706 i 3,928,293 . Ovi patenti opisuju dobijanje i upotrebu boran-tiopolimer komple.kasa tj. komplekasa bor trihidrida (BH^) sa čvrstim čestičnim nerastvorenim umreženim tiougljovodoničnim polimerima, koji mogu da budu odredjenije karaktezirani kao čvrsti, čestični, nerastvorni, umreženi alifatični, cikloalifatični ili aromatični tiougljovodonični polimeri koji sadrže suštinsko mnoštvo atoma sumpora; navedeni atomi sumpora se u konfiguraciji tioetra. Polimerni boran tiopolimerni kompleksi se karakterišu time što je glavni deo atoma sumpora u tiougljovodoničnim polimerima (najmanje 80%) u kompleksnoj kombinaciji sa BHg molekulima. Boran tiopol^mer kompleksi su stabilni na
20.
na sobnoj temperaturi. Ova stabilnost, i osobina da su ovi kompleksi čvrste supstance, čini ih da se lako upotrebljavaju i izdvajaju (tj. filtracijom). Boran tiopolimer kompleksi mogu da se dobiju dovodjenjem u kontakt diboran gasa sa odabranim polietrom, kao što je opisano u U.S. 4,029,706 i 3,928,293, čija su preparativna učenja inkorporirana ovde referencom. Boran tiopolimer kompleksi imaju prednost da jako?.smanjuju mirise koji sadrže sumpor, koji drugojačije nastaju iz reakcije Schiff-ove baze sa ne-polimernim borantioetar reagensom. Takodje, utrošeni boran tiopolimer reagens može pogodno da se izdvoji iz reakcione smeše pogodnim postupcima regeneracije, kao što je filtracijom.
Prvenstveno, boran-tioetar reagens (XII) se odabira tako da omoguči lako odvajanje od utrošenog bora i od organskih sulfidnih reaktanata. Na primer, utrošeni dimetil sulfid može da se odvoji destilacijom, a utrošeni bor može da se ukloni iz reakcione smeše destilacijom kao trimetil borat posle dodatka metanola i sirčetne kiseline. Prvenstveno se upotrebljavaju anhidrovani aprotonski rastvarači kao što su toluol, DME, THF, dioksan, ksiloli i slični. Boran-tioetar reagens (XII) može da se upotrebi u količinama koje se kredu od viška do oko 1.7 mola /mola boran-tioetar reagensa (XII): molu Schiff-ove baze (XI)/, prvenstveno od oko 5 do 2, još pogodnije od oko 3 do 2 mola, najpogodnije oko dva mola boran tioetar reagensa (XII). Temperatura za redukciju može da se krede od sobpe temperature do temperature refluksa rastvarača na pr., na 84°C u DME, u toku vremena koje je dovoljno za željeno dovršavanje reakcije, na pr. 2 do 12 sati ili više. Prateči reakciju izmedju Schiff-ove baze (XI) i boran-tioetar reagensa (XII) veruje se da je bor-ariletanolamin kompleks u polimerizovanom obliku, kao što je ilustrovano niže:
.
gde talasaste linije ( ) pokazuju da bor-ariletanolamin kompleksi mogu da se polimerišu sa drugim bor-ariletanolamin kompleksima preko atoma bora. Ovi polimerizovani kompleksi mogu da se razbiju u više prekidnih monomera, tj. bor-ariletanolamin kompleks (XIII)-A ili -B, bilo koj im pogodnim načinom, kao što je dovodjenjem u kontakt reakcione smeše koja sadrži polimerizovane komplekse sa pogodnim C-1 do C-6 alkoholom. Bor-ariletanolamin kompleks (XIII)-A ili -B monomeri mogu da se iscepaju na ariletanolamin (KIV) dodatkom kiseline u reakcionu smešu, prvenstveno u prisustvu alkohola. Upotrebljena kiselina može da bude bilo koja od niza slabih organskih kiselina kao što je sirčetna kiselina, propionska kiselina ili buterna kiselina, prvenstveno sirčetna kiselina. Prvenstveno alkohol je C-1 do C-6 alkohol, najpogodnije metanol. Količina kiselina može da se kreče od viška do oko 4 ekvivalenata /ekvivalenata kiseline:jednom ekvivalentu borariletanolamin kompleksa (XIII)/, još pogodnije od oko 10 do oko 4 ekvivalenata kiseline. Količina alkohola može da se kreče od viška do oko 10 ekvivalenata /ekvivalenata alkohola: jednom ekvivalentu bor-ariletanolamin kompleksu (XIII)/, prvenstveno oko 1000 do oko 100 ekvivalenata alkohola.
Uglavnom, bor-ariletanolamin kompleks (XIII) če pošto jati u reakcionom medijumu kao nepostojani intermedijer, kao što je prikazano stavljenjem u zagradu struktura komplaksa. Bor-ariletanolamin kompleks (XIII) u kome je Y -OH može da se regeneriše bilo kojim pogodnim načinom, kao što je dodatkom vode u reakcionu smešu, a zatim ekstrakcijom sa rastvaračem koji se ne meša sa vodom, kao što je etil acetat. Bor-ariletanolamin kompleks (XIII) u koma je Y -OR^ može da se regeneriše dodatkom odgovarajučeg alkohola formule HOR^. u kojoj je R kao što je definisano ovde ranije, u reakcionu smešu, a zatim uklanjanjem viška rastvarača.
Posle dodatka alkohola i kiseline, utrošeni bor na pr. trimetilborat, se predestiliše iz reakcione smeše, ostavljajuči
22.
za sobom željeni ariletanolamin (XIV). Temperatura destilacije može da se krede od oko 20°C do oko 50°C pod vakuumom, prvenstveno od oko 35°C do oko 40°C za vreme dovoljno za završavanje reakcije, na pr. oko dva do oko 12 sati ili više.
Ariletanolamin (XIV) može da se regeneriše iz reakcione smeše koristeči konvencionalne postupke kao što je ekstrakcija rastvaračem, filtracija, razdvajanje faza, destilacija, kristalizacija i slično. Prvenstveno se dodaje razblažena sumporna kiselina u reakcionu smešu koja sadrži ariletanolamin (XIV), zajedno sa organskim rastvaračem koji se meša sa vodom, kao što je 2-propanol. Ariletanolamin (XIV) se taloži kao sulfat, na pr. albuterol sulfat, i uklanja se filtracijom iz reakcione smeše.
Treba napomenuti da se konverzija hidrata metil estra
5-g liok s alil-salicilne kiseline u albuterol sulfat može pogodno izvesti u reakciji u jednoj posudi ili reakcionom sudu u visokom prinosu, kao što je prikazano u Primeru 7, niže.
Sledeči primeri ilustruju ovaj pronalazak i način na koji sa može praktikovati, ali ne treba da se smatraju kao ograničenja nad celokupnim obimom istog.
PRIMER 1 : 5-(Dihidroksiacetil)-2-hidroksibenzamid (10)
CONHg θ
C4ONH2 Q zCH3
0-¼ (2)
CONHg
(3)
0•CH s,
CH3 /Hg 0—CH ‘CH3
OH
C—CH \ f O-CH (3)
CHs
23.
U stupnju (a) ,6.23 grama (g) (0.077 mola gasovitog bromovodonika se uvodi mehuranjem u 180 ml izopropanola osušenog na situ, u balon sa okruglim dnom od 500 ml. U ovaj rastvor se dodaje 12.5 g 5-acetil-2-hidroksibenzamida (1) (MT 179,17, 0.0698 mola) i 29.3 ml DMSO (32.3 g 0.413 mola). Suspenzija se zagreva naoko 85°C uz adekvatno mešanje da se postigne blaga destilacija. Izgubljeni izopropanol se zamenjuje potpuno reakcijom. Proces reakcije se prati i sa H -Nuklearnom - magnetnom spektroskopijam (NMR) i tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC). Reakcija je kompletna u toku tri sata, pri čemu se dobija reakciona smeša koja sadrži 70% 5-/bis(1-metiletoksi)acetil/-2-hidroksibenzamid (2) i 2-hidroksi-5-/hidroksi(1-metiletoksi)benzamid (3). U stupnju (b),u reakcionu smešu se dodaje rastvor od 1.8 g koncentrovane sumporne kiseline u 100 ml vode. Istovremeno, se smeša zagreva da bi predestilovao izopropanol. Kada je 90 procenata (%) izopropanola predestilisalo, dodaje se drugih 100 ml vode i smeša se ohladi na 50°C. Ostatak izopropanola se predeštilišep^ smanjenim pritiskom (300 milimetara žive (Hg)). Smeša se ohladi na sobnu temperaturu uz mešanje da bi došlo do kristalizacije. Prijavo beli kristali se profiltriraju, dobro operu sa vodom i osuše se u peči sa promajom na temperaturi od oko 60°C 16 sati, pri čemu se dobija 12.2 g naslovnog jedinjenja (10) (83% prinos).
24.
PRIMER 2: 5-(Dihidroksiacetil)-2-hidroksibenzamid (10)
O
II c-ch3 (1) § /O(CH2)3CK3 H0^J-C-CK (5) O(CH2)3CH3 hidroliza
Trogrli balon sa okruglim dnom od 250 ml, snabdeven je sa kratkim kondenzatorom, levkom za dodavanje i termometrom. Balon se pod atmosferom azota šaržira sa 12.5 g (0.07 mola) 5-acetil-2-hidroksi-benzamidom (1), 30 ml DMSO i 50 ml n-butanola. Dok se meša, dobijena smeša se zagreva na 95°C.
U dobijeni rastvor se šaržira, preko levka za dodavanje, rastvor od 4.5 g (0.056 mola) gasovitog HBr rastvorenog u 50 ml n-butanola, u toku 20 minuta. U toku dodavanja dopusti se da reakciona temperatura poraste na 98°C. Tok reakcije se prati nestankom 5-acetil-2-hidroksi-benzamida (1) (retenciono vrema (tr)=2.23 min.) preko HPLC (70:30, acetonitril:voda, plus 2,5% sirčetne kiseline, 1.5 ml/min, 254 nm, koristeči Zorbax ODS 4.6 mm x 25 cm kolona). Posle 20 min, toplota se ukloni i reakciona smeša koja sadrži 5-(dibutiloksiacetil)-2-hidroksibenzamid (5) i 5-(butiloksihidroksiacetil)-2-hidroksibenz25.
amid (6) se ugasi sa 100 ml leda i meša se 3 minuta. Dobljeni slojevi se odvajaju i n-butanolni sloj se dalje pere sa 100 ml vode, zatim dodatkom 150 ml vode. n-Butanol se podvrgava azeotropnoj destilaciji pod vakuumom na 32°C sve dok se ne skupi 200 ml destilata. U dobljeni rastvor dodaje se 50 ml izopropanola, suspenzija se meša deset minuta i ohladi se na 20°C. Dobljena smeša se šaržira sa 50 ml koncentrovane hlorovodonične kisekine, preko levka za dodavanje, dok se kontroliše temperatura izmedju 20-25°C. Reakciona smeša se tada meša na sobnoj temperaturi. Hidroliza se smatra završenom (9.5 sati) kada ostaje, kontrolisano sa HPLC, manje od 0.5% 5-(dibutiloksiacetil)-2-hidroksibenzamida (5) (tr=6.7 minuta), za koje vreme se dodaje 250 ml vode u toku perioda od 30 minuta. Reakciona smeša se tada ohladi na oko 5°C, meša se 20 minuta, filtrira, i filtar kolač se pere sa 150 ml vode, ml izopropanola/vode (1/1), i na kraju sa 100 ml vode.
Kolač se osuši preko noči u peči sa promajom na 45°C, pri čemu se dobija 12.6 g naslovnog jedinjenja (10), kao svetlo žuta čvrsta supstanca (85.5% prinos).
PRIMER 3: 5-(Dimetoksiacetil)-2-hidroksibenzamid (8) conh2 o
HO-/~\-C'cH2Br (7)
HO
DMSO
26.
U trogrli balon sa okruglim dnom od 2 litra, snabdeven sa mehaničkom mešalicom i refLuks kondenzatorom, dodaje se 180 ml DMSO a zatim 100 g (0.388 mola) 5-(bromoacetil)2-hidroksibenzamida (7). Reakciona smeša se meša sve dok se ne dobije homogen rastvor. Dodaje se jedan litar metanola u reakcionu smešu i reakciona smeša se zagreva na refluksu u uljanom kupatilu na 85-90°C pod atmosferom azota, Tok reakcije se pra1 ti ili pomoču HPLC ili HNMR. Kada više nema polaznog materija la (oko 22 h refluksa), ceni se da je reakcija završena. Reakciona smeša sadrži oko 70% 5-(dimetoksiacetil)-2-hidroksibenzamida i oko 30% 2-hidroksi-5-(hidroksimetoksiacetil)benzamida u ovom stupnju. Približno jedan litar metanola se predestiliše pod smanjenim pritiskom i ostatak se izniči' u 1.5 litara ledene vode. Prvenstveno se taloži 5-(dimetoksiacetil)-2hidroksibenzamid, koji se profiltrira, opere se sa vodom i osuši pod vakuumom, pri čemu se dobija 66 g (71% prinos) naslovnog jedinjenja (8).
PRIMER 4 : 5-(Dihidroksiacetil)-2-hidroksibenzamid (10)
27.
U trogrli balon sa okruglim dnom od 500 ml, snabdeven sa mehaničkom mešalicom i refluks kondenzatorom, dodaje se 33 ml dimetilsulfoksida i 200 ml preko sita osušenog izopropanola, a zatim se dodaje 20 g (0.077 mola) 5-bromoacetil)-2-hidroksibenzamida. Reakciona smeša se zagreva do refluksa u uljanom kupatilu, održavajuči unutrašnju temperaturu reakcione smeše na 85-90°C 5 sati. Dodaje se dve stotine ml vode i izopropanol se predestiliše kao azeotropna smeša 130 ml) na atmosferskom pritisku. Dodaje se dodatnih 130 ml vode i nastavlja se destilacija pod smanjenim pritiskom sve dok se ne sakupi drugih 70 ml destilata. Smeša se ohladi, bledo beli kristali se filtriraju, peru se sa vodom i osuše se preko noči. u peči sa promajom na 45°C, pri čemu se dobija
15.14 g naslovnog jedinjenja (10).
PRIMER 5: Hidrat metil estra 5-glioksiloil-salicilne kiseline koristeči gasovitu HBr
COOCH3
5=\_θ K°-^_y-c-cH3
Metil 5-acetilsalicilat
Metil 5-/bis(1-metiletoksi)acetil 2-hidroksibenzoat
Metil. 5-/ (hidroksi-1metiletoksi)acetil/-
Hidrat metil estra 5-glioksiloil-salicilne kiseline
28.
U tro-grli balon uronjen u uljano kupatilo, koji sadrži rastvor od 40 g (0.206 mola) metil 5-acetilsalicilata u 60 ml metilen hlorida, šaržira se 70 ml izopropanola. Rastvor se predestiliše da bi se uklonio višak metilen hlorida. Kada unutrašnja temperatura dostigne 77°C, u reakcionu smešu se dodaje 126 ml (1.77 mola) DMSO i temperatura reakcione smeše se poveča na 80°C U smešu se dodaje HBr gas (10.85 g, 0.134 mola ili 0.65 ekvivalenata) u 40 ml izopropanola, u toku perioda od 20 minuta (egzotermno), dok se kupatilo održava na temperaturi od oko 85° do 90°C. Kada je jedna polovina HBr dodata, smeša se meša, predestilišu se dimetilsulfid ((CH^^S) i izopropanol i prati se zapremina destilata. Posle destilacije od 82 ml rastvarača, lagano se dodaje izopropanol (IPA) 20 ml dok se održava3talna brzina destilacije. Pošto je reakcija završena, kao što je odredjeno visoko performantnom tečnom hromatografijom (HPLC) u reakcionu smešu se dodaje 81 ml 2.4 N sumporne kiseline (^SO^), reakciona temperatura se smanji na 75°C i preostali izopropanol se predestiliše u vakuumu. Temperatura šarže se održava u toku destilacije na 70-75°C. Posle 120 ml ukupno sakupljenog destilata, naslovno jedinjenje počinje da se taloži. Lagano se uz mešanje na 75°C dodaje voda (70 ml). Posle 30 minuta mešanja, reakcija se ohladi na 15°C u toku perioda od 90 minuta da bi se završilo taloženje. Reakciona smeša se profiltrira, kolač se opere sa tri porcije od po 60 ml vode i suši se na 50°C u toku 16 sati, pri čemu se dobija 39.6 g naslovnog hidrata ketoaldehida.
PRIMER 6 : Hidrat metil estra 5-glioksiloil-salicilne kiseline koristeči vodeni rastvor HBr
HO
COOCH3 )=\
O
~C—CH3 h3o+
HO
29.
U 3-grli balon uronjen u uljano kupatilo, koji sadrži rastvor od 40 g (0.206 mola) metil 5-acetilsalicilata u 6 ml metilen hlorida, šaržira se 82 ml izopropanola. Rastvor sedestiliše da bi se uklonio višak metilen hlorida. Kada unutrašnja temperatura dostigne 77°C, u reakcionu smešu se dodaje 126 ml (1.77 mola ili 8.6 ekvivalenata) DMSO i temperatura smeše se povečava na temperaturu od 85° do 90°C. Tada se u smešu dodaje 33 ml (0.29 mola ili 1.4 ekvivalenata) HBr (vodene, 48%) u toku perioda od 20 minuta (egzotermno) i temperatura kupatila se održava na 95° do 100°. Kada se dodavanje HBr približava kraju, započinje se destilacija i dimetilsulfid i izopropanol se predestilišu. Smeša se meša i prati se zapremina destilata. Posle destilacije od 82 ml rastvarača, lagano se dodaje 20 ml IPA da bi se održala stalna brzina destilacije. Pošto je reakcija završena kao što je odredjeno visoko performantnom tečnom hromatografijom (HPLC), reakeiona smeša se ugasi sa 70 ml 2.4 N , dopusti se da temperatura reakcione smeše opadne na 75°C i preostali izopropanol se predestiliše u vakuumu. Posle 165 ml ukupno sakupljenog destilata, naslovno jedinjenje počinje da se taloži. Lagano se uz mešanje dodaje smeša od 30 ml acetonitrila (CH^CN) i 70 ml vode na 75°C. Posle 30 minuta mešanja, reakeiona smeša se ohladi na 15°C u toku perioda od 90 minuta da bi se završilo takoženje. Reakeiona smeša se profiltrira, kolač se pere sa tri porcije od po 300 ml vode.. Kolač se osuši u peči sa promajom na 50°C u toku 16 sati, pri čemu se dobija
39.5 naslovnog jedinjenja (85% prinos).
PRIMER 7 Dobijanje albuterola iz hidrata metil estra 5-glioksiloil-salicilne kiseline
30.
cooch3
ΗΟ-θ^-οί
OH
OH
CH3 t-BuNH2/DME COOCH3
ΗΟ-Χ X—C-CH=N·- C-CH,
CH3
BMS/DME/MeOH
H CH,
Albuterol Sulfate .
U rastvor hidrata metil estra 5-glioksiloilsalicilne kiseline (50 g, 0.221 mola) u DME (etilen glikol dietil etar, 440 ml) dodaje se na sobnoj temperaturi tercijarni butilamin (16.2 g, 0.221 mol). Dobijeni svetlo narandžasti rastvor se meša 5 minuta sve dok se ne dobije bistar rastvor. Tada se bistar rastvor zagreva do refluksa. Voda i DME se predestilišu azeotropno. Posle ukupno 200 ml sakupljenog destilata, rastvor se ohladi na 25°C. Reakciona smeša se lagano dodaje u rastvor koji sadrži 49 ml (0.49 mola)10.0 M boran-dimetil sulfida (BMS) u 220 ml DME na 70°C. Dobljena reakciona smeša se dalje refluksuje 2.5 sata. Pošto je reakcija završena, kao što je utvrdjeno pomoču HPLC, višak DME se uklanja vakuum destilacijom. Ostatak koji sadrži komplekse .bora i ariletanolamina se ohladi na 0°C . Gašenjem ostatka sa 300 ml metanola, dobija se metilborat ariletanolamina. Borat se zatim uklanja azeotropnom destilacijom kao trimetilborat (BiOCHgJ-j, ostavljajuči željeni ariletanolamin u reakcionoj smeši. Dodaje se dodatnih 300 ml metanola i sirčetne kiseline (85 ml) da se osigura potpuno uklanjanje trimetilborata vakuum destilacijom skoro do suva. Ostatak koji sadrži ariletanolamin bez bora, ohladi se na 25°C i dodaje se koncentrovana sumporna kiselina (10.4 g, 0.221 mola) i voda (64 ml) a zatim 570 ml izopropil alkohola. Albuterol sulfat se taloži kao bela čvrsta supstanca. Posle mešanja reakcione smeše na sobnoj temperaturi 12 sati i na 0°C 30 minuta, albuterol sulfat se profiltrira, pere se sa izopropil alkoholom (dve porcije od po 50 ml) i suši se na 50°C 12 sati, pri čemu se dobija 49.75 g naslovnog jedinjenja (78% prinos).

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Bor-ariletanolamin kompleks, označen s monomerni obliki formuli (Xlll)-A in -B:
    tem, da ga predstavljata v svoji v katerih je Y -OR17 ali -OH, kjer je R17 neodvisno predstavljata vodik, alkil, aril ali alkil od C-1 do C-6 substituirani aril.
    in R5 pa
  2. 2. Postopek za pridobivanje ariletanolamina s formulo:
    HO-CHg
    OH R3 1 1 ,
    CH—CH-NHR4 5 (XIV)
    HO v kateri R3 in R5 neodvisno predstavljata vodik, alkil, aril ali substituirani aril, označen s tem, da obsega cepljenje bor-ariletanolamin kompleksa splošne formule (Xlll)-A ali -B v skladu z zahtevkom 1, pri čemer dobimo želeni ariletanolamin (XIV).
  3. 3. Postopek v skladu z zahtevkom 2, označen s tem, da se borariletanolamin kompleks (XIII)-A ali -B cepi z dodatkom kisline in alkohola v reakcijsko zmes.
  4. 4. Postopek v skladu z zahtevkom 3, označen s tem, da ariletanolamin (XIV) regeneriramo z destilacijo porabljenega bora iz reakcijske zmesi.
  5. 5.
    Postopek za pridobivanje ariletanolamina s formulo:
    HO-CH2.
    HO
    OH R3 >1 I
    CH-CH-NHR5 (XIV) v kateri R3 in R5 neodvisno predstavljata vodik, alkil, aril ali substituirani aril, označen s tem, da obsega redukcijo Schiffove baze s formulo:
    O R3 11 1
    Ar'-C-C=NR5 (XI) v kateri sta R3 in
    R5 definirana tako kot zgoraj,
    Ar pa je v kateri R9 predstavlja vodik ali acil, R11 pa vodik ali alkil, z boran-tioetrovim reagentom, pri čemer se tvori bor-ariletanolamin kompleks in s cepljenjem borariletanolamin kompleksa, pri čemer dobimo želeni ariletanolamin (XIV).
  6. 6. Postopek v skladu z zahtevkom 5, označen s tem, da ima boran-tioetrov reagent formulo:
    R \:BH
    15'
    3 (XII)
    3Sv kateri R13 in R15, ki sta lahko ista ali različna, predstavljata alkil od C-1 do C-6 ali skupaj z atomom žvepla predstavljata obroč, ki vsebuje od 3 do 6 ogljikovih atomov in 1 ali 2 žveplova ali kisikova atoma ali skupaj z žveplovim atomom predstavljajo polimerni tioogljikovodik.
  7. 7. Postopek v skladu z zahtevkom 5, označen s tem, da Schiffovo bazo (XI) dobimo s kondenzacijo glioksalhidrata s formulo (IX):
    O R3
    Ar'-C—OC
    I .OH C^
    OH (IX) ali polacetala s formulo (V):
    O R3 II I OH v kateri sta Ar- in R3 definirana tako kot v zahtevku 5, R pa predstavlja alkil, substituirani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksialkil, aril, substituirani aril, arilalkil, substituirani arilalkil, heterocikel ali heterociklični alkil, z aminom s formulo H2NR5 (X), v kateri R5 predstavlja vodik, alkil ali aril ali substituirani aril.
  8. 8. Postopek v skladu z zahtevkom 7, označen s tem, da glioksalhidrat (IX) pridobivamo s hidrolizo acetala (Vil) ali polacetala (V),
    O R3 in , II \ , Ar-C—C^
    O
    II
    R3
    I ΌΗ
    Ar'-C—C^
    O-R (VII) (V)
    357 kjer sta Ar- in R3 definirana tako kot v zahtevku 5, R pa predstavlja alkil, substituirani alkil cikloalkil, cikloalkiialkil, hidroksialkil, aril, substituirani aril, arilalkil, substituirani arilalkil, heterocikel ali heterociklični alkil.
  9. 9. Postopek v skladu z zahtevkom 8, označen s tem, da acetal (VII) ali polacetal (V) pridobivamo s kontaktiranjem spojine (II):
    O R3 II I
    Ar'—C—C—L I
    H (U) v kateri sta Ar- in R3 definirana tako kot v zahtevku 2, L pa je izstopajoča skupina, s sulfoksidom in alkoholom s formulo ROH, v kateri je R definiran tako kot v zahtevku 8, ali alternativno s kontaktiranjem spojine s formulo (I):
    O R3 II i
    Ar'—C—C-H I H (D v kateri sta Ar- in R3 definirana tako kot v zahtevku 5, s sredstvom za halogeniranje, sulfokisdom in alkoholom s formulo ROH, tako kot je definirano zgoraj.
  10. 10.
    (V):
    Postopek za pridobivanje acetala in polacetala s formulama (VII) oziroma
    O
    II
    Ar-C
    O-R
    O-R in
    O
    II
    Ar-C
    R3
    OH
    O-R (VII) (V)
    3έ označen s tem, da predstavlja Ar aril ali substituirani aril; R predstavlja alkil, substituirani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksialkil, aril, substituirani aril, arilalkil, substituirani arilalkil, heterocikel ali heterociklični alkil in R3 predstavlja vodik, alkil, aril ali substituirani aril, ki obsega kontaktiranje spojine s formulo (II):
    O R3 II 1 , α,-c-c-l
    H (Π) v kateri sta Ar in R3 definirana tako kot zgoraj, L pa je izstopajoča skupina s sulfoksidom in alkoholom s formulo ROH, v kateri je R definiran tako kot zgoraj, ali alternativno, s kontaktiranjem spojine s formulo (I):
    O R3 II I
    Ar-C—C-H I
    H (i) v kateri sta Ar in R3 definirana tako kot zgoraj, s sredstvom za halogeniranje, sulfoksidom, alkoholom s formulo ROH kot je definirano zgoraj, pri čemer dobimo acetal ali poiacetal s formulo (Vil) oziroma (V).
  11. 11. Postopek za pridobivanje glioksalhidrata s formulo (IX):
    O
    II
    Ar-C—
    OH
    OH (IX) v kateri sta Ar in R3 definirana tako kot v zahtevku 10, označen s tem, da obsega hidrolizo acetala ali polacetala s formulama (VII) oziroma (V), pojasnjeno v zahtevku 10.
  12. 12. Acetali in polacetali s formulo:
    označeni s tem, da je Z -NH2, ΌΗ ali -OR6, kjer R6 predstavlja vodik ali alkil od ena do deset ogljikovih atomov, R7 in R8 pa neodvisno predstavljata vodik, alkil, substiturani alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, hidroksialkil, aril, substituirani aril, arilalkil, substituirani arilalkil, heterocikel ali heterociklični alkil, pod podgojem, da je samo eden od R7 ali R8 vodik ali da R7 in R8 tvorita skupaj s kisikovimi atomi pet ali šestčlenski obroč.
  13. 13. Acetal ali polacetal v skladu z zahtevkom 12, označen s tem, da je Z -OCH3.
  14. 14. Acetal ali polacetal v skladu z zahtevkom 13, označen s tem, da je metil 5-(bis(1-metiletoksi)acetil)-2-hidroksibenzoat ali metil 5-((hidroksi-1 metiletoksi)acetil)-2-hidroksibenzoat.
    Za SCHERING CORPORATION 2000 GALLOPING HILL ROAD KENILVVORTH, N.J. 07033 USA
    LJUBLJANA, Resljeva24 j Tel.: 311-236
    POSTOPEK ZA PRIDOBIVANJE ALBUTEROLA, ACETALA, POLACETALA IN HIDRATOV ARILGLIOKSAL INTERMEDIATOV
    IZVLEČEK
    Opisano je pridobivanje ariletanolamina, predvsem albuterola (salbutamola) skupaj z novimi borovimi, acetalovimi in polacetalovimi intermediati.
SI9111498A 1990-09-11 1991-09-09 Process for preparing albuterol, acetal, hemi-acetal, and hydrates of arylglyoxal intermediates thereof SI9111498A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58070590A 1990-09-11 1990-09-11
YU149891A YU48672B (sh) 1990-09-11 1991-09-09 Bor-ariletanolamin kompleks, acetali i hemi acetali i postupak za dobivanje ariletanolamina, acetala, hemiacetala i hidrata arilglioksal intermedijera

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9111498A true SI9111498A (en) 1997-12-31

Family

ID=24322195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9111498A SI9111498A (en) 1990-09-11 1991-09-09 Process for preparing albuterol, acetal, hemi-acetal, and hydrates of arylglyoxal intermediates thereof

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5283359A (sl)
EP (1) EP0548224B1 (sl)
JP (2) JPH07113006B2 (sl)
KR (1) KR960006670B1 (sl)
CN (1) CN1051759C (sl)
AT (1) ATE114300T1 (sl)
AU (2) AU648114B2 (sl)
CA (2) CA2121914C (sl)
DE (2) DE69105277T2 (sl)
DK (1) DK0548224T3 (sl)
ES (1) ES2059288T3 (sl)
GR (1) GR930300087T1 (sl)
HR (1) HRP920384B1 (sl)
HU (1) HUT65809A (sl)
IE (1) IE66041B1 (sl)
IL (6) IL119476A (sl)
MX (1) MX9101019A (sl)
NZ (2) NZ239732A (sl)
PT (1) PT98906B (sl)
SI (1) SI9111498A (sl)
TW (1) TW363955B (sl)
WO (1) WO1992004314A2 (sl)
YU (1) YU48672B (sl)
ZA (1) ZA917150B (sl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5442118A (en) * 1994-04-22 1995-08-15 Sepracor, Inc. Asymmetric synthesis of (R)- and (S)-arylethanolamines from iminoketones
US5399765A (en) * 1994-05-23 1995-03-21 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
US5545745A (en) * 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CA2556904A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Teva Harmaceutical Fine Chemicals S.R.L. Preparation of levalbuterol hydrochloride
US8070044B1 (en) * 2010-12-02 2011-12-06 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Polyamine flux composition and method of soldering
US8070045B1 (en) * 2010-12-02 2011-12-06 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Curable amine flux composition and method of soldering
KR102311735B1 (ko) 2014-11-25 2021-10-13 비 메디컬 시스템즈 에스.에이.알.엘. 냉각 장치
CN105001100A (zh) * 2015-06-11 2015-10-28 山西云鹏制药有限公司 一种精制硫酸沙丁胺醇的方法
WO2017195873A1 (ja) 2016-05-12 2017-11-16 サントリーホールディングス株式会社 Ｌ－ヒドロキシプロリンを含有する酵母ヤロウィア・リポリティカの菌体もしくは菌体培養物又はこれらの抽出物及びその用途並びにｌ－ヒドロキシプロリンの製造方法
CN106748824A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 河南工业大学 一种新的沙丁胺醇药物盐‑沙丁胺醇富马酸盐及其制备方法
CN108863819B (zh) * 2018-06-26 2021-01-15 南京逐陆医药科技有限公司 一种游离的消旋沙丁胺醇的制备方法
CN110734382B (zh) * 2019-10-09 2024-02-20 苏州弘森药业股份有限公司 一种合成特布他林的方法
CN112341373B (zh) * 2020-11-30 2022-04-08 山东嘉成医药科技有限公司 一种酞丁安的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1214012A (en) * 1967-12-21 1970-11-25 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamines
GB1247370A (en) * 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
GB1266058A (sl) * 1969-07-08 1972-03-08
US3928293A (en) * 1974-04-01 1975-12-23 Dynapol Corp Polymeric reagent
US4029706A (en) * 1974-04-01 1977-06-14 Dynapol Reduction with polymeric reagent
DE2730462A1 (de) * 1976-07-15 1978-01-19 Ciba Geigy Ag Photoinitiatoren fuer uv-haertbare massen
EP0114389A3 (en) * 1983-01-20 1985-12-18 American Cyanamid Company Substituted arylglyoxal derivatives
JP2693988B2 (ja) * 1987-06-24 1997-12-24 キノイン ギオギスゼル エス ベギエスゼチ テルメケク ギヤラ アールティー． キノリンカルボン酸誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US5283359A (en) 1994-02-01
CA2121914A1 (en) 1992-03-12
ZA917150B (en) 1992-05-27
PT98906B (pt) 1999-02-26
EP0548224A1 (en) 1993-06-30
HRP920384A2 (en) 1995-10-31
HRP920384B1 (en) 1998-10-31
CA2121914C (en) 1998-09-29
DK0548224T3 (da) 1995-01-09
YU149891A (sh) 1994-01-20
CN1051759C (zh) 2000-04-26
GR930300087T1 (en) 1993-09-30
EP0548224B1 (en) 1994-11-23
TW363955B (en) 1999-07-11
CN1059904A (zh) 1992-04-01
JPH07113006B2 (ja) 1995-12-06
DE69105277T2 (de) 1995-04-06
IL99436A (en) 1999-03-12
NZ239732A (en) 1995-03-28
KR960006670B1 (ko) 1996-05-22
AU656287B2 (en) 1995-01-27
CA2091352C (en) 1996-12-03
IL119477A0 (en) 1997-01-10
CA2091352A1 (en) 1992-03-12
DE548224T1 (de) 1993-10-14
IL119476A (en) 1999-10-28
WO1992004314A2 (en) 1992-03-19
JPH07233115A (ja) 1995-09-05
HUT65809A (en) 1994-07-28
IL119477A (en) 1999-10-28
PT98906A (pt) 1992-09-30
HU9300684D0 (en) 1993-06-28
NZ248939A (en) 1995-03-28
YU48672B (sh) 1999-06-15
IL99436A0 (en) 1992-08-18
ATE114300T1 (de) 1994-12-15
JP3055757B2 (ja) 2000-06-26
IL115678A0 (en) 1996-01-19
MX9101019A (es) 1992-05-04
AU8617091A (en) 1992-03-30
IL115678A (en) 1998-01-04
AU648114B2 (en) 1994-04-14
JPH05506668A (ja) 1993-09-30
AU5508694A (en) 1994-04-28
DE69105277D1 (de) 1995-01-05
ES2059288T3 (es) 1995-01-16
IE66041B1 (en) 1995-12-13
IL119476A0 (en) 1997-01-10
IE913174A1 (en) 1992-03-11
ES2059288T1 (es) 1994-11-16
WO1992004314A3 (en) 1992-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9111498A (en) Process for preparing albuterol, acetal, hemi-acetal, and hydrates of arylglyoxal intermediates thereof
EP1147074B1 (en) Synthesis method of nitroxymethylphenyl esters of aspirin derivatives
JP5070936B2 (ja) ２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルの製造方法およびその中間体
US8071805B2 (en) Process for producing 2-hydroxy-4-(methlthio)butyrate compounds and intermediates thereof
JPH08512307A (ja) 化学的方法
WO1996023754A1 (en) Method for synthesis of aryl difluoromethyl ethers and the like
JP2008290978A (ja) ２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）酪酸またはそのエステルの製造方法およびその中間体の製造方法
JP5102985B2 (ja) 含フッ素２級アミン化合物の製造方法
KR101130717B1 (ko) ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법
JP5204438B2 (ja) 含フッ素アミン化合物の製造方法
JP5817614B2 (ja) ２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド化合物の製造方法
FR2707634A1 (fr) Procédé de préparation de N-carbonylarylimines utiles dans la synthèse de taxoïdes thérapeutiquement actifs.
JPWO2002081451A1 (ja) ７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法
JPWO2002081451A6 (ja) ７−キノリニル−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸エステルの製造法
JP2000344722A (ja) ４−ヒドロキシメチル−１−アミノシクロペント−２−エン誘導体の製造方法
JPH11335357A (ja) ５−アリールヒダントイン類の製造方法
JP2001278859A (ja) ６−ニトロインドリン誘導体の製造方法
JP2000016991A (ja) ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製法