PT98906B - Processo para a preparacao de albuterol, e de seus intermediarios acetal, hemi-acetal, hidratos de arilglioxal e complexos de boro-ariletanolamina - Google Patents
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Description
presente invento relaciona-se com a preparação de ariletanolaminas, e em particular com a síntese de albuterol (salbutamol) e de outras ariletanolaminas do tipo apresentado nas Especificações das Patentes Britânicas Nos. 1.200.886, 1.214.012 e 1.266.058. Além disso, o presente invento também se relaciona com a preparação de certos novos complexos de boro e de certos acetais, hemiacetais e hidratos de arilglioxais úteis como intermediários na preparação das referidas ariletanolaminas, particularmente albuterol.
FUNDAMENTOS
A Especificação da Patente Britânica No. 1.200.886 apresenta certas ariletanolaminas, que são compostos terapêuticamente activos úteis como agentes antihipertensores e broncodilatadores, e dois métodos para a sua preparação.
A Especificação da Patente Britânica No. 1.200.886, Pharmazeutische Wirkstoffe (Synthesen, Patente, Anwendungen), Vol. 5, por Kleeman and Engel (2nd Edition, New York and Suttgart), p. 813, 1082 e Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, Second Edition, Vol. 1, por Marshall Sittig, Noyes Publications, Park Ridge, New Jersey, U.S.A., 1988, pp. 31-33, apresentam a preparação de albuterol por condensação de haloacetofenona com uma t-butil amina protegida com benzilo. Estes processos têm a desvantagem de produzir albuterol com baixos rendimentos com uma geração significativa de desperdícios ou de produtos secundários indesejáveis. Parte desta ineficiência é devida à utilização necessária de vários agentes redutores, isto é hidreto de alumínio e lítio, borohidreto de sódio e hidrogenação com catalisadores paládio/carbono, acompanhados por vários processos de limpeza. Uma outra razão para a ineficácia é devida à utilização necessária de um grupo protector benzilo na amina para evitar a dialquilação da amina, necessitando ainda de desprotecção e de processos de limpeza.
A Especificação da Patente Britânica No. 1.247.370 apresenta a preparação de albuterol por condensação de t-butilamina com arilglioxal, seguindo-se reduções múltiplas usando hidreto de alumínio e lítio e borohidreto de sódio. Esta patente também apresenta um processo para a preparação de arilglioxias requerendo múltiplos passos usando baixas temperaturas (por
-v/ r· exemplo temperatura ambiente) e períodos dé^reacção longos (por exemplo até uma semana) a fim de minimizar polimerização indesejável do arilglioxal lábil. Este processo apresenta a desvantagem de produzir albuterol com baixos rendimentos com uma geração significativa de produtos secundários indesejáveis.
Os arilglioxais são compostos úteis como intermediários para a preparação de compostos farmacêuticos. Processos convencionais para a preparação de compostos arilglioxais são conhecidos na técnica. N. Kornblum, J.W. Powers, G.J. Anderson, '| W.J.Jones, H.O. Larson, 0 levand and W.M. Weaver, JACS, Vol. 79, (1957) page 6562, J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Third Edition, John Wiley & Sons, New York, New York, (1985) pp. 1081-1083 e British Patente Specification 1247370 apresentam a oxidação de haletos primários e de ésteres de álcoois primários para dar origem a aldeídos com dimetil sulfóxido. M.B. Floyd, M.T. Du, P.F. Fabio, L.A. Jacob and Bernard D. Johnson, J. Org. Chem. Vol. 50, (1985), pp.
5022-5027 e R. Desmond, S. Mills, R.P. Volante and I. Shinkai, Synthetic Comm. Vol. 19 (3 and 4), (1989) pp. 379-385 apresentam a reacção de acetofenonas com ácido bromídrico aquoso (HBr) em DMSO levando à formação de arilglioxais. G. Cardillo, M. Orena and S. Sandri, J.C.S. Chem. Comm. (1976) pp. 190 apresentam a
J preparação de aldeídos por reacção de haletos de alquilo com cromato de potássio em hexametilfosforamida na presença de éteres coroa. K.R. Henery-Logan and T.L. Fridinger, Chemical Communications, (1968) pp. 130-131 apresentam a conversão de α,α-dicloroacetofenona com metóxido de sódio em álcool metílico para dar } origem a fenilglioxais. V.E. Gunn and J.P. Anselme, J. Org.
Chem., Vol. 42, No. 4, (1977) pp. 754-755 apresentam a conversão de brometos de fenacilo em fenilglioxais com Ν,Ν-dietil e N,N-dibenzilhidroxilaminas. H.A. Riley and A.R. Gray, Organic Synth. Coll. Vol. 2, pp. 509-511 apresentam a conversão de acetofenona em fenilglioxal com dióxido de selénio como “o oxidante. Os processos citados anteriormente apresentam graves limitações. Por exemplo, a maior parte destas referências indicam a preparação directa de arilglioxais, que podem ser lábeis ou instáveis. Acontece também que esses processos geralmente não são adaptáveis à utilização de uma ampla gama de substratos ou precursores para preparar arilglioxais. Além disso, a maior parte dos processos citados utilizam oxidantes tóxicos tais como óxidos de selénio, cromatos, etc. que têm tendencia para ser inapropriados para a preparação de compostos farmacêuticos.
Além disso, verificámos que a utilização de brometo de hidrogénio aquoso como um agente de brominação não era adaptável a certos substratos de arilo visto a utilização do reagente aquoso resultar em brominação indesejável do anel.
Tomando em consideração os problemas relacionados com os processos apresentados na técnica anterior, será claramente desejável proporcionar um novo processo para a preparação de ariletanolaminas tais como albuterol com maiores taxas de rendimento e com desperdícios ou geração de produtos secundários reduzidos. Será também desejável proporcionar novos intermediários ou derivados para preparação de albuterol que irão dar origem a uma preparação simplificada deste composto. Verificamos surpreendentemente que os objectivos anteriores podem ser atingidos utilizando precursores especificados para a preparação de hidratos de arilglioxal, isto é, os acetais e hemi-acetais. Estes acetais e hemiacetais, que verificamos serem significativamente mais estáveis do que os hidratos de arilglioxal, podem ser desprotegidos em condições relativamente suaves para porporcionar os desejados hidratos do arilglioxal. Além disso, encontramos um único agente redutor que pode ser usado para a preparação de albuterol, em vez dos múltiplos agentes redutores das Patentes *
V
Britânicas Nos. 1.247.370 e 1.200.886. Será também desejável proporcionar um processo que necessite de menos passos de reacção e de limpeza do que outros processos indicados préviamente. Além disso, deverá ser desejável proporcionar um processo eficiente para a preparação de derivados acetal e hemi-acetal que podem servir como substratos ou precursores para a preparação de hidratos de arilqlioxais desejados. Ao utilizar esses intermediários e processos, pensa-se que muitas das limitações e problemas do processo descritos nas referências anteriores para a produção de albuterol poderão ser ultrapassadas.
RESUMO DO INVENTO
Numa primeira apresentação, o presente invento é dirigido ao novo complexo boro-ariletanolamina representado na sua forma nonomérica como fórmulas (XIII)-A e -B:
Y
em que Y é -OR^^ ou -OH, em que R^^ é C-l a C-6 alquilo e R^ e R representam independentemente hidrogénio, alquilo ou arilo substituído. De preferência Y é -OCH», R representa hidrogénio e R representa butilo terciário (t-butilo). O complexo boro-ariletanolamina (XIII) pode servir como importante intermediário para a preparação de ariletanolaminas tais como albuterol.
Numa segunda apresentação, o presente invento é dirigido a um processo para a preparação de uma ariletanolamina da fórmula:
HO-CH2
OH R3
I
CH—CH-NHR5 (XIV)
HO
5 , , em que R e R representam mdependentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou arilo substituído, compreendendo a clivagem do complexo boro-ariletanolamina (XIII)-A e -B da primeira apresentação para dar origem à ariletanolamina desejada (XIV). De preferência, o complexo boro-ariletanolamina (XIII)-A e B é clivado pela adição de um acido e de um álcool à mistura da reacção. É também preferido que a mistura da reacção seja destilada a fim de remover qualquer boro gasto. Ariletanolamina (XIV) em que R é hidrogénio 5 e R é t-butilo é conhecida como albuterol.
Numa terceira apresentação, o presente invento é dirigido a um processo para a preparação de ariletanolamina da fórmula (XIV), compreendendo a redução de uma base de Schiff da fórmula:
R3 Ar._O_C=NR5 (XI)
5em que R e R são tal como foram definidos na segunda apresentação, e Ar' é
... 11 em que R representa hidrogénio ou acilo, e R representa hidrogénio ou alquilo, com um reagente borano-tioéter para dar origem a ariletanolamina (XIV). De preferência o reagente borano- tioéter é da fórmula:
R13 *x zS:BH3 (xii) R15
15 em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam C-l a C-6 alquilo, ou, em conjunto com o ãtomo de enxofre, representam um anel contendo de 3 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de enxofre ou de oxigénio, ou juntamente com o ãtomo de enxofre representam um tiohidrocarboneto polimérico.
Numa quarta apresentação do presente.invento, a base de Sciff (XI) da terceira apresentação é preparada por contacto de um hidrato de glioxal da fórmula (IX):
R° 11 1 x
Ar'—0—
OH
OH (IX) ou de um hemi-acetal da fórmula (V):
II
FV
Ar'—C—C
OH
0-R (V)
...
em que Ar' e R são tal como foram definidos na terceira apresentação, e R representa alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo substituido, arilalquilo, arilalquilo substituido, heterociclo ou alquilo heterocíclico, com uma amina da fórmula H2NR (X), em que R é tal como foi aqui anteriormente definido para dar origem à base de Schiff (XI).
Numa quinta apresentação do presente invento, o hidrato de glioxal (IX) da quarta apresentação é preparado por hidrólise de um acetal (VII) ou hemi-acetal (V) da fórmula:
Ο
II
Ar'—C—
O—R
O-R
R3 11 1 / Ar'-C—Cif
OH
O-R (VH) (V) . .
em que Ar' e R são tal como foram definidos na segunda e terceira apresentações, e R representa alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclo ou alquilo heterocíclico para dar origem a hidrato (IX).
Na sexta apresentação do presente invento, o acetal (VII) ou hemi-acetal (V) da quinta apresentação é preparado por contacto de um composto da fórmula (II):
R3 II I
Ar'—C—C—L
Η (Π) em que Ar' e R são tal como foram definidos na segunda ou terceira apresentação, e L é um grupo separável tal como bromo, cloro, iodo, mesilato, triflato, brosilato ou tosilato, com um sulfóxido e um álcool da fórmula ROH, em que R é tal como foi definido na quarta apresentação, ou alternativamente, contacto de um composto da fórmula (I):
R3 II I
Ar'—C—C-H I η ω em que Ar e R são tal como foram definidos na segunda e terceira apresentação, com um agente de halogenação, um sulfóxido, e um álcool da fórmula ROH, para dar origem ao acetal ou hemi-acetal da fórmula (VII) ou (V).
Numa sétima apresentação, o presente invento é dirigido a um processo para a preparação de acetais e hemi-acetais da fórmula:
II
Ar-C—
O-R
0-R
O u
Ar—C—
(V)
OH
0-R (VW em que
Ar representa arilo ou arilo substituído;
R representa alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo substituído; arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclo ou alquilo heterocíclico e
R representa hidrogénio, alquilo, arilo ou arilo substituído, compreendendo o contacto de um composto da fórmula (II):
R3 11 1 .
Ar-C—Ç—L
Η (Π) em que Ar e R são tal como foram aqui definidos anteriormente, e L é um grupo separável tal como bromo, cloro, iodo, mesilato, triflato, brosilato ou tosilato, com um sulfóxido e um álcool da fórmula ROH, em que R é tal como foi definido anteriormente, ou alternativamente, contacto de um composto da fórmula (I):
R3 II I
Ar-C—Ç-H
Η (I)
...
em que Ar e R são tal como foram aqui definidos anteriormente, com um agente de halogenação, um sulfóxido, e um álcool da fórmula ROH, para dar origem ao acetal ou hemi-acetal da fórmula (VII) ou (V) .
Numa oitava apresentação, o presente invento é dirigido a um processo para a preparação de hidratos de glioxal da fórmula (IX) :
R3 II I
OH
OH σχ) em que Ar e R sao tal como foram definidos na sétima apresentação, compreendendo a hidrólise de acetal (VII) ou de hemi-acetal (V) tal como foram preparados na sétima apresentação para dar origem a hidrato (IX).
Numa nona apresentação, o presente invento é dirigido a acetais e a hemi-acetais da fórmula:
(XX)
6 em que Z é -NH , -OH ou -0R , de modo a que R represente hidro7 8 génio ou alquilo de um a dez átomos de carbono, e R e R representam independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclo ou alquilo heterocíclico com a condição de que apenas um de entre R ou R seja hidrogénio, ou R e R em conjunto com os átomos de oxigénio formem um anel com cinco ou seis membros. De preferência, R e R representam hidrogénio ou alquilo de um a dez átomos de carbono com a condição de que apenas um de entre R7 ou RS seja al<3ull°' d® preferência de um a quatro átomos de carbono. Com a maior preferência, z é -OCH e R~ 8 3 e R representam independentemente metilo, isopropilo ou n-butilo.
presente invento tem a vantagem de permitir a preparação de certas ariletanolaminas tais como albuterol por meio de intermediários acetais, hemi-acetais e hidrato de arilglioxal mais eficientemente e mais economicamente, isto é com maiores rendimento e pureza, com menor geração de produtos secundários e em menos tempo, em comparação com outros processos conhecidos. 0 presente invento tem a vantagem de proporcionar novos intermediários tais como o complexo boro-ariletanolamina (XIII), acetais e hemi-acetais (XX) que são úteis na simplificação da preparação de albuterol. Numa apresentação, o presente invento tem a vantagem de proporcionar um processo que pode utilizar um único agente redutor capaz de reduzir três grupos diferentes da mesma molécula. Numa outra apresentação, o presente processo para a preparação de hidratos de arilglioxal tem a vantagem de ser adaptável a utilização de uma ampla gama de substratos para a sua preparação. O presente invento ainda tem a vantagem de permitir a preparação de hidratos, acetais e hemi-acetais de arilglioxal a temperaturas superiores à temperatura ambiente com pouca ou nenhuma formação de produtos secundários resultantes de polimerização indesejável de arilglioxais lábeis. Quando se utiliza um agente de brominação, o presente processo pode usar brometo de hidrogénio anidro ou bromo para manter a vantagem de minimizar ou eliminar a brominação do anel indesejável. E ainda uma outra vantagem consiste em necessitar de ainda menos processos de reacção ou de limpeza em comparação com outros porcessos indicados préviamente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Quando aqui utilizadas as expressões indicadas aqui a seguir, a não ser que indicado diferentemente, são definidas como se segue:
alquilo - representa uma porção hidrocarboneto saturado de cadeia linear tendo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferência de 1 a 6 átomos de carbono ou uma porção hidrocarboneto de cadeia ramificada de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono, tais como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, decilo, etc.; a expressão alquilo substituído refere-se a uma porção alquilo em que um ou mais dos átomos de hidrogénio podem ser substituidos com halo, hidroxilo, arilo ou cicloalquilo;
cicloalquilo - representa um anel hidrocarboneto saturado tendo de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência 3a 6 átomos de carbono, tais como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;
acilo - representa a porção -CO-J em que J representa alquilo, cicloalquilo ou arilo.
arilo - representa uma porção carbocíclica contendo pelo menos um anel do tipo benzenoide, com a porção arilo tendo de 6a 14 átomos de carbono, por exemplo fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, etc.; a expressão arilo substituído refere-se a uma porção arilo substituída com um a três substituintes seleccionados independentemente de entre arilo, alquilo, alcoxi, halo, trihalometilo, ciano, nitro, -CONH2, hidroxi, hidroxi protegido, hidroxialquilo, hidroxialquilo protegido, mercapto ou carboxi e seus sais ou ésteres, arilalquilo ou arilaquilo substituído - refere-se a uma porção arilo ou arilo substituído ligada a um elemento estrutural adjacente através de uma porção alquilo, tal -como por exemplo fenilmetilo, 2-clorofeniletilo, etc.;
heterociclo - representa um grupo cíclico tendo pelo menos um 0, S e/ou N interrompendo uma estrutura de anel carbocíclico e tendo pi (π) deslocalizados para tendo o grupo heterociclo de 2 a 6 átomos de carbono, um número suficiente de electrões proporcionar carãceter aromático, aromático de 2 a 14, de preferência por exemplo 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 2-, 4- ou
5- pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3- ou 4-piridazinilo, 3-, 5- ou
6- (l,2,4-triazinil), 3- ou 5-(l,2,4-tiadiazolilo), 2-, 3-, 4-,
5-, 6- ou 7-benzofuranilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo,
1- , 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, etc.;
alquilo heterocíclico - representa uma porção heterocíclica ligada a um elemento estrutural adjacente através de uma porção alquilo;
hidroxialquilo - representa uma porção alquilo tal como foi aqui definido anteriormente em que um dos átomos de hidrogénio é substituído com uma porção hidroxi, tal como hidroximetilo,
2- hidroxietilo, etc.;
hidroxi protegido ou hidroxialquilo protegido - representa um grupo hidroxi ou um grupo hidroxialquilo tal como foi aqui anteriormente definido em que o grupo hidroxi é protegido a partir de reacção por conversão do hidroxi numa porção protegida tal como
-OCH
-OCH2fenilo,
-OCOCH,
-osi(CH3)3,
-OSÍ(CH3)2(t-Butilo),
etc. Evidentemente podem ser utilizados outros grupos protectores bem conhecidos na técnica. Após a reacção ou reacções, os grupos protectores podem ser removidos por processos padronizados conhecidos na técnica, tais como hidrólise com ácidos minerais tais como ácido clorídrico;
Halo - representa fluoro, cloro, bromo ou iodo;
trihalometilo - representa triclorometilo e trifluoroetilo; alcoxi - representa uma porção alquilo tal como foi definido anteriormente ligada covalentemente através de um átomo de oxigénio, tal como por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, pentiloxi, hexiloxi, deciloxi, etc.;
carboxi - representa a porção -COOH; e mercapto - representa a porção -SR1 em que R1 representa alquilo ou arilo;
tiohidrocarboneto polimérico - representa um polímero contendo átomos de enxofre, hidrogénio e carbono; os átomos de enxofre estão presentes no tiohidrocarboneto polimérico numa configuração tioéter, isto é uma configuração -C-S-C-. Uma descrição do processo e de intermediários associados ao presente invento são ilustrados esquematicamente pelo esquema de reacção que se segue
5 . .
em que Ar, Ar', R e R são tal como foram definidos para as fórmulas (XIV), (XI), (V) e (VII) anteriormente referidas, Hal é halo e L é um grupo separável:
i
O R3 ιι ι
Ar-C—C—Η (i) ι
Η
O R3 ιι I
Ar-C—C—OH l
H (D
Ar-C-C=NR5 (XI)
Note: Em reacções usando ~ borano-tioéter (XII) Ar'—Ó_
R3
C=NR5 (XI)
composto da fórmula (II) em que Ha.1. representa halo 3 tal como cloro, bromo ou iodo, e R representa hidrogénio, alquilo ou arilo, pode ser preparado por contacto do composto da fórmula (I) com um agente de halogenação e um sulfóxido tal como DMSO. 0 agente de halogenação utilizado pode ser escolhido de entre uma ampla classe de compostos que irã incorporar um dos elementos halogênios, de preferência cloro ou bromo, no composto (I). Esses agentes de halogenação incluem mas não se limitam a bromo (Br^), iodo (12)/ cloro (Cl2), brometo de hidrogénio (HBr) e cloreto de hidrogénio (HCl). 0 agente de halogenação pode ser usado em quantidades variando entre de cerca de dois moles a mais ou menos quantidades catalíticas por mole de composto (I), de preferência de cerca de 0,8 a cerca de 0,4 mole de agente de halogenação. É também preferido que a halogenação seja realizada em condições anidras ou substancialmente anidras. Métodos para utilizar esses reagentes são conhecidos, tal como foi descrito, em J. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, John Wiley and Sons, New York, (1985), 1346 pp. O sulfóxido utilizado pode ser representado por sulfõxidos de alquilo em que cada substituinte alquilo tem um a quatro átomos de carbono, tais como dimetilsulfóxido (isto é CH3SOCH3 ou DMSO), dietilsulfóxido, dipropilsulfóxido e dibutilsulfóxido, com maior preferência DMSO. 0 sulfóxido pode ser utilizado em quantidades variando entre excesso e cerca de dois:um mole de composto (I) [moles sulfóxido:mole composto (I)], de preferência de cerca de 20 a 4, com maior preferência de cerca de 10 a 6 moles, com a maior preferência cerca de 6 moles de sulfóxido. Os compostos da fórmula (II') podem ser preparados por contacto do composto (Iz) com um cloreto ácido da fórmula LCI em que L é um grupo separável representado por tosilo, triflilo, brosilo, mesilo, etc., na presença de uma base, tal como é descrito em J. March, pp. 444 e 628 supra.
Os acetais (VII) e hemi-acetais (V) podem ser preparados por contacto de compostos (II) ou (II') com um sulfóxido e um álcool da fórmula ROH, em que R é alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo ou arilo tal como foi aqui anteriormente definido. 0 sulfóxido usado para preparar acetais (VII) e hemi-acetais (V) podem ser utilizados em quantidades semelhantes às descritas anteriormente para a preparação de composto (II). o álcool utilizado na preparação de acetais (VII) e hemiacetais (V) pode pertencer a uma ampla classe de compostos orgânicos contendo hidroxilo, tal como é definido em Condensed Chemical Dictionary, lOth Edition, revised by Gessner G. Hawley, Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1981. 0 álcool pode ser monohídrico (um grupo OH) ou dihídrico (dois grupos diois OH). Álcoois monohídricos representativos incluem metanol (isto é CH^OH)', etanol, propanol, iso-propanol, n-butanol, n-hexanol, 4-metil-2-pentanol, etc. Álcoois monohídricos também icluem a classe de álcoois cíclicos C-3 a C-8 tais como ciclohexanol, cicloheptanol, etc.; a classe de álcoois arilo C-6 a C-15 tais como fenol, álcool benzílico,
1- naftilo, etc.; e a classe de álcoois heterocíclicos tais como
2- hidroxi piridina, álcool furfurilo, etc. Os diois podem incluir glicois C—2 a C-10, tais como etileno glicol, porpileno glicol, 1,2-butanediol, 1,4-butanediol, pentanediois, etc. Quando apropriado, podem ser utilizadas misturas de quaisquer uns dos álcoois, tais como mistura de dois ou mais álcoois monohídricos ou uma mistura de álcool monohídrico e de álcool dihídrico. 0 álcool pode ser utilizado em quantidades variando entre um excesso de cerca de 2:1 (moles alcool:mole composto (II)), de preferência de cerca de 30 a 10, com maior preferência de cerca de 20 a 15 moles de álcool. Em geral, a utilização de quantidades mais elevadas de álcool tende a favorecer a formação dos acetais (VII) em relação aos hemi-acetais (V).
Geralmente os reagentes são agitados durante a reacção. Os reagentes podem ser feitos contactar durante um período de tempo suficiente para efectuar o acabamento da reacção, tal como ê evidenciado pela desaparição dos materiais de partida. Esses períodos de tempo irão depender das temperaturas e da quantidade de reagente utilizados, e podem variar entre cerca de quinze minutos e cerca de 24 horas ou mais, de preferência cerca de uma hora.
Os acetais (VII) e hemi-acetais (V) podem ser preparados por processos convencionais tais como extracção de solvente, filtração, separação de fases, cristalização, etc. Tipicamente, a mistura da reacção é adicionada a água gelada e o precipitado é separado por filtração para dar origem aos acetais (V) e hemiacetais (VII) desejados.
hidrato de arilglioxal (IX) pode ser preparado por hidrólise convencional dos acetais (VII) e hemi-acetais (V) na mistura da reacção com ácidos minerais ou orgânicos tais como ácido clorídrico, sulfúrico ou acético. A quantidade de ácido pode variar entre excesso e cerca de 0,1 mole de ácido por mole de acetal (VII) ou de hemi-acetal (V), de preferência de cerca de 10 a cerca de 0,5 moles de ácido por mole de acetal (VII) ou hemi-acetal (V). De um modo semelhante, o ácido pode ser feito contactar com qualquer acetal (VII) ou hemi-acetal (V) isolado ou recuperado para dar origem a hidrato de arilglioxal (IX). Em situações em que a mitura da reacção contendo os acetais (VII) e hem-acetais (V) já tem ácido suficiente para hidrólise, uma posterior adição de ácido à mistura da reacção pode ser desnecessária.
hidrato de arilglioxal (IX) pode ser convertido no seu arilglioxal correspondente (IX') com a remoção de água, tal como é ilustrado no equilíbrio proposto:
-H20 0 0
-II II
-— Ar-C—C-R3 +h2o (IX·)
R3
II
Ar-C—0
I ^OH (IX)
ΌΗ . . . 3
Na ilustração anterior, de preferência R e hidrogénio.
O presente processo é realizado de preferencia sem utilização de quaiquer solventes para além de quantidades em excesso dos próprios solventes. Quando se utiliza um solvente adicional, contudo, esses solventes podem incluir hidrocarbonetos aromáticos tais como xileno, benzeno, tolueno, etc., ou um solvente alcano de 6 a 10 átomos de carbono. Quando se utiliza um solvente adicional, o solvente pode ser usado em quantidades variando entre excesso comparado com qualquer um dos reagentes até uma quantidade para solubilizar pelo menos em parte um ou mais dos reagentes e/ou o produto desejado. Deve ser tomado em consideração que a conversão de composto (I) em hidrato de glioxal (IX) pode ser realizada vantajosamente num único vaso ou recipiente de reacção, tal como é demonstrado no Exemplo 1, infra.
A base de Schiff (XI) pode ser preparada por codensação ou de hemi-acetal (V) ou de hidrato de arilglioxal (IX) com uma 5 5 amina primária H2NR da fórmula (X) em que R é aqui definido anteriormente numa relação equimolar ou com um excesso do
reagente menos dispendioso, que é normalmente a -amina. A condensação pode ser realiazada na presença de um solvente apropriado, incluindo C-l a C-6 alcanois tais como metanol, etanol, hexanol, etc.; hidrocarbonetos aromáticos tais como os descritos préviamente; hidrocarbonetos alifáticos c-5 a C-10; éteres tais como éter dietílico, éter etileno glico dimetílico (DME) ou dioxano; tetrahidrofurano (THF); ou misturas de qualquer um dos anteriores podem ser utilizadas. Alternativamente, a condensação pode ser realizada pura, na qual se utiliza um excesso de amina (X). Com a maior preferência, é usado DME ou tolueno. Geralmente, o solvente orgânico usado para preparar a base de Schiff (XI) deve também servir de solvente no passo seguinte, isto é, redução com o reagente borano-tioéter (XII), visto a redução poder ser realiada mais economicamente numa reacção num único vaso a seguir à condensação. A condensação pode ser realiazada a temperaturas que podem variar entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do solvente, de preferência mais ou menos â temperatura ambiente.
novo complexo boro-ariletanolamina (XIII) pode ser preparado por redução da base de Schiff (XI) com reagente borano-tioéter (XII), seguindo-se tratamento com um álcool e um ácido. 0 reagente borano-tioéter pode ser da fórmula:
\
S:BH3 (Xii) R15
15 em que R e R podem ser iguais ou diferentes, e podem representar C-l a C-6 alquilo, ou juntamente com o átomo de enxofre podem representar um anel heterocíclico que contem de 3 a 6 átomos de carbono e podem conter 1 ou 2 átomos de enxofre ou de oxigénio, ou juntamente com o átomo de enxofre podem representar um tiohidrocarboneto polimérico. De preferência R e R são C-l a C-6 alquilo, com maior preferência etilo, com a maior preferência metilo, 0 reagente borano-tioéter em que R e R são metilo é conhecido como borano-sulfureto de dimetilo (BMS), um líquido que se pode obter comercialmente. Também preferido é que R e 15
R , em conjunto com o atomo de enxofre, representem um hidrocarbpneto polimérico tal como é indicado nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.029.706 e 3.982.293. Estas patentes descrevem a preparação e utilização de complexos de borano tiopolímero, isto é complexos de trihidreto de boro (BH3) com polímeros de tiohidrocarboneto de ligação cruzada insolúveis em partículas sólidas, que podem ser mais particularmente caracterizados como polímeros de tiohidrocarboneto alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos de ligação cruzada, insolúveis, em partículas, sólidos contendo uma pluralidade substancial de átomos de enxofre; apresentando-se os referidos átomos de enxofre numa configuração tíoéter. Os complexos de borano tiopolímero poliméricos são caracterizados pelo facto da maior proporção dos átomos de enxofre nos polímeros de tiohidrocarboneto (pelo menos 80%) se encontrar em combinação complexa cora moléculas BH3. Os complexos de borano tiopolímero são estáveis à temperatura ambiente. A estabilidade, e a propriedade desses complexos serem sólidos, torna-os de fácil utilização e recuperação (isto é por filtração). Os complexos borano tiopolímero podem ser preparados fazendo contactar gás diborano com um poliêter seleccionado, tal como é descrito nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.029.706 e 3.928.293, cujos ensinamentos preparativos são aqui incorporados como referência. Os complexos de borano tiopolímero têm a vantagem de reduzir substancialmente os cheiros do enxofre que de outro modo resultariam da reacção da base de Schiff com reagentes borano-tioéter não-poliméricos. Acontece também, que reagentes de borano tiopolímero gastos podem ser separados vantajosamente da mistura da reacção por processos de recuperação convenientes, tais como por filtração.
De preferência, é escolhido um reagente borano-tioéter (XII) para permitir uma remoção rápida do boro e dos reagentes sulfuretos orgânicos gastos. Por exemplo, sulfureto de dimetilo gasto pode ser removido por destilação e o boro gasto pode ser removido da mistura da reacção por destilação como borato de trimetilo após adição de metanol e ácido acético. De preferência são utilizados solventes apróticos anidros, tais como tolueno, DME, THF, dioxano, xilenos, etc. 0 reagente borano-tioéter (XII) pode ser utilizado em quantidades variando entre excesso a cerca de 1,7 moles [moles reagente borano-tioéter (XII):mole de base de Schiff (XI)], de preferência de cerca de 5 a 2, com maior preferência de cerca de 3 a 2 moles, com a maior preferência cerca de dois moles de reagente borano-tioéter (XII). A temperatura para a redução pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo, a 84 °C em DME, durante um período de tempo suficiente para o acabamento desejado da reacção, por exemplo 2 a 12 horas ou mais. A seguir à reacção entre a base de Schiff (XI) e o reagente borano-tioéter (XII), pensa-se que o complexo boro-ariletanolamina seja uma forma polimerizada, tal como é ilustrado mais abaixo:
em que as linhas ondeadas (-------) indicam que os complexos boro-ariletanolamina podem ser polimerizados com outros complexos boto-ariletanolamina através de um átomo de boro. Estes complexos polimerizados podem ser decompostos em monómeros mais discretos, isto é complexo boro-ariletanolamina (XIII)-A ou -B, de qualquer modo conveniente, tal como por contacto da mistura da reacção contendo os complexos polimerizados com um C-l a C-6 álcool apropriado. Os monómeros (XIII)-A ou -B do complexo boro-ariletanolamina podem ser clivados para dar origem a ariletanolamina (XIV) pela adição de ácido à mistura da reacção, de preferência na presença de um álcool. 0 ácido utilizado pode ser qualquer um de entre uma série de ácidos orgânicos fracos tais como ácido acético, propiónico ou ácido butanoico, de preferência ácido acético. De preferência o álcool é um C-l a C-6 álcool, com a maior preferência metanol. A quantidade de ácido pode variar de excesso a cerca de 4 equivalentes [equivalentes ácidos:um equivalente de complexo boro-ariletanolamina (XIII)], com maior preferência de cerca de 10 a cerca de 4 equivalentes de ácido. A quantidade de álcool pode variar entre um excesso e cerca de 10 equivalentes equivalentes álcool: um equivalente de complexo boro-ariletanolamina (XIII)], de preferência cerca de 1.000 a cerca de 100 equivalentes de álcool.
Geralmente, o complexo boro-ariletanolamina (XIII) irá existir nos meios de reacção como um intermediário transitório, tal como é indicado pelos parêntesis das estruturas complexas. O complexo boro-ariletanolamina (XIII) em que Y é -OH pode ser recuperado de qualquer modo conveniente, tal como pela adição de água à mistura da reacção, seguindo-se extraeção com um solvente não miscível com a água tal como acetato de etilo. O ccomplexo boro-ariletanolamina (XIII) em que Y é -OR pode ser recuperado pela adição de um álcool correspondente da fórmula HOR , em que θ
R é tal como foi aqui anteriormente definido, à mistura da reacção, seguindo-se remoção do solvente em excesso.
Depois da adição do álcool e do ácido, o boro gasto por exemplo borato de trimetilo, é separado por destilação da mistura da reacção, deixando atrás de sí a ariletanolamina (XIV) desejada. A temperatura de destilação pode variar entre cerca de 20°C e cerca de 50°C sob vácuo, de preferência cerca de 35°C a cerca de 40°C durante um período de tempo suficiente para o acabamento desejado da reacção, por exemplo cerca de dois a cerca de 12 horas ou mais.
A ariletanolamina desejada (XIV) pode ser recuperada a partir da mistura da reacção usando processos convencionais tais como extracção de solvente, filtração, separação de fase, destilação, cristalização, etc. De preferência, adiciona-se ácido sulfúrico diluido à mistura da reacção contendo ariletanolamina (XIV), juntamente com um solvente orgânico miscível com a água, tal como 2-propanol. A ariletanolamina (XIV) precipita-se sob a forma do sulfato, por exemplo sulfato de albuterol, e é removido da mistura da reacção por filtração.
Deve ser tomado em consideração que a conversão de hidrato de éster metílico de ácido 5-glioxiloil-salicílico em sulfato de albuterol pode ser realizada vantajosamente num único recipiente com elevado rendimento, tal como é demonstrado no Exemplo 7, infra.
Os Exemplos que se seguem ilustram o presente invento e o modo pelo qual ele é realizado, mas não devem ser elaborados como limitações do âmbito total do mesmo.
EXEMPLO 1: 5-(Dihidroxiacetil)-2-hidroxibenzamidá ’ (10)
No passo (A), 6,23 gramas (g) (0,077 mole) de gãs brometo de hidrogénio é feito borbulhar em 180 ml de isopropanol seco em crivo num frasco de fundo redondo de 500 ml. A esta solução são adicionados 12,5 g de 5-acetil-2-hidroxibenzamida (l) (PM 179,17, 0,0698 mole) e 29,3 ml de DMSO (32,3 g, 0,413 mole).
A suspensão é aquecida a cerca de 85°C com agitação adequada para se realizar uma destilação suave. 0 isopropanol é substituído ao longo da reacção. A evolução da reacção é monitorizada tanto por . . 1
Espectroscopia Magnética Nuclear H (RMN) como por cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC). A reacção fica completa no espaço de três horas para dar origem a uma mistura da reacção contendo 70% de 5-[bis(1-metiletoxi)acetil]-2-hidroxibenzamida (2) e 2-hidroxi-5-[hidróxi(1-metiletoxi) acetil]benzamida (3). No passo (B), adiciona-se à mistura da reacção uma solução de 1,8 g de ácido sulfúrico concentrado e 100 ml de água. Ao mesmo tempo, a mistura é aquecida para separar por destilação o isopropanol.
Quando se separa por destilação 90 por cento (%) do isopropanol, adicionam-se outros 100 ml de água e a mistura é arrefecida até 50°C. 0 restante isopropanol é separado por destilação sob pressão reduzida (300 milímetros de mercúrio (Hg)). A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente com agitação para que ocorra a cristalização. Os cristais esbranquiçados são filtrados, lavados cuidadosamente com água e secos num forno a uma temperatura de cerca de 60°C durante 16 horas para proporcionar 12,2 g de composto do título (10) (83% de rendimento).
Exemplo 2: 5-(Díhidroxiacetil)-2-hidroxibenzamida (10)
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 250 ml é equipado com um condensador de pá curta, funil de adição e termómetro. O frasco sob atmosfera de azoto é carregado com 12,5 g (0,07 mole) de 5-acetil-2-hidroxi-benzamida (1), 30 ml de DMSO e 50 ml de n-butanol. Enquanto se agita, a pasta resultante é aquecida até 95 °C. A solução resultante é carregada, por meio de funil de adição, com uma solução de 4,5 g (0,056 mole) de gás HBr dissolvido em 50 ml de n-butanol durante 20 minutos. Durante a adição a temperatura da reacção é deixada elevar-se até 98°C. A evolução da reacção é seguida pela desaparição de 5-acetil-2-hidroxi-benzamida (1) (tempo de retenção (tr)=2,23 min.) por HPLC (acetonitrilo:água, 70:30, mais 2,5% de ácido acético, 1,5 ml/min, 254 nm, usando uma coluna Zorbax ODS 4,6 mm x 25 cm). Após 20 min., o calor é removido e a mistura da reacção contendo 5-(dibutiloxiacetil)-2-hidroxibenzamida (5) e 5-(butiloxihidroxiacetil)-2-hidroxibenzamida (6) é arrefecida bruscamente com 100 ml de gelo e é agitada durante 3 minutos. As camadas resultantes são separadas e a camada de n-butanol é ainda lavada com 100 ml de água, seguindo-se a adição de 150 ml de água. 0 n-butanol é azeotropado sob vácuo a 32 °C até se recolherem 200 ml de destilado. À solução resultante adicionam-se 50 ml de isopropanol, a suspensão é agitada durante dez minutos e arrefecida até 20°C. A pasta resultante é carregada com 50 ml de ácido clorídrico concentrado por meio do funil de adição controlando-se entretanto a temperatura entre 20-25°C. A mistura da reacção é então agitada à temperatura ambiente. A hidrólise é considerada completa (9,5 horas) por HPLC quando permanece menos de 0,5% da 5-(dibutiloxiacetil)-2-hidroxibenzamida (5) (t =6,7 minutos), e nessa altura são adicionados 250 ml de água durante um período de 30 minutos. A mistura da reacção é então arrefecida até cerca de 5°C, agitada durante 20 minutos, filtrada, e a masa filtrada é lavada com 150 ml de água, 50 ml de isopropanol/água (1/1), e finalmente com 100 ml de água. A massa é seca durante a noite num forno a 45°C para dar origem a 12,6 g do composto do título (10), um sólido amarelo claro (85,5% de rendimento).
EXEMPLO 3: 5-(Dimetoxiacetil)-2-hidroxibenzamida· (8)
A um frasco de fundo redondo com três gargalos de 2 litros equipado com um agitador mecânico suspenso e um condensador de refluxo, são adicionados 180 ml de DMSO seguindo-se 100 g (0,388 mole) de 5-(bromoacetil)-2-hidroxibenzamida (7). A mistura da reacção é agitada até se obter uma solução homogénea. Adiciona-se um litro de metanol à mistura da reacção e a mistura da reacção é aquecida até refluxo num banho de óleo a 85-90°C sob atmosfera de azoto. A evolução da reacção é monitorizada quer por i ...
HPLC quer por H RMN. Quando já não existe mais material de partida (cerca de 22 horas sob refluxo), considera-se que a reacção estã completa. A mistura da reacção contem cerca de 70% de 5-(dimetoxiacetil)-2-hidroxibenzamida e cerca de 30% de 2-hidroxi-5-(hidroximetoxiacetil) benzamida neste estádio. Aproximadamente um litro de metanol é separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo é vertido para 1,5 L de gelo-ãgua. Precipita-se preferencialmente 5-(dimetoxiacetil)-2-hidroxibenzamida, que é filtrada, lavada com água e seca sob vácuo para dar origem a 66 g (rendimento de 71%) do composto do título (8).
EXEMPLO 4: 5-(dihidroxiacetil)-2-hidroxibenzamida (10)
A um frasco de fundo redondo com três gargalos de 500 ml equipado com um agitador mecânico suspenso e condensador de refluxo, são adicionados 33 ml de dimetilsulfóxido e 200 ml de isopropanol seco por crivo, seguindo-se a adição de 20 g (0,077 mole) de 5-(bromoacetil)-2-hidroxibenzamida. A mistura da reacção é aquecida até refluxo num banho de óleo mantendo a temperatura interna da mistura da reacção a 85-90°C durante 5 horas. Duzentos ml de água são adicionados e o isopropanol é separado por destilação sob a forma de uma mistura azeotrópica (130 ml) sob pressão atmosférica. Acrescentam-se 130 ml de água adicionais e a destilação é mantida sob pressão reduzida até se recolherem outros 70 ml de destilado. A mistura é arrefecida, são filtrados cristais brancos claros, que são lavados com água e secos durante a noite num forno draft a 45 °C para dar origem a 15,14 g de composto do título (10) (92% de rendimento).
EXEMPLO 5: Hidrato de éster metílico de ácido 5-glioxiloil-sali cílico Usando HBr Gasoso
COOCH3
HO-Z ri— C—ch3
5-Acetilsalicilato
Me ti lo
DMSO, HBr(gas) IPA
T
- ( Hidroxi -1-me ti_l etoxi)aoetil/-2-hidroxibenzoato
5-/ bis(1-metiiu CH3 etõxi )acetil7-2-hidroxi, benzoato
OH
Hidrato éster metilico de acido 5-glioxiloi1-salicilico
Um frasco de 3 gargalos imerso -num banho de óleo contendo uma solução de 40 g (0,206 mole) de 5-acetilsalicilato de metilo em 60 ml de cloreto de metileno, é carregado com 70 ml de isopropanol. A solução é destilada para remover cloreto de metileno em excesso. Quando a temperatura interna atinge 77°C, 126 ml (1,77 moles) de DMSO são adicionados à mistura e a temperatura da mistura da reacção é aumentada para 8 0°C. Gás HBr (10,85 g, 0,134 moles ou 0,65 equivalentes) em 40 ml de isopropanol é adicionado à mistura durante um período de 20 minutos (exotermia), enquanto o banho ê mantido a uma temperatura variando entre cerca de 85° e 90°C. Quando metade do HBr é adicionado, a mistura é agitada, sulfureto de dimetilo ((CH3)2S) e isopropanol são separados por destilação e o volume do destilado é monitorizado. Após destilação de 82 ml de solvente, 20 ml de isopropanol (OPA) são adicionados lentamente, mantendo-se entretanto uma taxa fixa de destilação. Depois da reacção ficar completa, tal como é determinado por cromatografia líquida de elevada performande (HPLC), 81 ml de ácido sulfúrico (H2SO4) 2,4 N são adicionados à mistura da reacção, a temperatura da reacção é diminuída para 75°C e o isopropanol é separado por destilação sob vácuo. Uma temperatura de carga de 70-75°C é mantida ao longo da destilação. Depois de se recolher uma totalidade de 120 ml de destilado, o composto do título começa a precipitar-se. Água (70 ml) é adicionada lentamente a 75°C com agitação. Após 30 minutos de agitação, a reacção é arrefecida até 15°C durante um período de 90 minutos a fim de completar a precipitação. A mistura da reacção é filtrada, a massa é lavada com três porções de 60 ml de água e seca a 50°C durante 16 horas, para dar origem a 36,9 g do hidrato de cetoaldeido do título (85% de rendimento).
EXEMPLO 6:
Hidrato de éster metílico de ácido 5-Glioxiloil-salicílico Usando HBr Aquoso
Um frasco de 3 gargalos imerso num banho de óleo contendo uma solução de 40 g (0,206 mole) de 5-acetilsalicilato de metilo em 6 ml de cloreto de metileno, é carregado com 82 ml de isopropanol. A solução é destilada para remover cloreto de metileno em excesso. Quando a temperatura interna atinge 77°C, 126 ml (1,77 molesou 8,6 equivalentes) de DMSO são adicionados à mistura da reacção e a temperatura da mistura é aumentada para uma temperatura de 85° a 90°C. Então 33 ml (0,29 mole ou 1,4 equivalentes) de HBr (aquoso, 48%) são adicionados à mistura durante um período de 20 minutos (exotermia), e a temperatura do banho é mantida a de 95° a 100°C. Quando a adição de HBr fica quase completa inicia-se a destilação e são separados por destilação sulfureto de dimetilo e isopropanol. A mistura é agitada e o volume do produto destilado é monitorizado. Após destilação de 82 ml de solvente, 20 ml de IPA são adicionados lentamente a fim de se manter uma taxa fixa de destilação. Depois da reacção ficar completa tal como é determinado por cromatografia líquida de elevada performance (HPLC), a mistura da reacção é arrefecida bruscamente com 70 ml de H2SO4 2,4 N, a temperatura da mistura da reacção é deixada descer até 75°C e o isopropanol residual é separado por destilação sob vácuo. Depois de se recolherem na totalidade 165 ml de destilado, o composto do título começa a precipitar-se. Uma mistura de 30 ml de acetonitrilo (CH^CN) e 70 ml de água é adicionada lentamente a 75°C com agitação. Após 30 minutos de agitação, a mistura da reacção é arrefecida até 15°C durante um período de 90 minutos para completar a precipitação. A mistura da reacção é filtrada e a massa é lavada com três porções de 300 ml de água. A massa é seca num forno draft a 50°C durante horas para dar origem a 39,5 g do composto do título (rendi* mento de 85%).
EXEMPLO 7: Preparação de Albuterol a partir de hidrato de éster metílico de ácido 5-glioxiloil-salicílico oooch3 y \ /0H
OH t-BuNH2/DME COOCH3
5==\ í? ?hs H0Á /“C_CH=N-C“CH3 ch3 ch,
BMS/DME/MeOH
H CH3
Sulfato Albuterol
A uma solução de hidrato de éster metílico de ácido 5-glioxiloil-salicílico (50 g, 0,221 mol) em DME (étr dietílico deetileno glicol, 440 ml) adiciona-se butilamina terciária (16,2 g, 0,221 mol) à temperatura ambiente. A solução cor de larnja claro resultante é agitada durante 5 minutos até se formar uma solução transparente. A solução transparente é então aquecida até refluxo. São separados azeotrópicamente água e DME. Depois de se recolher um total de 200 ml de destilado, a solução é arrefecida até 25°C. A mistura da reacção é adicionada lentamente a uma solução contendo 49 ml (0,49 mol) de sulfureto de borano-sulfureto de dimetilo (BMS) 10,0 M em 220 ml de DME a 70°C. A mistura da reacção resultante é ainda submetida a refluxo durante 2,5 horas. Depois da reacção ficar completa tal como é monitorizado por HPLC, o excesso de DME é removido por meio de destilação sob vácuo. 0 resíduo contendo complexos de boro e ariletanolamina é subsequentemente arrefecido até 0°C. 0 arrefecimento brusco do resíduo com 300 ml de metanol dá origem a metilborato de ariletanolamina. O borato é então removido por destilação azeotrópica como borato de trimetilo (B(OCH3)3), deixando atrás a desejada ariletanolamina desejada na mistura da reacção. Acrescentam-se 300 ml adicionais de metanol e ácido acético (85 ml) a fim de assegurar a remoção completa de borato de trimetilo por meio de destilação por vácuo até próximo da secura. 0 resíduo contendo a ariletanolamina sem boro é arrefecido até 25°C e ácido sulfúrico concentrado (10,4 g, 0,221 mole) em água (64 ml) é adicionado seguindo-se 570 ml de álcool isopropílico, Precipita-se sulfato de albuterol sob a forma de um sólido branco. Depois da mistura da reacção ser agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e 0°C durante 30 minutos o sulfato de albuterol é filtrado, lavado com álcool isopropílico (duas porções de 50 ml) e seco a 50°C durante 12 horas para dar origem a 49,75 g do composto do título (rendimento de 78%) .
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES:1-· - Processo para a preparação do complexo de boro-ariletanolamina representado na sua forma monomérica como fórmulas (XIII)-A e -B:YV— OZ XNHR5On (Xlll)-B7 17 3 5 em que Y é -ORX ou- OH, em que R é C-l a C-6 alquilo e R e R representam independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou arilo substituído;caracterizado por compreender a redução de uma base de Schiff da fórmula:O !!Ar'- C (XI)3 5 ... em que R e R são tal como foram definidos anteriormente e Ar' e9 . „ . . 11 em que R representa hidrogénio ou acilo, e R representa hidrogénio ou alquilo, com um reagente borano-tioéter para formar um complexo boro-ariletanolamina, e a rotura do complexo nas suas formas monoméricas.
- 2â. - Processo para a preparação de uma ariletanolamina da fórmula:HO-CH2.HOOH R3V- CH— CH-NHR5 (XTV)
- 3 5 ...em que R e R representam independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou arilo substituído;caracterizado por compreender a clivagem de um complexo boro-ariletanolamina da fórmula geral (XIII)-A ou -B da reivindicação 1 para dar origem â ariletanolamina (XIV).3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por facto o complexo de boro-ariletanolamina (XIII)-A ou -B ser clivado pela adição de um ácido e de um álcool à mistura da reacção.
- 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a ariletanolamina (XIV) ser recuperada por destilação do boro consumido pela mistura da reacção.
- 5â. - Processo para preparar a ariletanolamina da fórmula:HO-CHgCH-NHR' (XIV)3 5 em que R e R representam independentemente hidrogénio, alquilo, arilo ou arilo substituído;caracterizado por compreender a redução de uma base de Schiff da fórmula:IIAr'- CC = NR5 (XI) em que R3 e R5 são tal como foram definidos anteriormente e Ar' é9 . . . 11 em que R representa hidrogénio ou acilo, e R representa hidrogénio ou alquilo, com um reagente borano-tioéter para formar um complexo boro-ariletanolamina, e clivagem do complexo boro-ariletanolamina para dar origem â ariletanolamina (XIV) desejada.
- 6â. - Processso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o reagente boro-tioéter ter a fórmula:R13 \S:BH (XII) /13 15 ...em que R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam C-l a C-6 alquilo, ou, em conjunto com o ãtomo de enxofre, representam um anel contendo de 3 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigénio, ou em conjunto com o átomo de enxofre representam um tio-hidrocarboneto polimérico.
- 7^. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto da base de Schiff ser preparada por condensação de um hidrato de glioxal da fórmula (IX):(xi)0 R3 OHI /Ar'- C - C \OH ou de um hemi-acetal da fórmula (V):O R3 OH ” I /Ar'- C - C (V) \O - R3 . . ...em que Ar' e R são tal como foram definidos na reivindicação 5, e R representa alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclo ou alquilo 5 5 heterocíclico, com uma amina da fórmula ' em ^ue R representa hidrogénio, alquilo ou arilo ou arilo substituído.
- 8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o hidrato de glioxal (IX) ser preparado por hidrólise de um acetal (VII) ou hemi-acetal (V) :0 R3 OHI /Ar'- C - C \0 - R0 R3 0 - RI /Ar'- C - C \0 - R (VII) (V)3 . .em que Ar' e R são tal como foram definidos na' reivindicação 5 e R representa alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclo ou arilo heterocíclico.93. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o acetal (VII) ou hemi-acetal (V) ser preparado fazendo contactar um composto da fórmula (II):0 R3 11 I Ar<_ c - C - L (II)IH3 . . ...em que Ar' e R são tal como foram definidos na reivindicação 2 e L é um grupo separável, com um sulfóxido e um ácool da fórmula ROH, em que R é tal como foi definido na reivindicação 8, ou alternativamente, fazendo contactar um composto da fórmula (I):IIAr'- C - C - Η (I)IH3 »1 III em que Ar' e R são tal como foram definidos na reivindicação 5, com um agente de halogenação, um sulfóxido, e um álcool da fórmula ROH tal como foi definido anteriormente.103. - Processo para a preparação de acetais e hemi-acetais das fórmulas (VII) ou (V):0 R3 OHI /Ar'- C - C \0 - R0 . R3 0 - RI /Ar'- C - C \0 - R (VII) (V) em que Ar representa arilo ou arilo substituído;R representa alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo substituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclo ou alquilo heterocí3 ......clico e R representa hidrogénio, alquilo, arilo ou arilo substituído, caracterizado por compreender o contacto de um composto da fórmula (II):IIAr'- CR' (II)3 ...em que Ar e R são tal como foram definidos anteriormente e L e um grupo separável, com um sulfóxido e um álcool da fórmula ROH em que R é tal como foi definido anteriormente, ou alternativamente, contacto de um composto da fórmula (I):0 flAr'- C - C - Η (I)IH em que Ar e R são tal como foram definidos anteriormente, comum agente de halogenação, um sulfóxido,'è- um álcool da fórmula ROH em que R é tal como foi definido anteriormente, para dar origem ao acetal ou hemi-acetal da fórmula (VII) ou (V).113. - Processo para a preparação de hidratos de glioxal da fórmula (IX) :0 R3 OHI /Ar'- c - c (xi) \OH3 _ . . ...em que Ar e R sao tal como foram definidos na reivindicação 10, caracterizado por compreender a hidrólise de um acetal ou hemi-acetal das fórmulas (VII) e (V), respectivamente, indicados na reivindicação 10.123. - Processo para a preparação de acetais e hemi-acetais da fórmula:(XX)6 6 em que Z é -NH , -OH ou -OR , onde R representa hidrogénio ou 2 7 8 alquilo de um a dez átomos de carbono, e R e R representam independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo isubstituído, arilalquilo, arilalquilo substituído, heterociclo ou heterociclil-alquilo com a condição de que apenas um de entre R 8 7 8 ou R seja hidrogénio, ou R e R em conjunto com os átomos de oxigénio formam um anel com cinco ou seis membros;caracterizado por se fazer contactar um composto de fórmula:em que L é um grupo separável, com um sulfóxido e um álcool da7 8 7 8 fórmula R OH, R OH ou suas misturas, em que R e R são como anteriormente definido;ou alternativamente, se fazer contactar um composto de fórmula:HO liC·HH com um agente de halogenaçao, um sulfóxido ou um álcool da fórmula R OH, R OH ou suas misturas, em que R e R são como anteriormente definido, de mod a obter-se o composto da fórmula (XX).
- 13a. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por Z ser -O-CH^.
- 14ã. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (XX) que é o 5-(bis(1-metiletoxi)acetil)-2-hidroxibenzoato de metilo ou 5-(hidroxi-l-metiletoxi)acetil)-2-hidroxibenzoato de metilo.
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