HUT56582A - Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT56582A
HUT56582A HU91186A HU18691A HUT56582A HU T56582 A HUT56582 A HU T56582A HU 91186 A HU91186 A HU 91186A HU 18691 A HU18691 A HU 18691A HU T56582 A HUT56582 A HU T56582A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
alanine
acid
formula
ester
Prior art date
Application number
HU91186A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU910186D0 (en
Inventor
Leo Alig
Albrecht Edenhofer
Marcel Muller
Arnold Trzeciak
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU910186D0 publication Critical patent/HU910186D0/hu
Publication of HUT56582A publication Critical patent/HUT56582A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

PÉLDÁNY^
165/1017
ELJÁRÁS ECETSAV-SZÁRMAZÉK0I5 ELŐÁLLÍTÁSÁRA
F.HOFFMANN-LA ROCHE AG, Bázel, Svájc
A bejelentés napja: 1991. 03. 04.
Elsőbbségei: 1990. 03. 09. 1991. 01. 17. /775/90/ /115/91/
Svájc
KIVONAT
Az /1/ általános képletű új ecetsav-származékok /mely képletben
Q1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy fenilcsoport;
Q jelentése hidrogénatom, fenil-/kis szénatomszámú alkil/-csoport vagy fiziológiai körülmények között lesi tható kis szénatomszámú alkilcsoport;
X jelentése 1,4-fenilén-, 2,5- vagy 3,6-piridilén-csoport vagy az γ csoporthoz a 4-helyzetü szénatomon keresztül kapcsolódó 1,4-piperidinilén-csoport;
Y jelentése valamely /Y1/, /Y2/, /Y3/, /Y4/, /Y5/, /Y6/ vagy /Y / általános képletű csoport;
• · “ 2 — jelentése hidrogénatom, metil-, fenil-, -COOH-, -G00-/kis szénatomszámú alkil/-, -C0NH/CH2/2-C00H vagy -C0NH/CH2/2-C00-/kis szénatomszámú alkil/-csoport; jelentése hidrogénatom, metil- vagy fenilcsoport;
Z jelentése 1,4-piperazinilén-csoport, a -C0- csoporthoz az 1-helyzetü nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 1,4Ί -piperidinilén-csoport vagy valamely -NHCH/R /- vagy -NHCH/GOR^/- általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, metil-, fenil- vagy -COO-/kis szénatomszámú alkil/-csoport;
o
R jelentése az aminocsoporton keresztül kapcsolódó valamely cC-amino-karbonsav vagy észterének vagy amidjának maradéka vagy valamely -NHCH2CH2-Ar képletű csoport, vagy -CO-R adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport vagy pirrolidinoil- vagy piperidinoil-csoport;
Ar jelentése fenilcsoport vagy kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, -COOH, -COO-/kis szénatomszámú alkil/, -O/CH2/1-4-COOH, -O/CH2/1-4-COO-/kis szénatomszámú alkil/-, -CONHg, -CONH-/kis szénatomszámú alkil/-, -CON-/kis szénatomszámú alkil/2, pirrolidinoilvagy piperidinoilcsoporttal helyettesített fenilcsoport/ valamint hidrátjaik, szolvátjaik és gyógyászatilag alkalmas sóik kötődő fehérjéknek a vérlemezkéken történő kötődését, a vérlemezkeaggregációt és a sejt-sejt-kötődést gátolják· Ezeket a vegyületeket a megfelelő, észtercsoportokat és védett amidinocsoportokat tartalmazó vegyületekből a védőcsoportok lehasitásával állítják elő.
Ιίψΐ 1 1 ·:··· 1 :·.
KÖZZÉTÉTELI
PÉLDÁNY „re t; . fi
Xípvia«16l . *· ‘J l* . .
Budapesti 14· »s· Ügyvédi Munkakösdsség
Dr.Tóth-Urbán László és Dr.Jalsovszky Györgyné ügyvédek inov‘ c g j p oo
CG oöYí< r/^ C O ?k 4 / &<f>
17-6/^ 3TI e%
3//3(7(7
5A 017 *
L ' 'J « i. .··< L ’< ) -G-G G / < <.·.. , ' j > η
ELJÁRÁS ECSISAV-SZÁRMAZÉKOK 'SZÁLLÍTÁSÁRA
P.HOEFKANN-LA ROCHE AG, Bázel, Svájc
Feltalálók:
Dr. ALIG Leó
Dr· EDSHH0F33 Albrecht
Dr. Miller Marcsi
TRZ30IAK Arnold
Dr. WELL2H ThOfflSS
Kaiseraugst, Svájc
Riehen, Svájc Preokendorf, Svájc Schopfhei», Németország
Bázel, Svájc
A bejelentés napja» Elsőbbségei»
1991· 03· 04·
1990. 03. 09.
1991. 01. 17.
Svájc /775/90/, /115/91/
-2 Találmányunk új ecetsav-szárBiazékük és az · vegy lilátokét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint az említett vegyületeknek gyógyászati készítmények előállítóéira történő folhaesnáláoára vonatkosik·
Találmányunk tárgy* közelebbről eljárás /1/ általános képletü ecetsav-származékok /oly képletben
Q1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy fenilcsoport;
Q2 jelentés· hidrogénatom, fonil-/kis ssénatoBszdud alkil/—csöpört vagy fiziológiai körülmények között lehasitható kis szénatomszámú alkiloeoport;
X jelentése 1,4-fenilén-, 2,5- vagy 3,ö-pirldilén-osoport vagy az Y csoporthoz a 4-helyzetü szénatomon keresetül kaposolódó 1,4-piperidinllén-csoport;
Y jelentése valamely /Y1/. /Y2/» /Y3/· Λ74, /Y/5· /Y6/ vagy /Y7/ általános képletü csoporti
Q3 jelentése hidrogénatom, metil-, fenil-, -COOH, -COO-/kis ezénatomszámú alkil/-, -COW/CHg/g-COQH vagy -CQNH/CHg/2-C00-/kis asénatomazámú alkil/-csoport;
Q4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy fenilcsoport;
Z jelentés· 1,4-piperazinilén-csoport, a -CO- csoporthoz az 1-helyzetü nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 1,4-piperidinilén-csoport vagy valamely -NHCH/R1/- vagy -HHCH/COR2/- általános képletü csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, metil-, fenil- vagy -COO/kis szénatomszámú alkil/-caoport;
R jelentőse as aminoosoporton keresztül kapcsolódó valamely cC-amino-karbonsav vagy észterének vagy amidjának maradéka vagy valamely -NHCHgCHg-ár képletu csoport, vagy
- 3 -CO-R2 adott esetben agy v«gy hét kit ssánatomssátai alkilcsoport tál hslyattesitstt karbaaollcsoport vagy pirrolidinoil· vagy piparidinoil-osoport»
Ar jalanti·· fsnilosoport vagy ki· asánatoBOsáKÚ alkil·, kia ssánatoMsáaú alkoxi-, -COOH, -COO-/kis szánatosssású alkil/, -O/OHg/^-OOQH, -O/GH2/w-GOO-/kla szénatoassáaú alkil/·, -CONHg, -CQHH—/kia oaánatoasaáaá alkil/·, •COK/kla széDatonszáaú alkil/2 · pirrolldinoil· vagy piperidlnoilcsoporttal helyettealtett fenilcsoport/ további hidrát.} alk vagy esolvátjaik vagy íisiológiailag alkalaasható sóik előállítására·
A jelen szabadalmi lelráaban tBu jelentása teroier butll, Boc jelentás· teroier butcxikarbonil, 2 jalantás· banziloxikarbonil, Val jalantáaa L-valil, Pha jalantáaa L— •fanil-alanll, Sár jalantáaa L-szeril, Oly jalantáaa glioil. Alá jalantáaa L-alanil, Aap jalantáaa L-oC-esspartil, Lau ja· lantáse L-laucln és Tyr jalantésa L-tirosln· jelző
A kis asánatoaasáarú Vl-6 asánatoaoa · előnyösen 1-4 saánatoaot tartalmazó - csoportokat jelöl· A kis azánatomszámú alkiloaoport pl· mát11-, etil·, propil-, Izopropllvagy n·, szakundar- vagy tercier butil-osoportot jelent· A fiziológiai körülmányak kösött lehaaitható kis sxánatoaasámí alkilosoportok primer vagy ssakundar kia ssánatonszánú alkilcsoportok lehatnak·
As aminooaoporton kertest 111 kapcsolódó oC-auino•karbonsav-maradékok* p áld áj akin t a Val, Pha, bar, Leu, tyr ás megfelelő kis asánatomszámú alkil· vagy fenil-/kis saánatomssámú alkil/-ássteraik ás mono- vagy di-/kis szánatomssáaú alkil/-amidjaik esllthetők meg·
Az /1/ általános képletű vegyületek szolvetálhatók, különösen hídratálhatók. A hidratálődáa az előállítási eljárás alatt játszódhat le vagy a kezdetben vízmentes /1/ általános képletU vegyület higroszkópos tulajdonságai következtében léphet fel·
Az /1/ általános képletU vegyületek fiziológiailag alkalmas sói gyógyászatilag alkalmas ásványi savakkal /pl· sósav, kénsav vagy foszforsav/ vagy szerves savakkal /pl· metánszulfonsav, eceteav, trifluor-eoetsav, citromsav, fumársav, borostyánkőeav vagy azalicilsav/ képezett sók lehetnek· Az /1/ általános képletU vegyületek fiziológiailag alkalmas bázisokkal is sókat képeznek, E sók közül pl· az alkálifém-, alkálifóldféa~, ecnónium- áa alkil-ammónium-sókat /pl· nátrium-, kálium-, kaloium- vagy tetrametil-aamónium-eókat/ említjük meg· Az /1/ általános képletU vegyületek egy amidinocsoportot tartalmaznak és ezért iker-ion alakjában lehetnek jelen·
Az egy vagy több aszimmetriáa szénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek enantiomerek, diaaztereomerek vagy keverékeik /pl· racemátok/ alakjában lehetnek jelen·
SlÓnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az /1/ általános képletU vegyületek alcsoportját képező /I-A/ általános képletű vegyületek /mely képletben
X jelentése 1,4-fenilén-csoport vagy az Y* csoporthoz a 4-helysetű szénatomon keresztül kapcsolódó 1,4-pipsridinilén-csoport|
Y* jelentése valamely /Y11/, /Y3/, /Y4/ vagy /Y^1/ általános képletű csoporti
Q* jelenti·· hidroginato· vagy fenilcsoportj R11 jelenti·· hidroginato· vagy -C0-R22 csoporti R22 jelenti·· as eminooeoporton keresztül kapcsolódó valasly ^-eaino-karboneav vagy iszterinsk vagy «siójának •aradika is
Q21 jelenti·· hidroginato· vagy fiziológiai körülninyek között lehaeitható ki· szinatoBszáKÚ alkilcsoport/
As /1/ általános kipletü vsgyülstekben y jelenti·· előnyösen valamely /Y^/ általános kipletü csoport· különösen előnyösen egy
-COKH/CHg/^- , -CHgCONH/CHg/g- ,
-coracH/c^/cv , -CQHHCH/COIHÖHgCH^COOH/CHg- .
-CŰNHŰH/COŰH/CH2- vagy
-COSHCH/CH3/CH2kiplotü oaoport·
As /1/ általános kipletü vegyületekben Z jelenti·· előnyösen valsaely
-HHCHg- , -NHCH/CiLj/- , -HHCU/C^/- , -ÜHCH/COOizobutil/- » -NHűH/GOVal/- , -NHCH/COPhe/- , -HHCH/CO^/- , -NHCH/COS.r-OC^/- , -BBCH/CO-Xeu-O-izopropil/- ,
-ma/CMHniaCHa-c^-ocH,- , -MCH/COlHOVHa-C^-COOH/- . -BHCH/COTHCHjCHa-ű^-OCHjOOaH/- , -HHCH/COHHj/- vág, -BHCH/plrrolldlnoll/kipletü csoport·
Az /1/ általános képletű vegyületek kUlÖniJeen előnyös képviselői az alábbi származékok) H-jCN-^T^^^amidino-benzoil/- dC-alanij^-L-oí -aszpartij^7-3•fenil-L-alanln» é*/p-<®idino-beű»amido/-butlx,liÍ7-L- oC-aszpartlj/•I*•valinι
N-/*lí-/p-a*idino-banzoil/· β -alani^- /5 -alanln | H-£^i-£*li-/p-amidino-benzoll/* β -a lan 11/-1-^ -aaapartij/·^ -leuoin-izopropil-Óaztari
I-^T^if^Vp^eidino-benzoil/· P -slsniJJfak-dC -aaapartij/-^* -valin s
Μ-£Ίϊ-27^··/Ρ*·βΜ1ηο-0«ηζο11/- ^-alaaijZ·!'·^ *ds»p*xti27~3* -/p-hldroxi-f enil/-L-alanin » M-£^-£*5-/p-aaidino-benzaBido/-valeri27*i· rf -aszpartl^-3-f enil-L-alanin|
N-£“5-/p-aald ino-ben sémid o/-valer 117-L-eC -aszparaginsav-lsobutll-észtert
N-^Or-jT1i-/p-aeldino-benzoil/-/í -alanlj7-L- cC -aaspartiJJ-L-ezerin-etil-éezter»
Η-£Ίί-//^/Η/-1-/ρ-βΛ14 lno-benaoil/-3-pirralld InijJT-karboniiy-L-eC-aszpartij^^-fenll-L-elanin és g-/^-/~-/~5-emldlno-2-pirldil/-karbonlJ7- β -alaniJ^-L-dC -aszparti^-3-fenll-L-alanin ·
Az /1/ általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
N-2^ft—£*N-/l-emld ÍDo-4-piper id inilkarbon 11/- β> -alan 1J7-L- <£-aasparti£7-3-fenil-l-alanin»
- 7 B*^^-£Ts-/p-eiaidinQ-f enil-aootil/- y3-alani^Z-L- <£ -asapartijT· -3-fenil-L-alanint
N-^Ajá?-aald in o -fen 11-kar baao 1 l/-bu t ír 117“^dC -aeepart ij7*5-fenil-L-alanln>
Zp-aald 1no-fe n 11-kar beac 1l/-aoe 1117-eaepar t lj7“ -3-fenll-L-alanln| raG<a-N-£^L-/p-«aid in o-benaoil/-3-p iparid in i Iker bon 1^-/3-elenini
5.£w4«/p«ataldino-benaealdo/-butlrlj7a* /^-clenln | N-2^ZDLZ-N-/p-amidlno-b«n»oil/-3-fenll- /í-eleni^-/^ -elenlni Htjt-^pf7s/*/p-ewLdino-bcnBC8d.do/-ctilón7-dikerbonlJ7“ói“/^· K2-/p-«aid lno-bent all/-N4-/2-karbaxi-c 11 l/«I>~a waragln | ff*^**$«/p«ealdljao-bensonido/a*veleriJ7*** P -alonin > rocdn-]i-£,,‘^l-/*3-/l-anldlno-4-plpcridinll/-P^opionll7-3-plperldlnlj7**barbonl^r- /1-elenln |
-«lenini / s/->3-££*S-/p-eald ino-benzoil/- /> -elán 1J7-βη1ηο-3-/“Zp-oe taxi-fene t ll/-karbeBol]7P*0Pion·*v I »-£“Z7R/*l*/P*a»id lno-bcn»oll/-3-pirrolid inij7-leér bon 117-/t-elenln>
B-27^-/p-esiidinQ-bansoil/~2'<netll- β -elnni^T-L-esapereelnenv-«£-emid| »-£»·£”Zp-amldina-f enll/-ace tlj7~ P -alenijT* P -álcáin 1 racda-K-^TZ”Z^-/p-aoldino-f enil/-ace tll7-3-piper ld inll7-karbonig’ /^-alanln-benzil-dezteri racéa-H-jTZ^-^fVp-aniid In 0-fen il/-aca 11J7-3-piper ld inil7-fcarboni^-alenin 1
- 8 N-/7N-/7K-£,'’3-/l-amidino-4-piperidLnil/-prQpionl^- /í-elenllj-L- (£-aazpartil7-3-f enil-L-alanln j /S/- fi-/“/űL-N-/p*amidino-benzoil/-3*metil-^ -alanil7“aailűo7· - ^*·οχ o-l-p ír rolid in-vaj sav»
LL-N-/”N-/p-amldino-benzoil/- fi -·1·η117-3ιη·Ι11- ^-alanin» E-/“^)L-H-/p-aiaidlno-beQZ3Íl/-2-feüll- ^-elanil/-/^ -alanin» lL-N-/*Jí-/p-MJidino-benioil/- /J-alanll7*2-Bwtll-/^ -alanin» DIi-N-^K-Zp-ataid ino-benzoil/- /) -alanij7,2-f enil- -a lan in, P“/~2-/7/”K”Z^**/P^midlflO·®8 0350 ^/-/^ -alanijj-l- oí-sszparti^-ami n o/-e ti 17-be nzoe sav»
DL-N-/~N-/p-amidino-benzoil/-β-alanil-3-fenil-/9-alanin» /“p-Z72-/7/”^~Z~K“/P“amidino-ben3oil/- P -a lan Í1/-L- X-a s 3 pa r t1jJT-a m 1 no^-e t1a n oxlJT-e c e t a a v» l-/~N-/p-aaiid ino-benzoil/- /^-alani^Z-á-piperidin-eoetaavi
4-/N-/p-amid in o-ben zol 1/· /^-a lan i^T-l-p ipe r az in-e ce t sa v ·
A találmányunk tárgyát képező eljárás ezerint az /1/ általános képletű vegyületeket oly aődon állíthatjuk elő, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületből /mely képletben
Q1 éa Y jelentése a fent megadott»
X* jelentése a 4-helyzetben adott esetben védett amidinocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 4-pipsridinil-csoport és
V illetve Q5 jelentése a fentiekben Z illetve Q2 jelentésére megadottakkal azonos/ legalább egy védőcsoportot lehasitunk» vagy b/ valamely /111/ általános képletű nitrilben a nitriloaoportót aaidinoceoporttá alakítjuk» • 9 és kivin! esetben egy /1/ általános képletü vagy Illatat fiai* ológiailag alviaaIható sóvá alakítunk vagy agy /1/ általános képletü vegyület sóját a esabad savvá vagy básiesá alakítjuk·
A /IX/ általános képletü vegyülőtökben levő védőceoport as éestarcooportban pl· bensiloaoport vagy kis esénatom· számú alkilosoport /pl· tercier butilcsoport/ lehet /pl· bonsil-OCO- Illetve t-Bu-OCO- csoport/ valamint valamely amidino-védőosoport /pl· Z vagy Boa/ lehet· A védett amidino· csoportok példájaként a -C/KH/BH-Z, -C/HH/HH-Boc és -C/1-Boc/-MH-Boo csoportot említjük meg·
As éssterosoportok önmagában Ismert módon hasithatók le, pl· básisaal /mint pl. alkálitém-hidroxiddal pl· nátrium· -hidroxiddal/ oldósserben /pl· metanolban/ végsott olssappa· némítással· A bensil-áestereket nemaafém*katalisátor £pl· esénro felvitt palládium, Pd/C/ jelenlétében, oldósserben /pl· metanolban, standban, hangyasavban vagy ecetsavban/ kb· 40 ®C-ig terjedd hőmérsékleten végsott hidrogénézéssel ha· síthatjuk la· Sssel egyidejűleg as X* csoportban levő amidino-védőcsoport /pl· Z/ is lehasad·
As éssteroaoportok /pl· tercier butilosoport/ illetve as amidino-védőoeoportok /pl· Boo/ pl· valamely savval /pl· hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval/ kívánt esetben oldó· szőrben /pl· diklór-estínban/ 40 ®C-ig terjedő hőmérsékleten • előnyösen szobahőmérsákloten - távolíthatók el·
A /11/ általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képes!· A /11/ áltálé· nos képletü vegyületek előállítása ismert vagy öletekből önmagukban ismert módszerekkel történik, pl· as alábbiak szerint·
As elsó lépásben valamely /IV/ általános kópiatű amint valamely /Va/, /Vb/, Λο/, /Vd/, /Ve/ vagy /VI/ általános képletű savval /mely képletekben
Q22 jelentése könnyen lebénítható elkilosoportf
Q^1 jelent4se hidrogénatom, metil-, fenil-, -COO-/kis ssénatomoaámú alkil/, vagy -COBH/OHg^^COOo/kis ssánatomsaámá alkil/-csoport| jelentése valamely smino*vádóosoport /pl· Z vagy Boo/i n · 0 és p · 3 vagy n 2 áe p 1/ amidoáopőrt kialakítása köaben a peptidkámiából önmagukban ismert módsssrekksl kapcsolunk· így a /IV/ általános képletű vegy illetnek as /Va/, /Vb/ vagy /VI/ általános képletű vegy illettel történő kapcsolását tetrahidrofuránban /fKP/ -10 °C és ssobahómárséklet kötött! hőmérsékleten O-benstriasol-l-il-Ν,Ιί,Η· ,N*-tétremetil-uronlum-hexafluor-fossfát /HBTU/ jelenlétében végesbetjük el· A /IV/ általános képletű vegyilletnek a /Vo/, /Vd/ vagy /Ve/ általános képletű vegyIllettel történd kapcsolását pl· oly módon hajthatjuk végre, hogy as /Vo/, /Vd/ vagy /Ve/ általános képletű savat előbb tetrahidrofuránban klór-dimotoxi-triasinnal és l-metil-morfolinnal aktiváljuk, majd a /IV/ általános képletű amin p-toluolssulfonátjával 4a K-metil-morfolinnal hosauk reakcióba·
A kapott reakoiótermékből as R^ amino-védóosoportot esslektíven lehaaithatjuk pl· a Z vagy Boo csoportot a fentiekben leírtak cserint katalitikus hidrogánssássel vagy trifluor-aoetoavvsl·
- 11 A fentiek sserlnt - pl· egy /IV/ és /Ve/ általános képletü vegyület reakcióJávái - kapott /VIII/ általános képlet 11 amint 4-ciano-bensoosavval vagy 4-ciano-fenll-ecetsavval egy nitrillé - pl· egy /111/ általánoa képletü nitrillé kapcsolunk, pl· a /IV/ Óa /Va/ általános képletü vegyületek kapcsolásánál leirtsk sserlnt·
Egy ily módon kapott nitrilt vagy agy /IV/ és /VI/ általános képletü vegyület kapcsolásával kapott nitrilt pl· kén-hidrogénnel ón trietil-aainnal piridinbon történő reagál tatással tioamiddá, aetil-jodiddal acetónban végsott motiloséssol végül aaaóniun-acetáttal metanolban történő reagáltatáaaal X’ helyén esabad aaidinoosoportot tartalaaaó /11/ általánoa képletü vegyülőtté alakítunk· Analóg módon egy /111/ általános képletü nitrilt a megfelelő /1/ általánoa képletü vegyülotté alakítunk*
Egy /VIII/ általános képletü amint pl· l-amidino-4-piperidin-karbonsavval, p-amidino-fenacotil-kloriddal vagy p-amidino-bensoil-kloriddal történő reagáltatással X· helyén l-amidlno-4-piperidinil- illetve p-amidino-fonil-csoportot tartalmasó /11/ általánoa képletü vegyülotté alakíthatunk·
Egy /VIII/ általánoa képletü amint vagy egy /IV/ általánoa képletü vegyÜlőtbői óa egy /Va/-/Ve/ általánoa képlet ü savból kiindulva kapott amint Mtilén-kloridban és vicén nátrium-hldrogén-karbonát-oldatban p-smidino-benhoil-klorlddal, majd nátrium-karbonát Jelenlétében klór-hangyaMv-bonsil-éasterrel illetve di-teroior butil-dikarbonáttal történő reagáitatássál X* helyén Z illetve Boc által védett p-emidlno-íenil-csoportot tartalmasé /11/ általános képletü vegyUletté alakíthatunk·
A /IV/-/VI/ általános képletü vegyületek Ismertek vagy tanért vegyülitek késsitéaévol analóg módon illetve a példákban leírtak szerint állíthatók elő· így egy /VI/ általánsa kópletü nitrilt a Megfelelő NCC^H^/CHg/jj-HHg általános képletü amin és a Megfelelő HOOC/CKg/p-COOQ22 általános képletü sav kapcsolásával állíthatunk elő· A reakciót a /IV/ általános képletü amin és as /V/ általános képletü sav kapcsolásával analóg íródon hajtjuk végre· Est kővetően a Q éasterceoportot lehasitjük.
Az X* helyén a 4-helysetben védett aaidinocaoporttal helyettesített 4-piporidinil-csoportot tartalmasó /11/ általános képletü vegyületek előállítása esetén a /IX/ képletü vegyületet előbb tercier butánólban és nátriun-hidroxid-oldatban pl· N,N’-blsz/tercier butoxikarbonil/-s-e»til-isotiokarbaniddal reagáltatva a /X/ képletü vegyületté alakítjuk, amelyet azután pl· valamely /Xlb/, /XIc/, /Xld/ vagy /Xle/ általános képletü vegyülettel kapcsolunk £^01 Cp1 jelentése hidrogénatom,metil-, fe nil-, -COO-/kis szénatomssámú alkil/- vagy -CONH/CHg/g^OO/kis szénátomazárai alkil/-ceoport7·
As X* helyén a 4-holysotbon védett amidinocsoporttal helyettesített fenil- vagy 4-piperidinil-csoportot tartalmasó /11/ általános képletü vegyülőtekot továbbá oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely Χ’-ϊ-COQH általános képletü savat valamely /IV/ általános képletü aminnal kapcsolunk·
Az /1/ általános képletü vegyületek valamint nedvét jaik és sóik gátolják a fibrinogén, fibronoktin és a willebrand-faktor kötődését a vérlomezkék fibronogén-recop
- 13 torain /glikoprotein llb/ΙΙΖ^Γ» valamint esek és náo kötődő fehérjék /pl· vitronoktin, kollagén éa laminin/ kötődését a különböző sejttípusok felületén levő megfelelő receptorokon· A fonti vegyületek tehát a oojt-eejt éa sejt-mátrix kölcsönhatásokat befolyásolják· Az /1/ általános képletű vegyületek különösen a vérlemezkerögök képződését akadályozzák meg és betegségek /pl· trombózis, szélütés, szívinfarktus, gyulladás és artorioszklorózis/ ksselésére illetve megelőzésére alkalmazhatók· A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyülő tek továbbá a tumorsaitökre hatnak, minthogy a motasztázisképsődést gátolják· Az /1/ általános képletű vegyületek s hatásuk következtében tumorollones szerként alkalmazhatók. További hatásuk» hogy a sebgyógyulást meggyorsítják·
A fibrinogén kötődését a fibrinogén-roooptorhoa £*glykoprotein Xlb/IXXg7 as alábbi teszttel igazoljuki
A glykoprotein Ilb/IIIa-t emberi vérlemszke extraktusokból Triton X-1OO segítségével nyerjük ki és lektin-efflnitás kroaatográfiával ^Analytical Bioohemlotry 151. 169-177 /1985/.7 Arg-aly-Aap-Ser-effinitás oszlopon végzett kromatografáláaoal £~soionce 231, 1559-62 /1986/J tisztítjuk· Aa ily nádon kapott receptort ohér j ét mikrotitor-lomozoksn megkötjük· A fibrinogén fajlagos kötődéeét a rögzített receptoron ELISA-rendszer /enzyme-linked isnunosorbent aasay/ segít cégé vei határozzuk meg· Az alábbi értékek a tosst-vegyűlet azon konoontrációját jelentik* amely a fibrinogén kötődését a rögzített receptoron 50 %-al gátolja· Az eredményeket az X· táblázat tartalmazza· *
- 14 I. táblázat
Teszt-vcqyület példa üfirszáma 1 2 3 4 5 6 7
IC^ /^M/ 0,0003 0,13 0,045 0,035 0,01 0,01 0,027
Teszt - v példa ac-csz ilct ‘ 'ima
10 11 18 75 23 -l 1 ,n 33 39
IC /inM/ y ü
0,10 0,005 0,022 0.0025 0,010 3,0067 0,005 (Ι,'λΡΟ 3,0036 0,0012
Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként valamely /1/ általános képletű vegyületet· esolvátját vagy eóját tartalmasó gyógyássati késsltményak előállítására oly módon, hogy egy vagy több fenti vegyületet éa kívánt ecetben egy vagy több gyógyáasatilag értékes további ható· anyagot galenikus formára hősünk, a hatóanyag orális /pl. tabletta, bevonatos tabletta, drasaé, kemény— én lágysaela· tinkapesula, oldat» emuláló vagy esuaapensló/· rektálla /pl. kúp/, spray vagy parenterális /pl. injekoida oldat vagy infusió/ adagolásra alkalmas formában késsithető ki.
A tabletták, bevonatos tabletták* drasaék éa keményseelatinkapasuIák előállítása során a hatóanyagot inért aser· vetlen vagy aservea exalpleneakkel öassekeverjUk. Tabletták, drassék ée keményseelatinkapasuIák késsitésénél exolpiensként • · · *♦ ·« ·· · ··· • · · · »· * · · · · · ·· ··· · ·. · ··« ·«·
- 15 pl· laktóst* kukoricakeményltőt vagy származékait* talkumot, eztearinsavat vagy aóit alkalmazhatjuk· a lágya··latInkapszulák exoipiansként pl· növényi olajokat* viaszokat, zsírokat* félfolyékony vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak, azonban a lágyzsolatinkapszulák a hatóanyag tulajdonságaitól függően külön excipiensak nélkül is elkészíthetők· Az oldatok és szirupok élőéIlikásánál exoipiansként pl· vizet, poliolokat * szacharózt JUkózt és invertcukrot* sig az injekciós oldatok készítésénél pl· vizet* alkoholokat* poliolokat* glicerint és növényi olajokat alkalmazhatunk· A kúpok exoipiensként pl· természetes vagy keményített olajokat* viaszokat, zsírokat és félfolyékony vagy folyékony poliolokat tartalmazhatnak· A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket· oldásközvetitőket* stabilizáló-, nedvesítő-, enulgeáló-* édesítőszereket* színezőanyagokat· aromaanyagokat* a* ozaósisnyonás változását előidéző sókat* pufferekát, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak·
A fenti betegségek kezelésére illetve megelőzése esetén az /1/ általános képletű hatóanyagot tág dózis-határokon belül adagolhatjuk és a ténylegesen alkalmazásra kerülő dózis mindenkor az adott eset körülményeitől függ· A napi felnőtt orális dózis általában kb· 0*1-20 mg/kg* előnyösen kb· 0*5-4 mg/kg· Szükség esetén azonban e felső határnál nagyobb dózis is beadható·
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül* hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk· • ·· • · ·
- 16 1* példa
100 mg N-2fV^N-/p-amidino-benzoil/-/9-alanil7-3-/tercier butoxltarbonlVte>el«nil7-3-fenll~L-alanin-teroier butil-ÓBater-hidrojodid és 10 ml diklór-metán oldatához 15 ml trifluor-ecetBavat adunk* A reakcióélegyet Bzobahőméraékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítják* A maradékot éterrel kristály ősitjuk* Metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályősitás után 32 mg N-£^i-£^H-/p-saidino-benzoil/- ^-alani^-L-eC -SBzparti27-3-fenil-L-«lanln-trifluoraoetátot kapunk* Op·: 216-220 °C /bomlás/·
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk aló:
a/ 446 mg Z-/3-Ala-OH és 785 ag H-Aap/O-tBu/-Phe-O-tBu ^ezt a vegyületet Z-Aap/O-tBu/-0M és H-Phe-O-tBu kondenzációjával, majd azt követő hidrogenoUzissel állítjuk elÓ7 15 el tetrahidrofuránnal képezett oldatához 0 °C-on argon-atmoazférában 834 mg HBTU-t ós 0,24 ml H-metil-ejorfolint adunk· A reakcióélegyet 5 óra múlva bepároljuk és a maradékot etil* -ecetét éa 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk· Ezután vízzel és 1 M kálium-hidrogén-szulfáttel mossuk· A szerves ex traktusokat szárítjuk, szűrj Ük és bepáróljuk· A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályősitjük· 592 mg Z-/^-Ala-Asp/O-tBu/-Phe-O-tBu-t kapunk, op·: 138-139 °C· b/ 550 mg, az a/ bekezdés szerint előállított vegyületet etanólban 10 >ó-ob palládium szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk· Kovaeavgélen végzett kroaatografálás ée 4:1—>1:1 arányú etll-acetát/metanol elegyekkel végrehajtott eluálás után 417 ag H-/3 -Ala-Aap/ű-tBu/-phe-O-tBu-t kapunk, Mól 464 /M+H/\
ο/ 390 ag» a b/ bekezdés szerint előállított terméket 125 «β 4-ciano-benzoeaavval az la/ példában leírt módon kapcsolunk· Kovaaavgélen végzett kromstografálás és etlleoetátoe eluáláe után 293 mg H*/^-/teroier butoxikarboníl/-U-/”N-/p-ciano-benzoil/- ft -elaní 17-L-«lanil7-3-í‘enll-Ií-elanin«tercier butil-észtert kapunk, ορ·ι 74*76 °C· d/ 270 mg, a o/ bekezdés szerint előállított termék 15il arányú piridin/trietil-emin eleggyel képesett oldatát kén-hidrogénnel telítjük· Az oldószert 24 óra elteltével eltávolítjuk* majd a maradékot etil-acetát és 5 %-os nátrium* -hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk· A szerves ex traktusokat vízzel és 1 M kálíum-hidrogón-szulfát-oldattal mossuk· szárítjuk és bepároljuk· A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk éa etil-aoetáttal eluáljuk· Hexános át* kristályosítás után 230 sg N-/“3-/tercíer butaxikarboníl/-H*/p*tiokarbamoll*bensoíl/*/9*alaníjL7>*L->alaníl7-3*feníl-L* -alanin-teroisr butil-észtert kapunk» op.i 101*103 °C· e/ 200 mg» a d/ bekezdés szerint előállított termék és 15 ml eceten oldatához 2 ml metil-jodídot adunk· A re* akoíóelegyet 3 órán át forraljuk» majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a terméket díetll-éter hozzáadásával kicsapjuk· 226 mg H-£*3-/teroier butoxikarbon 11/-Ν-£^-2θρ-ΖΠ^“ -/me t í 1-t io/-f o rsaí mid o ij^-be n z o í 17-/9-a lan i 17**L-a lan i^T-3* -fenll-L-elanin-teroíer butil-ésstor-hídrojodidot kapunk» ορ·ι 139-140 °C· f/ 160 mg, as e/ bekezdés szerint előállított termék 10 ml metanollal képezett oldatához 32 mg ammónium-acetátot adunk· A reakcióslegyet 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni· Az oldatot csűrj ük* a csűrletét ο·· · : a / • · * · ···· · · • χ ♦·· ♦··
- 18 bepároljuk éa díetíl-éterrel elegyítjük· A kiváló terméket ezurjllk ée szárítjuk. 135 mg N-/“íí“Z7'N”/P’“a®id^EÍO~ö<neoiV-
- /J-alan 117-3-/tercier butoxlkarbonil/-L-alaníl7-3~í6nll-L-Blaw-tercler butíl-ÓBztor-hldJaöodidot kapunk· Op.: 162*163 °C.
2· példa
H-2C^í“ZN*“/^“<Blidino^’*P1-P<rl-diní-^lca;püoni^/*’/9-alanil7-3-/tercier butoxikarbonil/-L-alanil7~3-xenil-L-alanln-tercier butil-éazterből trifluor-ecetsawal raetilén-kloridban as 1· példában leírt kezeléesel, majd ©etanol/dietll-éter elegyből végzett kristályosítással 26 mg -/l-amídino-4-piperidinllkarbonil/- /3-alanil7-L-öC-eszpartilj-3-íenil-L-alanin-trifluoracetátot /2:3/ állítunk elő· űp.i 127-130 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
mg l-amidino-4-piperídinkarbonaavat /893 282 ez. belga szabadalmi leírás, Nippon Chemiphar Co· Ltd·/ 119 mg H-/3-Ala-Asp/O-tBu/-?lie-OtBu-val /Tb/ példa7 dioxánban 58 mg piridlnium-hidroklorid jelenlétében az la/ példában leírt módon kapcsolunk· Kovasavgélen végzett kromatografálás és 1:1 arányú metilén-klorid/metanol eléggyel végrehajtott eluálás után 71 mg N-£*H-27ii-/l-amidlno-4-piperldinilkarbonil/-
- β-alanil7-3«-/tercier butoxíkarbonil/-L-alani^7-3-fenil-L-e]aín-teroier butll-éaztert kapunk, MS: 617 /M+H/+.
3· példa mg N-/”N-^N-/p-amldino-íenll-acetll/-p-alanilT-3-/torelér butoxikarbonll/-L-alanil7-3-fenll-L-alanin-torcior butil-észter-hidrajodidból trlfluor-eootaavas keaeláaael •ζ 1· példában leírt módon 36 mg -acetil/-/) -eleníiy-L-dC -aszpartil7-3-fenil-alanln-trif luoracetátot állítunk elő. Op.: 219-220 °C /dletil-étorből/.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk élői a/ 142 mg 4-ciano-fenil-ecetsavat 371 mg H-/?-Ala-Asp/O-tBu/-Phe-O-tBu-val pólda7 az la/ példában le irt módon kapcsolunk· Kovasavgólon végzett kromatografálás it etil -acetát/metanol oléggyel végrehajtott oluálás után 250 mg N-^ON-jOíVp-ciano-fonil-acotil/- /?*alanil7-3-teroior butoxikarbonil/-L-alani^r-3-fonil-L*alanin-tercier butil-ósztert kapunk· Op·: 93-94 °C· b/ 230 mg* az a/ bekezdés szerint előállított terméket az ld/ példában leírt módon tlonálunk· Kovaaavgélen végzett kromatografálás és etil-acetátos eluáláa után 160 mg K-£^l-|Ol-/p-tiokarbamoil-fonil-eootil/-^ -elanil7-3-toroier butoxikarbonil/-L-alanil7-3-fenll-L-alanin-tercier butil-éaztert kapunk, MSi 607 /M+H/+· c/ 120 mg, a b/ bekezdés szerint előállított terméket az le/ példában leírt módon Betlizzünk· Kristályosítás után 100 mg S-£TH-£“lí-/p-tBOtil-tiQforialmidoil/-fenil7-aootij7-/9-alant 17-3-tercier butoxikarbonil-L-alanil7-3-fenil-L-alanin-tercier butil-éazter-hidrójodidőt kapunk· Op*t 103*104 °C /aceton és dietil-éter elegyóbői/· d/ 90 mg, a 0/ bekezdés szerint előállított tormákot aomónium-acetáttal az lf/ példában leírt módon reagáltatunk· butcxikarbonil-L-alanil7-3*fenil-L-alanin-tercier butil20
-észter-hidrójodidőt kapunk· Op·: 152 °C /metanol és dietil-éter elegyéből/.
mg N-20s-27’4~/P“amidlno-íenil-karbamoll/-butiril7-3-/tercier butaxikarbonil/-L-alanll7-3-£enil-I»-elanin-teroier butil-éazter-hidrojodidot az 1· példában leirt módon trifluor-ecetsavval kezelünk· Etanol és dietil-éter βlágyéból történő kristályosítás után 31 tag N-^í-£4-/p-amidino-fenll-karbamoil/-butirilT,-L-dC-aszpartil7-3-íenil-L-alanln-trif luoracetátot /5 »4/ kapunk· Ορ·> 159-161 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a/ 1,18 g 4-amino-benzonitrilt az la/ példában leirt siódon 1,25 ml monometll-glutaráttal kapcsolunk· Etll-acetátos átkristályoeitás után 1,83 g metil-4-£/p-clano-íenil/-karbamoij7~butirátot kapunk· Op.t 126-127 °C· b/ 1 g, az a/ bekezdés szerint előállított termék és ml metanol oldatához 6 ml nátrium-hidroxid-oldatot adunk· a reákoióelegyet 7 óra sSílva bepároljuk, etil-ecetáttál extraháljuk, majd 1 n sósavval semlegesítjük· A képződő csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk· 575 mg 4-jf7p-ciano-feníl/-karbatuoil7’-vajsavat kapunk· Ορ·ι 200-201 °C.
o/ 464 mg, a b/ bekezdés szerint előállított terméket az la/ példában leírt módon 863 mg H-Aep/O-tBu/-Phe-OtBu-val kapcsolunk· Kovasavgélen végzett kronatografálás és etilacetátos eluáláa, majd hexános elkeverés után 701 mg N-£“3-/tercier butoxikarbonil/-H-/4-£“p-ciano-íenil-karbamoil/ -but irilJf-L-alanil/-3-íenil-L-alanin-tercier bu t il-ésatert kapunk· Qp«s 64-66 °C·
- 21 d/ 150 mg, a o/ bekezdd· ezerint előállított termőket es ld/ példában leirt mádon kén-hidrogénnel kezelőnk· Btil-aoetátos átkriatályoaitás után 104 mg l-£*3-/teroieT butoxi* karbonll/-M-/7X-/p-tiokarbaBoil-fenil/-butlrij7-I'~*1*al]7~3· -fenll-L-alanln-teroier butil-őastert kapunk· φ·ι 178-179 °C· ·/ 150 mg· · 4/ bekesdőa aserint előállított termőket as le/ példában leirt mádon metilesünk· öletll-étoros kristály o alt ős után 175 mg JF-£3-/tarcier butoxikarbonil/-B-£“4-£2TP*,2C1*/|IIBtil-tio/-for||i|aidoi^-fenil7wbarb,|®oij7*butiri<j7-L-elanij7-3-fenil-L-alanln-torcier butil-észter**hlárojodidot /ltl/ kapunk· Ορ·ι 127-128 °C· f/ 90 mg, as ·/ bokesdőa eserint előállított termőket es lf/ példában leírt mádon későiünk· 60 mg S-2Hí-2f4-/P· -amidino-fonil-karbamoil/-butiriJ7-3-/tercier butexikarbonll/-L-alenijZ-l-fanil-L-elanin-tercisr butil-éezter-hidrojodidot kapunk, ορ·ι 130-112 °0· jbjBíat
100 mg B-2^ah-/p-emidino-fenotÍl-karbamoil/-*eetiJ7-3* -/tercier butoxikarbonilZ-L-elanij^-l-fenil-L-elanin-tercier butil-őester-hidrojodidot as 1· példában ismertetett eljárással analóg mádon trifluor-ecetsavval keselünk· Oiotil-őtoroo kristályosítás után 69 mg l-£fc-£7p-*aldino-fenstil-karbamoll/-ecsti<j7-i*öC'***aPaí*i^-3-fenil-L-elanln-trifluoruacstátot kapunk· Qp»s 141-143 °C·
A kiindulási anyagot a követkősóképpen állíthatjuk elől e/ 876 mg p-oiano-hidrofahőjsavból jTVharmasio ^8·
724 /1973/JT Elindulva ismert reakciós orcsat tál /~0rganlc syntheaia 51, 48 /1311/J 170 mg p-/2-amÍno-etil/-bensonitrllt állítunk elő. MSi 147 /M+H/\ b/ 731 mg p-/2-amino-etil/-bensonitril ás 1,39 el triotil-anin 10 ni tetrahidrofuránnal képes·tt oldatához -10 °C-on 0,59 ni nalonsav-klorid-nstil-ésiter 5 ni tetrahídrof uránnal képezett oldatát osopegtetjUk. a roakoíóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd Jegesvízbe öntjük és a pH-t 1 n sósavval 2-re állítjuk be· A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a vlsoa extraktunokat otíl-aoetáttal extraháljuk· Szárítás és bopárlás után 380 mg metil-/p-oiano-fenetil/-«*lonamátot kapunk· Qp.t 125 ®C.
o/ 750 mg, a b/ bekezdés szerinti térné kot a 4b/ példában íanertatett éljáránsál analóg módon elazappanoaitunk· 365 mg 2-/p-©iano-fonotll/-nalonaminoavat kapunk· Qp«t 137-139 ®C.
d/ 300 ng, a o/ bekezdés ezerinti tornákét az la/ példában ismertetett eljárással analóg módon 507 ng H-Asp-/0-tBu/-Phe-O-tBu-vel kapeaolunk· Kovasavgélen végzett krómét ograf álás és otíl-aootátos oluálás után 352 mg N-/f3-/torcier butoxikarbonil/-I-27,/p-cí*no-fonetil-karbamoil/-aooti^-L-alanij7-3-f«nll-L-alanin-torcior butll-éastert kapunk· MSi 607 /M+H/*« e/ 380 mg, a d/ békáidéi szerint előállított termékből az ld/, ·/ ée f/ példában íanertotott eljárásnál analóg nődön, majd diisopropil-éteroe átkristályősitáaaal 152 ng S-£MB-/p-amidíno-!fonotll-karbanoll/-aeotij7>,B>3*/6«^oíor butoxíksrbonil/-I*>elanij7-3~fonil-L-elanín-toroier butil-ésstor-hídrojodidot állítunk elő· Qp«t 91-93 ®C /bomlás/·
- 23 6» »*Μ«
200 mg K-jOí-/p-amidino-bonsamido/-butiri^7-3-/teroior butoikarbonlV*I^laoij701^*111}0*oroio7 butil-ésstor-hidrojodidbÓl as 1· példában ismertetett eljárással analóg módon, etanol és diotil-éter elegyóból történő átkrietályoaitás után 119 mg K-^H>£4-/p-e®idino-bonsaiiido/-butiriJ^-L-<<-asspartij7*L-valin-trlfluoraootátot állítunk elé, Qp.i 174 °C /bomlás/.
A kiindulási anyagot a kövotkesőképpen állíthatjuk ólét a/ 783 mg Ζ-4-emino-vajsavat as la/ példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g H-Asp/O-tBu/-val £bst a vegyületet Z-Asp/O-tBu/-CH és H-¥al-O-tBu kondenzációjával, majd est követő hidrogenolisissel állítjuk elÓjT kapcsolunk· Kovssavgélon végsott kromatografáláe és otil-aoetátoa eluálás, sajd hsxánoe kristályosítás után 1,17 g -/bonsiloxi-formamÍd^r-butiramidig7-3-/toroior butoxikarbonll/* -L-a lan iJJ-L-valin-ter elér butil-ésstort kapunk·
Qp»t 64*65 ®C· b/ 1,1 g, as a/ bskssdés sserlnt! terméket as lb/ példában ismertetett eljárással analóg módon hidrogénölisálunk· 1 g M-jOí-/4-caino-butiril/-3-/toroier butoxikarbonll/* -L-alanij7*^v*lin**»rel*r butll-ésstert kapunk· Ορ·ι 99*100 ®C· α/ 324 mg 4-oiano-bonsoosav, 352 mg 2-klór-4,6-áimetozi-l,3,5*triasin és 0,24 ml IT-eetil-morfolin 10 ml dimotil-formamiddal képeset# oldatához 2 óra múlva 0 °C-on 859 mg, a b/ bekösdés sserlnt előállított termék oldatát adjuk· A roakoióolegyot szobahőmérsékletre hagyjuk folmelo• · ·
- 24 gední, majd as ld/ példában leírt módon feldolgossuk· Kováén vg élen végsett kromatografálás és etil-acetátoa eluálás után 772 mg N-£“fc-27,4-/p-oiano-bonzamido/-butíril7-3-/toroier butoxikarbonil/-L-alanil7-L-valiD-teraier butil-ásstert kapunk· MSi 559 /M+fi/*· d/ 760 mg, a o/ bekezdés cserinti terméket as ld/, e/ és f/ példában leírt roakoíósorosatnak vetünk alá· Diísopropil-óteres kristályosítás után 444 mg ü-£lí-/74-/p-«midino-bensamido/-butirij7*3-/tercier butoxikarbonil/-l'-elenij7-L-valin-teroier butil-ésster-hidrojodidot kapunk· Qp«i 105-107 °C /bomlás/·
1,09 g recdm-K-l-^f’/f’^f^’^/benslloxikarbonll/-amidin^-bonzoij7*3*piperidinil7-karbonil7- /3-alanln-bensil-óestert 20 ml eoetaavban 0,25 g palládium/ssón jelenlétében hidrogénesünk· A katalizátort lessŰrjük és a szűr letet bepároljuk· A maradékot vízben felvesssük és bepároljuk· A csapadékot metanolban ssusspendáljuk, ammóniával ρΗ·8 értékre állítjuk be, keverjük, majd asürjük, metanollal mossuk és szárítjuk· 530 mg racém-K-££“l-/p-amidino-bensoil/-3-piperidinijJ-karbonijT* /^-alanint kapunk, hidrát /2il/ alakjában· Op.t 265 °C felett, MSi 347 /96, M+H/ ·
A kiindulási anyagot a követ ka sóképpen állíthatjuk élőt a/ Raoém-B-/teroier butoxikarbonil/-piperidin-3-karbonaavat j^an^J.PhyoiolePharmacol· 57. 763 /1979/J tetrahidrofuránban klór-dimstoxi-triasinnal és K-eetil-morfolinnal aktiválunk, majd /^-alanin-bensil-ésster-p-toluolssulfonáttal £ J. Org •Chem· 17. 1564 /1952/^/ és H-metil-morfolinnal reá25 gáltatuok· A kapott raoém-B-^Z^·/*·*®1··* butoxlkarbonll/* -β-alanln-bonsil-észter 57*59 °C-on olvad· b/ Ab a/ bokosdéa csertőt! tormákból trlfluor*ooat· avas hasítással raoém*/3-piparidinilkaxbonil/-/)-«lanin-bensil-észtor-trifluoraoetátot állítunk elő·
0/ A b/ bokesdáa szerinti termákat Mtllőn*klorld Ős vls«s nátrlum*hidrogén-karbonát*oldat elogpébeo p-emldioo< «bensoil*klorlddal reagáltatjuk, majd nátrium-karbonát jelenlétében klőr-hangyasav-bonsll-éssterrol hozzuk reakcióba. Ily módon rmoém-K-l*£Y“4fp»2r^-/bensllo«lkmrbonil/aeldlnj^ •bonsol^^-piperidini^-karbonij^- β -elanln-boosil-ésstort kapunk· MSi 571 /10, M+H/·
8« »<“*
512 mg W-£*4*£p-£^-/bonslloeikarbonll/-ealdiii57· -bensa«ido7“butlrll7-/^*alanln-bensil«ée»tert 10 ml ecet* savban keverés kösbon 170 mg palládium-szén katallsátor jelenlétében hidrogénezitek· A katalizátort loazUrjUk éa a saUrletet bepároljuk· A maradékot vízben oldjuk éa bepárol· juk. A maradékot vízben ssuaspendáljuk, a pH-t ammóniával 7-re állítjuk be, a kiváló terméket asUrjük, viszel mossuk és szárítjuk· 239 mg N*£“^/P“eill‘áino-bensaBiido/«-butlri)yr-/0-alantot kapunk· Op.i 250 ®C felett. Köt 321 /12, M+H/· A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
a/ 4-/torolar butoxlkarboöil-amino/-vajsavat tótra· hidrofuránbao klór<-dimstQXi*trlazlonal és B-ttetll-morfollo· oal aktiválunk, majd N-estil-morfolin jelenlétében /3-elanin •bonzll*éoster-p*toluolszulfonáttal reagáltatunk· A kapott
1-/^4-/1-tereler butoxiforeaeido/-butirij7·/^ -elanin-benzil-isstor 54-55 °C-on olvad· b/ as a/ bekaadéa azerinti tereikből trlfluor-ocotsavae kezeléssel N-/4-aaino-butir11/-/9-alanin-bensil-isster-trifluorécétátót állítunk elő· c/ a b/ bekezdás cserinti tereiket cetllán-klorid, víz ia nátriue-hidrogin-karbonát elégyiben p-aeidino-bensoil-kloriddal reagáltatjuk, majd nátriue-karbonát Jelenlitiben klőr-hangyaeav-bensil-ásstérré 1 Mossuk reakcióba· A kapott
-butirij/*/3-alanln-bensil-ásster 173-183 °C-on olvad·
9« példa
A 8· piIdában iseortotott éljárássál analóg sódon p-£*K-/bonslloxlkarbonll/-seidin27-bensoll7- fi -alaniJJT -β-alanin-bonsil-ásstorből B-£T^/p-aeidino-bensoil/-/9-alanijj- β-alanint állítunk aló* hidrát /2il/ alakjában. Op.i 250 °C falett» Mb: 307 /6, M+H/.
A kiindulási anyagot a kővotkesőkippen állíthatjuk előj a/ K-/teroier butoxikarbonll/-/^-slanlnt a korábbi példákban leirt sódon /9-alanin-bansil-iasteml kapcsolunk· A kapott M-£“h-/torcier butoxikarbonil/-/)-elánig-bensil-iester 84-85 °C-on olvad· b/ As a/ pilda szerinti tereikből trifluor-ecetsavval / /)-alanil/- p-alanin-bensil-iaster-trifluoracetátot állítunk elő· e/ A b/ bekezdés szerinti tereiket előbb p-aeidino-bensoil-kloriddal· majd klór-hangyaMv-bonsil-óssterrel ·«<
• * · · • · · · · · ··· ... · • 27 reagáltáljuk. A kapott ff-Z^Z^Z^^0811®*1^*^01111/* -euidinp7-benzoi27* /J-alanij7- β-benail-éaztor 165-166 ®C-on olvad.
tó, Bflqa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon ^W-B-Z*P~Z^*/kenzllaxikarbonll/-emid ino7-benzolj7~3~ -fenil- />-mlanij7· /^-elanln-bonzil-éaetorból N-£7Dl/~E-/p-amldino-benzoil/-3-f enil- -a leniig-/? -a lan int állítunk elő, hidrát /3:1/ alakjában. Op.: 250 °C felett» MSi 383 /62, M+H/·
A kiindulási anyagot a követkősóképpen állíthatjuk élői a/ DL-N-/tercler butoxikarbonil/-3-fonll-/9-elanint ée /9-alanln-beusll-dastort ae olóső példákban ismertetett eljáráénál analóg módon kapcsolunk. A kapott H-^VOZ/-!-/tercier butcaikarbonil/-3-fonil-^-alanlj7· /1-alanln-benzil-éaater 143-144 ®C-on olvad.
b/ Az a/ bekezdés szerinti termékből trifluor-ocetsavas kezeléssel [yúlj-l-íwtl- ^-alanil/-/l-elanin-benzil-éaster-trifluoraoetátot állítunk elő· c/ A b/ bekezdés szerinti termákat előbb p-mmidino-bansoil-kloriddal, majd klór-hangyasav-benzil-észtorrel reagál tat juk. A kapott M-^/DI/-H-^p-£“fc-/benslloxlkarbenil/-amldin^7-banzoij7-3-fonil-/5«alanij7*/^ -alanin-bensil-éaztar 187-189 ®0-on olvad.
UrMMa
443 mg »-£3-/ben«ilexiicarboniy-K-£5-£p-£71-/benzilox iker bonil/-amid inig7-bensamldo/-valeril7-L-alani3/·· ·· * ·· · • · · Ρ · « • ····· » · •·· »·· r ·*· ·*·
- 28 -3-fenil-L-alanin-benEil-észtert 9 ml ecetsavban 111 mg palládium-szén jelenlétében báron és fél órán át keverés közben hidrogénezünk· As oldatot szűrj ük, bepároljuk, s maradékot vízben oldjuk és sz oldatot ismét bepároljuk· A maradékot viszel elkeverjük· szűrjük és szárítjuk· 246 mg Μ-/Ίί-£“5-/p-smidino-bonzamido/-valoril7-L- oC -asspar ti^-J-fani!-L-slanint kapunk, hidrát /Ii2/ alakjában· Op.i 241 °C·
A kiindulási anyagként felhasznált észtert /op.t 169-171 °C/ a követkősóképpen állíthatjuk élőt a/ Ií-/tercior butoxikarbonil/-J>sszparaginsav-4-benzil-észtort 3-fonil-L-alanin-bensil-ésstarrel kapcsolunk· A kapott lí-^3-/b€nziloxlkarbonll/-N-/torcier butoxikarbonil/-L-alani^-3-fsnil-Ii-alanin-bensil-ésster 93-94 °C-on olvad· b/ As a/ bekösdés szerinti termékből a védőosoportst trifluor-ocotsavval eltávolítjuk, aajd a kapott terméket 5-/l-tereior butoxi formamido/-valeránaavval kapcsoljuk· A kapott H-£’,^-/bensilaxikarbonil/-]f-£5-/l-terciar butoxif ormasido/-valerll7-L-elani^7-3-fenll-L-alanin-bonsil-ésster
119,5-120,5 °C-on olvad.
c/ λ b/ bekezdés szerinti termékből a tercier butoxikarbonll-védőosoportot trifluor-eoetsavval eltávolítjuk, majd metilén-klorid, vis és nátrium-hidrogén-karbonát elegyében p-anidino-bensoil-kloriddal és utána klór-hangyasav-bensil-éssterrel reagáltatjuk· A kívánt kiindulási anyagot kapjuk· u ♦ · « • V · * « · · · · · * · · · ’ · ·
- 29 pjida
A 11· példában ismertetett eljárással analóg módon N,N,-jr*2‘’/ö/-jf’p-jf^-/benzilaxikarbonil/-aniidino7*beniamid57' -etilénjr-dikarbonij^-ől·^ -alanin-dibenzil-diéezterből a víz eltávolítása és metanolos elkeveréo után
-amidino-benzaaido/-etilé n^-dikarbonil^-di-fl-alanint állítunk aló· Op.i 250 °C felett·
A kiindulási anyagként felhasznált észtert /ορ·ι 171-172 °C/ a következőképpen állíthatjuk élőt a/ ^-/tercier butoxikarbonil/-L-aszparaginsavat 2 ekvivalens /J-alanin-beneil-ésaterrel kapcsolunk· A kapott -/1-tercier butoxiformamido/-etilén7~dlkarbonij7< -dl-/?-alanln-dibensil-észtor 109-110 °C-on olvad· b/ Az a/ bekezdés szerinti termékből a tercier butoxikarbonil-osoportot trifluor-eoetsavval lehasitJuk, majd metilén-klorid, víz és nátrium-hldrogén-karbonát elegyében p-amldino-benzoil-klorlddal reagáltatjuk, végUl klór-hangyasav-bensil-észterrel hozzuk reakcióba· A kívánt kiindulási észtert kapjuk· »♦ »<»
A 11· példában ismertetett eljárással analóg módon N-£“/ p-^“N-/benzilox Ikarbonil/-amidino7-bonzoil7“’3“
-/ben ziloxi karbon 11/-/3-a lani^-L-alanin-benailész térből N2-/p-amidino-Denzoil/-M-/2-karboxi-«til/-l<-aBzparagint állítunk elő· Qp«t 212 ®C /bomlás/·
A kiindulási anyagként fölhasznált észtert s következőképpen állíthatjuk élői a/ I-/tercier butoxlkarbonil/-L-eiezparaglnBav**bensil-éfiztort β-alenin-benzil-észtorrol kapcsolunk. A kapott 3-£M>£M2»/beasiIaxikarbonil/*aetlj^r»karbaBoij7«Sí«/teraler butoxikarbonil/-L-«lanin-bonsil-Ó8ster 77-78 ®C-on olvad.
b/ as a/ bekezdés szerinti termékből a tercier butoxikarbonil-oeoportot trifluor-ocetmmvval lehasltjuk, a kapott terméket metilén-klorid, víz ée nátrlum-hidrogén-karbonát elegyóban p-asúLdlno-bonaoil-kloriddal reagáltatjuk» majd klór-^iangyesaT-benall-éBsterrel Mossuk reakcióba. A kivínt kllníulíei fatert /op.i 122-123 °0/ kapjuk.
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon Ν-£*5-£p-2Pí-/beneiloxlkarbonll/-*mid Ino7-benzamido7-valeril/- /J-alsnin-bensll-ésstorból N-|f“5-/p-a!iidlno-bon8amido/-valóri17-^-alanint állítunk elő. Op.t 280 °C felett.
A kiindulási óostort a kővotkezőkóppon állíthatjuk olói a/ 5-/l-tercier butoxiformamido/-raleriánsavat /J-alanin-benzil-észterrel kapcsolunk. A kapott K-£5-/l-tercier butoziformamido/-valoril7-/3-mlanin-benzil-ds»tor 69-70 °C-on olvad.
b/ As a/ bekezdés szerinti terméket trifluor-eootaavas kezeléssel N-/5-amino-valeril/- /J-alanin-bonzll-ósster-trifluoracetáttá alakítjuk.
c/ a b/ bekezdés szerinti terméket metilén-klorid óa víz elegyében nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében p-omidino-bensoll-kloriddal roagáltatj uk, majd klór-hangyasav-benzil-észterrel hozzuk reakcióba. A kívánt cím azorínti kiindulást ásstart kapjuk, op»t 161-161,5 *C·
704 sg racén-K-^Y^-f^-^l-^VB/Z/J-Htlí’-blee/tercler butoxikarbonll/'^mldinj^>-4-piperidinlj7*proplonij7* -3-plperiálnl^r-karbonl^- ^-alanln-bensil-éestert 14,1 «1 hangyasavban 176 ug palládlua-esén kakallsátor jelenlétében 18 órán át kavarén kösben hidrogénezünk. A katalizátort ss Űrjük és ltl arányú hangyasav-vls ologgyel nossuk· A sslirlotet bepároljuk, a aaradékot vlsbsn oldjuk és as oldatot lesét bopároljuk· A saradéket kovasavgélen krosatografáljuk de etanol-aotanol oléggyel eluáljuk· 254 ag raoéa-H-^Tjfl-£^-/l-*adino-4-piporidlnll/-proplonljL7~3-piperidinijL7-karboniljr-/9-alantot kapunk· MSi 382 /100, 1UH/·
A kiindulási ésstart a kűvstkesóképpen állíthatjuk elét a/ 4-piporidln-proplonoavat tercier butanolban ás 2 n nátrlua-hldroxid-oldatban Β,Μ’-biss/torolar butoxlkarbonll/-S-BBtll-lsotiokarbaslddal reagáltatunk ás Ily nádon 3-£TL-£“(í/Z)-I,M,-biss/tercier butoxikarbonll/-aaidlno7-4-plpsrldlnlj7-proplonsavat állítunk sió· b/ As a/ békásáén sserintl terméket raoéa-M-/3-piporldinllkarbonil/-/3-«lanln-bensil-éssterrel kapcsoljuk· A kívánt kiindulást észtert kapjuk, MSs 672 /12, M+B/·
115 ag »-£'Y~/s/-l-£p-£Tl-/benslloxlkarboDll/-aaldlno7>-bansoi^-2-plrrolldlnlj7-ccetli^-/d -a lan int 2,5 ml ecetsavban 50 mg palládiua-osán katallsátor jelenlétében 4 órán át keverés kttsbsn hidrogénezünk· A katallsátert le- 32 ezUrjUk i· · ezUrletet bepároljuk· A maradékot vízben oldjuk· az oldatot ismét bepároljuk, a maradékot kovaeavgélen kroaatografáljuk éa Metanollal eluáljuk· 46 ag Μ-££7ί>/-1-/ρ-aaidino-bonsoil/*2Tpirrolldinij7-aootii|7-^-«lanint kapunk·
Op·: 250 °0 felett·
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk élői a/ /s/-l-/bonzilaxikarbonil/“2-pirrolidln-eooteavat ^-alanin-teroier buti 1-éoztérré 1 kapcsolva 18-£2Γ7δ/-1-/benziloxikarbonil/-2-pirrolidinil7-eoetil7*/3-alanin-teroier butil-éaztert állítunk elő· MSi 391 /69, K+h/· b/ As a/ bekezdés szerinti toráékét eoetaavban hidrogénezve H-£72-plrrolidinil/-aoetil/- ft·elánin-tercier butil-észter-aoetáttá alakítjuk· o/ A b/ bekezdés eserínti terméket metilén-klorid ée vis elegyében nátriua-hidrogén-karbonát jelenlétében p-aaídino-benzoil-kloriddal reagáltatjuk, majd klór-hangyaeev-bensil-éesterrel hozzuk reakcióba· A kapott I-££7s/-l-£p-£^-/bonziloxikarbonil/-amidinj7-benzoij7-2-pirrolidinil7-acetil7* /í-elanln-tercler butil-észter 127-128 °C-on alvad· d/ a o/ bekezdéa ezerinti terméket hangyasavban a kívánt kiindulási anyaggá alakítjuk· MSt 481 /100, M+H/·
300 ag bonzil-/s/-£‘£^í-£p-£^l-/teroier butoxikarbonil/-amidin£7-bonsoij7· P -alaniJJ-aminj^-J-^/p^e toxi-fenetil/**>karbaaioil7-propionátot 6 ml hangyasavban 75 ag palládium-msén katalizátor jelenlétében négy ée fél órán át keverés késben hidrogénezünk· A katalizátort leszűrjük, a osürletet bepáróljuk, a maradékot vízben felvesszük és ismét bepároljuk· A kristályos anyagot visben ssusspendáljuk* a pH-t keverés késben ammóniával β-ra állítjuk be, majd szűrjük· 151 mg /s/-3-£Y*B-/p-amidino-bensoll/*/5-alaníj7**®lns7·^· -27/P^*wl*íeD*tlV-karbamoil7-propionsavat kapunk, hidrát /lil/ alakjában· Qp«i 217 °C·
A kiindulási anyagként felhasznált észtert a kévét* koséképpen állíthatjuk elét a/ />alanln*bensll*ésstert motilén-klorid, vls és nátrium-hldrogén-karbonát elegyében p-amldlno-bensoll-klorid* dal reagáltatunk, majd di-teroior butil-dlkarbonáttal és nátrium-karbonáttal hősünk reakolóba· A kapott H-£“p-£~B*/terclor butoxlkarbonil/-amidlng7>bonsoi27* /)-alanln*bensll* -észter 127-128 °0-on olvad· b/ As a/ bekezdés sserintl terméket katalitikus hidrog éne zéssel H-^p-^C»-/tercier butoxikarbonil/-amiding7* -bensoljT* Λ-alanlnná alakítjuk, MSs 336 /21, M+H/· c/ X-/teroier butoxikarbonil/-aanpsraglnoav*4-bensll-észtert 2-/4«metoxl*fonil/«etil-amlnnal kapcsolunk· A kapott teroier buti3£,'7s/-2-/bensAl«eikarbonil/-l-4(fVp-mntoxi-fonotll/~karbaaoi27**117~k**b**é* 103-104 °0-on olvad· d/ A fenti terméket trlfluor-ecetoavM kezeléssel 3-^f7p-metoxi-fenetil/-karbasoi<i^,-/3-elanin-bensll-é8ster-trifluoraoetáttá alakítjuk· o/ A d/ és b/ bekeadés sserintl termék kapcsolásával a kiindulási észtert állítjuk elé· Op.t 150 °C /boaléc/· • · · ·
- 34 Μ»
Α 8. példában ismertetett eljárással analóg sódon M-£*3-/benzil«ikarbonil/-H-^ÍI«£p-27^-Aensiloxikarbonil/-amíd in^-bonsoilj- fi-alanl^T* L-al«aiJ7-I*-louoln-lsopr©pil«észterből N-ZT^T/f^/P^’^^o^ensoll/- /5-alaniJ^T-L-űC'MMspartl^T*1'”’!*110*'0*80?*0?11**”******* állítunk elő, hidrát /111,3/ alakjában. Qp.t 234 °C /bomlás/.
A kiindulási anyagként felhaasnált ésstort a következőképpen állíthatjuk élőt a/ M-/ tercier butaxikarbonil/-X*-loucint Pirid ínben dloiklohexilkarbodiimlddol, p-toluolszulfcnsavval és izopropanollal resgáltatva U-/tercier butcxikarbonll/-L-leucin-izopropil-éostorré alakítunk, · -33° /c«O,5, metanol/· b/ Az a/ bekezdés szerinti terméket trifluor-eootsavval keseive az L-leucin-isopropil-ószter trlfluoracotátját állítjuk elő.
c/ A b/ bekezdés szerinti terméket fi«/toroier bu~ taxikarbonll/-L-asxparaginBav-4-benzil-éBztorrel kapcsolva az N-£3-/bonslloxikarbonil/-N-/torcior butoxikarbonil/-L~ -alanilJ-L-louoin-izopropil-éeztert állítunk elő. MS: 479 /25, M+H/.
d/ a c/ bekezdés szerinti termékből a tercier butoxikarbonil-védőosoportot lehasitjuk, majd a kapott terméket N-/teraier butoxikarbonil/-/^-elaninnal kapcsoljuk. A kapott N-£^3-/benziloxikarbonil/-3-27^-/tercler butoxikarbonil/-/) «•lanij^-I^lani27*^L*ueiD~i*oP?o01*4S8tor 103-104 ®C-on olvad.
• · · · · · * ····· · · ··· · · · · ··· ···
- 35 e/ A d/ bekezdés szerinti tereikből a tercier butoxikerbonil-védlesöpörtot trifluar-ecetsavval lehasitjuk, Mi metilén-klorld» víz és nátrium-hidrogén-karbonát «legyében p-amidino-benzoil-kloriddal reagálta tjük, végül klór-hangyasav-benzil-éestorrol hozzuk reakcióba· A kapott kiindulíal í««*«r 176-177 ’c-ob ölni.
19. B<ia«
A 8· példában ismertetett eljárással analóg módon /R/-1-Z*p-^nf/tenzi lox ikarboni l/-«ald ingJT-benső ij7“3-pirrolidini^r-karboniy- /9-alanin-benzil-észterből Ν-^ΓΖ/R/-l-/p-amid in o-benzol l/-3-p irro lid iniff-karbonig* -/9-alanint állítunk elő, hidrát /413/ alakjában· Qp«i 250 °C felett» ZVd- -4,13° /c-0,46 %, 1 n sósav/·
A kiindulási anyagként felhassnllt észtert a küvst* kenőképpen állíthatjuk elől a/ /R/-l-£/R/- aC-estil-benzil7-3-plrrolÍD-estanolt, él-tercier butil-dikarbonátot és palládium-szén katalizátort etanólban keverés közben 20 órán át hidrogénezünk· A kapott /R/-3»/hidrox i-me 11 l/-l-pirro lid in-kar bonsav-tercier bu 111-éezter 35 öC-on olvad» · +19^5° /o«l»O, metanol/· b/ Az a/ bekezdés szerinti terméket dimotil-formaaidban plridlnium-dikromlttel reagáltatjuk· A kapott /R/-1-/tercier butoxikarbonll/-3-plrrolldln-karbonsav 135*136 °C-on olvad» £%7ü · ·15° /ο«1,Ο» metanol/· c/ A b/ bekezdés szerinti terméket /s-alanin-bonzil-éeztőrrel kapcsoljuk. A kapott B-££7r/-1-/tercier butoxikarbonll/-3-pirrolid inij/- karboniff· fi -alanin-bonz 11-ésster • * · · · «· · · · ·· · · · · · · • · · · · · · ·
- 3b 83-84 °C-on olvad, £<7D -3»4® /c»l,0, mtanai/· d/ A o/ bekezdés szerinti terméket trlfluor-ooetoavan késeléssel M-£“£/R/“3“PiwelíáinÍ27*t*>böO^j7^* -alsnín-bonsíl-ésstor-trífluoraoetétté alakítjuk· e/ A d/ bekezdés szerinti terméket Mtilén-klorid, víz és nátrium-hidrogén-karbonát elegyében p-emidino-benzoil-kloriddsl reagíItatjuk, majd klór-hangyasav-benzil' -észterrel hozzuk rzakóiéba· a kívánt kiindulási észtert Kapjuk, £^Jd · +2,2° /0-0,5, metanol/.
20· példa
A 16· példában ismertetett eljáráeaal analóg módon ben s í 1-/ δ/^-^ΓΖ0/^3’*^P*£^**/bo n s í lox í karbont l/-amld ing7 -benzol J^-2-eet 11-/3-elanij^7-emino7-ssukoinamátból -/p-amidino-beosoil/-2-me til- /J-alanl^-L-eszparaginsav-GC-smldot /2:1 arányú epímer-keverék/ állítunk elő·
Op.i 280 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állíthatjuk élői a/ Benzíl-/S/-3~/l-tercier butoxi-foroamido/-azukcinasátró1 a védőcsoportot trifluor-ocetsavval lehasltjuk, majd a kapott terméket JL-H-/tercier butaxikorbonil/-2-meti1-/3-alanlnnal kapcsoljuk· A kapott tercier butil-£'/RS/-2-/7Z~/s/-2-/bonzilaxikarbQnll/-l“karbamoil-etil/-karbamoil7a*2vopij7-karbamát 135-136 °C-on olvad· b/ A tercier butox1karboníl-védőcsoportot trífluor* -ecetsavban lehasltjuk, majd a kapott terméket metilén- 37
-klorid, viz és nátrium-hidrogén-karbonát alégyóban p-amidino-benzoil-kloriddal kapcsoljuk, végül klór-hangyasav-benzll-észterrel reagáltatjuk· A kapott kiindulási észter /2il arányú epinsr-keverék/ 178,5-179,5 °C-on olvad·
548 ng N-^Oi-^p-jf^í-tereler butoxikarbonil/-amidino7-fenil-acetil7-alanil/- /^-alanin-bensil-ésstort 11 ni hangyasavbán 16 órán át állni hagyunk· Ezután 137 mg palié órán diua-azénkatalisátort adunk hozzá és hidrogén-atnoszférában* keverjük· A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk· A maradékot vízben oldjuk éa az oldatot iámét bepároljuk· A maradékot vízben szuszpendáljuk és ammóniával pH 8 értékre állítjuk be· A kiváló tornákét szűrjük és szárítjuk· 290 mg H-27fc*^7p*®®iálno-fSDil/-a°etij^-/&-«laiiil7··/^-alanint kapunk, hidrát /lil/ alakjában· Qp.i 286 °C /bomlás/·
A kiindulási anyagot /op.i 262 °C bomlás/ oly módon állítjuk elő, hogy N-//9 -alanil/-/^-alanin-benzil-ésstort dimetil-formemid ás triotil-amin elegyében p-amldino-fenll-acetil-kloriddal reagáltatunk, najd di-teroler butil-dikarbonáttal hozzuk reakcióba·
22· példa
535 ag racém-H-27Z^TZr*P*27B“^teroieJf butoxikarbonll/' -anidin^-fenil-eoéti^^TPipsvidinl^-karboni^*/^ -nlasie· -bensil-ésstert 11 ml hangyasavban 19 órán át állni hagyunk· Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot viszel bepároljuk és scotonitrilből átkrietály ősitjuk· 340 ag rscém-N-jT £ £ 1-/p-aaidino-íonll-aootij7,-3-piporidinlj7“,l<arboni^7-/3 -alanln36 * · ♦ * • · · · ···· 4 4
-benzil-észter-formiátot /1:1/ kapunk· Op.: 97-98 °C·
A kiindulási anyagként felhasznált észtart £1íSi 551 /M+H/ J7 oly médon állítjuk elő, hogy racém-H-^73-piperldinil/-karbonl^r-y4-alanin-banzil-észtert dieetil-formamid és trletil-amln elegyében p-amldlno-fenll-aoetll-klorlddal reagáltatunk, majd a kapott terméket dl-teroisr butil-dikarbonáttal hossuk reakcióba·
23· példa
535 ng racéa-N-27Zl-27PlOi-/*erci·1, butoxlkarbonil/-anldin57-ísnll-acstij7“3-pip®ridini(^r-karbonlj7-/?-alanln-benzll-észtsrt 11 ml hangyasavban 19 órán át állni hagyunk és 134 mg palládlua-szén jelenlétében 4 órán át keverés közben hidrogénezzük· Az oldatot szűrj ük ée a szűrletet bepároljuk· A maradékot vízben oldjuk és az oldatot ismét bepároljuk· A terméket acetonltrlllel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk· 272 mg racém-N-^2r^*Z*/P*aB^d^DO*‘:fenlV“eoetil7-3-piperldinil7-karboni^-^-alanínt kapunk· MSi 361 /41, M+H/·
24· példa
1127 ag 2í-£*3-/benzllaxikarboníl/-N-2TN-£^-£*l-£/E vagy Z/-N,N·-tolsz-/tercier toutaxikarbonll/-amidlno7-4-piperldinij7-propionij7-/&-alani2^-L*alanij7-3-fenil*Ií-alanln-benzil-észtert 22.5 ml hangyasavban 21 órán át állni hagyunk· órán át hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük és
Ezután 282 mg palládium-szén katalizátort adunk hozzá sav a szűrletét bepároljuk· A maradékot vízben oldjuk, az oldatot ismét bepároljuk· A maradékot vízzel elkeverjük, szűrjük és szárítjuk· 543 mg N-/ M-^N-£· 3-/l-amidlna-4-plperldinil/- 39 -pr9pionl]7~/9-alanlj7*L*» ^-aaspartij^-3-fenil-L-alaftint kapunk· Op.t 246 °0 /bomlás/·
A kiindulási anyagként íelhassnélt ésstert a követkésőképpen állíthatjuk élőt a/ ^-/tercier butoxikarbonil/- /3-a lan int K-£3-/bensiloxÍkarbonÍl/-L-alanÍ17-3-fenil-L-alanin-bensil-éssterrel kapcsolunk· A kapott S-2f^-/bensllaxikarbonil/-lí-£h-/terGÍer butoxikarbonil/- /3-elanilT*L»alanij7*3-fenil-L*alanin-bensil-ásster 124-125 °C-on olvad· b/ A kapott termékből a tercier butoxikarbonil-védőoeoportot lehasitjuk, najd a kapott tornákét 3-£“l-/N,9*-biaa/teroier butoxlkarbonil/-amidinc^-4-piperidiníj7'Plfo· pionsavvsl kapcsoljuk* A kívánt kiindulási észtert kapjuk; az etil-acetátos szolvát /ltl/ 100 °C-on olvad /bomlás/·
1,3 g 3-/bsnziloxikarbonil/-H-^5-£p-^lí-/benziloxikarbon il/-emid lno7-bansamid o7-valeti lJ’-L-alanin-izobu 111-észtert 25 ni ecetsavban 325 mg palládium szín jelenlétében
5,5 órán át keverés közben hidrogénezünk· Az oldatot szűrjük és a azürletét bepároljuk· A maradékot egymásután viszel, metanollal és etanollal bepároljuk· A terméket acetonitrilben felvesszük, a pH-t ammóniával 8-ra állítjuk be, elkeverjük és csűrj ük. 596 mg K-£~5-/p-emidino-bensamido/-valsriJ7· -L-<£-assparaginsav-isobutil-ásstert kapunk, hidrát /ltl/ alakjában. Op.s 162-166 °c.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert /ορ·ι
127,5-129,5 °0/ a követkesóképpen állíthatjuk elől a/ ^-/tercier butoxikarbonil/-L-aszparaginsav-4-bensil-ésstert piridinben diciklohexilkarbodiimid és p-toluolszulfonoav jelenlétében isobutil-alkohollal reagáltatok· A kapott termék as N-/tercier butoxikarbonil/-3-bensil oxikarbonil/-L-alanln-izobutil-ésstor, MSt 323 /8, Μ-Ο^Ηθ/· b/ a teroier butoxikarbonil-csoportot trifluor-ecetsavban lebénítjuk, majd a kapott terméket 5-/l-teroier butoxi-formamido/-veleriánsavval kapcsoljuk· As ily sódon nyert 3-/ben»iloxikarbonil/-N-£,,‘5-/l-tercier butoxl-formamldo/-valeri£7’-La”alanin-isobutil-éoater 64-66 °C-on olvad· o/ A kapott termékről a védőcsoportot trifluor-ecetsavval lehasitjuk, majd aetilén-klorid, víz és nátrium-hidrogén-karbonát elegyében klór-hangyasav-benzil-észterrol reagáltatjuk. A kívánt kiindulási észtert kapjuk·
26· példa
562 ng /3/- oC-£7DL-»-27P**Zr^í/teen81-^03Ci-*tar^on^V· -amidin^-bonzoiJjr-3-metil-/9-alanij7~eming^-'9^>axo-l-plrro1idin-vajsav-benail-észtért 11 ml ecet savban 140 tag palládium-ssén katalizátor jelenlétében keverés közben hidrogénezünk· Az oldatot szűrjük és a szűrletat bepároljuk· A maradékot egymásután viszel, metanollal és etanóllal bepároljuk· A pH-t etanolban ammóniával 8-ra állítjuk be, elkeveréa jazorjlik· jUky 289 mg /ó/-/>-^/DJ>H-/p-amidino-benzoll/-3-motll-/)-alanll^-aminc^-TT-oxo-l-pirrolidin-vajhavat kapunk, hidrát /20/ alakjában. Op.i 222-224 °C·
- 41 A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állíthatjuk élői ·/ /s/-/5-/l-teroler butoxl-fomanide/»Tz<a>oxo«l* -pirrolidln-vajsav-benzll-észteriől a védőosoportot trifluor-eoetaawal eltávolítjuk, aajd a kapott toraikat /Κ8/*3·/1* -tercier bút oxlforeaaido/-vaj savval kapcsoljuk· a kapott /s/- ^-//RS/-3-/l-tercier butoxi-formaaido/-#,'-oxo-l-pÍrrolidin-vajsav-benzil-ésatér 104-105 °C-on olvad· b/ a fonti termékből a tercier butoxikarbonll-coopcrtot trifluor-eceteavban lehaaitjuk. aajd a kapott toraikét metilén-klorid. vis éa nátrium-hidrogén-lcarbonát elegy ében p-amidino-benaoil-kloriddal és utána klÓr-ilangyassv-bonzil-észtőrrel hossuk roakoiőba· A kívánt kiindulási észtert kapjuk. MSi 642 /100. M+H/.
A 8· példában ismertetett eljárásáéi analóg sódon DL-g-/^í-£“p-jOi-/benslloxikarbonil/*aidÍD£7-benzoij7*·/^ -elanij^—3-ootil— /9—alanin—bonzil-észterből DL—N—/7®*»/p— -emidino-bonzoil/-/?-alani^r-3-eetil- /?-alanint állítunk elő. hidrát /3il/ alakjában· Ορ·ι 291 °C /boáién/·
A kiindulási anyagként felhasznált éastsrt /ορ·ι 179-180 °G/ a kövotkasőkóppsn állíthatjuk élői a/ H-/torcier butoxikarbonil/-p-alanint DL-3-sminovajaav-bonsil-éastarral kaposolunk· A kapott tercier butoxikarbonil/- /)-alanijJT-3-m til- /)-alanin-bonzil-éazter 70-72 °C-on olvad· b/ A fonti tornákból trifluor-oontsavas reagáltatással DL-M—//3-alanll/—3-aetil—/3-alanin—bonzil—észtert álltV • 42 * tünk elő· ο/ A kapott táráikét aatilén-klorid, vis 4a nátriua-hidrogén-karbonát elegyében p-aaidino-bonsoil-kloriddel, majd klór-hangyasav-bonsil-éssterrel reagáltatJuk· A kívánt kiindulási ásstart kapjuk·
M. »<U«
A 8· példában ienortetott eljárással analóg sódon I*£^-/bonsiloxikarboniVwB»£^/7^Z^/lM,ni^ö***alUpben*·^* -aaidinj^-bansoljT· β -eleniJ7-L-esarin-etÍl-éestorbŐl M-jAf*27^*/P*e^éino-benaoil/* β -alaniJJT-L- űC-asspartil7·^· -essrin-etil-ésstert állítunk aló. hidrát /217/ alakjában· Qp.i 201-203 °C.
A kiindulási ésstart /op.i 177*179 °0/ a kbvotkesőképpen állíthatjuk siót a/ X-/terolor butoxikarbonil/-J>*a«p*JpagiBe«v*4~ -bensil-ésstert L-eserin-etil-éssterrol kapceolunk· A kapott S-27^*/bonsilaxikarbonil/^BVteroier butoxikarbonil/-L-alanijJ-L-osorin-atil-éastar 96-97 °C-on olvad· b/ a tercier butoxikarbonil-csoportot lehasltjuk, aajd a kapott terméket l-/tsroier butoxlkarbonil/-/3-alaninnal hősauk reakoióba· A kapott H-2f*3-/boo»lloxik**bonil/-I-^>-/teroier butoxikarbonil/-β -etil-éastor 132-134 °C-on olvad.
o/ a fonti témákból a védőcsoportot trifluor-eoetmvvsI eltávolítjuk, asjd a kapott tornákat mstilén-klorid, vis és nátriua-hidrogén-karbonát ologyébon p-aaidino-bensoil-kloriddal és utána klór*hangyaeav-bensil-éesterrel roagáltatjuk· A kívánt kiindulási ésstart kapjuk· • · » ♦ ’ ·« ·· · ·· ·
Λ » · « · V • · ···· · · ·· · ··· · »·· ·· ·
- 43 A 8· példában ismertetett eljárással analóg módon B-^-^^p-£*DL-B-/b«nsiloxikarbonll/-e»idÍDjg7-bensolj7-2-fonil- -elánig- ^-elanin-bensil-ésstorből H-£öL-B^/p-enidino-bensoil/^-fenll- /t-elanij/-/^ -alanlnt állítunk aló, hidrát /411/ alakjában. Op·: 276 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert /op.i 173-174 °C/ a következőképpen állíthatjuk elől a/ DL-2-f enil-/3-alanlnt tercier butánólban és nátrium-hldroxld-oldatban di-tercier butil-dlkarbonáttal reagáltatunk· A kapott űl-S-/tercier butazikarbonil/-2-íacil“/^-elanin 147-148 °C-on olvad.
b/ a fonti terméket /9-elanin-bensil-éasterrol kapcsoljuk· A kapott K-2f*DL-H-/tercier butoxikarbonil/-2-fonll- /l-elanijgT- fi-elanin-bansil-észter 115-116 °0-on olvad· c/ A kapott termékből a védóoaoportot lehaoitjuk, majd a kapott terméket metilén-klorid, vis és nátrlua-hidrogén-karbonát elegyében előbb p-emidino-bonzoil-klorlddal, majd klér-hangyaaav-bensil-éastérről roagáltatjuk· A kívánt kiindulási ásstort kapjuk·
A 8· példában ismertetett eljárással analóg módon Μ-/ΓΪ-ΖM-/bensiloxlkarboni V-emdLdin^T’bonsoijT-/5 · -elaniJJT-üL-2-ttotil- P> -elanin-bonsil-éestorből ΐΧΙ»η£Πΐ-/ρ-emidino-bensoil/-/^ -elanlj7“2-metil- /3-alanlnt állítunk elő, hidrát /3tl/ alakjában. Qp.i 300 °C felett.
•ι ·« ·♦ ♦ « ♦ · * · * • · ···>· · ♦ ·· · · ·· ' · ·· · ♦··
- 44 A kiindulási anyagként felhasznált észtert /op.j 159-160 °C/ a következőképpen állítjuk elől a/ ^-/tercier butoxikarbonll/-/3-alanint /DL-2-metil- ^-alaninZ-benzilészterrel kaposolunk· A kapott termék a DL-M-/*N-/teroier butaalkarbonil/-/9-alanil7*2-«etil-/J-elanin-bensil-ésstor. MSi 365 /47, M+H/· b/ A kapott termékből a védőcsoportot lehasitjuk, majd motilén-klorid, vis és nátrium-hidrogén-ksrbonát elegy ében előbb p-amidino-benzoil-kloriddal és utána klór-hangyaeav-bensil-ésstorrel reagálhatjuk· A kívánt kiindulási észtert kapjuk·
A 11· példában ismertetett eljárással analóg sódon P0Z^0/b<nelloxlke7bonil/-amid ino7-benzoij^-3-plrrolidinil7-karbonll7-3-/benziloxikarbonil/-L-alanil73-fonil-L-alanln-benziI-é8ztérből a viz elpárologtatósa és etanolos elkeverés után H-27^-ZZ*/R/010/P0 -amid ino-f enil/-3-pirrolid ini^-karboni^-L- <£ -aazpart117-3-fenil-L-alanln-aoetátot /2il/ állítunk elő, hidrát /3>2/ alakjában· Op.: 215 °C·
A kiindulási anyagként felhasznált észtert a követte sóképpen állítjuk élőt a/ /R/-1-/tercier butoxikarbonil/-3-pirrolidin-karbonaavat ff-/*3-/benzlloxlkarbonil/-L~elanÍ17-3-fenil-L-alanin-banzil-észterrel kaposolunk· A kapott N-^ft-27Z*7B/* -1-/tercier butoxikarbonll/-3-pirrolidinlpr-karbenl27-3-/bonailMlkarbonil/,“,I*‘,‘«lODÍjL7-3-fenil-L-elanin-bansil-éeztor 84-85 °C-on olvad· • I
- 45 b/ A kapott termékből a tercier butoxikarbonil-csoportot trifluor-ecetaavval eltávolítJuk, majd setilén-klorid. víz és nátrium-hidrogén-karbonát elegyében előbb p-esidino-bensoil-kloriddal és utána klór-ftangyasav-benzil-éazterrel reagáltatjük· A kívánt kiindulási észtert kapjuk» op.i 144-145 °c.
A 7· példában ismertetett eljárással analóg módon p~/7^~^enz^Mitowkonii/-asidino7“b*nzai27/^ -alanll7-DI-2-fenil-fi -alanin-beazll-észterből DL-H-£*S-/p-amidlno-benzoil/- ^-alanijfr-2-fenil- fi -a lan int állítunk elő. Op·: 243-245 ®C. Hidrát /1:1/.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állíthatjuk élőt a/ ^-/tercier butoxikarbonil/-2-fenil-^-alanint ecetónban kálium-karbonát Jelenlétében bensll-bromiddal 17 órán át viassafolyatÓ hűtő alkalmazása mellett forralunk· A kapott DL-H-/tercier butoxlkarbonil/-2-fonil-^-alanin-bonsil-éoster 58-59 °C-on olvad· b/ A kapott termákból a tercier butaxikarbonil-osoportot lehasitjuk, majd M-/tercier butoxikarbonil/-/9-alaninnal kapcsoljuk. A kapott DL-S-jf*»-/teroisr butoxikarbonil/- fi -a lan 117-2-fenil- /9-alanin-bensil-ésster
84.5-86 °C-on olvad.
c/ A kapott terméket trlfluor-eceteavas késeléssel Ifi -alanil/-2-fenll- /’-alanin-benzil-észtor-trifluoraoetáttá alakítjuk· • · · * 46 * d/ A kapott termákat metilén-klorid, viz ée nátrium-hidrogén-karbonát elegyében előbb p-amidino-benzoil-klorládái, majd klór-hangyasav-benzil-óozterrel reagáltatjuk· A kívánt kiindulási észtert kapjuk, ορ·ι 165-166 °C.
33· példa
A 11· példában ismertetett éljáráénál analóg módon p-jf“2-^f3-/benziloxikarbonil/-H-£*)Í^p-2jr-/bensilozikarbonil/-amld inj^T-benzoljJ· /^^lznil^~L“alani^-emin(^-etij7-benzoesav-benzil-észterből p-£^-2727^~Z^“A> ,«®idlno-benzoil/- /3*alanij7-I-aC -aezpartll7*^»inj^-etil7-benzoesavat állítunk elő» hidrát /3t7/ alakjában· Qp«t 194-196 ®O, /«tanol-viz elégyből/·
A kiindulási anyagként felhasznált észtert /op.i 162-163 °C/ a következőképpen állítjuk élőt a/ p-/2-klór-etll/-berzoil-klorldot metllén-kloriában bonzil-alkohollal éa piridinnel reagáltatunk· A p-/2-klór-etíl/-benzoeeav-bensil-dsztert kapjuk, MSt 274 /8, H/· b/ A kapott terméket dimetil-azulfoxidban nátrium-aziddal reagáltatjuk· Ily módon p-/2-azido-etil/-benzoesav-benzil-észtert kapunk, MSt 261 /2, M/· c/ A kapott terméket pirldinben előbb trifenil-fosafinnal» majd tömény ammóniával reagáltatjuk óa ily módon p-/2-amino-etil/-benzoeoav-benzil-éaztort kapunk, MSt 226 /16, M-CHgBH/· d/ A kapott terméket /tercier butoxikarbonil/-J> -aeaparaginaav-é-benzil-észterrel kapcsoljuk· A kapott eo
- 47 hutoxikarbonil/* -I^14mi^-®Bin^7-eti27*beöaöeeav*benB^^*^l,s^ejr 99-100 °C-on olvad· e/ A kapott termékből a védőosoportot trifluor-eootoavval lehetitjük, majd 2f-/toroior butoxikarbonil/-/3-alaninnal kapósa Íjuk· A kapott p-^2-^“£3-/benzilaxikarbonil/· -lf-£fc-/torcier butoxikarbonil/- ^-alanlJ^-I^lanij^-tuainoT -etijZ-benzoesav-benzil-észter 138-139 °C-on olvad· f/ A kapott termékből a tercier butoxikarbonil-osoportot trifluor-oootsavval lehasitjuk, majd aetilén-klorid-viz és nátrium-hidrogén-karbonát oklegyében előbb p-amidino-benzoil-kloriddal és utána klór-hangyssav-benzil-éaztorrel hozzuk reakcióba· A kívánt kiindulási észtert kapjuk·
3*·
A 7· példában ismertetett eljárással analóg módon űL-H-£*S-£*p-£Mft-/bonziloxikarbonll/-amidin£7-bonzoij7*/* -alanij7-3-fonll- /^-alanin-benail-ésstorból DL-K-^Of-/pinnunk elő* hidrát /3*1/ alakjában· Ορ·ι 220 °0 /bomlás/·
A kiindulási anyagként felhasznált észtert /ορ·ι
208 °0/ a következőképpen állítjuk élői a/ I-/toroior butoxikarbonil/- /9-alanint DL-3-fonil- -alanin-benail-éoztőrrel kapoaolunk· A kapott DL-K-£ M-/tereior butoxikarbonil/* β -alani^-3-fenil-/9 -alanin-benzil-éezter 124,5-126 °0-on olvad· b/ A fonti terméket trifluor-ooetaavaa kezeléssel űL-N-//'» -alanil/-3*f onll-/^ -alanin-bonsil-észtor-trifluor- 48 aoetáttá alakítjuk· c/ A kapott termőket metilén-klorid, víz őa nátrium-hídragén-karbonát elegyőben előbb p-amidino-benzoil-kloriddal, majd klór-hangyasav-benzil-őszterrel reagáltatjuk. A kívánt kiindulási észtert kapjuk·
A 11· példában ismertetett eljárással analóg módon benzil-/ b/-3-£p-£~>H/bensilaxikarboniy-smid ing?-benzolig’ fi -alanijjr-aming7-Jí-^7p^77bonailo»ikea?bonil/-motox^-íaneti^-eaukolnamátból
-benzol1/--alanij7-L- cC -msspartij^-amín^® tijJT-f ono»£7-ecetsavat állítunk elő, hidrát /2:7/ alakjában· Op.t 210-213 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált észtert /op.t 172-174 °C/ a követkasóképpen állíthatjuk siót a/ tercier butil-£2-/4-hidroxi-fenil/-etil7-karbamát, bróm-ecetsav-benzil-észter ős kálium-karbonát acetónnal képezett elegyőt melegítjük· Ily módon tercier butil-^p-^/benzilaxikarbonll/-<aetoxl7-fenetll2P-karbaBiátat kapunk. Mbi 385 /0.5,M/· b/ a tercier butoxikarbonil-vődőosoport eltávolítása után kapott termőket S-/tercier butoxikarbonil/-«ssparaginsav-4-benzll-ősstőrrel kapcsoljuk. A kapott benzil-/£/-N-£“p-£“/bensiloxikarbonll/-metoxi7’-fenati27-3-27ei tej?ci*í butoxi-formamidg7*ezukoinamát 178-180,5 eC-on olvad.
c/ A kapott termékből a védőcsoportot trifluor-eoeteavval lebénítjuk, majd »-/tercier butoxikarbonil/-/3-alania • 49 * nal kapcsoljuk· A kapott toroior ^111-//2-^^^/3/-2-/000111oxlkafbonil/-l££“pe,/f’A*nBl1o3llílttrbonil/-eatox27’*fene*i27· -kerbaeol^r-etll7-karbamoij7-eti!7-karbamát 123-124 ®C-on olvad· d/ A toroior butoxlkarbonil-védőosoport eltávolítása után a kapott tormákat metllén*klorld, vis ás nátrium* -hidrogén-karbonát elegyében előbb p-amldlno*bonsoll*klorid* dal, majd klőr*hangyaMv*bensll*éostorrol reagáltatjuk· A kívánt kiindulási észtert kapjuk·
36> példa a/ 280 mg l-//lí-/p-ciano-benzoil/-^ -alanl^T-é-plperidin-ecetsav és 1 ml trietil-amin 15 ml pirldlnnsl képe* zott oldatát kén-hidrogénnel telítjük· As oldatot 36 éra múlva bepároljuk, a maradékot etil-acetát és vls elogyében ssusspendáljuk· Az oldhatatlan anyagot ezŰrjük és szárítjuk· Ily módon 255 mg l-£“^-£p-/tiokarbamoil/-bonsoll7~/3· -alanil/-4-piporldln-oGet8avat kapunk· b/ 150 mg, az olőső bekezdés szerint előállított termék 15 ml acetonnal képezett oldatához 1 ml motil*jodidot adunk, majd 3 órán át forraljuk· As oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlnij okkor 130 mg l-^Oí-£*p-2f^L-/metil-t lo/-f ornlmidoilT’-bensol]/*/^ -alanil7-4-piper idin-ece tsav-hidrojodid /lil/ válik ki· Op.t 206*207 °C· c/ 100 mg
-bensoll/- /)-elanll/-4-plperldln-eoetsav és 30 mg asmónlum* -ecetát 10 «1 metanollal képezett elegyít 3 órán át forral* juk· A reakelóelegyet szobahőnérsékletre hagyjuk lehűlni, majd az oldatot szUrjilK, bepároljuk és dletll-étorrol • ' · · • · · · · · • · · · t · · elegyítjük. A kiváló olajról az oldószert dekantálássál eltávolítjuk, majd kovasavgél RP 18-on kromatografáljuk ás lOil arányú vÍz-metanol eleggyel eluáljuk· 24 mg l-£fr-/p-anldino-benaoil/- /5-alanil7-4-piperidln-ecet8av-hidrojodldot /lOil/ kapunk, op·» 206 ®C·
A kiindulási anyagként felhasznált nltrllt a következőképpen állíthatjuk alól a/ 4,96 e 4-ciano-benzoíl-klorid és 2,67 g /3-alanin
450 ml 2 %-os nátríua-hidrogén-karbonát-oldattal képezett elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény kénsavval megsavanyítjuk /pH 6/· Az oldatot bepároljuk és etíl-aoatáttal extraháljuk. A eservos fázist szárítjuk és bepároljuk· A maradék diisopropil-étorea kezelése után 4,69 g, 155-157 °C-on olvadó N-/p-eíano-bensoll/-^-alanint kapunk· b/ 635 mg H-/p-clano-benzoll/-/3-alanint 540 mg 4-píperldin-acataavval kapcsolunk· Kovasavgél RP 18-on végső tt kromatografálás és 85tl5 arányú tetrahidrofurán-vis eléggyel végrehajtott aluáláa után 300 mg l-£~H-/p-ciano-beosoil/-/)-alanil7-4-piporidin-ecotaavat kapunk, MSi 344 /M+H/+·
37. ><M»
400 mg tercier butíl-4-Z*H-/p-amidíno-bonsoil/-/>-alsnil^-l-piperazin-acetát, 15 ml metilén-klorid és 15 ml trifluor-eoetsav oldatát keverjük, majd bopároljuk. A maradékot 5 ni stanolban szuaspendáljuk és as oldhatatlan anyagot leaaürjük· A ssUrlethsa etil-aoetátot adunk, a kiváló csapadékot ssúrjük és szárítjuk· A nyersterméket kovasavgél
ΒΡ 18-οη krosntografáljuk ás vissol eluáljuk· 36 sg -/p-anidlno-bonsoil/-/} -alanl^^l^lfovooin-oeetaav-trifluoraoetátot /5*8/ kapunk· Ορ·ι 157-158 *0· ▲ kiindulási anyagét a következőképpen állíthatjuk éléi a/ 2,23 g M-bonzlloxikarbonll-/3-slanlnt 2,58 g piporasinnal kapcsolunk· A bopárláoi aaradékot tetrahidιοί uránban ssuespendáljuk, ss oldhatatlan anyagot leasUrjUk ás a osUrletot bepároljuk· A aaradékot kovaeavgél Rí 18-en krosetografdljuk és 2-5 %-oe vls-setanol ologyokkal oluáljuk· 2,51 g bonail-£?2-/4-plporaslnllkarbonll/*etlj7~karbanátot kapunk· MSt 291 /M4· /· b/ 600 sg, as elésé boksádén sserlnt előállított toráé két, 0,3 al brón-eeetoar-tereler butil-ésstort és 25 ng totrabutil-essőnius-hidrogén«asulfdtot 10 ni toluolbsn oldunk és 1 érán át 10 ni 50 ít-oo nátriun-hldraxid-oldattal keverjük. A osorvoe fáslet vissol nooouk és bepároljuk· A aa« rodékot kovasavgélon krosatografáljuk éo 9il arányú etil* •eootát/setanol ologgyel eluáljuk· 480 ng tercier butil-4-£W-/bonsllcn 1 karbont 1/-β -alanl^l-plporasln-aoetátot kapunk, MSt 406 /M+H/4· c/ As elésé bekezdés sserlnt előállított törtéket otanolban 200 sg palládlus-csén katalizátor jelenlétében egy érán át hidrogénossük· A katalisátort loesUrjUk éa a osUrletot bepároljuk· 290 ng tercier buti 1-4-/^ -slanil-1-piporasln-acetátot kapunk· MSt 271 /M4/· d/ Ab előad bokosdÓo asorínt kapott terméket de
341 ag p-anidino-bonsoil-kloridot 20 ml metilén-kloridban de 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban keverünk· A asorvoo féaiot elváltaitjuk, bepdroljuk, a maradikét otíl-aootátban esuaapeaddljuk, a kríotályokat MUrJUh de oeárltjuk· 400 mg tereier butíl-4-£’2*/p-amidino-boneoil/ -/^-alani^-l-piperasln-aoetátot kapunk, MSi 418 /M+H/*·
A 37· példában ismertetett oljáráeeal analóg módon
1,6 g M-£^-£^~/>*«*ídlno-bonaoil/-P •alani]7-3*/teroior butoxikarkenil/^I^lani^-Ii-valin-teroier butil-éosterból a védóoeoportot eltávolítJuk· A nyersterméket kovaaavgélen rp 18-on kromatografáljuk de 95t5 arányi víB-totrahidrofurán oléggyel oluáljuk. 867 mg Β-£^£&-/ρ-βΜΜίηο-6βηΒθ11/-β · -alaníj^-L- oG-aospartij7*^*v*^ia*^^3uora6otátot kapunk· Op.i 162-163 °o«
A kiinduláei anyagként folhaaanélt éastert a követ* kenőképpen állíthatjuk élői a/ M-bsnsilsxikarbonil-L-aeBparaginoav-A-terolor butil-éostert L-valln-toroier butll-éester-hidrokloriddal kapseolunk· A kapott B-£’k*/benBíl«ikarbonil/*3*/tsroior butaxikarbonll/-I/-alanij7*I*~v*lin-teroior butil-éoster 75 ®C*on olvad /bomláo/·

Claims (10)

  1. b/ a kapott termékből a védőoooportot a 37e példában leírt módon eltávolítjuk· A kapott l*£73«toroler butoxikarbonil/«]>alaníi^Z,-L-valln-toroior butil-éaator 71 °C*on olvad· ο/ 2,8 g, a* előad bekasdőe oserlnt előállított térkőkét 1,78 g B-/bensiloxikarbonil/-/)-slaninnal kapcsolunk· A nyerstarkákat kovasavgőlon kromatografáljuk ős otil-aootáttal eluáljuk· 2,24 g I-^fM-/^l*/bonsiloxikarbonil/*^*alanij7·^· -/taroisr butaxlkarbonilZ-L-alaniJ^-^o^lo^sroier butil-ősatert kapunk· Op.t 126 °O· </ 2,2 g, a* előad bakosáén ssorint előállított termőkből a vődőosoportot a 37o/ példában ismertetett eljárással analóg módon eltávolítjuk· 1,61 g -alanil-3-/torolor butoxikarboniV-I'*<lanlj7'*&a**ellB*torolar butil-ésitort kapunk· ·/ 1 < p-anídino-bonsoíl-kloridot a 37d/ példában ismertetett eljárással analóg módon 1,61 g, as olőső bekendós eserint előállított vegyUlettel reagáltatunk· 1,62 g kiindulási ésstert kapunk· B<u«
    A 37· példában íamertetott eljárásaal analóg módon
    1,4 g >-£abh*£M1r-/p-anidino-bonsQil/«/^-olanij7w3*/teroier butoxikarbonil/-I>-elanij7*3*/p-tsroisr butaxi-fsnil/-X<«•lanin-teroier butil-éastorből a vődőoeeportot eltávolítjuk·
    A kapott termőket etanolban ssusspandáljuk, as oldhatatlan anyagot lessürjUk őe a sattrletet éterrel elegyítjük· * kiváló eaapadőkot esUrJUk ős 20 ml lil arányú isopropanol-etanol eleggyel moaauk· 801 ng
    - /3 -elaniJJT-L- oC-aaspartij7*3-/p-hidroxi-fenil/-L-alanln-trifluoraootátot /2i5/ kapunk· űp.i 202-204 °C /bomlás/·
    - 54 .
    ▲ kiindulási anyagként folhassnált észtert a kövotkenőképpen állíthatjuk elől a/ B-27798-fluoren-9-il-axi/-karbenÍj7-3-/tereier butoxikarbonil/-L-alanint 3-/p-toroior butoxi-fenil/-L-alanln-toroior butil-észterrel kapcsolunk· Ily mádon -jf*/9H-f luoren-9-il-oxi/-karbonil7-3-/torclor butoxikarbonil/-I*<lanij7-3-/p-tercisr butaxi-fsnil/-]>alanin-teroisr butil-ésstsrt képünk· b/ 3,2 g, as előső bokesdáo szerint előállított toráé kot 50 al dimotil-formamidban 5 al piperidlnnol keverünk és a reakoiéoldatot bspároljuk· A maradékot metanolban asusspondáljuk Ős as oldhatatlan anyagot leszűrjük· A szűrlatot bopáróljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk éa otll-aootáttal oluáljuk. 2 g 3-/tercior butoxi-fonil/-I-jfl-Zp-t-butoxlkarbonil/^I^ilBni^r-Xi^alanin-teroior butil—észtert kapunk· o/ As előző boksádét szerint előállított tormákot 0,96 g lf-bonzilaxikarbonll-/3-alaninnal kapcsoljuk, a nyersterméket kovasavgálen kromatografáljuk ás stil-aostáttal oluáljuk. 2,23 g H-^Íí-£^l-/bonzlloxikarbonil/-/^ -alani^T-3-/toroisr butoxikarbonil/-L-elanl27*3-/P“teroior biatoxifonil/-L-elanin-torelér butil-észtort kapunk· MSi 670 /M+H/*· d/ 2,1 g, as előső bokaadás szerint előállított toraékből a védőcsoportot a 37c/ példában leirt mádon lohasitjük· 1,67 g !-//»-/3-alanil/-3-/tercier butoxikarbonll/* -l-alanil7-3-/p-toraior butexi-fonil/^l-nlanin-teroie* butil-éostort kapunk· MSi 536 /JUH/*.
    • ' · , * ·· ·· » ·· · • · · · · · * · » · · · · · ··· · · · · «·« «··
    - 55 ·/ 1*5 β> μ elásó bekezdés szerint előállított tér* néket a 374/ példában leírt sódon p-asldino-bensoil-kloriddal kapooolunk· 1,6 g kiindulási észtert kapunk, MSi 682 /M*K/*4
    49t B*Wlt
    A 24· példában iasertetott eljárással analóg sódon B-£^l*£*B*£,75-aBÍdino*2-plridil/-karbonij7-/^ •‘•Innij^-L-aC · -aszpartlJ^-J-fenil-L-elanint állítunk elő· Ορ·ι 222*223 ®C·
    A kiindulási anyagként felhasznált észtert a követ* kősóképpen állíthatjuk elós a/ l-£“3-/benzlloxikarbonil/-B-£“2-/toraiér butozi* karbonil/* β -slanij7*Z^la°ij^*3*f ·°11*Ι^1*β1β**>*β*11*0*** torból a védóoeoportot setilén-kloridban trifluor-ooeteavval lehMltjuk, najé 5*ciaBo-2-piridin-karbenoavval kapcsoljuk· A kapott l^3-/bonsiloxikarbonil/*»-/7fcZ/5*aiano*2*piri· d il/*ksrboni27* β «slani<£T*I<>alanlj7-3*f onil*L-elanin*bonsil* -észter 157*158 °0-on olvad· b/ a kapott tornákét piridInban kén-hidrogénnel ée trietil-aninnal reagáltatJuk· A kapott X-£3-/benziloiikar* bonil/-M-^^-27’2r^/*le,^baBOÍ^*2’,’PlJ!,lé ij7-karbonlj^-/l -alanij^-L-elanij7*3<-fenll-L-alanin-benzil-észtor 131*132 ®C* *on olvad· o/ A kapott tornákat előbb ecetónban setil-jodiddal roagáltatjuk, najd netanolban aweónlun-ecetáttal és oootssv* vei hassuk reakcióba, végül disotil-fornasidban dl-tereier butil-dikarho náttal és trletil-asinnal roagáltatjuk· Ily — 56 — ódon I-£^-/bonzlloxikarbonlV-»~£^-£Y~5-/S-toroior bu|Mil^baniV««mldinj^-2-piriálj7**TObonlj^~/3-alanij7*Z^ \-3-fenri-L-alanln-benzil-destert kapunk. MSt 779 /Moh/· aoíMft
    A gyégyssergyártás önmagukban iámért módssoroivel alábbi össaetátoltt, hatóanyagként egy /1/ általános képlett! vegyUletet tartalmasé tablettákat állítunk siói £23222223 /1/ általános képletU hatóanyag Mikrokristályos cellulóz Kukoricakeményítő
    Talkum
    Hidroxi-propil-omtil-cellulós , we/W?**»
    200 mg
    195 mg «
    W mg össstómsgs 425 mg
    42· példa
    A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű, hatóanyagként egy /1/ általános képletű vegyülő tét tartalmasé kapszulákat állítunk siói £2902221 /1/ általános képletű hatóanyag
    Kukorioake mányitó
    Tejcukor
    Talkum
    Magnézium-sztearát
    100,0 mg
    20,0 mg
    95,0 mg
    4,5 mg
    Össitömegi 220,0 mg ♦ · · · • · · · · · * · * · · · ·
    Ufapontot
    1· Eljárás /1/ általános képletü ocotsav^osármasékek /mely képletben
    Q1 jelenléce hidrogénatom, metil- vagy foníloaojperti
    Q2 jelentése hidrogénatom, fonil-/kie esénatomasámd alkil/· •csoport vagy fiziológiai körülmények között lehaeithaté ki· saénatoassámd alkilcaoport;
    X jelentése l,4*fonilén·, 2,5· vagy 3,6-plrídilén-osepert vagy az Y csoporthoz a 4-hslyzetU szénatomon keresztül kapcsolódó 1,4-pipcridinilén-csoportj
    Y jelentése valamely /Y1/, /Y2/, /Y3/, /Y4/, Λ5/· /Y6/ vagy /yV általános képletü osoport;
    Q3 jelentése hidrogénatom, metil·, fenil-, -COOH, -000-/kis szénátomszámú alkil/·, -CQHH/CHg/j-COOH vagy -COlffi/CRK/g-COO/kls szénstomsaámé alkil/-osoportj q4 jelentése hidrogénatom, metil· vagy fenilcsoport>
    Z jelentése 1,4-piporazinilón-osoport, a -CO· csoporthoz az 1-helyzotü nitrogénatomon keresztül kapcsolódó 1,4* •pipcrldinilén-csoport vagy valamely -IHCH/R1/· vagy •IHCH/COR2/· általánoa képletü csoport|
    R1 jelentéeo hidrogénatom, metil·, fonil- vagy -COO/kís azónatoMiámd alkil/-caoport|
    R2 jelentóss as aminooeeporton keresztül kapcsolódó vala* mely oC-emino-karboneav vagy óazterónek vagy amidjének maradéka vagy valamely •KHCHga^*'** képletü csoport, vagy •CO*R2 adott esetben egy vagy két kis széna teássá·! alkil· csoporttal helyettesített karbamoilesöpört vagy pirrolidi· noil- vagy piperidinoil-osoport;
    • ·
    - 58 Ar jelenté·· fenilcaoport vagy kis azónatomsaásá alkil-» kis azdnatomazóad alkexi-» -COüH, -COO-/kÍe eaénatoaszdstú alkil/*» -Q/OHg/^-COŰK, -O/CHg/^-COO/kis •eénatosuisámd alkil/-, -COKH* , -CQHH-/kis szénatomszámú alkil/*» -COH/kia ssénatomssdmú elkll/2· pirrolldinoil- vagy piperidinoilesöpörttel helyettesített ffcnileaoport/ és híd rétjeik vagy esőivé tjeik valamint gyógydssatilag alkalmsa sóik elódllitdedra, saséi jellemeit·, hogy ·/ valamely /11/ általános képiétU vegyliletból /mely képletben
    Q1 és Y jelentése · fent megadott;
    X* jelentése a 4-helyzetben adott esetben védett amidinocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy 4*plparidinil-caoport de
    X’ illetve Q5 jelentése a fentiekben X illetve Qa jelentésére megadottakkal asano·/ legalább egy vddőcsoportot lehasitunk; vagy b/ valamely /1X1/ általános képletű nitrilbon a nitrilosepoxtot amidinocsoporttá alakítjuk;
    és kívánt esetben egy /1/ általános képletű vegyületet fiziológiailag elviselhető sóvá alakítunk vagy egy /1/ általános képletű vegyület sóját a szabad savvá vagy bdsissd alakítjuk· /Bleóbbsóg; 1991· 01· 17·/
  2. 2» As 1· igénypont szerinti eljárd· /I-A/ általán·· kdpletű vegyületek • · · ·
    - 59 /moly képletben x jelentése 1,4-fonllán-csopert vagy as Y* osoporthos a 4-holysotü ssénmtomon torsait ül kapcsolódó 1,4-piperidilón-osoporti
    Y* jelentése valamely /Y11/,/^/, vagy /x^1/ éltalános képletü csoporti
    Qe jelentése hidrogénatom vagy fonllceoporti R* jelentéoa hidrogénatom vagy -CO-a csoporti R22 jolontéae as aainocsoporton torsastöl kapcsolódó valamely áOmmlno-karbonaav vagy éssterének vagy amidjának maradéka és
    Q21 jelentése hidrogénatom vagy fiziológiai körülmények kösött lehasitható kis asénatomasdaú alkilcsoport/ és hidrétjaik vagy ezolvátjaik valamint győgyáasatilag alkalmas sóik előállításéra, ássál jollomosve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmassuk.
    /Slaőbbaégt 1990· 03· 09·/
  3. 3· A* 1· igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben X, Z, Q* és Q2 jolontéae as 1· igénypontban megadott és Y jelentése valamely Y1 általános képletü csoport, előnyösen valamely
    -cosh/ch2/2M-CHgOOHK/CHg/g-, -COKHOH/C^j/CHg-, -COHHCH/COKHCHgCHgCOQH/CHg-, -űŰKHCH/ŰOOH/CKg- vagy
    -COÜHGH/CHj/CHg— «
    • · · ··· képletü csoport, «esel jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmasuk· /Blsőbbaégi 1991· 01· 17·/
  4. 4· As 1« igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben X, Y, Q ée Q jelentése az 1· igénypontban megadott de Z jelentése valamely
    -KHCH2-, -IHCK/CHj/-,
    -KHCH/C6H5/-, -IHCH/OOO-ieabutil/-, -MHOH/GO-Val/-, -IHCH/CO-Phe/-, -MSCH/CO-tyr/-, -MKCH/OO-Ser-OO^/-, -MHCH/CO-Xeu-O-isopropil/-MHCH/GOhíHCH2aH2-C6H4-OűH3/-, -hhch/cqnhch2űh2-c6h4-cook/-, -MHCH/COHHűH2GH2-C6H4-OCH2COOH/-HHCH/CONH2/- vagy —NHCH/plrrolldinoil/képletü csoport, a szál jellemesva, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Blsőbbaégi 1991· 01. 17·/
  5. 5· A 2· igénypont szerinti eljárás 4-/p-emidlüo-beazamido/-butiril7-I*-cC -asspartlj7* -L-valini
    K-£Mh-/p-aaldino-bsnsoil/«/)-alanil7-/)-alanin, és különösen I-/T-^lI-/p-asidlno-benzoilZ- fi -alani27*^<< -aasparti^T-3-fenil-L-alanin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalsassuk· /Elsőbbségi 1990· 03· 09·/ • · · • · » ·« ·· · · • ♦ · · * ♦ ♦ ·· · ··· · ·· · · — 61 —
  6. 6· A 2· igénypont szerinti eljárás »·£Ίίη(Οϊ-/1-θΒ14 lno~4-plperidlnllkarbonll/· /) -elanij^T-L- £ -esspertll7“3-fenil*J>alanln| κ-2Γ^·£^~/Ρ^Β14ΐηο·Γοη11-οοοΗ1/-/3 ·1·αΐ7-ι-<£ -eMparti]/-3-fenil-L-elanln;
    ♦-/P*·!* lno-f enll-karbasoll/-bu t lrlj7-L-c£ «asspar· tit7-3-f enll-L-alanin ι »-£&·£*/p^eaiéino-f enil-karbsBoilZ-eoatijT'-L-aC •aszpartlJJT-3-fonil-L-alanin> rsGéa-£-jr^L-/p-asidino«bensoll/*3rplporldlnllkarbonÍj7*/^* •alsóinI ]|‘»£~4‘<»/p*«BÍdlno-bensaaido/~butirij7 /^-elenln és M-£’/DW8«/p-enidino-bensoil/*3-fenil- /J-elanijT’-/) -elsnin előállítására, azzal jelloaesve, hogy a megfelelő kilnduláai anyagokat alkalnaszuk· /Elsőbbség: 1990· 03. 09·/
  7. 7« As 1· Igénypont ssorinti eljárás
    Ι-/^-£“8·/ρ·««141ηο-4>οπιο11/·/) alaajZ-h* rf -esspsrtijjT· •Ií-leuGin-lsopropll-éostor |
    M-jT>-£Tí-/p-«ldlno-bensoil/- ft -alanlj7*^eC -ssapartl^T* •L-valini ü-£^i-^i-/p-enidino-bensoll/- ft -alanl^T-L-oC -asspartljT· -3-/p-hidroxi-fenll/-L-alanln| /
    N-£^-^*5«/p-eBÍdino-bonsaaido/-valorl27-J>· <£-assparti27-3- /1 -fenil-L-alanin;
    X-£5~/p-*ai.á lno-bonsaaid o/-valeril7-L- £ •aasparaginsav •isobutll-ésstori ·· · ·· · • 62 ^-alanil7-L~4G «esspartijT* -L-sserin-etll-észtor és
    N-/^-/~/VK/“l-/p-s®ld ino-benso i l/-3-p ir r o lid in 1^7-karboni£7-L- $ -aszpartl^-3-f enil-L-elanin előállítására, ássál Jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyqpkat alkalmazzuk.
    /Elsőbbségi 1991. 01. 17·/
  8. 8· Aa 1· igénypont szerinti eljárás
    I, X* ·///s/-/p-amid lno*bonzaaid o/-e t llán^-d i karbon ilJM 1-/) -alanin » H2-/p-amldlno-benzoil/-X4-/2-karbQXÍ-etil/-L-aszparagin» X-/?5-/p-amid ino-benzamid o/-valer 11/- fi -alanin» raeée-M*/7Zl-£R3-/l-«mldlno-4-plperidinll/-propioniJ7*3· -piperidini^T-kar bon íj/- /)-alanini X-/“/7/S/-l*/p-amidlno-bsnzoil/-2-^irrolldinil7-aootij7'-/3 -alanin» /$/-3-/M£ah-/p-amldino*bonsQil/«^a<lanij7aB«ii°27fl>^a^V><B -amtoxi-fenetilZ-karbamoijjr-propionsav, X-/^/R/-l-/p-a«ld ino-benzoil/*3-pirroliá lnilJT-karboniJT - fi -alanin |
    N-/*^-/p-amidlno-benzoil/-2-<Mtil- /3 -alanij^k-arzparaginsav- cL -amid)
    X—/*/p-amidino—f enil/-aeetiJJT— ft -alaniJ^T— /3 -alanin t raoáa-X-/7ZZTWp-sBidino-f enil/-aos t lj^-3-ρ iparid in i^-karbonlj^- p -alanin-benzil-észter» raoém-X-jT/*/71-/p-amldino-f onilZ-ace t Lff-3-piporidini}7* -karbonig*- -alanin» ·«· ·· · n-2nir-2ni-£5-/i-amidino-4-piporidiníi/-propioni^7-/3-alaalj^-L-dC ««ssparti^F-3-f enil-L-elanin;
    /S/-β -S-/p-amidlno-bensoil/-3-mtil- /J-alani^T*
    -emin^T-y' -oxo-l-pirrolidin-vaj sav; ϋ]>Η-27ϋ-/ρ~Μ101ηο-0οηζοί1/-/)-«1ζη1£Γ-3*·ΐΒ6 til-/3 -a lenini I-/Bl<-I-/p-amidino-bonzoil/-2-f onil- ^-alani^/- /9-alanin;
    DL-I-£^-/p-amidino-bonsoÍl/* /}-alanij7-2-estil-/9 -alanini DL-N-jf*M-/p-«uaidino-banzoll/--/5-alanij7*2-fenll-/3-alanin| ino-benzoil/- /fr-alaniljr-L· ά -aaspartílT-amino^-o tilJF-bonzoesav;
    DL-H-^M-Zp-amidlno-benaoil/’· /)-alanl]7-3-fonil- /^-alanin; ^p-27^*ZZ^~Z^*/P'“,*1,l^®lno',kenaol3L/‘’ Λ •lkDijJT—* -easparti^-aminj^-o tij7-f snox^-ecetsav;
    I-2>-/,-«ddiBO-t>.D.ol V- /» -<lanl27-4-plp«141n-.<>.tMV| ♦-£»-/p-asidino-bensoll/-/3 -elanilT’-l-plperazin-oQetsavi óa M-2nk£^-^75-amldino-2-piridll/-tarboni(j7-/>-alanij7*x*· • dC-asspartl]7*3-fonil*li-«laDiD előállításirat ássál j e 1 1 · e s v e« hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmasuk· /Slsőbbaég: 1991· 01· 17·/
  9. 9· Bljárás gyógyászati készítmények - különösen kötődő fehérjéknek a vérlemoskékhez történő kötődése valamint vórlomeakeaggregáaió és aejt-sejt-ktítődée által előidézett betegségek kezelésére vegy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények - előállítására· aszal jellemez* v e> hogy valamely· az 1« vagy 2· igénypont szerinti vegyülő tót galenikus formára hozunk· /Elsőbbség: 1991» 01· 17·/ ··· ··· • 64 -
  10. 10. As 1, vagy 2· igénypont szerinti vegyületek felhasználása kötődő fehérjéknek vérleneskékhez történő kötődése, továbbá vérlemsskeaggrogáoió és sejt-eejt-kötődéo által előidézett betegségek keselésére vagy megelőzésére, különösen vérlemezketrombózis, trombózis, agyvérzés, szívinfarktus, gyulladás vagy arterioszklerósis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati késsÍtményok vagy tumor* ellenes szerek vagy a sebgyógyulást elősegítő szerek élőéi* litására· /Elsőbbség: 1991. 01. 17·/
    A bejelentő helyett a meghatalmazotti
    Budapesti 14. sz. Wurl«!Wte*z!6g
    1370 Brdap'est'V . E;'?sU 2.
    Teleion .· 17 2/j VG. 1,2- ! 33 . íW/ι^ζβ: Dr. JAL30V/fel(,Y GYÖRGYNÉ / ügyvéd
    5/1 c r
    I ’) j
    KÖZZÉTÉTELI
    PÉLDÁNY
    ΗΧΝ(ΝΗ )C-X-Y- CO-Z-CH(Q1 KOOQ1 (
    I ) x’- y-co-z-ch(q4)-coo- Q5
    Νξ C—θ—Y-CO-Z-CH( Qa )-000-02
    II )
    III)
    H-Z-CH(Q4)COO-Q12· ( IV )
    R5- NHCH( Q34)(CH2 )^-COOH ( Va )
    RJ-NHCH^CH ( q1 ) - COOH ( Vb)
    165 / 1017 (Ve)
    5/ 2 „COOH
    ÍR) ( V d) ( V e)
    Ν=Ο-θ—(CHi)n- NHCO(CH2)p—COOH (VI )
    HjNCHÍCP’XCI-IJ,,— CO-Z-CH(Q1)COO-QU( VIII )
    H N? \— CHZCHZ- COOH (IX)
    165 / 1017
    Ί :
    KÖZZÉTÉTELI
    PÉLDÁNY
    Boc-N=C(NH-Boc) N
    CHiCHí- COOH
    H2NCH ()(CH2)4.rCON HCH2CH2C00CH2C tHs ( XI a )
    H2NCH1CH(Q',)C0NHCH2CH2C00CH2CtH5 ( XI b )
    HN^j CONHCH2CH2COOCH2C<.H5 ( XI c) . ,XONHCH2CH2COOCtH5 ( XI d)
    VÍR) is tér 2
    -'2 - 193 ör.'GYNé
    165 / 1017
    X
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY '
    CH2CONHCH2CHxCOOCuH5 /4 ( XI e )
    HjN( HN)C-X-Y- CONHCH( R^CHjCOOQ^ (I A)
    -(CH1)o-CONHCH(Q3)(CH2)4— ( Y1)
    - CONHCHZCH(Q1') - ( Y*) — (CH1)1NHCOCHZ— (Y
    -NHCOÍCHJ^- ( γ*1)
    Budapo»;i 74
    137C
    T,;·
    .. . j r..': 'd . > ) >
    -:7>-
    Dr
    165 / 1017
    5/5
    KÖZZÉTÉTELI
    PÉLDÁNY >
    ( Y5) a
    ( Y1·) ( Y?) — ( CH i)0_—CONHCH(Q4 ( Y44)
    165/ 1017
HU91186A 1990-03-09 1991-03-04 Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT56582A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH77590 1990-03-09
CH11591 1991-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU910186D0 HU910186D0 (en) 1991-08-28
HUT56582A true HUT56582A (en) 1991-09-30

Family

ID=25683562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91186A HUT56582A (en) 1990-03-09 1991-03-04 Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0445796B1 (hu)
JP (1) JP2501252B2 (hu)
KR (1) KR910016765A (hu)
AT (1) ATE167482T1 (hu)
BR (1) BR9100941A (hu)
CA (1) CA2037153A1 (hu)
DE (1) DE59109010D1 (hu)
ES (1) ES2118067T3 (hu)
FI (1) FI911148A (hu)
HR (1) HRP930353A2 (hu)
HU (1) HUT56582A (hu)
IE (1) IE910778A1 (hu)
IL (1) IL97401A (hu)
IS (1) IS3681A7 (hu)
MC (1) MC2221A1 (hu)
MX (1) MX24811A (hu)
MY (1) MY105375A (hu)
NO (1) NO301167B1 (hu)
NZ (1) NZ237269A (hu)
PH (1) PH30963A (hu)
PT (1) PT96983B (hu)
RU (1) RU2072359C1 (hu)
TW (1) TW219928B (hu)
UY (1) UY23197A1 (hu)
ZA (1) ZA911534B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5332726A (en) * 1989-09-29 1994-07-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic peptides and pseudopeptides
US5672585A (en) * 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5780303A (en) * 1990-04-06 1998-07-14 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US6521594B1 (en) 1990-04-06 2003-02-18 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US6017877A (en) * 1990-04-06 2000-01-25 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
EP0584066A4 (en) * 1991-04-11 1994-10-12 Rhone Poulenc Rorer Int Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives.
ATE142641T1 (de) * 1991-05-13 1996-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue peptid-verbindungen und verfahren zur herstellung davon
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
CA2115848A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-16 Philippe Roger Bovy Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5254573A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1993012103A1 (en) * 1991-12-13 1993-06-24 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
HUT63609A (en) * 1992-03-10 1993-09-28 Sandoz Ag Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU4540693A (en) * 1992-06-25 1994-01-24 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5354738A (en) * 1992-09-04 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5726192A (en) * 1992-12-29 1998-03-10 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
DE4301747A1 (de) * 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5409939A (en) * 1993-02-12 1995-04-25 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6268380B1 (en) * 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994020457A1 (en) * 1993-03-02 1994-09-15 G.D. Searle & Co. N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9406144D0 (en) * 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
DK0691959T3 (da) * 1993-03-29 1999-04-26 Zeneca Ltd Heterocykliske derivater som blodpladeaggregations-inhibitorer
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
EP0669912B1 (en) * 1993-09-22 2001-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as paf antagonists
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
EP0790247A4 (en) * 1994-11-01 2000-07-19 Terumo Corp TETRAHYDROISOCHINOLINE DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
US5795893A (en) * 1994-12-22 1998-08-18 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
JP3874455B2 (ja) * 1996-06-27 2007-01-31 新日本製鐵株式会社 フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
JP3874438B2 (ja) * 1994-12-28 2007-01-31 新日本製鐵株式会社 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
KR19980703107A (ko) * 1995-03-17 1998-10-15 후지야마 아키라 N-아실피페리디닐카보닐아미노카복실산 및 당단백질 IIB/IIa 길항제와 피브리노겐-혈소판 결합 억제제로서의 이의 용도
US5811398A (en) * 1995-04-11 1998-09-22 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors containing C-terminal aminergic side chain amino acid residues
US5674894A (en) * 1995-05-15 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Amidine derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and vasodilators
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
CZ293323B6 (cs) * 1995-08-30 2004-04-14 G. D. Searle & Co. Meta-guanidinové, močovinové, thiomočovinové nebo azacyklické deriváty aminobenzoové kyseliny jako antagonisty integrinů
PT892780E (pt) * 1996-02-22 2003-02-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co Analogos de m-amidino fenilo como inibidores do factor xa
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
EP0888302A1 (en) * 1996-03-13 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N- (r)-1- 3-(4-piperidyl)propionyl-3-piperidylcarbonyl]-2(s)-acetylamino-beta-alanine as fibrinogen receptor antagonist
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6066651A (en) * 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
US6100282A (en) 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
CZ20011395A3 (cs) 1998-10-22 2001-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty thiazolu
IL143901A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2- inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combination treatment of neoplasia
GB0019008D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
EP1193248A1 (en) * 2000-09-30 2002-04-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Malonamid and malonamic ester derivatives with antithrombotic activity, their preparation and their use
US7317019B2 (en) 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183271B1 (en) * 1984-11-30 1990-05-16 Shosuke Okamoto Lysin derivative and proteinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
JPH04217652A (ja) 1992-08-07
NZ237269A (en) 1993-05-26
PT96983B (pt) 1998-07-31
TW219928B (hu) 1994-02-01
JP2501252B2 (ja) 1996-05-29
EP0445796A3 (en) 1991-10-30
ZA911534B (en) 1991-11-27
EP0445796A2 (de) 1991-09-11
NO910934D0 (no) 1991-03-08
CA2037153A1 (en) 1991-09-10
ES2118067T3 (es) 1998-09-16
MX24811A (es) 1993-11-01
FI911148A0 (fi) 1991-03-07
IL97401A0 (en) 1992-06-21
MC2221A1 (fr) 1993-02-02
ATE167482T1 (de) 1998-07-15
MY105375A (en) 1994-09-30
FI911148A (fi) 1991-09-10
RU2072359C1 (ru) 1997-01-27
BR9100941A (pt) 1991-11-05
NO910934L (no) 1991-09-10
IL97401A (en) 1995-03-15
KR910016765A (ko) 1991-11-05
PH30963A (en) 1997-12-23
UY23197A1 (es) 1991-09-04
DE59109010D1 (de) 1998-07-23
EP0445796B1 (de) 1998-06-17
IE910778A1 (en) 1991-09-11
HRP930353A2 (en) 1996-06-30
HU910186D0 (en) 1991-08-28
IS3681A7 (is) 1991-09-10
NO301167B1 (no) 1997-09-22
PT96983A (pt) 1991-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT56582A (en) Process for producing acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP2086993B1 (de) Michaelsysteme als transglutaminaseinhibitoren
DE19541283A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
NZ194315A (en) Amides with antihypertensive and angiotensin converting enzyme inhibitory action
JPWO2005115975A1 (ja) アリールアルキルアミン化合物及びその製法
WO1996024609A1 (de) Thrombininhibitoren
DE19937721A1 (de) Neue Diketopiperazine
EP2797892A1 (de) Pyridinonderivate als gewebetransglutaminaseinhibitoren
HUT77743A (hu) 2-Helyettesített-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket tartalmazó készítmények
EP0796271B1 (de) Dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
US10233213B2 (en) Foldamer helix bundle-based molecular encapsulation
DE60025639T2 (de) Substituierte diazepane
NZ240167A (en) Heterocyclically substituted thiol amide derivatives; medicaments, preparation, and use thereof
WO1999037668A1 (de) Thrombininhibitoren
JPH06507402A (ja) 治療活性を有するα−置換ポリペプチド
HU185320B (en) Process for producing biologically active encephaline analogous compounds
JPH06504070A (ja) 新規メルカプトーアミド誘導体
EP1049673A1 (de) Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
JPS63295597A (ja) トリペプタイド誘導体及びそれを有効成分とする心血管系疾患治療剤
JPH02503799A (ja) メルカプト‐アシルアミノ酸抗高血圧剤
ZA200405802B (en) Heterocyclic compounds having elastase-inhibitory activity and intermediates thereof.
WO2021090959A1 (ja) Ｍｍｐ２阻害作用を有するポリペプチド
US4247543A (en) Organic compounds
US4187295A (en) Organic compounds
US11285219B2 (en) Peptide-oligourea hybrid compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal