JPH0662554B2 - コラゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

コラゲナーゼ阻害剤

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JPH0662554B2
JPH0662554B2 JP60286863A JP28686385A JPH0662554B2 JP H0662554 B2 JPH0662554 B2 JP H0662554B2 JP 60286863 A JP60286863 A JP 60286863A JP 28686385 A JP28686385 A JP 28686385A JP H0662554 B2 JPH0662554 B2 JP H0662554B2
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ジー．デイ．サール アンド コンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 従来技術として種々のメチレンチオール型コラゲナーゼ
阻害剤が開示されている。
(i)バイオケミカル バイオフイジカル リサーチ コ
ミユニケーシヨン（Biochem.Biophys.Res.Commum.）１
０１、１２５１（１９８１） (ii)U.S.特許4,374,765 4,371,465 4,235,885 4,297,275 4,327,111 4,382,081 4,242,354 (iii)Gt.Brit.2,092,574 2,090,591 チオール部分が不せい中心に隣接するように従来技術の
化合物の構造をメチレンチオールの炭素に置換基を導入
することにより修飾すると、驚くべきことには、この従
来技術化合物もしくはこれに関連した化合物のコラゲナ
ーゼ阻害能が増大することが見出された。
たとえば、以下Ａ、ＢおよびＣとしてあげた従来技術化
合物の哺乳動物コラゲナーゼ阻害能は、HS−CH2−を に変えることにより、すなわち本発明によるチオールに
隣接する不せい中心を形成させることにより著しく増大
した。
より詳細に述べると、以下の式Ａ、ＢおよびＣの化合物
をそのように修飾した。
式Ａの化合物 またはこの塩。
式中、 Ｒは水素、２〜１０個の炭素原子のアルカノイルまたは
アリールカルボニルであり； Ｒ1は１〜１０個、望ましくは１〜６個の炭素原子の低
級アルキル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、ア
リールまたはアリールアルキルであり； Ｒ2は水素、−低級アルキル または−低級アルキル であり； Ｒ3は −OR9、−Cl、−Brまたは であり； Ｒ4は水素、メチル、エチルまたは であり； Ｒ5およびＲ6は各々−OCH3または−OCH2CH3から選択さ
れる、あるいは一緒になり−OCH2CH2O−または−Ｏ−(C
H2)−Ｏ−を形成し； Ｒ7およびＲ8は各々水素、メチルまたはエチルから選択
される、あるいは一緒になり−(CH2)4−、−(CH2)5また
は−CH2CH2-O-CH2CH2−を形成し； Ｒ9は水素、メチル、エチル、 または であり； ｍは０〜７の整数であり； ｐは１〜３の整数であり； AAnは１〜３個のアミノ酸のアミノ酸鎖であり； ｎは１または１、２または１、２、３であり； ｐが１の時、AAnはAA1であり； ｐが２の時、AAnはAA1−AA2であり； ｐが３の時、AAnはAA1−AA2−AA3であり； AA1はグリシンまたはアラニンであり； AA2はグリシンまたはアラニンであり； AA3はロイシン、グルタミンまたはイソロイシン である。
同様に式Ｂの化合物 またはその塩。
式中、 Ｒ1は水素、２〜１０個の炭素原子のアルカノイルまた
はアリールカルボニルであり； Ｒ2は であり； Ｒ4は水素、アルキルまたはアリールであり； Ｒ3は３〜８個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素
原子のシクロアルキル、アリールまたはアリールアルキ
ルであり；そして ｎは１〜２０の整数である。
次に、式Ｃの化合物 およびその塩。
式中、 Ｒ1は水素または２〜１０個の炭素原子のアルカノイル
であり； Ｒ2はヒドロキシ、アミノまたは であり； Ｒ3は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、 であり； Ｒ4はヒドロキシ、アミノ、アルギニン、ロイシン、グ
ルタミン、アラニンまたはグリシンであり；そして ｍは０または１〜９の整数である。
本発明は薬理活性を有する上記の新規化合物、その製
造、この化合物を含む組成物、および健康状況の管理ま
たは病気の治療、たとえばコラゲナーゼで増進したコラ
ーゲン分解が原因となるリウマチ性関節の治療における
使用に関する。
本発明の化合物はコラーゲン分解を引き起す哺乳動物の
コラゲナーゼの阻害剤として働く。多くのタンパク分解
酵素で増進される関節軟骨の分解はリウマチ性関節炎に
おける関節の破壊と関係がある。コラーゲンは関節軟膏
および骨のタンパク質マトリツクスの主要成分の一つで
ある。リウマチ性障害の組織学的観察により、このよう
な障害の特徴は滑液内層細胞の増殖、続いての新血管形
成およびリンパ球、マクロフアージおよび血漿細胞によ
る浸潤にあることがわかつた。これらをまとめて軟組織
あるいはパンヌスと記述する。軟骨組織におけるこのよ
うな軟組織の重要性は十分実証されている。
たとえば、エバンソン等は大量の中性コラゲナーゼがパ
ンヌス組織でつくられることを見出した（エバンソン
他、関節炎およびリウマチ(Evanson,J.M.,etal.,Arthri
tis & Rheum）２７、２６３９−２６５１、１９６
８）。最近他の研究者達は中性のコラゲナーゼが実験動
物の関節炎にかかつた関節において（キヤンブレイ他、
レウマトール イント（Cambray,etal.,Rheumatol In
t.）１、１１−１６および１７−２０、１９８１参照）
およびヒトにおいて（カウストン他、関節炎およびリウ
マチ(Cawston,etal.,Arthritis & Rheum.,)２７、２８
５−２９０、１９８４参照）重要な分解の役割をはたし
ていることを確認した。
精製した滑液コラゲナーゼに対するモノ特異性抗血清が
リウマチ組織においてこの酵素を局部に制限するために
用いられている。（ウーリー他ユーロ ジエイ バイオ
ケム(Wooley,etal.,Eur.J.Biochem.)６９、４２１−４
２８、１９７６）。免疫反応性コラゲナーゼは軟骨−パ
ンヌス接合部において高密度で検出された（ウーリー
他、関節炎およびリウマチ(Woolyy,etal.,Arthritis &
Rheumatism)２０、１２３１−１３４９）。ウーリー他
はさらにコラゲナーゼ産生に関与する滑液細胞のサブ集
団を特定した（サイエンス(Science)、２００、７７３
−７７５、１９７８）。
而して、前記観察によりリウマチ性関節炎にみられる軟
骨侵食過程にコラゲナーゼがまさに含まれているという
決定的な証拠が与えられた。従つて、哺乳動物のコラゲ
ナーゼを特異的に阻止する本発明の化合物はリウマチ性
関節炎およびコラーゲン分解作用が関与要因である関連
の疾患、たとえば角膜潰瘍、歯根膜疾患、腫瘍侵襲、栄
養障害性表皮水泡症等の治療において薬理学的に有用で
ある。
これらの化合物には実質的にアンギオテンシン変換酵素
(ACE)−阻害作用はない。ACE阻害剤はヨーロツパ特許出
願第Ａ−００１２４０１号に記載されている。ACEはカ
ルボキシジペプチダーゼであり、これはペプチド基質を
Ｃ末端から二つの残基に開裂する。従つて、Ｃ末端カル
ボン酸が基質および阻害剤両方に対する主要認識部位で
あり、この基を除去すると阻害能が著しく減じる。他
方、コラゲナーゼはエンドペプチターゼであり、それ自
体この結合相互反応に対する必須条件をもたない。加え
てコラーゲンの構造は本質的にアンギオテンシン−Ｉと
は違つている。アンギオテンシン−Ｉはデカペプチドで
あり、フエニルアラニン−ヒスチジン結合部位で開裂さ
れオクタペプチドを形成する（アンギオテンシン−IIお
よびジペプチド（ヒスチジルロイシン））。コラーゲン
はもつとずつと複雑であり、３重のらせん構造で、この
らせんの各連鎖は1,０００個のアミノ酸残基のオーダー
のものを含み、コラゲナーゼで開裂される部位のまわり
のアミノ酸配列はアンギオテンシン−Ｉの開裂部位のま
わりのものと全く異る。コラゲナーゼはＮ末端からその
連鎖にそつたおよそ2/3のところを開裂する。コラゲナ
ーゼにより開裂されるアミド結合はグリシン−ロイシン
結合またはグリシン−イソロイシン結合のいずれかであ
る。
リウマチ性関節炎またはその他のコラーゲン分解に準拠
する疾患の治療に使用するには本発明の化合物をその必
要のある哺乳動物に経口または注射により投与する。１
日当りの総用量は一般に25mg〜750mgの範囲にある。
本発明の化合物は経口用に錠剤、カプセルまたはエリキ
シールのような組成物として、あるいは非経口投与用に
滅菌溶液または懸濁液として製剤化することができる。
たとえば、約10mgの本発明の化合物を生理的に使用可能
なベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保護剤、安定化
剤、賦香剤等と公認の製剤基準に合致するような単位用
量形態として混合する（たとえば、レミントンのフアー
マシユーテイカルサイエンス、マツハ社、イーストン、
Penn．１９６５参照）。これらの組成物または製剤中の
活性物質の量は指定した範囲の適当な用量が得られるよ
うな量である。
本発明の化合物は、一般に類似の化合物についてペプチ
ド化学で知られている方法によつてつくることができ
る。特に、本反応に含まれない反応性基（たとえば、ア
ミノ、カルボキシ、ヒドロキシ等）は反応に先立ちペプ
チド化学の標準法により保護し、続いて脱保護する。目
的物製造に用いる中間体は公知化合物であるか、あるい
は以下の例に記載したごとく既知方法によりつくること
ができる。
本発明の詳細な記載 本発明は式 の化合物を包含する。
式中、 Ｒ1は、炭素原子１−６個を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル、炭素原子３−７個を有するシクロアルキ
ル、フェニルまたは置換基として炭素原子１−６個を有
する直鎖状または分枝鎖状のアルキルあるいは炭素原子
３−７個を有するシクロアルキルを有するフェニルであ
り； Ｒ2およびＲ4は、炭素原子１−６個を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキルあるいは炭素原子３−７個を有す
るシクロアルキルであり；そして Ｒ3は、炭素原子１−６個を有する直鎖状または分枝鎖
状のアルキル、炭素原子３−７個を有するシクロアルキ
ル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシベンジルまた
はベンジルオキシベンジルであり、ここでオキシアルキ
ルまたはアルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を含み；
そして ａ、ｂおよびｃはキラル中心を表わし、場合によりＲ立
体配置もしくはＳ立体配置をとる。
望ましい化合物は式 の化合物および特に 〔δ(CDCl3)〕0.86(6H,d,J＝5Hz， (CH3)2CH)；1.2(3H,d,J＝6Hz,CH3CHSH)；1.54 (3H,m,CHCH2)；2.2(1H,m,CHCO)；2.72(3H,d,J＝4HzNHCH
3)； 3.02(3H,m,CH2C6H4,CHSH)；3.78(3H,s,CH37.0)； 4.6(1H,q,J＝5HzNHCHCO)；5.9(1H,s,HN)；6.4 (1H,d,J＝7Hz,NH)6.78および7.10(4H,各ｄ，各Ｊ＝9H
z， (C6H4)． にNMRスペクトルピークを有するその異性体および 〔δ(CDCl3)〕0.78(6H,m,(CH3)2CH)；1.28 (3H,d,J＝5Hz,CH3CHSH)；1.16(3H,m,CHCH2)；2.16 (1H,m,CHCO)；2.74(3H,d,J−5Hz,CH3NH)；3.02 (3H,m,CHSH,CH2C6H4)3.76(3H,s,CH3O)；4.68 (1H,m,NHCHCO)；6.3(1H,m,NH)；6.52(1H,m,NH)；6.78お
よび7.08(4H,各ｄ，各Ｊ＝8Hz,C6H4)． にNMRスペクトルピークを有する化合物である。
特に、キラル中心ＣのＳ配置を有する化合物が望まし
い。
本発明のその他の望ましい化合物は式 および および および および ならびに で表わされる化合物であり、そして二つのキラル中心ａ
およびｂに対するそれぞれのジアステレオマーもしくは
対を包含し、キラル中心ｃの望ましい立体配置はｓ−配
置である。
ここで用いる「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、そして３〜７
個の炭素原子を有するシクロアルキルである。
アルコキシは上記の低級アルキルを有するアルコキシ基
である。
本発明の化合物は次の反応図に従い製造される。
HBT＝ヒドロキシベンゾトリアゾール DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド 本発明の化合物は不せい誘導を用いて次の反応図に従い
四つの可能なジアステレオマーのうち二つのみを形成す
るジアステレオマー選択経路により製造するのが有利で
ある。
上記反応図中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記のとおり
である。
而して、化合物 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記のとおりであり、そしてＲ
5は低級アルキルである）は本発明の化合物を製造する
場合および従来技術化合物をチオールに隣接する不せい
中心を有する化合物に変換する場合におけるかぎとなる
中間体である。
本発明の化合物には不せい炭素原子の存在により数個の
キラル中心が存在する。
本発明により、数個の不せい炭素原子の存在により各キ
ラル中心で適当にＲまたはＳ立体配置をとるジアステレ
オマーが形成される。本発明はこのようなジアステレオ
マーおよびその混合物全てをものである。
Ｘ線結晶学による測定に基づき、チオール基が結合して
いる不せい炭素の絶対配置は本発明の望ましい具体例で
は式IIに示すとおりである。
前記式およびその他の相当する式においてその分子の 部分は実質的に紙面にあるとして、記号 は水素原子が紙面の裏側にあることを意味し、かつ記号 はＲ1基が紙面の前面にあることを意味する。
カーン−インゴールド−プレローグ協定(Cahn-Ingold-P
relog Convention）によりＲ、Ｓ、ＳまたはＳ、Ｓ、Ｓ
として示される三つの不せい中心の呼称は特にＲ1置換
基の性質によることは当業者が認識していることであ
る。而して、たとえばＲ1がメチルの場合、その立体配
置は(S)と表示され、またＲ1がフエニルの場合は、その
配置は(R)である。しかし、立体化学の呼称についての
（Ｒ、Ｓ）協定には関係なく、その絶対配置は不変であ
り、式IIに示されるとおりである。
表１は以下例における化合物の構造を例示する。
表２はコラゲナーゼ阻害に対する立体特異性を例示す
る。
表３1はチオールに隣接する不せい中心の形成による活
性の増大を示す。
本発明の化合物はコラゲナーゼに阻害作用を示す。これ
はカウストンおよびバレツトの方法 (Cawston and Barrett,Anal.Biochem.,９９、３４０−
３４５（１９７９））により測定された。試験する阻害
剤１mMまたはその希釈液を天然のコラーゲンおよびコラ
ゲナーゼ（トリスHCl−CaCl2；pH7.６で緩衝化してあ
る）と３７℃で１６時間インキユベートした。このコラ
ーゲンはアセチル14Ｃコラーゲンである。試料混合物を
遠心分離し、未消化コラーゲンを沈降させ、放射活性上
清の一部をとり出し、シンチレーシヨンカウンターで測
定して加水分解の程度をみた。１mM阻害剤またはその希
釈液の存在下でのコラゲナーゼ活性を阻害剤を含まない
対照の活性と比較し、結果をコラゲナーゼ作用を５０％
阻害する阻害剤の濃度として表わした。表IIは本発明の
化合物の活性を例示する。
本発明の化合物をリウマチ性関節炎の治療に使用するに
はいかなる適宜な経路によつて投与してもよく、そのよ
うな投与経路に適した医薬組成物の形態で、かつ意図す
る治療に有効な用量であることが望ましい。関節炎の治
療には経口投与または障害関節への調節内注入が便宜で
ある。７０kgの哺乳動物に対する１日当りの用量は１０
mg〜１ｇの範囲である。
本発明がより完全に理解されるように、次の特定の例を
本発明の範囲を限定することなく例示する。
例１ Ｎ−〔２−（１−メルカプトエチル）−４−メチルペン
タノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド (a)４−メチル−２−（ジエチルホスホノ）ペンタン酸
メチルエステル ２−ブロム−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
（１９３ｇ、0.９２Ｍ）およびトリエチルホスフアイト
（３３０ｍ、1.８４Ｍ）を１５０℃に加熱する。反応
温度は６時間で２００℃まで上昇した。b.p.３７−６０
℃の留出物（８０ｇ）を空気冷却器で集めた。残留物を
高減圧で蒸留し、次の二つの分画を得た。(a)主にトリ
エチルホスフアイトb.p.４０−８０℃／0.４mmHgおよび
(b)４−メチル−２−（ジエチルホスホノ）ペンタン酸
メチルエステル（１８８ｇ）b.p.９６−１００℃／0.４
mmHg； 元素分析値 C11H23O5P＋0.6H2O 実測値（％） Ｃ ４7.６ Ｈ8.６ 計算値（％） Ｃ ４7.７ Ｈ8.８； δ(CDC3)0.９（６Ｈ，dd，Ｊ＝７Hz，Ｊ＝７Hz，(C
H3)2C)；1.０４−2.１０（３Ｈ，ｍ，CH2CH）；1.３４
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz， (CH2CH3)2)；3.０９（１Ｈ，ddd，Ｊ＝２３Hz，Ｊ＝１
０Hz，Ｊ＝４Hz，CHP）；3.７３（３Ｈ，ｓ，CH3O）；
4.１４（４Ｈ，ｍ，(CH2CH3)2)。
(b)ＥおよびＺ２−（２−メチルプロピル）−ブテ−２
−エン酸メチルエステル 乾燥トルエン（８００ｍ）中の４−メチル−２−（ジ
エチルホスホノ）ペンタン酸メチルエステル（１８８
ｇ，0.７モル）を窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（８
０％油懸濁液２3.１ｇ，0.７７Ｍ）で２０℃で処理し
た。この混合物を４０分間加熱還流し、室温に冷却し、
アセトアルデヒド（４6.３ｇ，1.０５Ｍ）を１０分間に
わたり添加した。室温で１６時間後この混合物を水とエ
ーテルとに分配し、水性層を新鮮なエーテルで抽出し
た。有機抽出液を合併し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油
状物を減圧下に分別蒸留してＥおよびＺ異性体の混合物
として所望のメチルエステル（３9.２ｇ）を得た。b.p.
４０℃／0.５mmHg； δ(CDC3)0.８８，（６Ｈ，ｍ，(CH3)2C)；1.３（１
Ｈ，ｍ，CH），1.８および1.９６（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝
７Hz，CH3−）；2.１２および2.２２（２Ｈ，各ｄ，各
Ｊ＝７Hz，CH2）；3.７２および3.７４（３Ｈ，ｓ，CH3
O）；5.９４および6.９（１Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝８HzＣＨ
CH3）。
(c)ＥおよびＺ−２−（２−メチルプロピル）−ブテ−
２−エン酸 エタノール（２００ｍ）中のＥおよびＺ−２−（２−
メチルプロプル）−ブテ−２−エン酸メチルエステル
（１０ｇ）を水（１０ｍ）中の水酸化カリウム（２０
ｇ）で５時間還流下に処理する。反応混合物を減圧下に
濃縮して油状物とし、これを水とジクロルメタンとに分
配する。水性層を塩酸（６Ｍ）で酸性化し、ジクロルメ
タンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮してＥおよびＺ−２−（２−メチルプロピ
ル）−ブテ−２−エン酸の混合物を油状物として得た。
元素分析値 C8H14O2＋0.３H2O 実測値（％） Ｃ６4.７ Ｈ9.４ 計算値（％） Ｃ６5.０ Ｈ9.９ δ(CDC3)0.９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，(CH3)2C)；1.８
２（１Ｈ，ｍ，CH）；1.８４および2.０６（３Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝６Hz，CH3 CH）；2.１２および2.２（２Ｈ，
各ｄ，各Ｊ＝６Hz，CH2C）；6.１および7.０６（１Ｈ，
各ｑ，各Ｊ＝７Hz，CH）。
(d)２−(RS)−（１−(RS)−Ｓ−アセチルメルカプトエ
チル）−４−メチル−ペンタン酸 ＥおよびＺ−２−（メチルプロピル）−ブテ−２−エン
酸（１ｇ）をチオ酢酸（５ｍ）で７２時間還流温度で
処理した。過剰のチオ酢酸を蒸発させた後、残留物をジ
クロルメタンにとり、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出する。水性層を希塩酸で酸性とし、ジク
ロルメタンで抽出し、次いでこの有機抽出液を蒸発させ
て所望の酸をガムとして得た（0.８５ｇ）。
元素分析値 C10H18O3S＋0.６H2O 実測値（％） Ｃ５2.４ Ｈ8.２ 計算値（％） Ｃ５2.４ Ｈ8.４ δ(CDC3)0.９２（６Ｈ，ｍ，(CH3)2CH）；1.３８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH3CHS）；1.６６（３Ｈ，ｍ，CH2C
H）；2.３４（３Ｈ，ｓ，CH3COS）；2.６８（１Ｈ，
ｍ，CHO）；3.８（１Ｈ，ｍ，CHS）。
(e)ｔ−ブチルＮ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメチルカ
プトエチル）−４−メチル−ペンタノイル〕−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル 前記酸（2.６３ｇ）をジクロルメタン（２０ｍ）中０
℃で攪拌し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.８
１ｇ）およびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（2.３０ｇ）で処理し、さらにＯ−メチル−Ｌ−チロ
シンｔ−ブチルエステル（2.４５ｇ）で処理し、次いで
２時間にわたり２０℃にあたゝめる。２０℃で２４時間
後この混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および水性クエン酸（３Ｎ）で順に洗浄し、
次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。ジクロルメタンから
単離したガムをヘキサン中４０％エーテル中でシリカク
ロマトグラフイーにかけ二対のジアステレオマーの混合
物として所望のペプチドを得た。より早く流出する一対
（「ペアーＡ」と記す、1.１ｇ）を油状物として得た。
これは放置すると固形化した。mp７０−７５℃。
元素分析値 C24H37N1O5S＋H2O 実測値（％）Ｃ６1.０ Ｈ7.２ Ｎ4.４ 計算値（％）Ｃ６1.４ Ｈ8.４ Ｎ2.０ δ(CDCl3)0.８８（６Ｈ，ｍ，(CH3)2C)； 1.１６および1.２６（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６Hz，CH 3CH
S)；0.９８〜1.６８（３Ｈ，ｍ，CHCH2)；1.４４（９
Ｈ，ｓ，(CH3)3C)；2.３２（３Ｈ，ｓ，CH3COS）；2.４
４（１Ｈ，ｍ，CHCO）；3.０６（２Ｈ，ｍ，CH 2C6H4)；
3.６（１Ｈ，ｍ，CHS）；3.７８（３Ｈ，ｓ，CH3O）4.
７６（１Ｈ，ｍ，NHCHCO)；6.１６（１Ｈ，ｍ，NH）；
6.７８および6.８，07.０９および7.１２（４Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
より遅く流出する一対（「ペアーＢ」と記す、1.３ｇ）
をエーテルで結晶させて針状晶として得た。mp１００−
１０３℃ 元素分析値 C24H37N1O5S＋H2O 実測値（％）Ｃ６1.３ Ｈ7.８ Ｎ3.０ 計算値（％）Ｃ６1.４ Ｈ8.４ Ｎ3.０。
δ(CDCl3)0.８４（６Ｈ，ｍ，(CH 3)2CH）； 1.２４および1.３（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６Hz，CH 3CHS
H）；1.４２および1.４４，（９Ｈ，各ｓ，(CH3)3C）；
1.３４〜1.６８（３Ｈ，ｍ，CHCH 2)；2.３（３Ｈ，ｓ，
CH3COS）；2.３（１Ｈ，ｍ，CHCO）；3.０２（２Ｈ，
ｍ，CH 2C6H4）；3.６２（１Ｈ，ｍ，CHS）；3.６２（３
Ｈ，ｓ，CH3O）；4.７６（１Ｈ，ｍ，NHCHCO）；5.９２
（１Ｈ，ｍ，NH）；6.７８および6.７９，7.０８および
7.１２（４Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
(f)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）
−４−メチルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド 前記Ｓ−アセチル化合物のより早く流出する一対の異性
体（ペアーＡ、４００mg）を２０℃でTFA（１０ｍ）
および水（0.５ｍ）で３時間処理した。溶媒を減圧下
に蒸発させ、トルエンを加えた後再蒸発させた。残留物
をジクロルメタン（１０ｍ）中で０℃で攪拌し、これ
に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３３mg）およ
びＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（１８０mg）を加え、次いでメチ
ルアミン塩酸塩（８０mg）を加えた。pHをＮ−メチルモ
ルホリンで７に調整し、この混合物を２０℃で１６時間
保つ。次いで混合物をジクロルメタンで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で連続して洗浄し、最後に
酢酸水溶液（３Ｍ）で洗浄する。ジクロルメタンから単
離した物質をヘキサン中の酢酸エチルの増大する勾配に
おいてシリカクロマトグラフイーにかけて精製し、Ｎ−
〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）−４−メ
チルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミドの二つの分離したジアステレオマーを得た。
より早く流出する異性体（Ａ１、Rf＝0.39、１：１酢酸
エチルジクロルメタン中；９０mg）をエーテルから針状
晶として結晶化した。mp７８−８０℃ 元素分析値 C21H32N2O4S 実測値(%) Ｃ61.4 Ｈ8.1 Ｎ6.7 計算値(%) Ｃ61.7 Ｈ7.9 Ｎ6.8 δ(CHCl3)0.78（６Ｈ，ｓ，(CH 3)2CH）；1.26（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Hz，CH 3CHS）；1.1−1.68（３Ｈ，ｍ，CHC
H2）；2.3（３Ｈ，ｓ，CH3COS）；2.54（１Ｈ，ｍ，CHC
O）；2.74（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz CH 3NH）；2.9および3.
02（各１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝１５Hz，Ｊ＝８Hz，CH2C
6H4）；3.66（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz，CHSH）；3.74（３
Ｈ，ｓ，CH3O）；4.84（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz，NHCHC
O）；6.92（２Ｈ，ｍ，２xNH）；6.74および7.06（４
Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
異性体Ａ２（Rf＝0.33，１：１酢酸エチルジクロルメタ
ン中；１１０mg）は白色固体として得られた。mp７０−
７２℃。
元素分析値 C21H32N2O4S＋0.3H2O 実測値(%) Ｃ61.0 Ｈ7.9 Ｎ6.7 計算値(%) Ｃ60.9 Ｈ7.9 Ｎ6.8。
δ(CDCl3)0.76（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz(CH 3)2CH）；1.41
（２Ｈ，ｍ，CH2）；1.24（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝CH 3CHS）；
1.62（１Ｈ，ｍ，CH(CH3)2）；2.3（３Ｈ，ｓ，CH3CO
S）2.4（１Ｈ，ｍ，CHCO）；2.78（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４H
z，CH 3NH）；2.94および3.08（２Ｈ，各dd，各Ｊ＝１２
Hz，Ｊ＝７Hz，CH 2C6H4）；3.62（１Ｈ，dq，Ｊ＝７H
z，Ｊ＝７Hz，CHS）；3.74（３Ｈ，ｓ，CH3O）；4.82
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝Hz，NHCHCO）；6.72および7.06（４
Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）；6.88（１Ｈ，ｍ，H
N）；7.0（１Ｈ，ｍ，NH）。
全く同様にしてＮ−〔２−（１−ｓ−アセチルメルカプ
トエチル）−４−メチルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシン−ｔ−ブチルエステルの「対Ｂ」から単一
の異性体Ｂ１およびＢ２を製造した。
Ｎ−〔２−（１−ｓ−アセチルメルカプトエチル）−４
−メチル−ペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミドの異性体Ｂ１（Rf＝0.45、１：１酢酸
エチルジクロルメタン中）はエーテルから針状晶として
結晶化した。
mp８４−８５℃ 元素分析値 C21H32N2O4S 実測値(%) Ｃ61.8 Ｈ8.1 Ｎ6.6 計算値(%) Ｃ61.7 Ｈ7.9 Ｎ6.9 δ(CDCl3)0.86（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，(CH 3)2CH）；1.2
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH 3CHSH）；1.26−1.78（３
Ｈ，ｍ，CH2CH）；2.3（３Ｈ，ｓ，CH3CO）；2.36（１
Ｈ，ｍ，CHCO）；2.7（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，CH 3NH）；
2.96および3.08（各１Ｈ，各dd，各Ｊ＝１２Hz，Ｊ＝７
Hz，CH 2C6H4）；3.66（１Ｈ，dq，Ｊ＝７Hz，Ｊ＝７H
z，CHSH）；3.78（３Ｈ，ｓ，CH3O）；4.58（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝５Hz，NHCHCO）；5.8（１Ｈ，ｍ，NH）；6.32
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，NH）；6.8および7.2（４Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝８Hz C6H4）。
異性体Ｂ２（Rf＝0.37、１：１酢酸エチルジクロルメタ
ン中）もまたエーテルから結晶化した。mp１４０〜１５
５℃ 元素分析値 C21H32N2O4S 実測値(%) Ｃ61.5 Ｈ7.96 Ｎ6.8 計算値(%) Ｃ61.7 Ｈ7.9 Ｎ6.9 δ(CDCl3)0.76および0.82（６Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝５Hz(CH
3)2CH）；1.2（３Ｈ，ｍ，CH2CH）；1.28（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Hz，CH 3CSH）；2.3（３Ｈ，ｓ，CH3CO）；2.32
（１Ｈ，ｍ，CHCO）；2.76（３Ｈ，ｄ，CH 3NH）；3.04
（２Ｈ，ｍ，CH 2C6H4）；3.66（１Ｈ，ｄ，ｑ，Ｊ＝６H
z，Ｊ＝６Hz，CHS）；3.76（３Ｈ，ｓ，CH3O）；4.66
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz，NHCHCO）；6.22（１Ｈ，ｍ，N
H）；6.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ，NH）；6.76および7.0
8（４Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
(g)Ｎ−〔２−（１−メルカプトエチル）−４−メチル
ペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド 前記Ｓ−アセチル化合物の４つの分離したジアステレオ
マーの各々（８０mg）をそれぞれ飽和アンモニアメタノ
ール溶液（５ｍ）で窒素雰囲気下に２０℃で１２時間
処理した。メタノールを蒸発させて固形物を得、これを
ヘキサンで摩砕して所望のチオール（６０mg）を得た。
異性体Ａ１を酢酸エチルで結晶化して針状晶を得た。mp
１６０−１６２℃。
〔α〕20＝1.9°（ｃ＝0.2、MeOH） 元素分析値 C19H30N2O3S＋0.4H2O 実測値(%) Ｃ61.1 Ｈ8.4 Ｎ7.7 計算値(%) Ｃ61.1 Ｈ8.3 Ｎ7.5 δ(CDCl3)0.84（６Ｈ，ｍ，(CH 3)2CH）；1.28（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Hz，CH 3CHSH）；1.22−1.66（３Ｈ，ｍ，CH2
CH）；2.26（１Ｈ，ｍ，CHCO）；2.7（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Hz，CH 3NH）；3.02（３Ｈ，ｍ，CH 2C6H4 CHSH）3.76
（３Ｈ，ｓ，CH3O）；4.62（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Hz，NHCH
CO）；6.1および6.5各１Ｈ，各ｍ，２×NH）；6.8およ
び7.12（４Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
異性体Ａ２を酢酸エチルで結晶化させ針状晶を得た。mp
１２０−１３０℃；〔α〕20＝1.1（Ｃ＝0.2、MeOH）。
元素分析値 C19H30N2O3S＋0.6H2O 実測値(%) Ｃ60.4 Ｈ8.2 Ｎ8.0 計算値(%) Ｃ60.5 Ｈ8.3 Ｎ7.4 δ(CDCl3)0.76（６Ｈ，dd，Ｊ＝１５Hzおよび５Hz，(CH
3)2CH）；1.34（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH 3CHSH）；1.04
−1.66（３Ｈ，ｍ，CHCH2）；2.1（１Ｈ，ｍ，CHCO）；
2.76（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz，CH 3NH）；3.08（３Ｈ，
ｍ，CH 2C6H4，CHSH）；3.78（３Ｈ，ｓ，OCH3）；4.76
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz，NHCHCO）；6.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Hz，NH）；6.64（１Ｈ，ｍ，NH）6.76および7.08
（４Ｈ各２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝８Hz，C6H4）。
異性体Ｂ１もまた酢酸エチルで結晶化して針状晶を得
た。mp１９５−２００℃；〔α〕20＝＋１４°（Ｃ＝0.
2、MeOH） 元素分析値 C19H30N2O3S 実測値(%) Ｃ61.9 Ｈ8.4 Ｎ7.8 計算値(%) Ｃ62.3 Ｈ8.3 Ｎ7.6 δ(CDCl3)0.86（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，(CH 3)2CH）；1.2
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH 3CHSH）；1.54（３Ｈ，ｍ，C
HCH2）；2.2（１Ｈ，ｍ，CHCO）；2.72（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４Hz NHCH 3）；3.02（３Ｈ，ｍ，CH 2C6H4，CHSH）；
3.62（３Ｈ，ｓ，OCH3）；4.6（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz NH
CHCO）；5.9（１Ｈ，ｓ，NH）；6.4（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Hz，NH）6.78および7.10（４Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝９Hz，C6
H5）。
異性体Ｂ２を酢酸エチルで結晶化して針状晶を得た。mp
１９０−２００℃；〔α〕20＝−２７℃（Ｃ＝0.2、MeO
H） 元素分析値 C19H30N2O3S 実測値(%) Ｃ62.0 Ｈ8.4 Ｎ7.6 計算値(%) Ｃ62.3 Ｈ8.3 Ｎ7.6 δ(CDCl3)0.78（６Ｈ，ｍ，(CH 3)2CH）；1.28（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Hz，CH 3CHSH）；1.16（３Ｈ，ｍ，CH C
H2）；2.16（１Ｈ，ｍ，CHCO）；2.74（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Hz，CH 3NH）；3.02（３Ｈ，ｍ，CHSH，CH 2C6H4）3.76
（３Ｈ，ｓ，CH3O）；4.68（１Ｈ，ｍ，NHCHCO）；6.3
（１Ｈ，ｍ，NH）；6.52（１Ｈ，ｍ，NH）6.78および7.
08（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
例２ Ｎ−〔２−（１−ｓ−メルカプトベンジル）−４−メチ
ルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メ
チルアミド (a)ＥおよびＺメチル３−フエニル−２−（２−メチル
プロピル）−プロポ−２−エノエート 乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍ）中で窒素下に撹
拌した４−メチル−２−（ジエチルホスホノ）ペンタン
酸メチルエステル（25.72ｇ、96.3ｍ mole）溶液に水
素化ナトリウム（4.2ｇ、６０％油分散液）を少しづつ
加える。室温で３０分間撹拌した後ベンズアルデヒド
（11.22ｇ、93.3ｍ mole）をゆつくり加え、次いでこ
の反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで揮
発物を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、
飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍ×２）で洗浄
し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に蒸発
させて油状物とする。減圧下に蒸留して題記化合物を油
状物として得た（16.6ｇ、７９％）。
元素分析値 C14H18O2＋0.2H2O 実測値(%) Ｃ75.83 Ｈ8.38 計算値(%) Ｃ75.78 Ｈ8.36 δ(CDCl3)0.87および0.95（合せて６Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝
７Hz，(CH 3)2CH）；1.90（１Ｈ，ｍ，(CH3)2 CH）；2.34
および2.52（合せて２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，CH 2CH(CH
3)2）；3.82（３Ｈ，ｓ，OCH3）；7.70および7.2−7.42
（合せて６Ｈ，ｓ，ｍ，C6H5，ビニルCH）。
(b)ＥおよびＺ３−フエニル−２−（２−メチルプロピ
ル）−プロプ−２−エン酸 前記エステル（15.66ｇ、７１ｍ mole）をエタノール
（３００ｍ）に溶かし、これに水酸化ナトリウム（2.
8ｇ）の水（７０ｍ）溶液を加えた。還流下に一夜撹
拌加熱した後、この反応混合物を冷却し、水で希釈す
る。次いで、この反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロ
ルメタンで洗浄する。水性抽出液を濃塩酸でpH１に酸性
化し、ジクロルメタン（２５０ｍ×２）で抽出し、こ
の有機抽出液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減
圧下に蒸発させて固形物を得た（13.38ｇ、９１％）。m
p６６−67.5℃。
元素分析値 C13H16O2＋0.2H2O 実測値(%) Ｃ75.39 Ｈ7.92 計算値(%) Ｃ75.12 Ｈ7.95 δ(CDCl3)0.90および0.98（合せて６Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝
７Hz，(CH 3)2CH）；1.95（１Ｈ，ｍ，(CH3)2 CH）；2.34
および2.52（合せて２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，(CH3)2CH
CH 2）；7.84および7.26−7.42（合せて６Ｈ，ｓ，ｍ，C
6H5，ビニルCH）。
(c)３−フエニル−３−（ｓ−アセチル）−２−（２−
メチルプロピル）−プロパン酸 チオ酢酸（６５ｍ）中の前記酸（12.58ｇ、57.7ｍ m
ole）の溶液を５日間加熱還流する。次いでこの溶液を
減圧下に濃縮し、残留物を増大する勾配の酢酸エチル中
ジクロルメタンで溶出するシリカカラムにかけ、題記化
合物を異性体混合物として得た（７ｇ、４１％）。この
物質の１部をもう一度同じ溶媒系で溶出するシリカカラ
ムクロマトグラフイーに注意深くかけ、２つの分離した
エナンチオマーペアーを得た。
ペアＡ mp１２７−１２９℃ 元素分析値 C15H20O3S＋0.5H2O 実測値(%) Ｃ62.38 Ｈ7.25 計算値(%) Ｃ62.26 Ｈ7.31 δ(CDCl3)0.9（６Ｈ，dd，Ｊ＝７Hz，CH(CH3)2）；1.4
−1.8（３Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2）；2.32（３Ｈ，ｓ，CH
3COS）；2.93（１Ｈ，ｍ，CHCO2H）；4.77（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０Hz，C6H5 CH）および7.17−7.36（５Ｈ，ｍ，C6
H5）。
ペアーＢ mp１４３−１４４℃。
元素分析値 C15H20O3S＋0.1H2O 実測値(%) Ｃ63.73 Ｈ7.18 計算値(%) Ｃ63.85 Ｈ7.22 δ(CDCl3)0.83（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH 3)2CH）；1.08
（１Ｈ，ｍ，CH2 CH）；1.5−1.75（２Ｈ，ｍ，CH 2C
H）；2.28（３Ｈ，ｓ，CH3COS）；3.04（１Ｈ、dt，Ｊ
＝５および１０Hz，CHCO2H）；4.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Hz，C6H5 CH）および7.2−7.34（５Ｈ，ｍ，C6H5）。
(d)Ｎ−〔２−（１−ｓ−アセチルメルカプトベンジ
ル）−４−メチルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミドＡ異性体 上記（ペアーＡ）からのより早く流出するエナンチオマ
ーペアー（７００mg，2.5ｍ mole）を乾燥DMF（１０ｍ
）に溶かし、この冷却（０℃）撹拌溶液に１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（４００mg、2.5ｍ mole）、
Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（５００mg、2.5ｍ mole）および
Ｎ−メチルモルホリン（２７５mg、2.75ｍ mole）を加
えた。次いで、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミド塩酸塩（６２５mg、2.5ｍ mole）およびＮ−メチ
ルモルホリン（２７５mg、2.75ｍ mole）を加え、この
反応混合物を撹拌し、室温まで６４時間にわたり温め
た。次いで揮発物質を減圧下に除去し、残留物を酢酸エ
チルにとり、洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
３Ｎクエン酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で）、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて油状物とす
る。この物質をシリカクロマトグラフイーにかけ増大す
る勾配の酢酸エチル中のジクロルメタンで溶出して２つ
の分離したジアステレオ異性体を得た。
異性体Ａ１ （３５０mg）；mp２０３−２０６℃。
元素分析値 C26H34N2O4S 実測値(%) Ｃ66.54 Ｈ7.24 Ｎ5.80 計算値(%) Ｃ66.35 Ｈ7.28 Ｎ5.95 δ(CDCl3)0.85（６Ｈ，ｍ、CH(CH 3)2）；1.2−1.85（３
Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2）；2.2−2.8（３Ｈ，ｍ，C6H5CHC
HCO，CH 2C6H4）；2.32（３Ｈ，ｓ，COSCH3）；2.58（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，CONHCH 3）；3.78（３Ｈ，ｓ，OC
H3）；4.25（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６および１４Hz，α，−C
H）；4.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Hz，C6H5 CHS）；5.44
（１Ｈ，ｍ，CONH）；6.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CON
H）；6.79（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）；6.95（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）および7.16−7.44（５Ｈ，ｍ，C6H
5）。
異性体Ａ２ （２８５mg）；mp２０４−２０７℃ 元素分析値 C26H34N2O4S＋0.3H2O 実測値(%) Ｃ65.71 Ｈ7.21 Ｎ5.87 計算値(%) Ｃ65.60 Ｈ7.33 Ｎ5.88 δ(CDCl3)0.69（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)2）；0.7
4（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)2）；0.95（１Ｈ，
ｍ，CH2CH(CH 3)2）；1.5（２Ｈ，ｍ，CH 2CH(CH3)2）；
2.26（３Ｈ，ｓ，CH3COS）；2.4（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５H
z，CONHCH 3）；2.50（１Ｈ，ｍ，C6H5 CHCHCO）；2.82
（１Ｈ，dd，Ｊ＝６および１４Hz，CHC6H4）；2.97（１
Ｈ，dd，Ｊ＝６および１７Hz，CHC6H4）；3.75（３Ｈ，
ｓ，OCH3）；4.42（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７および１０Hz，−
CH）；4.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Hz，C6H5 CHS）；4.90
（１Ｈ，ｍ，CONH）；5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CON
H）；6.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）；7.03（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）および7.18−7.4（５Ｈ，ｍ，C
6H5）。
Ｂ異性体 上記（ペアーＢ）からのより遅く流出するエナンチオマ
ーペアー（６５０mg、2.32ｍ mole）を乾燥DMF（８ｍ
）に溶かし、この冷却（０℃）撹拌溶液に１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（３５５mg、2.32ｍ mole）、
Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩（４４５mg、2.32ｍ mole）および
Ｎ−メチルモルホリン（２３５mg、2.32ｍ mole）を加
えた。次いで、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミド（４８３mg、2.32ｍ mole）およびＮ−メチルモル
ホリン（２３５mg、2.32ｍ mole）を加え、この反応混
合物を撹拌し、室温まで１８時間にわたり温める。次い
で揮発物質を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルにと
り、洗浄し（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、３Ｎクエ
ン酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で）、乾燥
し、濾過し、減圧下に蒸発させ油状物を得た。この物質
をシリカクロマトグラフイーにかけ増大する勾配の酢酸
エチル中のジクロルメタンで溶出して２つの分離したジ
アステレオ異性体を得た。
異性体Ｂ１ （３００mg）；mp２１９−２２０℃ 元素分析値 C26H34N2O4S 実測値(%) Ｃ66.18 Ｈ7.33 Ｎ5.90 計算値(%) Ｃ66.35 Ｈ7.28 Ｎ5.95 δ(CDCl3)0.75（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)2）；1.0
5（１Ｈ，ｍ，CH2 CH(CH3)2）；1.2−1.68（２Ｈ，ｍ，C
H 2CH(CH3)2）；2.24（３Ｈ，ｓ，COSCH3）；2.72（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，CONHCH 3）；2.5−3.1（３Ｈ，ｍ，C
6H5CHCHCO，CH 2C6H4）；3.78（３Ｈ，ｓ，OCH3）；4.63
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５および１４Hz，α−CH）；4.75（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Hz，C6H5 CHS）；6.16（１Ｈ，ｍ，CON
H）6.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CONH）；6.83（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）；7.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Ty
r）および7.15−7.44（５Ｈ，ｍ，C6H5）。
異性体Ｂ２ mp１７６−１７７℃ 元素分析値 C26H34N2O4S＋0.5H2O 実測値(%) Ｃ65.01 Ｈ7.23 Ｎ5.77 計算値(%) Ｃ65.11 Ｈ7.36 Ｎ5.84 δ(CDCl3)0.65（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)）；0.70
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)）；0.76−1.15および
1.44−1.62（３Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2）；2.24（３Ｈ，
ｓ，COSCH3）；2.65（１Ｈ，ｍ，C6H5CHCHCO）；2.75
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，CONHCH 3）；3.0（２Ｈ，ｍ，CH
2C6H4）；3.78（３Ｈ，ｓ，OCH3）；4.68（２Ｈ，ｍ，C
6H5 CHS，α−CH）；6.05（２Ｈ，ｍ，CONH X２）；6.82
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）；7.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Hz，Tyr）および7.2−7.35（５Ｈ，ｍ，C6H5）。
(e)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−メルカプトベンジル）−４−
メチルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド ジアステレオ異性体Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２の各々を別
々に次のように処理した。
アルゴン下脱気したメタノール（６ｍ）中のこの異性
体（１２０mg，0.25ｍ mole）の溶液に希水酸化アンモ
ニウム水溶液（１ｍ）を加えた。一夜室温に放置後、
揮発物質を減圧下に除去し、残留物をメタノール／水お
よびジエチルエーテルで磨砕後、濾過し、減圧下で乾燥
した。このようにして以下の各異性体を得た。
異性体Ａ１ mp２１８−２２０℃ δ(CDCl3)0.90（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)）；0.91
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)）；1.44（１Ｈ，ｍ，C
H(CH3)2）；1.68（２Ｈ，ｍ，CH 2CH(CH3)2）；1.98（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，SH）；2.17（１Ｈ，dd,Ｊ＝８およ
び１２Hz，CHC6H4）；2.32（１Ｈ，dd，Ｊ＝５および１
２Hz，CHC6H4）；2.57（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，CONHC
H 3）；2.60（１Ｈ，ｍ，C6H5CHSCHCO）；3.77（３Ｈ，
ｓ，OCH3）；4.12（２Ｈ，ｍ，C6H5 CHS，α−CH）；5.1
2（１Ｈ，br，CONH）；5.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CON
H）；6.77（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）；6.91（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）および7.2−7.42（５Ｈ，ｍ，C
6H5）。
異性体Ａ２ mp１７１−１７４℃； δ(CDCl3)0.75（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)）；0.80
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)）；0.95（１Ｈ，ｍ，C
H(CH3)2）；1.56−1.70（２Ｈ，ｍ，CH 2CH(CH3)2）；1.
91（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，SH）；２４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Hz，CONHCH 3）；2.38−2.55（１Ｈ，ｍ，C6H5CHSCH
CO）；2.75−2.92（１Ｈ，dd，Ｊ＝９および１４Hz，CH
C6H4）；2.95−3.10（１Ｈ，dd，Ｊ＝９および１４Hz、
CHC6H4）；3.79（３Ｈ，ｓ，OCH3）；4.04（１Ｈ，dd，
Ｊ＝５および１０Hz，C6H5 CHS）；4.24（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７および１４Hz，α−CH）；4.80（１Ｈ，br，CON
H）；5.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CONH）；6.80（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）；7.02（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８H
z，Tyr）および7.2−7.4（５Ｈ，ｍ，C6H5）。
異性体Ｂ１ mp２２２−２２４℃。
δ(CDCl3)0.7（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)）；0.75
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)）；1.27（１Ｈ，ｍ，C
H(CH3)2）；1.50（２Ｈ，dt，Ｊ＝３および１２Hz，CH 2
CH(CH3)2）；1.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，SH）；2.67
（１Ｈ，dt，Ｊ＝３および１０Hz，C6H5CHSCHCO）；2.7
1（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，CONHCH 3）；2.99（１Ｈ，d
d,，Ｊ＝７および１４Hz，CHC6H4）；3.15（１Ｈ，dd，
Ｊ＝７および１４Hz，CHC6H4）；3.78（３Ｈ，ｓ，OC
H3）；4.05（１Ｈ，dd，Ｊ＝６および１０Hz，C6H5 CH
S）；4.64（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７および１４Hz，α−C
H）；5.70（１Ｈ，br，CONH）；6.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Hz，CONH）；6.83（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）；7.1
9（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）および7.16−7.45（５
Ｈ，ｍ，C6H5）。
異性体Ｂ２ mp８８−９２℃。
δ(CDCl3)0.57（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3）；0.61
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH3)；0.92（１Ｈ，ｍ，CH
(CH3)2）；1.45（２Ｈ，dt，Ｊ＝３および１４Hz，CH 2C
H(CH3)2）；2.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，SH）；2.58
（１Ｈ，dt，Ｊ＝３および１２Hz，C6H5CHSCHCO）；2.7
8（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，CONHCH 3）；3.06（１Ｈ，dd，
Ｊ＝７および１４Hz，CHC6H4）；3.18（１Ｈ，dd，Ｊ＝
７および１４Hz，CHC6H4）；3.79（３Ｈ，ｓ，OCH3）；
ｄ4.06（１Ｈ，dd，Ｊ＝６および１２Hz，C6H5 CHSCHC
O）；4.79（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７および１４Hz，α−C
H）；6.16（１Ｈ，ｄ，CONH）；6.48（１Ｈ，br，CON
H）；6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）；7.15（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Hz，Tyr）および7.08−7.43（５Ｈ，ｍ，C6H
5）。
例３ Ｎ−（２−（１−メルカプト−２−メチルプロピル）−
４−メチルペンタノイル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド (a)ＥおよびＺ２−（２−メチルペロピル）−４−メチ
ル−ペンタ−２−エン酸メチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍ）中の例１におけ
るごとく製造した４−メチル−２−（ジエチルホスホ
ノ）ペンタン酸メチルエステル（２８ｇ、0.1Ｍ）を窒
素下に撹拌し、水素化ナトリウム（2.2ｇ，８０％油分
散液、0.11Ｍ）を２３℃で少量づつ添加した。反応混合
物を３０分間撹拌し、イソブチルアルデヒド（７２ｇ、
１Ｍ）を冷却しながら加え温度を３０℃以下に保つ。こ
の反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、水（２０ｍ
）を加えた。有機相をエーテルで希釈し、次いで水性
炭酸水素ナトリウム、水および水性クエン酸（１Ｍ）で
連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮した。得られた油状物を減圧蒸留してＥおよびＺ２−
（２−メチルプロピル）−４−メチル−ペンタ−２−エ
ン酸メチルエステル（12.5ｇ）、bp６０−７０℃／0.5m
mHgを無色油状物として得た。
δ(CDCl3)0.86および0.88（６Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz C
H2CH(CH 3)2）；1.0−1.02（６Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，C
HCH(CH 3)2）；1.6−1.85（１Ｈ，ｍ，CH2 CH）；2.1およ
び2.2（２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，CH2）；2.55および2.
75（１Ｈ，各ｍ，Ｃ＝CHCH）；3.74（３Ｈ，ｓ，OC
H3）；5.58および6.59（１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝９Hz，Ｃ＝
CH）。
(b)ＥおよびＺ２−（２−メチルプロピル）−４−メチ
ル−ペンタ−２エン酸 メタノール（２００ｍ）中のＥおよびＺ２−（２−メ
チルプロピル）４−メチル−ペンタ−２−エン酸（11.6
ｇ、６５mM）を水（５０ｍ）中の水酸化ナトリウム
（12.6ｇ）で還流下に１７時間処理する。この溶液を減
圧下に濃縮してガムとし、水（１００ｍ）に再溶解
し、ジクロルメタンで洗浄し、次いで濃塩酸でpH１に酸
性化した。この水性溶液を新鮮なジクロルメタンで抽出
し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に濃縮してＥおよびＺ２−（２−メチルプロピル）−４
−メチル−ペンタ−２−エン酸（8.77ｇ）を淡黄色油状
物として得た。
δ(CDCl3)0.88および0.91（６Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，C
H2CH(CH 3)2）；1.02および1.04（６Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７
Hz，CHCH(CH 3)2）；1.78（１Ｈ，ｍ，CH）；2.1および
2.21（２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，CH2）；2.6および3.3
（１Ｈ，各ｍ，Ｃ＝CH-CH）；5.74および6.75（１Ｈ，
各ｄ，各Ｊ＝９Hz，CH＝Ｃ）；10.3（１Ｈ，ｍ，OH）。
(c)２−(RS)−（１(RS)−Ｓ−アセチルメルカプト−２
−メチルプロピル）−４−メチルペンタン酸 チオ酢酸（５０ｍ）中のＥおよびＺ２−（２−メチル
プロピル）−４−メチル−ペンタ−２−エン酸（７ｇ）
を１００℃で７２時間還流加熱した。過剰のチオ酢酸を
減圧下に除去し、残留物をジクロルメタンに溶かし、こ
れを水性飽和炭酸水素ナトリウム（３×２００ｍ）で
抽出した。この水性相を分離し、濃塩酸でpH１に酸性化
し、新鮮なジクロルメタンで抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮しガムを得、これをジ
クロルメタン中１５％酢酸エチルを用いてシリカクロマ
トグラフイーにかけて２−(RS)−（１−(RS)−Ｓ−アセ
チルメルカプト−２−メチルプロピル）−４−メチルペ
ンタン酸（2.0ｇ）を無色油状物として得た。
δ(CDCl3)0.86−1.08（１２Ｈ，ｍ，２×CH(CH 3)2）；
1.32−1.46（１Ｈ，ｍ，CH）；1.48−1.78（２Ｈ，ｍ，
CH2）；1.92−2.12（１Ｈ，ｍ，CH）；2.36および2.39
（３Ｈ，各ｓ，CH3COS）；2.65および2.9（１Ｈ，各
ｍ，CH）；3.65および3.78（１Ｈ，各ｍ，CHS）。
(d)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプト−２−メ
チルプロピル）−４−メチルペンタノイル〕−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド ジクロルメタン（１０ｍ）中の２−(RS)−（１−(RS)
−Ｓ−アセチルメルカプト−２−メチルプロピル）−４
−メチルペンタン酸（１ｇ、4.1mM）を絶えず撹拌しな
がら０℃でＮ−エチル−Ｎ′（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（0.86ｇ、4.5mM）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.69ｇ、0.45mM）およ
びＯ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（0.94
ｇ、4.5mM）で処理した。反応混合物を２０℃まで４８
時間にわたり温め、次いでジクロルメタンで希釈し、水
性飽和炭酸水素ナトリウム、水および水性クエン酸（１
Ｍ）で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮してガムを得た（1.2ｇ）。ジクロ
ルメタン中２５％酢酸エチルを用いてシリカカラムクロ
マトグラフイーを行い２つの主分画を得た。最初に溶出
したジアステレオマーペアーをＡ異性体とした。
Ａ異性体 分画１より一対のジアステレオ異性体としてＮ−〔２−
（１−Ｓ−アセチルメルカプト−２−メチルプロピル）
−４−メチルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド（Ａ異性体、0.57ｇ）を得た（酢酸
エチルで結晶化して針状晶として）。
mp８４−８９℃ 元素分析値 C23H36N2O4S1 実測値(%) Ｃ63.8 Ｈ8.4 Ｎ6.4 計算値(%) Ｃ63.3 Ｈ8.3 Ｎ6.42 δ(CDCl3)0.74−1.0（１２Ｈ，ｍ，２×CH(CH 3)2）；1.
3（２Ｈ，ｍ，CH2）；1.55（１Ｈ，ｍ，CH）；1.75（１
Ｈ，ｍ，CH）；2.33および2.36（３Ｈ，各ｓ，CH3CO
S）；2.55（１Ｈ，ｍ，CH）；2.74（３Ｈ，ｍ，NHC
H 3）；3.0（２Ｈ，ｍ，CH 2C6H4）；3.54および3.65（１
Ｈ，各ｍ，NHCHCO）；3.80（３Ｈ，ｓ，CHO）；4.56お
よび4.7（１Ｈ，一つのｑ，一つのｍ，CHS）；6.1（１
Ｈ，ｍ，NH）；6.4（１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，NH）；
6.38，6.84，7.12および7.13（４Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝９H
z，C6H4）。
Ｂ異性体 分画２より酢酸エチルで結晶化して針状晶としてＮ−
（２−（１−Ｓ−アセチルメルカプト−２、メチルプロ
ピル）−４−メチルペンタノイル）−Ｏ−メチル−Ｌ−
チロシンＮ−メチルアミド（Ｂ異性体、0.14ｇ）を得
た。
mp157.5−158.5℃ 元素分析値 C23H36N2O4S1 実測値(%) Ｃ63.0 Ｈ8.4 Ｎ6.3 計算値(%) Ｃ63.3 Ｈ8.3 Ｎ6.4 δ(CDCl3)0.73−0.96（１２Ｈ，ｍ，２×CH(CH 3)2）；
1.1−1.32（２Ｈ，ｍ，CHCH 2CH）；1.54（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１０Hz，CH）；1.98（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，CH）；2.
33（３Ｈ，ｓ，CH3CO）；2.5（１Ｈ，ｍ，CH）；2.72
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz NHCH 3）；2.99（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Hz CH 2C6H4）；3.64（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz,CHS）；3.
78（３Ｈ，ｓ，OCH3）；4.58（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Hz，NH
-CH-CO）；5.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，NH）；6.11（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，NH）；6.83および7.13（４Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝９Hz，C6H4）。
(e)Ｎ−（２−（１−メルカプト−２−メチルプロピ
ル）−４−メチルペンタノイル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミド メタノール（１０ｍ）中の前記Ｓ−アセチル化合物の
２つの分離したジアステレオ異性体ペアーの各々（１１
０mg）をアルゴン雰囲気下に２０℃で６時間水性アンモ
ニア（３０％、１ｍ）で処理した。次いで溶媒を減圧
下に除去し、残留物をエーテルで磨砕して必要なチオー
ル（７５mg）を得た。
異性体Ａは針状晶として結晶化した。
mp１７５−１８５℃ 元素分析値 C21H34N2O3S 実測値(%) Ｃ64.2 Ｈ8.67 Ｎ7.0 計算値(%) Ｃ63.9 Ｈ8.7 Ｎ7.1 δ(CDCl3)0.76−1.06（１２Ｈ，ｍ，２×CH(CH 3)2）；
1.06−1.64（４Ｈ，ｍ，２×CH，CH2）；1.6（１Ｈ，
ｍ，CH-CO）；2.74（３Ｈ，ｍ，NHCH 3）；3.02（２Ｈ，
ｍ，CH 2C6H4O）；3.78（３Ｈ，ｓ，OCH3）；4.66（１
Ｈ，ｍ，NHCHCO）；6.02（１Ｈ，ｍ，NH）；6.34および
6.4（１Ｈ，各ｍ，NH）；6.8および7.12（４Ｈ，各ｄ，
各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
異性体Ｂは針状晶として結晶化した。
mp１５０−１５５℃。
元素分析値 C21H34N2O3S1 実測値(%) Ｃ64.0 Ｈ8.8 Ｎ6.9 計算値(%) Ｃ63.9 Ｈ8.7 Ｎ7.1 δ(CDCl3)0.68および1.0（６Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６Hz，CH
(CH 3)2）；0.76（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH(CH3)2）；0.
75−17.5（４Ｈ，ｍ，２×CH，CH2）；2.08（１Ｈ，
ｍ，CHCO）；2.76（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz，NHCH 3）；3.7
8（３Ｈ，ｓ，CH3O）；4.8（１Ｈ，ｍ，NHCHCO）；5.8
（１Ｈ，ｍ，NH）；6.72（１Ｈ，ｍ，NH）；6.8および
7.12（４Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，C6H4）。例４ Ｎ−〔２−（１−メルカプトエチル）−オクタノイル〕
−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド (a)２−（ジエチルホスホノ）オクタン酸エチルエステ
ル ２−ブロモオクタン酸エチルエステル（５０ｇ、0.2
Ｍ）を１５０℃でトリエチルホスフアイト（７５ｇ、0.
44Ｍ）と加熱し、温度を２００℃まで６時間にわたり上
昇させて留出物、bpt３７−６０℃を凝縮させた。反応
混合物を冷却し、高減圧（1.00mmHg）下に蒸留して２つ
の主分画を得た。
(a)トリエチルホスフアイトbp４０−７０℃および (b)２−（ジエチルホスホノ）オクタン酸エチルエステ
ル（49.5ｇ、0.16Ｍ）；bp１２０−１３０℃／0.5mmH
g。
元素分析値 C14H29O5P＋0.5H2O 実測値(%) Ｃ52.9 Ｈ9.4 計算値(%) Ｃ53.0 Ｈ9.5 δ(CDCl3)0.88（３Ｈ，ｍ，CH3）；1.32（１７Ｈ，ｍ，
(CH2)4、３×CH3）；1.9（２Ｈ，ｍ，CH2）；2.92（１
Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｊ＝２２Hz、Ｊ＝１０Hz、Ｊ＝４Hz、
CH-P）；4.18（６Ｈ，ｍ，３×CH2O）。
(b)ＥおよびＺエチル（２−ヘキシル）ブテ−２−エノ
エート 乾燥THF（１５０ｍ）中の２−（ジエチルホスホノ）
オクタン酸エチルエステル（２８ｇ、0.09Ｍ）を連続し
て撹拌しながら０℃でアルゴン雰囲気下に水素化ナトリ
ウム（3.3ｇ（８０％）0.11Ｍ）で処理した。反応混合
物を２０℃まで１時間にわたり温めた。次いで反応混合
物を−３０℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（１
００ｍ）中のアセトアルデヒド（１３ｇ、0.29Ｍ）を
滴下した。反応混合物を２０℃まで３時間にわたり温
め、減圧下で濃縮してガムを得た。残留物をジクロルメ
タンにとり、水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。
有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮してガムとし、これを減圧下で蒸留した。ＥおよびＺ
エチル（２−ヘキシル）ブテ−２−エノエートが主分画
として留出した（１４ｇ、0.07Ｍ）。bp６０−７０℃／
0.5mmHg。
元素分析値 C12H22O2＋0.9H2O 実測値(%) Ｃ67.6 Ｈ10.4 計算値(%) Ｃ67.2 Ｈ11.2 δ(CDCl3)0.88（３Ｈ，ｍ，CH3）；1.3（１１Ｈ，ｍ，
(CH2)4、CH3）；1.8および1.96（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８
Hz、CH 3CH）；2.3（２Ｈ，ｍ，CH2C）；4.2（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８Hz、CH2O）；5.94および6.8（１Ｈ，各ｑ，
各Ｊ＝８Hz、CH）。
(c)ＥおよびＺ（２−ヘキシル）ブテ−２−エン酸 メタノール（１５０ｍ）中のエチル（２−ヘキシル）
ブテ−２−エノエート（１２ｇ、0.06Ｍ）を水（１００
ｍ）中の水酸化ナトリウム（１５ｇ、0.375Ｍ）で還
流下に６時間処理した。次いで溶媒を減圧下に除去し、
残留物を水にとかし、ジクロルメタンで抽出した。水性
相を分離し、濃塩酸でpH１に酸性化し、ジクロルメタン
で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に濃縮して油状物とし、これを減圧下に蒸留して主分画
としてＥおよびＺ（２−ヘキシル）ブテ−２−エン酸
（10.1ｇ、0.06Ｍ）を得た。bp１００−１１０℃／0.55
mmHg。
元素分析値 C10H18O2＋0.5H2O 実測値(%) Ｃ68.2 Ｈ10.4 計算値(%) Ｃ68.5 Ｈ9.7 δ(CDCl3)0.88（３Ｈ，ｍ，CH3）；1.3（８Ｈ，ｍ，(CH
2)4）；1.84および2.04（３Ｈ，各ｍ，各CH3CH）；2.32
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH2）；6.14および6.94（１
Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝８Hz，CH）。
(d)２（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）オクタン
酸 （２−ヘキシル）ブテ−２−エノエート（９ｇ、４５m
M）を１１０℃で還流下に２４時間再蒸留したチオ酢酸
（２０ｇ）と加熱した。過剰なチオ酢酸を減圧下に除去
し、残留物をジクロルメタンにとかした。有機相を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍ）で５回抽出
し、水性抽出液を合併し、希塩酸でpH１に酸性化し、ジ
クロルメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に濃縮してガムとして２−（１−Ｓ−
アセチルメルカプトエチル）オクタン酸（8.9ｇ、３６m
M）を得た。
元素分析値 C12H22O3S 実測値(%) Ｃ58.25 Ｈ9.12 計算値(%) Ｃ58.5 Ｈ9.0 δ(CDCl3)0.88（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Hz、CH 3CH2）；1.14
−1.8（１０Ｈ，ｍ，(CH2)5）；2.34（３Ｈ，ｓ，CH3CO
S）；2.58（１Ｈ，ｍ，CHCO）；3.82（１Ｈ，ｍ，CH
S）。
(e)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）
オクタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンｔ−ブチル
エステル ジクロルメタン（２５ｍ）中の２−（１−Ｓ−アセチ
ルメルカプトエチル）オクタン酸（４ｇ、１６mM）を絶
えず撹拌しながら０℃で１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（2.8ｇ、0.018Ｍ）、Ｏ−メチルチロシンｔ−ブチ
ルエステル（4.6ｇ、１８mM）およびＮ−エチル−Ｎ′
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（3.6ｇ、１８mM）で処理した。反応混合物を室温ま
で一夜温め、次いでジクロルメタンで希釈し、水性飽和
炭酸水素ナトリウムおよび３Ｎクエン酸で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮してガ
ムとし、これをヘキサン中の２０％エーテルからヘキサ
ン中の５０％エーテルまでの勾配でシリカクロマトグラ
フイーにかけた。４０％エーテルで溶出した主分画より
４つの異性体すべてを含有するガムとしてＮ−〔２−
（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）−１−オキソオ
クチル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステ
ル（6.5ｇ、１４mM）を得た。
(f)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）
オクタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド ジクロルメタン（２０ｍ）中のＮ〔２−（１−Ｓ−ア
セチルメルカプトエチル）オクタノイル〕−Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル（５ｇ、0.01Ｍ）を
２０℃で２時間トリフルオロ酢酸（２０ｍ）で処理し
た。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジクロルメタン
（１００ｍ）に溶かし、Ｎ−メチルモルホリンで中性
に調整した。この溶液を０℃に冷却し、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（1.66ｇ、１１mM）、メチルアミン
塩酸塩（0.9ｇ、１３mM）およびＮ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（2.1ｇ、１１mM）で絶えず撹拌しながら処理した。反
応混合物をＮ−メチルモルホリンでpH７に調整し、２０
℃に１６時間にわたり温めた。次いでこの溶液をジクロ
ルメタンで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム、水お
よび水性クエン酸（１Ｍ）で続けて洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮してガムを得る。ジクロル
メタン中の酢酸エチル３０％〜７０％の勾配でシリカカ
ラムクロマトグラフイーを行く２つの主分画を得た。ジ
クロルメタン中５０％の酢酸エチルでの溶出によりジア
ステレオ異性体の「ペアーＡ」としてＮ−〔２−（１−
Ｓ−アセチルメルカプトエチル）オクタノイル〕−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（エーテルで結
晶化して針状晶とした）を得た（１．６ｇ）。mp１３８
−１４２℃。
元素分析値 C23H36N2O4S 実測値（％） Ｃ６３．３ Ｈ８．３ Ｎ６．４ 計算値（％） Ｃ６３．３ Ｈ８．３ Ｎ６．４ δ（CDC３）０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz CH 3C
H2）；１．１２および１．２（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６H
z，CH 3CHS），１．０４−１．７４（１０Ｈ，ｍ，(CH2)
5）：２．２４（１Ｈ，ｍ，CHCO）；２．３（３Ｈ，
ｓ，CH3COS）；２．７および２．７２（３Ｈ，各ｄ，各
Ｊ＝４Hz，NHCH3）；３．０（２Ｈ，ｍ，CH2C6H4）；
３．６６（１Ｈ，ｍ，CHS），３．７６および３．７８
（３Ｈ，各ｓ，CH3O）；４．６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８H
z，NHCHCO）：６．０４および６．１６（１Ｈ，各ｍ，N
H）６．４および６．７６（１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，N
H）；６．７６および７．１（２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８H
z，C6H4）。
ジクロルメタン中６０％酢酸エチルでの溶出によりジア
ステレオ異性体の「ペアーＢ」、Ｎ−〔２−（１−Ｓ−
アセチルメルカプトエチル）オクタノイル〕−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（エーテルで結晶化
して針状晶とした）を得た（１．１ｇ）。mp１６０−１
７０℃。
元素分析値 C23H36N2O4S 実測値（％） Ｃ６３．４ Ｈ８．４ Ｎ６．５ 計算値（％） Ｃ６３．３ Ｈ８．３ Ｎ６．４ δ（CDC３）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz CH 3C
H2）；０．９４−１．７４（１０Ｈ，ｍ，(CH2)5）；お
よび１．２６（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，CH3CS）；
２．２２（１Ｈ，ｍ，CHCO）；２．３（３Ｈ，ｓ，CH3C
OS）；２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz，CH 3NH）；３．
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CH 2C6H4）；３．６６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，CHS）３．７６（３Ｈ，ｓ，CH
3O）；４．６４（１Ｈ，各ｑ，Ｊ＝７Hz，NHCHCO）；
６．１および６．１８（１Ｈ，各ｍ，NH）６．３２およ
び６．４４（１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝９Hz，NH）；６．７６お
よび７．０８（２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
(g)Ｎ−〔２−（１−メルカプトエチル）−１−オクタ
ノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 異性体のＡペアーおよび異性体のＢペアーを別別に脱保
護して題記化合物を以下に記載の方法により「Ａ異性
体」および「Ｂ異性体」として得た。
メタノール（１０ｍ）中のＮ−〔２−（１−Ｓ−アセ
チルメルカプトエチル）オクタノイル〕−Ｏ−メチル−
Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（５００mg、１．１５m
M）をアルゴン雰囲気下に２０℃で１６時間４０％アン
モニア水溶液（５ｍ）で処理した。次いで溶媒を減圧
下に除去し、残留物をエーテルと磨砕して（異性体の
「ペアーＡ」）としてＮ−〔２−（１−メチルカプトエ
チル）オクタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミドを得た（３２０mg）。mp１９０−１９５
℃。
元素分析値 C21H34N2O3S＋０．２５H2O 実測値（％） Ｃ６３．０ Ｈ８．７ Ｎ７．１ 計算値（％） Ｃ６３．２ Ｈ８．７ Ｎ７．０ δ（CDC３）０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH 2C
H3）；１．１６および１．３２（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝５
Hz，CH 3CHSH）；１．２２および１．３８−１．７２
（１０Ｈ，ｍ，(CH2)5）；２．０８（１Ｈ，ｍ，-CHC
O）；２．７４（３Ｈ，ｄ，CH 3NH）；３．０２（３Ｈ，
ｍ，CHSH，CH 2C6H5）；３．７６（３Ｈ，ｓ，CH3O）；
４．６２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝６Hz，NHCHCO）；６．０
６（１Ｈ，ｍ，NH）；６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，
NH）；６．７６および７．１（２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８H
z，C6H4）。
異性体の「ペアーＢ」としてＮ−〔２−（１−メルカプ
トエチル）オクタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド（３２０mg）を得た。mp１９８−２０
０℃。
元素分析値 C21H34N2O3S＋０．２５H2O 実測値（％） Ｃ６３．４ Ｈ８．７ Ｎ７．１ 計算値（％） Ｃ６３．２ Ｈ８．７ Ｎ７．０ δ（CDC３）０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH2 C
H 3）；１．３および１．３６（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６H
z，CH 3CHSH）；０．９４−１．７６（１０Ｈ，ｍ，(C
H2)5）；２．０４（１Ｈ，ｍ，CHCO）；２．７４および
２．７５（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝５Hz，CH3HN）；３．１
２（３Ｈ，ｍ，CHSH，CH 2C6H4）３．７８（３Ｈ，ｓ，O
CH3）；４．６（１Ｈ，ｍ，NHCHCO）６．０４および
６．２６（１Ｈ，各ｍ，NH）６．７８および７．１（２
Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
例５ Ｎ−〔２−（１−メチルカプトエタル）ヘキサノイル〕
−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド (a)２−（ジエチルホスホノ）ヘキサン酸メチルエステ
ル ２−ブロモヘキサン酸メチルエステル（９０ｇ、０．４
３Ｍ）およびトリエチルホスフアイト（１５０ｇ、０．
９Ｍ）を１０５℃で加熱し、温度を２００℃まで６時間
にわたり上昇させて留出物、bp３７−６０℃を採取し
た。反応混合物を２０℃に冷却し、高減圧下（０．５mm
Hg）に蒸留して２つの主分画を得た。
(a)トリエチルホスフアイトbp５０−１００℃、 (b)２−（ジエチルホスホノ）ヘキサン酸メチルエステ
ル（６７．５ｇ、０．２５Ｍ）、bp１００−１１５℃／
０．５mmHg。
元素分析値 C11H23O5P1＋０．５H2O 実測値（％） Ｃ４８．０ Ｈ９．１ 計算値（％） Ｃ４８．０ Ｈ８．８ δ（CDC３）０．９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH3）；
１．３４（１０Ｈ，ｍ，２×CH3，２×CH2）；１．９
（２Ｈ，ｍ，CH2）；２．９８（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｊ
＝２３Hz，Ｊ＝１２Hz，Ｊ＝４Hz，CHP）；３．７６
（３Ｈ，ｓ，CH3）；４．１６（４Ｈ，ｍ，２×CH
2O）。
(b)ＥおよびＺ２−（ブチル）−ブテ−２−エン酸メチ
ルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍ）中の２−（ジエ
チルホスホノ）ヘキサン酸メチルエステル（５３．２
ｇ、０．２Ｍ）にアルゴン雰囲気下に０℃で絶えず攪拌
しながら水素化ナトリウム（５．３ｇ、０．２２Ｍ）を
加えた。水素の放出がやんだ液、反応混合物を室温まで
温めた。次いで反応混合物を−３０℃まで冷却し、この
溶液を絶えず攪拌しながら１０分間にわたりアセトアル
デヒド（３０ｇ、０．６６Ｍ）を滴下した。反応混合物
を２０℃に１６時間にわたり温め、次いで減圧下に濃縮
してガムとし、これをエーテルに溶かした。このエーテ
ル溶液を水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られたガムを
減圧蒸留してＥおよびＺ２−（ブチル）−ブテ−２−エ
ン酸メチルエステル（７．８ｇ）、bp５０−６０℃／
０．８mmHgを得た。
元素分析値 C9H16O2＋０．５H2O 実測値（％） Ｃ６５．０ Ｈ１０．１ 計算値（％） Ｃ６５．４ Ｈ１０．４ δ（CDC３）０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH 3C
H2）；１．３４（４Ｈ，ｍ，２×CH2）；１．８および
１．９６（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，CH 3CH）；２．３
２（２Ｈ，ｍ，CH2−Ｃ）；３．７２および３．７４
（３Ｈ，各ｓ，CH3O）；５．９６および６．８４（１
Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝７Hz，CH）。
(c)ＥおよびＺ２−（ブチル）−ブテ−２−エン酸 メタノール（５０ｍ）中のＥおよびＺ２−（ブチル）
−ブテ−２−エン酸メチルエステル（７．５ｇ）を還流
下に１６時間水性水酸化ナトリウム（２０ｍ中１０
ｇ）で処理した。この溶液を減圧下に濃縮してガムと
し、水で希釈してジクロルメタンで抽出する。水性溶液
を分離し、濃塩酸でpH１に酸性化し、ジクロルメタンで
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
得られた油状物を減圧蒸留してＥおよびＺ２−（ブチ
ル）−ブテ−２−エン酸（５．１ｇ）、bp１００−１０
５℃／０．６mmHgを得た。
元素分析値 C8H14O2＋０．２５H2O 実測値（％） Ｃ６５．６１ Ｈ１０．０ 計算値（％） Ｃ６５．５ Ｈ１０．０ δ（CDC３）０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH 3C
H2）；１．３８（４Ｈ，ｍ，２×CH2）；１．８４およ
び２．０４（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，CH 3CH）；２．
３２（２Ｈ，ｍ，CH2C）；６．１４よび６．９８（１
Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝７Hz，CH）。
(d)２−（RS）−１（RS）−Ｓ−アセチルメルカプトエ
チル−ヘキサン酸 チオ酢酸（２０ｍ）中のＥおよびＺ２−（ブチル）−
ブテ−２−エン酸（５ｇ）を２６時間還流加熱した。過
剰のチオール酢酸を減圧下に除去し、残留物をジクロメ
タンに溶かした。有機溶液を水性飽和炭酸水素ナトリウ
ム（３×２００ｍ）で抽出し、水性抽出液を合併し、
濃塩酸でpH１に酸性化した。この水性抽出液自体をジク
ロルメタンで抽出し、この有機溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に濃縮して淡黄色ガムとして２−（RS）
−（１−（RS）−１−Ｓ−アセチルメルカプトチル）−
ヘキサン酸（４．５ｇ）を得た。
δ（CDC３）０．９（３Ｈ，ｍ，CH3）；１．３６（７
Ｈ，ｍ，２×CH2，CH3）；１．６８（２Ｈ，ｍ，C
H2）；２．３２（３Ｈ，ｓ，CH3COS）；２．５６（１
Ｈ，ｍ，CHCO）；３．８２（１Ｈ，ｍ，CHS）。
(e)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）
−ヘキサノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチ
ルアミド ジクロルメタン（５０ｍ）中の２−（RS）−（１−
（RS）−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）ヘキサン酸
（４ｇ、１８．３mM）を０℃で絶えず攪拌しながらＮ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（３．５ｇ、１８．３mM）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（２．８ｇ、１８．６mM）およ
びＯ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（４ｇ、
１９．２mM）で処理した。反応混合物を２０℃まで４８
時間にわたり温めた。反応混合物をジクロルメタンで希
釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウム、水および水性クエ
ン酸（１Ｍ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮しガムを得、これをジクロルメタン
中３０％の酢酸エチルからジクロルメタン中の６０％の
酢酸エチルまでの勾配を用いてシリカラムクロマトグラ
フイーを行い、２対のジアステレオ異性体を得た。
より早く流出するペア−Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチル
メルカプトエチル）−ヘキサノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド（ペア−Ａ、１．３５ｇ）
は酢酸エチル／エーテルで結晶化して針状晶として採取
した。mp１３５−１４０℃。
元素分析値 C21H32N2O4S1 実測値（％） Ｃ６１．９ Ｈ８．０ Ｎ６．８ 計算値（％） Ｃ６１．７ Ｈ７．９ Ｎ６．９ δ（CDC３）０．８４（３Ｈ，ｓ，CH3）；１．１２お
よび１．１８（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，CH 3CH）；
１．２６（４Ｈ，ｍ，２×CH2）；１．６２（２Ｈ，
ｍ，CH2）；２．２６（１Ｈ，ｍ，CH）；２．３（３
Ｈ，ｓ，CH3）；２．７３および２．７５（３Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝４Hz，CH3NH）；３．０２（２Ｈ，ｍ，CH 2C6
H4）；３．６（１Ｈ，ｍ，CHS）；３．７８（３Ｈ，
ｓ，OCH3）；４．６４（１Ｈ，１，Ｊ＝８Hz，NHCHC
O）；６．１２および６．２４（１Ｈ，各ｍ，NH）；
６．４および６．５８（１Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝９Hz，N
H）；６．８および７．１４（４Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８H
z，C6H4）。
より遅く流出するペアーＮ−〔２−（１−Ｓ−アセチル
メルカプトエチル）−ヘキサノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド（ペアーＢ、１．２ｇ）
（酢酸エチル／エーテルから針状晶として結晶化し
た）、mp１５０−１５５℃。
元素分析値 C21H32N2O4S1 実測値(%) Ｃ６１．８ Ｈ８．０ Ｎ６．８ 計算値(%) Ｃ６１．７ Ｈ７．９ Ｎ６．９ δ（CDC３）０．８２（３Ｈ，ｓ，CH3）；１．２６お
よび１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH3CH）；１．０２
−１．６（６Ｈ，ｍ，３×CH2）；２．２４（１Ｈ，
ｍ，CHCO）；２．３２（３Ｈ，ｓ，CH3COS）；２．７６
（３Ｈ，ｍ，CH3NH）；３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７H
z，CH2C6H4）；３．８（１Ｈ，ｍ，CHS）；３．７８
（３Ｈ，ｓ，CH3O）；４．６８（１Ｈ，クインテツト、
Ｊ＝６Hz NHCHCO）；６．３２および６．７８（１Ｈ，
各ｍ，NH）；６．４２および６．５４（１Ｈ，各ｄ，各
Ｊ＝７Hz，NH）；６．７８および７．１２（４Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
(f)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−メルカプトエチル）ヘキサノ
イル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 前記Ｓ−アセチル化合物の２対、分離したジアステレオ
異性体（各２００mg）をそれぞれメタノール（２０ｍ
）に溶かし、アルゴンの雰囲気下に２０℃で１時間３
０％水性アンモニア（５ｍ）で処理した。溶媒を減圧
下に蒸発させ、残留物をエーテルで磨砕して必要なチオ
ール（１５０mg）を得た。酢酸エチル／エーテルで結晶
化して針状晶を得た。Ｎ−〔２−（１−Ｓ−メルカプト
エチル）ヘキサノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド（ペアーＡ）、mp１９３−１９６℃。
元素分析値 C19H30N2O3S1＋０．７H2Ｏ 実測値（％） Ｃ５９．６ Ｈ８．２ Ｎ８．７ 計算値（％） Ｃ６０．１ Ｈ８．３ Ｎ７．４ δ（CDC３）０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz，CH3）；
１．１４−１．７８（６Ｈ，ｍ，３×CH2）；１．２お
よび１．３４（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，CH 3CH）；
２．１０（１Ｈ，ｍ，CHCO）；２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４Hz，CH 3NH）；３．０６（３Ｈ，ｍ，CH 2C6H2CH
S）；３．７８（３Ｈ，ｓ，CH3O）；４．６２（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝８Hz，NHCHCO）；５．９４（１Ｈ，ｍ，NH）；
６．３８（１Ｈ，ｍ，NH）；６．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Hz，C6 H 4）；７．１４および７．１（２Ｈ，各ｄ，各Ｊ
＝８Hz，C6H4）。
。 Ｎ−〔２−（１−Ｓ−メルカプトエチル）ヘキサノイ
ル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（ペ
アーＢ）（酢酸エチル／エーテルで針状晶として結晶化
した）、mp１９８−２０２℃。
元素分析値 C19H30N2O3S1 実測値（％） Ｃ６２．２ Ｈ８．２ Ｎ７．８ 計算値（％） Ｃ６２．３ Ｈ８．３ Ｎ７．６ δ（CDC３）０．８２（３Ｈ，ｍ，CH3）；０．８８−
１．７２（６Ｈ，ｍ，３×CH2）；１．３および１．３
６（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝７Hz，CH 3CH）；２．０４（１
Ｈ，ｍ，CH）；２．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz，CH 3N
H）；３．０４（３Ｈ，ｍ，CH 2C6H4，CHS）；３．７８
（３Ｈ，ｓ，OCH3）；４．７（１Ｈ，ｍ，NHCHCO）；
６．２８および６．３６（１Ｈ，各ｍ，NH）；６．５８
（１Ｈ，ｍ，NH）；６．７８および７．１（４Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
例６ Ｎ−〔２−（１−メルカプトエチル）−４−メチルペン
タノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メチル
アミド (a)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）
−４−メチルペンタノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレ
オニン 例１のごとく製造した２−（RS）−（１−Ｓ−アセチル
メルカプトエチル）−４−メチルペンタン酸（５００m
g、２．４mM）をジクロメタン（１０ｍ）に溶かし、
０℃で攪拌した溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（３９．８mg、２．６mM）、Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレ
オニンＮ−メチルアミド（５７７mg、２．６mM）、Ｎ−
エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩（４９９mg、２．６mM）、そして最後に
Ｎ−メチルモルホリン（２６２mg、２．６mM）を加え
た。２０℃で１６時間後この混合物をジクロメタン（１
０ｍ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、クエ
ン酸（１Ｍ）、そして最後に水性飽和塩化ナトリウムで
順に洗浄した。有機相から単離した物質を４：１ジクロ
ルメタン−酢酸エチルを用いてシリカクロマトグラフイ
ーで精製して所望のペプチドを分離した２対のジアステ
レオ異性体として得た。より早く流出するジアステレオ
異性体のペアー（「ペアーＡ」）（０．２０ｇ）は１：
１ジクロルメタン−酢酸エチル中でRf＝０．５２、mp１
０６−１３１℃である。
元素分析値 C22H34N2O4S 実測値（％） Ｃ６２．４ Ｈ８．２ Ｎ６．７ 計算値（％） Ｃ６２．５ Ｈ８．１ Ｎ６．６ δ（CDC3）０．８８および０．９（６Ｈ，各ｄ，各Ｊ
＝８Hz，（CH3)2C）；１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，
CH 3CHO）；１．３および１．３２（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝
７Hz，CH 3CHS）；１．２−１．８４（３Ｈ，ｍ，CH2C
H）；２．３および２．３２（３Ｈ，各ｓ，CH3COS）；
２．４８（１Ｈ，ｍ，CHCO）；２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Hz，CH3NH）；３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH
S）；４．１２（１Ｈ，ｍ，CHO）；４．５６（１Ｈ，
ｍ，NHCHCO）；４．６６（２Ｈ，ｓ，CH 2C6H5）；６．
４４（１Ｈ，ｍ，NH）；６．６６および６．７２（１
Ｈ，各ｍ，NH）；７．３（５Ｈ，ｍ，C6H5）。
より遅く流出するジアステレオ異性体のペアー（「ペア
ーＢ」）（０．２４ｇ）は１：１ジクロルメタン−酢酸
エチル中Rf＝０．４４、mp１２８−１４３℃である。
元素分析値 C22H34N2O4S＋０．５H2O 実測値（％） Ｃ６１．６ Ｈ８．１ Ｎ６．５ 計算値（％） Ｃ６１．２ Ｈ８．２ Ｎ６．５ δ（CDC3）０．９（６Ｈ，ｍ，（CH3)2C）；１．１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH 3CHO）；１．３４および１．
３６（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，CH 3CHS）；１．１８−
１．８６（３Ｈ，ｍ，CH2CH）；２．３２（３Ｈ，ｓ，C
H3COS）；２．５（１Ｈ，ｍ，CHCO）；２．８４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，CH 3NH）；３．７４（１Ｈ，ｍ，CH
S）；４．２（１Ｈ，ｍ，CHO）；４．５２（１Ｈ，ｍ，
NHCHCO）；４．６２および４．３（２Ｈ，各ｓ，CH 2C6H
5）；６．５２および６．７各（１Ｈ，ｍ，NH）；７．
３（５Ｈ，ｍ，C6H5）。
(b)Ｎ−〔２−（１−メルカプトエチル）−４−メチル
ペンタノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メ
チルアミド 前記Ｓ−アセチル化合物のジアステレオ異性体の第一の
ペアー（「ペアーＡ」）（０．１５ｇ）を脱気したメタ
ノール（１０ｍ）にとり窒素雰囲気下に２４時間３０
％アンモニア水溶液（２ｍ）で処理した。反応混合物
を２４時間にわたり凍結乾燥し、１対のジアステレオ異
性体（「ペアーＡ」）を含有する白色粉末として必要な
チオール（０．１ｇ）、mp１５６−１５９℃を得た。
元素分析値 C20H32N2O3S 実測値（％） Ｃ６２．６５ Ｈ８．５ Ｎ７．３ 計算値（％） Ｃ６３．１ Ｈ８．５ Ｎ７．４ δ（CDC3）０．９２（６Ｈ，ｍ，(CH 3)2CH）；１．１
４および１．１５（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６Hz，CH 3CHS
H）；１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH3）；１．５８
（３Ｈ，ｍ，CH2CH）；２．３（１Ｈ，ｍ，CHCO）；
２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，NHCH 3）；３．１２
（１Ｈ，ｍ，CHO）；４．１４（１Ｈ，ｍ，CHS）；４．
８６（１Ｈ，ｍ，NHCHCO）；４．６６（２Ｈ，ｓ，CH 2C
6H5）；６．４８（１Ｈ，ｍ，NH）；６．７（１Ｈ，
ｍ，NH）および７．３２（５Ｈ，ｍ，C6H5）。
１．１４および１．１５でのピークの割合は異性体比
２：１を示す。
(a)項で製造したＳ−アセチル化合物の第二のジアステ
レオ異性体ペアー（「ペアーＢ」）を同じ方法で処理し
て二つのジアステレオ異性体（「ペアーＢ」）の混合物
として所望のチオール、０．１ｇ、mp１６６−１６９℃
を得た。
元素分析値 C20H32N2O3S 実測値（％） Ｃ６２．６ Ｈ８．５ Ｎ７．２ 計算値（％） Ｃ６３．１ Ｈ８．５ Ｎ７．４ δ（CDC3）０．９４（６Ｈ，ｍ，(CH 3)2CH）；１．１
２および１．１８（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６Hz，CH 3CHS
H）；１．３８および１．４２（３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６H
z′ＣＨＣＨＯ）；１．７２（３Ｈ，ｍ，CH2CH）；２．
３２（１Ｈ，ｍ，CHCO）；２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Hz，NHCH 3）；３．１２（１Ｈ，ｍ，CHO）；４．２（１
Ｈ，ｍ，CHS）；４．５６（１Ｈ，ｍ，NHCHCO）；４．
６２（２Ｈ，ｓ，CH 2C6H5）；６．６（１Ｈ，ｍ，N
H）；６．７（１Ｈ，ｍ，NH）および７．３２（５Ｈ，
ｍ，C6H5）。
１．１２および１．１８でのピークの割合は（１．３８
および１．４２においても繰返した）２つのジアステレ
オ異性体の比２：１を示した。
例７ Ｎ−〔２−（１−Ｓ−メルカプトエチル）−４−メチル
−ペンタノイル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミド (a)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）
−４−メチル−ペンタノイル〕−Ｌ−アラニンＯ−ｔ−
ブチルエステル ジクロルメタン（３０ｍ）中の２−(RS)−（１−(RS)
−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）−４−メチル−ペン
タン酸（２．６３ｇ、１２．５mmole）の冷却（０℃）
攪拌溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１
４ｇ、１４mmole）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．６９
ｇ、１４mmole）およびＮ−メチルモルホリン（１．１
４ｇ、１４mmole）を加えた。０℃で１５分後、ジクロ
ルメタン（２０ｍ）中のＬ−アラニンＯｔ−ブチルエ
ステル（１．８ｇ、１２．５mmoleの溶液を加え、反応
混合物を攪拌し、一夜室温まで温めた。次いでこの反応
混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、３Ｎクエ
ン酸および水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に蒸発させて油状物を得た。シリカ
カラムクロマトグラフイーにかけヘキサン中のジエチル
エーテルの勾配で溶出して次の生成物を得た。
異性体Ａ ０．３６ｇ、油状物。
実測値〔m+1〕＋＝３４６．２０５２。
C17H32N2O4Sとして３４６．２０５２。
δ（CD3OD）０．９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(C
H 3)2）；１．０−１．８（３Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2）；
１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz CHCH 3）；１．４５
（９Ｈ，ｓ，OC(CH3)3）；２．２９（３Ｈ，ｓ，SCOC
H3）；２．６６（１Ｈ，クインテット、Ｊ＝５Hz、CH3C
HSCHCO）；３．７５（１Ｈ，クインテット、Ｊ＝５Hz、
CH3 CHS）および４．２５（１Ｈ，ｍ，α−CH）。
続いての溶出で次の生成物を得た。
異性体Ｂ ０．８３ｇ、油状物。
実測値〔m+1〕＋＝３４６．２０５２。
C17H32N2O4Sとして３４６．２０５２。
δ（CD3OD）０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH(C
H3)2）；０８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz CH(CH 3)2）；
１．２３−１．８（３Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2）；１．３
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH 3）；１．３４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH 3）；１．４６（９Ｈ，ｓ，OC(CH3)
3）；２．３２（３Ｈ，ｓ，SCOCH3）；２．４５（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Hzおよび３Hz，CH3CHSCHCO）；３．７
２（１Ｈ，ｍ，CH 3CHS）および４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７および１４Hz，α−CH）。
さらに溶出して次の生成物を得た。
異性体Ｃ １．０９ｇ、固形物。
実測値〔m+1〕＋＝３４６．２０５２。
C17H32N2O4Sとして３４６．２０５２。
δ（CD3OD）０．９２（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Hz，CH(CH 3)
2）；１．２−１．８（３Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2）；１．
２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH 3）；１．３４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH 3）；１．４５（９Ｈ，ｓ，OC
(CH3)3）；２．３１（３Ｈ，ｓ，SCOCH3）；２．４８
（１Ｈ，ｍ，CH3CHSCHCO）；３．６４（１Ｈ，ｍ，CH3 C
HS）および４．２１（１Ｈ，ｍ，α−CH）。
(b)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）
−４−メチル−ペンタノイル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブチ
ルアミド 異性体Ａ 上記エステル（異性体Ａ）（２９４mg、０．８mmole）
を室温で２時間１０：１TFA／水で処理した。次いで揮
発物質を減圧下に除去し、残留物をジクロルメタンにと
り、Ｎ−メチルモルホリンで中和した。０℃に冷却後１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３７mg、０．９mm
ole）を加え、続いてｎ−ブチルアミン（６６mg、０．
９mmole）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７３mg、０．
９mmole）を加えた。次いで反応混合物を一夜室温まで
温め攪拌する。ジクロルメタン（１５ｍ）で希釈した
後反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および３
Ｎクエン酸で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮して固形物
を得た。メタノール／水で再結晶して白色固形物として
題記化合物（４７mg）、mp１４０−１４１℃を得た。
元素分析値 C17H32N2O3S 実測値（％） Ｃ５９．６２ Ｈ９．６３ Ｎ８．０４ 計算値（％） Ｃ５９．２７ Ｈ９．３６ Ｎ８．１３ δ（CDC3）０．９３（９Ｈ，ｍ，CH2 CH 3CH2(C
H 3)2）；１．２−１．８４（７Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2，C
H 2 CH 2CH3））；１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz CHC
H 3）；１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH 3）；２．
３７（３Ｈ，ｓ，SCOCH3）；２．５５（１Ｈ，ｍ，CH3C
HSCHCO）；３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，NHCH 2）；
３．７５（１Ｈ，ｍ，CH3 CHS）；４．５０（１Ｈ，ｍ，
α−CH）および６．５−６．８（２Ｈ，ｍ，CONH×
２）。
異性体Ｂ 上記エステル異性体Ｂ（３７５mg、１．０３mmole）を
室温で２時間１０：１TFA／水で処理した。次いで揮発
物質を減圧下に除去し、残留物をジクロルメタンにと
り、Ｎ−メチルモルホリンで中和した。０℃に冷却した
後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６８mg、１．
１mmole）を加え、続いてｎ−ブチルアミン（８０mg、
１．１mmole）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボイミド塩酸塩（２１１mg、
１．１mmole）を加えた。次いで反応混合物を一夜室温
まで温め攪拌する。ジクロルメタン（１５ｍ）で希釈
した後反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び３Ｎクエン酸で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮して固
形物を得た。メタノール／水で再結晶して白色固形物
（１５４mg）、mp１４０−１４１℃として題記化合物を
得た。
元素分析値 C17H32N2O3S 実測値（％） Ｃ５８．９８ Ｈ９．３５ Ｎ７．８４ 計算値（％） Ｃ５９．２７ Ｈ９．３６ Ｎ８．１３ δ（CDC3）０．９１（９Ｈ，ｍ，CH2 CH 3CH(CH 3)2）；
１．２−１．８（７Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2，CH 2 CH 2C
H3））；１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz CHCH 3）；
１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH 3）；２．３３
（３Ｈ，ｓ，SCOCH3）；２．４５（１Ｈ，ｍ，CH3CHSCH
CO）；３．２６（２Ｈ，ｍ，NHCH 2）；３．７０（１
Ｈ，クインテツト、Ｊ＝７Hz，CH3 CHS）；４．５７（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７および１４Hz，α−CH）；６．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CONH）および６．８６（１Ｈ，ｍ，
CONH）。
異性体Ｃ 上記エステル（異性体Ｃ）（４５０mg、１．２３mmol
e）を室温で２時間１０：１TFA／水で処理した。次いで
揮発物質を減圧下に除去し、残留物をジクロルメタン
（１０ｍ）にとり、Ｎ−メチルモルホリンで中和し
た。０℃に冷却後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１９９mg、１．３mmole）を加え、続いてｎ−ブチル
アミン（９５mg、１．３mmole）およびＮ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボイミド塩
酸塩（２５０mg、１．３mmole）を加えた。次いで反応
混合物を一夜室温まで温め攪拌した。ジクロルメタン
（１５ｍ）で希釈後反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および３Ｎクエン酸で洗浄し、乾燥し、減圧
下に濃縮して固形物を得た。メタノール／水で再結晶し
て白色固形物として題記化合物、２３９mg、mp１２０−
１２２℃を得た。
元素分析値 C17H32N2O3S 実測値（％） Ｃ５９．００ Ｈ９．３８ Ｎ７．７４ 計算値（％） Ｃ５９．２７ Ｈ９．３６ Ｎ８．１３ δ（CDC3）０．９０（９Ｈ，ｍ，CH2 CH 3，CH(C
H 3)2）；１．２−１．８（７Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2），C
H 2 CH 2CH3）；１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz CHC
H3）；１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHCH 3）；２．
３４（３Ｈ，ｓ，SCOCH3）；２．４５（１Ｈ，ｍ，CH3C
HSCHCO）；３．２５（２Ｈ，ｍ，NHCH 2）；３．７２
（１Ｈ，クインテツト、Ｊ＝７Hz，CH3 CHS）；４．６０
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７および１４Hz，α−CH）；６．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CONH）および６．９５（１Ｈ，
ｍ，CONH）。
(C)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−メルカプトエチル）−４−メ
チル−ペンタノイル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミド 異性体Ａ 脱気したメタノール（１０ｍ）中の上記（異性体Ａ）
からのＳ−アセテート（４７mg）の溶液に希水酸化アン
モニウム水溶液（２ｍ）を加えた。室温で２４時間攪
拌後反応混合物を減圧下に濃縮して白色固形物（３６m
g）を得た。
実測値〔m+1〕+＝３０３．２０９６ C15H30N2O2Ｓとして３０３．２１０６。
δ（CDC3）０．９２（９Ｈ，ｍ，CH(CH 3)2，CH2 C
H 3）；１．２２−１．８３（７Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2，C
H 2 CH 2CH3）；１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CHC
H 3）；１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CHCH 3）；２．
２４（１Ｈ，ｍ，CH3CHSCHCO）；３．１３（１Ｈ，ｍ，
CH3 CHS）；３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，NHCH 2）；
４．５５（１Ｈ，ｍ，α−CH）；６．３８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Hz，CONH）および６．６０（１Ｈ，ｍ，CONH）。
異性体Ｂ 脱気したメタノール（１０ｍ）中の上記（異性体Ｂ）
からのＳ−アセテート（１１９mg）の溶液に希水酸化ア
ンモニウム水溶液（２ｍ）を加えた。室温で９時間攪
拌後反応混合物を減圧下に濃縮して白色固形物（７５m
g）を得た。
実測値（％）〔m+1〕＋＝３０３．２０９６ C15H30N2O2Sとして３０３．２１０６ δ（CDC3）０．９２（９Ｈ，ｍ，CH(CH 3)2，CH2 C
H 3）；１．２４−２．００（７Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2，C
H 2 CH 2CH3）；１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，CHC
H 3）；１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CHCH 3）；２．
２６（１Ｈ，ｍ，CH3CHSCHCO）；３．０８（１Ｈ，ｍ，
CH3 CHS）；３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，NHCH 2）；
４．５（１Ｈ，ｍ，α−CH）および６．５０（２Ｈ，
ｍ，２×CONH）。
異性体Ｃ 脱気したメタノール（１０ｍ）中の上記（異性体Ｃ）
からのＳ−アセテート（１３１mg）の溶液に希水酸化ア
ンモニウム水溶液（２ｍ）を加えた。室温で６４時間
攪拌後反応混合物を減圧下に濃縮して白色固形物、９０
mg、mp１２２−１２５℃を得た。
元素分析値 C15H30N2O2S 実測値（％） Ｃ５９．３６ Ｈ１０．２０ Ｎ９．０
３ Ｓ１０．３７ 計算値（％） Ｃ５９．５６ Ｈ１０．００ Ｎ９．２
６ Ｓ１０．６０ δ（CDC3０．９２（９Ｈ，ｍ，CH(CH 3)2，CH2 CH 3）；
１．２２−１．８３（７Ｈ，ｍ，CH 2 CH(CH3)2），CH 2 CH
2CH3）；１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz CHCH 3）；
１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，CHCH 3）；２．２２
（１Ｈ，ｍ，CH3CHSCHCO）；３．１０（１Ｈ，ｍ，CH3 C
HS）；３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，NHCH 2）；４．
５０（１Ｈ，ｍ，α−CH）および６．１５−６．４４
（２Ｈ，ｍ，CONH）。
別法として、例１の化合物異性体Ｂ１は、可能性のある
四つの異性体のうち二つだけを製造する、従つて高収率
の合成経路であるジアステレオ選択合成（例８）により
製造することもできる。
例８ Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）−４
−メチルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド (a)Ｎ−〔２−（２−メチルプロピル）−ブテ−２−エ
ノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 乾燥ジクロルメタン（２００ｍ）およびＮ−メチルモ
ルホリン（６５ｍ）中の例１に記載のごとく製造した
２−（２−メチルプロピル）−ブテ−２−エン酸（３７
ｇ、０．２６１Ｍ）を−５℃で３０分にわたりオキサリ
ルクロリド（３３．２ｇ、０．２６１Ｍ）で処理した。
この混合物を１０分間還流加熱し、次いで約−６０℃に
最冷却し、乾燥ジクロルメタン（１００ｍ）中のＯ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（５１ｇ、０．
２４５Ｍ）を３０分にわたり添加した。この混合物を約
１時間にわたり室温まで温め、多量のジクロルメタンで
希釈し、次いで水性水酸化ナトリウム（０．１Ｎ）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩水で洗浄し
た。有機抽出液を乾燥し、減圧下に蒸発させて黄色ガム
としてＮ−〔２−（２−メチルプロピル）−ブテ−２−
エノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルア
ミド（８１ｇ）を得た。
δ（CDC3）０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，(CH 3)2C
H)；１．５８（１Ｈ，ｍ，CH(CH3)2）；１．７４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz CH 3CH）；２．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Hz，CHCH 2C）；２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Hz，NH
CH 3）；３．０６（２Ｈ，ｍ，CH 2C6H4）；３．７９（３
Ｈ，ｓ，OCH3）；４．６０（１Ｈ，ｍ，NHCHCO）；５．
９０（１Ｈ，ｍ，NH）；６．３２（１Ｈ，ｍ，CH3 C
H）；６．３６（１Ｈ，ｍ，NH）；６．８１および７．
１４（４Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝８Hz，C6H4）。
シリカプレートによる薄層クロマトグラフイーでは酢酸
エチルでRf＝０．４５である。
(b)Ｎ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチル）
−４−メチルペンタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド 前記化合物（８０ｇ、０．２４１Ｍ）を室温で５日間チ
オ酢酸（４００ｍ）と窒素雰囲気下に暗黒中で攪拌し
た。過剰な酸を回転蒸発器で除去した（温度は４５℃以
下）。残留物をジクロルメタン中の２０％アセトニトリ
ルを用いてシリカクロマトグラフイーにかけ二つのジア
ステレオ異性体を得た。より早く流出するジアステレオ
異性体はＮ−〔２−（１−Ｓ−アセチルメルカプトエチ
ル）−４−メチル−１−オキソペンチル〕−Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（異性体Ｂ１）（酢酸
エチル／ヘキサンで淡黄色針状晶として結晶化した）で
あつた。mp８５−８６℃。
元素分析値 C21H32N2O4S＋０．２H2O 実測値（％） Ｃ６１．０８ Ｈ７．８１ Ｎ６．８０ 計算値（％） Ｃ６１．２０ Ｈ７．９２ Ｎ６．８０ これは例１に記載の異性体Ｂ１とNMRおよび１Ｒスペク
トルで一致した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ハリー ジヨン ワツズワース イギリス国ハイ ウイコウム，セント マ ーガレツツ グロウブ 82

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、Ｒ1は、炭素原子１−６個を有する直鎖状また
    は分枝鎖状アルキル、炭素原子３−７個を有するシクロ
    アルキル、フェニルまたは置換基として炭素原子１−６
    個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルあるいは炭素
    原子３−７個を有するシクロアルキルを有するフェニル
    であり； Ｒ2及びＲ4は、炭素原子１−６個を有する直鎖状または
    分枝鎖状アルキルあるいは炭素原子３−７個を有するシ
    クロアルキルであり； そして Ｒ3は、炭素原子１−６個を有する直鎖状または分枝鎖
    状アルキル、炭素原子３−７個を有するシクロアルキ
    ル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシベンジルまた
    はベンジルオキシベンジルであり、このオキシアルキル
    またはアルコキシ部分は１−６個の炭素原子を含有し、
    そしてａ、ｂおよびｃはキラル中心を表わし、場合によ
    りＲまたはＳ配置をとる） で示される化合物。
  2. 【請求項２】式 で表わされる特許請求の範囲第１項の化合物。
  3. 【請求項３】次の位置にＮＭＲスペクトルピークを有す
    る特許請求の範囲第２項の化合物、 〔δ(CDCl3)〕0.86(6H,d,J＝5Hz,(CH3)2CH)；1.2 (3H,d,J＝6Hz,CH3CHSH)；1.54(3H,m,CHCH2)；2.2 (1H,m,CHCO)；2.72(3H,d,J＝4Hz,NHCH 3)；3.02 (3H,m,CH 2C6H4,CHSH)；3.62(3H,s,CH37.0)；4.6 (1H,q,J＝5HzNHCHCO)；6.78および7.10(4H,各ｄ，各Ｊ
    ＝9Hz，(C6H4)。
  4. 【請求項４】次の位置にＮＭＲスペクトルピークを有す
    る特許請求の範囲第２項の化合物。 〔δ(CDCl3)〕0.78(6H,m,(CH3)2CH)；1.28 (3H,d,J＝5Hz,CH3CHSH)；1.16(3H,m,CHCH2)；2.16 (1H,m,CHCO)；2.74(3H,d,J＝5Hz,CH 3NH)；3.02 (3H,m,CHSH,CH 2C6H4)3.76(3H,s,CH3O)；4.68 (1H,m,NHCHCO)；6.3(1H,m,NH)；6.52(1H,m,NH)；6.78お
    よび7.08(4H,各ｄ，各Ｊ＝8Hz,(C6H4)。
  5. 【請求項５】式 で表わされる特許請求の範囲第１項の化合物。
  6. 【請求項６】式 で表わされる特許請求の範囲第１項の化合物。
  7. 【請求項７】式 で表わされる特許請求の範囲第１項の化合物。
  8. 【請求項８】次の位置にＮＭＲスペクトルピークを有す
    るジアステレオマーの一対からなる特許請求の範囲第６
    項の化合物、 〔δ(CDCl3)〕0.92(6H,m,(CH3)2CH)；1.14および1.15(3
    H，各ｄ，各Ｊ＝6HzCH 3CHSH)；1.36(3H,d,J＝6Hz,C
    H3)； 1.58(3H,m,CH2CH)；2.3(1H,m,CHCO)；2.82(3H,d,J＝5H
    z,NHCH 3）；3.12(1H,m,CHO)；4.14(1H,m,CHS)；4.86 (1H,m,NHCHCO)；4.66(2H,s,CH 2C6H5)；6.48 (1H,m,NH)；6.7(1H,m,NH)および7.32(5H,m,C6H5)。
  9. 【請求項９】式 で表わされる特許請求の範囲第１項の化合物。
  10. 【請求項１０】式 で表わされる特許請求の範囲第１項の化合物。
  11. 【請求項１１】活性成分として、式 （式中、Ｒ1は、炭素原子１−６個を有する直鎖状また
    は分枝鎖状アルキル、炭素原子３−７個を有するシクロ
    アルキル、フェニルまたは置換基として炭素原子１−６
    個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルあるいは炭素
    原子３−７個を有するシクロアルキルを有するフェニル
    であり； Ｒ2およびＲ4は、炭素原子１−６個を有する直鎖状また
    は分枝鎖状アルキルあるいは炭素原子３−７個を有する
    シクロアルキルであり； そして Ｒ3は、炭素原子１−６個を有する直鎖状または分枝鎖
    状アルキル、炭素原子３−７個を有するシクロアルキ
    ル、ベンジルオキシアルキル、アルコキシベンジルまた
    はベンジルオキシベンジルであり、このオキシアルキル
    またはアルコキシ部分は１−６個の炭素原子を含有し、
    そしてａ、ｂおよびｃはキラル中心を表わし、場合によ
    りＲまたはＳ配置をとる）で示される化合物をコラゲナ
    ーゼ阻害有効量で含有する、哺乳動物における抗関節炎
    作用を促進する医薬組成物。
JP60286863A 1984-12-21 1985-12-19 コラゲナーゼ阻害剤 Expired - Lifetime JPH0662554B2 (ja)

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US68518084A 1984-12-21 1984-12-21
US685180 1984-12-21
US06/703,973 US4595700A (en) 1984-12-21 1985-02-21 Thiol based collagenase inhibitors
US703973 1985-02-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61152650A JPS61152650A (ja) 1986-07-11
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