DE60214184T2 - Trockenpulver-inhalationssystem für die transpulmonale verabreichung, herstellungsverfahren für eine trockenpulver-zusammensetzung, und verwendung einer gefriertrockneten zusammensetzung - Google Patents

Trockenpulver-inhalationssystem für die transpulmonale verabreichung, herstellungsverfahren für eine trockenpulver-zusammensetzung, und verwendung einer gefriertrockneten zusammensetzung Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Trockenpulver-Inhalationssystem, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist. Spezieller bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung, gemäß dem eine bereitgestellte gefriergetrocknete Mischung, die in einem Gefäß aufgenommen ist, in einer Form erstellt werden kann, die für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, indem sie zum Zeitpunkt der Verwendung in Feinpartikeln erzeugt wird und wie üblich durch Inhalation verabreicht wird.
  • Abgesehen von dem Trockenpulver-Inhalationssystem umfasst die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung und die Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung.
  • Im Folgenden umfasst in dieser Beschreibung der Begriff "Feinpartikel" pulverisiertes Pulver (Partikelpulver).
  • Stand der Technik
  • Im allgemeinen ist es in Bezug auf die transpulmonale Verabreichung bekannt, dass der in einer Medizin enthaltene Wirkstoff den Lungen effektiv zugeführt werden kann, in dem der mittlere Partikeldurchmesser des Wirkstoffs bei 10 Mikron (μm) oder weniger, vorzugsweise bei 5 Mikron oder weniger liegt. Die derzeitige Situation bei den konventionellen Inhalationen für die transpulmonale Verabreichung ist so, dass, um der Medizin vorab einen Partikeldurchmesser zu geben, der für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, Feinpartikel durch ein Sprühtrocknungsverfahren, ein Strahlmahlverfahren oder ähnliches, vorbereitet werden und eine mögliche weitere Verarbeitung ausgeführt wird, und dann die Feinpartikel, die in einen Trockenpulver-Inhalator gefüllt sind, bereitgestellt werden. Speziell die japanische nicht geprüfte Patentveröffentlichung Nr. 1999-171760 offenbart drei Typen der Pulverinhalation, nämlich (1) ein Präparat, das eine pulverförmige Mischung umfasst, die nur medizinische Feinpartikel umfasst, die in ein geeignetes Gefäß gefüllt ist, (2) ein Präparat, das eine pulverförmige Mischung umfasst, in der medizinische Feinpartikel schonend granuliert wurden, um einen relativ großen Partikeldurchmesser auszubilden, die in ein geeignetes Gefäß gefüllt ist, und (3) ein Präparat, das eine pulverförmige Mischung umfasst, die gemischte Partikel umfasst, in welcher medizinische Feinpartikel und Trägerpartikel (Laktose usw.), die einen größeren Partikeldurchmesser als die medizinischen Feinpartikel aufweisen, zusammengemischt sind, die einheitlich in ein geeignetes Gefäß gefüllt ist. Es wird außerdem offenbart, dass, wenn diese Pulverinhalationen in die Atemwege verabreicht werden, dann das Verhalten gezeigt wird, dass bei (1) die medizinischen Feinpartikel in der Mischung die unteren Atemwege erreichen, zum Beispiel die Luftröhre und die Bronchien, und dort abgelagert werden, bei (2) sich die granulierte Medizin im Flug in Feinpartikel in den Atemwegen auftrennt und die erzeugten medizinischen Feinpartikel die unteren Atemwege, zum Beispiel die Luftröhre und die Bronchien, erreichen und dort abgelagert werden, und bei (3) der Träger in der Mundhöhle, in der Rachenhöhle oder auf dem Kehlkopf abgelagert wird, und nur die medizinischen Feinpartikel die unteren Atemwege, zum Beispiel die Luftröhre und die Bronchien, erreichen und dort abgelagert werden.
  • Auf diese Weise wird bei der konventionellen Pulverinhalation für die transpulmonale Verabreichung der zu inhalierende Bestandteil vorab in gewünschten Feinpartikeln erzeugt, und dann werden diese Feinpartikel, oder diese Feinpartikel werden sonst noch durch ein Verfahren weiterverarbeitet, in einen Trockenpulver-Inhalator gefüllt, und die transpulmonale Verabreichung wird unter dessen Verwendung ausgeführt.
  • Um ein Medikament mit einem geringem Molekulargewicht in Feinpartikel zu zerlegen, wird üblicherweise ein Sprühtrocknungsverfahren (zum Beispiel ein in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 1999-171760 offenbartes Verfahren), ein Strahlmahlverfahren (zum Beispiel ein in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 2001-151673 veröffentlichtes Verfahren) oder dergleichen verwendet. Das Strahlmahlverfahren umfasst das Aufbringen eines Luftstoßes, der einen Luftdurchsatz von mindestens 1000 l/min und eine Luftgeschwindigkeit aufweist, die nicht geringer als die Schallgeschwindigkeit ist, auf das Medikament mit geringem Molekulargewicht, um das Medikament in Feinpartikel zu zerlegen. Es ist kein Verfahren bekannt, welches das Medikament durch einen geringen Luftstoß in Feinpartikel zerlegt.
  • Für ein Medikament mit hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel einem Peptid oder einem Protein, sind andererseits zum Beispiel bekannt ein Verfahren, in dem eine Sprühlösung eines medizinischen Flüssigkeitsvorrats, der Zusatzstoffe enthält, der Sprühtrocknung ausgesetzt wird, wodurch der Flüssigkeitsvorrat in Feinpartikel, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 5 Mikron oder weniger aufweisen, in einem Schritt zerlegt wird, und dann diese Feinpartikel in einen Trockenpulver-Inhalator gefüllt werden (Sprühtrocknungsverfahren: WO 95/31479), und ein Verfahren, in welchem ein Peptid oder Protein zusammen mit Zusatzstoffen gefriergetrocknet wird, und dann die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel durch Strahlmahlen oder dergleichen zerlegt wird, und diese Feinpartikel in einen Trockenpulver-Inhalator gefüllt werden (Gefriertrocknungs-Strahlmahlverfahren: WO 91/16038).
  • Jedoch sind die konventionellen Pulverinhalationen für die transpulmonale Verabreichung, die durch das oben genannte Sprühtrocknungsverfahren oder Gefriertrocknungs-Strahlmahlverfahren erzeugt werden, nicht notwendigerweise ideale Präparate für Medikament mit hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel insbesondere Peptide oder Proteine. Zum Beispiel, wie durch die Offenbarung in der WO 95/31479 gezeigt ist, dass etwa 25% der Deaktivierung des Interferons während des Sprühtrocknungsprozesses auftritt, wird erwartet, dass, wenn das Sprühtrocknungsverfahren verwendet wird, dann Proteine und dergleichen in dem Herstellungsprozess deaktiviert werden und somit die Wirksamkeit der Medizin sinkt.
  • Es ist, wie bei der Medizin mit geringem Molekulargewicht, kein Verfahren bekannt, das eine Medizin mit hohem Molekulargewicht durch einen geringen Luftstoß in Feinpartikel zerlegt.
  • Außerdem ist bei beiden, dem Sprühtrocknungsverfahren und dem Gefriertrocknungs-Strahlmahlverfahren, eine Operation erforderlich, in der das erzeugte feine Pulver aus der Sprühtrocknungs-Vorrichtung oder der Strahlmahl-Vorrichtung gesammelt und aufgeteilt und in Gefäße gefüllt wird. Es ist daher unvermeidbar, dass in Begleitung dieser Operation Probleme auftreten werden, wie zum Beispiel der sinkende Ertrag des Präparats aufgrund des Sammelns oder des Einfüllverlustes und die entsprechend steigenden Kosten, und die Verschmutzung des Präparats mit Unreinheiten. Es ist außerdem im Allgemeinen schwierig, das Pulver in kleine Mengen mit guter Genauigkeit zu teilen und einzufüllen. Wenn das Sprühtrocknungsverfahren oder das Gefriertrocknungs-Strahlmahlverfahren verwendet wird, für die solch ein Aufteilen und Einfüllen in kleinen Mengen in Pulverform wesentlich ist, dann ist es somit notwendig, ein Verfahren zum Einfüllen von kleinen Mengen von Pulver und guter Genauigkeit einzusetzen. Eigentlich sind die Details eines Systems, einer Vorrichtung und eines Verfahrens zum Einfüllen eines feinen Pulvers in dem US-Patent Nr. 5,826,633 offenbart.
  • Die EP-A-0 407 276 beschreibt eine Vorrichtung zur Ausgabe und Pulverisierung eines trennbaren pharmazeutischen Erzeugnisses zur Verabreichung z.B. in den Rachen oder die Nase. In einer Ausführungsform ist das trennbare Erzeugnis ein Lyophilisat in agglomerierter Form, das durch komprimierte Luft, die durch die Vorrichtung bei der Verwendung erzeugt wird, pulverisiert wird.
  • Die US-A-4,064,878 ist auf eine Inhalationsvorrichtung gerichtet, die eine Nadel zum Durchdringen einer Medikamenten-gefüllten Kapsel umfasst.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, die verschiedenen Probleme der oben genannten konventionellen Pulverinhalationen für transpulmonale Verabreichung zu lösen. Es ist speziell ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues Präparationssystem und Verabreichungssystem bereitzustellen, das es ermöglicht, dass eine gefriergetrocknete Mischung, die in Einzeldosen des Wirkstoffs aufgeteilt in Gefäßen aufgenommen ist, in Feinpartikel herunter zu einem Partikeldurchmesser, der für die transpulmonale Verabreichung durch Inhalation geeignet ist, in dem Gefäß zum Zeitpunkt der Verwendung zerlegt werden kann, und dann wie üblich für die transpulmonale Verabreichung verwendet wird.
  • Die gleichen Erfinder führten gewissenhafte Studien durch, um das obige Ziel zu erreichen, und entdeckten als Ergebnis, dass, wenn ein pharmakologischer Wirkstoff, der in die erforderlichen Mengen aufgeteilt ist, als eine Flüssigkeit in Gefäße gefüllt wird und dann gefriergetrocknet wird, dann die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung, die so erzeugt wurde, unerwartet in Feinpartikel durch einen relativ kleinen Luftstoß zerlegt werden kann, während sie sich noch in dem Gefäß befindet. Basierend auf diesem Wissen führten die gleichen Erfinder weitere Studien durch und entdeckten als Ergebnis, dass bei der Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung, von der eine Einzeldosis in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen wurde, kombiniert mit einer Vorrichtung, die Mittel zum Einführen von Luft mit einer vorgeschriebenen Geschwindigkeit und einem Durchsatz in das Gefäß, und Mittel zur Ausgabe der pulverisierten Mischung, die in Feinpartikel zerlegt wurde, aufweist, das gefriergetrocknete Präparat dann in einer Pulverform mit Feinpartikel, die für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, einfach durch einen Anwender zum Zeitpunkt der Verwendung (speziell zum Zeitpunkt der Inhalation) vorbereitet werden kann, und das Pulver mit den Feinpartikeln wie üblich bei der Inhalation verabreicht werden kann. Es wurde außerdem bestätigt, dass, gemäß diesem transpulmonalen Verabreichungssystem, alle der zuvor genannten Probleme der konventionellen Pulverinhalationen für die transpulmonale Verabreichung gelöst werden können. Das heißt, gemäß dem oben genannten transpulmonalen Verabreichungssystem der vorliegenden Erfindung, ist es nicht notwendig, das pharmazeutische Präparat in einer Pulverform zu sammeln und dann in Gefäße abzufüllen, sondern die Aufbereitung wird ausgeführt, in dem jedes Gefäß exakt mit Flüssigkeit gefüllt wird und dann die Gefriertrocknung ausgeführt wird, und daher kann das transpulmonale Verabreichungssystem für die transpulmonale Verabreichung mit einer äußerst hohen Genauigkeit und einem hohen Präparatertrag ohne das Problem der Verschmutzung verwendet werden. Außerdem, gemäß dem oben genannten Verabreichungssystem, werden die Wirkstoffe, wie zum Beispiel Proteine oder Peptide, keinen hohen Temperaturen im Herstellungsprozess ausgesetzt, wie es der Fall bei dem Sprühtrocknungsverfahren und dergleichen ist, und daher tritt nicht das Problem des Absinkens der pharmakologischen Wirkung aufgrund der Belastung mit einer hohen Temperatur auf. Daher ist das Verabreichungssystem der vorliegenden Erfindung ein äußerst sinnvolles System insbesondere bei pharmakologischen Wirkstoffen wie zum Beispiel Peptiden und Proteinen, die teure Medikamente sind, da die Herstellungskosten reduziert werden können.
  • Außerdem wird, gemäß dem Trockenpulver-Inhalationssystem der vorliegenden Erfindung, eine äußerst hohe Feinpartikelfraktion (die Menge des Medikaments, die die Lungen erreicht: Feinpartikelfraktion, lungengängige Fraktion) erzielt, und daher kann das Medikament effizient in die Lungen abgegeben werden. Das Trockenpulver-Inhalationssystem der Erfindung ist gekennzeichnet durch die Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung in einer nichtpulvrigen, kuchenartigen Form als ein Präparat zur Herstellung eines pulverförmigen Präparats für die transpulmonale Verabreichung. Das Trockenpulver-Inhalationssystem der Erfindung, in dem die gefriergetrocknete Mischung in einer kuchenartigen Form in einem Trockenpulver-Inhalator eingesetzt wird, kann eine maßgeblich höhere Feinpartikelfraktion erzielen, verglichen mit dem Fall, in dem ein Präparat, das in ein Feinpartikelpulver zerlegt wird, das eine Größe aufweist, die für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, unter Verwendung eines Verfahrens, das für vordem bekannte Pulverinhalate verwendet wurde, wie zum Beispiel ein Strahlmahlverfahren oder ein Sprühtrocknungsverfahren, bei einem Trockenpulver-Inhalator der Erfindung eingesetzt wird.
  • Aus solchen Gründen kann das Trockenpulver-Inhalationssystem der vorliegenden Erfindung als ein leistungsstarkes transpulmonales Verabreichungssystem eingestuft werden.
  • Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Wissens entwickelt.
  • Um das obige Ziel zu lösen, sieht die vorliegende Erfindung ein Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß dem Anspruch 1 vor.
  • Das Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung umfasst eine Kombination einer gefriergetrockneten Mischung, die in einer Nichtpulverform in einem Gefäß existiert und in dem Gefäß in Feinpartikel zerlegt werden kann, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger aufweisen, nachdem ein vorbestimmter Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufgebracht wurde, einer Vorrichtung, die den oben genannten Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufbringen kann, und einer Vorrichtung, die die so erhaltenen Feinpartikel abgeben kann.
  • Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines pulverisierten Präparats zur transpulmonalen Verabreichung gemäß dem Anspruch 11 zur Verfügung.
  • Letztlich stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung gemäß dem Anspruch 20 zur Verfügung.
  • Bevorzugte optionale Merkmale sind in den entsprechenden abhängigen Ansprüchen beschrieben.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Querschnittsansicht, die einen Trockenpulver-Inhalator (Strahltyp 1) der vorliegenden Erfindung zeigt, der als Ausführungsbeispiel 1 offenbart ist. Es ist zu beachten, dass in den Zeichnungen die Pfeile den Strom der externen Luft anzeigen (wie auch in den 2 und 3 unten).
  • Außerdem bedeuten die verschiedenen Bezugszeichen folgendes: 1. Gefäß, 1a. Stöpsel, 2. gefriergetrocknete Mischung, 3. Luftstrahl-Strömungsweg, 4. Ausstoß-Strömungsweg, 5. Nadelabschnitt, 6. Inhalationsanschluss, 7. Lufteinlasselement, 8. Rohrförmige Sicherheitsabdeckung, 9. Luftdruckzuführungsmittel, 10. Balgkörper, 11. Einlassventil, 12. Einlassanschluss, 13. Ausstoßventil, 14. Ausstoßanschluss, 15 Verbindungsanschluss (ebenso in den 2 bis 11 unten).
  • 2 ist eine Schnittansicht, die einen Trockenpulver-Inhalator (selbstinhalierender Typ 1) der vorliegenden Erfindung zeigt, der als Ausführungsbeispiel 2 offenbart ist. Außerdem bedeuten die verschiedenen Bezugszeichen folgendes: 16. Ansaug-Strömungsweg, 17. Lufteinleitungs-Strömungsweg, 18. Inhalationsanschluss, 19. Lufteinlasselement (ebenso in 3 unten).
  • 3 ist eine Schnittansicht, die einen Trockenpulver-Inhalator (selbstinhalierender Typ 2) der vorliegenden Erfindung zeigt, der als Ausführungsbeispiel 3 offenbart ist.
  • 4 ist eine Perspektivansicht, die einen Trockenpulver-Inhalator (selbstinhalierender Typ 3) der vorliegenden Erfindung zeigt, der als Ausführungsbeispiel 4 offenbart ist. Außerdem bedeuten die verschiedenen Bezugszeichen folgendes: 21. Gehäuse, 22. Halterteil, 27. Klappe, 28. Fenster, 32. Mundstück, 32a. Mundstückkappe, 39. Verbinder (ebenso in 5 bis 13 unten).
  • 5 ist eine Schnittansicht des oben genannten Trockenpulver-Inhalators (selbstinhalierender Typ 3). Außerdem bedeuten die verschiedenen Bezugszeichen folgendes: 20. Gehäusekammer, 21A. Scharnier, 23. Führungsteil, 24. Halterbedienungsteil, 26. Gehäusehauptkörper, 29. Einleitungsanschluss, 30. Kontrollventil, 31. Ansauganschluss, 33. Abtrennungsteil, 35. Entferner, 36. Hebel, 37. Mechanismusteil, 39. Verbinder, 40. Scharnier, 41. Scharnier (ebenso in 6 bis 13 unten).
  • 6(a) ist eine Schnittansicht eines Teils des oben genannten Trockenpulver-Inhalators (selbstinhalierender Typ 3). (b) ist eine Seitenansicht des Nadelabschnitts dieses Trockenpulver-Inhalators. Außerdem bedeuten die verschiedenen Bezugszeichen folgendes: 16a. Spitzenöffnung des Ansaug-Strömungswegs 16, 17a. Spitzenöffnung des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17, 34. Umfänglicher Wandabschnitt, 42. zweiter Einleitungsweg, 42a. Einleitungsnut im Abtrennungsteil 33, 42b. Einleitungsnut im umfänglichen Wandabschnitt 34, 43. Spalt, 44. ein Ende des zweiten Einleitungswegs 42, 45. anderes Ende des zweiten Einleitungweges 42, 46. Entlüftungsöffnung, 47. Wand (ebenso in 7 bis 13 unten).
  • 7 bis 10 sind Schnittansichten zur Erläuterung der Arbeitsweise des oben genannten Trockenpulver-Inhalators (selbstinhalierender Typ 3). Das Bezugszeichen 25 bezeichnet einen Entnahme-/Einführungsanschluss.
  • 11 ist eine Perspektivansicht eines Trockenpulver-Inhalators (selbstinhalierender Typ 4), der ein anderes Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung darstellt. Das Bezugszeichen 48 bezeichnet ein Bedienelement.
  • 12 und 13 sind Perspektivansichten eines Trockenpulver-Inhalators (selbstinhalierender Typ 5) eines anderen Ausführungsbeispiels der vorliegenden Erfindung. Das Bezugszeichen 49 bezeichnet ein Bedienelement.
  • 14 ist ein Diagramm, das die Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel darstellt, die aus dem Trockenpulver-Inhalator in Beispiel 1 ausgestoßen wurden.
  • 15 ist ein Diagramm, das die Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel darstellt, die aus dem Trockenpulver-Inhalator in Beispiel 2 ausgestoßen wurden.
  • 16 ist ein Diagramm, das die Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel darstellt, die aus dem Trockenpulver-Inhalator in Beispiel 3 ausgestoßen wurden.
  • 17 ist ein Diagramm, das die Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel darstellt, die aus dem Trockenpulver-Inhalator in Beispiel 4 ausgestoßen wurden.
  • 18 ist ein Diagramm, das die Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel darstellt, die aus dem Trockenpulver-Inhalator in Beispiel 5 ausgestoßen wurden.
  • 19 ist ein Diagramm, das die Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel darstellt, die aus dem Trockenpulver-Inhalator in Beispiel 6 ausgestoßen wurden.
  • Beste Art und Weise der Ausführung der Erfindung
  • (1) Trockenpulver-Inhalator
  • Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Trockenpulver-Inhalator ist eine Vorrichtung, die zur Zerlegung eines gefriergetrockneten Präparats (gefriergetrocknete Mischung), das in einer Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen ist, in dem Gefäß in Feinpartikel verwendet wird, und die es einem Anwender erlaubt, das Trockenpulver-Präparat zu inhalieren.
  • Durch das Umfassen von ➀ Mitteln, die einen Luftstoß auf die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung in solch einem Maß aufbringen können, dass die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel pulverisiert werden kann, und ➁ Mitteln, die einem Anwender die pulverförmige gefriergetrocknete Mischung, die in Feinpartikel zerlegt wurde, durch Inhalation verabreichen können, kann die Vorrichtung sowohl das Zerlegen der gefriergetrockneten Mischung in Feinpartikel als auch die Verabreichung der pulverisierten Mischung einem Anwender durch Inhalation ausführen. Es ist zu beachten, dass die Mittel ➀ auch als Mittel zur Einleitung von Luft, die den oben genannten Luftstoß in das Gefäß aufweist, das die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, verstanden werden kann. Außerdem können die Mittel ➁ auch als Mittel zum Ausstoßen des pulverisierten Präparats, das in dem Gefäß in Feinpartikel zerlegt wurde, aus dem Gefäß verstanden werden. In einem Trockenpulver-Inhalationssystem der vorliegenden Erfindung, solange die Vorrichtung diese Mittel umfasst, kann ebenso entweder eine konventionelle, öffentlich bekannte Vorrichtung oder eine Vorrichtung, die in der Zukunft entwickelt werden wird, verwendet werden.
  • Speziell können die Mittel ➀ umgesetzt werden, indem Luft eingelassen wird, die wie oben einen Luftstoß in das Gefäß, das die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, aufbringen kann. Es ist zu beachten, dass die Mittel ➀ in Mittel abgewandelt werden können, die einen Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufbringen können, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
  • Unter Verwendung der Mittel ➁ oder über diese Mittel kann das trockene pulverisierte Präparat, das in einer Form zubereitet wurde, die für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, dem Anwender, wie zum Beispiel einem Patienten, durch Inhalation verabreicht werden. Es ist zu beachten, dass zum Beispiel eine Kammer oder ein Strömungsweg weiter in den Mitteln ➀ vorgesehen sein kann, so dass die Mischung in feine Partikel zerlegt oder zerstäubt wird.
  • Die fragliche Vorrichtung umfasst Trockenpulver-Inhalatoren vom Strahltyp wie unten in (a) und Trockenpulver-Inhalatoren vom selbstinhalierenden Typ wie unten in (b).
  • (a) Strahltyp-Trockenpulver-Inhalator: aktiver Pulverinhalator
    • (a-1) Ein Trockenpulver-Inhalator, der verwendet wird, wobei eine gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel zerlegt und inhaliert wird, die in einer Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen ist, umfasst einen Nadelabschnitt mit einem Luftstrahl-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt mit einem Ausstoß-Strömungsweg, Luftdruckzuführungsmittel, um Luft in den Luftstrahl-Strömungsweg des Nadelabschnitts zuzuführen, und einen Inhalationsanschluss, der mit dem Ausstoß-Strömungsweg in Verbindung steht, und ist derart ausgebildet, dass ein Stöpsel, der das Gefäß abdichtet, von den Nadelabschnitten durchdrungen ist und dabei den Luftstrahl-Strömungsweg und den Ausstoß-Strömungsweg mit dem Innenraum des Gefäßes in Verbindung bringt, und Luft in das Gefäß durch den Luftstrahl-Strömungsweg geströmt wird unter Benutzung der Luftdruckzuführungsmittel, wobei die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der eingeströmten Luft in Feinpartikel zerstäubt wird und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss über den Ausstoß-Strömungsweg ausgestoßen werden.
    • (a-2) Der oben in (a-1) beschriebene Trockenpulver-Inhalator ist derart ausgebildet, dass das Luftdruckzuführungsmittel manuell bedient wird und einen Balgkörper umfasst, der einen Einlassanschluss, der mit einem Einlassventil ausgestattet ist, und einen Ausstoßanschluss, der mit einem Ausstoßventil ausgestattet ist, umfasst, und durch das Zusammenziehen des Balgkörpers und damit das Öffnen des Ausstoßventils in einem Zustand, in dem das Einlassventil geschlossen ist, die Luft in dem Balgkörper in das Gefäß durch den Luftstrahl-Strömungsweg des Nadelabschnitts, der mit dem Ausstoßanschluss in Verbindung steht, gepresst wird, und durch das Expandieren des Balgkörpers durch eine Federrückstellkraft in einem Zustand, in dem das Ausstoßventil geschlossen ist und das Einlassventil geöffnet ist, Luft in den Balgkörper eingeführt wird.
    • (a-3) Der oben in (a-1) oder (a-2) beschriebene Trockenpulver-Inhalator, indem der Luftstrahl-Strömungsweg und der Ausstoß-Strömungsweg in einem einzelnen Nadelabschnitt ausgebildet sind.
  • (b) Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ: passiver Pulverinhalator
    • (b-1) Ein Trockenpulver-Inhalator, der zum Inhalieren von Feinpartikeln verwendet wird, die durch Zerlegen einer gefriergetrockneten Mischung erhalten werden, die in einer Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen ist, umfasst einen Nadelabschnitt mit einem Ansaug-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt mit einem Lufteinleitungs-Strömungsweg, und einen Inhalationsanschluss, der mit dem Ansaug-Strömungsweg in Verbindung steht, und es derart ausgebildet, dass in einem Zustand, in dem ein das Gefäß abdichtender Stöpsel von den Nadelabschnitten durchdrungen worden ist, durch den Inhalationsdruck eines Anwenders Luft in dem Gefäß von dem Inhalationsanschluss inhaliert wird, und zum selben Zeitpunkt außen Luft in das nun einen Unterdruck aufweisende Gefäß durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg strömt, und als Ergebnis die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der einströmenden Luft in Feinpartikel zerlegt wird, und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss durch den Ansaug-Strömungsweg ausgestoßen werden.
    • (b-2) Der oben in (b-1) beschriebene Trockenpulver-Inhalator ist derart ausgebildet, dass der größte Teil der gefriergetrockneten Mischung in Feinpartikel zerlegt wird und aus dem Inhalationsanschluss durch eine Inhalation des Anwenders ausgestoßen wird.
    • (b-3) Der oben in (b-1) oder (b-2) beschriebene Trockenpulver-Inhalator, bei dem der Ansaug-Strömungsweg und der Lufteinleitungs-Strömungsweg in einem einzelnen Nadelabschnitt ausgebildet sind.
  • Die Mittel zum Einleiten der Luft in das Gefäß (oben genannte Mittel ➀) können Mittel zum Einleiten der Luft von außerhalb bei einem normalen Druck sein. Es ist nicht notwendig, komprimierte Luft aus einer Strahlmühle oder dergleichen zu verwenden. Für die Mittel zum Einleiten der Luft von außerhalb gibt es keine Beschränkungen. Beispielsweise können in dem Fall, in dem der oben beschriebene Trockenpulver-Inhalator vom Strahltyp (aktiver Pulverinhalator) verwendet wird, Mittel zum Fremdeinleiten externer Luft in das Gefäß durch Eindüsen verwendet werden. In dem Fall, in dem der Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ (passiver Pulverinhalator) verwendet wird, können Mittel zum Selbsteinleiten der externen Luft in das Gefäß durch Ansaugen mittels des Unterdrucks, der in dem Gefäß ausgebildet ist, wenn der Anwender inhaliert, verwendet werden. Außerdem kann in den vorherigen Fall, d.h. bei dem Trockenpulver-Inhalator vom Strahltyp (aktiver Pulverinhalator) das Verfahren zum Einleiten der externen Luft in das Gefäß durch Fremdeindüsen manuell sein oder ein Verfahren sein, das automatisch unter Verwendung einer Maschine ausgeführt wird.
  • Der Trockenpulver-Inhalator der Erfindung, unabhängig vom Typ des Inhalators, entweder ist es ein aktiver Pulverinhalator oder ein passiver Pulverinhalator, kann die gefriergetrocknete Mischung, die in Nichtpulverform in dem Gefäß aufgenommen ist, in Feinpartikel unter Verwendung eines Stoßes (Strahldruck) von externer Luft zerlegen, die in das Gefäß durch die Lufteinleitungsmittel eingeleitet (eingeströmt) wird.
  • Zum Beispiel kann hier ein Gefäß, das zur Gefriertrocknung verwendet wurde, ohne Beschränkungen bezüglich des Materials, der Form usw. verwendet werden. Als das Material können ein Kunststoff, der hauptsächlich ein Polyolefin wie zum Beispiel Polyethylen, Polypropylen oder Polystyrol umfasst, Glas, Aluminium und dergleichen als Beispiele gegeben sein. Außerdem können als Form ein kreisförmiger Zylinder, eine Topfform und ein polygonales Prisma (polygonale Pyramide) sowie ein dreieckiges Prisma (dreieckige Pyramide), ein quadratisches Prisma (quadratische Pyramide), ein hexagonales Prisma (hexagonale Pyramide) oder ein oktogonales Prisma (oktogonale Pyramide als Beispiele gegeben sein.
  • Um die Auswirkungen effizient zu erzielen, liegt das Volumen des Gefäßes, das die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, in einem Bereich von 0,2 bis 50ml, vorzugsweise 0,2 bis 25ml und noch bevorzugter 1 bis 15ml. Außerdem ist es wünschenswert, dass ein Stammdurchmesser des Gefäßes verwendet wird, der 2 bis 100 mm, vorzugsweise 2 bis 75 mm, noch bevorzugter 2 bis 50 mm ist.
  • Außerdem ist die Menge der gefriergetrockneten Mischung, die in dem Gefäß aufgenommen ist, vorzugsweise eine Menge, die eine Einheitsdosis (Einzeldosis) oder mehrere Dosen, speziell 2 bis 3 Dosen, des Wirkstoffs enthält. Noch bevorzugter ist es eine Menge, die eine Einheitsdosis (Einzeldosis) des Wirkstoffs enthält. Außerdem wird die spezifische Menge der gefriergetrockneten Mischung entsprechend dem Typ und dem Inhalt des Wirkstoffs, der in der gefriergetrockneten Mischung enthalten ist, variieren und als geeignet aus den Mengen, die inhaliert werden können, ausgewählt, wobei es dabei keine spezielle Beschränkung gibt; jedoch ist die Menge im allgemeinen 30 mg oder weniger, vorzugsweise 20 mg oder weniger, noch bevorzugter 10 mg oder weniger, insbesondere bevorzugt 5 mg oder weniger.
  • Außerdem ist der Luftstoß, der durch die Außenluft erzeugt wird, die in das Gefäß eingeleitet wird, durch den Luftdurchsatz, mit dem die Luft in das Gefäß durch mindestens eine oder mehrere Inhalationen einer Person strömt, oder die so erzeugte Luftgeschwindigkeit festgelegt. Es gibt keine spezielle Begrenzung zum Einleiten der Außenluft mit einem Luftdurchsatz oder einer Luftgeschwindigkeit, die größer ist als diese, ausgenommen ist natürlich die Festigkeit des Gefäßes als Begrenzung. Im Allgemeinen ist der Luftdurchsatz für eine Inhalation einer Person 5 bis 300 l/min, spezieller 10 bis 200 l/min. Außerdem kann im Fall eines Trockenpulver-Inhalators eine Vorrichtung so verwendet werden, dass die Menge der eingedüsten Luft jedes Mal 5 bis 100 ml, vorzugsweise 10 bis 50 ml ist. Vorzugsweise kann eine Einstellung derart vorgenommen werden, dass ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s erzeugt wird, auf die Oberfläche der gefriergetrockneten Mischung, die in das Gefäß gefüllt ist, aufgebracht wird. Ein bevorzugter Luftstoß ist ein Stoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 2 m/s erzeugt wird, und ein noch bevorzugterer ist ein Stoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 5 m/s erzeugt wird, und ein noch mehr bevorzugter ist ein Stoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 10 m/s erzeugt wird. Hier gibt es keine spezielle Begrenzung für die obere Grenze des Luftstoßes, aber ein Stoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von 300 m/s erzeugt wird, kann als ein Beispiel gegeben werden. Die obere Grenze ist vorzugsweise ein Stoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von 250 m/s, noch bevorzugter ein Stoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von 200 m/s, und noch bevorzugter ein Stoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von 150 m/s erzeugt wird.
  • Es gibt keine spezielle Beschränkung für den Luftstoß, solange er durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit aufweist, die willkürlich aus dem Bereich ausgewählt wird, der sich von einer unteren Begrenzung zu einer oberen Begrenzung erstreckt. Spezielle Beispiele sind Stöße, die durch eine Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s, 1 bis 250 m/s, 2 bis 250 m/s, 5 bis 250 m/s, 5 bis 200 m/s, 10 bis 200 m/s oder 10 bis 150 m/s erzeugt werden.
  • Die Geschwindigkeit der Luft, die auf die gefriergetrocknete Mischung aufgebracht wird, kann hier wie folgt gemessen werden. Das heißt, bei dem Trockenpulver-Inhalator vom Strahltyp, der später als Ausführungsbeispiel 1 gezeigt wird, wird ein Mechanismus verwendet, in dem Luft, die in einem Balgkörper 10 gelagert ist, auf die gefriergetrocknete Mischung (kuchenartige gefriergetrocknete Mischung: im folgenden auch als "gefriergetrockneter Kuchen" bezeichnet), die in das Gefäß eingefüllt wurde, aus einem Luftstrahl-Strömungsweg 3 zwangseingeleitet wird, wobei sie einen Luftstoß aufbringt und die resultierenden Feinpartikel aus einem Ausstoß-Strömungsweg 4 ausstößt. In diesem Fall kann der Durchsatz der Luft, die durch die Luftstrom-Strömungsweg 3 strömend berechnet werden, indem die Menge der Luft, die in dem Balgkörper 10 gelagert ist, durch die Zeit geteilt wird, in der die Luft dem Gefäß zugeführt wird. Als nächstes kann durch Teilen dieses Luftdurchsatzes durch die Querschnittsfläche eines Weges zum Einleiten von Luft in das Gefäß, wie zum Beispiel der Luftstrahl-Strömungsweg 3, die Luftgeschwindigkeit, bei der der Stoß auf die gefriergetrocknete Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) aufgebracht wird, berechnet werden.
    Luftgeschwindigkeit (cm/s) = Luftdurchsatz (ml = cm3/s) + Querschnittsfläche Lufteinleitungs-Strömungswegs (cm2)
  • Speziell in dem Fall zum Beispiel des Trockenpulver-Inhalators vom Strahltyp, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 3 1,2 mm ist, die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm ist, und die Menge der in dem Balgkörper 10 gelagerten Luft ungefähr 20 ml ist, in dem Fall, dass die Menge der Luft von ungefähr 20 ml, die in dem Balgkörper 10 gelagert ist, auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aus dem Luftstrahl-Strömungsweg 3 in etwa 0,5 Sekunden zwangseingeleitet wird, wird der Luftdurchsatz etwa 40 ml/s. Das Teilen dieses Werts durch die Querschnittsfläche des Lufteinleitungs-Strömungswegs (Luftstrahl-Strömungsweg) (0,06 × 0,06 × 3,14 = 0,0113 cm2) ergibt 3540 cm/s. Die Luftgeschwindigkeit ist daher etwa 35 m/s.
  • Außerdem wird bei den Trockenpulver-Inhalatoren vom selbstinhalierenden Typ, die später als Ausführungsbeispiel 2, 3 und 4 gezeigt werden, ein Mechanismus verwendet, in dem die Luft, die von einem Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 einströmt, einen Stoß auf den gefriergetrockneten Kuchen aufbringt, und dann werden die resultierenden Feinpartikel aus einem Ansaug-Strömungsweg 16 ausgestoßen; die Bohrungen des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 und des Ansaug-Strömungwegs 16 bestimmen daher den Durchsatz der Luft, die durch diese Wege strömt. Die Luftgeschwindigkeit, die auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufgebracht wird, kann somit berechnet werden, indem der Durchsatz der Luft, der durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 strömt, gemessen wird und durch die Querschnittsfläche des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 geteilt wird.
    Luftgeschwindigkeit (cm/s) = Luftdurchsatz (ml = cm3/s) + Querschnittsfläche Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 (cm2)
    speziell der Durchsatz der Luft, die durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 strömt, kann durch Installieren des Trockenpulver-Inhalators einschließlich des Gefäßes in dem Öffnungsabschnitt der Vorrichtung A (ein Twin Impinger: hergestellt durch Copley, UK), wie in der European Pharmacopoeia (Anhang der dritten Auflage 2001, S. 113 bis 150) genannt, und unter Verwendung eines Durchflussmessers gemessen werden (KOFLOC DPM-3).
  • Zum Beispiel bei einem Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 1,99 mm ist und die Bohrung des Ansaug-Strömungswegs 1,99 mm ist, in dem Fall, dass der Luftdurchsatz, der durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 fließt, gemessen unter Verwendung des Durchflussmessers (KOFLOC DPM-3) 17,7 l/min, d.h. 295 ml/s war, kann die Luftgeschwindigkeit durch Teilung dieses Werts durch die Querschnittsfläche des Lufteinleitungs-Strömungsweges 17 erhalten werden (0,0995 × 0,0995 × 3,14 = 0,0311 cm2) (9486 cm/s, d.h. 95 m/s).
  • Außerdem kann mindestens 17 ml/s als ein Beispiel des Durchsatzes der Luft gegeben werden, die auf die gefriergetrocknete Mischung aufgebracht wird, die in das Gefäß gefüllt ist. Der Luftdurchsatz ist vorzugsweise mindestens 20 ml/s, noch bevorzugter mindestens 25 ml/s. Hier gibt es keine spezielle Beschränkung für eine obere Grenze des Luftdurchsatzes, aber ein Beispiel von 900 l/min kann gegeben werden. Diese obere Grenze ist vorzugsweise 15 l/min, bevorzugter 10 l/min, noch bevorzugter 5 l/min, und noch bevorzugter 4 l/min, insbesondere bevorzugt 3 l/min. Der Durchsatz sollte speziell in einem Bereich sein, der sich aus einer unteren Grenze und einer oberen Grenze bildet, die geeignet aus den obigen ausgewählt sind, wobei es keine spezielle Beschränkung gibt; jedoch können 17 ml/s bis 15 l/s, 20 ml/s bis 10 l/s, 20 ml/s bis 5 l/s, 20 ml/s bis 4 l/s, 20 ml/s bis 3 l/s und 25 ml/s bis 3 l/s als Beispiele des Bereiches gegeben werden.
  • Außerdem, als Mittel zur Erhöhung des Stoßdrucks der Luft, die von außerhalb eingeleitet wird, kann der Trockenpulver-Inhalator, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, Mittel zum Ausstoß von Luft aus einem Ausstoßanschluss eines Strömungswegs aufweisen, wie im einzelnen unten erläutert wird, vorzugsweise mit einer kleinen Bohrung, nahe der gefriergetrockneten Mischung, die auf dem Boden des Gefäßes aufgenommen ist, zum Beispiel einen Nadelabschnitt, der einen Lufteinlass-Strömungsweg oder einen Luftstrahl-Strömungsweg, wie später in den Ausführungsbeispielen beschrieben, aufweist. Bezüglich der Bohrung des Ausstoßanschlusses des Strömungswegs variiert der bevorzugte Bereich entsprechend der Größe des Gefäßes und so weiter, wobei es keine speziellen Begrenzungen gibt; jedoch kann die Bohrung in einem Bereich von 0,3 bis 10 mm, vorzugsweise 0,5 bis 5 mm, bevorzugter 0,8 bis 5 mm noch bevorzugter 1 bis 4 mm sein.
  • Die gefriergetrocknete Mischung, die in einer Nichtpulverform in dem Gefäß aufgenommen ist, kann in Feinpartikel durch Einleiten von Luft in dem Gefäß zerlegt werden. Hier sollte das Ausmaß der Zerlegung in Feinpartikel so sein, dass der Partikeldurchmesser für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist; ein Partikeldurchmesser von 10 μm oder weniger, vorzugsweise 5 μm oder weniger kann als ein Beispiel gegeben werden.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der mittlere Partikeldurchmesser der Feinpartikel einen mittleren Partikeldurchmesser, der üblicherweise in der Industrie, Inhalate betreffend, verwendet wird.
  • Speziell ist der mittlere Partikeldurchmesser kein geometrischer Partikeldurchmesser, sondern ein aerodynamischer mittlerer Partikeldurchmesser (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD). Der aerodynamische mittlere Partikeldurchmesser kann mit einem konventionellen Verfahren gemessen werden.
  • Zum Beispiel kann der mittlere aerodynamische Massendurchmesser gemessen werden unter Verwendung eines Trockenpartikelgröße-Verteilungsmessers, der mit einem Aerobreather, der ein künstliches Lungenmodell ist (hergestellt durch Amherst Process Instruments, Inc., USA), einem Twin Impinger (G.W. Hallworth und D.G. Westmoreland: J. Pharm. Pharmacol. 39, 966–972 (1987), US-Patent Nr. 6153224), einem mehrstufigen Flüssigkeits-Impinger, einen Marple-Miller Impaktor, einen Andersen Kaskadenimpaktor oder dergleichen ausgestattet ist. Außerdem hat B. Olsson et al. berichtet, dass die Ablagerung der Partikel in den Lungen ansteigt, wenn der Anteil der Partikel, die einen mittleren aerodynamischen Massendurchmesser von 5 μm oder weniger aufweisen, ansteigt (B. Olsson et al.: Respiratory Drug Delivery V, 273–281 (1996)). Die Feinpartikelfraktion, Feinpartikeldosis oder dergleichen, wenn sie von einem Twin Impinger, einem mehrstufigen Flüssigkeits-Impinger, einem Marple-Miller Impaktor, einem Andersen Kaskadenimpaktor oder dergleichen gemessen ist, wirkt als ein Verfahren zur Abschätzung der Menge, die den Lungen Zugeführt werden kann. In der Erfindung beträgt der Anteil der wirksamen Partikel (Feinpartikelfraktion) mindestens 10%, vorzugsweise mindestens 20%, bevorzugter 25%, noch bevorzugter mindestens 30%, insbesondere bevorzugt mindestens 35%.
  • Der Trockenpulver-Inhalator zur Verwendung in der Erfindung umfasst die speziellen Ausführungsbeispiele, die in den folgenden Punkten 100 bis 111 definiert sind:
    • 100. Ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung, der verwendet wird zur Zerlegung einer gefriergetrockneten Mischung, die in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen ist, durch einen Luftstoß in Feinpartikel, und zur Verabreichung der resultierenden Feinpartikel einem Anwender durch Inhalation.
    • 101. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 100, der eine Vorrichtung ist, die verwendet wird zur Zerlegung einer gefriergetrockneten Mischung, die in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen ist, durch einen Luftstoß in Feinpartikel, und zur Verabreichung der resultierenden Feinpartikel einem Anwender durch Inhalation, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Luftstrahl-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt mit einem Ausstoß-Strömungsweg, Luftdruckzuführungsmittel, um Luft in den Luftstrahl-Strömungsweg des Nadelabschnitts zuzuführen, und einen Inhalationsanschluss, der mit dem Ausstoß-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, und gekennzeichnet durch eine derartige Ausbildung, dass ein Stöpsel, der das Gefäß abdichtet, von den Nadelabschnitten durchdrungen ist und dabei den Luftstrahl-Strömungsweg und den Ausstoß-Strömungsweg mit dem Innenraum des Gefäßes in Verbindung bringt, und Luft in das Gefäß durch den Luftstrahl-Strömungsweg geströmt wird unter Benutzung der Luftdruckzuführungsmittel, wobei die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der ausgeströmten Luft in Feinpartikel zerstäubt wird und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss über den Ausstoß-Strömungsweg ausgestoßen werden.
    • 102. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 100, der eine Vorrichtung ist, die verwendet wird zur Pulverisierung einer gefriergetrockneten Mischung, die in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen ist, durch einen Luftstoß in Feinpartikel, und zur Verabreichung der resultierenden Feinpartikel einem Anwender durch Inhalation, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Ansaug-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt, der einen Lufteinleitungs-Strömungswegs aufweist, und einen Inhalationsanschluss, der mit dem Ansaug-Strömungsweg in Verbindung steht, und gekennzeichnet durch eine derartige Ausbildung, dass in einem Zustand, in dem ein das Gefäß abdichtender Stöpsel von den Nadelabschnitten durchdrungen worden ist, durch den Inhalationsdruck des Anwenders Luft in dem Gefäß von dem Inhalationsanschluss inhaliert wird, und zum selben Zeitpunkt von außen Luft bei einem Unterdruck in das Gefäß durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg strömt, und als Ergebnis die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der einströmenden Luft in Feinpartikel pulverisiert wird, und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss durch den Ansaug-Strömungsweg ausgestoßen werden.
    • 103. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 101, gekennzeichnet durch einen solchen Aufbau, dass die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel pulverisiert wird und von dem Inhalationsanschluss durch die einmalig einströmende Luft in das Gefäß ausgestoßen wird.
    • 104. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 101, gekennzeichnet durch einen solchen Aufbau, dass die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel pulverisiert wird, so dass der mittlere Partikeldurchmesser 10 Mikron oder weniger ist oder die Feinpartikelfraktion 10% oder mehr ist, und von dem Inhalationsanschluss durch die einströmende Luft in das Gefäß ausgestoßen wird.
    • 105. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 101, wobei der Luftstrahl-Strömungsweg und der Ausstoß-Strömungsweg in einem einzelnen Nadelabschnitt ausgebildet sind.
    • 106. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 102, gekennzeichnet durch einen solchen Aufbau, dass die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel pulverisiert wird und von dem Inhalationsanschluss durch eine Inhalation des Anwenders ausgestoßen wird.
    • 107. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 102, gekennzeichnet durch einen solchen Aufbau, dass die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel pulverisiert wird, so dass der mittlere Partikeldurchmesser 10 Mikron oder weniger ist, oder die Feinpartikelfraktion 10% oder mehr ist, und von dem Inhalationsanschluss durch Inhalation des Anwenders ausgestoßen wird.
    • 108. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 102, wobei der Ansaug-Strömungsweg und der Lufteinleitungs-Strömungsweg in einem einzelnen Nadelabschnitt ausgebildet sind.
    • 109. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 108, umfassend: ein Halterteil zum Halten eines Gefäßes, das mit einem Stöpsel abgedichtet ist und eine gefriergetrocknete Mischung in einer nichtpulvrigen kuchenartigen Form aufnimmt, die bei Empfangen eines Luftstoßes in Feinpartikel zerlegt wird, Mittel zum Aufbringen eines Luftstoßes auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß und zum Ansaugen der gefriergetrockneten Mischung in einer Pulverform, die in Feinpartikel durch den Luftstoß zerlegt worden ist, aus dem Gefäß heraus, einen Nadelabschnitt, der einen Ansaug-Strömungsweg zum Ansaugen der gefriergetrockneten Mischung aus dem Gefäß heraus und einen Lufteinleitungs-Strömungsweg zum Einleiten der Luft in das Gefäß aufweist, einen Ansauganschluss, der mit dem Ansaug-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, ein Führungsteil zur Führung des Halterteils in der axialen Richtung des Nadelabschnitts, ein Halterbedienungsteil, das einen Mechanismusteil zum, wenn das Gefäß von dem Halterteil gehalten wird, Vorschieben des Gefäßes in Richtung einer Nadelspitze des Nadelabschnitts, um den Stöpsel des Gefäßes mit der Nadelspitze zu durchdringen, Zurückziehen des Gefäßes von der Nadelspitze, um den Stöpsel des Gefäßes von der Nadelspitze zu trennen, und ein Bedienelement aufweist, das den Mechanismusteil bedient und so aufgebaut ist, dass das Bedienelement mit einer Kraft bedient werden kann, die kleiner als die Kraft ist, die für den Mechanismusteil notwendig ist, um den Stöpsel des Gefäßes mit dem Nadelabschnitt zu durchdringen, und ein Gehäuse, das den Nadelabschnitt trägt und den Ansauganschluss, das Führungsteil und das Halterbedienungsteil bereitstellt, und so aufgebaut ist, dass, in einem Zustand, in dem der Stöpsel von dem Nadelabschnitt durchdrungen ist, um den Ansaug-Strömungsweg und den Lufteinleitungs-Strömungsweg des Nadelabschnitts mit dem Innenraum des Gefäßes zu verbinden und die Spitze des Lufteinleitungs-Strömungswegs an der gefriergetrockneten Mischung anzuordnen, durch den Inhalationsdruck eines Anwenders Luft von dem Ansauganschluss in dem Gefäß inhaliert wird, und Luft in das Gefäß durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg geströmt wird, wobei ein Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufgebracht wird.
    • 110. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 109, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse in einer rohrförmigen Form ausgebildet ist, der Ansauganschluss an einem Spitzenabschnitt des Gehäuses ausgebildet ist, eine Gehäusekammer zur Aufnahme des Gefäßes über den Halter in dem Gehäuse ausgebildet ist, der Nadelabschnitt in dem Gehäuse so angeordnet ist, dass die Nadelspitze in Richtung der Gehäusekammer weist, und ein Einlassanschluss zum Einleiten der Außenluft, der mit dem Lufteinleitungs-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, einer Wand des Gehäuses vorgesehen ist, und der Trockenpulver-Inhalator so aufgebaut ist, dass das Halterteil in axialer Richtung des Gehäuses in der Gehäusekammer vor- und zurückgeschoben wird unter Verwendung des Halterbedienungsteils.
    • 111. Der Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 110, dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse aus einem Gehäusehauptkörper gebildet ist, der einen darin ausgebildeten Entfernungs-/Einführungsanschluss für das Gefäß in einer Position, in der das Halterteil zurückgezogen ist, und eine Klappe für den Entfernungs-/Einführungsanschluss aufweist, der mit dem Gehäusehauptkörper über ein Scharnier verbunden ist, und der Trockenpulver-Inhalator so aufgebaut ist, dass das Halterbedienungsteil das Mechanismusteil aufweist, das das Halterteil in Richtung der Nadelspitze des Nadelabschnitts vorschiebt, wenn die Klappe heruntergedrückt ist, um den Entfernungs-/Einführungsanschluss zu schließen, und das Halterteil von der Nadelspitze wegzieht, wenn die Klappe aufgeklappt ist, um den Entfernungs-/Einführungsanschluss zu öffnen, und die Klappe als Bedienelement des Mechanismusteils verwendet wird.
  • (2) Gefriergetrocknete Mischung
  • Die gefriergetrocknete Mischung der vorliegenden Erfindung ist eine Mischung, die in einer nichtpulvrigen trockenen Form zubereitet wird, indem eine Lösung, die eine effektive Dosis oder mehrere effektive Dosen eines Medikaments enthält, in ein Gefäß gefüllt wird und dann wie üblich gefriergetrocknet wird. Es ist vorzugsweise eine gefriergetrocknete Mischung, die eine einzelne effektive Dosis des Medikaments enthält. Die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung kann durch dasselbe Verfahren wie ein konventionelles Herstellungsverfahren hergestellt werden, das für ein gefriergetrocknetes Präparat (gefriergetrocknete Mischung) verwendet wird, wie zum Beispiel eine Eindüsung, die sich zum Zeitpunkt der Verwendung auflöst, bei der eine Flüssigkeit in aufgeteilten Mengen in Gefäße gefüllt ist; durch Auswahl einer geeigneten Mischung (Typen und Mengen des Wirkstoffs und des Trägers, der zusammen mit dem Wirkstoff verwendet wird), so dass der Zerfallsindex der hergestellten gefriergetrockneten Mischung 0,015 oder mehr ist, kann die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel bis zu einem Partikeldurchmesser zerlegt werden, der sofort für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist durch Empfang eines Stoßes von Außenluft (Luftstoß, Strahldruck), die in das Gefäß eingeleitet (eingeströmt) wird.
  • Es ist zu beachten, dass der Zerfallsindex in der vorliegenden Erfindung einen für die gefriergetrocknete Mischung charakteristischer Wert ist, den man durch Messen nach dem folgenden unten stehenden Verfahren erhalten kann.
  • <Zerfallsindex>
  • 0,2 bis 0,5 ml einer Mischung, die die Zielkomponenten enthält, die die gefriergetrocknete Mischung ausbilden, ist in ein Gefäß gefüllt, das einen Stammdurchmesser von 18 mm oder 23 mm aufweist, und die Gefriertrocknung wird ausgeführt. Als nächstes wird 1,0 ml n-Hexan behutsam die Wand des Gefäßes herab auf die erhaltene Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung eingeträufelt. Es wird ein Umrühren für ungefähr 10 Sekunden bei 3000U/min ausgeführt, und dann wird das Gemisch in eine UV-Zelle mit einer optischen Weglänge von 1mm und optischen Wegbreite von 10mm gebracht, und die Trübung des Gemischs wird unverzüglich bei einer Messwellenlänge von 500nm mittels eines Spektralfotometers gemessen. Die erhaltene Trübung wird durch die Gesamtmenge (Gewicht) der Komponenten, die die gefriergetrocknete Mischung bilden, dividiert, und der erhaltene wert wird als Zerfallsindex definiert.
  • Ein Beispiel einer unteren Grenze des Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung der Erfindung kann hier als die oben genannten 0,015, vorzugsweise 0,02, bevorzugter 0,03, noch bevorzugter 0,04, und noch bevorzugter 0,05 gegeben werden. Speziell wird 0,1 bevorzugt. Außerdem gibt es keine spezielle Beschränkung der oberen Grenze des Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung der Erfindung, aber ein Beispiel kann als 1,5, vorzugsweise 1, noch bevorzugter 0,9, und noch bevorzugter 0,8, und noch mehr bevorzugt 0,7 gegeben werden. Die gefriergetrocknete Mischung der vorliegenden Erfindung hat vorzugsweise einen Zerfallsindex in einem Bereich, der aus einer unteren Grenze und einer oberen Grenze, die geeignet aus den obigen ausgewählt sind, gebildet ist, mit der Maßgabe, dass der Zerfallsindex mindestens 0,015 ist. Spezielle Beispiele des Bereichs des Zerfallsindex sind 0,015 bis 1,5, 0,02 bis 1,0, 0,03 bis 0,9, 0,04 bis 0,08, 0,05 bis 0,7 und 0,1 bis 0,7.
  • Außerdem wird es bevorzugt, die gefriergetrocknete Mischung der vorliegenden Erfindung in einer Nicht-pulverförmigen kuchenartigen Form durch Gefriertrocknung herzustellen. In der vorliegenden Erfindung bedeutet, Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung' ein trockener Feststoff, der durch Gefriertrocknung einer Lösung erhalten wird und allgemein "gefriergetrockneter Kuchen" genannt wird. Jedoch sogar wenn während des Gefriertrocknungsprozesses oder während der nachfolgenden Behandlung Risse in dem Kuchen auftreten, der Kuchen in mehrere große Klumpen zerbricht oder ein Teil des Kuchens in ein Pulver zerfällt, wird dieser Kuchen immer noch als eine e gefriergetrocknete Mischung eingeschlossen, die der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, vorausgesetzt, dass die Wirkungen der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt werden.
  • Wie oben beschrieben, weist die gefriergetrocknete Mischung der Erfindung einen Zerfallsindex von 0,015 oder mehr und eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Form auf und wird in Feinpartikel, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Empfang eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist, zerlegt.
  • Eine bevorzugte gefriergetrocknete Mischung ist so, dass bei Empfang des obigen Luftstoßes, der mittlere Partikeldurchmesser 10 Mikron oder weniger und vorzugsweise 5 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr, vorzugsweise 20% oder mehr, noch bevorzugter 25% oder mehr, und noch bevorzugter 30% oder mehr, und besonders bevorzugt 35% oder mehr auftritt.
  • Wie oben beschrieben, ist der auf die gefriergetrocknete Mischung aufgebrachte Luftstoß nicht begrenzt, solange er durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
  • Spezielle Beispiele eines Luftstoßes umfassen einen Stoß, der durch Luft erzeugt wird, die eine Geschwindigkeit von 1 m/s oder mehr aufweist, vorzugsweise 2 m/s oder mehr, bevorzugter 5 m/s oder mehr, und noch bevorzugter 10 m/s oder mehr. Hierbei gibt es keine Beschränkung der oberen Begrenzung der Luftgeschwindigkeit, aber es ist im Allgemeinen 300 m/s, vorzugsweise 250 m/s, bevorzugter 200 m/s und noch bevorzugter 150 m/s. Die Luftgeschwindigkeit ist nicht beschränkt, solange sie willkürlich aus dem Bereich ausgewählt wird, der sich von einer unteren Grenze zu einer oberen Grenze erstreckt; jedoch können die Bereiche von 1 bis 300 m/s, 1 bis 250 m/s, 5 bis 250 m/s, 5 bis 200 m/s, 10 bis 200 m/s oder 10 bis 150 m/s als Beispiele gegeben werden. Beispiele des Luftstoßes umfassen jene, die durch Luft erzeugt werden, die einen Luftdurchsatz von im allgemeinen 17 ml/s oder mehr aufweist, vorzugsweise 20 ml/s oder mehr und bevorzugter 25 ml/s oder mehr. Bezüglich der oberen Grenze des Luftdurchsatzes gibt es keine Beschränkung; jedoch ist der Luftdurchsatz im allgemeinen 900 l/min, vorzugsweise 15 l/s, bevorzugter 5 l/s, noch bevorzugter 4 l/s. Insbesondere wird 3 l/s sehr bevorzugt. Genauer gesagt wird der Luftdurchsatz nicht beschränkt, solange er aus dem Bereich ausgewählt wird, der sich von einer unteren Grenze zu einer oberen Grenze erstreckt; jedoch Beispiele solch eines Bereiches umfassen 17 ml/s bis 15 l/s, 20 ml/s bis 10 l/s, 20 ml/s bis 5 l/s, 20 ml/s bis 4 l/s, 20 ml/s bis 3 l/s und 25 ml/s bis 3 l/s.
  • Im Prinzip gibt es keine spezielle Beschränkung für das Medikament, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, vorausgesetzt es ist ein Medikament, das als eine pulverisierte Inhalation verwendet werden kann (pulverisierte Inhalation für transpulmonale Verabreichung); jedoch können synthetische Medikamente mit geringem Molekulargewicht und Medikamente mit hohem Molekulargewicht als spezielle Beispiele gegeben werden. Medikamente mit hohem Molekulargewicht umfassen physiologische Wirkstoffe wie zum Beispiel Proteine, Peptide oder Polypeptide, Antikörper, Gene, Nukleinsäuren, Enzyme, Hormone und dergleichen.
  • Außerdem kann bezüglich der Krankheit, auf die das Medikament zielt, eine Behandlung des ganzen Körpers oder eine lokale Behandlung, in Abhängigkeit von dem Fall, ins Auge gefasst werden.
  • Beispiele synthetischer Medikamente mit geringem Molekulargewicht umfassen zum Beispiel Hydrokortison, Prednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason, Beclometason, Fluticason, Mometason, Budesonid, Salbutamol, Salmeterol, Procaterol, Buprenorphin-Hydrochlorid, Apomorphin, Taxol und Antibiotika wie zum Beispiel Tobramycin.
  • Beispiele von Biomedikamenten (psychologische Wirkstoffe) wie zum Beispiel Proteine, Peptide oder Polypeptide, Antikörper, Gene, Nukleinsäuren, Enzyme und Hormone umfassen zum Beispiel Interferone (α, β, γ), Interleukine (zum Beispiel Interleukin-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 usw.), Anti-Interleukin-1α Antikörper, Interleukin-1 Rezeptor, Interleukin Rezeptor Antagonist, Interleukin-4 Rezeptor, Anti-Interleukin-2 Antikörper, Anti-Interleukin-6 Rezeptor Antikörper, Interleukin-4 Antagonist, Interleukin-6 Antagonist, Anti-Interleukin-8 Antikörper, Chemokin Rezeptor Antagonist, Anti-Interleukin-7 Rezeptor, Anti-Interleukin-7 Antikörper, Anti-Interleukin-5 Antikörper, Interleukin-5 Rezeptor, Anti-Interleukin-9 Antikörper, Interleukin-9 Rezeptor, Anti-Interleukin-10 Antikörper, Interleukin-10 Rezeptor, Anti-Interleukin-14 Antikörper, Interleukin-14 Rezeptor, Anti-Interleukin-15 Antikörper, Interleukin-15 Rezeptor, Interleukin-18 Rezeptor, Anti-Interleukin-18 Antikörper, Erythropoietin (EPO), Erythropoietin-Derivate, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF), Calcitonin, Insulin, Insulin-Derivate (LisPro, NovoRapid, HOE901, NN-304 usw.), Insulintropin, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor, Glucagon, Somatostatin, und dessen Analoga, Vasopressin und dessen Analoga, Amylin, menschliche Wachstumshormone, Luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon, Follikel stimulierendes Hormon, Wachstumshormon Freisetzungsfaktor, Parathyroid Hormon, endothelialer Zellwachstumsfaktor, Keratinozyten-Wachstumsfaktor, epidermaler Wachstumsfaktor, Fibroblast Wachstumsfaktor, Brain-derived neurotrophischer Faktor, ciliärer neurotrophischer Faktor, Tumor Nekrose Faktor (TNF), TNF Rezeptor, TNF Inhibitor, transformierender Wachstumstumsfaktor (TGF), Hepatozyten Wachstumsfaktor (HGF), Nerven Wachstumsfaktor (NGF), Blutstammzellen Wachstumsfaktor, Thrombozyten Wachstumsstimulator, naturiuretisches Peptid, Blutkoagulationsfaktor, Blut-Hepatozyten Wachstumsfaktor (S-CSF), FLT3 Ligand, Antithrombozyten aggregationshemmender monoklonaler Antikörper, Gewebeplasminogen Aktivator und dessen Derivate, Superoxid Dismutase, Antisense Medikamente, Immunosuppressiva (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus-Hydrat usw.), Krebsrepressorgen p53, Zystische Fibrose Transmembran Regulatorgen, α-1 Antitrypsin, Thrombopoietin (TPO), Metastatin, Deoxyribonuklease (DNase), Prolaktin, Oxytocin, Thyrotopin freisetzendes Hormon (TRH), bakterizides permeabilitätserhöhendes (BPI) Protein, und Impfstoffpräparate, zum Beispiel Grippeimpfstoffe, AIDS Impfstoffe, Rotavirus Impfstoffe, Malaria Impfstoffe und Tuberkolose Impfstoffe wie zum Beispiel Mtb72f.
  • Einer dieser Wirkstoffe kann allein verwendet werden, oder zwei oder mehr können in Kombination verwendet werden. Es ist zu beachten, dass die verschiedenen obigen Peptide die natürlichen Polypeptide, genrekombinante Polypeptide, chemisch synthetisierte Polypeptide und so weiter umfassen.
  • Die gefriergetrocknete Mischung der vorliegenden Erfindung kann den Wirkstoff allein umfassen, solange die Endprodukte den oben genannten Zerfallsindex erfüllen, oder es kann ein geeigneter Träger untergemischt sein. Im Falle der Verwendung eines Trägers zusätzlich zu dem Wirkstoff gibt es keine speziellen Beschränkungen bezüglich des Typs und der Menge des verwendeten Trägers, solange wie die fertige gefriergetrocknete Mischung, die durch Mischen mit dem Wirkstoff hergestellt ist, den oben genannten Zerfallsindex erfüllt und die Wirkungen der vorliegenden Erfindung (Zerlegen in Feinpartikel) erzielt werden.
  • Spezielle Beispiele des Trägers umfassen hydrophobe Aminosäuren wie zum Beispiel Valin, Leucin, Isoleucin und Phenylalanin und deren Salze und Amide; hydrophile Aminosäuren wie zum Beispiel Glycin, Prolin, Alanin, Arginin und Glutaminsäure und deren Salze und Amide; Derivate der Aminosäuren; und Dipeptide, Tripeptide und dergleichen, die zwei oder mehr derselben oder verschiedene der oben genannten Aminosäuren aufweisen, und deren Salze und Amide. Eine davon kann allein verwendet werden, oder zwei oder mehr können in Kombination verwendet werden. Hier umfassend die Beispiele der Salze der Aminosäuren oder Peptide Salze mit einem Alkalimetall, wie zum Beispiel Natrium oder Kalium, oder einem alkalischen Erdmetall wie zum Beispiel Calcium, und zusätzliche Salze mit einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Phosphorsäure oder Salzsäure oder eine organische Säure wie zum Beispiel Sulfonsäure, während Beispiele von Amiden L-Leucin-amid-Hydrochlorid umfassen.
  • Außerdem kann eine Aminosäure, anders als eine α-Aminosäure, als ein Träger verwendet werden. Beispiele solch einer Aminosäure umfassen β-Alanin, γ-Aminobuttersäure, Homoserin und Taurin. Andere Beispiele von Trägern umfassen Monosaccharide wie zum Beispiel Glukose; Disaccharide wie zum Beispiel Saccharose, Maltose, Laktose und Trehalose; Zuckeralkohole wie zum Beispiel Mannitol; Oligosaccharide wie zum Beispiel Cyclodextrin; Polysaccharide wie zum Beispiel Dextran 40 und Pullulan; Polyalkohole wie zum Beispiel Polyethylenglykol; Fettsäure Natriumsalze wie zum Beispiel Natriumcaprat. Einer dieser Träger kann allein verwendet werden, oder zwei oder mehr können in Kombination verwendet werden.
  • Von den obigen Trägern umfassen spezielle Beispiele der Träger, die für die effektive Zuführung des Wirkstoffs in den Lungen bevorzugt werden, hydrophobe Aminosäuren wie zum Beispiel Isoleucin, Valin, Leucin und Phenylalanin und deren Salze und Amide; hydrophobe Dipeptide wie zum Beispiel Leucyl-Valin, Leucyl-Phenylalanin und Phenylalanyl-Isoleucin; und hydrophobe Tripeptide wie zum Beispiel Leucyl-Leucyl-Leucin und Leucyl-Leucyl-Valin. Wiederum können diese allein verwendet werden, oder zwei oder mehr können in Kombination verwendet werden.
  • Es gibt keine speziellen Beschränkungen für den Anteil der (des) Wirkstoffe(s) (Medikament(e)), die in die gefriergetrocknete Mischung gemischt sind; jedoch sind Beispiele für den Inhalt 20 mg oder weniger, vorzugsweise 10 mg oder weniger, bevorzugter 5 mg oder weniger, noch bevorzugter 2 mg oder weniger, insbesondere bevorzugt 1 mg oder weniger.
  • Außerdem gibt es keine spezielle Beschränkungen für den Bestandteil des (der) Trägers, vorausgesetzt, dass die fertige gefriergetrocknete Mischung den oben genannten Zerfallsindex erfüllt; jedoch als eine Richtlinie ist der Bereich pro 100 Gew.-% der gefriergetrockneten Mischung im allgemeinen von 0,1 bis weniger als 100 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis weniger als 100 Gew.-%, bevorzugter von 10 weniger als 100 Gew.-%, noch bevorzugter von 10 bis weniger als 100 Gew.-%, insbesondere bevorzugt von 20 bis weniger als 100 Gew.-%.
  • Es ist zu beachten, dass zusätzlich zu den oben genannten Komponenten die gefriergetrocknete Mischung, die der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, verschiedene Zusätze eingemischt haben kann, zum Beispiel zur Stabilisierung des (der) Wirkstoff(e) in der Lösung vor der Trocknung, zur Stabilisierung des (der) Wirkstoff(e) nach der Trocknung, oder um zu verhindern, dass der (die) Wirkstoff(e) an dem Gefäß kleben, vorausgesetzt, dass der oben genannte Zerfallsindex erfüllt wird und die Wirkungen der vorliegenden Erfindung nicht beeinträchtigt werden. Zum Beispiel kann die gefriergetrocknete Mischung menschliches Albuminserum, anorganische Salze, Surfactante, Puffersubstanzen und so weiter enthalten. Ein weiter Bereich der Surfactante kann verwendet werden, unabhängig davon, ob sie anionische Surfactante, kationische Surfactante oder nichtionische Surfactante sind, vorausgesetzt, dass sie Surfactante sind, die im allgemeinen in Medikamenten verwendet werden. Bevorzugte Beispiele sind nichtionische Surfactante wie zum Beispiel Sorbitan-Trioleat und Polyoxyethylen Sorbitan Fettsäureester (zum Beispiel Tween Typ Surfactante).
  • Die gefriergetrocknete Mischung zur Verwendung in der Erfindung umfasst die speziellen Ausführungsbeispiele, die in den folgenden Punkten 201 bis 220 definiert sind:
    • 201. Eine gefriergetrocknete Mischung zur transpulmonalen Verabreichung, die die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s.
    • 202. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei der Zerfallsindex 0,02 oder mehr ist.
    • 203. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei der Zerfallsindex 0,015 bis 1,5 ist.
    • 204. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei Feinpartikel gebildet werden, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes aufweisen, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 2m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 205. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei Feinpartikel gebildet werden, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes aufweisen, der eine Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 206. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei Feinpartikel gebildet werden, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes aufweisen, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 20 ml/s aufweist.
    • 207. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei Feinpartikel gebildet werden, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes aufweisen, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 l/s aufweist.
    • 208. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei Feinpartikel gebildet werden, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 5 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes aufweisen.
    • 209. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthaltend.
    • 210. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, ein Medikament mit hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff enthaltend.
    • 211. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 209, ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthaltend, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 212. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 210, ein Medikament mit hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff, und mindestens eines als Träger enthaltend, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 213. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 211, ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthaltend, ausgewählt aus der Gruppe, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 214. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 212, gekennzeichnet durch das Enthalten eines Medikaments mit hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff, und mindestens eines als Träger, ausgewählt aus der Gruppe, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 215. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei sie eine wasserlösliche Mischung ist.
    • 216. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei sie eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält.
    • 217. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 201, wobei sie eine gefriergetrocknete Mischung für die transpulmonale Verabreichung ist, die die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bilden bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s bis 15 l/s. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 217, wobei der Zerfallsindex 0,02 bis 1,0 ist.
    • 219. Die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 217, wobei die Luftgeschwindigkeit 1 bis 250 m/s ist.
    • 220 die gefriergetrocknete Mischung gemäß Punkt 217, wobei der Luftdurchsatz 20 ml/s bis 10 l/s ist.
  • (3) Trockenpulver Inhalationssystem für die transpulmonale Verabreichung
  • Das Trockenpulver-Inhalationssystem für die transpulmonale Verabreichung der vorliegenden Erfindung ist ein System, das eine gefriergetrocknete Mischung, die eine derartige Mischung aufweist, dass bei Aufbringen eines Luftstoßes auf die gefriergetrocknete Mischung, die in einer nichtpulvrigen Form existiert, die in einem Gefäß gefriergetrocknete wurde und keiner Verarbeitung, wie zum Beispiel Pulverisierung ausgesetzt wurde, die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel zerlegt wird, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 μ oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr in dem Gefäß aufweist, und eine Inhaliervorrichtung, die die beschriebenen Mittel umfasst, kombiniert. Gemäß diesem Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung kann ein Anwender die gefriergetrocknete Mischung, die in einer nichtpulvrigen Form bereitgestellt wird, selbst als ein pulverisiertes Präparat, das Feinpartikel, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 μ oder weniger, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweist, welches ein Präparat ist, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, zum Zeitpunkt der Verwendung (der Zeitpunkt der Inhalation) zubereiten und das pulverisiertes Präparat verabreichen (einnehmen).
  • Um die Wirkungen des Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung effektiv zu erzielen, ist es wichtig, die Mischung der gefriergetrockneten Mischung, die Inhaliervorrichtung, das Gefäß und so weiter entsprechend auszuwählen. Als Inhaliervorrichtung wird es bevorzugt, eine Vorrichtung zu verwenden, die ➀ Mittel zum Aufbringen eines Luftstoßes (oder Mittel zum Einleiten von Luft) und ➁ Mittel zum Ausstoßen von Feinpartikeln (oder Mittel zur Verabreichung durch Inhalation) umfasst, in der durch die Mittel zum Einleiten von Luft (Mittel ➀) Luft in ein Gefäß eingeleitet (Einströmung) wird, das die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, und die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel pulverisiert wird unter Verwendung des Stoßes (Strahldruck) der Luft, die in das Gefäß eingeleitet (eingeströmt) wurde, und dann unter Verwendung der Mittel ➁ zum Ausstoßen der Feinpartikel die Trockenpulver Mischung, die durch die Mittel ➀ in Feinpartikel zerlegt wurde, aus dem Gefäß ausgestoßen wird. Die Feinpartikel werden dann direkt einem Anwender verabreicht.
  • Ein Beispiel einer solchen Vorrichtung ist der zuvor genannte Trockenpulver-Inhalator der Erfindung. Außerdem ist die zuvor genannte gefriergetrocknete Mischung ein geeignetes Beispiel einer gefriergetrockneten Mischung, die leicht in Feinpartikel durch einen Luftstoß (Strahldruck) von externer Luft, die in das Gefäß eingeleitet (eingeströmt) wird, unter Verwendung der Mittel zum Aufbringen eines Luftstoßes (Mittel zum Einleiten von Luft) der oben genannten Vorrichtung zerlegt werden kann.
  • Der Trockenpulver-Inhalationssystem, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, umfasst gemäß der Erfindung ein Gefäß, das die gefriergetrocknete Mischung der Erfindung aufnimmt, und einen Trockenpulver-Inhalator der Erfindung, die in Kombination zum Zeitpunkt der Inhalation verwendet werden. Mit anderen Worten, umfasst das Trockenpulver-Inhalationssystem der Erfindung, zumindest wenn es zur Inhalation verwendet wird, das Gefäß, das die gefriergetrocknete Mischung der Erfindung aufnimmt, und den Trockenpulver-Inhalator der Erfindung.
  • Gemäß dem System der Erfindung kann durch Einleiten von Luft in das Gefäß, unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators zum Aufbringen eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist, auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß, ein Trockenpulverpräparat, das eine Partikelgröße aufweist, die für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, erzielt werden. Außerdem gestattet das System die transpulmonale Verabreichung des erhaltenen Trockenpulverpräparats einem Anwender direkt durch Inhalation. Daher ist das Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung der Erfindung ein System zur Erzeugung eines Trockenpulverpräparats, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, und zur gleichen Zeit ein System für die transpulmonale Verabreichung des Trockenpulverpräparats an einen Anwender.
  • Das Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung der Erfindung umfasst die speziellen Ausführungsbeispiel, die in den folgenden Punkten 301 bis 322 definiert sind:
    • 301. Ein Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung, verwendend eine Kombination von:
    • (1) einem Gefäß, das eine gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, welche eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält, und aufweist:
    • (i) eine nichtpulvrige, kuchenartige Form,
    • (ii) einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und
    • (iii) eine Eigenschaft, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s; und
    • (2) einer Vorrichtung, umfassend Mittel, die geeignet sind, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und Mittel zum Ausstoßen der pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung, aus der Feinpartikel gebildet worden sind.
    • 302. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei das Gefäß an die Vorrichtung in Kombination zum Zeitpunkt der Inhalation verwendet werden.
    • 303. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung 0,02 oder mehr ist.
    • 304. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung in einem Bereich von 0,015 bis 1,5 liegt.
    • 305. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 2 m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 306. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 307. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 20 ml/s aufweist.
    • 308. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 L/s aufweist.
    • 309. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei die gefriergetrocknete Mischung eine Eigenschaft, Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 5 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr bei Erhalt eines Luftstoßes zu bilden, aufweist.
    • 310. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
    • 311. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit einem hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid der dergleichen als Wirkstoff enthält.
    • 312. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 310, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 313. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 311, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 314. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 312, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 315. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 313, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 316. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei die gefriergetrocknete Mischung eine wasserlösliche Mischung ist.
    • 317. Das Trockenpulver Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, wobei die Vorrichtung ist:
    • i) ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung, der eine Vorrichtung ist, die benutzt wird, um aus einer gefriergetrockneten Mischung, welche in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen worden ist, Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender während der Inhalation zu verabreichen, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Luftstrahl-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt mit einem Ausstoß-Strömungsweg, Luftdruckzuführungsmitteln, um Luft in den Luftstrahl-Strömungsweg des Nadelabschnitts zuzuführen, und einen Inhalationsanschluss, der mit dem Ausstoß-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, und gekennzeichnet durch eine derartige Ausbildung, dass ein Stöpsel, der das Gefäß abdichtet, von den Nadelabschnitten durchdrungen ist und dabei den Luftstrahl-Strömungsweg und den Ausstoß-Strömungsweg mit dem Innenraum des Gefäßes in Verbindung bringt, und Luft in das Gefäß durch den Luftstrahl-Strömungsweg geströmt wird unter Benutzung der Luftdruckzuführungsmittel, wobei die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der ausgeströmten Luft in Feinpartikel zerstäubt wird und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss über den Ausstoß-Strömungsweg ausgestoßen werden; oder
    • ii) ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung, der eine Vorrichtung ist, die benutzt wird um aus einer gefriergetrockneten Mischung, welche in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen worden ist, Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender während der Inhalation zu verabreichen, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Ansaug-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt, der einen Lufteinleitungs-Strömungsweg aufweist, und einem Inhalationsanschluss, der mit dem Ansaug-Strömungsweg in Verbindung steht, und gekennzeichnet durch eine derartige Ausbildung, dass in einem Zustand, in dem ein das Gefäß abdichtender Stöpsel von den Nadelabschnitten durchdrungen worden ist, durch den Inhalationsdruck des Anwenders Luft in dem Gefäß von dem Inhalationsanschluss inhaliert wird, und zum selben Zeitpunkt außen Luft in das einen Unterdruck aufweisende Gefäß durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg strömt, und als Ergebnis die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der einströmenden Luft in Feinpartikel pulverisiert wird, und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss durch den Ansaug-Strömungsweg ausgestoßen werden.
    • 318 Das Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 317 als Vorrichtung, die den Trockenpulver-Inhalator verwendet, umfassend: ein Halterteil zum Halten eines Gefäßes, das mit einem Stöpsel abgedichtet ist und eine gefriergetrocknete Mischung in einer nichtpulvrigen kuchenartigen Form aufnimmt, die bei Empfangen eines Luftstoßes in Feinpartikel zerlegt wird, Mittel zum Aufbringen eines Luftstoßes auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß und zum Ansaugen der gefriergetrockneten Mischung in einer Pulverform, die in Feinpartikel durch den Luftstoß zerlegt worden ist, aus dem Gefäß heraus, einen Nadelabschnitt, der einen Ansaug-Strömungsweg zum Ansaugen der gefriergetrockneten Mischung aus dem Gefäß heraus und einen Lufteinleitungs-Strömungsweg zum Einleiten der Luft in das Gefäß aufweist, einen Ansauganschluss, der mit dem Ansaug-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, ein Führungsteil zur Führung des Halterteils in der axialen Richtung des Nadelabschnitts, ein Halterbedienungsteil, das einen Mechanismusteil zum, wenn das Gefäß von dem Halterteil gehalten wird, Vorschieben des Gefäßes in Richtung einer Nadelspitze des Nadelabschnitts, um den Stöpsel des Gefäßes mit der Nadelspitze zu durchdringen, Zurückziehen des Gefäßes von der Nadelspitze, um den Stöpsel des Gefäßes von der Nadelspitze zu trennen, und ein Bedienelement aufweist, das den Mechanismusteil bedient und so aufgebaut ist, dass das Bedienelement mit einer Kraft bedient werden kann, die kleiner als die Kraft ist, die für den Mechanismusteil notwendig ist, um den Stöpsel des Gefäßes mit dem Nadelabschnitt zu durchdringen, und ein Gehäuse, das den Nadelabschnitt trägt und den Ansauganschluss, das Führungsteil und das Halterbedienungsteil bereitstellt, und so aufgebaut ist, dass, in einem Zustand, in dem der Stöpsel von dem Nadelabschnitt durchdrungen ist, um den Ansaug-Strömungsweg und den Lufteinleitungs-Strömungsweg des Nadelabschnitts mit dem Innenraum des Gefäßes zu verbinden und die Spitze des Lufteinleitungs-Strömungswegs an der gefriergetrockneten Mischung anzuordnen, durch den Inhalationsdruck eines Anwenders Luft von dem Ansauganschluss in dem Gefäß inhaliert wird, und Luft in das Gefäß durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg geströmt wird, wobei ein Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufgebracht wird.
    • 319. Das Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 301, verwendend eine Kombination von:
    • (1) einem Gefäß, das eine gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, welche eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält, und aufweist:
    • (i) eine nichtpulvrige, kuchenartige Form,
    • (ii) einen Zerfallsindex in einem Bereich von 0,015 bis 1,5, und
    • (iii) eine Eigenschaft, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1m/s bis 300 m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17ml/s bis 15 l/s; und
    • (2) einer Vorrichtung, umfassend Mittel, die geeignet sind, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und Mittel zum Ausstoßen der pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung, aus der Feinpartikel gebildet worden sind.
    • 320. Das Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 319, wobei der Zerfallsindex 0,02 bis 1,0 ist.
    • 321. Das Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 319, wobei die Luftgeschwindigkeit 1 bis 250 m/s ist.
    • 322. Das Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 319, wobei der Luftdurchsatz 20 ml/s bis 10 l/s ist.
  • (4) Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats
  • Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats, das Feinpartikel mit einem Partikeldurchmesser umfasst, die für die transpulmonale Verabreichung (trockenes pulverisiertes Präparat für die transpulmonale Verabreichung) durch Inhalation geeignet sind, wobei eine gefriergetrocknete Mischung, die in einer Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen ist, in Feinpartikel zerlegt wird. Das Herstellungsverfahren kann in dem Gefäß, das die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, durch Aufbringen eines vorbestimmten Luftstoßes ausgeführt werden. Speziell kann das Verfahren zur Herstellung des Trockenpulverpräparats der Erfindung durch Aufbringen eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist, auf die oben genannte Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung der Erfindung ausgeführt werden. Dabei kann die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung in ein Trockenpulverpräparats umgewandelt werden, das einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron, vorzugsweise 5 Mikron oder weniger, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr, vorzugsweise 20% oder mehr, noch bevorzugter 25% oder mehr, und noch bevorzugter 30% oder mehr aufweist. Das Verfahren zum Aufbringen des Luftstoßes auf die gefriergetrocknete Mischung ist nicht beschränkt, jedoch wird der oben genannte Trockenpulver-Inhalator der Erfindung vorzugsweise verwendet.
  • Es wird bevorzugt, dass das Herstellungsverfahren ausgeführt wird durch Einleiten von Luft, die den oben beschriebenen Luftstoß auf eine gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß, das die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, aufbringen kann. Das Verfahren zur Herstellung des Trockenpulverpräparats der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Patient, der sich das Trockenpulverpräparat verabreicht, das pulverförmigen Präparat zum Zeitpunkt der Verwendung (Inhalation) durch Zerlegen der gefriergetrockneten Mischung, die in einem Gefäß aufgenommen ist, in Feinpartikel, die einen Partikeldurchmesser aufweisen, der für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist, selbst herstellen kann.
  • Das Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats der Erfindung umfasst die speziellen Ausführungsbeispiele, die in den folgenden Punkten 401 bis 424 definiert sind:
    • 401. Ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung, umfassend: Einleiten von Luft in das Gefäß, um einen Luftstoß mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s auf die gefriergetrocknete Mischung aufzubringen unter Verwendung einer Vorrichtung, die geeignet ist, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen und dabei aus der gefriergetrockneten Mischung Feinpartikel, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden; wobei die gefriergetrocknete Mischung eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält und die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten des Luftstoßes.
    • 402. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, wobei die erzeugten Feinpartikel einem mittleren Partikeldurchmesser von 5 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr aufweisen.
    • 403. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung 0,02 oder mehr ist.
    • 404. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung in dem Bereich von 0,015 bis 1,5 ist.
    • 405. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
    • 406. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff enthält.
    • 407. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 405, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 408. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 406, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 409. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 407, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, dass aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 410. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 408, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 411. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, wobei die gefriergetrocknete Mischung eine wasserlösliche Mischung ist.
    • 412. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, wobei es ein Verfahren zur Zerlegung der gefriergetrockneten Mischung in Feinpartikel in einem Gefäß ist, das ein Volumen von 0,2 bis 50 ml aufweist.
    • 413. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, ausgeführt durch Verwendung einer Vorrichtung, die Mittel aufweist, die in der Lage sind, einen Luftstoß, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 2 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist, auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und unter Einleitung von den Luftstoß aufweisende Luft in das Gefäß, das die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt.
    • 414. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, ausgeführt durch Verwendung einer Vorrichtung, die Mittel aufweist, die in der Lage sind, einen Luftstoß, der eine Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist, auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und unter Einleitung von den Luftstoß aufweisende Luft in das Gefäß, dass die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt.
    • 415. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, ausgeführt durch Verwendung einer Vorrichtung, die Mittel aufweist, die in der Lage sind, einen Luftstoß, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 20 ml/s aufweist, auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und unter Einleitung von den Luftstoß aufweisende Luft in das Gefäß, dass die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt.
    • 416. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, ausgeführt durch Verwendung einer Vorrichtung, die Mittel aufweist, die in der Lage sind, einen Luftstoß, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 l/s aufweist, auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und unter Einleitung von den Luftstoß aufweisende Luft in das Gefäß, dass die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt.
    • 417. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, gekennzeichnet durch die Zerlegung der gefriergetrockneten Mischung in Feinpartikel unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators aus Punkt 101 oder 102, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver-Inhalator als Vorrichtung dargestellt ist.
    • 418. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 417, gekennzeichnet durch die Zerlegung der gefriergetrockneten Mischung in Feinpartikel unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators aus Punkt 109, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver-Inhalator als Vorrichtung dargestellt ist.
    • 419. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 417, das ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats ist, in dem die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators gemäß Punkt 101, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver Inhalator gezeigt ist, zerlegt wird, wobei die Menge der Luft, die in das Gefäß eingestrahlt wird, jedes Mal wenn der Trockenpulver-Inhalator verwendet wird, 5 bis 100 ml ist.
    • 420. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 417, das ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats ist, in dem die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators gemäß Punkt 102, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver Inhalator gezeigt ist, zerlegt wird, wobei der Durchsatz der Luftinhalation aus dem Inhalationsanschluss bei Verwendung des Trockenpulver-Inhalators 5 bis 300 l/s ist.
    • 421. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 401, umfassend: Einleiten von Luft in das Gefäß, um einen Luftstoß mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17ml/s bis 15l/s auf die gefriergetrocknete Mischung aufzubringen unter Verwendung einer Vorrichtung, die geeignet ist, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, wobei aus der gefriergetrockneten Mischung Feinpartikel gebildet werden, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder kleiner oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweisen; wobei die gefriergetrocknete Mischung eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält und die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex in einem Bereich von 0,015 bis 1,5, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten des Luftstoßes.
    • 422. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 422, wobei der Zerfallsindex 0,02 bis 1,0 ist.
    • 423. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 421, wobei die Luftgeschwindigkeit 1 bis 250 m/s ist.
    • 424. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats für die transpulmonale Verabreichung gemäß Punkt 421, wobei der Luftdurchsatz 20 ml/s bis 10 l/s ist.
  • (5) Transpulmonales Verabreichungsverfahren
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter ein transpulmonales Verabreichungsverfahren bereit, das die Zerlegung einer gefriergetrockneten Mischung in einer Nichtpulverform in Feinpartikel, die für die transpulmonale Verabreichung zum Zeitpunkt der Verwendung (Verabreichung) geeignet sind, und die Verabreichung des erhaltenen Präparats in einer Pulverform mit Feinpartikeln durch Inhalation umfasst. Das transpulmonale Verabreichungsverfahren kann unter Verwendung des oben beschriebenen Trockenpulver-Inhalationssystem für die transpulmonale Verabreichung der Erfindung, das das Gefäß, das die gefriergetrocknete Mischung der Erfindung enthält, und des Trockenpulver-Inhalators der Erfindung ausgeführt werden.
  • Das transpulmonale Verabreichungsverfahren der Erfindung umfasst die speziellen Ausführungsbeispiele, die in den folgenden Punkten 501 bis 522 definiert sind:
    • 501. Ein transpulmonales Verabreichungsverfahren, umfassend: Zerlegung einer gefriergetrockneten Mischung in Feinpartikel, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweisen, bei Aufbringen eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist, auf die gefriergetrocknete Mischung zum Zeitpunkt der Verwendung, und Verabreichung des erhaltenen Feinpartikelpulvers an einen Anwender durch Inhalation; wobei die gefriergetrocknete Mischung eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält und die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes.
    • 502. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 501, wobei die gefriergetrocknete Mischung in einem Gefäß aufgenommen ist, und das Feinpartikelpulver unter Verwendung einer Vorrichtung erzeugt wird, die Mittel, die in der Lage sind, einen Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und Mittel zum Ausstoßen der resultierenden Feinpartikel- pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung aus dem Gefäß heraus umfasst.
    • 503. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 501, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung 0,02 oder mehr ist.
    • 504. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung in einem Bereich von 0,015 bis 1,5 liegt.
    • 505. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 2 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 506. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/S und einem Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 507. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 20 ml/s aufweist.
    • 508. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt wird, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 l/s aufweist.
    • 509. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
    • 510. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff enthält.
    • 511. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 509, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 512. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 510, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 513. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 511, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, dass aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 514. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 512, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 515. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei die gefriergetrocknete Mischung eine wasserlösliche Mischung ist.
    • 516. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei es ein Verfahren zur Bildung von Feinpartikeln und Verabreichung ist, so dass die Feinpartikel einen mittleren Partikeldurchmesser von 5 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr aufweisen.
    • 517. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502 unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators von Punkt 101 oder 102 als Vorrichtung, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver-Inhalator dargestellt ist.
    • 518. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 517, unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators von Punkt 109 als Vorrichtung, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver-Inhalator dargestellt ist.
    • 519. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 502, wobei die gefriergetrocknete Mischung die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex in einem Bereich von 0,015 bis 1,5, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 l/s; und die Feinpartikel werden unter Verwendung eines Trockenpulver-Inhalators gebildet, der Mittel, die geeignet sind, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und Mittel zum Ausstoßen der erhaltenen Feinpartikel- pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung aus dem Gefäß umfasst.
    • 520. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 519, wobei der Zerfallsindex 0,02 bis 1,0 ist.
    • 521. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 519, wobei die Luftgeschwindigkeit 1 bis 250 m/s ist.
    • 522. Transpulmonales Verabreichungsverfahren gemäß Punkt 519, wobei der Luftdurchsatz 20 ml/s bis 10 l/s ist.
  • (6) Verwendung der gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung in einer Nichtpulverform zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation bereit. Die Verwendung umfasst die speziellen Ausführungsbeispielen, die in den folgenden Punkten 601 bis 622 definiert sind:
    • 601. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation, wobei die gefriergetrocknete Mischung eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält und die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalt eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s, und verwendet wird durch Umformen in Feinpartikel, die den mittleren Partikeldurchmesser oder die Feinpartikelfraktion aufweisen.
    • 602. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 601, wobei die gefriergetrocknete Mischung in einem Gefäß aufgenommen ist, und die Feinpartikel gebildet werden unter Verwendung einer Vorrichtung, die Mittel, die in der Lage sind, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und Mittel zum Ausstoßen der erhaltenen Feinpartikel-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung aus dem Gefäß aufweist.
    • 603. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung 0,02 oder mehr ist.
    • 604. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung in einem Bereich von 0,015 bis 1,5 liegt.
    • 605. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweisen, bei Erhalten eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 2m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 606. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweisen, bei Erhalten eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 607. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweist, bei Erhalten eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 20 ml/s aufweist.
    • 608. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweist, bei Erhalten eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 l/s aufweist.
    • 609. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 5 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr bei Erhalt eines Luftstoßes aufweist.
    • 610. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
    • 611. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff enthält.
    • 612. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 610, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 613. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 611, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 614. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 612, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, dass aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 615. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 613, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 616. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung eine wasserlösliche Mischung ist.
    • 617. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602 unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators von Punkt 101 oder 102 als Vorrichtung, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver-Inhalator dargestellt ist.
    • 618. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 617, unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators von Punkt 109 als Vorrichtung, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver-Inhalator dargestellt ist.
    • 619. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 602, wobei die gefriergetrocknete Mischung die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex in einem Bereich von 0,015 bis 1,5, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 l/s; und die Feinpartikel werden unter Verwendung einer Vorrichtung gebildet, die Mittel, die geeignet sind, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und Mittel zum Ausstoßen der erhaltenen Feinpartikel- pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung aus dem Gefäß umfasst.
    • 620. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 619, wobei der Zerfallsindex 0,02 bis 1,0 ist.
    • 621. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 619, wobei die Luftgeschwindigkeit 1 bis 250 m/s ist.
    • 622. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur transpulmonalen Verabreichung gemäß Punkt 619, wobei der Luftdurchsatz 20 ml/s bis 10 l/s ist.
  • (7) Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation
  • Des weiteren stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung in einer Nichtpulverform zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation bereit. Die Verwendung umfasst die speziellen Ausführungsbeispiele, die in den folgenden Punkten 701 bis 723 definiert sind:
    • 701. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation, wobei die gefriergetrocknete Mischung die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalt eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s, und verwendet wird durch Umformen zum Zeitpunkt der Verwendung in Feinpartikel, die den mittleren Partikeldurchmesser oder die Feinpartikelfraktion aufweisen.
    • 702. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung 0,02 oder mehr ist.
    • 703. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung in einem Bereich von 0,015 bis 1,5 liegt.
    • 704. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweisen, bei Erhalten eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 2 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 705. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweisen, bei Erhalten eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17 ml/s aufweist.
    • 706. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweist, bei Erhalten eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 20 ml/s aufweist.
    • 707. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr aufweist, bei Erhalten eines Luftstoßes, der eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1 m/s und einen Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 l/s aufweist.
    • 708. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel bildet, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 5 Mikron oder weniger oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr bei Erhalt eines Luftstoßes aufweist.
    • 709. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
    • 710. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff enthält.
    • 711. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 709, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 712. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 710, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminosäuren, Dipeptiden, Tripeptiden und Sacchariden besteht.
    • 713. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 711, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, dass aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 714. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 712, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht wie zum Beispiel ein Protein, ein Peptid oder dergleichen als Wirkstoff und mindestens eines als Träger enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus hydrophoben Aminosäuren, hydrophoben Dipeptiden und hydrophoben Tripeptiden besteht.
    • 715. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung eine wasserlösliche Mischung ist.
    • 716. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei der mittlere Partikeldurchmesser der Feinpartikel des pulverisierten Präparats zur transpulmonalen Verabreichung 5 Mikron oder weniger oder die Feinpartikelfraktion der Feinpartikel 20% oder mehr ist.
    • 717. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, wobei die gefriergetrocknete Mischung in einem Gefäß aufgenommen ist, und die Feinpartikel hergestellt werden unter Verwendung einer Vorrichtung, die Mittel zum Aufbringen eines vorgeschriebenen Luftstoßes auf die gefriergetrocknete Mischung, die in dem Gefäß aufgenommen ist, und Mittel zum Ausstoßen der erhaltenen Feinpartikel- pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung aus dem Gefäß aufweist.
    • 718. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 717 unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators von Punkt 101 oder 102 als Vorrichtung, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver-Inhalator dargestellt ist.
    • 719. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 718, unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators von Punkt 109 als Vorrichtung, der in dem Abschnitt von (1) Trockenpulver-Inhalator dargestellt ist.
    • 720. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 701, unter Verwendung der gefriergetrockneten Mischung, die die folgenden Eigenschaften aufweist:
    • (i) weist eine nichtpulvrige, kuchenartige Form auf,
    • (ii) hat einen Zerfallsindex in einem Bereich von 0,015 bis 1,5, und
    • (iii) bildet Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17 ml/s bis 15 l/s.
    • 721. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 720, wobei der Zerfallsindex 0,02 bis 1,0 ist.
    • 722. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 720, wobei die Luftgeschwindigkeit 1 bis 250 m/s ist.
    • 723. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulverpräparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation gemäß Punkt 720, wobei der Luftdurchsatz 20 ml/s bis 10 l/s ist.
  • Beispiele
  • Es folgt eine detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung unter Anführung von Beispielen.
  • In den folgenden Beispielen werden der Zerfallsindex der nicht pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) der vorliegenden Erfindung und die Feinpartikelfraktion (%), die ein Indikator für die Beurteilung der Zuführung des erzeugten Trockenpulverpräparats in die Lungen ist, gemäß den folgenden Verfahren berechnet.
  • <Berechnung des Zerfallsindex>
  • 1,0 ml n-Hexan wird behutsam die Wand des Gefäßes herab in die vorbereitete Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) eingeträufelt, und ein Umrühren wird für etwa 10 Sekunden bei 3000 U/min unter Verwendung eines Automatic Lab-Mixers NS-8 (hergestellt durch Pasolina) durchgeführt. Das erhaltene Gemisch wird in eine UV-Zelle (hergestellt durch Shimadzu GLC Center) mit einer optischen Weglänge von 1 mm und einer optischen wegbreite von 10 mm gebracht, und dann wird die Trübung des Gemischs unverzüglich bei einer Messwellenlänge von 500 nm mittels eines Spektralfotometers (UV-240, hergestellt durch Shimadzu-Corporation) gemessen. Der durch die Division der erhaltenen Trübung durch die Gesamtzusammensetzungsmenge (die Gesamtmenge (Gewicht) des Wirkstoffs und des Trägers) erhaltene Wert wird als Zerfallsindex genommen.
  • <Berechnung der Feinpartikelfraktion>
  • Ein Gefäß, das mit der vorbereiteten Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, wird in dem Trockenpulver-Inhalator installiert, und unter Verwendung der Vorrichtung und ein vorbestimmter Luftstoß auf die Mischung aufgebracht, und das so erzeugte fein pulverisierte Präparat wird direkt in die Vorrichtung A (ein Twin Impinger: hergestellt durch Copley, UK) ausgestoßen, wie in der European Pharmacopoeia (Anhang der dritten Auflage 2001, S. 113 bis 115) erwähnt. Danach werden die Lösungsmittel in Stufe 1 und Stufe 2 der Vorrichtung entsprechend gesammelt, und der Wirkstoff, der in jedem Lösungsmittel in der Stufe 1 oder Stufe 2 enthalten ist, wird unter Verwendung einer geeigneten Methode in Übereinstimmung mit dem Typ des Wirkstoffs der gefriergetrockneten Mischung geprüft, zum Beispiel ein Biotestverfahren oder HPLC (siehe den Bericht von Lucas et al. (Pharm. Res. 15 (4), 562–569 (1998)) und den Bericht von Iida et al. (Yakugaky Zasshi, 119 (10), 752–762 (1999)). Die Fraktion, von der erwartet werden kann, dass sie den Lungen zugeführt wird, ist die in Stufe 2 (der aerodynamische Durchmesser von Partikeln, die in dieser Fraktion gesammelt sind, ist 6,4 μm oder weniger); der Anteil des Wirkstoffs, der Stufe 2 erreicht und hier gesammelt wird, wird im allgemeinen die Feinpartikelfraktion genannt (die Menge, von der erwartet wird, dass sie die Lungen erreicht), und wird als Maßstab für die Beurteilung der Eignung als eine Inhalation zur transpulmonalen Verabreichung genommen.
  • In den unten gegebenen Beispielen und Vergleichsbeispielen wurden die Wirkstoffe, die in Stufe 1 und Stufe 2 enthalten sind, quantifiziert, und der Gewichtsbetrag in Stufe 2 wurde durch den Gesamtgewichtsbetrag der Wirkstoffe, die ausgestoßen wurden (der Gesamtgewichtsbetrag der enthaltenen Wirkstoffe in Stufe 1 und Stufe 2: im folgenden auch als "Stufe 1 + Stufe 2" bezeichnet) dividiert, um die Feinpartikelfraktion zu berechnen. Außerdem ist es als eine Richtlinie in der European Pharmacopoeia festgelegt, wenn der Twin Impinger (hergestellt durch Copley, UK) verwendet wird, dass das Ansaugen bei einem Luftansaugdurchsatz von 60 l/min, d.h. 1 l/s ausgeführt wird, und somit wurde dies unten in den Beispielen und Vergleichsbeispielen befolgt.
  • Ausführungsbeispiel 1 Trockenpulver-Inhalator (Strahltyp 1)
  • Eine Beschreibung eines Ausführungsbeispiels des Trockenpulver-Inhalators vom Strahltyp, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird nun unter Verwendung von 1 gegeben. Der Trockenpulver-Inhalator ist eine Luftstrahltyp Vorrichtung zur Zerlegung in Feinpartikel und Zuführung zu den Lungen einer Einheit oder mehrerer Dosen einer nicht pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung 2, die am Boden eines Gefäßes 1 aufgenommen ist, und umfasst eine Nadel 5, die einen Luftstrahl-Strömungsweg 3 und einen Ausstoß-Strömungsweg 4 aufweist, ein Lufteinlasselement 7, das einen Inhalationsanschluss 6 aufweist und an einem Basisende des Nadelabschnitts 5 angebracht ist, eine rohrförmige Sicherheitsabdeckung 8, die den Nadelabschnitt 5 umgibt und auch das Gefäß 1 hält, und ein Luftdruckzuführungsmittel 9.
  • Das Luftdruckzuführungsmittel 9 wird manuell bedient und umfasst einen rohrförmigen Balgkörper 10. Ein Einlassanschluss 12, der mit einem Einlassventil 11 ausgestattet ist, und ein Ausstoßanschluss 14, der mit einem Ausstoßventil 13 ausgestattet ist, sind in dem Balgkörper 10 vorgesehen. Der Ausstoßanschluss 14 ist an einem Verbindungsanschluss 15 angebracht, der an dem Basisende des Luftstrahl-Strömungswegs 3 des Nadelabschnitts 5 ausgebildet ist, und steht mit dem Luftstrahl-Strömungsweg 3 in Verbindung. Bei Aufbringen einer Druckkraft auf den Balgkörper 10 und damit dem Zusammendrücken des Balgkörpers 10 in einem Zustand, in dem das Einlassventil 11 geschlossen ist, wird das Ausstoßventil 13 geöffnet, und die Luft in dem Balgkörper 10 wird in das Gefäß 1 von dem Ausstoßanschluss 14 über den Luftstrahl-Strömungsweg 3 ausgestoßen. Wenn andererseits die Druckkraft abfällt, expandiert der Balgkörper aufgrund der Federrückstellkraft des Balgkörpers 10, und in einem Zustand, in dem das Ausstoßventil 13 geschlossen ist, öffnet sich das Einlassventil 11, und Luft wird in den Balgkörper 10 eingeleitet.
  • Bei Verwendung des Trockenpulver-Inhalators, wie in 1 gezeigt, wird das Gefäß 1 in die rohrförmige Sicherheitsabdeckung 8 eingeführt, und ein Stöpsel 1a des Gefäßes 1 wird von dem Nadelabschnitt 5 durchdrungen, wobei der Luftstrahl-Strömungsweg 3 und der Ausstoß-Strömungsweg 4 mit dem Innenraum des Gefäßes 1 in Verbindung gebracht werden. In diesem Zustand, wenn der Balgkörper 10 des Luftdruckzuführungsmittels 9 zusammengedrückt wird, um Luft aus dem Ausstoßanschluss 14 auszustoßen, tritt dann diese Luft durch den Luftstrahl-Strömungsweg 3 und wird von der Spitze des Nadelabschnitts 5 in Richtung der gefriergetrockneten Mischung 2 in dem Gefäß ausgestoßen, und aufgrund des resultierenden Luftstoßes bildet die gefriergetrocknete Mischung 2 Feinpartikel, die dann durch den Ausstoß-Strömungsweg 4 des Nadelabschnitts 5 treten und aus dem Inhalationsanschluss 6 des Lufteinlasselements 7 ausgestoßen werden. Der Anwender (Patient) inhaliert diese Feinpartikel aus dem Inhalationsanschluss 6 des Lufteinlasselements, wobei die Feinpartikel der gefriergetrockneten Mischung 2 den Lungen des Anwenders (Patient) zugeführt werden. Das Material des Stöpsels des Gefäßes zur Verwendung in der Erfindung ist nicht beschränkt und kann aus Materialien ausgewählt werden, die üblicherweise für einen Stöpsel eines Gefäßes zur Aufbewahrung eines Medikaments oder einer Mischung verwendet werden, wie zum Beispiel Gummi, Kunststoff, Aluminium oder dergleichen.
  • Bei diesem Strahltyp Trockenpulver-Inhalator ist die Luftstrahlmenge bei etwa 20 ml, das Volumen des Gefäßes bei etwa 5 ml, die Bohrung (Durchmesser) des Luftstrahl-Strömungswegs 3 bei etwa 1,2 mm und die Bohrung (Durchmesser) des Ausstoß-Strömungswegs 4 bei etwa 1,8 mm festgelegt.
  • Es ist zu beachten, dass es diesbezüglich jedoch keine Beschränkung gibt. Der bevorzugte Bereich für die Bohrungen des Luftstrahl-Strömungswegs 3 und des Ausstoß-Strömungswegs 4 variieren entsprechend der Größe des Gefäßes und so weiter. Diese Bohrungen können geeignet aus einem Bereich von 0,3 bis 10 mm, bevorzugt 0,3 bis 7 mm, bevorzugter 0,5 bis 5 mm ausgewählt werden.
  • Außerdem, bezüglich des Luftdruckzuführungsmittels 9, kann die Ausstoßmenge der Feinpartikel, die zur Verabreichung durch Inhalation erforderlich sind, durch Einstellung der Kompressionsgeschwindigkeit des Balgkörpers 10 eingestellt werden.
  • Die Einstellung kann auch durch solch eine Luftstrahlmenge ausgeführt werden, so dass das Meiste der gefriergetrockneten Mischung 2 in Feinpartikel zerlegt wird.
  • Ausführungsbeispiel 2 Trockenpulver-Inhalator (selbstinhalierender Typ 1)
  • Eine Beschreibung eines Ausführungsbeispiels (erstes Ausführungsbeispiel) des Trockenpulver-Inhalators vom selbstinhalierenden Typ, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird nun unter Verwendung von 2 gegeben. Der in 2 gezeigte Trockenpulver-Inhalator umfasst einen Nadelabschnitt 5, der einen Ansaug-Strömungsweg 16 und einen Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 aufweist, eine rohrförmige Sicherheitsabdeckung 8 und ein Lufteinlasselement 19, das einen Inhalationsanschluss 18 aufweist und mit dem Ansaug-Strömungsweg 16 in Verbindung steht. Das Lufteinlasselement 19 ist mit dem Basisende des Ansaug-Strömungswegs 16 des Nadelabschnitts 5 verbunden.
  • Bei Verwendung des Trockenpulver-Inhalators, wie in 2 gezeigt, wird das Gefäß 1 in die rohrförmige Sicherheitsabdeckung 8 eingeführt, und ein Stöpsel 1a des Gefäßes 1 wird von dem Nadelabschnitt 5 durchdrungen, wobei der Ansaug-Strömungsweg 16 und der Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 mit dem Innenraum des Gefäßes 1 verbunden werden. In diesem Zustand wird durch den Inhalationsdruck des Anwenders (Patient) Luft in dem Gefäß 1 von dem Inhalationsanschluss 18 über den Ansaug-Strömungsweg 16 angesaugt, und zur gleichen Zeit strömt Außenluft in das Gefäß 1, welches nun einen Unterdruck aufweist, von dem Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 ein. Zu diesem Zeitpunkt wird die gefriergetrocknete Mischung 2 in Feinpartikel durch den Luftstoß, der auf die gefriergetrocknete Mischung 2 wirkt, zerlegt, und die erzeugten Feinpartikel werden der Lunge des Anwenders (des Patienten) von dem Inhalationsanschluss 18 über den Ansaug-Strömungsweg 16 zugeführt.
  • Außerdem ist bei diesem Trockenpulver-Inhalator die Einstellung so ausgeführt, dass das Meiste der gefriergetrockneten Mischung 2 durch eine Inhalation des Anwenders (Patient) in Feinpartikel zerlegt und von dem Inhalationsanschluss 18 ausgestoßen wird. Es wird berücksichtigt, dass der Luftdurchsatz einer Inhalation des Anwenders (Patient) 5 bis 300 l/min, vorzugsweise 10 bis 200 l/min, bevorzugter 10 bis 100 l/min ist, aber der Aufbau des Trockenpulver-Inhalators vom selbstinhalierenden Typ der vorliegenden Erfindung wird wie geeignet angepasst in Übereinstimmung mit der Atemfähigkeit des Anwenders (Patient), der die Vorrichtung verwendet. Bei dem in 2 gezeigten Trockenpulver-Inhalator wurde in Übereinstimmung mit der Atemfähigkeit des fraglichen Anwenders (Patient) das Volumen des Gefäßes auf etwa 10 ml und die Bohrungen des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 und des Ansaug-Strömungswegs 16 auf etwa 1,5 mm festgelegt. Im Ergebnis sind die Festlegungen so, dass die gefriergetrocknete Mischung 2 in Feinpartikel zerlegt und von dem Inhalationsanschluss 18 ausgestoßen wird durch eine Inhalation des Anwenders (Patient), so dass virtuell nichts übrig bleibt.
  • Ausführungsbeispiel 3 Trockenpulver-Inhalator (selbstinhalierender Typ 2)
  • Eine Beschreibung eines Ausführungsbeispiels (zweites Ausführungsbeispiel) des Trockenpulver-Inhalators vom selbstinhalierenden Typ, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird nun unter Verwendung der 3 gegeben. Der in 3 gezeigte Trockenpulver-Inhalator ist derselbe wie der in 1 gezeigte Strahltyp Trockenpulver-Inhalator mit dem Balgkörper 10, der zur Druckzuführung von Luft verwendet wird, die von dem Verbindungsanschluss 15 freigesetzt wird. Der Ausstoß-Strömungsweg 4 des Strahltyp Trockenpulver-Inhalators der 1 entspricht einem Ansaug-Strömungsweg 16, der Luftstrahl-Strömungsweg 3 einem Lufteinleitungs-Strömungsweg 17, und das Lufteinlasselements 7, das den Inhalationsanschluss 6 aufweist, einem Lufteinlasselement 19, das einen Inhalationsanschluss 18 aufweist.
  • Wenn der fragliche Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ verwendet wird, sind die wesentlichen Punkte dieselben wie bei dem Trockenpulver Inhalator, der in 2 gezeigt ist. Durch den Inhalationsdruck des Anwenders (Patient) wird Luft in das Gefäß 1 von dem Inhalationsanschluss 18 über den Ansaug-Strömungsweg 16 angesaugt, und zum selben Zeitpunkt strömt Außenluft in das Gefäß 1, welches nun einen Unterdruck aufweist, von dem Lufteinleitungs-Strömungspfad 17 ein. Die gefriergetrocknete Mischung 2 wird in Feinpartikel durch den in Verbindung mit dieser Einströmung von Luft erzeugten Luftstoß zerlegt. Die erzeugten Feinpartikel werden dann der Lunge des Anwenders (des Patienten) von dem Inhalationsanschluss 18 zugeführt. Wie zuvor erwähnt, ist der Luftdurchsatz für eine Inhalation des Anwenders (Patient) im Allgemeinen in einem Bereich von 5 bis 300 l/Minute; jedoch bei dem in 3 gezeigten Trockenpulver-Inhalator wurden in Übereinstimmung mit der Atemfähigkeit des fraglichen Anwenders (Patient) das Volumen des Gefäßes bei etwa 5 ml, die Bohrung (Durchmesser) des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 bei etwa 1,2 mm und die Bohrung (Durchmesser) des Ansaug-Strömungswegs 16 bei etwa 1,8 mm festgelegt. Im Ergebnis sind die Festlegungen so, dass das Meiste der gefriergetrockneten Mischung 2 durch eine Inhalation des Anwenders (Patient) in Feinpartikel zerlegt und von dem Inhalationsanschluss 18 ausgestoßen wird.
  • Wenn der Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ auf diese Weise ausgebildet ist, dann kann durch lösbares Einbauen eines Luftdruckzuführungsmittels 9, wie zum Beispiel einem Balgkörper 10, in den Verbindungsanschluss 15 der Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ in einen Strahltyp umgewandelt werden. Ein einzelner Trockenpulver-Inhalator kann daher wie gewünscht entweder als selbstinhalierender Typ oder als Strahltyp verwendet werden.
  • Jeder der obigen Trockenpulver-Inhalatoren der vorliegenden Erfindung, unabhängig ob es ein selbstinhalierender Typ oder ein Strahltyp ist, kann so aufgebaut sein, dass es möglich ist, die Größe des Luftstoßes so auszuwählen und festzusetzen, dass die gefriergetrocknete Mischung Feinpartikel mit einem mittleren Durchmesser von 10 Mikron oder weniger, vorzugsweise 5 Mikron oder weniger, ausgebildet und ausfliegt, wobei fast nichts übrig bleibt.
  • Ausführungsbeispiel 4 Trockenpulver-Inhalator (selbstinhalierender Typ 3)
  • Eine Beschreibung eines Ausführungsbeispiels (drittes Ausführungsbeispiel) des Trockenpulver-Inhalators vom selbstinhalierenden Typ, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird nun unter Verwendung der 4 bis 10 gegeben. 4 ist eine Perspektivansicht, die den Trockenpulver-Inhalator zeigt, und 5 ist eine Schnittansicht, die den Trockenpulver-Inhalator zeigt. Außerdem ist 6(a) eine Teilschnittansicht, die einen Nadelabschnitt 5 und einen Ansauganschluss 31 des Trockenpulver-Inhalators zeigt, und (b) ist eine Seitenansicht des Nadelabschnitts 5. Des Weiteren sind die 7 bis 10 Schnittansichten zur Erläuterung der Arbeitsweise des Trockenpulver-Inhalators.
  • Der Trockenpulver-Inhalator umfasst einen Nadelabschnitt 5, in dem ein Ansaug-Strömungsweg 16 und ein Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 ausgebildet sind, ein Halterteil 22 zu Halterung eines Gefäßes 1, eine Gehäusekammer 20 zur Aufnahme des Gefäßes 1 über das Halterteil 22, ein Führungsteil 23, das in der Gehäusekammer 20 zur Führung des Halterteils 22 in axialer Richtung des Nadelabschnitts 5 vorgesehen ist, und ein Halterbedienungsteil 24 zum Vorschieben und Zurückziehen des Halterteils 22 entlang des Führungsteils 23; diese sind alle in einem rohrförmigen Gehäuse 21 aufgenommen. Außerdem ist ein Mundstück 32, das einen Ansauganschluss 31 aufweist und mit dem Ansaug-Strömungsweg 16 des Nadelabschnitts 5 in Verbindung steht, an einer Spitze des Gehäuses 21 vorgesehen.
  • Wie in 7 gezeigt, ist das Gehäuse 21 im Detail aus einem Gehäusehauptkörper 26, in dem ein Entfernungs-/Einführungsanschluss 25 in einer Position ausgebildet ist, in der das Halterteil 22 zurückgezogen ist, und einer Klappe 27 gebildet, die den Entfernungs-/Einführungsanschluss 25 öffnet und schließt. Die Klappe 27 ist mit dem Gehäusehauptkörper 26 über ein Scharnier 21A verbunden, und ein Fenster 28 zur Überprüfung, ob das Gefäß 1 geladen wurde, ist in der Klappe 27 vorgesehen.
  • Ein Einleitungsanschluss 29 zur Einleitung von Außenluft ist in einer Wand des Gehäuses 21 vorgesehen, und ein Kontrollventil 30 ist an dem Einleitungsanschluss 29 installiert. Außerdem ist das Mundstück 32 an der Spitze des Gehäuses 21 vorgesehen. Der Ansauganschluss 31 des Mundstücks 32 ist von einer Kappe 32a bedeckt, wenn der Trockenpulver-Inhalator nicht verwendet wird.
  • Ein flanschförmiges Abtrennungsteil 33 ist an dem Basisende des Nadelabschnitts 5 ausgebildet, und ein Ende des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 tritt durch das Abtrennungsteil 33 hindurch und öffnet sich nach außen in Außenumfangsrichtung des Abtrennungsteils 33. Außerdem erstreckt sich ein umfänglicher Wandabschnitt 34 von einem Außenrandabschnitt des Abtrennungsteils 33 in Richtung des Ansauganschlusses 31 des Mundstücks 32. Der Nadelabschnitt 5 ist in dem Gehäuse 21 durch Einpassen des Abtrennungsteils 33 in den Spitzenabschnitt des Gehäuses 21 eingebaut. Durch diesen Einbau sind die axiale Richtung des Gehäuses 21 und die axiale Richtung des Nadelabschnitts 5 miteinander ausgerichtet.
  • Ein Entferner 35 zum Herausheben des Gefäßes 1 aus der Basis des Halterteils 22 und Entfernen des Gefäßes 1 ist an dem Halterteil 22 angebracht, und ein Hebel 36 zum Herausheben des Gefäßes 1 ist an dem Entferner 35 ausgebildet.
  • Das Halterbedienungsteil 24 umfasst ein Mechanismusteil 37 zur Bewegung des Halterteils 22 vor und zurück entlang der axialen Richtung des Gehäuses 21, und einen Bedienhebel zur Bedienung des Mechanismusteils 37. Das Mechanismusteil 37 umfasst einen Verbinder 39. Ein Ende des Verbinders 39 ist mit dem Halterteil 22 über ein Scharnier 40 verbunden, und das andere Ende des Verbinders 39 ist mit der Klappe 27 durch ein Scharnier 41 verbunden. Die Klappe 27 wird auch als der oben genannte Bedienhebel verwendet. Beim Öffnen und Schließen der Klappe 27 wird das Halterteil 22 entlang des Führungsteils 23 vorgeschoben und zurückgezogen.
  • Der Angriffspunkt der Kraft zum Herunterdrücken der Klappe 27 ist in 7 durch den Pfeil C dargestellt. Das heißt, dass der Abstand von dem Scharnier 21A zu dem Angriffspunkt länger ausgebildet ist als der Abstand von dem Scharnier 21A zu dem Scharnier 41. Im Ergebnis, aufgrund des Hebelprinzips, kann die Klappe (Bedienhebel) 27 durch eine Kraft bedient werden, die kleiner ist als die Kraft, die notwendig ist, um den Stöpsel 1a des Gefäßes 1 mit dem Nadelabschnitt 5 zu durchdringen.
  • Außerdem, wie in 6 gezeigt, sind zweite Einleitungswege 42 zur zusätzlichen Einführung von Luft in dem Trockenpulver-Inhalator ausgebildet. Beim Ansaugen der gefriergetrockneten Mischung, die in Feinpartikel zerlegt wurde, durch das Mundstück 32, tritt Außenluft durch diesen zweiten Einleitungsweg 42 und strömt zu dem Ansauganschluss 31 des Mundstücks 32. Im Ergebnis kann der Trockenpulver-Inhalator ohne Auferlegung einer Belastung sogar von einem Anwender (Patient), der eine reduzierte pulmonale Kapazität hat, oder einem Kind verwendet werden. Es ist zu beachten, dass die zweiten Einleitungswege 42 weggelassen werden können.
  • Einleitungsnuten 42a sind in dem Abtrennungsteil 33 des Nadelabschnitts 5 vorgesehen, und Einleitungsnuten 42b sind in dem umfänglichen Wandabschnitt 34 vorgesehen. Beim Einpassen des Mundstücks 32 in den umfänglichen Wandabschnitt 34 des Nadelabschnitts 5 werden somit die zweiten Einleitungswege 42 von dem Mundstück 32 und den Einleitungsnuten 42a und 42b ausgebildet.
  • Ein dünner Spalt 43 ist zwischen dem Mundstück 32 und dem Gehäuse 21 ausgebildet, und ein Ende 44 des zweiten Einleitungswegs 42 öffnet sich zu der Außenseite hin über den Spalt 43, während das andere Ende 45 des zweiten Einleitungswegs 42 sich in den Ansauganschluss 31 des Mundstücks 32 öffnet.
  • Außerdem, wie in 6 gezeigt, ist eine Wand 47, die Entlüftungsöffnungen 46 aufweist, in dem Ansauganschluss 31 vorgesehen. Dementsprechend, sogar in dem Fall, dass der auf die gefriergetrocknete Mischung 2 aufgebrachte Luftstoß klein ist aufgrund des Fehlens einer Ansaugkraft oder dergleichen, und ein Teil der gefriergetrockneten Mischung nicht in ein Pulver zerlegt wird, kann der Nichtpulverteil in ein Pulver zerlegt werden, wenn er durch die Entlüftungsöffnungen 46 der Wand 47 tritt.
  • Außerdem, wie in 6(a) gezeigt, ist eine Spitzenöffnung 17a des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 des Nadelabschnitts 5 näher an der gefriergetrockneten Mischung 2 als eine Spitzenöffnung 16a des Ansaug-Strömungswegs 16. Im Ergebnis kann das Absinken der Strömungsgeschwindigkeit der Luft, die in das Gefäß 1 von der Spitzenöffnung 17a des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 einströmt, soweit wie möglich unterdrückt werden, und daher kann ein effektiver Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung 2 aufgebracht werden. Außerdem, da die Spitzenöffnung 16a des Ansaug-Strömungswegs 16 des Nadelabschnitts 5 weiter von der gefriergetrockneten Mischung 2 weg ist als die Spitzenöffnung 17a des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17, kann die Zerlegung der gefriergetrockneten Mischung 2 in ein feines Pulver in dem Gefäß 1 so weit wie möglich durchgeführt werden, bevor es in den Lufteinleitungs-Strömungsweg 16 des Nadelabschnitts 5 gesaugt wird.
  • Der Trockenpulver-Inhalator wird folgendermaßen verwendet. Zuerst wird die Klappe 27 angehoben, um den Entfernungs-/Einführungsanschluss 25 des Gehäuses 21 wie in 7 zu öffnen, wobei das Halterteil 22 zurückgezogen wird, um den Entfernungs-/Einführungsanschluss 25 des Gehäuses 21 zu erreichen. Als nächstes wird das Gefäß 1 in das Halterteil 22 eingebaut, wobei der Stöpsel 1a nach vorn zeigt. Als nächstes wird die Klappe 27 heruntergedrückt, um den Entfernungs-/Einführungsanschluss 25 des Gehäuses 21 wie in 8 zu schließen, wobei das Halterteil 22 durch den Verbinder 39 in Richtung des Nadelabschnitts 5 geschoben wird, und der Stöpsel 1a des Gefäßes 1 wird von der Spitze des Nadelabschnitts 5 durchdrungen, wobei der Ansaug-Strömungsweg 16 und der Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 des Nadelabschnitts 5 mit dem Innenraum des Gefäßes 1 verbunden werden. Als nächstes wird Luft in dem Gefäß 1 von dem Ansauganschluss 31 des Mundstücks 32 durch den Ansaug-Strömungswegs 16 des Nadelabschnitts 5 durch den Inhalationsdruck des Anwenders (Patient) angesaugt. Zu diesem Zeitpunkt erhält der Innenraum des Gefäßes 1 einen Unterdruck und das Kontrollventil 30 öffnet sich, und Außenluft strömt in das Gefäß 1 durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg 17 des Nadelabschnitts 5. Im Ergebnis wird ein Luftstoß in dem Gefäß 1 erzeugt, und die gefriergetrocknete Mischung 2 wird in Feinpartikel zerlegt, und die vorbereiteten Feinpartikel werden der Lunge des Anwenders (des Patienten) von dem Ansauganschluss 31 über den Ansaug-Strömungsweg 16 zugeführt. Nach der Verwendung wird die Klappe 27 angehoben, um das Halterteil 22 bis zu dem Entfernungs-/Einführungsanschluss 25 des Gehäuses 21 zurückzuziehen, und dann wird der Entferner 35 von dem Hebel 36 angehoben, und das Gefäß 1 wird aus dem Halterteil 22 entfernt.
  • Sogar wenn Luft entgegengesetzt in das Gefäß 1 von dem Ansauganschluss 31 des Mundstücks 32 eingeblasen wird, wird der Ausstoß nach draußen der gefriergetrockneten Mischung 2, die in Feinpartikel zerlegt ist, von dem Kontrollventil 30 verhindert.
  • Wie zuvor erwähnt, liegt der Luftdurchsatz einer Inhalation des Anwenders (Patient) im Allgemeinen in einem Bereich von 5 bis 300 l/min, aber bei dem Trockenpulver-Inhalator, der in den 4 bis 10 gezeigt ist, wurde in Übereinstimmung mit der Atemfähigkeit des Anwenders (Patient) das Volumen des Gefäßes 1 auf etwa 5 ml, die Bohrung (Durchmesser) des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 auf etwa 2,5 mm und die Bohrung (Durchmesser) des Ansaug-Strömungswegs 16 auf etwa 2,5 mm festgelegt. Im Ergebnis sind die Festlegungen so, dass das Meiste der gefriergetrockneten Mischung 2 durch eine Inhalation des Anwenders (Patient) in Feinpartikel zerlegt und von dem Ansauganschluss 31 ausgestoßen wird.
  • Andere Ausführungsbeispiele des Trockenpulver-Inhalators (selbstinhalierender Typ) sind in den 11 bis 13 gezeigt.
  • Bei dem Trockenpulver-Inhalator (selbstinhalierender Typ 4), der in 11 gezeigt ist, ist ein Bedienelement 48 so vorgesehen, dass es frei in der Umfangsrichtung des Gehäuses 21 drehbar ist, wie durch den Pfeil gezeigt ist. Der Mechanismusteil des Halterbedienungsteils, das in der Zeichnung nicht gezeigt ist, umfasst eine Spiralnut und einen Mitnehmer, der in dieselbe eingreift; wenn das Bedienelement 48 gedreht wird, wird diese Drehung in eine lineare Bewegung des Halterteils 22 in axialer Richtung des Nadelabschnitts 5 umgewandelt. Es ist zu beachten, dass der Drehwinkel des Bedienelements 48 etwa 180° ist.
  • Bei dem in 12 und 13 dargestellten Trockenpulver-Inhalator (selbstinhalierender Typ 5) ist ein ringförmiges Bedienelement 49 so angebracht, dass es in dem Gehäuse 21 frei drehbar ist. Der Mechanismusteil des Halterbedienungsteils, das in der Zeichnung nicht dargestellt ist, umfasst eine Vorschubspindel; wenn das Bedienelement 49 gedreht wird, wird diese Drehung in eine lineare Bewegung des Halterteils 22 in der axialen Richtung des Nadelabschnitts 5 umgewandelt. Das Halterteil 22 kann von dem Rücken des Gehäuses 21 abgenommen werden.
  • Beispiele 1 bis 13, Vergleichsbeispiele 1 bis 4
  • Ein Interferon-α (IFN-α) Flüssigkeitsvorrat (Potenz: 2 × 107 IU/ml) wurde unter Verwendung einer Ultrafiltermembran (Ultrafree 15, hergestellt durch Millipore) entsalzt. 0,25 ml des erhaltenen entsalzten IFN-α Flüssigkeitsvorrats und 2 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 1 gezeigt, wurden in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, wobei sie mit destilliertem Wasser für eine Injektion (destilliertes Wasser für Injektionszwecke) so aufbereitet wurden, dass das Volumen 0,5 ml pro Gefäß war, und die Gefriertrocknung unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt wurde. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen (kuchenartigen) gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß, das die erhaltene Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) enthält, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper 10 aufweist, der eine Menge an Luft von etwa 20 ml bereitstellen kann; 1) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 3 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 4 1,8 mm war.
  • Es wurde überprüft, dass durch Einleiten einer Menge von Luft von etwa 20 ml von dem Trockenpulver-Inhalator in das Gefäß (Geben eines Luftstoßes, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht), der Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Kuchen in dem Gefäß in Feinpartikel zerlegt wurde, und die Feinpartikel unverzüglich von dem Gefäß über den Ausstoß-Strömungsweg 4 ausgeströmt wurden. Die Feinpartikel wurden unter Verwendung eines Partikelgrößenverteilungsmessers (Aerosizer: hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA; R.W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72–78 (1993)), der mit einem Aerobreather ausgestattet ist (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA; R.W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72–78 (1993)), welcher ein künstliches Lungenmodell ist, das direkt die Partikelgrößenverteilung der Partikel messen kann, die aus dem Gefäß ausgeströmt werden (Messbedingungen: Atemfrequenz: 60 l/min, Atemvolumen: 1 l, Beschleunigung: 19) gesammelt; die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde somit gemessen, und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde aus der Partikelgrößenverteilung berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 1 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 1>
    Figure 00620001
  • Für alle Beispiele und Vergleichsbeispiele war die gefriergetrocknete Mischung, die das in Tabelle 1 gezeigte IFN-α und den Träger enthält, eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie aus der Tabelle 1 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,002 oder weniger aufweisen (Vergleichsbeispiele 1 bis 4), nicht durch den Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zersetzt, und daher war es nicht möglich, Feinpartikel zu bilden. Auf der anderen Seite wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,077 oder mehr zeigen (Beispiele 1 bis 13), durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zersetzt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren aerodynamische Massendurchmesser von weniger als 5 Mikron bilden, d.h. wobei sie ein feinpartikelförmiges pulverisiertes Präparat bilden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Für die Beispiele 1, 2, 3, 4, 5 und 6 sind die Partikelgrößenverteilungen der Feinpartikel, die von dem Trockenpulver-Inhalator ausgeströmt werden, in den 14, 15, 16, 17, 18 beziehungsweise 19 gezeigt.
  • Beispiele 14 bis 26, Vergleichsbeispiele 5 des 8
  • 5 μl eines Interleukin-1α (IL-1α) Flüssigkeitsvorrats (Potenz: 1 × 108 IU/ml) und 2 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 2 gezeigt, wurden in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, wobei sie mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke so aufbereitet wurden, dass das Volumen 0,5 ml pro Gefäß war, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen (kuchenartigen) gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß, das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper 10 aufweist, der eine Menge an Luft von etwa 20 ml bereitstellen kann; 1) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 3 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 4 1,8 mm war.
  • Wie in den Beispielen 1 bis 13 wurde dieser Inhalator an einem Aerosizer (hergestellt durch Amherst Process Instruments Inc., USA) angebracht, der mit einem Aerobreather ausgestattet ist, welcher ein künstliches Lungenmodell ist, und eine Luftmenge von etwa 20 ml wurde von dem Inhalator in das Gefäß eingeleitet, wobei ein Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen aufgebracht wurde. Im Ergebnis wurde Luft von dem Luftstrahl-Strömungsweg 3 des Strahltyp Trockenpulver-Inhalators in das Gefäß 1 eingeleitet, und es wurde beobachtet, dass die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß durch den Luftstoß in Feinpartikel zerlegt wurde. Die Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel wurde unter Verwendung des Aerosizers, der mit dem Aerobreather ausgestattet ist, gemessen (Messbedingungen: Atemfrequenz: 60 l/min, Atemvolumen: 1 l, Beschleunigung: 19). Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde dann aus der Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) sind in Tabelle 2 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 2>
    Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Jede der gefriergetrockneten Mischungen, die das in Tabelle 2 gezeigte IL-1α und den Träger enthält, war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie aus der Tabelle 2 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,002 oder weniger aufweisen (Vergleichsbeispiele 5 bis 8), nicht durch den Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zersetzt, und daher war es nicht möglich, Feinpartikel zu bilden. Auf der anderen Seite wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,097 oder mehr zeigen (Beispiele 14 bis 26), durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zersetzt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren aerodynamische Massendurchmesser von weniger als 5 Mikron bilden, d.h. wobei sie ein feinpartikelförmiges pulverisiertes Präparat bilden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 27 bis 37
  • Ein Interferon-γ (IFN-γ) Flüssigkeitsvorrat (Potenz: 1 × 107 IU/ml) wurde unter Verwendung einer Ultrafiltermembran (Ultrafree 15, hergestellt durch Millipore) entsalzt. 0,01 ml des erhaltenen entsalzten IFN-γ Flüssigkeitsvorrats und einer der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 3 gezeigt, wurden in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, wobei sie mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke zu 0,5 ml pro Gefäß aufbereitet wurden, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen (kuchenartigen) gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet.
  • Als nächstes wurde ein Gefäß, das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper 10 aufweist, der eine Menge an Luft von etwa 20 ml bereitstellen kann; 1) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 3 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 4 1,8 mm war.
  • Wie in den Beispielen 1 bis 13 wurde dieser Inhalator an einem Aerosizer (hergestellt durch Amherst Process Instruments Inc., USA) angebracht, der mit einem Aerobreather ausgestattet ist, welcher ein künstliches Lungenmodell ist, und eine Luftmenge von etwa 20 ml wurde von dem Inhalator in das Gefäß eingeleitet, wobei ein Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen aufgebracht wurde. Im Ergebnis wurde Luft von dem Luftstrahl-Strömungsweg 3 des Strahltyp Trockenpulver-Inhalators in das Gefäß 1 eingeleitet, und es wurde beobachtet, dass die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß durch den Luftstoß in Feinpartikel zerlegt wurde. Die Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel wurde unter Verwendung des Aerosizers, der mit dem Aerobreather ausgestattet ist, gemessen (Messbedingungen: Atemfrequenz: 60 l/min, Atemvolumen: 1 l, Beschleunigung: 19). Der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde dann aus der Partikelgrößenverteilung der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, berechnet.
  • Außerdem, um die Feinpartikelfraktion (%) der Feinpartikel für jede gefriergetrocknete Mischung zu berechnen und somit die Effektivität der Zuführung zu den Lungen zu bewerten, wurde ein Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen, der in ein Gefäß gefüllt ist, unter Verwendung des Trockenpulver-Inhalators aufgebracht, und die resultierende pulverisierte feinpartikelförmige gefriergetrocknete Mischung wurde direkt in einen Twin Impinger (hergestellt durch Copley, UK) ausgestoßen. Danach wurden die Lösungsmittel in Stufe 1 und Stufe 2 gesammelt, die IFN-γ in den Stufe 1 und Stufe 2 Lösungsmitteln wurden unter Verwendung eines Biotests geprüft. Der erhaltene Wert wurde dann als die Feinpartikelfraktion (%) mittels Dividieren der in Stufe 2 erhaltenen Menge (Gewicht) von IFN-γ durch die Gesamtmenge (Gewicht) von IFN-γ, das ausgeströmt wird (Stufe 1+ Stufe 2) berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der aus der Vorrichtung ausgeströmten Feinpartikeln und die Feinpartikelfraktion (%) sind in Tabelle 3 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 3>
    Figure 00670001
    • Leu: Leucin, Val: Valin, Ile: Isoleucin, Phe: Phenylalanin, Arg-HCl: Arginin-Hydrochlorid
  • Jede der gefriergetrockneten Mischungen, die das in Tabelle 3 gezeigte IFN-γ und den Träger enthält, war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie aus der Tabelle 3 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,159 oder mehr aufweisen (Vergleichsbeispiele 27 bis 37), durch den Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zersetzt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren aerodynamischen Massendurchmesser von weniger als 5 Mikron bilden, d.h. wobei sie ein feinpartikelförmiges pulverisiertes Präparat bilden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist. Außerdem wurde für alle Mischungen (IFN-γ + Träger) eine gute Feinpartikelfraktion erzielt.
  • Beispiele 38 bis 48, Vergleichsbeispiele 9 bis 10
  • 5 μg Procaterol-Hydrochlorid (hergestellt durch Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) und 1,5 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 4 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen (kuchenartigen) gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) gefüllt ist, in einen Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 1,99 mm war und die Bohrung des Ansaug-Strömungswegs 16 1,99 mm war.
  • Um die Zuführung der erhaltenen gefriergetrockneten Mischung zu den Lungen zu beurteilen, wurde der oben genannte Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ an einem Twin Impinger (hergestellt durch Copley, UK) angebracht (der einen Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 295 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen aufbringt), die Lösungsmittel in Stufe 1 und Stufe 2 wurden entsprechend gesammelt, und jedes der in der Stufe 1 und Stufe 2 Lösungsmittel enthaltene Procaterol-Hydrochlorid wurden unter Verwendung eines HPLC Verfahrens geprüft. Der erhaltene Wert wurde dann als die Feinpartikelfraktion (%, der Anteil, von dem erwartet wird, dass er die Lungen erreicht) mittels Dividieren der in Stufe 2 erhaltenen Menge von Procaterol-Hydrochlorid durch die Gesamtmenge von Procaterol-Hydrochlorid, das ausgeströmt wird (Stufe 1+ Stufe 2) berechnet.
  • Der Zerfallsindex und die Feinpartikelfraktion (%) sind in Tabelle 4 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 4>
    Figure 00690001
    • Procaterol-HCl: Procaterol-Hydrochlorid
  • Wie in der Tabelle 4 gezeigt, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,003 oder weniger aufweisen (Vergleichsbeispiele 9 und 10), nicht durch den Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 295 ml/s entsteht, zersetzt, wohingegen die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,048 oder mehr aufweisen, durch den Luftstoß in dem Gefäß leicht in Feinpartikel zersetzt wurden, wobei es möglich ist, ein pulverisiertes Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 49 bis 58, Vergleichsbeispiele 11 bis 14
  • 5 μg Procaterol-Hydrochlorid (hergestellt durch Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) und einer der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 5 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen kuchenartigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet.
  • Als nächstes wurde, wie bei den Beispielen 38 bis 48, ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) gefüllt ist, in einen Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 1,99 mm war und die Bohrung des Ansaug-Strömungswegs 16 1,99 mm war. Unter dessen Verwendung wurde die Feinpartikelfraktion (%) mit einem Twin Impinger (hergestellt durch Copley, UK) berechnet (der einen Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 295 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen aufbringt). Der Zerfallsindex und die Feinpartikelfraktion (%) sind in Tabelle 5 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 5>
    Figure 00700001
    • Procaterol-HCl: Procaterol-Hydrochlorid
  • Wie in der Tabelle 5 gezeigt, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,0013 oder weniger aufweisen (Vergleichsbeispiele 11 bis 14), nicht durch den Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 295 ml/s entsteht, zersetzt, wohingegen die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,018 oder mehr aufweisen (Beispiele 49 bis 58), durch den Luftstoß in dem Gefäß leicht in Feinpartikel zersetzt wurden, wobei es möglich ist, ein pulverisiertes Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 59 bis 64
  • 5 μg Procaterol-Hydrochlorid (hergestellt durch Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) und einer der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 6 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen kuchenartigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde, wie bei den Beispielen 38 bis 48, ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) gefüllt ist, in einen Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 1,99 mm war und die Bohrung des Ansaug-Strömungswegs 16 1,99 mm war. Unter dessen Verwendung wurde die Feinpartikelfraktion (%) mit einem Twin Impinger (hergestellt durch Copley, UK) berechnet (der einen Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 295 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen aufbringt). Der Zerfallsindex und die Feinpartikelfraktion (%) sind in Tabelle 6 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt. <Tabelle 5>
    Figure 00710001
    • Procaterol-HCl: Procaterol-Hydrochlorid, Leu-Val: Leucyl-Valin, Leu-Phe: Leucyl-Phenylalanin
  • Wie in Tabelle 6 gezeigt, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,039 oder mehr aufweisen, durch den Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 295 ml/s entsteht, in dem Gefäß leicht in Feinpartikel zersetzt, wobei es möglich ist, ein pulverisiertes Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiel 65
  • 5 μg Procaterol-Hydrochlorid (hergestellt durch Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) und 1,0 mg Valin wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 23 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 23 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) gefüllt ist, in einen Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 4,01 mm war und die Bohrung des Ansaug-Strömungswegs 16 4,01 mm war. Dies wurde direkt in einen Aerosizer (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA) ausgeströmt, der mit einem Aerobreather (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA; Messbedingungen: Atmungsfrequenz: 1 l/min, Atemvolumen: 0,1 l) ausgestattet ist, welcher ein künstliches Lungenmodell ist, das die Partikelgrößenverteilung der ausgeströmten Partikel direkt messen kann (Aufbringen eines Luftstoßes, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 1 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 17 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen), und die Partikelgrößenverteilung der ausgeströmten Feinpartikel wurde gemessen. Die mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel wurde aus der Partikelgrößenverteilung berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 7 für die gefriergetrocknete Mischung gezeigt.
  • <Tabelle 7>
    Figure 00730001
    • Procaterol-HC: Procaterol-Hydrochlorid
  • Wie in Tabelle 7 gezeigt, wurde die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung (gefriergetrockneter Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,273 zeigte, einfach in Feinpartikel in dem Gefäß durch den oben genannten Luftstoß zerlegt, und außerdem war der mittlere Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron, und daher war es möglich, ein Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 66 bis 70
  • Insulin (rekombinanter menschlicher Insulinkristall, hergestellt durch Biobras, Brasilien; spezifische Aktivität: 26,4 U/min) (1 mg, 2 mg) oder Insulin und einer der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 8 gezeigt, wurde/wurden zu 0,2 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde, wie bei den Beispielen 38 bis 48, ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) gefüllt ist, in einen Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Lufteinleitungs-Strömungswegs 17 1,99 mm war und die Bohrung des Ansaug-Strömungswegs 16 1,99 mm war. Unter dessen Verwendung wurde die Feinpartikelfraktion (%) mit einem Twin Impinger (hergestellt durch Copley, UK) berechnet (der einen Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einem Luftdurchsatz von etwa 295 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen aufbringt). Der Zerfallsindex und die Feinpartikelfraktion (%) sind in Tabelle 8 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 8>
    Figure 00740001
  • Wie aus Tabelle 7 entnommen werden kann, unabhängig davon, ob ein Träger anwesend war oder nicht, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,110 oder mehr zeigten, einfach in Feinpartikel in dem Gefäß durch den oben genannten Luftstoß zerlegt, wobei es möglich war, ein Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 71 bis 75
  • 1 mg Insulin (rekombinanter menschlicher Insulinkristall, hergestellt durch Biobras, Brasilien; spezifische Aktivität: 26,4 U/min) und einer der verschiedenen Träger (1,5 mg), wie in Tabelle 9 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und wie in den Beispielen 1 bis 37 wurde dies direkt in einen Aerosizer (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA) ausgeströmt, der mit einem Aerobreather (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA; Messbedingungen: Atmungsfrequenz: 60 l/min, Atemvolumen: 1 l) ausgestattet ist (Aufbringen eines Luftstoßes, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen), die Partikelgrößenverteilung der ausgeströmten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet.
  • Außerdem wurde, wie in den Beispielen 318 bis 148, ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Lufteinleitungs-Strömungswegs 1,99 mm war und die Bohrung des Ansaug-Strömungswegs 1,99 mm war. Unter dessen Verwendung wurde die Feinpartikelfraktion (%) mit einem Twin Impinger (hergestellt durch Copley, UK) berechnet (der einen Luftstoß, der bei einer Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einem Luftdurchsatz von 295 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen aufbringt).
  • Der Zerfallsindex, der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Strahltyp Trockenpulver-Inhalator ausgeströmt werden, und die Feinpartikelfraktion (%) der Feinpartikel, die durch den Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ erhalten werden, sind in Tabelle 9 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 9>
    Figure 00750001
  • Wie in Tabelle 9 gezeigt, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,124 oder mehr zeigten, leicht in Feinpartikel in dem Gefäß durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, oder durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einen Luftdurchsatz von 295 ml/s entsteht, zerlegt. Außerdem war der mittlere Partikeldurchmesser der Feinpartikel, die durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 95 m/s und einen Luftdurchsatz von 295 ml/s entsteht, gebildet wurden, kleiner als 5 Mikron, und daher war es möglich, ein pulverisiertes Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiel 76
  • 500.000 IU des Interferon-γ (IFN-γ) (hergestellt durch Hayashibara Biochemical Laboratories Inc., Japan, spezifische Aktivität 10.000.000 IU/mg) und der Träger, die in Tabelle 10 gezeigt sind, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet.
  • Als nächstes wurde, wie in den Beispielen 1 bis 37, ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, wobei das Ausströmen direkt in einen Aerosizer (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA) der mit einem Aerobreather (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA; Messbedingungen: Atmungsfrequenz: 60 l/min, Atemvolumen: 1 l) ausgestattet ist, ausgeführt wurde (Aufbringen eines Luftstoßes, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen), die Partikelgrößenverteilung der ausgeströmten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Strahltyp Trockenpulver-Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 10 für die der gefriergetrocknete Mischung gezeigt.
  • <Tabelle 10>
    Figure 00770001
    • Phe: Phenylalanin, Leu: Leucin, Arg-HCl: Arginin-Hydrochlorid
  • Wie aus Tabelle 10 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Mischung (gefriergetrockneter Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,336 zeigte, leicht in Feinpartikel in dem Gefäß durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerlegt und außerdem war der mittlere Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron, und daher war es möglich, ein pulverisiertes Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 77 und 78
  • 10.000.000 IU oder 2.500.000 IU des Interferon-γ (IFN-γ) (hergestellt durch Hayashibara Biochemical Laboratories Inc., Japan, spezifische Aktivität 10.000.000 IU/mg) wurde zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde, wie in den Beispielen 1 bis 37, ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und das Ausströmen wurde direkt in einen Aerosizer (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA) der mit einem Aerobreather (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA; Messbedingungen: Atmungsfrequenz: 60 l/min, Atemvolumen: 1 l) ausgestattet ist, ausgeführt (Aufbringen eines Luftstoßes, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen), die Partikelgrößenverteilung der ausgeströmten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 11 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 11>
    Figure 00780001
  • Wie in Tabelle 11 gezeigt, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,160 oder mehr zeigten, trotzdem sie keinen Träger enthalten, leicht in Feinpartikel in dem Gefäß durch den oben genannten Luftstoß zerlegt, und außerdem war der mittlere Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron, und daher war es möglich, ein pulverisiertes Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 79 bis 83
  • 28 μg von pUC19 DNA (2686bp, hergestellt durch Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., im Folgenden als "pUC19 DNA" bezeichnet), welches eine Plasmid-DNA ist, und 2,0 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 12 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde, wie in den Beispielen 71 bis 78, ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 50 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und das Ausströmen wurde direkt in einen Aerosizer (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA), der mit einem Aerobreather (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA; Messbedingungen: Atmungsfrequenz: 60 l/min, Atemvolumen: 1 l) ausgestattet ist, ausgeführt (Aufbringen eines Luftstoßes, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 89 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 100 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen), die Partikelgrößenverteilung der ausgeströmten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 12 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 12>
    Figure 00790001
  • Wie in Tabelle 12 gezeigt, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischungen (gefriergetrocknete Kuchen), die einen Zerfallsindex von 0,096 oder mehr zeigten, leicht in Feinpartikel in dem Gefäß durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 89 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 100 ml/s entsteht, zerlegt, und außerdem war der mittlere Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron, und daher war es möglich, ein pulverisiertes Präparat zu erzeugen, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiel 84 bis 87
  • 100 μg eines Anti-Interleukin-1β Antikörpers (Anti-IL-1β Antikörper) (hergestellt durch Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) und 2,0 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 13 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und das Ausströmen wurde direkt in einen Aerosizer (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA), der mit einem Aerobreather (hergestellt durch Amherst Process Instrument Inc., USA; Messbedingungen: Atmungsfrequenz: 60 l/min, Atemvolumen: 1 l) ausgestattet ist, ausgeführt (Aufbringen eines Luftstoßes, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, auf den gefriergetrockneten Kuchen), die Partikelgrößenverteilung der ausgeströmten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 13 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 13>
    Figure 00800001
    • Ile: Isoleucin, Leu: Leucin, Val: Valin, Phe: Phenylalanin
  • Jede der erhaltenen gefriergetrockneten Mischungen war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie der Tabelle 13 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,195 oder mehr zeigten, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurden, d.h. wobei sie ein pulverisiertes Präparat wurden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 88 bis 91
  • 100 μg eines Anti-Interleukin-1α Antikörpers (Anti-IL-1α Antikörper) (hergestellt durch Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) und 2,0 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 14 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und, wie in den Beispielen 84 bis 87, ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, wurde auf den gefriergetrockneten Kuchen in dem Gefäß aufgebracht, die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 14 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 14>
    Figure 00810001
    • Ile: Isoleucin, Leu: Leucin, Val: Valin, Phe: Phenylalanin
  • Jede der erhaltenen gefriergetrockneten Mischungen war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie der Tabelle 14 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,204 oder mehr zeigten, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurden, d.h. wobei sie ein pulverisiertes Präparat wurden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 92 bis 95
  • 10 μg Calcitonin (hergestellt durch Sigma, USA) und 2,0 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 15 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser. 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und, wie in den Beispielen 84 bis 87, ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, wurde auf den gefriergetrockneten Kuchen in dem Gefäß aufgebracht, die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 15 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 15>
    Figure 00820001
  • Jede der erhaltenen gefriergetrockneten Mischungen war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie der Tabelle 15 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,150 oder mehr zeigten, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurden, d.h. wobei sie ein pulverisiertes Präparat wurden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 96 bis 100
  • 12 μg Erythropoietin (hergestellt durch Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) und 2,0 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 16 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und, wie in den Beispielen 84 bis 87, ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, wurde auf den gefriergetrockneten Kuchen in dem Gefäß aufgebracht, die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 16 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 16>
    Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Jede der erhaltenen gefriergetrockneten Mischungen war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie der Tabelle 16 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,155 oder mehr zeigten, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurden, d.h. wobei sie ein pulverisiertes Präparat wurden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiel 101
  • 20 μg Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) (hergestellt durch Evermore Bio, China) und 2,5 mg D-Mannitol wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und, wie in den Beispielen 84 bis 87, ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, wurde auf den gefriergetrockneten Kuchen in dem Gefäß aufgebracht, die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 17 für die gefriergetrocknete Mischung gezeigt.
  • <Tabelle 17>
    Figure 00850001
  • Die erhaltene gefriergetrocknete Mischung war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie der Tabelle 17 entnommen werden kann, wurde der Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Kuchen, der einen Zerfallsindex von 0,049 zeigte, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei er Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurde, d.h. wobei er ein pulverisiertes Präparat wurde, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiel 102 bis 104
  • 100 μg Wachstumshormon (hergestellt durch Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) und einer der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 18 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und, wie in den Beispielen 84 bis 87, ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, wurde auf den gefriergetrockneten Kuchen in dem Gefäß aufgebracht, die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 18 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 18>
    Figure 00860001
    • GH: Wachstumshormon, Ile: Isoleucin, Val: Valin, Gly: Glycin, Mannitol: D-Mannitol, Phe: Phenylalanin
  • Jede der erhaltenen gefriergetrockneten Mischungen war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie der Tabelle 18 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,250 oder mehr zeigten, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurden, d.h. wobei sie ein pulverisiertes Präparat wurden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 105 bis 107
  • 1 mg Deoxyribonuklease (DNase) (hergestellt durch Sigma, USA) und 2 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 19 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und, wie in den Beispielen 84 bis 87, ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, wurde auf den gefriergetrockneten Kuchen in dem Gefäß aufgebracht, die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 19 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 19>
    Figure 00870001
  • Jede der erhaltenen gefriergetrockneten Mischungen war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. wie der Tabelle 19 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,078 oder mehr zeigten, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurden, d.h. wobei sie ein pulverisiertes Präparat wurden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiele 108 und 109
  • 10 μg Parathyroidhormon (PTH) (hergestellt durch Sigma, USA) und 2 mg eines der verschiedenen Träger, wie in Tabelle 20 gezeigt, wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und, wie in den Beispielen 84 bis 87, ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, wurde auf den gefriergetrockneten Kuchen in dem Gefäß aufgebracht, die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 20 für jede der gefriergetrockneten Mischungen gezeigt.
  • <Tabelle 20>
    Figure 00880001
  • Jede der erhaltenen gefriergetrockneten Mischungen war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie der Tabelle 20 entnommen werden kann, wurden die Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Kuchen, die einen Zerfallsindex von 0,234 oder mehr zeigten, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei sie Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurden, d.h. wobei sie ein pulverisiertes Präparat wurden, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Beispiel 110
  • 100 μg Leuprolid (hergestellt durch Sigma, USA) und 2 mg Phenylalanin wurden zu 0,5 ml durch Auflösen in destilliertem Wasser für Injektionszwecke aufbereitet, dies wurde in Gefäße (Stammdurchmesser 18 mm) gefüllt, und die Gefriertrocknung wurde unter Verwendung eines Bodentyp-Gefriertrockners (Lyovac GT-4, hergestellt durch Leybold) ausgeführt. Der Zerfallsindex der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) wurde berechnet. Als nächstes wurde ein Gefäß (Stammdurchmesser 18 mm), das mit der erhaltenen Nicht-pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung gefüllt ist, in einen Strahltyp Trockenpulver-Inhalator (der einen Balgkörper aufweist, der eine Luftmenge von etwa 20 ml bereitstellen kann) eingebaut, der so aufgebaut ist, dass die Bohrung des Luftstrahl-Strömungswegs 1,2 mm war und die Bohrung des Ausstoß-Strömungswegs 1,8 mm war, und, wie in den Beispielen 84 bis 87, ein Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, wurde auf den gefriergetrockneten Kuchen in dem Gefäß aufgebracht, die Partikelgrößenverteilung der erzeugten Feinpartikel wurde gemessen und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) wurde berechnet. Der Zerfallsindex und der mittlere aerodynamische Massendurchmesser (μm ± SD) der Feinpartikel, die aus dem Inhalator ausgeströmt werden, sind in Tabelle 21 für die gefriergetrocknete Mischung gezeigt.
  • <Tabelle 21>
    Figure 00890001
    • Phe: Phenylalanin
  • Die erhaltene gefriergetrocknete Mischung war eine Nicht-pulverförmige kuchenartige Masse (gefriergetrockneter Kuchen) zum Zeitpunkt der Gefriertrocknung. Wie der Tabelle 21 entnommen werden kann, wurde der Nicht-pulverförmige gefriergetrocknete Kuchen, der einen Zerfallsindex von 0,358 zeigte, durch den Luftstoß, der durch eine Luftgeschwindigkeit von etwa 35 m/s und einen Luftdurchsatz von etwa 40 ml/s entsteht, zerteilt, wobei er Feinpartikel mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner als 5 Mikron wurde, d.h. wobei er ein pulverisiertes Präparat wurde, das für die transpulmonale Verabreichung geeignet ist.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß dem Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung der vorliegenden Erfindung kann eine gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel zu einer Größe herunter zerlegt werden, die erforderlich für die Zuführung zu den Lungen ist, und außerdem ist die Verabreichung der Feinpartikel in die Lungen mittels Inhalation möglich. Das heißt, gemäß dem Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung der vorliegenden Erfindung kann eine gefriergetrocknete Mischung, die in einer Nichtpulverform vorbereitet ist, zum Zeitpunkt der Verwendung (der Zeitpunkt der Verabreichung) in Feinpartikel zerlegt werden und zur selben Zeit durch Inhalation verabreicht werden, daher wird ein spezieller Arbeitsvorgang zur Bearbeitung des Präparats in Feinpartikel unnötig. Dementsprechend, gemäß dem Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung (Bearbeitungssystem) der vorliegenden Erfindung, gibt es kein Risiko des Verlustes während des Herstellungsprozesses (Inaktivierung des Medikaments oder Verlust während des Einfüllvorgangs) oder des Verlustes während der Lagerung (zum Beispiel Inaktivierung des Medikaments aufgrund der Lagerung in einer Feinpartikelform) oder Verschmutzung mit Unreinheiten während des Herstellungsprozesses; eine gewünschte feste Menge kann somit dauerhaft verabreicht werden. Dies ist insbesondere bei Präparaten nützlich, die einen im Allgemeinen teuren pharmakologischen Wirkstoff, wie zum Beispiel ein Protein oder ein Peptid, als Wirkstoff aufweisen.
  • Der Anteil der effektiven Partikel (Feinpartikelfraktion), der durch das Trockenpulver-Inhalationssystem zur transpulmonalen Verabreichung der Erfindung erzielt wird, ist mindestens 10% und kann auf mindestens 20%, mindestens 25%, mindestens 30% oder mindestens 35% erhöht werden. Das US-Patent Nr. 6153224 gibt an, dass bei vielen Trockenpulver-Inhalatoren des Standes der Technik der Anteil des Wirkstoffs (Partikel), der sich in den unteren Bereichen der Lungen abgelagert, nur etwa 10% der Menge des inhaliert Wirkstoffs ausmacht. Des Weiteren bemerkt die japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2001-151673, dass die Menge eines Inhalationspulverpräparats, das die Lungen erreicht (der Lungen-erreichende Anteil) im Allgemeinen etwa 10% des Medikaments beträgt, das von dem Präparat ausgestoßen wurde. Daher ist das Trockenpulver-Inhalationssystem der Erfindung dahingehend nützlich, dass es in der Lage ist, einen höheren Anteil effektiver Partikel (Feinpartikelfraktion) als Inhalationspräparate des Standes der Technik zu erzielen.
  • Gemäß der gefriergetrockneten Mischung und dem Strahltyp Trockenpulver-Inhalator der vorliegenden Erfindung kann die gefriergetrocknete Mischung in Feinpartikel zerlegt werden, in dem lediglich Luft in das Gefäß von dem Luftstrahl-Strömungsweg unter Verwendung der Luftdruckzuführungsmittel eingeströmt wird und somit ein leichter Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung aufgebracht wird. Das Zerlegen in Feinpartikel kann somit zum Zeitpunkt der Verwendung, wobei der Trockenpulver-Inhalator einen einfachen Aufbau aufweist, und außerdem mit einfacher Handhabung ausgeführt werden. Außerdem, da der Trockenpulver-Inhalator einen einfachen Aufbau aufweist, kann er mit geringen Herstellungskosten hergestellt werden, und somit ist ein Massenvertrieb möglich.
  • Außerdem, gemäß dem Strahltyp Trockenpulver-Inhalator, kann die Menge des angesaugten Aerosols (pulverisiertes Präparat) durch Einstellung der Kompressionsgeschwindigkeit der Luftdruckzuführungsmittel, wie zum Beispiel einem Balgkörper, in Übereinstimmung mit der Atemfähigkeit des Anwenders eingestellt werden. Außerdem, unter Verwendung eines einzelnen integrierten Nadelabschnitts, wird die Operation des Durchdringens des Stöpsels des Gefäßes mit dem Nabenabschnitt einfach.
  • Des weiteren, gemäß dem Trockenpulver-Inhalator vom selbstinhalierenden Typ, kann die gefriergetrocknete Mischung in ein Aerosol (Zerlegung in Feinpartikel) durch einen Luftstoß, der durch den Inhalationsdruck des Anwenders erzeugt wird, gebildet werden, und somit kann die Bildung der Feinpartikel und die Verabreichung der gefriergetrockneten Mischung in die Lungen zum selben Zeitpunkt ausgeführt werden, an dem der Anwender inhaliert, und daher kann erwartet werden, dass das Medikament in einer stabilen Menge ohne Verluste verabreicht wird. Außerdem ist ein separater spezieller Arbeitsgang zur Bildung in ein Aerosol (Zerlegung in Feinpartikel) unnötig, und somit ist die Handhabung einfach. Außerdem, wie bei dem Strahltyp, wird unter Verwendung eines einzelnen integrierten Nadelabschnitts die Operation des Durchdringens des elastischen Anschlussstöpsels des Gefäßes mit dem Nadelabschnitt einfach.
  • Gemäß dem Trockenpulver-Inhalator der vorliegenden Erfindung kann Luft mittels Durchdringen des Stöpsels des Gefäßes mit der Spitze des Nadelabschnitts, der den Ansaug-Strömungsweg und den Lufteinleitungs-Strömungsweg aufweist, und dann mittels Ansaugen von Luft in das Gefäß von dem Ansauganschluss durch den Inhalationsdruck des Anwenders (Patient), in das Gefäß von dem Lufteinleitungs-Strömungsweg des Nadelabschnitts eingeströmt werden, wodurch einen Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung aufgebracht wird, und die gefriergetrocknete Mischung, die in ein Pulver zerlegt wurde, von dem Gefäß angesaugt werden kann.
  • Außerdem werden im Falle des Trockenpulver-Inhalators der vorliegenden Erfindung, der insbesondere als Ausführungsbeispiel 4 offenbart ist, die folgenden Ausführungen dargelegt.
  • Beim Versuch, einen effektiven Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung aufzubringen und die pulverförmige gefriergetrocknete Mischung, die in Feinpartikel zerlegt wurde, von dem Gefäß zu saugen, müssen die Querschnittsflächen des Ansaug-Strömungswegs und des Lufteinleitungs-Strömungswegs groß ausgebildet werden, und somit muss der Durchmesser des Nadelabschnitts groß ausgebildet werden.
  • Jedoch im Falle des Durchdringens eines Nadelabschnitts, der einen großen Durchmesser aufweist, durch den Stöpsel wird es notwendig, das Gefäß sicher zu halten und in diesem Zustand das Gefäß in Richtung der Nadelspitze ohne Abweichung von der Achse des Nadelabschnitts zu bewegen und den Stöpsel gegen die Nadelspitze mit einer großen Kraft zu drücken.
  • Wie oben beschrieben, hat der Trockenpulver-Inhalator der vorliegenden Erfindung daher ein Halterteil, der das Gefäß hält, ein Führungsteil des Halterteils und ein Halterbedienungsteil, das ein Mechanismusteil und ein Bedienelement aufweist, das den Mechanismusteil betätigt. Daher ist es somit möglich, durch Halten des Gefäßes mit dem Halterteil, Bewegen des Gefäßes entlang der Achse des Nadelabschnitts dem Führungsteil in Richtung der Nadelspitze folgend, und Betätigen des Bedienelements, den Nadelabschnitt durch den Stöpsel des Gefäßes unter Verwendung einer relativ geringen Kraft zu stechen.
  • Auf diese Weise, gemäß dem Trockenpulver-Inhalator der vorliegenden Erfindung, kann der Stöpsel des Gefäßes durch den Nadelabschnitt leicht und zuverlässig durchdrungen werden.
  • Außerdem, wenn ein Aufbau verwendet wird, indem das Gehäuse in einer rohrförmigen Form ausgebildet ist, der Ansauganschluss an einem Spitzenabschnitt des Gehäuses ausgebildet ist, eine Gehäusekammer für das Gefäß in dem Gehäuse ausgebildet ist, der Nadelabschnitt so in dem Gehäuse angeordnet ist, dass der Nadelabschnitt in Richtung der Gehäusekammer weist, ein Einlassanschluss zum Einlassen von Außenluft, der mit dem Lufteinleitungs-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, in einer wand des Gehäuses vorgesehen ist, und das Halterteil in einer axialen Richtung des Gehäuses in der Gehäusekammer unter Verwendung des Halterbedienungsteils vorgeschoben und zurückgezogen wird, dann kann ein stiftförmiger Trockenpulver-Inhalator ausgebildet werden, der einfach zu verwenden und bequem zu transportieren ist.
  • Außerdem, wenn der Aufbau so ausgebildet ist, dass das Gehäuse ausgebildet ist aus einem Gehäusehauptkörper, der einen Entfernungs-/Einführungsanschluss für das Gefäß in einer Position aufweist, in der das Halterteil zurückgezogen ist, und einer Klappe für den Entfernungs-/Einführungsanschluss, die mit dem Gehäusehauptkörper Körper über ein Scharnier verbunden ist, das Halterbedienungsteil ein Mechanismusteil aufweist, der das Halterteil vorwärts bewegt, wenn die Klappe heruntergedrückt ist und der Entfernungs-/Einführungsanschluss geschlossen ist, und das Halterteil zurückbewegt, wenn die Klappe angehoben ist und der Entfernungs-/Einführungsanschluss geöffnet ist, und die Klappe als Bedienelement des Mechanismusteils verwendet wird, dann kann der Mechanismusteil des Halterbedienungsteils bezüglich der Herstellungskosten vereinfacht werden. Außerdem kann der Entfernungs-/Einführungsanschluss des Gefäßes zur selben Zeit geschlossen werden, bei der der Stöpsel des Gefäßes von der Nadelspitze durchdrungen wird, und somit wird die Anwendung einfacher.

Claims (30)

  1. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung, verwendend eine Kombination von: (1) einem Gefäß, das eine gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, welche eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält, und aufweist: (i) eine nichtpulvrige, kuchenartige Form, (ii) einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und (iii) eine Eigenschaft, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10μm oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10g oder mehr zu bilden bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s; und (2) einer Vorrichtung, umfassend Mittel, die geeignet sind, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und Mittel zum Ausstoßen der pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung, aus der Feinpartikel gebildet worden sind, wobei der Zerfallsindex erfasst wird durch behutsames Einträufeln von 1,0ml n-Hexan die Wand eines Gefäßes herab, welches die Nichtpulver-förmige gefriergetrocknete Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) enthält, Umrühren für ungefähr 10 Sekunden bei 3000U/min, um ein Gemisch zu erhalten, Bringen des Gemischs in eine UV-Zelle mit einer optischen Weglänge von 1mm und optischen Wegbreite von 10mm, unverzügliches Messen der Trübung des Gemischs bei einer Messwellenlänge von 500nm mittels eines Spektralfotometers, Dividieren der erhaltenen Trübung durch das Gesamtzusammensetzungs-Gewicht und Übernehmen des erhaltenen Wertes als Zerfallsindex.
  2. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei das Gefäß und die Vorrichtung zusammen verwendet werden zum Zeitpunkt der Inhalation.
  3. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung 0,02 oder größer ist.
  4. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt ist, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 2m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s aufweist.
  5. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei der Luftstoß von (iii) durch Luft erzeugt ist, die eine Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einen Luftdurchsatz von mindestens 20ml/s aufweist.
  6. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die gefriergetrocknete Mischung eine Eigenschaft hat, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 5μm oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr zu bilden bei Erhalten eines Luftstoßes.
  7. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
  8. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein Medikament mit hohem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
  9. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung ist: i) ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung, der eine Vorrichtung ist, die benutzt wird, um aus einer gefriergetrockneten Mischung, welche in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen worden ist, Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender während der Inhalation zu verabreichen, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Luftstrahl-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt mit einem Ausstoß-Strömungsweg, Luftdruckzuführungsmitteln um Luft in den Luftstrahl-Strömungsweg des Nadelabschnitts zuzuführen, und einen Inhalationsanschluss, der mit dem Ausstoß-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, und gekennzeichnet durch eine derartige Ausbildung, dass ein Stöpsel, der das Gefäß abdichtet, von den Nadelabschnitten durchdrungen ist und dabei den Luftstrahl-Strömungsweg und den Ausstoß-Strömungsweg mit dem Innenraum des Gefäßes in Verbindung bringt, und Luft in das Gefäß durch den Luftstrahl-Strömungsweg geströmt wird unter Benutzung der Luftdruckzuführungsmittel, wobei die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der ausgeströmten Luft in Feinpartikel zerstäubt wird und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss über den Ausstoß-Strömungsweg ausgestoßen werden; oder ii) ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung, der eine Vorrichtung ist, die benutzt wird um aus einer gefriergetrockneten Mischung, welche in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen worden ist, Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender während der Inhalation zu verabreichen, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Ansaug-Strömungsweg und einem Inhalationsanschluss, der mit dem Ansaug-Strömungsweg in Verbindung steht, und gekennzeichnet durch eine derartige Ausbildung, dass in einem Zustand, in dem ein das Gefäß abdichtender Stöpsel von den Nadelabschnitten durchdrungen worden ist, durch den Inhalationsdruck des Anwenders Luft in dem Gefäß von dem Inhalationsanschluss inhaliert wird, und zum selben Zeitpunkt außen Luft in das einen Unterdruck aufweisende Gefäß durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg strömt, und als Ergebnis die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der einströmenden Luft in Feinpartikel pulverisiert wird, und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss durch den Ansaug-Strömungsweg ausgestoßen werden.
  10. Trockenpulver-Inhalationssystem für transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 1, verwendend eine Kombination von: (1) einem Gefäß, das eine gefriergetrocknete Mischung aufnimmt, welche eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält, und aufweist: (i) eine nichtpulvrige, kuchenartige Form, (ii) einen Zerfallsindex in einem Bereich von 0,015 bis 1,5, und (iii) eine Eigenschaft, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10μm oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300 m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17ml/s bis 15l/s; und (2) einer Vorrichtung, umfassend Mittel, die geeignet sind, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen, und Mittel zum Ausstoßen der pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung, aus der Feinpartikel gebildet worden sind.
  11. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung, wobei das Verfahren ausgeführt wird unter Nutzung eines Trockenpulver-Inhalators für die transpulmonale Verabreichung, der geeignet ist, einen Luftstoß auf eine gefriergetrocknete Mischung aufzubringen, welche in Nichtpulver-Form in einem Gefäß aufgenommen ist, wobei das Verfahren den Schritt des Einleitens von Luft in das Gefäß umfasst, um einen Luftstoß mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s auf die gefriergetrocknete Mischung aufzubringen unter Verwendung einer Vorrichtung, die geeignet ist, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen und dabei aus der gefriergetrockneten Mischung Feinpartikel, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10μm oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden; wobei die gefriergetrocknete Mischung eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält und aufweist: (i) eine nichtpulvrige, kuchenartige Form, (ii) einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und (iii) eine Eigenschaft, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10μm oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden bei Erhalten des Luftstoßes, wobei der Zerfallsindex erfasst wird durch behutsames Einträufeln von 1,0ml n-Hexan die Wand eines Gefäßes herab, welches die Nichtpulver-förmige gefriergetrocknete Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) enthält, Umrühren für ungefähr 10 Sekunden bei 3000U/min, um ein Gemisch zu erhalten, Bringen des Gemischs in eine UV-Zelle mit einer optischen Weglänge von 1mm und optischen Wegbreite von 10mm, unverzügliches Messen der Trübung des Gemischs bei einer Messwellenlänge von 500nm mittels eines Spektralfotometers, Dividieren der erhaltenen Trübung durch das Gesamtzusammensetzungs-Gewicht und Übernehmen des erhaltenen Wertes als Zerfallsindex.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 11, wobei die gebildeten Feinpartikel einen mittleren Partikeldurchmesser von 5μm oder kleiner oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr haben.
  13. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 11, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung 0,02 oder größer ist.
  14. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 11, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
  15. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 11, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit hohem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
  16. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 11, ausgeführt durch die Verwendung einer Vorrichtung, die Mittel umfasst, die geeignet sind, einen Luftstoß mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 2m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen und Luft mit dem Luftstoß in das Gefäß einzuleiten, dass die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt.
  17. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 11, ausgeführt durch die Verwendung einer Vorrichtung, die Mittel umfasst, die geeignet sind, einen Luftstoß mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 20ml/s auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen und Luft mit dem Luftstoß in das Gefäß einzuleiten, welches die gefriergetrocknete Mischung aufnimmt.
  18. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch die Bildung von Feinpartikeln aus einer gefriergetrockneten Mischung unter Verwendung eines Trockenpulver-Inhalators nach (A) oder (B) als Vorrichtung, wobei: (A) ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung ist, der benutzt wird um aus einer gefriergetrockneten Mischung, welche in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen worden ist, durch einen Luftstoß Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender während der Inhalation zu verabreichen, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Luftstrahl-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt mit einem Ausstoß-Strömungsweg, Luftdruckzuführungsmitteln um Luft in den Luftstrahl-Strömungsweg des Nadelabschnitts zuzuführen, und einen Inhalationsanschluss, der mit dem Ausstoß-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, und derart ausgebildet, dass ein Stöpsel, der das Gefäß abdichtet, von den Nadelabschnitten durchdrungen ist und dabei den Luftstrahl-Strömungsweg und den Ausstoß-Strömungsweg mit dem Innenraum des Gefäßes in Verbindung bringt, und Luft in das Gefäß durch den Luftstrahl-Strömungsweg geströmt wird unter Benutzung der Luftdruckzuführungsmittel, wobei aus der gefriergetrockneten Mischung durch den Stoß der ausgeströmten Luft Feinpartikel gebildet werden und die Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss über den Ausstoß-Strömungsweg ausgestoßen werden; oder B) ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung ist, der benutzt wird um aus einer gefriergetrockneten Mischung, welche in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen worden ist, durch einen Luftstoß Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender während der Inhalation zu verabreichen, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Ansaug-Strömungsweg und einem Inhalationsanschluss, der mit dem Ansaug-Strömungsweg in Verbindung steht, und derart ausgebildet, dass in einem Zustand, in dem ein das Gefäß abdichtender Stöpsel von den Nadelabschnitten durchdrungen worden ist, durch den Inhalationsdruck des Anwenders Luft in dem Gefäß von dem Inhalationsanschluss inhaliert wird, und zum selben Zeitpunkt außen Luft in das jetzt auf einem Unterdruck liegende Gefäß durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg strömt, und als Ergebnis die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der einströmenden Luft in Feinpartikel pulverisiert wird, und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss durch den Ansaug-Strömungsweg ausgestoßen werden.
  19. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats für die transpulmonale Verabreichung nach Anspruch 11, wobei das Verfahren den Schritt des Einleitens von Luft in das Gefäß umfasst, um einen Luftstoß mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17ml/s bis 15l/s auf die gefriergetrocknete Mischung aufzubringen unter Verwendung einer Vorrichtung, die geeignet ist, den Luftstoß auf die gefriergetrocknete Mischung in dem Gefäß aufzubringen und dabei aus der gefriergetrockneten Mischung Feinpartikel zu bilden, die einen mittleren Partikeldurchmesser von 10μm oder kleiner oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr haben; wobei die gefriergetrocknete Mischung eine Einzeldosis eines Wirkstoffs enthält und aufweist: (i) eine nichtpulvrige, kuchenartige Form, (ii) einen Zerfallsindex in einem Bereich von 0,015 bis 1,5, und (iii) eine Eigenschaft, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10μm oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden bei Erhalten des Luftstoßes.
  20. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung durch Inhalation, wobei die gefriergetrocknete Mischung aufweist: (i) eine nichtpulvrige, kuchenartige Form, (ii) einen Zerfallsindex von 0,015 oder größer, und (iii) eine Eigenschaft, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10μm oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden bei Erhalt eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s, und verwendet wird durch Umformen in Feinpartikel, die den mittleren Partikeldurchmesser oder die Feinpartikelfraktion zum Zeitpunkt der Verabreichung haben, wobei der Zerfallsindex erfasst wird durch behutsames Einträufeln von 1,0ml n-Hexan die Wand eines Gefäßes herab, welches die Nichtpulver-förmige gefriergetrocknete Mischung (gefriergetrockneter Kuchen) enthält, Umrühren für ungefähr 10 Sekunden bei 3000U/min, um ein Gemisch zu erhalten, Bringen des Gemischs in eine UV-Zelle mit einer optischen Weglänge von 1mm und optischen Wegbreite von 10mm, unverzügliches Messen der Trübung des Gemischs bei einer Messwellenlänge von 500nm mittels eines Spektralfotometers, Dividieren der erhaltenen Trübung durch das Gesamtzusammensetzungs-Gewicht und Übernehmen des erhaltenen Wertes als Zerfallsindex.
  21. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, wobei der Zerfallsindex der gefriergetrockneten Mischung 0,02 oder größer ist.
  22. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, wobei aus der gefriergetrockneten Mischung Feinpartikel mit einem mittleren Durchmesser von 10μm oder kleiner werden oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr wird bei Erhalt eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 2m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 17ml/s.
  23. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, wobei aus der gefriergetrockneten Mischung Feinpartikel mit einem mittleren Durchmesser von 10μm oder kleiner werden oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr wird bei Erhalt eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit von mindestens 1m/s und einem Luftdurchsatz von mindestens 20ml/s.
  24. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, wobei aus der gefriergetrockneten Mischung Feinpartikel mit einem mittleren Durchmesser von 5μm oder kleiner werden oder eine Feinpartikelfraktion von 20% oder mehr wird bei Erhalt eines Luftstoßes.
  25. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit geringem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
  26. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, wobei die gefriergetrocknete Mischung ein synthetisches Medikament mit hohem Molekulargewicht als Wirkstoff enthält.
  27. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, wobei die gefriergetrocknete Mischung in einem Gefäß aufgenommen ist und die Feinpartikel gebildet werden unter Verwendung einer Vorrichtung, umfassend Mittel zum Aufbringen eines vorgeschriebenen Luftstoßes auf die in dem Gefäß aufgenommene gefriergetrocknete Mischung und Mittel zum Ausstoßen der erhaltenen Feinpartikelartigen pulverförmigen gefriergetrockneten Mischung aus dem Gefäß heraus.
  28. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 27, einen Trockenpulver-Inhalators nach (A) oder (B) als Vorrichtung verwendend, wobei: (A) ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung ist, der benutzt wird um aus einer gefriergetrockneten Mischung, welche in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen worden ist, durch einen Luftstoß Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender während der Inhalation zu verabreichen, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Luftstrahl-Strömungsweg, einen Nadelabschnitt mit einem Ausstoß-Strömungsweg, Luftdruckzuführungsmitteln um Luft in den Luftstrahl-Strömungsweg des Nadelabschnitts zuzuführen, und einen Inhalationsanschluss, der mit dem Ausstoß-Strömungsweg des Nadelabschnitts in Verbindung steht, und derart ausgebildet, dass ein Stöpsel, der das Gefäß abdichtet, von den Nadelabschnitten durchdrungen ist und dabei den Luftstrahl-Strömungsweg und den Ausstoß-Strömungsweg mit dem Innenraum des Gefäßes in Verbindung bringt, und Luft in das Gefäß durch den Luftstrahl-Strömungsweg geströmt wird unter Benutzung der Luftdruckzuführungsmittel, wobei aus der gefriergetrockneten Mischung durch den Stoß der ausgeströmten Luft Feinpartikel gebildet werden und die Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss über den Ausstoß-Strömungsweg ausgestoßen werden; oder B) ein Trockenpulver-Inhalator zur transpulmonalen Verabreichung ist, der benutzt wird um aus einer gefriergetrockneten Mischung, welche in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen worden ist, durch einen Luftstoß Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender während der Inhalation zu verabreichen, umfassend einen Nadelabschnitt mit einem Ansaug-Strömungsweg und einem Inhalationsanschluss, der mit dem Ansaug-Strömungsweg in Verbindung steht, und derart ausgebildet, dass in einem Zustand, in dem ein das Gefäß abdichtender Stöpsel von den Nadelabschnitten durchdrungen worden ist, durch den Inhalationsdruck des Anwenders Luft in dem Gefäß von dem Inhalationsanschluss inhaliert wird, und zum selben Zeitpunkt außen Luft in das jetzt auf einem Unterdruck liegende Gefäß durch den Lufteinleitungs-Strömungsweg strömt, und als Ergebnis die gefriergetrocknete Mischung durch den Stoß der einströmenden Luft in Feinpartikel pulverisiert wird, und die erhaltenen Feinpartikel von dem Inhalationsanschluss durch den Ansaug-Strömungsweg ausgestoßen werden.
  29. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, die gefriergetrocknete Mischung verwendend, welche aufweist: (i) eine nichtpulvrige, kuchenartige Form, (ii) einen Zerfallsindex in einem Bereich von 0,015 bis 1,5, und (ii) eine Eigenschaft, Feinpartikel, die einen mittleren Durchmesser von 10μm oder kleiner haben, oder eine Feinpartikelfraktion von 10% oder mehr zu bilden bei Erhalten eines Luftstoßes mit einer Luftgeschwindigkeit in einem Bereich von 1 bis 300m/s und einem Luftdurchsatz in einem Bereich von 17ml/s bis 15l/s.
  30. Verwendung einer gefriergetrockneten Mischung zur Herstellung eines Trockenpulver-Präparats zur transpulmonalen Verabreichung nach Anspruch 20, wobei das Trockenpulver-Präparat zur transpulmonalen Verabreichung hergestellt ist unter Verwendung eines Trockenpulver-Inhalators zur transpulmonalen Verabreichung, der geeignet ist, einen Luftstoß auf eine gefriergetrocknete Mischung aufzubringen, die in Nichtpulverform in einem Gefäß aufgenommen ist, und dabei aus der gefriergetrockneten Mischung durch den Luftstoß Feinpartikel zu bilden, und die erhaltenen Feinpartikel einem Anwender durch Inhalation zu verabreichen.
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