KR100907333B1 - 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 경폐투여에 적합한 신규한 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템을 제공한다. 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템은, 1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기의 :
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기와, 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단 및 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합시킨 것을 특징으로 한다.
경폐 투여, 동결 건조 조성물, 공기 분사 유로, 배출 유로, 흡기부재

Description

경폐 투여용 건조 분말제제의 제조방법{MANUFACTURING METHOD OF DRY POWDER INHALATION FOR TRANSPULMONARY ADMINISTRATION}
도1은, 실시 태양예 1로서 기재하는 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스(분사형1)를 나타내는 단면도이다. 한편, 도면 중, 화살표는 외부 공기의 흐름을 나타낸다 (이하, 도2 및 3에 있어서 동일).
또한 각 부호의 의미는 하기와 같다: 1.용기, 1a.마개, 2.동결 건조 조성물, 3.공기 분사 유로, 4.배출 유로, 5.바늘부, 6.흡입구, 7.흡기부재, 8.통형상 안전 커버, 9.공기 압송 수단, 10. 벨로우체, 11.흡입 밸브, 12.흡입구, 13.토출밸브, 14. 토출구, 15.접속구(이하, 도2∼11에 있어서 동일).
도2는, 실시 태양예2로서 기재하는 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형1)를 나타내는 단면도이다. 또한 각 부호의 의미는 하기와 같다:
16.흡인 유로,1 7. 공기 도입 유로, 18.흡입구, 19.흡기부재(이하,도3에 있어서 같다).
도3은, 실시 태양예3으로서 기재하는 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형2)를 나타내는 단면도이다.
도4는, 실시 태양예 4로서 기재하는 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스(자 기 흡입형3)를 나타내는 사시도이다. 또한 각 부호의 의미는 하기와 같다 :
21. 하우징, 22.홀더부, 27.덮개, 28.창, 32.마우스피스, 32a.마우스피스의 캡, 39.커넥터 (이하,도5∼13에 있어서 동일).
도5는, 상기 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형3)의 단면도이다. 또한 각 부호의 의미는 하기와 같다: 20.수용실, 21A.힌지, 23.가이드부, 24.홀더 작동부, 26.하우징 본체, 29.도입구, 30.체크밸브, 31.흡인구, 33.격벽부, 35.리무버, 36.레버, 37.메커니즘부, 39.커넥터, 40.힌지, 41.힌지(이하,도6∼13에 있어서 동일).
도6의 (ａ)는 상기 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형3)의 부분 단면도, (b)은 동건조 분말 흡입 디바이스의 바늘부의 측면도이다. 또한 각 부호의 의미는 하기와 같다: 16a.흡인유로(16)의 선단구, 17a.공기 도입 유로(17)의 선단구, 34.주벽부, 42. 제2 도입로, 42a.격벽부(33)의 도입홈, 42b.원주벽부(34)의 도입홈, 43.틈, 44. 제2 도입로(42)의 일단, 45. 제2 도입로(42)의 타단, 46.벤트홀, 47.벽 (이하, 도7∼13에 있어서 같다).
도7∼10은, 상기 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형3)의 동작을 설명하는 단면도이다. 부호 25은 출입구를 나타낸다.
도11은, 본 발명의 다른 실시 태양인 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형4)의 사시도이다.부호 48은 조작체를 나타낸다.
도12 및 13은, 본 발명의 기타 실시 형태의 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형5)의 사시도이다. 부호 49는 조작체를 나타낸다.
도14는, 실시예1에 있어서 건조 분말 흡입 디바이스로부터 분사된 미립자의 입도 분포를 나타내는 도면이다.
도15는, 실시예 2에 있어서 건조 분말 흡입 디바이스로부터 분사된 미립자의 입도 분포를 나타내는 도면이다.
도16은, 실시예 3에 있어서 건조 분말 흡입 디바이스로부터 분사된 미립자의 입도 분포를 나타내는 도면이다.
도17은, 실시예 4에 있어서 건조 분말 흡입 디바이스로부터 분사된 미립자의 입도 분포를 나타내는 도면이다.
도18은, 실시예 5에 있어서 건조 분말 흡입 디바이스로부터 분사된 미립자의 입도 분포를 나타내는 도면이다.
도19는, 실시예 6에 있어서 건조 분말 흡입 디바이스로부터 분사된 미립자의 입도 분포를 나타내는 도면이다.
본 발명은, 경폐투여에 적합한 신규한 건조 분말 흡입 시스템에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 용기에 수용해서 제공되는 동결 건조 조성물을 사용시에 미립자화함으로써 경폐투여에 적합한 제제 형태로 조제하고, 그대로 흡입 투여할 수 있는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 해당 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에 관련되는 하기 의 기술에 관한 것이다. 구체적으로는, 이러한 기술로서는, 사용시에 경폐투여에 적합한 미립자 분말(경폐 투여용 건조 분말제제)로 조제가능한 동결 건조 조성물, 해당 경폐 투여용 건조 분말제제의 조제 및 흡입에 이용되는 디바이스(장치/기구), 해당 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법, 상기 동결 건조 조성물을 이용한 흡입에 의한 경폐 투여방법, 및 경폐 투여용 건조 분말제제를 사용시에 제조하기 위한 동결 건조 조성물의 사용 등을 들 수 있다.
한편, 이하, 본 명세서에 있어서 미립자라는 용어는, 미립자화된 분말(미립분말)을 포함하는 의미로 이용된다.
일반적으로, 경폐투여시에는, 의약품에 포함되는 유효 성분의 평균 입자 지름을 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하로 함으로써 상기 유효 성분을 효율적으로 폐에 도달시킬 수 있는 것이 알려져 있다. 이 때문에, 종래의 경폐 투여용 흡입제는, 의약품 원체를 미리 경폐투여에 적합한 입자 지름으로 하기 위해서, 스프레이 드라이법이나 제트밀법 등으로 미립자를 조제하고, 또는 재차 가공 처리를 하여, 이것을 흡입 디바이스에 충전해서 제공되고 있는 것이 현실이다.
구체적으로는, 일본 특허 공개 공보 11-171760호에는, 건조 분말 흡입제로서, (1) 약품 미립자만으로 이루어지는 분말상태 조성물을 적당한 용기에 충전해서 이루어지는 제제, (2) 약품 미립자끼리 부드럽게 입자화되어서 비교적 큰 입경을 형성해서 이루어지는 분말상태 조성물을 적당한 용기에 충전해서 이루어지는 제제, 및 (3) 약품 미립자와 이 약품 미립자보다 입경이 큰 부형제 입자(젖당 등)가 균일하게 혼합된 혼합 입자로 이루어지는 분말상태 조성물을 적당한 용기에 충전해서 이루어지는 제제라고 하는 3종류의 것이 기재되어 있다. 또한 이들 건조 분말 흡입제는 기도내로 투여되면, (1)은 조성물 안의 상기 약품 미립자가 기관이나 기관지 등 하기도에 도달해 침착하고, (2)는 입자화된 약품이 기도내를 비행 중에 미립자로 분해되고, 생성된 약품 미립자가 기관이나 기관지 등 하기도에 도달해 침착하고, (3)은 부형제가 구강내, 인두 혹은 후두에 침착하여, 약품 미립자만이 기관이나 기관지 등 하기도에 도달해서 침착한다고 하는 거동을 나타내는 것이 기재되어 있다.
이와 같이, 종래의 경폐 투여용 건조 분말 흡입제는, 미리 흡입 성분을 바람직한 미립자로 제조한 후, 또는 이 미립자를 어떠한 방법으로 가공한 것을, 흡입 디바이스로 충전한 것을 이용해서 경폐투여되고 있다.
보통, 저분자 약품은 미립자화하기 위해서, 스프레이 드라이법(예를 들면, 일본 특허 공개공보 11-171760호 등)이나 제트밀법(예를 들면, 일본 특허 공개공보 2001-151673호 등)등이 이용된다. 여기서 이용되는 제트밀법은, 1000L/min이상의 공기 유량으로, 또한 음속 이상의 공기 속도에 의해 발생하는 공기 충격을 저분자 약품에 가하여 상기 약품을 미립자화하는 방법으로써, 낮은 공기 충격으로 약품을 미립자화하는 방법에 대해서는 알려져 있지 않다.
한편, 펩티드나 단백질 등의 고분자 약품에 관해서는, 예를 들면, 첨가제를 포함하는 의약 원액의 스프레이 용액을 스프레이 드라이법에 의해 원 스텝으로 평균 입자 지름 5미크론 이하의 미립자로 하고, 이것을 흡입 디바이스에 충전하는 방법(스프레이 드라이법:ＷＯ95/31479), 펩티드나 단백질을 첨가제와 함께 동결 건조 하고, 이어서 상기 동결 건조물을 제트밀 등으로 미립자화해서 이것을 흡입 디바이스에 충전하는 방법이 알려져 있다(동결 건조-제트밀법;ＷＯ91/16038).
그러나, 상기에 나타낸 스프레이 드라이법이나 제트밀법으로 조제되는 종래의 경폐 투여용 건조 분말 흡입제는, 특히 펩티드나 단백질 등의 고분자 약품에는 반드시 이상적인 제제가 아니다. 예를 들면, ＷＯ95/31479에 스프레이 드라이 공정중에 인터페론이 약 25% 비활성화되는 것이 기재되어 있는 바와 같이, 스프레이 드라이법에 의하면 제조 공정에서 단백질 등이 비활성화되고, 약품 활성이 저하되는 것이 예상된다. 또한, 고분자 약품에 대해서도, 저분자 약품과 같이, 낮은 공기 충격으로 미립자화하는 방법은 알려져 있지 않다.
또한, 스프레이 드라이법이나 동결 건조-제트밀법은, 모두 조제한 미분말을 스프레이 드라이 장치 또는 제트밀 장치로부터 회수해서 용기에 작게 나누어 충전한다고 하는 조작이 필요하다. 이 때문에, 이러한 조작에 따라, 회수나 충전 로스에 의한 조제 수율의 저하 및 그에 따른 원가 가격의 상승, 및 제제로의 협잡물의 혼입 등이라는 문제가 불가피하게 발생하게 된다. 또한, 일반적으로 분말을 미량으로 정밀하게 작게 나누어 충전하는 것은 곤란하다. 따라서, 이러한 분말상태에서의 미량으로 작게 나누는 충전이 필수적인 스프레이 드라이법이나 동결 건조-제트밀법에 의하면 필연적으로 고정밀도 미량분말 충전법의 확립이 필요하게 된다. 사실,ＵＳＰ5,826,633에는,미분말을 분말 충전하는 시스템, 장치 및 방법에 대해서 상세한 내용이 기재되어 있다.
본 발명은, 상기 종래의 경폐 투여용 건조 분말 흡입제에 관한 여러 문제를 해결하는 것을 목적으로 하는 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 용기내에 1회 투여량의 유효 성분이 미리 작게 나누어져 수용된 동결 건조 조성물을, 상기 용기내에서 사용시에 경폐투여에 적합한 입자 지름으로 미립자화하고, 그대로 흡입에 의한 경폐투여에 사용할 수 있는 신규한 제제 시스템 및 투여 시스템을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해서 밤낮 예의연구를 거듭한 바, 약리활성물질을 소요량마다 용기에 작게 나누어 액충전하여 동결 건조법에 의해 조제한 비분말 상태의 동결 건조 조성물이, 생각지도 않은 비교적 낮은 공기 충격으로 상기 용기내에 수납된 채로 미립자화할 수 있음을 발견하였다. 이러한 지견에 근거하여, 본 발명자들은 더욱 연구를 거듭함으로써, 용기내에 비분말상태로 일회 투여량 수용된 동결 건조 조성물을, 상기 조성물에 소정의 공기 충격을 줄 수 있도록, 용기내에 소정의 속도와 유량으로 공기를 도입하는 수단과 미립자화된 분말 조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스와 조합시켜서 이용함으로써, 사용자에 있어서 사용시(특히 흡입시)에 간단하게, 동결 건조된 비분말 제제를 경폐투여에 적합한 미립자 상태로 조제할 수 있고, 이 미립자를 그대로 흡입 복용할 수 있음을 발견하였다. 또한, 해당 경폐투여 시스템에 따르면, 전술한 종래의 경폐 투여용 건조 분말 흡입제와 관계되는 문제를 모두 해결할 수 있음을 확인했다.
즉, 상기 본 발명의 경폐투여 시스템에 따르면, 제제를 분말상태로 회수하거나 용기에 충전할 필요가 없고, 용기마다 정확하게 액충전해서 동결 건조를 실시해서 조제되기 때문에, 극히 높은 정밀도와 조제 수율을 가지고, 또한, 콘태미네이션(contamination)의 문제도 없고, 경폐투여에 제공할 수 있다. 또한, 상기 투여 시스템에 따르면, 약효성분인 단백질이나 펩티드 등이, 스프레이 드라이법 등과 같이 제조 공정에서 고온에 노출되는 경우가 없기 때문에, 고온 노출에 의한 약리활성의 저하가 문제가 안된다. 따라서 본 발명의 투여 시스템은, 특히, 고가 약품인 펩티드나 단백질 등의 약리 활성물질에 대해서 제조 가격을 저하시킬 수 있고, 대단히 유용한 시스템이다.
또한, 본 발명의 건조 분말 흡입 시스템에 따르면 극히 높은 유효 입자 비율 (폐로의 약제 도달량:Fine Particle Fraction, Respirable Fraction)이 얻어지고, 약품을 효율있게 폐로 도달시키는 것이 가능해진다. 본 발명의 건조 분말 흡입 시스템은, 비분말 케이크 형상의 동결 건조 조성물을 경폐 투여용 제제로서 이용하는 것을 특징으로 한다. 이러한 케이크 형태의 동결 건조 조성물을 건조 분말 흡입용 디바이스에 적용해서 이루어지는 본 발명의 건조 분말 흡입 시스템에 따르면, 종래의 건조 분말 흡입제로 채용되는 예를 들면 제트밀법이나 드라이 스프레이법에 따라서 제조한 미리 경폐투여에 적합한 크기로 미립자화해서 이루어지는 분말상태의 제제를 본 발명의 건조 분말 흡입용 디바이스에 적용했을 경우에 비하여, 두드러지게 높은 유효 입자 비율을 얻을 수 있다.
이러한 것으로부터, 본 발명의 건조 분말 흡입 시스템은 고성능 경폐투여 시스템으로서 위치를 부여할 수 있다.
본 발명은 이러한 견지에 근거해서 개발된 것이다.
(I) 본 발명에는 하기에 예를 드는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템이 포함된다.
해당 경폐투여 분말 흡수 시스템은, 용기중에 비분말상태로 존재하고 있는 동결 건조 조성물에 소정의 공기 충격을 가함으로써, 상기 용기내에서 처음으로 상기 동결 건조 조성물을 평균 입자 지름 10미크론 이하의 미립자로 할 수 있는 동결 건조 조성물과 용기중의 상기 동결 건조 조성물에 상기 공기 충격을 가할 수 있고, 또한 발생한 미립자를 배출할 수 있는 디바이스를 조합시켜서 이루어지는 것이다.
이러한 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템의 구체적인 태양으로서는 하기의 것을 들 수 있다.
-(1) 1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기의 특성:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
것을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기와,
(2) 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수 단, 및 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합시켜서 이용되는, 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
(II) 또한, 본 발명에는 하기에 예를 드는, 공기의 충격에 의해 경폐투여 가능한 정도로 미분화되는 동결 건조 조성물이 포함된다.
-하기(i)∼(iii)의 특성을 가지는 경폐 투여용 동결 건조 조성물:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가진다,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 된다.
(III) 또한, 본 발명에는 상기 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에 적합하게 사용되는 건조 분말 흡입 디바이스가 포함된다.
해당 디바이스는, 용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 공기의 충격으로 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용된다. 이러한 건조 분말 흡입 디바이스로서는, ① 용기내의 동결 건조 조성물에 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기 충격을 가할 수 있는 수단과, ② 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 배출하는 수단을 구비하는 것을 들 수 있다. 구체적으로는, 하기의 (ａ) 분사형 건조 분말 흡입 디바이스, 및 (b) 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스를 들 수 있다.
(a) 분사형 건조 분말 흡입 디바이스:Active Powder Inhaler
용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용되는 디바이스로써,
공기 분사 유로를 가지는 바늘부와, 배출 유로를 가지는 바늘부와, 상기 바늘부의 공기 분사 유로로 공기를 송출하기 위한 공기 압송 수단과 상기 바늘부의 배출 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개(stopper)에 상기 바늘부를 찔러서 공기 분사 유로 및 배출 유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기 압송 수단에 의해 상기 공기 분사 유로를 통해서 상기 용기내로 공기를 분사함으로써, 분사 공기의 충격으로 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하여, 얻어진 미립자를 상기 배출 유로를 통해서 흡입구로부터 배출시키도록 구성되어서 이루어지는, 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스.
(b) 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스:Passive Powder Inhaler
용기내에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용되는 디바이스로써,
흡인 유로를 가지는 바늘부와, 공기 도입 유로를 가지는 바늘부와, 상기 흡인 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 바늘부를 찌른 상태로, 피험자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입함과 동시에 부압이 된 용기내에 상기 공기 도입 유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써, 유입한 공기의 충격에 의해 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인 유로를 통해서 흡입구로부터 배출시키도록 구성되어서 이루어지는, 경폐 투여용의 건조 분말 흡입 디바이스.
(IV) 또한, 본 발명에는 하기에 예를 드는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법이 포함된다.
-1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기의 :
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는,
특성을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기에, 적어도 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 도입함으로써 상기 동결 건조 조성물을 평균 입자 지름 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자로 하는 것을 특징으로 하는, 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
(V) 또한, 더욱 본 발명에는 상기의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템을 이용하는 것을 특징으로 하는 경폐 투여방법이 포함된다. 해당 경폐 투여방법은, 흡입 투여시에 사용자(환자)에 있어서, 비분말상태로 용기내에 수용된 동결 건조 조성물을, 사용시에 경폐투여가능한 미립자화 상태로 조제하고, 상기 미립자형태의 분말상태 제제를 흡입 투여할 수 있는 방법이다. 해당 투여 방법에는 하기의 태양 이 포함된다.
-1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 동결 건조 조성물에,
사용시에 상기의 공기 충격을 가함으로써 평균 입자 지름 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상이 되도록 미립자화하고, 상기 미립자화된 분말을 피험자에게 흡입 투여시키는 것을 특징으로 하는, 경폐 투여방법.
(VI) 또한 본 발명에는 하기에 예를 드는 동결 건조 조성물의 경폐투여에 대한 사용이 포함된다.
-1회 투여량의 유효 성분을 포함하고, 하기:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 동결 건조 조성물을, 사용시에 상기 평균 입자 지름 또는 상 기 유효 입자 비율이 되도록 미립자화해서 이용하는, 상기 동결 건조 조성물의 흡입에 의한 경폐투여에의 사용.
(VII) 더욱 또한 본 발명에는, 하기에 예를 드는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용이 포함된다.
-흡입에 의한 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한, 하기 동결 건조 조성물의 사용:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 붕괴 지수가 0.015이상인, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지고, 사용시에 상기 평균 입자 지름 또는 상기 유효 입자 비율이 되도록 미립자화해서 이용되는 동결 건조 조성물.
(1) 건조 분말 흡입 디바이스
본 발명에서 이용되는 건조 분말 흡입 디바이스는, 용기내에 비분말상태로 수용된 동결 건조 제제(동결 건조 조성물)을 상기 용기내에서 미립자화하고, 상기 미립자화된 건조 분말제제를 사용자가 흡입 복용하기 위해서 이용되는 디바이스이다.
해당 디바이스는, ① 비분말상태의 동결 건조 조성물에, 그것을 미립자화할 수 있는 정도의 공기 충격을 가할 수 있는 수단, 및 ② 미립자화된 분말상태의 동 결 건조 조성물을 사용자에게 흡입 투여할 수 있는 수단을 구비함으로써, 동결 건조 조성물의 미립자화와 사용자에의 흡입 투여 모두를 실시 가능하게 하는 것이다.
한편, 상기 ①의 수단은 동결 건조 조성물을 수용한 용기내에, 상기 공기 충격을 구비한 공기를 도입하는 수단이라고 할 수도 있다. 또한 ②는 용기내에서 미립자화된 분말제제를 용기로부터 배출하는 수단이라 할 수도 있다. 본 발명에 있어서는, 이러한 수단을 구비하는 것이면, 종래 공지의 것 또는 장래 개발되는 것 중 어느 하나의 디바이스도 사용할 수 있다.
①의 수단은, 구체적으로는, 용기에 수용된 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 공기를, 상기 용기에 도입하는 수단에 의해 실현할 수 있다.
또한 해당 ①의 수단에는, 용기내의 동결 건조 조성물에 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기 충격을 가할 수 있는 수단일 수도 있다. ②의 수단에 의해 또는 상기 수단을 통하여, 경폐투여에 적합한 형태로 조제된 건조 분말제제를 환자 등의 사용자에게 흡입 투여할 수 있다. 한편, ②의 수단에는, 또한 조성물이 미립자화 또는 분산되어지는, 예를 들면 방이나 유로가 설치되어져 있어도 좋다.
해당 건조 분말 흡입 디바이스에는, 하기(a)에 예를 드는 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스와 (b)에 예를 드는 자기 흡입형의 건조 분말 흡입 디바이스가 포함된다.
(a) 분사형 디바이스:Active powder inhaler
(a-1) 용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 흡입 에 이용되는 디바이스로써,
공기 분사 유로를 가지는 바늘부와, 배출 유로를 가지는 바늘부와, 상기 바늘부의 공기 분사 유로로 공기를 송출하기 위한 공기 압송 수단, 배출 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 바늘부를 찔러서 공기 분사 유로 및 배출 유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기 압송 수단에 의해 상기 공기 분사 유로로부터 상기 용기내로 공기를 분사함으로써, 분사 공기의 충격으로 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하여, 얻어진 미립자를 상기 배출 유로를 통해서 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입 디바이스.
(a-2) (a-1)에 있어서,
상기 공기 압송 수단은 수동식으로써, 흡입밸브 부착 흡입구과 토출밸브 부착 토출구를 가지는 벨로우체를 구비하고, 흡입밸브를 닫은 상태에서 그 벨로우체를 축소시켜서 토출밸브를 개방함으로써, 토출구에 연통된 바늘부의 공기 분사 유로를 통해서 상기 벨로우체내의 공기를 용기내로 압송하고, 상기 토출밸브를 닫고 흡입 밸브를 개방한 상태에서 탄성 복원력에 의해 상기 벨로우체를 신장시킴으로써상기 벨로우체내로 공기를 도입하도록 구성된 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입 디바이스.
(a-3) (a-1) 또는 (a-2)에 있어서,
1개의 바늘부에 상기 공기 분사 유로 및 상기 배출 유로를 형성한 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입 디바이스.
(b) 자기 흡입형 디바이스： Passive powder inhaler
(b-1) 용기내에 비분말 상태로 수용된 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 흡입에 이용되는 디바이스로써,
흡인 유로를 가지는 바늘부와, 공기 도입 유로를 가지는 바늘부와, 상기 흡인 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 바늘부를 찌른 상태에서, 사용자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입함과 동시에 부압이 된 용기내에 상기 공기 도입 유로를 통해서 상기 용기내로 공기를 유입시킴으로써, 유입된 공기의 충격에 의해 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하여, 얻어진 미립자를 상기 흡인 유로를 통해서 흡입구로부터 배출하도록 구성한 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입 디바이스.
(b-2) (b-1)에 있어서,
사용자의 1회의 흡입에 의해, 상기 동결 건조 조성물의 대부분이 미립자화해서 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입 디바이스.
(b-3)(b-1) 또는 (b-2)에 있어서,
1개의 바늘부에 상기 흡인 유로 및 상기 공기 도입 유로를 형성한 것을 특징으로 하는 건조 분말 흡입 디바이스.
용기내로 공기를 도입하는 수단(전술한 ①의 수단)은, 상압에서 외부로부터 공기를 도입하는 수단이면 되고, 제트밀 등의 압축 공기를 특별히 사용할 필요는 없다. 한편, 외부로부터 공기를 도입하는 수단은, 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 전술하는 분사형 건조 분말 흡입 디바이스의 경우는, 인위적으로 외부 공기를 용기내로 분사 도입하는 수단을 채용할 수 있고, 또한 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스의 경우는, 사용자의 흡입 복용에 따른 용기내의 부압화에 의해 자연히 외부 공기를 용기내로 흡인 도입하는 수단을 채용할 수 있다. 한편, 전자인 분사형 건조 분말 흡입 디바이스의 경우, 인위적으로 외부 공기를 용기내로 분사 도입하는 방법은, 수동이어도, 임의의 기계를 사용해서 자동적으로 행하는 방법이어도 좋다.
본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스는, 분사형 및 자기 흡입형을 막론하고, 상기 공기 도입 수단에 의해 용기내로 도입(유입)된 외부 공기(공기)의 충격(분사압)을 이용하여, 용기내에 비분말상태로 수용된 동결 건조 제제를 미립자화할 수 있는 것이다.
한편, 여기서 이용되는 용기로서는, 예를 들면 동결 건조에 제공할 수 있는 것을 이용할 수 있고, 재질, 형상 등에 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 재질로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스틸렌 등의 폴리오레핀계를 주로 하는 플라스틱, 유리, 알루미늄 등을 예시할 수 있다. 또한 형상으로서는, 원통 형상, 컵 형상, 3각기둥(3각추), 정방기둥(정방추), 6각기둥(6각추),8각기둥(8각추) 등을 다각기둥(다각추)을 예시할 수 있다.
이러한 효과를 효율적으로 얻기 위해서는, 동결 건조 조성물을 수용하는 용기의 용량으로서, 0. 2∼50ml, 바람직하게는 0. 2∼25ml, 보다 바람직하게는 1∼15ml의 범위의 것을 사용할 수 있다. 또한, 용기의 몸체 지름으로서, φ 2∼100ｍ ｍ, 바람직하게는 φ 2~75ｍｍ, 보다 바람직하게는 φ 2∼50ｍｍ의 것을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 이러한 용기내에 수용하는 동결 건조 조성물의 양은, 단위 투여량(1회 투여량) 또는 수회, 구체적으로는 2∼3회 투여량의 유효 성분을 포함하는 양인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 단위 투여량(1회 투여량)의 유효 성분을 포함하는 양이다. 또한, 동결 건조 조성물의 구체적인 양은, 동결 건조 조성물에 포함되는 유효 성분의 종류나 배합량에 의해서도 다르고, 흡입가능한 양으로부터 적당히 선택되어서 특별히 제한되지 않지만, 보통 30mg이하, 바람직하게는 20mg이하, 보다 바람직하게는 10mg이하, 특별히 바람직하게는 5mg이하이다.
또한, 용기내에 도입하는 외부 공기에 의해 발생하는 공기 충격은 적어도 인간의 1회 또는 수회의 흡기동작에 의해 용기내에 공기가 유입하는 공기 유량이나 그에 따라 발생하는 공기 속도에 의해 규정된다. 물론, 용기의 내구성을 한도로 하여, 이것을 초과하는 공기 유량이나 공기 속도를 가지고 외부 공기를 도입하는 것은 특별히 제한되지 않는다. 인간이 1회 흡입하는 공기 유량은 보통 5∼300L/분, 보다 상세하게는 10∼200L/분이다. 또한, 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스의 경우, 1회의 공기의 분사량이 5∼100ml, 바람직하게는 10∼50ml가 되는 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 용기 내부에 충전된 동결 건조 조성물의 표면에 적어도 1m/sec의 공기 속도에 의해 발생하는 공기 충격이 노출되도록 조정할 수 있다. 보다 바람직한 공기 충격은 적어도 2m/sec의 공기 속도에 의해 발생하는 충격, 더욱 바람직하게는 적어도 5m/sec의 공기 속도에 의해 발생하는 충격, 보다 더 바람직하 게는 적어도 10m/sec의 공기 속도에 의해 발생하는 충격이다. 여기서 공기 충격의 상한으로서는,특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 300m/sec의 공기 속도에 의해 발생하는 충격을 예로 들 수 있다. 이러한 상한으로서 바람직하게는 250m/sec의 공기 속도에 의해 발생하는 충격, 보다 바람직하게는 200m/sec의 공기 속도에 의해 발생하는 충격, 보다 더 바람직하게는 150m/sec의 공기 속도에 의해 발생하는 충격이다.
공기 충격은, 상기에서 임의로 선택되는 하한과 상한으로 구성되는 범위내에 있는 공기 속도를 구비한 공기에 의해 발생하는 것이면 되고, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1∼300m/sec, 1∼250m/sec, 2∼250m/sec, 5∼250m/sec, 5∼200m/sec, 10∼200m/sec, 10∼150m/sec의 범위에 있는 공기 속도에 의해 발생하는충격을 예로 들 수 있다.
한편, 여기서 동결 건조 조성물에 부여되는 공기의 속도는, 하기와 같이 하여 측정할 수 있다. 즉, 후술하는 실시 태양예 1에서 나타낸 분사형 건조 분말 흡입 디바이스에서는, 벨로우체(10)에 축적되어 있는 공기를 공기 분사 유로(3)로부터 강제적으로 용기내로 충전된 동결 건조 조성물(케이크상태의 동결 건조 조성물:이하 「동결 건조 케이크」라고도 한다)에 도입하고, 공기 충격을 가하여, 결과적으로 발생한 미립자가 배출 경로(4)로부터 배출되는 메커니즘을 채용하고 있다. 이 경우, 공기 분사 유로(3)를 흐르는 공기 유량은 벨로우체(10)에 축적되어 있는 공기량을 그 공기를 용기로 송출하는 시간으로 나눔으로서 산출할 수 있다. 이어서, 이 공기 유량을 공기 분사 유로(3) 등의 용기에 공기를 도입하는 유로의 단면적으 로 나눔으로써, 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 충격을 가하는 공기 속도를 산출할 수 있다.
공기 속도(cm/sec)=공기 유량(ml=cm3/sec)÷ 공기 도입 유로의 단면적(cm2)
구체적으로는, 예를 들면, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름 φ1.2mm, 배출 경로의 구멍 지름 φ1.8mm, 벨로우체(10)에 축적되어 있는 공기량이 약 20ml로 설계한 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스의 경우, 벨로우체(10)에 축적되어 있는 약 20ml의 공기량을 약 0.5초로 공기 분사 유로(3)로부터 강제적으로 용기내의 동결 건조 조성물에 도입했을 경우, 공기 유량은 약 40ml/sec가 된다. 따라서 이 값을 공기 도입 유로(공기 분사 유로)의 단면적(0.06 x 0.06 x3.14=0.0113cm2)으로 나누면, 3540cm/sec가 된다. 즉, 공기 속도는 약 35m/sec이 된다.
또한, 후술하는 실시 태양예 2, 3 및 4에서 나타내는 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스에서는, 공기 도입 유로(17)로부터 유입된 공기가 동결 건조 케이크에 충격을 가한 후, 결과로서 발생한 미립자가 흡인 유로(16)로부터 배출되는 메커니즘을 채용하고 있기 때문에, 공기 도입 유로(17)와 흡인 유로(16)의 구멍 지름이 상기 유로를 흐르는 공기 유량을 규정하게 된다. 따라서, 용기에 수용된 동결 건조 조성물에 부여되는 공기 속도는, 공기 도입 유로(17)에 흐르는 공기 유량을 측정하고, 이것을 공기 도입 유로(17)의 노즐의 단면적으로 나눔으로써 산출할 수 있다.
공기 속도(cm/sec)=공기 유량 (ml=cm3/sec）÷공기 도입 유로(17)의 단면 적(cm2)
구체적으로는, 유럽 조제서(European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement 2001, p113-115)에 기재되어 있는 장치A(Apparatus A)(트윈 임핀져(Twin Impinger): Copley사 제, UK )의 슬롯부분에 용기를 포함하는 흡입 디바이스를 장착시켜서, Flow Meter(KOFLOC DPM-3)를 이용하여 공기 도입 유로(17)에 흐르는 공기 유량을 측정한다.
예를 들면, 공기 도입 유로(17)의 구멍 지름을 φ1.99mm, 흡인 유로의 구멍 지름을 φ1.99mm로 설계된 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스에 있어서, Flow Meter(KOFLOC DPM-3)을 이용하여 측정된 공기 도입 유로(17)에 흐르는 공기 유량이 17.7L/min 즉, 295ml/sec였던 경우에, 공기 속도는, 이 값을 공기 도입 유로의 단면적(0.0995 x 0.0995 x 3.14=0.0311cm2)으로 나눔으로써 얻을 수 있다(9486cm/sec, 즉 95m/sec).
또한 용기 내부에 충전된 동결 건조 조성물에 부여되는 공기의 유량으로서는, 적어도 17ml/sec를 들 수 있다. 공기의 유량으로서, 바람직하게는 적어도 20ml/sec, 보다 바람직하게는 적어도 25ml/sec이다. 여기서 공기 유량의 상한으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 900L/min을 들 수 있다. 이러한 상한으로서 바람직하게는 15L/sec, 보다 바람직하게는 10L/sec, 더욱 바람직하게는 5L/sec, 더욱 더 바람직하게는 4L/sec, 특히 바람직하게는 3L/sec이다. 구체적으로는, 공기 유량은 상기로부터 임의로 선택되는 하한과 상한으로 구성되는 범위내에 있으면 되고, 특별히 제한되지 않지만, 이러한 범위로서는 예를 들면 17ml/sec∼15L/sec, 20ml/sec∼10L/sec, 20ml/sec∼5L/sec, 20ml/sec∼4L/sec, 20ml/sec∼3L/sec, 25ml/sec∼3L/sec를 들 수 있다.
또한, 본 발명에서 이용하는 건조 분말 흡입 디바이스는, 외부에서 도입된 공기의 충격압을 향상시키는 수단으로서, 실시예에서 상술하는 공기 도입 유로 또는 공기 분사 유로를 구비한 바늘부와 같이, 용기 바닥부에 수용된 동결 건조 조성물에 접근시킨 상태에서 유로의 토출구, 바람직하게는 가는 구멍을 구비한 토출구로부터 공기를 토출시키는 수단을 구비할 수 있다. 한편, 이러한 유로 토출구의 구멍 지름은, 용기의 크기 등의 관계에서 바람직한 범위가 변동하기 때문에, 특별히 제한되지 않지만, 지름φ0. 3∼10mm, 바람직하게는 0.5∼5mm, 보다 바람직하게는 0.8∼5mm, 더욱 바람직하게는 1∼4mm의 범위일 수 있다.
이러한 용기내로의 공기 도입에 의해 용기내에 비분말상태로 수용되어 있는 동결 건조 조성물을 미립자화할 수 있다. 여기서 미립자화의 정도는, 경폐투여에 적합한 입자 지름이 되는 것이면 좋고, 평균 입자 지름으로서 10㎛ 이하, 바람직하게는 5㎛이하를 예로 들 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서 미립자의 평균 입자 지름이란, 흡입제에 관한 당업계에 있어서 통상 채용되는 평균 입자 지름을 의미하는 것이며, 구체적으로는 기하학적인 입자 지름이 아니고, 공기 역학적인 평균 입자 지름(mass median Aerodynamic diameter, MMAD)을 나타내는 것이다. 해당 공기 역학적 평균 입자 지름은, 관용 방법에 의해 구할 수 있다. 구체적으로는, 공기 역학적 평균 입자 지름 은, 예를 들면,인공폐 모델인 Aerobreather를 장착한 건식입도 분포계 (Amherst Process Instrument,Inc사제, USA,), 트윈 임핀저(G.W. Hallworth and D.G. Westmoreland:J.Pharm.Pharmacol.,39,966-972(1987), 미국 특허공보 제6153224호),멀티 스테이지 리퀴드 임핀저(multi-stage liquid impinger), 마플 밀러 임팩터(Marple-Miller impactor), 앤더슨 캐스케이드 임팩터(Andersen cascade impactor)등으로 측정된다. 또한, B.Olsson 들은, 공기 역학적 평균 입자 지름이 5㎛ 이하의 입자의 비율이 증가함에 따라서, 폐로의 딜리버리가 증가하는 것이 보고되고 있다(B.Olsson et al:Respiratory Drug Delivery V, 273-281(1996). 이러한 폐로 딜리버리할 수 있는 양을 추정하는 방법으로서, 트윈임핀저, 멀티 스테이지 리퀴드 임핀저, 마플 밀러 임팩터, 앤더슨 케스케이드 임팩터 등으로 측정되는 유효 입자비율(Fine Particle Fraction)이나 Fine Particle Dose 등이 있다.
본 발명에 있어서는, 이러한 유효 입자 비율(Fine Particle Fraction)로서 10%이상, 바람직하게는 20%이상, 보다 바람직하게는 25%이상, 더욱 바람직하게는 30%이상, 특히 바람직하게는 35%이상을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서 이용되는 건조 분말 흡입 디바이스에는 하기100∼111에 들 수 있는 구체적 태양물이 포함된다:
100. 용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 공기의 충격으로 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용하는 경폐 투여용의 건조 분말 흡입 디바이스.
101. 태양항100에 있어서,
용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용되는 디바이스로써,
공기 분사 유로를 가지는 바늘부와, 배출 유로를 가지는 바늘부와, 상기 바늘부의 공기 분사 유로로 공기를 송출하기 위한 공기 압송 수단과 상기 바늘부의 배출 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 바늘부를 찔러서 공기 분사 유로 및 배출 유로와 상기 용기 내부를 연통하고, 상기 공기 압송 수단에 의해 상기 공기 분사 유로를 통해서 상기 용기내로 공기를 분사함으로써, 분사 공기의 충격으로 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 배출 유로를 통해서 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스.
102. 태양항 100에 있어서,
용기내에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용되는 디바이스로써,
흡인 유로를 가지는 바늘부와, 공기 도입 유로를 가지는 바늘부와, 상기 흡인 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 바늘부를 찌른 상태에서, 피험자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입함과 동시에 부압이 된 용기내에 상기 공기 도입 유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써, 유입된 공기의 충격에 의해 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하여, 얻어진 미립자를 상기 흡인 유로를 통해서 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스.
103. 태양항 101에 있어서,
상기 용기내로의 1회의 공기의 분사에 의해, 상기 동결 건조 조성물이 미립자화해서 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스.
104. 태양항 101에 있어서,
상기 용기내로의 공기의 분사에 의해, 상기 동결 건조 조성물이 평균 입자 지름 10미크론 이하, 또는 유효 입자비율이 10%이상이 되도록 미립자화하여, 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용의 건조 분말 흡입 디바이스.
105. 태양항 101에 있어서,
1개의 바늘부에 상기 공기 분사 유로 및 상기 배출 유로가 형성되어서 이루어지는 경폐 투여용의 건조 분말 흡입 디바이스.
106. 태양항 102에 있어서,
피험자의 1회의 흡입에 의해, 상기 동결 건조 조성물이 미립자화해서 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스.
107. 태양항 102에 있어서,
피험자의 흡입에 의해, 상기 동결 건조 조성물이 평균 입자 지름 10미크론 이하, 또는 유효 입자비율이 10%이상이 되도록 미립자화하여, 상기 흡입구로부터 배출되는 것 같이 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용의 건조 분말 흡입 디바이스.
108. 태양항 102에 있어서,
1개의 바늘부에 상기 흡인 유로 및 상기 공기 도입 유로가 형성되어서 이루어지는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스.
109. 태양항 108에 있어서,
공기 충격을 받음으로써 미립자화하는 비분말의 케이크 형상의 동결 건조 조성물이 수용되고 또한 마개로 밀봉된 용기를 보유하기 위한 홀더부와,
상기 용기내의 상기 동결 건조 조성물에 공기 충격을 가하고, 상기 공기 충격에 의해 미립자화된 분말상태의 상기 동결 건조 조성물을 상기 용기내로부터 흡인하기 위한 수단을 구비한 건조 분말 흡입 디바이스로써,
상기 동결 건조 조성물을 상기 용기내에서 흡인하기 위한 흡인 유로, 및 외기를 상기 용기내로 도입하기 위한 공기 도입 유로를 가지는 바늘부와,
상기 바늘부의 상기 흡인 유로와 연통하는 흡인구부와,
상기 홀더부를 상기 바늘부의 축선 방향으로 가이드하기 위한 가이드부와,
상기 홀더부에 상기 용기가 보유되었을 때에, 해당 용기를 상기 바늘부의 바늘끝을 향해서 전진시켜서 용기의 마개를 상기 바늘끝에 찌르고, 또한 상기 바늘끝 에서 후퇴시켜서 용기의 마개를 상기 바늘끝에서 분리시키기 위한 메커니즘부, 및 상기 메커니즘부를 조작하는 조작체를 가지고, 상기 메커니즘부는 용기의 마개를 상기 바늘부에 찌르는데 필요시하는 힘보다도 작은 힘으로 상기 조작체를 조작할 수 있도록 구성되어 있는 홀더 작동부와,
상기 바늘부를 지지하고, 또한, 상기 흡인구부와 상기 가이드부와 상기 홀더 작동부를 설치하기 위한 하우징,
을 구비하고,
상기 마개를 상기 바늘부에 찔러서 상기 바늘부의 흡인 유로 및 공기 도입 유로와 상기 용기내를 연통시킴과 동시에 공기 도입 유로의 끝에 상기 동결 건조 조성물을 위치시킨 상태에 있어서, 피험자의 흡기압으로 상기 흡인구부로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하여, 공기 도입 유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써, 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 공기 충격을 가하는 것을 특징으로 하는 경폐 투여용의 건조 분말 흡입 디바이스.
110. 태양항 109에 있어서,
상기 하우징은 통형상으로 형성되고, 상기 하우징의 선단부에 상기 흡인구부를 형성하고, 상기 하우징내에 상기 홀더를 통하여 상기 용기를 수용하기 위한 수납실을 형성하고, 상기 바늘끝이 상기 수납실을 향하도록 상기 바늘부를 상기 하우징내에 배설하고, 상기 바늘부의 공기 도입 유로와 연통해서 외기를 도입하기 위한 도입구를 상기 하우징 벽부에 설치하고,
상기 홀더 작동부에 의해 상기 홀더부를 상기 수납 실내에 있어서 상기 하우 징 축선 방향으로 전진 및 후퇴시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스.
111. 태양항 110에 있어서,
상기 하우징은, 상기 홀더부가 후퇴한 위치에 상기 용기의 출입구가 형성된 하우징 본체와, 상기 하우징 본체에 힌지로 연결된 상기 출입구의 덮개로 형성되고,
홀더 작동부는, 상기 덮개를 넘어뜨려서 상기 출입구를 닫았을 때에는, 상기 홀더부를 바늘부의 바늘끝을 향해서 전진시키고, 상기 덮개를 일으켜서 상기 출입구를 개방했을 때에는, 상기 홀더부를 상기 바늘끝으로부터 후퇴시키는 상기 메커니즘부를 구비하고, 또한, 상기 덮개가 상기 메커니즘부의 조작체를 겸하도록 구성된 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스.
(2)동결 건조 조성물
본 발명에서 이용되는 동결 건조 조성물은, 단회 또는 수회 투여의 유효량의 약품을 포함하는 용액을 용기에 액충전하고, 그대로 동결 건조함으로써 비분말의 건조 상태로 조제되어서 이루어지는 조성물이다. 바람직하게는 단회 투여분의 유효량의 약품을 포함하는 동결건조 조성물이다. 이러한 비분말 상태의 동결 건조 조성물은, 이와 같이 용기에 작게 나누어서 액충전되고, 용시(用時) 용해형 주사제 등의 동결 건조 제제(동결 건조 조성물)의 제조에 일반적으로 이용되는 제조 방법을 이용해서 제조되지만, 조제되는 동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.015 이상이 되도록 적절한 조성(유효 성분, 및 상기 유효 성분과 병용하는 담체의 종류 및 그 양)을 선택함으로써, 용기내에 도입(유입)된 공기의 충격(공기 충격, 분사압)을 받음으로써, 순간 또는 신속하게 경폐투여에 적합한 입자 지름까지 미립자화할 수 있다.
한편, 본 발명에서 말하는 붕괴 지수는, 동결 건조 조성물에 대해서 하기의 방법에 따라서 측정함으로써 얻을 수 있는 해당동결 건조 조성물 고유의 값이다:
<붕괴 지수>
몸통 직경 φ18mm 또는 몸통 직경 φ23mm의 용기에, 대상으로 하는 동결 건조 조성물을 구성하는 목적 성분을 함유하는 용액을 0.2∼0.5ml의 범위에서 액충전하고, 그것을 동결 건조한다. 이어서 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물에, n- 헥산을 용기의 벽을 통해서 조용히 1.0ml 적하한다. 이것을 3000rpm에서 약 10초간 교반시킨 혼합액을 광로장 1mm, 광로폭 10mm의 UV셀에 투입하고, 신속하게 분광 광도계를 이용하여 측정 파장 500nm로 탁도를 측정한다. 얻어진 탁도를 동결 건조 조성물을 구성하는 성분의 총량(중량)으로 나누고, 얻어진 값을 붕괴 지수로 정의한다.
여기서 본 발명의 동결 건조 조성물이 구비하는 붕괴 지수의 하한값으로서는, 상기의 0.015, 바람직하게는 0.02, 보다 바람직하게는 0.03, 더욱 바람직하게는 0.04, 더욱 더 바람직하게는 0.05, 특히 바람직하게는 0.1을 들 수 있다. 또한 본 발명의 동결 건조 조성물이 구비하는 붕괴 지수의 상한값으로서는 특별히 제한되지 않지만, 1.5, 바람직하게는 1, 보다 바람직하게는 0.9, 더욱 바람직하게는 0.8, 더욱 더 바람직하게는 0.7을 들 수 있다. 적합하게는 본 발명의 동결 건조 조 성물은, 0.015 이상인 것을 한도로 하여, 상기로부터 임의로 선택되는 하한값과 상한값으로부터 구성되는 범위내에 있는 붕괴 지수를 가지는 것이 바람직하다. 예를 들면, 붕괴 지수의 범위로서 구체적으로는 0.015∼1.5, 0.02∼1, 0.03∼0.9, 0.04∼0.8, 0.05∼0.7, 0.1∼0.7을 예시할 수 있다.
또한, 본 발명의 동결 건조 조성물은, 동결 건조에 의해 비분말의 케이크 형상의 형태로 조제되는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서 비분말상태의 동결 건조 조성물이란, 용액을 동결 건조해서 얻을 수 있는 건조 고체이며, 보통, 동결 건조 케이크라 불리는 것을 의미한다. 단, 동결 건조 공정 또는 그 후의 핸들링으로 케이크에 금이 가거나, 몇 개의 큰 덩어리가 되거나, 일부가 파손해서 분말상태가 된 것도, 본 발명의 효과를 손상하지 않는 것을 한도로 하여 본 발명이 대상으로 하는 비분말상태의 동결 건조 조성물에 포함된다.
본 발명의 동결 건조 조성물은, 전술하는 바와 같이, 0.015이상의 붕괴 지수와, 비분말의 케이크 형태를 구비하고 있으며, 상기 붕괴 지수로 표현되는 상기 동결 건조 조성물의 고유한 성질에 근거하여, 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것을 특징으로 하는 것이다.
바람직한 동결 건조 조성물로서는, 상기 공기 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하, 또는 유효 입자비율이 10%이상, 바람직하게는 20%이상, 보다 바람직하게는 25%이상, 더욱 바람직하게는 30%이 상, 특히 바람직하게는 35%이상의 미립자가 되는 것을 들 수 있다.
한편, 동결 건조 조성물에 가하는 공기 충격은, 전술한 바와 같이 1m/sec이상의 공기 속도 및 17ml/sec이상의 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발생하는 충격이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 상기의 공기 충격으로서는, 1m/sec이상, 바람직하게는 2m/sec이상, 보다 바람직하게는 5m/sec이상, 보다 더 바람직하게는 10m/sec이상의 공기 속도에 의해 발생하는 충격을 예시할 수 있다. 여기서 공기 속도의 상한으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 보통 300m/sec, 바람직하게는 250m/sec, 보다 바람직하게는 200m/sec, 보다 더 바람직하게는 150m/sec을 들 수 있다. 한편, 공기 속도는, 상기에서 임의로 선택되는 하한과 상한으로 구성되는 범위내에 있으면 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 1∼300m/sec, 1∼250m/sec, 2∼250m/sec, 5∼250m/sec, 5∼200m/sec, 10∼200m/sec, 10∼150m/sec의 범위를 들 수 있다.
또한, 상기의 공기 충격으로서는, 보통 17ml/sec이상, 바람직하게는 20ml/sec이상, 보다 바람직하게는 25ml/sec이상의 공기 유량에 의해 발생하는 충격을 예시할 수 있다. 여기서 공기 유량의 상한은, 특별히 제한되지 않지만, 900L/min, 바람직하게는 15L/sec, 보다 바람직하게는 10L/sec, 더욱 바람직하게는 5L/sec, 더욱 더 바람직하게는 4L/sec, 특히 바람직하게는 3L/sec이다. 구체적으로는, 공기 유량은 상기로부터 임의로 선택되는 하한과 상한으로 구성되는 범위내에 있으면 되고, 특별히 제한되지 않지만, 이러한 범위로서는 예를 들면 17ml/sec∼15L/sec, 20ml/sec∼10L/sec, 20ml/sec∼5L/sec, 20ml/sec∼4L/sec, 20ml/sec∼ 3L/sec, 25ml/sec∼3L/sec을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 약품은 원칙적으로 건조 분말 흡입제(경폐 투여용 건조 분말 흡입제)로서 사용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 합성 저분자 약품 및 고분자 약품을 들 수 있다. 또한, 고분자 약품에는, 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드, 항체, 유전자, 핵산, 효소, 호르몬 등의 생리활성성분이 포함된다. 또한, 약품의 대상질환으로서는, 경우에 따라, 전신요법과 국소요법 2개가 고려된다.
합성 저분자 약품으로서는, 예를 들면, 히드로콜티존, 프레드니조론, 트리암시노론, 덱사메타존, 베타메타존, 베크로메타존, 플루티카존, 모메타손, 부데소니드, 살부타몰, 살메테롤, 프로카테롤, 염산 부프레놀핀, 아포모르핀, 탁솔, 및 토브라마이신 등의 항생 물질 등을 들 수 있다.
단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드, 항체, 유전자, 핵산, 효소, 호르몬 등의 생리 활성성분으로서는, 예를 들면, 인터페론(α, β, γ), 인터로이킨(예를 들면 인터로이킨-1, 2, 3, 4, 5. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 등),항인터로이킨-1α 항체, 인터로이킨-1 수용체, 인터로이킨 수용체 안타고니스트, 인터로이킨-4 수용체, 항인터로이킨-2 항체, 항인터로이킨-6수용체 항체, 인터로이킨-4안타고니스트, 인터로이킨-6 안타고니스트, 항인터로이킨-8항체, 케모카인 수용체 안타고니스트, 항인터로이킨-7수용체, 항인터로이킨-7항체, 항인터로이킨-5항체, 인터로이킨-5수용체, 항인터로이킨-9항체, 인터로이킨-9수용체, 항인터로이킨-10항체, 인터로이킨-10수용체, 항인터로이킨-14항체, 인터로이킨-14수용체, 항인터 로이킨-15항체, 인터로이킨-15수용체, 인터로이킨-18수용체, 항인터로이킨-18항체, 에리트로포에틴(EPO), 에리트로포에틴 유도체, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구 매크로 훼지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 매크로 훼지. 콜로니 자극 인자(M-CSF), 칼시토닌, 인슐린, 인슐린 유도체(LisPro, NovoRapid, HOE901, NN-304등), 인슐리노트로핀, 인슐린형 성장 인자, 글루카곤, 소마토스타틴 또는 그 아날로그, 바소프레신 또는 그 아날로그, 아밀린, 인간 성장 호르몬, 황체형성 호르몬 방출 호르몬, 난포자극 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자, 부갑상선 호르몬, 혈관내피 세포 성장 인자, 혈소판 유래 증식 인자, 케라티노사이트 성장 인자, 상피세포 성장 인자, 섬유 아세포 성장 인자, 뇌유래 신경영양 인자, 모양체 신경영양 인자, 종양괴사인자(TNF), ＴＮＦ수용체, ＴＮＦ조해제, 트랜스포밍 성장 인자(TGF),간세포 성장 인자(HGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈액줄기세포 성장인자, 혈소판 증식인자, 나트륨 이뇨 펩티드, 혈액 응고인자, 혈액 간세포 성장인자(S-CSF), FLT3 리간드, 항혈소판 응집 저해 모노클론 항체, 티슈 플라스미노젠 엑티베이터 또는 그 유도체, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 안티센스 의약, 면역 억제제(예를 들면, 시클로스포린, 타크롤리무스 수화물 등), 암억제 유전자 p53, 낭포성 섬유증막 관통형 조절 단백(CFTR)유전자, α-1안티 트립신, 트롬보포이에틴(TPO), 메타스타틴, 데옥시리보뉴클레아제(Dnase), 프로락틴, 옥시토신, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 살균성/투과성 증가 단백질(BPI), 및 인플루엔자 백신, 에이즈 백신, 로타비루스 백신, 말라리아 백신, 및 Mtb72f 등의 결핵 백신 등의 백신 제제 등을 들 수 있다.
이러한 유효 성분은 1종 단독 또는 2종 이상 조합시켜서 사용할 수 있다. 한 편, 상기 각종 펩티드류에는, 천연형 폴리펩티드, 유전자 교체형 폴리펩티드, 화학합성에 의한 폴리펩티드 등도 포함된다.
본 발명에서 이용하는 동결 건조 조성물은, 최종 조제물이 상기의 붕괴 지수를 충족하는 것이라면, 상기의 유효 성분 단독으로 이루어지는 것이어도 좋고, 또한 적절한 담체를 배합하고 있어도 좋다. 유효 성분에 덧붙여 담체를 병용할 경우, 사용할 수 있는 담체의 종류 및 그 양은, 유효 성분에 배합되어서 조제되는 최종 동결 건조 조성물이 상기의 붕괴 지수를 충족하고, 본 발명의 효과(미립자화)를 달성할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 종래부터 동결 건조에 사용되는 담체를 임의로 또 원하는 양을, 사용할 수 있다.
이러한 담체로서, 구체적으로는, 예를 들면 발린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌 등의 소수성 아미노산 또는 이들의 염 또는 아미드; 글리신, 프롤린, 알라닌, 아르기닌, 글루탐산 등의 친수성 아미노산 또는 이들의 염 또는 아미드; 아미노산의 유도체; 상기 아미노산을 동일 또는 다르게 2이상 가지는 디펩티드, 트리펩티드 또는 이들의 염 또는 아미드를 들 수 있다. 이것들은 1종 또는 2종 이상 조합시켜서 이용할 수 있다. 여기서 아미노산 또는 펩티드의 염으로서는, 나트륨이나 칼륨 등의 알칼리 금속이나 칼슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 인산, 염산 등의 무기산이나 술폰산 등의 유기산과의 부가염 등을, 또한 아미드로서는, 예를 들면 L-로이신 아미드 염산염을 들 수 있다.
또한, 담체로서 α-아미노산 이외의 아미노산을 배합할 수도 있고, 이러한 아미노산으로서는 β-알라닌, γ-아미노 낙산, 호모 세린, 타우린 등을 예시할 수 있다. 또한 다른 담체로서, 포도당 등의 단당류; 자당, 맥아당, 젖당, 트레할로스 등의 이당류; 만니톨 등의 당알콜, 시클로 덱스트린 등의 올리고 당류, 덱스트란40이나 플루란 등의 다당류; 폴리에틸렌 글리콜 등의 다가 알콜; 카프린산 나트륨 등의 지방산 나트륨 등을 들 수 있다. 한편, 이들 담체는 1종 단독으로 배합되어도,또한 2종 이상 조합시켜서 배합되어도 좋다.
이 중에서도 유효 성분을 효율있게 폐에 도달시키는 바람직한 담체로서는, 구체적으로는,이소로이신, 발린, 로이신, 페닐 알라닌 등의 소수성 아미노산 또는 이것의 염 또는 아미드; 로이실-발린(leucyl-valine),로이실-페닐알라닌, 페닐 알라닐-이소로이신 등의 소수성 디펩티드; 및 로이실-로이실-로이신, 로이실-로이실-발린 등의 소수성 트리펩티드 등을 예시할 수 있다. 이들도 또한, 1종 단독으로 배합되어도, 2종 이상 조합시켜서 배합되어도 좋다. 2종 이상 조합시켜서 배합되어도 좋다.
동결 건조 조성물에 배합되는 유효 성분(약품)의 함유 비율은 특별히 제한되지 않지만, 함유량으로서, 20mg 이하, 바람직하게는 10mg이하, 보다 바람직하게는 5mg이하, 더욱 바람직하게는 2mg이하, 특히 바람직하게는 1mg이하를 예시할 수 있다.
또한, 상기 담체의 배합 비율은, 최종 동결 건조 조성물이 상기의 붕괴 지수를 충족하는 것이면, 특별히 제한되지 않는다. 한정은 되지 않지만, 하나의 기준으로서, 동결 건조 조성물 100중량％당, 보통 0.1∼100중량％ 미만, 바람직하게는 1∼100중량％ 미만, 보다 바람직하게는 10∼100중량％ 미만, 특히 바람직하게는 20 ∼100중량％ 미만의 범위를 예시할 수 있다.
또한, 본 발명이 대상으로 하는 동결 건조 조성물에는, 상기의 붕괴 지수를 충족하고, 본 발명의 효과를 손상하지 않는 것을 한도로 하여, 상기 성분에 덧붙여 또한, 건조전의 용액중에서의 유효 성분의 안정화, 건조 후의 유효 성분의 안정화, 용기로의 유효 성분의 흡착 방지 등을 위해, 각종 첨가제를 배합해도 좋다. 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 무기염, 계면활성제, 완충제 등을 포함하고 있어도 좋다. 계면활성제에는, 보통 의약품에 적용되는 계면활성제라면, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제의 차이를 막론하고, 널리 이용할 수 있다. 적합하게는, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Ｔｗｅｅｎ형 계면활성제), 솔비탄 트리올레이트 등의 비이온성 계면활성제를 예시할 수 있다.
한편, 본 발명에서 이용되는 동결 건조 조성물에는 하기 201∼220에 예를 드는 구체적 태양물이 포함된다:
201. 하기(i)∼(iii)의 특성을 가지는 경폐 투여용 동결 건조 조성물:
(i) 비분말 케이크 형태를 가지는,
(ii) 붕괴 지수가 0.015이상인, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 된다.
202. 태양항 201에 있어서,
붕괴 지수가 0.02이상인 동결 건조 조성물.
203. 태양항 201에 있어서,
붕괴 지수가 0.015∼1.5인 동결 건조 조성물.
204. 태양항201에 있어서,
적어도 2m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 동결 건조 조성물.
205. 태양항 201에 있어서,
1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 동결 건조 조성물.
206. 태양항 201에 있어서,
적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 20ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 동결 건조 조성물.
207. 태양항 201에 있어서,
적어도 1m/sec의 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 동결 건조 조성물.
208. 태양항 201에 있어서,
공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 5미크론 이하 또는 유효 입자비율이 20%이상의 미립자가 되는 동결 건조 조성물.
209. 태양항 201에 있어서,
유효 성분으로서 합성 저분자 약품을 포함하는 동결 건조 조성물.
210. 태양항 201에 있어서,
유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품을 포함하는 동결 건조 조성물.
211. 태양항 209에 있어서,
유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 아미노산,디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 동결 건조 조성물.
212. 태양항 210에 있어서,
유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 동결 건조 조성물.
213. 태양항 211에 있어서,
유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드, 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 동결 건조 조성물.
214. 태양항 212에 있어서,
유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것을 특징으로 하는, 동결 건조 조성물.
215. 태양항 201에 있어서,
수용성 조성물인 동결 건조 조성물.
216. 태양항 201에 있어서,
1회 투여량의 유효 성분을 함유하는 동결 건조 조성물.
217. 태양항 201에 있어서,
하기(1)∼(3)의 특성을 가지는 동결 건조 조성물:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 붕괴 지수가 0.015∼1.5의 범위에 있는, 및
(iii) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 된다.
218. 태양항 217에 있어서,
붕괴 지수가 0.02∼1.0인, 동결 건조 조성물.
219. 태양항 217에 있어서,
공기 속도가 1∼250m/sec인 동결 건조 조성물.
220. 태양항 217에 있어서,
공기 유량이 20ml/sec∼10L/sec인 동결 건조 조성물.
(3) 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템
본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템은, 용기내에 동결 건조된 채로 분쇄 등의 처리가 되지 않고 비분말상태로 존재하고 있는 동결 건조 조성물에 공기의 충격을 가함으로써, 상기 용기내에서 평균 입자 지름 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상인 미립자로 할 수 있는 조성을 가지는 동결 건조 조성물과 소정의 수단을 구비한 흡입 디바이스를 조합시켜서 이루어지는 시스템이다. 해당 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에 따르면, 사용자가 비분말상태로 제공되는 동결 건조 조성물을 사용시(흡입시)에, 경폐투여에 적합한 제형인 평균 입자 지름 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자로 이루어지는 분말제제로 스스로 조제하고, 또한 투여(복용)하는 것이 가능해진다.
해당 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템의 효과를 효율있게 얻기 위해서는, 동결 건조 조성물의 조성, 흡입 디바이스 및 용기 등을 적절하게 선택하는 것이 중요하다. 이러한 건조 분말 흡입 디바이스로서는, ① 공기 충격 부여수단(또는 공기 도입 수단)과 ② 미립자 배출수단(또는 흡입 투여수단)을 구비하고, 상기 ① 공기 충격 부여수단에 의해 비분말상태의 동결 건조 조성물을 수용한 용기내에 공기를 도입(유입)하고, 도입(유입)된 공기의 충격(분사압)을 이용하여, 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 더욱 상기 ② 미립자 배출수단에 의해, 상기 ①의 수단으로 미립자화된 건조 분말 조성물을 용기로부터 배출하고, 사용자에게 그대로 흡입 투여할 수 있는 건조 분말 흡입 디바이스를 채용하는 것이 바람직하다.
이러한 디바이스의 일례로서 전술하는 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스를 들 수 있다. 또한, 상기 디바이스의 공기 충격 부여수단(공기 도입수단)에 의해 용기내에 도입(유입)된 공기의 충격(분사압)으로 용이하게 미립자가 되는 동결 건조 조성물로서는, 전술하는 본 발명의 동결 건조 조성물을 적합하게 예시할 수 있다.
즉, 본 발명의 적합한 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템은, 적어도 사용시에, 전술하는 본 발명의 동결 건조 조성물을 수용한 용기와, 전술하는 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스를 조합시켜서 사용되는 시스템이다. 즉, 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템은, 적어도 흡입 사용시에는, 전술하는 본 발명의 동결 건조 조성물을 수용한 용기와, 전술하는 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스를 구비해서 이루어지는 것이다.
본 발명의 해당 시스템에 따르면, 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하여 상기 용기내로 공기를 도입하여, 그 내부의 동결 건조 조성물에 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 가함으로써, 흡입에 의한 경폐투여가 가능한 입자 지름을 구비한 건조 분말제제를 조제할 수 있다. 또한, 해당 시스템에 따르면, 조제된 건조 분말제제를 사용자에게 그대로 흡입 경폐투여할 수 있다. 이러한 의미에서, 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템은, 흡입에 의한 경폐투여에 적합한 건조 분말제제의 제조 시스템임과 동시에, 상기 건조 분말제제를 사용자에게 경폐투여하는 투여 시스템이라고 할 수 있다.
한편, 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에는 하기 301∼322에 드는 구체적 태양물 포함된다:
301. (1) 1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 붕괴 지수가 0.015이상인, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 특성
을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기와,
(2) 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단, 및 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합시켜서 이용되는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
302. 태양항 301에 있어서,
흡입시에, 상기 용기와 상기 디바이스가 조합되어서 이용되는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
303. 태양항 301에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.02이상인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
304. 태양항 301에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.015∼1.5의 범위에 있는 경폐 투여용 건 조 분말 흡입 시스템.
305. 태양항 301에 있어서,
(iii)에 기재하는 공기의 충격이 적어도 2m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발셍하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
306. 태양항 301에 있어서,
(iii)에 기재하는 공기의 충격이 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발생하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
307. 태양항 301에 있어서,
(iii)에 기재하는 공기의 충격이 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 20ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발생하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
308. 태양항 301에 있어서,
(iii)에 기재하는 공기의 충격이 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발생하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
309. 태양항 301에 있어서,
동결 건조 조성물이, 공기의 충격을 받음으로써 평균 입자 지름이 5미크론 이하 또는 그 유효 입자비율이 20%이상의 미립자가 되는 특성을 가지는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
310. 태양항 301에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
311. 태양항 301에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
312. 태양항 310에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
313. 태양항 311에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
314. 태양항 312에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드, 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
315. 태양항 313에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
316. 태양항 301에 있어서,
동결 건조 조성물이 수용성 조성물인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
317. 태양항 301에 있어서,
디바이스로서
i) 용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용되는 디바이스로써,
공기 분사 유로를 가지는 바늘부와, 배출 유로를 가지는 바늘부와, 상기 바늘부의 공기 분사 유로로 공기를 송출하기 위한 공기 압송 수단과 상기 바늘부의 배출 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 바늘부를 찔러서 공기 분사 유로 및 배출 유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기 압송 수단에 의해 상기 공기 분사 유로를 통해서 상기 용기내로 공기를 분사함으로써, 분사 공기의 충격으로 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 배출 유로를 통해서 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용의 건조 분말 흡입 디바이스 또는,
ii) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용되는 디바이스로써,
흡인 유로를 가지는 바늘부와, 공기 도입 유로를 가지는 바늘부와, 상기 흡인 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 바늘부를 찌른 상태로, 피험자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입함과 동시에 부압이 된 용기내에 상기 공기 도입 유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써, 유입한 공기의 충격에 의해 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하여, 얻어진 미립자를 상기 흡인 유로를 통해서 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
318. 태양항 317에 있어서,
디바이스로서
공기 충격을 받음으로써 미립자화하는 비분말의 케이크 형태의 동결 건조 조성물이 수용되고 또한 마개로 밀봉된 용기를 보유하기 위한 홀더부와,
상기 용기내의 상기 동결 건조 조성물에 공기 충격을 가하고, 상기 공기 충격에 의해 미립자화된 분말상태의 상기 동결 건조 조성물을 상기 용기내로부터 흡인하기 위한 수단, 을 구비한 건조 분말 흡입 디바이스로써,
상기 동결 건조 조성물을 상기 용기내로부터 흡인하기 위한 흡인 유로, 및 외기를 상기 용기내로 도입하기 위한 공기 도입 유로를 가지는 바늘부와,
상기 바늘부의 상기 흡인 유로와 연통하는 흡인구부와,
상기 홀더부를 상기 바늘부의 축선방향으로 가이드 하기 위한 가이드부와,
상기 홀더부에 상기 용기가 보유되었을 때에, 해당 용기를 상기 바늘부의 바늘끝을 향해서 전진시켜서 용기의 마개를 상기 바늘끝에 찌르고, 또한 상기 바늘끝으로부터 후퇴시켜서 용기의 마개를 상기 바늘끝로부터 분리하기 위한 메커니즘부, 및 상기 메커니즘부를 조작하는 조작체를 가지고, 상기 메커니즘부는 용기의 마개를 상기 바늘부에 찌르는 데 필요시되는 힘보다도 작은 힘으로 상기 조작체를 조작할 수 있게 구성되어 있는 홀더 작동부와,
상기 바늘부를 지지하고, 또한, 상기 흡인구부와 상기 가이드부와 상기 홀더 작동부를 설치하기 위한 하우징,
을 구비하고,
상기 마개를 상기 바늘부에 찔러서 상기 바늘부의 흡인유로 및 공기 도입 유로와 상기 용기내를 연통시킴과 동시에 공기 도입 유로의 끝에 상기 동결 건조 조성물을 위치시킨 상태에 있어서, 피험자의 흡기압으로 상기 흡인구부로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하여, 공기 도입 유로를 통해서 상기 용기내로 공기를 유입시킴으로써, 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 공기 충격을 가하는 것을 특징으로 하는 경폐 투여용의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
319. 태양항 301에 있어서,
(1) 1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015∼1.5의 범위의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기와,
(2) 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단, 및 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합시켜서 이용할 수 있는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템,
320. 태양항 319에 있어서,
붕괴 지수가 0.02∼1.0인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
321. 태양항319에 있어서,
공기 속도가 1∼250m/sec인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
322. 태양항 319에 있어서,
공기 유량이 20ml/sec∼10L/sec인 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템.
(4)건조 분말제제의 제조 방법
또한, 본 발명은, 용기내에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 상기 용기내에서 미립자화함으로써, 흡입에 의한 경폐투여에 적합한 입자 지름을 구비한 건조 분말제제(경폐 투여용 건조 분말제제)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은, 용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물에 특정한 공기 충격을 가함 으로써 실시할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 건조 분말제제의 제조 방법은, 전술한 본 발명의 비분말상태의 동결 건조 조성물에, 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 가함으로써 실시할 수 있고,이렇게 함으로써, 해당 비분말상태의 동결 건조 조성물을 평균 입자 지름이 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상, 바람직하게는 20%이상, 보다 바람직하게는 25%이상, 더욱 바람직하게는 30%이상의 미립자 형태를 가지는 건조 분말제제로 조제할 수 있다. 상기 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가하는 수단으로서는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 전술한 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스를 들 수 있다.
해당 제조 방법은, 바람직하게는 비분말의 동결 건조 조성물이 수용된 용기에, 상기 공기 충격을 동결 건조 조성물에 가할 수 있는 공기를 도입함으로써 실시할 수 있다. 본 발명의 건조 분말제제의 제조 방법은, 건조 분말제제를 사용하는 환자가, 스스로, 사용시(흡입시)에, 용기에 수용된 동결 건조 조성물을 경폐투여에 적합한 입자 지름의 분말제제로 조제할 수 있는 것을 하나의 특징으로 하는 것이다.
한편, 본 발명의 건조 분말제제의 제조 방법에는 하기 401∼424에 드는 구체적 태양물이 포함된다:
401. 1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기의 :
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기에, 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 도입하고,
그것에 의해서 상기 동결 건조 조성물을 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자로 하는, 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
402. 태양항 401에 있어서,
조제되는 미립자의 평균 입자 지름이 5미크론 이하이거나, 또는 유효 입자 비율이 20%이상인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
403. 태양항 401에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.02이상인, 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
404. 태양항 401에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.015∼1.5의 범위에 있는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
405. 태양항 401에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품을 포함하는 것인 경 폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
*406. 태양항 401에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
407. 태양항 405에 있어서,
동결 건조 조성물이, 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
408. 태양항 406에 있어서,
동결 건조 조성물이, 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
409. 태양항 407에 있어서,
동결 건조 조성물이, 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
410. 태양항 408에 있어서,
동결 건조 조성물이, 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지 는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
411. 태양항 401에 있어서,
동결 건조 조성물이 수용성 조성물인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
412. 태양항 401에 있어서,
용량이 0.2∼50ml의 용기내에서 동결 건조 조성물을 미립자화하는 방법인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
413. 태양항 401에 있어서,
용기내의 동결 건조 조성물에 적어도 2m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 가할 수 있는 수단을 가지는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 동결 건조 조성물을 수용한 용기에 도입 함으로써 행하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
414. 태양항 401에 있어서,
용기내의 동결 건조 조성물에 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 가할 수 있는 수단을 가지는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 동결 건조 조성물을 수용한 용기에 도입 함으로써 행하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
415. 태양항 401에 있어서,
용기내의 동결 건조 조성물에 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 20ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 가할 수 있는 수단을 가지는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 동결 건조 조성물을 수용한 용기에 도입 함으로써 행하는, 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
416. 태양항 401에 있어서,
용기내의 동결 건조 조성물에 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 가할 수 있는 수단을 가지는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 동결 건조 조성물을 수용한 용기에 도입함으로써 행하는, 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
417. 태양항 401에 있어서,
디바이스로서 (1)건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 101 또는 102의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용해서 동결 건조 조성물을 미립자화하는 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
418. 태양항 417에 있어서,
디바이스로서 (1)건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 109의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용해서 동결 건조 조성물을 미립자화하는 것을 특징으로 하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
419. 태양항 417에 있어서,
(1) 건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 101의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용해서 동결 건조 조성물을 미립자화하는 건조 분말제제의 제조 방법으로써, 해당 디바이스를 이용하여 용기내에의 1회당 공기의 분사량이 5∼100ml인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
420. 태양항 417에 있어서,
(1)건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 102의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용해서 동결 건조 조성물을 미립자화하는 건조 분말제제의 제조 방법으로써, 해당 디바이스를 이용한 흡입구에서의 공기 유량이 5∼300L/min인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
421. 태양항 401에 있어서,
1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기의:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015∼1.5의 범위의 붕괴지수를 가지는, 및
(iii) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기에, 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 도입하고,
그것에 의해서 상기 동결 건조 조성물을 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자로 하는 것을 포함하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
422. 태양항 421에 있어서,
붕괴 지수가 0.02∼1.0인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
423. 태양항 421에 있어서,
공기 속도가 1∼250m/sec인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
424.태양항 421에 있어서,
공기 유량이 20ml/sec∼10L/sec인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
(5) 경폐 투여 방법
또한, 본 발명은, 비분말상태의 동결 건조 조성물을 사용할 때(투여시)에 경폐투여 가능한 미립자화 상태로 조제하고, 상기 미립자 형태의 건조 분말제제를 흡입 투여함으로써 이루어지는 경폐 투여 방법에 관한 것이다. 해당 경폐 투여 방법은, 전술한 본 발명의 동결 건조 조성물을 수용한 용기와 전술한 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스로 구성되는, 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템을 이용함으로써 행할 수 있다.
본 발명의 경폐 투여방법에는 하기501∼522에 드는 구체적 태양이 포함된다 :
501. 1회 투여량의 유효 성분을 함유하고, 또한 하기의:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 붕괴 지수가 0.015이상인, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 동결 건조 조성물에, 사용시에 상기의 공기 충격을 가함으로써
평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상이 되도록 미립자화하고, 상기 미립자화된 분말을 사용자에게 흡입에 의해 투여시키는 것을 포함하는 경폐 투여방법.
502. 태양항 501에 있어서,
동결 건조 조성물이 용기내에 수용되고 있으며, 미립자화된 분말이, 용기내의 해당 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단과 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 경폐 투여방법.
503. 태양항 502에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.02이상인 경폐 투여방법.
504. 태양항 502에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.015∼1.5의 범위에 있는 경폐 투여방법.
505. 태양항 502에 있어서,
(iii)에 기재하는 공기의 충격이 적어도 2m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발생하는 것인 경폐 투여방법.
506. 태양항 502에 있어서,
(iii)에 기재하는 공기의 충격이 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발생하는 것인 경폐 투여방법.
507. 태양항 502에 있어서,
(iii)에 기재하는 공기의 충격이 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 20ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발생하는 것인 경폐 투여방법.
508. 태양항 502에 있어서,
(iii)에 기재하는 공기의 충격이 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기에 의해 발생하는 것인 경폐 투여방법.
509. 태양항 502에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여방법.
510. 태양항 502에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여방법.
511. 태양항 509에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여방법.
512. 태양항 510에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여방법.
513. 태양항 511에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드, 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것을 특징으로 하는 경폐 투여방법.
514. 태양항 512에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및,담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여방법.
515. 태양항 502에 있어서,
동결 건조 조성물이 수용성 조성물인 경폐 투여방법.
516. 태양항 502에 있어서,
평균 입자 지름이 5미크론 이하 또는 유효 입자비율이 20%이상의 미립자가 되도록 미립자화해서 투여하는 방법인 경폐 투여방법.
517. 태양항 502에 있어서,
디바이스로서 (1) 건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 101 또는 102의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하는 경폐 투여방법.
518. 태양항 517에 있어서,
디바이스로서 (1)건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 109의 건 조 분말 흡입 디바이스를 이용하는 경폐 투여방법.
519. 태양항 502에 있어서,
동결 건조 조성물이, 하기의:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015∼1.5의 범위의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 것으로,
미립자화된 분말이, 용기내의 상기 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단과 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 경폐 투여방법.
520. 태양항 519에 있어서,
붕괴 지수가 0.02∼1.0인 경폐 투여방법.
521. 태양항 519에 있어서,
공기 속도가 1∼250m/sec인 경폐 투여방법.
522. 태양항 519에 있어서,
공기 유량이 20ml/sec∼10L/sec인 경폐 투여방법.
(6)동결 건조 조성물의 흡입에 의한 경폐투여에의 사용
또한, 본 발명은, 비분말상태의 동결 건조 조성물에 대해서 흡입에 의한 경폐투여에의 사용에 관한 것이다. 해당 사용에는 하기 601∼622에 드는 구체적 태양이 포함된다:
601. 1회 투여량의 유효 성분을 포함하고, 하기의:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 특성
을 가지는 동결 건조 조성물을, 상기 평균 입자 지름 또는 유효 입자비율을 가지는 미립자로 분말화해서 이용하는, 동결 건조 조성물의 흡입에 의한 경폐투여에의 사용.
602. 태양항 601에 있어서,
동결 건조 조성물이 용기내에 수용되어 있고, 미립자화된 분말이, 용기내의 해당 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단과 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
603. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.02이상인 동결 건조 조성물의 경폐투여에 의 사용.
604. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.015∼1.5의 범위에 있는 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
605. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물이, 적어도 2m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
606. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물이, 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
607. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물이, 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 20ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
608. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물이, 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
609. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물이, 공기 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 5미크론 이하 또는 유효 입자비율이 20%이상의 미립자가 되는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
*610. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품을 포함하는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
611. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품을 포함하는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
612. 태양항 610에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
613. 태양항 611에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
614. 태양항 612에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드, 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
615. 태양항 613에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
616. 태양항 602에 있어서.
동결 건조 조성물이 수용성 조성물인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
617. 태양항 602에 있어서,
디바이스로서 (1)건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 101 또는 102의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하는, 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
618. 태양항 617에 있어서,
디바이스로서 (1)건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 109의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하는 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
619. 태양항 602에 있어서,
동결 건조 조성물이, 하기의 :
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 붕괴 지수가 0.015∼1.5의 범위에 있는, 및
(iii) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지는 것으로써, 미립자화된 분말이, 용기내의 상기 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단 및 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
620. 태양항 619에 있어서,
붕괴 지수가 0.02∼1.0인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
621. 태양항 619에 있어서,
공기 속도가 1∼250m/sec인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
622. 태양항 619에 있어서,
공기 유량이 20ml/sec∼10L/sec인 동결 건조 조성물의 경폐투여에의 사용.
(7) 흡입에 의한 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용
또한, 본 발명은, 비분말상태의 동결 건조 조성물에 대해서 흡입에 의한 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 사용에 관한 것이다. 해당 사용에는 하기 701∼723에 드는 구체적 태양이 포함된다 :
701. 흡입에 의한 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한, 하기의 동결 건조 조성물의 사용:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 0.015이상의 붕괴 지수를 가지는, 및
(iii) 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는
특성을 가지고, 사용시에 상기 평균 입자 지름 또는 상기 유효 입자 비율이 되도록 미립자화해서 이용되는 동결 건조 조성물.
702. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.02이상인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
703. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.015∼1.5의 범위에 있는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
704. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이, 적어도 2m/sec의 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
705. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이, 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 적어도 17ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
706. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이, 적어도 1m/sec의 공기 속도 및 적어도 20ml/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
707. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이,적어도 1m/sec의 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 되는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
708. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이, 공기 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 5미크론 이하 또는 유효 입자비율이 20%이상의 미립자가 되는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
709. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
710. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
711. 태양항 709에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
712. 태양항 710에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
713. 태양항 711에 있어서,
동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 합성 저분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드, 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
714. 태양항 712에 있어서,
*동결 건조 조성물이 유효 성분으로서 단백질이나 펩티드 등의 고분자 약품, 및, 담체로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
715. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이 수용성 조성물인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
716. 태양항 701에 있어서,
경폐 투여용 건조 분말제제의 미립자의 평균 입자 지름이 5미크론 이하이거나, 또는 미립자의 유효 입자비율이 20%이상인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
717. 태양항 701에 있어서,
동결 건조 조성물이 용기내에 수용되고 있어, 미립자화된 분말이, 해당 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 수단과 미립자화된 분말상태의 동결 건조 조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
718. 태양항 717에 있어서,
디바이스로서, (1)건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 101 또는 102의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하는, 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
719. 태양항 718에 있어서,
디바이스로서, (1)건조 분말 흡입 디바이스의 장에 기재되는 태양항 109의 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
720. 태양항 701에 있어서,
하기의 특성을 가지는 동결 건조 조성물을 이용하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용:
(i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
(ii) 붕괴 지수가 0.015∼1.5의 범위에 있는, 및
(iii) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 17ml/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%이상의 미립자가 된다.
721. 태양항 720에 있어서,
붕괴 지수가 0.02∼1.0인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
*722. 태양항 720에 있어서,
공기 속도가 1∼250m/sec인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
723. 태양항 720에 있어서,
공기 유량이 20ml/sec∼10L/sec인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조를 위한 동결 건조 조성물의 사용.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 들어 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것이 아니다.
한편, 이하의 실시예에 있어서, 본 발명의 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)의 붕괴 지수, 및 미분말화된 건조 분말제제의 폐로의 송달을 평가하는 지표인 유효 입자 비교적 (Fine Particles Fraction（％））은 하기의 방법에 따라서 산출하였다.
<붕괴 지수의 산출>
조제한 비분말 상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에, n-헥산을 용 기 벽을 통해서 조용히 1.0ml적하하고, 이것을 Automatic Lab-Mixer NS-8(Pasolina사제)을 이용해서 3000rpm에서 약 10초간 교반한다. 얻어진 혼합액을 광로장 1mm, 광로폭 10mm의 UV셀(cell)(시마즈 GLC센터제)에 투입하고, 신속하게 분광 광도계(UV-240 ,시마즈제작소(島津製作所)제)를 이용해서 측정 파장 500nm에서 상기 혼합액의 탁도를 측정한다. 얻어진 탁도를 총 처방량(유효 성분과 담체와의 총량(중량))으로 나눈 값을 붕괴 지수로 한다.
<유효 입자 비율 (Fine Particles Fraction)의 산출>
조제한 비분말상태의 동결 건조 조성물을 충전한 용기를 건조 분말 흡입 디바이스에 장착하고, 상기 디바이스를 이용하여 소정의 공기 충격을 가하여 미분말화된 분말제제를 유럽 조제서(European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement 2001, p113-115)에 기재되어 있는 장치A (Apparatus A) (트윈 임핀저(Twin Impinger):Copley사제, UK)로 직접 배출한다. 그 후, 상기 장치의 Stage 1과 Stage2 중에 들어간 용매를 각각 회수하여, Bioassay법이나 ＨＰＬＣ등의 동결 건조 조성물안의 유효 성분에 따라서 원하는 방법에 의해, Stage 1과 Stage 2의 각 용매중에 포함되는 유효 성분을 정량한다[Lucas등의 보고(Pharm. Res., 15(4), 562-569(1998) )나 이이다(飯田)등의 보고(약학 잡지119(10)752-762 (1999) 참조).
한편, 폐로의 송달을 기대할 수 있는 프랙션은 Stage 2 (이 프랙션에서 회수되는 공기 역학적 입자 지름은 6.4㎛ 이하이다.)이며, 보통, 이 Stage2에 달하여 회수되는 유효 성분의 비율을 유효 입자 비율(폐로 도달을 기대할 수 있는 양, Fine Particles Fraction)이라 부르고, 경폐 투여용 흡입제로서의 적성을 평가하는 기준으로 되어 있다.
하기의 본 실시예 및 비교예에서는, Stage1 과 Stage2 각각에 포함되는 유효 성분의 중량을 정량하고, 얻어진 Stage2 중의 유효 성분의 중량을, 분사된 유효 성분의 중량 총량(Stage 1과 Stage 2에 포함되는 유효 성분의 중량 총량: 이하 「Stage1+Stage2」라고도 한다.)으로 나눈 값을 유효 입자 비율 (Fine Particles Fraction(％））로서 산출했다. 또한, 원칙적으로, 유럽 조제서에서는 트윈 임핀저(Copley사제, UK)를 이용하는 경우, 공기의 흡인 유량으로서 60L/min, 즉 1L/sec로 흡인하는 것이 규정되어 있으므로, 하기의 본 실시예 및 비교예도 이것에 따랐다.
실시 태양예 1 건조 분말 흡입 디바이스(분사형1)
본 발명에서 이용되는 분사형 건조 분말 흡입 디바이스의 일실시 태양을 도1을 이용하여 설명한다.
건조 분말 흡입 디바이스는, 용기(1)의 바닥부에 수용된 비분말성의 단위 또는 수회 투여량의 동결 건조 조성물(2)을 미립자화해서 폐기관으로 보내기 위한 공기 분사형의 기구로써, 공기 분사 유로(3) 및 배출 유로(4)를 가지는 바늘부(5)와, 흡입구(6)를 가지고 또한 바늘부(5)의 기단에게 부착되는 흡기부재(7)와, 바늘부(5)의 둘레를 감싸고 또한 용기(1)의 보유도 겸하는 통형상 안전 커버(8)와, 공기 압송 수단(9)을 구비하고 있다.
공기 압송 수단(9)은, 수동식으로써 통형상의 벨로우체(10)를 구비하고, 벨로우체(10)에는 흡입 밸브(11)가 부착된 흡입구(12)와 토출밸브(13)가 부착된 토출 구(14)가 설치되고, 토출구(14)는 바늘부(5)의 공기 분사 유로(3)의 기단측에 형성된 접속구(15)에 부착되고, 공기 분사 유로(3)에 연통하고 있다. 그리고, 흡입밸브(11)을 닫은 상태에서 벨로우체(10)에 압축력을 더해서 수축시킴으로써 토출밸브(13)가 개방되어, 벨로우체(10)안의 공기가 토출구(14)로부터 공기 분사 유로(3)를 통해서 용기(1)안으로 배출된다. 한편, 압축력을 해제하면, 벨로우체(10)의 탄성 복원력에 의해 벨로우체(10)가 신장되서 토출밸브(13)가 닫힌상태에서 흡입 밸브(11)가 개방되어, 벨로우체(10)안으로 공기가 도입되도록 되어 있다.
상기 건조 분말 흡입 디바이스를 사용할 때에는, 도1에 나타내는 바와 같이,용기(1)를 통형상 안전 커버(8)에 끼워 넣고, 용기(1)의 마개(1a)에 바늘부(5)를 찔러서 공기 분사 유로(3) 및 배출 유로(4)와 용기(1)의 내부를 연통시킨다. 이 상태로, 공기 압송 수단(9)의 벨로우체(10)를 수축시켜서 토출구(14)로부터 공기를 배출하면, 상기 공기는 공기 분사 유로(3)를 지나 바늘부(5)의 끝단에서 용기내의 동결 건조 조성물(2)을 향해서 분사되고, 그 공기 충격에 의해 동결 건조 조성물(2)은 미립자가 되고, 바늘부(5)의 배출 유로(4)를 통하여 흡기부재(7)의 흡입구(6)로부터 배출된다. 그리고, 사용자(환자)는 이 미립자를 흡기부재의 흡기구(6)로부터 흡기함으로써, 동결 건조 조성물(2)의 미립자가 환자의 폐기관내로 보내진다. 한편, 본 발명에서 이용되는 용기의 마개는, 그 재질이 특별히 제한되는 경우가 없고, 예를 들면 고무, 플라스틱 또는 알루미늄 등의 통상 약품이나 화합물을 수용하는 용기의 마개로서 사용되는 재질을 임의로 선택해서 사용할 수 있다.
이 분사형 흡입 디바이스에서는, 공기 분사량이 약 20ml, 용기의 용량이 약 5ml, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름(직경)이 약 1. 2mm, 및 배출 유로(4)의 구멍 지름(직경)이 약 1. 8mm가 되도록 설정되어 있다.
단, 이것에 한정되는 것은 아니며, 공기 분사 유로(3) 및 배출 유로(4)의 구멍 지름은, 용기의 크기 등의 관계에서 바람직한 범위가 변동하기 때문에, 특별히 제한되지 않지만, 지름 0.3∼10mm, 바람직하게는 0.3∼7mm, 보다 바람직하게는 0.5∼5mm의 범위내에서 적당히 선택된다.
또한, 공기 압송 수단(9)은, 벨로우체(10)의 압축 속도를 조정함으로써 흡입 투여에 필요한 미립자의 배출량을 조절하는 것이 가능하며, 또한, 이러한 공기 분사에 의해도 동결 건조 조성물(2)의 대부분을 미립자화하도록 조정할 수 있다.
실시 태양예 2 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형 1)
본 발명에서 이용되는 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스의 일실시 태양 (그 1)을 도2를 이용하여 설명한다. 도2에 나타내는 건조 분말 흡입 디바이스는, 흡인 유로(16) 및 공기 도입 유로(17)를 가지는 바늘부(5)와, 통형상 안전 커버(8)와, 흡인 유로(16)에 연통하는 흡입구(18)를 가지는 흡기부재(19)를 구비하고, 흡기부재(19)는 바늘부(5)의 흡인 유로(16)의 기단측에 연결되어 있다.
건조 분말 흡입 디바이스를 사용할 때에는, 도2에 나타내는 바와 같이, 용기(1)을 통형상 안전 커버(8)에 끼워 넣고, 용기(1)의 마개(1a)에 바늘부(5)를 찔러서 흡인 유로(16) 및 공기 도입 유로(17)와 용기(1)의 내부를 연통시킨다. 이 상태에서, 환자의 흡기압으로 흡입구(18)로부터 흡인 유로(16)를 통하여 용기(1)안의 공기를 흡인함과 동시에, 이에 따라서 부압이 된 용기(1)안으로 공기 도입 유 로(17)로부터 외기를 유입시킨다. 이 때, 동결 건조 조성물(2)에 작용하는 공기 충격에 의해 동결 건조 조성물(2)이 미립자화되고, 조제된 미립자가 흡인 유로(16)을 통해서 흡입구(18)로부터 환자의 폐기관내로 보내진다.
또한, 해당 건조 분말 흡입 디바이스는, 환자의 1회의 흡입에 의해 동결 건조 조성물(2)의 대부분이 미립자화해서 흡입구(18)로부터 배출되도록 설정되어 있다. 또한, 환자의 1회의 흡입의 공기 유량은 5∼300L/분, 바람직하게는 10∼200L/분, 보다 바람직하게는 10∼100L/분이 되지만, 본 발명의 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스는, 사용하는 환자의 호흡 능력에 따라서 적당히 설계 변경된다. 도2에 나타내는 흡입 디바이스는, 이러한 환자의 호흡 능력에 따라서, 용기의 용량을 약 10ml로, 공기 도입 유로(17) 및 흡인 유로(16)의 구멍 지름을 지름 약1. 5mm로 설정한 것이다. 이것에 의해, 환자의 1회의 흡입에 의해 동결 건조 조성물(2)이 거의 남김 없이 미립자화되어 흡입구(18)로부터 배출되도록 설정된다.
실시 태양예 3 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형 2)
본 발명에서 이용되는 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스의 일실시 태양 (그 2)을 도3을 이용하여 설명한다. 도3에 나타내는 건조 분말 흡입 디바이스는, 도1에 나타내는 분사형 건조 분말 흡입 디바이스의 접속구(15)로부터 공기 압송에 사용하는 벨로우체(10)를 제거했을 때의 형태와 동일하게 되어 있고, 또한, 도1의 분사형 건조 분말 흡입 디바이스의 배출 유로(4)가 흡인 유로(16)에, 공기 분사 유로(3)가 공기 도입 유로(17)에, 흡입구(6)를 가지는 흡기부재(7)가 흡입구(18)를 가지는 흡기부재(19)에, 각각 대응하도록 되어 있다.
그리고, 이러한 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스를 사용할 때에는, 도2에 나타내는 건조 분말 흡입 디바이스와 같은 요령으로, 환자의 흡기압으로 흡입구(18)로부터 흡인 유로(16)를 통하여 용기(1)안의 공기를 흡인함과 동시에, 이것에 의해 부압이 된 용기(1)안으로 공기 도입 유로(17)로부터 외기를 유입시켜,상기 공기 유입에 따라 발생하는 공기 충격에 의해 동결 건조 조성물(2)이 미립자화된다. 그리고, 얻어진 상기 미립자는 흡입구(18)로부터 환자의 폐기관내로 보내진다. 또한, 전술하는 바와 같이 환자의 1회의 흡입의 공기 유량은 보통 5∼300L/분의 범위에 있지만, 도3에 나타내는 흡입 디바이스는, 이러한 환자의 호흡 능력에 따라서, 용기의 용량을 약 5ml로, 공기 도입 유로(17)의 구멍 지름(직경)을 약 1. 2mm로, 흡인 유로(16)의 구멍 지름(직경)을 약 1.8mm로 각각 설정한 것이다. 이것에 의해, 환자의 1회의 흡입에 의해 동결 건조 조성물(2)의 대부분이 미립자화해서 흡입구(18)로부터 배출되도록 설정된다.
이렇게 하여 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스를 구성하면, 접속구(15)에 벨로우체(10)등의 공기 압송 수단(9)을 착탈 자유롭게 부착함으로써, 상기 자기 흡입형 흡입 디바이스를 분사형으로 변경할 수도 있다. 이것에 의해, 1개의 건조 분말 흡입 디바이스를 희망에 따라서 자기 흡입형·분사형 어느 형태로도 적당히 선택해서 사용할 수 있다.
이상의 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스는, 자기 흡입형 또는 분사형 중 어느 타입이나, 동결 건조 조성물이 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하의 평균 입자 지름의 미립자가 되어서 거의 남김 없이 비산하도록 공기 충격의 크기를 선택 설정할 수 있도록 구성할 수 있다.
실시 태양예 4 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형 3)
본 발명에서 이용되는 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스의 일실시 태양 (그 3)을 도4에서 도10을 이용하여 설명한다. 또한, 도4는 해당 건조 분말 흡입 디바이스를 나타내는 사시도, 도5는 해당 건조 분말 흡입 디바이스를 나타내는 단면도이다. 또한 도6A는 해당 건조 분말 흡입 디바이스의 바늘부(5) 및 흡인구(31)를 나타내는 부분 단면도, B는 바늘부(5)의 측면도이다. 또한 도7∼10은, 각각 해당 건조 분말 흡입 디바이스의 동작을 설명하는 단면도이다.
건조 분말 흡입 디바이스는, 흡인 유로(16) 및 공기 도입 유로(17)가 형성된 바늘부(5)와, 용기(1)를 보유하기 위한 홀더부(22)와, 상기 홀더부(22)를 통하여 용기(1)를 수용하기 위한 수용실(20)과, 홀더부(22)를 바늘부(5)의 축선 방향으로 가이드하기 위해서 수납실(20)에 설치되는 가이드부(23)와, 홀더부(22)를 가이드부(23)에 따라 전진 및 후퇴시키는 홀더 작동부(24)를 구비하고 있으며, 이것들은 통형상의 하우징(21)에 수용되어 있다. 또한 이 하우징(21)의 끝부분에는,바늘부(5)의 흡인 유로(16)와 연통하는 흡인구(31)를 가지는 마우스피스(32)를 구비하고 있다.
도7에 나타내는 바와 같이, 하우징(21)은, 상세하게는 홀더부(22)가 후퇴한 위치에 출입구(25)가 형성된 하우징 본체(26)와, 출입구(25)를 개폐하는 덮개(27)로 형성되어 있다. 덮개(27)는 하우징 본체(26)에 힌지(21A)로 연결되고, 또한, 덮개(27)에는 용기(1)의 장전을 확인하기 위한 창문(28)이 설치되어 있다.
하우징(21)의 벽부에는 외기를 도입하기 위한 도입구(29)가 설치되고, 도입구 (29)에는 체크밸브(30)가 장착되어 있다. 또한, 하우징(21)의 끝부분에는 마우스피스(32)가 부착되어 있다. 마우스피(32)는, 본 건조 분말 흡입 디바이스를 사용하지 않을 때에는, 흡인구(31)는 캡(32a)으로 메워진다.
바늘부(5)의 기단부에는 프렌지형상의 격벽부(33)가 형성되고, 공기 도입 유로(17)의 단부는 격벽부(33)안을 통하여 격벽부(33)의 외주방향으로 개구되어 있다.
또한, 격벽부(33)의 외주연부에서 마우스피스(32)의 흡인구(31)를 향해서 주벽부(34)가 연장되고, 하우징(21)의 선단부에 격벽부(33)를 끼워 넣음으로써, 하우징(21)안에 바늘부(5)가 부착되어 있다. 이 설치에 의해 하우징(21)의 축선 방향과 바늘부(5)의 축선 방향을 일치시키고 있다.
홀더부(22)에는 용기(1)를 홀더부(22)의 바닥부로부터 일으켜서 꺼내기 위한 리무버(35)가 부착되고, 리무버(35)에는 용기(1)를 일으키기 위한 레버(36)가 형성되어 있다.
홀더 작동부(24)는, 홀더부(22)를 하우징(21)의 축선 방향으로 왕복운동시키기 위한 메커니즘부(37)와, 메커니즘부(37)를 조작하는 조작 레버를 구비하고 있다. 메커니즘부(37)는 커넥터(39)를 구비하고 있다. 커넥터(39)의 일단은 홀더부(22)에 힌지(40)로 연결되고, 커넥터(39)의 타단은 덮개(27)에 힌지(41)로 연결되어 있다.덮개(27)는 상기 조작 레버를 겸하고 있다. 덮개(27)의 개폐 조작에 의해 홀더부(22)를 가이드부(23)에 따라서 전진 및 후퇴시킨다.
덮개(27)를 넘어뜨리기 위한 힘의 작용점을 도7의 화살표C로 나타내는 점으로 한다. 즉, 힌지(21A)로부터 힌지(41)까지의 길이보다도 힌지(21A)로부터 상기 작용점까지의 길이를 길게 한다. 이렇게 함으로써,「지레의 원리」에 의해, 용기(1)의 마개(1a)를 바늘부(5)에 찌르는데 필요한 힘보다도 작은 힘으로 덮개(조작 레버)(27)를 조작할 수 있다.
또한, 도6에 나타내는 바와 같이, 건조 분말 흡입 디바이스에는 공기를 보조적으로 도입하기 위한 제2 도입로(42)가 형성되어 있다. 분말화한 동결 건조 조성물을 마우스피스(32)로부터 흡인할 때에는, 외기는 이 제2 도입로(42)를 통과해서 직접 마우스피스(32)의 흡인구(31)로 유입한다. 이에 따라, 폐활량이 저하된 환자나 아이 환자라도, 부담을 주지 않고 건조 분말 흡입 디바이스를 사용할 수 있게 되었다. 한편, 제2 도입로(42)를 생략해도 좋다.
제2 도입로(42)는, 바늘부(5)의 격벽부(33)에 도입홈(42a)을, 주벽부(34)에 도입홈(42b)을 각각 마련하고, 바늘부(5)의 주벽부(34)에 마우스피스(32)를 끼워 넣음으로써, 마우스피스(32)와 도입홈(42a 및 42b)으로 형성되는 것이다.
마우스피스(32)와 하우징(21) 사이에는 미미한 틈(43)이 형성되고, 제2 도입로(42)의 일단(44)은 틈(43)을 통해서 외부로 개구하고, 제2 도입로(42)의 타단(45)은 마우스피스(32)의 흡인구(31)로 개구하고 있다.
또한, 도6에 도시하는 바와 같이, 흡인구(31)에는 벤트홀(46)을 가지는 벽(47)이 마련되어져 있다. 따라서, 흡인력의 부족 등에 의해 동결 건조 조성물(2)에 가하는 공기 충격력이 작아지고, 동결 건조 조성물(2)의 일부에 비분말부분이 발생하는 경우라도,상기 비분말 부분은 벽(47)의 벤트홀(46)을 통과할 때에 분말화시킬 수 있다.
또한, 도6(a)에 도시하는 바와 같이, 바늘부(5)의 공기 도입 유로(17)의 선단구(17a)는 흡인 유로(16)의 선단구(16a)보다도 동결 건조 조성물(2)에 가까이 있다. 이에 따라, 공기 도입 유로(17)의 선단구(17a)로부터 용기(1)내로 유입하는 공기의 유속저하를 될 수 있는 한 억제하고, 동결 건조 조성물(2)에 효과적인 공기 충격을 가할 수 있도록 하고 있다. 또한, 바늘부(5)의 흡인 유로(16)의 선단구(16a)는 공기 도입 유로(17)의 선단구(17a)보다도 동결 건조 조성물(2)로부터 떨어져 있기 때문에, 바늘부(5)의 흡인 유로(16)에 흡인되기 전에, 용기(1)내에서의 동결 건조 조성물(2)의 미분말화를 될 수 있는 한 진행시킬 수 있다.
그리고, 건조 분말 흡입 디바이스는 다음과 같이 해서 사용되는 것이다. 우선, 도7과 같이, 덮개(27)를 일으켜서 하우징(21)의 출입구(25)를 개방함으로써, 홀더부(22)를 가까이 끌어당길 수 있어서 하우징(21)의 출입구(25)까지 후퇴한다. 이어서, 용기(1)를 마개(1a)를 정면으로 향하게 해서 홀더부(22)에 부착한다. 이어서, 도8과 같이 덮개(27)를 쓰러뜨려서 하우징(21)의 출입구(25)를 폐쇄함으로써, 커넥터(39)에 의해 홀더부(22)이 바늘부(5)쪽으로 밀어넣어져 용기(1)의 마개(1a)가 바늘부(5)의 선단에 꽂히고, 바늘부(5)의 흡인 유로(16) 및 공기 도입 유로(17)와 용기(1)의 내부가 연통한다. 그 다음에, 환자의 흡기압으로 마우스피스(32)의 흡인구(31)로부터 바늘부(5)의 흡인 유로(16)를 통하여 용기(1)내의 공기를 흡인한다. 이 때 용기(1)안은 부압이 되어서 체크밸브(30)가 개방되고, 외기가 바늘부(5) 의 공기 도입 유로(17)를 통과해서 용기(1)내로 외기가 유입된다. 이에 따라, 용기(1)내에서 공기 충격이 발생해서 동결 건조 조성물(2)이 미립자화되고, 조제된 미립자가 흡인 유로(16)을 통해서 흡인구(31)로부터 환자의 폐기관내로 보내진다. 사용 후에는, 덮개(27)를 일으켜서 홀더부(22)를 하우징(21)의 출입구(25)까지 가까이 끌어 당긴 후, 레버(36)로 리무버(35)를 일으켜서 용기(1)를 홀더부(22)로부터 꺼낸다.
한편, 마우스피스(32)의 흡인구(31)로부터 용기(1)내로 공기를 불어 넣어도, 미립자화된 동결 건조 조성물(2)의 외부로의 배출은 체크밸브(30)에 의해 저지된다.
한편, 전술한 바와 같이 환자의 1회의 흡입의 공기 유량은 보통 5∼300L/분의 범위에 있지만, 도4에서 도10에 나타내는 흡입 디바이스는, 이러한 환자의 호흡 능력에 따라서, 용기(1)의 용량을 약 5ml로, 공기 도입 유로(17)의 구경(지름)을 약 2. 5mm로, 흡인 유로(16)의 구경(지름)을 약 2. 5mm로 각각 설정한 것이다. 이에 따라, 환자의 1회의 흡입에 의해 동결 건조 조성물(2)의 대부분이 미립자화해서 흡인구(31)로부터 배출되도록 설정된다.
건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형)의 다른 실시 태양예를, 도11에서 도13에 나타낸다.
도11에 나타내는 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형4)는, 화살표와 같이 하우징(21)의 둘레방향으로 조작체(48)가 회전자유롭게 설정되어 있다. 도시하지 않는 홀더 작동부의 메커니즘부는, 나선홈과 이에 계합하는 플로워(follower)를 구 비하고, 조작체(48)의 회전운동에 의해 홀더부(22)를 바늘부(5)의 축선 방향으로의직선운동으로 변환시킨다. 또한, 조작체(48)의 회전 각도는 거의 180도이다.
또한, 도12 및 도13에 나타내는 건조 분말 흡입 디바이스(자기 흡입형5)는, 하우징(21)에 환상의 조작체(49)가 회전 자유롭게 부착되어 있다. 도시하지 않은 홀더 작동부의 메커니즘부는, 피드 나사를 구비하고, 조작체(49)의 회전운동에 의해 홀더부(22)를 바늘부(5)의 축선 방향으로의 직선운동으로 변환시킨다. 홀더부(22)는 하우징(21)의 후부로부터 자유자재로 뺄 수 있게 되어 있다.
실시예 1∼13, 비교예 1∼4
한외 여과막(울트라 프리 15, Millipore제)을 이용하여, 인터페론-α(IFN-α)원액(역가(potency):2x107IU/ml)을 탈염했다. 얻어진 탈염IFN-α 원액 0.25ml와 표1에 나타내는 각종 담체 2mg을, 1 용기당 용량이 0.5ml가 되도록 주사 증류수로 조제해서 용기(동체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반형태 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD 사제)를 이용해서 동결 건조하였다. 얻어진 비분말상태(케이크 형상)의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)을 함유하는 용기를 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2ｍｍ, 배출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8ｍｍ로 설계한 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ml를 공급할 수 있는 벨로우체(10)를 가진다. 도1)에 장착하였다.
공기량 약 20ml를 흡입 디바이스로부터 용기내로 도입함으로써(공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec로 발생하는 공기 충격을 부여), 용기내의 비분말상태의 동결 건조 케이크가 미립자화되고, 용기로부터 미립자가 배출 유로(4)를 통해서 순식간에 분사 배출되는 것이 확인되었다. 이것을 용기로부터 분사된 입자의 입도 분포를 직접 측정할 수 있는 인공폐 모델인 Aerobreather(Amherst Process Instrument,Inc사제, USA, R.W.Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78(1993)) (측정 조건, Breath Rate:60L/min, Breath Volume:1L, 액셀러레이션(acceleration): 19)을 장착한 입도 분포계 (Aerosizer: Amherst Process Instrument,Inc사제, USA ,R.W.Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78(1993) )을 이용하여 회수하고, 미립자화된 입자의 입도 분포를 측정하여, 이것으로부터 공기역학 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출하였다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수, 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표1에 나타낸다.
<표1>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
실시예 1. IFN-α+이소로이신 0.225 1.614±1.590 2. IFN-α+발린 0.173 1.091±1.390 3. IFN-α+로이신 0.221 1.120±1.416 4. IFN-α+페닐아라닌 0.264 1.053±1.405 5. IFN-α+알라닌 0.168 1.456±1.403 6. IFN-α+글리신 0.171 1.951±1.419 7. IFN-α+β-알라닌 0.109 2.420±1.525 8. IFN-α+γ-아미노 낙산 0.139 2.103±1.546 9. IFN-α+타우린 0.136 2.132±1.526 10. IFN-α+D-만니톨 0.180 2.128±1.575 11. IFN-α+젖당 0.077 2.848±1.837 12. IFN-α+β-시클로덱스트린 0.176 3.700±1.526 13. IFN-α+PEG4000 0.161 2.759±1.577 비교예 1. IFN-α+덱스트란40 0.002 전혀 분산되지 않고 측정 불능 2. IFN-α+덱스트란70 0.002 전혀 분산되지 않고 측정 불능 3. IFN-α+콘드로이틴 황산 0.001 전혀 분산되지 않고 측정 불능 4 .IFN-α+풀루란 0.001 전혀 분산되지 않고 측정 불능
IFN-α와 함께 표1에 나타내는 담체를 포함하는 동결 건조 조성물은, 실시예나 비교예 모두 동결 건조시에는 비분말상태의 케이크 형상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표1로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.002이하의 비분말상태의 동결 건조 케이크(비교예1∼4)는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 붕괴되지 않고, 미립자화할 수 없었다.
한편, 붕괴 지수 0.077이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크(실시예1∼13)는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 붕괴하여, 공기 역학적인 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 미립자 상태의 건조 분말제제가 되었다.
한편, 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6에 대해서, 디바이스로부터 분사된 미립자의 입도 분포를 각각 도14, 도15, 도16, 도17, 도18 및 도19에 나타낸다.
실시예 14∼26, 비교예 5∼8
인터로이킨-1α(IL-1α)원액(역가:1x108U/ml)을 5μl, 표2에 나타내는 각종 담체 2mg을, 1용기당 용량이 0.5ml가 되도록 주사 증류수로 조제해서 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조하였다. 얻어진 비분말상태(케이크 형태)의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)을 충전한 용기를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2ｍｍ, 배출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8ｍｍ로 설계한 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ml를 공급할 수 있는 벨로우체(10)을 가진다. 도1)에 장착했다.
이 디바이스를 실시예 1∼13과 같이 하여, 인공폐 모델인 Aerobreather를 장착한 Aerosizer(Amherst Process Instrument,Inc사제, USA) 에 부착하고, 공기량 약 20mL을 흡입 디바이스로부터 용기에 도입함으로써, 상기 동결 건조 케이크에 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec으로 발생하는 공기 충격을 가하였다. 이것에 의해, 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스의 공기 분사 유로(3)로부터 공기가 용기(1)안에 도입되고, 그 공기 충격으로, 용기내의 비분말상태의 동결 건조 조성물이 미립자화되는 것이 관찰되었다. 이 미립자의 입도 분포를 상기의 Aerobreather(측정 조건, Breath Rate: 60L/min, Breath Volume:1L, 액셀러레이션:19)을 장착한 Aerosizer를 이용하여 측정하였다. 그리고 상기 입도 분포로부터 각 동결 건조 조성물의 공기역학 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출하였다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수, 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표2에 나타낸다.
<표2>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
실시예 14. IL-1α+이소로이신 0.172 1.539±1.527 15. IL-1α+발린 0.195 1.337±1.440 16. IL-1α+로이신 0.220 1.115±1.464 17. IL-1α+페닐알라닌 0.314 1.391±1.496 18. IL-1α+알라닌 0.129 2.070±1.647 19. IL-1α+글리신 0.110 1.978±1.420 20. IL-1α+β-알라닌 0.106 2.204±1.509 21. IL-1α+γ-아미노 낙산 0.166 2.149±1.534 22. IL-1α+타우린 0.147 2.026±1.520 23. IL-1α+D-만니톨 0.124 1.765±1.460 24. IL-1α+젖당 0.097 3.681±1.851 25. IL-1α+β-시클로덱스트린 0.178 3.234±1.515 26. IL-1α+PEG4000 0.116 2.494±1.547 비교예 5. IL-1α+덱스트란40 0.001 전혀 분산되지 않고 측정 불능. 6. IL-1α+덱스트란70 0.002 전혀 분산되지 않고 측정 불능. 7. IL-1α+콘드로이틴 황산 0.001 전혀 분산되지 않고 측정 불능. 8. IL-1α+풀루란 0.001 전혀 분산되지 않고 측정 불능.
IL-1α와 함께 표2에 나타내는 담체를 포함하는 동결 건조 조성물은 모두 동결 건조시에는, 비분말상태의 케이크형상 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표2로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.002이하의 비분말상태의 동결 건조 케이크(비교예5∼8)는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 붕괴되지 않고, 미립자화할 수 없었다. 한편, 붕괴 지수 0.097이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크(실시예14∼26)는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 붕괴되고, 공기 역학적인 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 미립자상태의 건조 분말제제가 되었다.
실시예 27∼37
한외 여과막(울트라 프리15, Millipore제)을 이용하여, 인터페론-γ(IFN-γ)원액(역가:1x107IU/ml)을 탈염했다. 얻어진 탈염IFN-γ원액 0.01ml과 표3에 나타내는 각종 담체를 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 1용기당 0.5ml가 되도록 주사용 증류수로 조제하여, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4,LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말 상태(케이크 형상)의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)을 충전한 용기를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 배출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ml을 공급할 수 있는 벨로우체(10)을 가진다. 도1)에 장착했다.
이 디바이스를 실시예 1∼13과 같이 하고, 인공폐 모델인 Aerobreather를 장착한 Arosizer(Amherst Process Instrument,Inc 사제, USA)에 부착하고, 공기량 약 20mL를 흡입 디바이스로부터 용기에 도입함으로써, 상기 동결 건조 케이크에 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec로 발생하는 공기 충격을 가하였다. 이것에 의해, 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스의 공기 분사 유로(3)로부터 공기가 용기(1)안으로 도입되고, 그 공기 충격으로, 용기내의 비분말상태의 동결 건조 조성물이 미립자화되는 것이 관찰되었다. 이 미립자의 입도 분포를 상기의 Aerobreather(측정 조건, Breath Rate : 60L/min, Breath Volume: 1L, 액셀러레이션:19)을 장착한 Aerosizer를 이용하여 측정했다. 그리고 상기 입도 분포로부터 각 동결 건조 조성물의 공기역학 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다.
또한, 상기 동결 건조 조성물의 유효 입자비율을 산출해서 폐로의 송달 효율을 평가하기 위해서, 건조 분말 흡입 디바이스를 이용하여 용기에 충전된 동결 건조 케이크에 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec로 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자 상태의 동결 건조물을 트윈 임핀저(Copley사제, UK)로 직접 배출했다. 그 후, Stage1 과 Stage2의 용매를 각각 회수하고, Bioassay법에 의해, Stage1 과 Stage2의 각 용매안의 IFN-γ를 정량했다. 얻어진 Stage2 중의 IFN-γ량을 분사된 IFN-γ의 총량(Stage1+Stage2)으로 나눈 값을 유효 입자 비율 (Fine Particle Fraction)로서 산출하였다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수, 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD), 및 유효 입자 비율（％）을 아울러 표3에 나타낸다.
<표3>
동결 건조 조성물 붕괴지수 공기역학적 유효입자비율 평균 입자 지름 (%) (㎛±SD, MMAD)
27. IFN-γ+로이신(2.5mg) 0.197 1.814±1.538 72.0 28. IFN-γ+발린(2.5mg) 0.207 1.553±1.451 50.2 29. IFN-γ+이소로이신(2.5mg) 0.185 1.652±1.479 53.0 30. IFN-γ+페닐알라닌(2.5mg) 0.215 1.322±1.443 74.0 31. IFN-γ+로이신(0.5mg)+발린(2.0mg) 0.199 1.504±1.461 51.4 32. IFN-γ+로이신(0.48mg)+발린(1.92mg) 0.159 1.500±1.464 52.0 +염산 아르기닌(0.2mg) 33. IFN-γ+페닐알라닌(1.2mg) 0.191 1.264±1.383 67.0 +로이신(0.3mg)+염산 아르기닌(0.2mg) 34. IFN-γ+페닐알라닌(1.2mg)+발린(0.3mg) 0.190 1.350±1.456 64.0 +염산 아르기닌(0.2mg) 35. IFN-γ+페닐알라닌(1.2mg) 0.181 1.230±1.386 67.0 +이소로이신(0.3mg)+염산 아르기닌(0.2mg) 36. IFN-γ+페닐알라닌(1.0mg) 0.269 1.280±1.473 59.0 +염산 아르기닌(0.2mg) 37. IFN-γ+로이신(1.5mg)+발린(1.0mg) 0.191 1.545±1.405 45.4 +D-만니톨(1.0mg)
IFN-γ과 함께 표3에 나타낸 담체를 포함하는 동결 건조 조성물은 모두 동결 건조시에는, 비분말상태의 케이크 형상 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.159이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크(실시예27∼37)는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 붕괴되어, 공기 역학적인 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 미립자 상태의 분말제제가 되었다. 또한,어느조성(IFN-γ+담체)에 있어서도 양호한 유효 입자비율이 얻어졌다.
실시예 38∼48, 비교예 9∼10
염산 프로카테롤(오츠카제약(주)제)5㎍과 표4에 가리키는 각종 담체 1.5mg을 주사 증류수로 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전 하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조하였다. 얻어진 비분말상태(케이크 형상)의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태의 동결 건조 케이크를 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를 공기 도입 유로(17)의 구멍 지름을 φ1.99mm, 흡인 유로(16)의 구멍 지름을 φ1.99mm로 설계한 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스에 장착했다.
얻어진 동결 건조 조성물의 폐로의 딜리버리를 평가하기 위해서, 상기 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스를 트윈 임핀저(Copley사제, UK )에 장착해 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 약 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), Stage1과 Stage2에 든 용매를 각각 회수하여, HPLC 법에 의해 Stage1과 Stage2의 각 용매안에 포함되는 염산 프로카테롤을 정량했다. 그리고, 얻어진 Stage2 중의 염산 프로카테롤량을 분사된 염산 프로카테롤의 총량(Stage1+Stage2)으로 나눈 값을 유효 입자 비율 (Fine Particle Fraction, 폐로의 도달을 기대할 수 있는 비율)(％)로서 산출했다.
각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 유효 입자 비율(％）을 아울러 표4에 나타낸다.
<표4>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 유효 입자 비율 （％）
실시예 38) 염산 프로카테롤+이소로이신 0.199 61.1 39) 염산 프로카테롤+발린 0.270 71.9 40) 염산 프로카테롤+로이신 0.260 74.0 41) 염산 프로카테롤+페닐알라닌 0.245 70.8 42) 염산 프로카테롤+알라닌 0.048 61.6 43) 염산 프로카테롤+글리신 0.139 60.6 44) 염산 프로카테롤+타우린 0.110 63.3 45) 염산 프로카테롤+D-만니톨 0.144 60.7 46) 염산 프로카테롤+β-시클로덱스트린 0.138 69.1 47) 염산 프로카테롤+ PEG4000 0.102 63.6 48) 염산 프로카테롤+카프린산나트륨 0.222 73.4 비교예 9) 염산 프로카테롤+풀루란 0.001 0.0 10) 염산 프로카테롤+덱스트란40 0.003 0.0
표4에 나타내는 바와 같이, 붕괴 지수가 0.003이하인 비분말상태 동결 건조 제제(동결 건조 케이크)(비교예9, 10)는, 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 약 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되지 않았던 것에 반해, 붕괴 지수가 0.048이상인 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)은 상기의 공기 충격에 의해, 용기안에서 용이하게 미립자화되고, 게다가 경폐투여에 적합한 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 49∼58, 비교예 11∼14
염산 프로카테롤(오츠카제약(주)제)5㎍과 표5에 나타내는 각종 담체를 주사 증류수로 용해하여 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고,선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)을 이용해서 동결 건조했다. 얻어 진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서, 붕괴 지수를 산출했다.
이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 실시예 38∼48과 같이, 공기 도입 유로(17)의 구멍 지름을 φ1.99mm, 흡인 유로(16)의 구멍 지름을 φ1.99mm로 설계한 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스에 장착했다. 이것을 이용해서 트윈 임핀저(Copley사제, UK)에 의해 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 약 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), 유효 입자 비율(％）을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 유효 입자 비율（％）을 표5에 나타낸다.
<표5>
동결 건조 조성물(실시예/비교예) 붕괴 지수 유효 입자 비율 （％）
실시예 49) 염산 프로카테롤+이소로이신 4.5mg 0.170 57.2 50) 염산 프로카테롤+이소로이신 7.5mg 0.156 52.8 51) 염산 프로카테롤+로이신 4.5mg 0.214 74.0 52) 염산 프로카테롤+로이신 7.5mg 0.191 58.0 53) 염산 프로카테롤+발린 4.5mg 0.174 62.0 54) 염산 프로카테롤+페닐알라닌 4.5mg 0.237 56.9 55) 염산 프로카테롤+PEG4000 4.5mg 0.152 52.5 56) 염산 프로카테롤+카프린산 나트륨 4.5mg 0.168 51.4 57) 염산 프로카테롤+알라닌 4.5mg 0.023 58.5 58) 염산 프로카테롤+알라닌 7.5mg 0.018 50.7 비교예 11) 염산 프로카테롤+풀루란 4.5mg 0.0003 0.0 12) 염산 프로카테롤+풀루란 7.5mg 0.0002 0.0 13) 염산 프로카테롤+덱스트란40 4.5mg 0.0013 0.0 14) 염산 프로카테롤+덱스트란40 7.5mg 0.0010 0.0
표5에 나타내는 바와 같이, 붕괴 지수가 0.0013이하인 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크) (비교예11∼14)은, 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 약 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되지 않음에 반해, 붕괴 지수가 0.018이상을 나타내는 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크) (실시예49∼58)은 상기의 공기 충격에 의해, 용기안에서 용이하게 미립자화되고, 게다가 경폐투여에 적합한 건조 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 59∼64
염산 프로카테롤(오츠카 제약(주)제)5㎍과 표6에 나타내는 각종 담체를 주사 증류수로 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고,선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)을 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서, 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)을, 실시예 38∼48과 같이, 공기 도입 유로(17)의 구멍 지름을 φ1.99mm, 흡인 유로(16)의 구멍 지름을 φ1.99mm로 설계한 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스에 장착했다. 이것을 이용해서 트윈 임핀저(Copley사제, UK)에 의해 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 약 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), 유효 입자 비율(％）을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 유효 입자 비율（％）을 표6에 나타낸다.
<표6>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 유효입자 비율（％）
59) 염산 프로카테롤+로이실-발린 0.5mg 0.104 74.5 60) 염산 프로카테롤+로이실-발린 1.5mg 0.073 63.0 61) 염산 프로카테롤+로이실-발린 4.5mg 0.039 53.1 62) 염산 프로카테롤+로이실-페닐알라닌 0.375mg 0.168 81.9 63) 염산 프로카테롤+로이실-페닐알라닌 0.5mg 0.222 76.1 64) 염산 프로카테롤+로이실-페닐알라닌0.75mg 0.181 79.1
표6에 나타내는 바와 같이, 붕괴 지수가 0.039이상을 나타내는 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)은 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 약 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해, 용기안에서 용이하게 미립자화되고, 또한 경폐투여에 적합한 건조 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 65
염산 프로카테롤(오츠카제약(주)제)5㎍과 발린 1.0mg을 주사 증류수로 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ23mm)에 충전하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조하였다. 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서, 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ23mm)를, 공기 도입 유로(17)의 구멍 지름을 φ4.01mm, 흡인 유로(16)의 구멍 지름을 φ4.01mm로 설계한 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스에 장착했다. 이것을, 분사된 입자의 입도 분포를 직접 측정할 수 있는 인공폐 모델:Aerobreather(Amherst Process Instrument,Inc .사, USA; 측정 조건: Breath rate 1L/min,Breath Volume 0.1L )을 장착한 Aerosizer(Amherst Process Instrument,Inc. 사, USA)에 직접 분사해서 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 1m/sec 및 공기 유량 약 17ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), 분사된 미립자의 입도 분포를 측정했다. 이것을 동결 건조 조성물에 대해서, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름을 표7에 나타낸다.
<표7>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (μm±SD, MMAD)
65) 염산 프로카테롤+발린 0.273 1.582±1.552
표7에 나타내는 바와 같이, 붕괴 지수가 0.273을 나타내는 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)은 상기의 공기 충격에 의해, 용기안에서 용이하게 미립자화되고, 게다가 그 평균 입자 지름은 5미크론 이하이며 경폐투여에 적합한 건조 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 66∼70
인슐린(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras사제, Brazil, 비활성(比活性):26.4U/mg)(1mg, 2mg ), 또는 인슐린과 표8에 나타내는 각종 담체를 각각 주사 증류수로 용해해서 0.2ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반 형상 동결 건조기 (LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서, 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)을, 실시예 38∼48과 같이, 공기 도입 유로(17)의 구멍 지름을 φ1.99mm, 흡인 유로(16)의 구멍 지름을 φ1.99mm로 설계한 자기 흡입형 건조 분말흡 입 디바이스를 장착했다. 이것을 이용해서 트윈 임핀저(Copley사제, UK)에 의해 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 약 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), 유효 입자 비율(％）을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 유효 입자 비율（％）을 표8에 나타낸다.
<표8>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 유효 입자 비율 （％）
66) 인슐린1mg 0.159 75.0 67) 인슐린1mg +로이신1.4mg 0.145 80.7 68) 인슐린1mg +발린 1.0mg 0.110 79.4 69) 인슐린2mg 0.177 42.4 70) 인슐린2mg +로이신1.4mg 0.137 65.1
표8에 나타내는 바와 같이, 붕괴 지수가 적어도 0.110을 나타내는 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)은, 담체의 유무에 관계없이, 상기의 공기 충격에 의해 용기중에서 용이하게 미립자화되고, 또한 경폐투여에 적합한 건조 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 71∼75
인슐린(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras사제, Brazil, 비활성:26.4U/mg) 1mg과 표9에 나타내는 각종 담체(1.5mg)를 각각 주사 증류수로 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반 형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서, 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공 기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ml을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 이것을 실시예 1∼37과 동일하게 하여, Aerobreather(Amherst Process Instrument,Inc. 사, USA; 측정 조건:Breath rate 60L/min,Breath Volume 1L)을 장착한 Aerosizer(Amherst Process Instrument, Inc.사, USA)에 직접 분사해서(동결 건조 케이크에 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), 분사된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다.
또한, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)을, 실시예 38∼48과 동일하게 하여, 공기 도입 유로(17)의 구멍 지름φ1.99mm, 흡인 유로의 구멍 지름φ1.99mm로 설계한 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스를 장착했다. 이것을 이용해서 트윈 임핀저(Copley사제, UK)에 의해 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여),유효 입자 비율(％）을 산출했다.
각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수, 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD) 및 유효 입자 비율（％）을 표9에 나타낸다.
<표9>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 유효 입자비율 (μm±SD, MMAD） (％）
71) 인슐린+이소로이신 0.124 1.759±1.425 71.1 72) 인슐린+로이신 0.250 1.954±1.454 74.1 73) 인슐린+발린 0.124 2.007±1.438 72.1 74) 인슐린+페닐알라닌 0.204 1.872±1.477 62.0 75) 인슐린+ D-만니톨 0.160 2.239±1.435 61.2
표9에 나타내는 바와 같이, 붕괴 지수가 적어도 0.124을 나타내는 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)은 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격 또는 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해,용기중으로 용이하게 미립자화되었다. 또한, 공기 속도 약 95m/sec 및 공기 유량 295ml/sec에서 발생하는 공기 충격으로 미립자화된 입자의 평균 입자 지름은 5미크론 이하이며, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 76
인터페론-γ(IFN-γ)(하야시바라 생물화학 연구소제, 일본, 비활성: 1000 만IU/mg)50만 IU와 표 10에 나타내는 담체를 주사 증류수로 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반 형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서, 붕괴 지수를 산출했다.
이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)을, 실시예 1∼37과 동일하게 하여, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ml을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, Aerobreather(Amherst Process Instrument, Inc. 회사, USA; 측정 조건: Breath rate 60L/min,Breath Volume 1L)을 장착한 Aerosizer(Amherst Process Instrument, Inc . 사, USA )에 직접 분사해서(동결 건조 케이크에 공기 속도 약 35m/sec 및 공 기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), 분사된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표10에 나타낸다.
<표10>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
76) IFN-γ+페닐알라닌1mg +로이신0.3mg+염산 아르기닌0.2mg 0.336 1.212±1.384
표10에 나타내는 바와 같이, 붕괴 지수가 0.336을 나타내는 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)은 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해, 용기중에서 용이하게 미립자화되고, 또한 그 평균 입자 지름은 5미크론 이하이며 경폐투여에 적합한 건조 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 77∼78
인터페론-γ(IFN-γ)(하야시바라 생물화학연구소제, 일본, 비활성: 1000만 IU/mg) 1000만 IU 또는 250만 IU를 주사 증류수로 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)을 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서, 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)을, 실시예 1∼37과 동일하게 하여, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ml를 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, Aerobreather(Amherst Process Instrument, Inc. 회사, USA; 측정 조건: Breath rate 60L/min, Breath Volume 1L)를 장착한 Aerosizer(Amherst Process Instrument, Inc. 사, USA )에 직접 분사해서 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), 분사된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표11에 나타낸다.
<표11>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
77) IFN- γ1000만IU 0.206 2.355±1.439 78) IFN- γ250만IU 0.160 2.244±1.514
표11에 나타내는 바와 같이, 담체를 포함하지 않을 경우라도 붕괴 지수가 적어도 0.160을 나타내는 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)은 상기의 공기 충격에 의해, 용기중에서 용이하게 미립자화되고, 또한 그 평균 입자 지름은 5미크론 이하이며 경폐투여에 적합한 건조 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 79∼83
플러스미드ＤＮＡ인 pUC19 DNA(2686bp, 오츠카제약(주)제, 이하 「pUC19 DNA」라 한다 )28㎍과 표12에 나타내는 각종 담체 2.0mg을 주사 증류수로 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반 형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서, 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 실시예 71∼78과 동일하게 해서, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 50ml을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, Aerobreather(Amherst Process Instrument,Inc.사, USA; 측정 조건: Breath rate 60L/min, Breath Volume 1L)를 장착한 Aerosizer(Amherst Process Instrument,Inc .회사,USA )에 직접 분사해서 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 89m/sec 및 공기 유량 약 100ml/sec에서 발생하는공기 충격을 부여), 분사된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름을 표12에 나타낸다.
<표12>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
79) pUC19 DNA + 이소로이신 0.103 2.168±1.586 80) pUC19 DNA + 로이신 0.096 1.603±1.580 81) pUC19 DNA + 발린 0.110 1.789±1.486 82) pUC19 DNA + 페닐알라닌 0.149 1.375±1.545 83) pUC19 DNA + D- 만니톨 0.126 1.969±1.503
표12에 나타내는 바와 같이, 붕괴 지수가 적어도 0.096를 나타내는 비분말상태 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)은 공기 속도 약 89m/sec 및 공기 유량 약 100ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해, 용기중에서 용이하게 미립자화되고, 또한 그 평균 입자 지름은 5미크론 이하이며 경폐투여에 적합한 건조 분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 84∼87
항인터로이킨-1β항체(항IL-1β항체)(오츠카제약(주)제, 일본)100㎍과 표13에 나타내는 각종 담체 2.0mg을 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반 형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다.
이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ를 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)룰 장착하고, Aerobreather(Amherst Process Instrument, Inc사제, USA, 측정 조건; Breath Rate 60L/min, Breath Volume; 1L)를 장착한 Aerosizer(Amherst Process Instrument,Inc사제,USA )에 직접 분사해서 (동결 건조 케이크에 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 부여), 분사된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표13에 나타낸다.
<표13>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
84) 항 IL-1 β항체+이소로이신 0.272 1.668±1.434 85) 항 IL-1 β항체+로이신 0.195 1.681±1.404 86) 항 IL-1 β항체+발린 0.277 1.890±1.392 87) 항 IL-1 β항체+페닐알라닌 0.358 1.462±1.396
얻어진 동결 건조 조성물은 어느 것이나 동결 건조시는 비분말의 케이크 형상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표13으로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.195이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제가 되었다.
실시예 88∼91
항인터로이킨-1α항체(항IL-1α항체)(오츠카제약(주)제, 일본)100㎍과 표14에 나타내는 각종 담체 2.0mg을 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반 형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 용기내의 동결 건조 케이크에 실시예 84∼87과 동일하게 하여, 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표14에 나타낸다.
<표14>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
88) 항 IL-1α항체+이소로이신 0.253 1.515±1.433 89) 항 IL-1α항체+로이신 0.204 1.787±1.435 90) 항 IL-1α항체+발린 0.257 1.957±1.393 91) 항 IL-1α항체+페닐알라닌 0.258 1.707±1.426
얻어진 동결 건조 조성물은 어느 것이나 동결 건조시는 비분말의 케이크 형상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표14로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.204이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제가 되었다.
실시예 92∼95
칼시토닌(Sigma사제, USA) 10㎍과 표15에 나타내는 각종 담체 2.0mg을 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고,선반 형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕 괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 용기내의 동결 건조 케이크에 실시예 84∼87와 동일하게 하여, 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표15에 나타낸다.
<표15>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
92) 칼시토닌+이소로이신 0.209 1.531±1.457 93) 칼시토닌+로이신 0.273 1.699±1.434 94) 칼시토닌+발린 0.248 1.421±1.466 95) 칼시토닌+페닐알라닌 0.150 1.653±1.408
얻어진 동결 건조 조성물은 어느 것이나 동결 건조시는 비분말의 케이크 형상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표15로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.150이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제가 되었다.
실시예 96∼100
에리트로포이에틴(와코쥰야쿠제, 일본) 12㎍이라고 표16에 나타내는 각종 담체 2.0mg을 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반 형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 용기내의 동결 건조 케이크에 실시예 84∼87와 동일하게 하여, 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다. 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표16에 나타낸다.
<표16>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
96) 에리트로포이에틴+이소로이신 0.287 1.214±1.396 97) 에리트로포이에틴+로이신 0.213 1.833±1.429 98) 에리트로포이에틴+발린 0.254 1.670±1.444 99 ) 에리트로포이에틴+페닐알라닌 0.309 1.923±1.447 100) 에리트로포이에틴+D-만니톨 0.155 1.795±1.412
얻어진 동결 건조 조성물은 어느 것이나 동결 건조시는 비분말의 케이크 형 상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표16으로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.155이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제가 되었다.
실시예 101
과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) (Evermore Bio사제, 중국)20㎍과 D-만니톨 2.5mg을 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 용기내의 동결 건조 케이크에 실시예 84∼87와 동일하게 하여, 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다, 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표17에 나타낸다.
<표17>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
101) G-CSF +D-만니톨 0.049 1.795±1.412
얻어진 동결 건조 조성물은 동결 건조시는 비분말의 케이크 형상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표17로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.049을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제가 되었다.
실시예 102∼104
성장 호르몬(와코쥰야쿠제,일본) 100㎍이라고 표18에 나타내는 각종 담체를 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 용기내의 동결 건조 케이크에 실시예 84∼87과 동일하게 하여, 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자의 입도 분포를 측정하 고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다, 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표18에 나타낸다.
<표18>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
102) 성장 호르몬+이소로이신1.5mg 0.250 1.626±1.473 +D- 만니톨0.1mg+글리신0.02mg 103) 성장 호르몬+발린1.5mg 0.270 1.675±1.461 +D- 만니톨0.1mg +글리신0.02mg 104) 성장 호르몬+페닐알라닌1.5mg 0.362 1.286±1.375 +D- 만니톨0.1mg+글리신0.02mg
얻어진 동결 건조 조성물은 어느 것이나 동결 건조시는 비분말의 케이크 형상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표18로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.250이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제가 되었다.
실시예 105∼107
데옥시리보누클레아제(Dnase)(Sigma사제, USA) 1mg과 표19에 나타내는 각종 담체 2mg을 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 용기내의 동결 건조 케이크에 실시예 84∼87과 동일하게 하여, 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다, 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표19에 나타낸다.
<표19>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
105) Dnase＋이소로이신 0.142 1.737±1.452 106) Dnase＋발린 0.209 2.014±1.449 107) Dnase＋페닐알라닌 0.078 2.425±1.462
얻어진 동결 건조 조성물은 어느 것이나 동결 건조시는 비분말의 케이크 형상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표19로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.078이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제 가 되었다.
실시예 108∼109
부갑상선 호르몬(PTH)(Sigma사제,USA )10㎍과 표20에 나타내는 각종 담체 2mg을 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ18mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 용기내의 동결 건조 케이크에 실시예 84∼87과 동일하게 하여, 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다, 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표20에 나타낸다.
<표20>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
108) PTH＋페닐알라닌 0.273 1.090±1.346 109) PTH＋D- 만니톨 0.234 1.603±1.504
얻어진 동결 건조 조성물은 동결 건조시는 비분말의 케이크 형상의 덩어리 (동결 건조 케이크)였다. 표20으로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.234이상을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제가 되었다.
실시예 110
*Leuprolide(Sigma사제,USA )100㎍과 페닐알라닌 2mg을 주사 증류수에 용해해서 0.5ml로 조제하고, 이것을 용기(몸체 직경 φ18mm)에 충전하고, 선반형상 동결 건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용해서 동결 건조했다. 얻어진 비분말상태의 케이크 형상 동결 건조 조성물(동결 건조 케이크)에 대해서 붕괴 지수를 산출했다. 이어서, 얻어진 비분말상태 동결 건조 조성물을 충전한 용기(몸체 직경 φ8mm)를, 공기 분사 유로(3)의 구멍 지름을 φ1.2mm, 유출 유로(4)의 구멍 지름을 φ1.8mm로 설계한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스(공기량 약 20ｍＬ을 공급할 수 있는 벨로우체를 포함한다)를 장착하고, 용기내의 동결 건조 케이크에 실시예 84∼87과 동일하게 하여, 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격을 가하고, 분쇄된 미립자의 입도 분포를 측정하고, 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 산출했다, 각 동결 건조 조성물의 붕괴 지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균 입자 지름(㎛±SD)을 표21에 나타낸다.
<표21>
동결 건조 조성물 붕괴 지수 공기역학적 평균 입자 지름 (㎛±SD, MMAD)
110) Leuprolide +페닐알라닌 0.358 1.115±1.350
얻어진 동결 건조 조성물은 동결 건조시는 비분말의 케이크 형상의 덩어리(동결 건조 케이크)였다. 표21로부터 알 수 있는 바와 같이, 붕괴 지수 0.358을 나타내는 비분말상태의 동결 건조 케이크는 공기 속도 약 35m/sec 및 공기 유량 약 40ml/sec에서 발생하는 공기 충격에 의해 붕괴되어서 공기역학적 평균 입자 지름이 5미크론 이하의 미립자가 되고, 경폐투여에 적합한 건조 분말제제가 되었다.
본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에 따르면, 동결 건조 조성물을 폐로의 송달에 필요한 크기로까지 미립자화할 수 있는 동시에, 상기 미립자의 폐로 흡입 투여가 가능하다. 즉, 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에 따르면, 비분말상태로 조제된 동결 건조 조성물을 사용시(투여시)에 미립자화함과 동시에, 흡입 투여가 가능하며, 이에 의해 제제의 미립화를 위한 특별한 조작이 불필요하게 된다. 따라서, 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템(제제 시스템)에 따르면, 제조 과정에서의 로스(약품의 불활성화나 충전 조작에 의한 회수 로스)나 보존 중의 로스(미립자 상태에서의 보존에 의한 약품의 불활성화 등), 및 제조 과정에서의 협잡물의 혼입의 우려가 없고, 원하는 일정량을 안정하게 투여하는 것이 가능해진다. 이것은, 특히 단백질이나 펩티드 등의 일반적으로 고가인 약리활성물질을 유효 성분으로 하는 제제에 유용하다.
또한 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에 있어서 얻을 수 있는 유효 입자 비율 (Fine Particle Fraction)은 적어도 10%이상이며, 더욱 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템에 따르면 해당유효 입자비율을 20%이상, 25%이상, 30%이상, 및 35%이상으로 높이는 것이 가능하다. 미국 특허공보 제6153224호에 의하면, 종래의 드라이 파우더 흡입 장치의 대부분은, 폐하부에 부착되는 유효 성분(입자)은, 흡입되는 유효 성분의 10%정도에 지나치지 않는 것이 기재되어 있다. 또한, 일본 특허 공개공보 2001-151673호에 있어서도, 일반적인 흡입용 분말제제의 폐로의 약품의 도달량(폐도달율)은, 상기 제제로부터 배출되는 약품의 10%정도인 것이 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템은,종래의 흡입용 분말제제보다도 높은 유효 입자 비율 (Fine Particle Fraction)을 달성할 수 있는 점에서 유용한 투여 시스템이라 할 수 있다.
*본 발명의 동결 건조 조성물 및 분사형의 건조 분말 흡입 디바이스에 따르면, 공기 압송 수단에 의해 공기 분사 유로로부터 용기내에 공기를 분사해서 미미한 공기 충격을 동결 건조 조성물에 가하는 것 만으로 상기 동결 건조 조성물을 미립자화할 수 있다. 이 때문에 간단한 구조의 흡입 디바이스로, 또한 간단한 취급에서 필요한 때에 미립자화가 가능하다. 또한, 해당 흡입 디바이스는 평이한 구조를 가지기 때문에 낮은 제조 가격으로 생산이 가능하며, 그 결과 대량 확장할 수 있다.
또한 분사형 건조 분말 흡입 디바이스에 따르면, 벨로우체 등의 공기 압송 수단의 압축 속도를 조정함으로써, 사용자의 호흡 능력에 맞춰서 에어로졸(분말제제)의 흡인량을 조정할 수 있다. 또한, 바늘부를 1개로 통합하게 되면, 용기의 마개로의 바늘부의 찌르는 작업이 용이해진다.
또한 자기 흡입형 건조 분말 흡입 디바이스에 따르면, 사용자의 흡기압으로 공기 충격을 발생시켜서 동결 건조 조성물을 에어로졸화(미립자화)할 수 있으므로,사용자의 흡기와 동시에 동결 건조 조성물의 미립자화와 폐로의 투여가 가능하며,이에 의해 로스없이 안정된 양의 약품투여를 기대할 수 있다. 또한, 에어로졸화(미립자화)를 위해서 별도의 특별한 조작이 불필요하기 때문에 취급이 용이하다. 또한, 분사형과 같이 바늘부를 1개로 통합하게 되면 용기의 마개의 배후에서 찌르는 작업이 용이해진다.
본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스에 따르면, 흡인 유로 및 공기 도입 유로를 가지는 바늘부의 끝부분을 용기의 마개에 찌르고, 환자의 흡기압으로 흡인구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입함으로써, 바늘부의 공기 도입 유로로부터 용기내로 공기를 유입시켜서 상기 동결 건조 조성물에 공기 충격을 가하고, 분말화된 동결건조 조성물을 용기로부터 흡인할 수 있다.
또한, 특히 실시 태양예 4에 기재하는 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스의 경우에는, 하기의 효과를 발휘한다.
동결 건조 조성물에 유효한 공기 충격을 가하고, 미립자화한 분말상태의 동결 건조 조성물을 용기로부터 흡인하려고 할 경우에는, 흡인 유로 및 공기 도입 유로의 단면적을 크게 하지 않으면 안되고, 그 때문에 바늘부의 직경을 크게 할 필요 가 있다.
그러나, 직경이 큰 바늘부를 마개에 찌를 경우에는, 용기를, 확실하게 보유한 상태에 있어서, 바늘부의 축선에서 벗어나지 않고, 바늘끝에 가까이 하고, 큰 힘으로 마개를 바늘끝에 꽉 누를 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스는, 상술한 바와 같이, 용기를 보유하는 홀더부와, 홀더부의 가이드부와, 메커니즘부 및 상기 메커니즘부를 조작하는 조작체를 가지는 홀더 작동부를 구비함으로써, 용기를, 홀더부에서 보유하고,가이드부에 따라 바늘부의 축선상을 이동시켜서 바늘끝에 가까이 하고, 조작체를 조작함으로써 비교적 작은 힘으로 용기의 마개를 바늘부에 찌를 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 건조 분말 흡입 디바이스에 따르면, 용기의 마개를 용이하고 확실하게 바늘부에 찌를 수 있게 된다.
또한, 상기 하우징은 통형상으로 형성되고, 상기 하우징의 끝부에 상기 흡인구부를 형성하고, 상기 하우징내에 상기 용기의 수납실을 형성하고, 상기 바늘끝이 상기 수납실을 향하도록 상기 바늘부를 상기 하우징내에 배치하고, 상기 바늘부의 공기 도입 유로와 연통해서 외기를 도입하기 위한 도입구를 상기 하우징 벽부에 마련하고, 상기 홀더 작동부에 의해 상기 홀더부를 상기 수납실내에 있어서 상기 하우징 축끝 방향으로 전진 및 후퇴시키도록 구성하면, 펜슬(pencil)형의 건조 분말 흡입 디바이스를 형성할 수 있고, 사용하기 쉽고, 휴대도 편리해진다.
또한, 상기 하우징은, 상기 홀더부가 후퇴한 위치에 상기 용기의 출입구를 가지는 하우징 본체와, 상기 하우징 본체에 힌지로 연결된 상기 출입구의 덮개로 형성되고, 상기 홀더 작동부는, 상기 덮개를 넘어뜨려서 상기 출입구를 닫은 경우에는, 상기 홀더부를 전진시키고, 상기 덮개를 일으켜서 상기 출입구를 개방했을 때에는, 상기 홀더부를 후퇴시키는 상기 메커니즘부를 구비하고, 또한, 상기 덮개가 상기 메커니즘부의 조작체를 겸하도록 하면, 홀더 작동부의 메커니즘부를 간략화할 수 있어 제조 가격면에서 유리해진다. 또한, 용기의 마개가 바늘끝에 꽂힘과 동시에 용기의 출입구에 덮개를 덮을 수 있기 때문에, 사용하기 쉬워진다.
본 발명은, 상기 종래의 경폐 투여용 건조 분말 흡입제에 관한 여러 문제를 해결하고, 용기내에 1회 투여량의 유효 성분이 미리 작게 나누어져 수용된 동결 건조 조성물을, 상기 용기내에서 사용시에 경폐투여에 적합한 입자 지름으로 미립자화하고, 그대로 흡입에 의한 경폐투여에 사용할 수 있는 신규한 제제 시스템 및 투여 시스템을 제공하는 효과를 갖는다.

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  11. 1회 투여량의 약품을 함유하고, 또한 하기의:
    (i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
    (ii) 0.015 ~ 1.5 범위의 붕괴 지수를 가지는, 및
    (iii) 1 ~ 300m/sec 범위의 공기 속도 및 17ml/sec ~ 15L/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 0미크론 초과 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10% ~ 100%의 미립자가 되는 특성을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기에, 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 하기(1) 또는 (2)에 기재된 디바이스를 이용하고, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 도입하고,
    그에 의해서 상기 동결 건조 조성물을 평균 입자 지름이 0미크론 초과 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10% ~ 100%인 미립자로 하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법;
    (1) 용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 공기의 충격으로 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스로서, 공기 분사 유로를 갖는 바늘부와, 배출 유로를 갖는 바늘부와, 상기 공기 분사 유로를 갖는 바늘부의 공기 분사 유로에 공기를 보내기 위한 공기 압송 수단과 상기 배출 유로를 갖는 바늘부의 배출 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고, 상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 공기 분사 유로를 갖는 바늘부와, 배출 유로를 갖는 바늘부를 찔러서 공기 분사 유로 및 배출 유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기 압송 수단에 의해 상기 공기 분사 유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써, 분사 공기의 충격으로 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 배출 유로를 통해서 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 디바이스,
    (2) 용기에 비분말상태로 수용된 동결 건조 조성물을 공기의 충격으로 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피험자에게 흡입시키기 위해서 이용하는 경폐 투여용 건조 분말 흡입 디바이스로서,
    흡인 유로를 가지는 바늘부와, 공기 도입 유로를 가지는 바늘부와, 상기 흡인 유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
    상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 흡인 유로를 가지는 바늘부와, 공기 도입 유로를 가지는 바늘부를 찌른 상태로, 피험자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입함과 동시에 부압이 된 용기내에 상기 공기 도입 유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써, 유입한 공기의 충격에 의해 상기 동결 건조 조성물을 미립자화하여, 얻어진 미립자를 상기 흡인 유로를 통해서 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 디바이스이고,
    상기 붕괴지수는 몸통 직경 φ18mm 또는 몸통 직경 φ23mm의 용기에, 대상으로 하는 동결 건조 조성물을 구성하는 목적 성분을 함유하는 용액을 0.2∼0.5ml의 범위에서 액충전하고, 그것을 동결 건조하고, 얻어진 비분말상태의 동결 건조 조성물에, n- 헥산을 용기의 벽을 통해서 1.0ml 적하하고, 이것을 3000rpm에서 10초간 교반시킨 혼합액을 광로장 1mm, 광로폭 10mm의 UV셀에 투입하고, 분광 광도계를 이용하여 측정 파장 500nm로 탁도를 측정하고, 얻어진 탁도를 동결 건조 조성물을 구성하는 성분의 총량(중량)으로 나누는 방법에 의해 얻어진 값을 붕괴 지수로 정의하는
    경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    조제되는 미립자의 평균 입자 지름이 0미크론 초과 5미크론 이하이거나, 또는 유효 입자비율이 20% ~ 100%인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    동결 건조 조성물의 붕괴 지수가 0.02 ~ 1 범위인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    동결 건조 조성물이 약품으로서 합성 저분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    동결 건조 조성물이 약품으로서 고분자 약품을 포함하는 것인 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
  16. 제11항에 있어서,
    용기내의 동결 건조 조성물에 2m/sec ~ 250m/sec 의 공기 속도 및 17ml/sec ~ 15L/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 가할 수 있는 수단을 가지는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 동결 건조 조성물을 수용한 용기에 도입함으로써 행하는 경폐 투여용 건조 분말제제의 제조 방법.
  17. 제11항에 있어서,
    용기내의 동결 건조 조성물에 1m/sec ~ 300m/sec 범위의 공기 속도 및 20ml/sec ~ 10L/sec의 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 가할 수 있는 수단을 가지는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 동결 건조 조성물을 수용한 용기에 도입함으로써 행하는 경폐 투여용 간소분말제제의 제조 방법.
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  19. 제11항에 있어서,
    1회 투여량의 약품을 함유하고, 또한 하기의:
    (i) 비분말의 케이크 형태를 가지는,
    (ii) 0.03∼0.9의 범위의 붕괴 지수를 가지는, 및
    (iii) 5∼250m/sec의 범위에 있는 공기 속도 및 20ml/sec∼5L/sec의 범위에 있는 공기 유량을 가지는 공기의 충격을 받음으로써, 평균 입자 지름이 0미크론 초과 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10% ~ 100%의 미립자가 되는
    특성을 가지는 동결 건조 조성물을 수용한 용기에, 상기 용기내의 동결 건조 조성물에 상기의 공기 충격을 가할 수 있는 디바이스를 이용하여, 해당 공기 충격을 구비한 공기를 도입하고,
    그에 의해서 상기 동결 건조 조성물을 평균 입자 지름이 0미크론 초과 10미크론 이하 또는 유효 입자비율이 10%~ 100%의 미립자가 되는
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