HU227300B1 - Dry powder inhalation system for transpulmonary administration - Google Patents

Dry powder inhalation system for transpulmonary administration Download PDF

Info

Publication number
HU227300B1
HU227300B1 HU0400217A HUP0400217A HU227300B1 HU 227300 B1 HU227300 B1 HU 227300B1 HU 0400217 A HU0400217 A HU 0400217A HU P0400217 A HUP0400217 A HU P0400217A HU 227300 B1 HU227300 B1 HU 227300B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
freeze
air
dried
dry powder
dried composition
Prior art date
Application number
HU0400217A
Other languages
English (en)
Inventor
Chikamasa Yamashita
Shigeru Ibaragi
Yuichiro Fukunaga
Akitsuna Akagi
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutiacal Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutiacal Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutiacal Co Ltd
Publication of HUP0400217A2 publication Critical patent/HUP0400217A2/hu
Publication of HU227300B1 publication Critical patent/HU227300B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001—Particle size control
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
    • A61M15/0035—Piercing means
    • A61M15/0036—Piercing means hollow piercing means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
    • A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
    • A61M15/004—Details of the piercing or cutting means with fixed piercing or cutting means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
    • A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
    • A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
    • A61M2205/075—Bulb type

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány műszaki területe
A találmány tárgya száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadásra. A találmány tárgya különösen olyan száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadásra, amelynek révén egy edényben rendelkezésre álló fagyasztva szárított kompozíciót tüdőn át történő beadáshoz el lehet készíteni úgy, hogy a használat időpontjában finom részecskékből áll és ebben az állapotban inhalálással bejuttatható.
A találmány tárgya eljárás tüdőn át bejuttatható száraz porított készítmény előállítására, száraz poros inhalációs rendszerhez tüdőn át történő beadagolására szolgáló száraz porok és szárított készítmény használatával.
A jelen leírásban a „finom részecskék” kifejezésen a továbbiakban porított port (részecskékből álló port) értünk.
A technika állása
Általában ismeretes, hogy a tüdőn át történő beadás terén a gyógyszerben lévő hatóanyagot akkor lehet a tüdőbe hatékonyan bejuttatni, ha a hatóanyag közepes részecskeátmérője 10 mikron (pm) vagy ennél kevesebb, előnyös módon 5 mikron (pm) vagy ennél kevesebb. A tüdőn át történő beadás során jelenleg alkalmazott hagyományos inhaláláshoz a gyógyszert előre úgy készítik el, hogy a részecskék átmérője alkalmas legyen a tüdőn át történő beadáshoz. A finom részecskéket permetezve szárítási eljárással, sugármalmos őrlési eljárással vagy hasonló eljárással készítik el. Ezt esetleg további feldolgozás követi, majd a kapott finom részecskéket betöltik egy szárazpor-inhalátorba.
Az 1999-171760 számú, vizsgálatlan japán közzétételi irat a porított inhalációs készítmény három típusát ismerteti, mégpedig: 1) a csak gyógyászati finom részecskéket tartalmazó, alkalmas edénybe töltött, por alakú kompozíciót magában foglaló készítményt; 2) olyan por alakú kompozíciót magában foglaló készítményt, amelyben viszonylag nagy átmérőjű részecskék létrehozása végett a finoman granulált gyógyászati finom részecskék alkalmas edénybe vannak töltve; 3) kevert részecskéket tartalmazó, olyan por alakú kompozíciót magában foglaló készítményt, amelyben gyógyászati finom részecskék és a gyógyászati finom részecskék átmérőjénél nagyobb átmérőjű vehiculumrészecskék (laktóz stb.) vannak egyenletesen összekeverve és alkalmas edénybe töltve. Az említett közzétételi irat leírja továbbá, hogy ha ezeket a porított inhalációs készítményeket bejuttatják a légutakba, akkor a következők figyelhetők meg: 1) a kompozícióban lévő gyógyászati finom részecskék elérik az alsó légutakat, például a légcsövet és a hörgőket, és itt lerakódnak; 2) a granulált gyógyszer a légutakban repülve finom részecskékre válik szét, és a gyógyászati finom részecskék elérik az alsó légutakat, például a légcsövet és a hörgőket, és itt lerakódnak; 3) a vehiculum lerakódik a szájüregben, a garaton vagy a gégén, és a gyógyászati finom részecskék csak az alsó légutakat, például a légcsövet és a hörgőket érik el, és itt rakódnak le.
Ily módon a tüdőn át történő beadáshoz alkalmazott hagyományos porinhaláció során az inhalálandó hatóanyagot előre a kívánt finom részecskékké alakítják, majd ezeket a finom részecskéket vagy ezeket a valamilyen eljárással tovább feldolgozott finom részecskéket szárazpor-inhalátorba töltik, és ezt használva végzik a tüdőn át történő beadást.
Kis molekulatömegű gyógyszernek finom részecskékké való alakítására rendszerint porlasztásos szárítási eljárást (például az 1999-171760 számú, vizsgálatlan japán közzétételi iratban ismertetett eljárást), sugármalmos őrlési eljárást (például a 2001-151673 számú, vizsgálatlan japán közzétételi iratban ismertetett eljárást) vagy más hasonló eljárást alkalmaznak. A sugármalmos őrlési eljárás során egy kis molekulatömegű gyógyszerre legalább 1000 l/p átfolyó mennyiségű és legalább hangsebességű levegőárammal levegőütést adnak, hogy a gyógyszert finom részecskékké alakítsa. Nem ismeretes olyan eljárás, amely a gyógyszert kis levegőütéssel finom részecskékké alakítaná.
Nagy molekulatömegű gyógyszerek, például egy peptid vagy protein esetében viszont ismert egy olyan eljárás, amelynek során adalék anyagokat tartalmazó gyógyászati alapfolyadék permetoldatát porlasztva szárítják, és így az alapfolyadékot egy lépésben 5 pm vagy ennél kisebb részecskeátmérőjű finom részecskékké alakítják, majd ezeket a finom részecskéket szárazpor-inhalátorba töltik (porlasztva szárító eljárás: lásd WO 95/31479 számú szabadalmi irat). Ismert továbbá egy olyan eljárás, amelynek során egy pepiidet vagy proteint adalék anyagokkal együtt fagyasztva szárítanak, majd a fagyasztva szárított kompozíciót sugármalmos őrléssel finom részecskékké alakítják, és szárazpor-inhalátorba töltik (fagyasztva szárító és sugármalmos őrlési eljárás: lásd WO 91/16038 számú szabadalmi irat).
A tüdőn át történő beadáshoz alkalmazott hagyományos porinhaláció esetén a fentebb említett porlasztva szárító vagy fagyasztva szárító és sugármalmos őrlési eljárással előállított készítmények nem feltétlenül ideálisak a nagy molekulatömegű gyógyszerekhez, különösen peptidekhez és proteinekhez. így például, mint ezt a WO 95/31479 számú szabadalmi irat ismerteti, a porlasztásos szárítási folyamat alatt az interferon körülbelül 25%-os deaktiválódása következik be, és ezért feltételezhető, hogy porlasztásos szárítási eljárás alkalmazásakor a gyártási folyamatban proteinek és hasonlók deaktiválódnak, és ez csökkenti a gyógyszer hatékonyságát.
Nem ismert olyan eljárás, amely egy nagy molekulatömegű gyógyszert egy kis molekulatömegű gyógyszerhez hasonlóan kis levegőütéssel alakítana finom részecskékké.
Emellett mind a porlasztásos szárítási eljárás, mind a fagyasztva szárító és sugármalmos őrlési eljárás folyamán szükség van egy olyan műveletre, amelynek során az elkészített finom port a porlasztva szárító berendezésből vagy a sugármalmos őrlőberendezésből összegyűjtik, elosztják, és edényekbe töltik. Ennek során ezt a műveletet elkerülhetetlenül problémák kísérik.
HU 227 300 Β1 így az összegyűjtési vagy töltési veszteség csökkenti a kihozatalt, ennek megfelelően nő a költség, és a készítményt szennyezések fertőzik. Emellett általában nehéz a port a kellő pontossággal elosztani és kis edényekbe tölteni. Ha a porlasztásos szárítási vagy a sugármalmos őrlési eljárást használják, amelyeknél lényeges a kis mennyiségű por elosztása és töltése, akkor szükség van egy olyan eljárásra, amely lehetővé teszi kis mennyiségű por kellő pontosságú töltését. Finom por töltésére szolgáló rendszert, berendezést és eljárást ismertet az US 5,826,633 számú szabadalom.
Megoldás
Az EP0407276 számú szabadalmi leírás egy gyógyászati terméket kilövellő és porrá zúzó, torokba vagy orrba történő adagolására szolgáló készüléket ismertet, amelynek egyes kiviteli alakja fagyasztva szárított agglomerált terméknek préslevegővel történő szétoszlatására alkalmas.
Az US 4064878 számú szabadalmi leírásból olyan készülék ismerhető meg, amely egy, a gyógyszert tartalmazó kapszulát átszúró tűt foglal magában.
A jelen találmány célkitűzése a tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, fentebb említett hagyományos porinhalációk különböző problémáinak kiküszöbölése. A találmányunk elé kitűzött feladat különösen olyan újszerű készítési rendszer és bejuttatási rendszer, amely lehetővé teszi edényekben lévő, előre a hatóanyag egy-egy adagjává szétosztott, fagyasztva szárított készítmény átalakítását olyan finom részecskékké, amelyek részecskeátmérője az edényben a használat időpontjában alkalmas a tüdőn át történő inhalációs beadásra, és amely így alkalmas tüdőn át történő beadásra.
A feltalálók alapos tanulmányokat végeztek a fenti feladat megoldása érdekében, és ezek eredményeként a következőket állapították meg. Ha egy farmakológiailag aktív anyagot folyadékként, a kívánt mennyiségekben edényekbe töltenek, akkor az így készített, nem por alakú, fagyasztva szárított készítmény váratlan módon egy viszonylag kis levegőütéssel még az edényben finom részecskékké alakítható. A feltalálók ennek a felismerésnek az alapján további tanulmányokat végeztek, és ezek eredményeként megállapították, hogy egy fagyasztva szárított készítményt használva, amelynek egyetlen adagját nem por alakban egy edény tartalmazza, egy készülékben - amely tartalmaz egy eszközt levegőnek előírt sebességgel és időegységenkénti előírt átfolyómennyiségben az edénybe való bevezetésére, hogy alkalmas legyen egy előírt levegőütés kifejtésére a készítményre, továbbá tartalmaz egy eszközt a finom részecskékké alakított porított készítmény kibocsátására - a fagyasztva szárított készítmény por alakú finom részecskékké alakítható, amelyet a használó a használat idején (különösen az inhalálás során) könnyen alkalmazhat tüdőn át történő beadásra, és a finom részecskepor ebben az állapotban inhalálással a tüdőbe bejuttatható. A feltalálók ezenkívül igazolták, hogy ezzel a tüdőn át bejuttató rendszerrel megoldható a tüdőn át történő beadásra alkalmazott hagyományos porinhalációk valamennyi korábban említett problémája.
A találmány szerinti fentebb említett, tüdőn át bejuttató rendszerben nem kell a por alakban lévő gyógyszerkészítményt összegyűjteni, majd edényekbe tölteni, hanem az elkészítés ehelyett abból áll, hogy minden edényt pontosan megtöltenek folyadékkal, majd fagyasztva szárítást végeznek. Ezért a találmány szerinti, tüdőn át bejuttató rendszert rendkívül nagy pontossággal lehet tüdőn át történő beadásra használni. A rendszer továbbá nagy készítési kihozatalt eredményez, és emellett nem lép fel a szennyezés problémája. Ezenkívül a fentebb említett, tüdőn át bejuttató rendszerben a hatóanyagok, így proteinek vagy peptidek a gyártási folyamatban - a porlasztásos szárítási eljárással és hasonló eljárásokkal szemben - nincsenek magas hőmérsékletnek kitéve, és ezért nem jelentkezik olyan probléma, hogy a farmakológiai aktivitás a magas hőmérséklet hatása miatt csökkenne. A találmány szerinti bejuttatórendszer ezért rendkívül hasznos rendszer. Ez különösen a farmakológiailag aktív anyagokra, így peptidekre és proteinekre vonatkozik, mert ezeknek a drága gyógyszereknek az előállítási költsége csökkenthető.
Ezenkívül a találmány szerinti száraz poros inhalációs rendszerben rendkívül finom részecskefrakció (a gyógyszernek a tüdőt elérő mennyisége, másképpen finom részecskefrakció, belélegezhető frakció) keletkezik, és ezért a gyógyszert hatékonyan lehet a tüdőbe bejuttatni.
A találmány szerinti száraz poros inhalációs rendszert az jellemzi, hogy a tüdőn át történő beadásra alkalmazott porított készítmény gyártásában kiinduló készítményként nem por alakú, hanem pogácsaszerű fagyasztva szárított kompozíciót alkalmaz. A találmány szerinti száraz poros inhalációs rendszer, amelyben pogácsaszerű alakban lévő, fagyasztva szárított készítmény van alkalmazva egy szárazpor-inhalátorban, jóval finomabb részecskefrakciót tud létrehozni ahhoz az esethez képest, amelyben a tüdőn át történő beadásra alkalmas méretű, finom részecskeporrá alakított készítményt a porinhalátoroknál eddig ismert eljárással, például sugármalmos őrlési eljárással vagy porlasztásos szárítási eljárással viszik be a találmány szerinti szárazpor-inhalátorba.
A fentiek alapján a találmány szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át bejuttató nagy teljesítményű rendszernek tekinthető.
A jelen találmányt a fentiek ismeretére alapoztuk.
A találmány értelmében a száraz porok tüdőn át történő beadására szolgáló inhalációs rendszer tekintetében az 1. igénypont szerint valósítjuk meg. Az említett rendszerben kombinálva van egy fagyasztva szárított készítmény - amely egy edényben nem por alakban van és az edényben 10 pm vagy ennél kisebb közepes részecskeátmérőjű finom részecskékké alakítható az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre adott, előírt levegőütéssel - és egy készülék, amely rá tudja adni a fent említett levegőütést az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, to3
HU 227 300 Β1 vábbá ki tudja bocsátani az így kapott finom részecskéket.
A találmány tárgya továbbá eljárás tüdőn át történő beadásra alkalmas porított készítménynek a 11. igénypont szerinti előállítására.
Végül a találmány tárgya fagyasztva szárított készítmény használata a 20. igénypont szerint.
A találmány előnyös megvalósítási módja a megfelelő aligénypontok szerintiek.
Az ábrák ismertetése
1. ábra a találmány első tárgyaként egy szárazpor-inhalátor (1. levegősugaras típusú inhalátor) metszete, amelyen a nyilak a külső levegő áramlását jelölik (mint a 2. és 3. ábrán is); a különböző hivatkozási jelek jelentése a következő: 1 edény, 1a dugó, 2 fagyasztva szárított készítmény, 3 levegősugár-áramlási út, 4 kibocsátó áramlási út, 5 tűrész, 6 inhalálónyílás, 7 levegőbeszívó tag, 8 cső alakú biztonsági fedél, 9 levegőnyomás-bevezető eszköz, 10 harmonikatest, 11 szívószelep, 12 szívónyílás, 13 kibocsátószelep, 14 kibocsátónyílás, 15 összekötő nyílás (hasonlóképpen az alábbi 2-11. ábrákon is), a
2. ábra a találmány második kiviteli alakja egy szárazpor-inhalátor (1. öninhaláló típusú inhalátor) metszete; a különböző hivatkozási jelek jelentése a következő: 16 szívóáramlási út, 17 levegőbevezető áramlási út, 18 inhalálónyílás, 19 levegőbeszívó tag (hasonlóan az alábbi 3. ábrán is), a
3. ábra a találmány harmadik kiviteli alakja egy szárazpor-inhalátor (2. öninhaláló típusú inhalátor) metszete, a
4. ábra a találmány negyedik kiviteli alakja egy szárazpor-inhalátor (3. öninhaláló típusú inhalátor) axonometrikus képe; a különböző hivatkozási jelek jelentése a következő: 21 ház, 22 tartó, 27 fedél, 28 ablak, 32 szájdarab, 32a sapka, 39 csatlakozó (hasonlóképpen az alábbi 5-13. ábrákon is), az
5. ábra a fenti szárazpor-inhalátor (3. öninhaláló típusú inhalátor) metszete; a különböző hivatkozási jelek jelentése a következő: 21A forgópánt, 23 vezető alkatrész, 24 tartóműködtető rész, 26 alaptest, 29 levegőbevezető nyílás, 30 visszacsapó szelep, 31 szívónyílás, 33 elválasztóelem, 35 eltávolítótag, 36 emelőkar, 37 mechanizmusrész, 39 csatlakozó, 40 forgópánt, 41 forgópánt (hasonlóképpen az alábbi 6-13. ábrákon is), a
6a. ábra a fent említett szárazpor-inhalátor (3. öninhaláló típusú inhalátor) egy részletének metszete, míg a
6b. ábra a fenti szárazpor-inhalátor (3. öninhaláló típusú inhalátor) fűrészének oldalnézete;
a különböző hivatkozási jelek jelentése a következő: 16a a 16 szívóáramlási út végnyílása, 17a a 17 levegőbevezető áramlási út végnyílása, 42 második bevezető út, 42a bevezetőhorony a 33 elválasztóelemben, 42b bevezetőhorony a 34 kerületi falrészben, 43 rés, 44 a második bevezető út egyik végszakasza, 45 a második bevezető út másik végszakasza, 46 levegőzőlyuk, 47 fal (hasonlóan az alábbi 7-13. ábrákon is), a
7-10. ábrák a fenti szárazpor-inhalátor (3. öninhaláló típusú inhalátor) működését magyarázó metszetek; a 25 hivatkozási jel egy eltávolítás! és behelyezés! nyílást jelöl, a
11. ábra a találmány további kiviteli alakja egy szárazpor-inhalátor (4. öninhaláló típusú inhalátor) axonometrikus képe; a 48 hivatkozási jel egy működtetőelemet jelöl, a
12. és 13. ábra a találmány másik kiviteli alakja egy szárazpor-inhalátor (5. öninhaláló típusú inhalátor) axonometrikus képe; a 49 hivatkozási jel egy működtetőelemet jelöl, a
14. ábra a szárazpor-inhalátorból az 1. példa szerint kilövellt finom részecskék méreteloszlásának diagramja, a
15. ábra a szárazpor-inhalátorból a 2. példa szerint kilövellt finom részecskék méreteloszlásának diagramja, a
16. ábra a szárazpor-inhalátorból a 3. példa szerint kilövellt finom részecskék méreteloszlásának diagramja, a
17. ábra a szárazpor-inhalátorból a 4. példa szerint kilövellt finom részecskék méreteloszlásának diagramja, a
18. ábra a szárazpor-inhalátorból az 5. példa szerint kilövellt finom részecskék méreteloszlásának diagramja, a
19. ábra a szárazpor-inhalátorból a 6. példa szerint kilövellt finom részecskék méreteloszlásának diagramja.
A találmány előnyös megvalósítási módja 1. Szárazpor-inhalátor
A találmány szerinti szárazpor-inhalátor olyan készülék, amely egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítményt (fagyasztva szárított kompozíciót) az edényben finom részecskékké bontja, és lehetővé teszi, hogy egy használó a száraz porított készítményt inhalálja.
A készülék - azáltal, hogy tartalmaz 1 eszközt, amely akkora levegőütést tud kifejteni a nem por alakú, fagyasztva szárított készítményre, hogy a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké porítható, valamint 2 eszközt, amely a finom részecskékké alakított fagyasztva szárított készítményt egy használónak inhalálással be tudja adni - el tudja végezni mind a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékre való bontását, mind a porított készítmény egy használónak inhalálással való bejuttatását. Megjegyezzük, hogy az
HU 227 300 Β1 eszköz olyan eszközt jelent, amely a fent említett levegőütéssel rendelkező levegőt vezet be a fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edénybe, és a 2 eszköz olyan eszköz, amely az edényben finom részecskékké alakított porított készítményt az edényből kibocsátja. A találmány szerinti száraz poros inhalációs rendszerben hagyományos, közismert készülék vagy a jövőben kifejlesztendő készülék is használható, amennyiben tartalmazza ezt a két eszközt.
A levegőütést kifejtő 1 eszközt konkrétan úgy lehet megvalósítani, hogy a fenti levegőütés kifejtésére képes levegőt vezetünk be a fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edénybe. Megjegyezzük, hogy a levegőütést kifejtő eszköz lehet olyan eszköz is, amely legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőáram levegőütést tud kifejteni az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre.
A bejuttató- 2 eszközt használva vagy ennek az eszköznek a révén a száraz porított készítmény, amely tüdőn át történő beadáshoz alkalmas alakra van készítve, inhalálással beadható a használónak, így egy betegnek. Megjegyezzük, hogy a bejuttatóeszközben lehet továbbá egy kamra vagy egy áramlási út, úgyhogy a készítmény finom részecskékké alakul vagy diszpergálódik.
A szóban forgó készülék az alább az a) pontban leírt levegősugaras típusú szárazpor-inhalátor és a b) pontban leírt öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor.
a) A levegősugaras típusú szárazpor-inhalátor, vagy aktív porinhalátor:
a—1) Szárazpor-inhalátor, amelynek rendeltetése egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké alakítása, és inhaláltatása. Ez a készülék tartalmaz egy levegősugáráramlási utat tartalmazó tűrészt, egy kibocsátó áramlási utat tartalmazó tűrészt; levegőnyomás-bevezető eszközt, amely levegőt táplál be a levegősugár-áramlási utat tartalmazó tűrészbe; és egy inhalálónyílást, amely összeköttetésben van a kibocsátó áramlási úttal, és úgy van kialakítva, hogy az edényt lezáró dugót a tűrészek kilyukasztják, és ezzel a levegősugár-áramlási utat és a kibocsátó áramlási utat összeköttetésbe hozzák az edény belsejével; a levegőnyomás-bevezető eszköz révén a levegősugár-áramlási útból levegő lövellődik be az edénybe, és a fagyasztva szárított készítményt a belövellt levegő ütése finom részecskékké bontja; az inhalálónyílástól kapott finom részecskék a kibocsátó áramlási úton át távoznak.
a-2) Az a-1) pontban leírt szárazpor-inhalátor, amely úgy van kialakítva, hogy a levegőnyomás-bevezető eszközt kézileg működtetik, és ennek az eszköznek egy szívószeleppel ellátott szívónyílást és egy kibocsátószeleppel ellátott kibocsátónyílást tartalmazó harmonikateste van; a harmonikatest összenyomásakor, és így a kibocsátószelep olyan állapotba való nyitásakor, amelyben a szívószelep zárva van, a harmonikatestben lévő levegő nyomás alatt beáramlik az edénybe a kibocsátónyílással összeköttetésben lévő tűrész levegősugár-áramlási útján át; a harmonikatestet egy rugalmas visszaállító erő kitágítja egy olyan állapotba, amelyben a kibocsátószelep zárva van, és a szívószelep nyitva van; ekkor levegő áramlik a harmonikatestbe.
a-3) A fenti a-1) vagy a-2) pontban leírt szárazporinhalátor, amelyben a levegősugár-áramlási út és a kibocsátó áramlási út egyetlen tűrészben van kialakítva, b) Az öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor:
passzív inhalátor:
b—1) Szárazpor-inhalátor, amelynek a rendeltetése egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítmény aprításával kapott finom részecskék inhaláltatása. Ez a készülék egy szívóáramlási utat tartalmazó tűrészt; egy levegőbevezető áramlási utat tartalmazó fűrészt; egy a szívóáramlási úttal összeköttetésben lévő inhalálónyílást tartalmaz;
és amely úgy van kialakítva, hogy abban az állapotban, amelyben az edényt lezáró dugót a fűrészek kilyukasztották, a használó által kifejtett inhalálónyomás hatására az edényben lévő levegő az inhalálónyílásból inhalálódik, és ugyanakkor külső levegő áramlik az edénybe, amely most negatív nyomáson van a levegőbevezető áramlási úton át; ennek következtében a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké porítja a beáramló levegőütése; és a kapott finom részecskék az inhalálónyílástól a szívóáramlási úton át távoznak.
b—2) A b—1) pontban leírt szárazpor-inhalátor, amely úgy van kialakítva, hogy a fagyasztva szárított készítmény legnagyobb részét a használó egy inhalálása finom részecskékké alakítja és a kibocsátónyílástól kibocsátja.
b—3) A b-1) vagy b—2) pontban leírt szárazpor-inhalátor, amelyben a szívóáramlási út és a levegőbevezető áramlási út egyetlen tűrészben van kialakítva.
A levegőt az edénybe bevezető eszköz (a fentebb említett 1 eszköz) lehet olyan eszköz, amely normális nyomáson külső levegőt vezet be. Nem szükséges sugármalomból vagy hasonló berendezésből származó sűrített levegőt használni. A levegőt kívülről bevezető eszköz tekintetében nincsenek korlátozások. Ha például a fentebb leírt levegősugaras típusú szárazpor-inhalátort (aktív porinhalátort) használják, akkor olyan eszköz alkalmazható, amely belövelléssel mesterségesen vezeti be a külső levegőt az edényben. Ha öninhaláló típusú szárazpor-inhalátort (passzív porinhalátort) használnak, akkor olyan eszköz alkalmazható, amely a külső levegőt természetes módon, szívással, a használó belélegzésekor az edényben kialakult negatív nyomással vezeti be az edénybe. Emellett az első esetben, vagyis a levegősugaras típusú szárazpor-inhalátor (aktív porinhalátor) használata esetén a külső levegőt belövelléssel vezetik be, mesterséges bevezetés történhet kézi úton vagy automatikusan gép segítségével.
A találmány szerinti szárazpor-inhalátor az inhalátor típusától függetlenül - vagyis függetlenül attól, hogy aktív porinhalátorról vagy passzív porinhalátorról van szó - képes arra, hogy az edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítményt finom részecs5
HU 227 300 Β1 kékre bontsa külső levegőütéssel (sugárnyomással), amelyet a levegőbevezető eszköz vezet be (áramoltat be) az edénybe.
Itt használható például a fagyasztva szárításhoz használt edény anélkül, hogy anyaga, alakja stb. tekintetében korlátozások lennének. Az edény anyaga lehet például műanyag, többek között poliolefin, így polietilén, polipropilén vagy polisztirol, üveg, alumínium és hasonló anyagok. Az edény alakja lehet például körhenger, csésze alak, sokszög alapú hasáb (sokszögű alapú gúla), így háromszög alapú hasáb (háromszög alapú gúla), négyzet alapú hasáb (négyzet alapú gúla), hatszög alapú hasáb (hatszög alapú gúla), nyolcszög alapú hasáb (nyolcszög alapú gúla).
A hatások hatékonysága végett a fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edény űrtartalma 0,2-50 ml, előnyösen 0,2-25 ml, még inkább előnyösen 1-15 ml. Kívánatos továbbá, hogy az edény legnagyobb átmérője 2-100 mm, előnyösen 2-75 mm, még inkább előnyös módon 2-50 mm legyen.
Az edényben tárolt készítmény mennyisége előnyös módon a hatóanyag egy egységnyi adagját (egyetlen adagját) vagy több adagját, elsősorban 2-3 adagját tartalmazó mennyiség. Még előnyösebb, ha ez a mennyiség a hatóanyag egy egységnyi adagját (egyetlen adagját) tartalmazza. A fagyasztva szárított készítmény konkrét mennyisége a fagyasztva szárított készítményben lévő hatóanyag típusától és térfogatától függ. Ezt a mennyiséget alkalmas módon az inhalálható mennyiségekből állapítjuk meg. Erre vonatkozóan nincs speciális korlátozás, de ennek ellenére ez a mennyiség általában 30 mg vagy ennél kevesebb, előnyösen 20 mg vagy ennél kevesebb, és különösen előnyös módon 5 mg vagy ennél kevesebb.
Az edénybe bevezetett külső levegő által létrehozott levegőütést vagy az az időegység alatt átfolyó levegőmennyiség szabja meg, amellyel a levegő egy személy által végzett legalább egy vagy több inhalálás alatt az edénybe beáramlik, vagy a levegő így létrehozott sebessége szabja meg. Nincs speciális korlátozás a külső levegőnek időegység alatt átfolyó ennél nagyobb mennyiségű vagy ennél nagyobb sebességű levegőárammal való bevezetésére, kivéve természetesen az edény tartóssága által adott korlátozást. Az időegység alatt átfolyó levegőmennyiség egy személy által végzett inhalálásakor általában 5-300 l/p, és inkább 10-200 l/p. Szárazpor-inhalátor esetén a készülék használható úgy, hogy az egy alkalommal belövellt levegőmennyiség 5-100 ml, előnyösen 10-50 ml. A beállítást előnyös módon úgy lehet végezni, hogy legalább 1 m/mp levegősebességgel levegőütést adunk az edénybe töltött fagyasztva szárított készítmény felületére. Előnyösebb a legalább 2 m/mp levegősebességgel kifejtett levegőütés, még előnyösebb a legalább 5 m/mp levegősebességgel kifejtett levegőütés, és még ennél is előnyösebb a legalább 10 m/mp levegősebességgel kifejtett levegőütés. A levegőütés felső határára nincs különösebb korlátozás, de példaképpen a 300 m/mp levegősebességgel kifejtett levegőütést adhatjuk meg. A felső határ előnyös módon a
250 m/mp levegősebességgel kifejtett levegőütés, előnyösebb a 200 m/mp levegősebességgel kifejtett levegőütés, és még előnyösebb a 150 m/mp levegősebességgel kifejtett levegőütés.
Nincs különös korlátozás a levegőütésre vonatkozóan, amennyiben olyan levegő hozza létre, amelynek a sebességét egy alsó határtól egy felső határig terjedő tartományból önkényesen választották ki. Konkrét példák: 1-300 m/mp, 1-250 m/mp, 2-250 m/mp, 5-250 m/mp, 5-200 m/mp, 10-200 m/mp vagy 10-150 m/mp közötti levegősebességgel létrehozott levegőütések.
A fagyasztva szárított készítményre adott levegő sebességét a következőképpen lehet mérni. A később
1. kiviteli alakként ismertetésre került levegősugaras szárazpor-inhalátorban egy olyan mechanizmus van, amelynek révén egy 10 harmonikatestben tárolt levegőt kényszerű módon rávezetünk egy, a 3 levegősugár-áramlási útból az edénybe töltött fagyasztva szárított készítményre (pogácsaszerű fagyasztva szárított készítményre, amit a továbbiakban „fagyasztva szárított pogácsának” nevezünk). így levegőütést adunk, és a kapott finom részecskéket a 4 kibocsátó áramlási úton át kibocsátjuk. Ebben az esetben a 3 levegősugár-áramlási útban áramló levegő időegység alatt átfolyó mennyiségét úgy számíthatjuk ki, hogy a 10 harmonikatestben tárolt levegő mennyiségét elosztjuk azzal az idővel, amely alatt levegőt tápláltunk az edénybe. Ezután ezt az időegység alatt átfolyó mennyiséget osztva a levegőt az edénybe bevezető útnak, például a 3 levegősugár-áramlási útnak a keresztmetszeti területével, kiszámítható a levegőnek az a sebessége, amellyel levegőütést adunk a fagyasztva szárított készítményre (fagyasztva szárított pogácsákra):
levegő sebessége (cm/mp)=időegység alatt átfolyó mennyiség (cm3/mp)/levegőbevezető út keresztmetszeti területe (cm2).
Egy konkrét esetben, például ha egy levegősugaras szárazpor-inhalátor esetében, amelyben a 3 levegősugár-áramlási út furata 1,2 mm, a 4 kibocsátó áramlási út furata 1,8 mm, és a 10 harmonikatestben tárolt levegő mennyisége körülbelül 20 ml, és a 10 harmonikatestben tárolt körülbelül 20 ml levegőt kényszerű módon, körülbelül 0,5 másodperc alatt az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre vezetjük a 3 levegősugár-áramlási útból, akkor levegő időegység alatt átfolyó mennyisége körülbelül 40 ml/mp lesz. Ezt az értéket a levegőbevezetési áramlási út (a 3 levegősugáráramlási út) keresztmetszeti területével osztva 3540 cm/mp-et kapunk (0,06.0,06.3,14=0,0113 cm3). A levegő sebessége így körülbelül 35 m/mp.
A később a 2., 3. és 4. kiviteli alakként tárgyalandó öninhaláló típusú szárazpor-inhalátoroknál alkalmazott mechanizmusban egy 17 levegőbevezető áramlási útból áramló levegő levegőütést ad a fagyasztva szárított pogácsára, majd a kapott finom részecskék a 16 szívóáramlási úton át kiürülnek. A 17 levegőbevezető áramlási út és a 16 szívóáramlási út furata így megszabja az utakon át áramló levegő időegység alatt átfolyó mennyiségét. Az edényben lévő fagyasztva szárított
HU 227 300 Β1 készítményre adott levegő sebessége tehát úgy számítható ki, hogy mérjük a 17 levegőbevezető áramlási úton át áramló levegő időegység alatt átfolyó mennyiségét, és ezt elosztjuk a 17 levegőbevezető áramlási útjának keresztmetszeti területével:
levegő sebessége (cm/mp)=időegység alatt átfolyó mennyiség (cm3/mp)/17 levegőbevezető út keresztmetszeti területe (cm2).
Konkrétan: a 17 levegőbevezető áramlási úton át áramló levegő időegység alatt átfolyó mennyisége úgy mérhető, hogy a szárazpor-inhalátort az edénnyel együtt az Európai Gyógyszerkönyv harmadik kiadásának mellékletében (European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement, 2001, pp. 113-115) említett A jelű berendezés (kettős impinger, gyártja Copley, UK) nyílásrészébe helyezzük, és egy áramlásmérőt (KOFLOC DPM-3) használunk.
Ha például olyan öninhaláló szárazpor-inhalátort használunk, amelyben a 17 levegőbevezető áramlási út furata 1,99 mm, a 16 szívóáramlási út furata 1,99 mm, és a 17 levegőbevezető áramlási úton át áramló levegő időegység alatt átfolyó mennyisége áramlásmérővel (KOFLOC DPM-3) mérve 17,7 l/p, vagyis 295 ml/mp, akkor ezt az értéket a 17 levegőbevezető áramlási út keresztmetszeti területével osztva (0,0995.0,095.3,14 cm3/mp/0,0311 cm2) a kapott érték 948 6 cm/mp, vagyis 95 m/mp.
Az edénybe töltött fagyasztva szárított készítményre adott levegő időegység alatt átfolyó mennyisége példaképpen legalább 17 ml/mp. A levegő időegység alatt átfolyó mennyisége előnyös módon legalább 20 ml/mp, még előnyösebb módon legalább 25 ml/mp. Itt nincs külön korlátozás a levegő időegység alatt átfolyó mennyiségének felső határára, de ez például 900 l/p lehet. Ez a felső határ előnyös módon 15 l/mp, még előnyösebb módon 10 l/mp, ennél is előnyösebb módon 5 l/mp, még ennél is előnyösebb módon 4 l/mp, és különösen előnyös módon 3 l/mp. Az időegység alatt átfolyó mennyiségnek a fentiek közül kiválasztott alkalmas alsó határ és felső határ közötti tartományban kell lennie, de külön korlátozás nincs. A tartomány példaképpen lehet 17 ml/mp és 15 l/mp között, 20 ml/mp és 10 l/mp között, 20 ml/mp és 5 l/mp között, 20 ml/mp és 4 l/mp között, 20 ml/mp és 3 l/mp között és 25 ml/mp és 3 l/mp között.
A kívülről bevezetett levegőütés nyomását fokozó eszközként a találmányban használt szárazpor-inhalátor tartalmazhat egy olyan eszközt, amely - mint lentebb részletesebben kifejtjük - levegőt bocsát ki az edény fenekén elhelyezett fagyasztva szárított készítmény közelében lévő áramlási út kibocsátónyílásából, amelynek előnyös módon kis furata van. Ez az eszköz lehet például egy tűrész, amelyben egy levegőbevezető áramlási út vagy egy levegősugár-áramlási út van, mint ezt később a kiviteli alakok leírásánál ismertetjük. Ami az áramlási út kibocsátónyílásának furatát illeti, ennek előnyös tartománya az edény méretétől függően más és más, és külön korlátozások nincsenek. Ennek ellenére a furat mérettartománya 0,3 és 10 mm közötti, előnyösen 0,5 és 5 mm között, még előnyösebb módon
0,8 és 5 mm között, és sokkal előnyösebb módon 1 és 4 mm között van.
Az edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítményt úgy lehet finom részecskékké alakítani, hogy az edénybe levegőt vezetünk be. A finom részecskékké való alakítás mértéke itt olyan, hogy a részecske átmérője alkalmas legyen a tüdőn át történő beadásra. A részecskék átmérője példaképpen 10 pm vagy kisebb, előnyösen 5 pm vagy kisebb.
A jelen leírásban a finom részecskék közepes részecskeátmérőjén az iparban az inhalálószereknél rendszerint használt közepes részecskeátmérőt értjük. A közepes részecskeátmérő nem a geometriai részecskeátmérő, hanem egy aerodinamikai közepes részecskeátmérő (MMAD mass médián aerodynamic diameter=tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő). Az aerodinamikai közepes részecskeátmérő egy hagyományos módszerrel mérhető.
A tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt például egy Aerobreatherrel (az Amherst Process Instrument, Inc. cég, USA által gyártott mesterséges tüdőmodellel) ellátott, a száraz részecskék méreteloszlását mérő műszerrel, kettős részecskeszámláló porleválasztóval (impingerrel) (G. W. Hallworth and D. G. Westmoreland: J. Pharm. Pharmacol., 29, pp. 966-972, 1987, US 6,153,224 számú szabadalom), többfokozatú folyadékimpingerrel, Marple—Miller-féle ütközésmérővel, Anderson-féle sorozatos ütközésmérővel vagy hasonlóval mérhető. Ezenkívül B. Olsson és társai beszámoltak arról, hogy a részecskék bejuttatása a tüdőbe abban az arányban nő, ahogy az 5 pm vagy ennél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű részecskék aránya nő (B. Olsson és társai: Respiratory Drug Delivery V, pp. 273-281, 1996). A kettős impingerrel, többfokozatú folyadékimpingerrel, Marple—Miller-féle ütközésmérővel, Anderson-féle sorozatos ütközésmérővel vagy hasonlóval mért finomrészecske-frakció, finomrészecske-adag vagy hasonló alapján becslést lehet adni a tüdőbe bejuttatható mennyiségről. A találmány értelmében a hatékony részecskék (finomrészecske-frakció) részaránya legalább 10%, előnyös módon legalább 20%, még előnyösebben legalább 25%, ennél is előnyösebben legalább 30%, és különösen előnyös módon legalább 35%.
A találmány szerinti szárazpor-inhalátor konkrét kiviteli alakjait a következő 100-111. pontokban definiáljuk.
100. Szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amelynek a rendeltetése egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítmény átalakítása finom részecskékké egy levegőütéssel, és keletkezett finom részecskék inhalációs bejuttatása egy használónak.
101. A 100. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amelyet egy készülék képez, és amelynek a rendeltetése egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítmény átalakítása finom részecskékké egy levegőütéssel, és a keletkezett finom részecskék inhalációs bejuttatása egy használónak;
HU 227 300 Β1 a készülék tartalmaz egy tűrészt, amelyben egy kibocsátó áramlási út, egy a tűrész levegősugár-áramlási útjába levegőt betápláló nyomásbevezető eszköz, valamint egy a tűrész kibocsátó áramlási útjával összeköttetésben lévő inhalálónyílás van, azzal jellemezve, hogy úgy van kialakítva, hogy az edényt lezáró dugót a tűrészek kilyukasztják, és ezzel a levegősugár-áramlási utat és a kibocsátó áramlási utat összeköttetésbe hozzák az edény belsejével; a levegőnyomás-bevezető eszköz révén a levegősugár-áramlási útból levegő lövellődik be az edénybe, és a fagyasztva szárított készítményt a belövellt levegő ütése finom részecskékké porítja; az inhalálónyílástól kapott finom részecskék a kibocsátó áramlási úton át távoznak.
102. A 100. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amelyet egy készülék képez, és amelynek a rendeltetése egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítmény porítása finom részecskékké, és keletkezett finom részecskék inhalációs bejuttatása egy használónak; és tartalmaz egy szívóáramlási utat tartalmazó tűrészt; egy levegőbevezető áramlási utat tartalmazó tűrészt; és egy inhalálónyílást, amely összeköttetésben van a szívóáramlási úttal; azzal jellemezve, hogy úgy van kialakítva, hogy abban az állapotban, amelyben az edényt lezáró dugót a tűrészek kilyukasztották, a használó által kifejtett inhalálónyomás hatására az edényben lévő levegő az inhalálónyílástól inhalálódik, és ugyanakkor külső levegő áramlik az edénybe, amely most negatív nyomáson van a levegőbevezető áramlási úton át; ennek következtében a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké porítja a beáramló levegő ütése; és a kapott finom részecskék az inhalálónyílástól a szívóáramlási úton át távoznak.
103. A 101. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amely úgy van kialakítva, hogy a fagyasztva szárított készítményt az finom részecskékké porítja és bocsátja ki az inhalálónyílásból, hogy az edénybe egyszer levegőt lövellünk be.
104. A 101. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amely úgy van kialakítva, hogy a fagyasztva szárított készítményt az porítja 10 μηι vagy ennél kisebb közepes részecskeátmérőjű vagy 10% vagy ennél több finomrészecske-frakciót tartalmazó finom részecskékké és bocsátja ki az inhalálónyílásból, hogy az edénybe levegőt lövellünk be.
105. A 101. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a levegősugár-áramlási út és a kibocsátó áramlási út egyetlen tűrészben van kialakítva.
106. A 102. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amely úgy van kialakítva, hogy a fagyasztva szárított készítményt a használó egy inhalálása porítja finom részecskékké és bocsátja ki az inhalálónyílásból.
107. A 102. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amely úgy van kialakítva, hogy a fagyasztva szárított készítményt a használó egy inhalálása porítja 10 μίτι vagy ennél kisebb közepes részecskeátmérőjű vagy 10% vagy ennél több finomrészecske-frakciót tartalmazó finom részecskékké, és bocsátja ki az inhalálónyílásból.
108. A 102. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a levegősugár-áramlási út és a kibocsátó áramlási út egyetlen tűrészben van kialakítva.
109. A 108. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amely tartalmaz egy tartót egy dugóval lezárt és egy nem por alakú fagyasztva szárított készítményt pogácsaszerű alakban tartalmazó edény tartására, amely kompozíció levegőütés hatására finom részecskékké alakul, eszközt, amely az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre levegőütést fejt ki, és a levegőütés a finom részecskékké alakított, por alakú fagyasztva szárított készítményt az edényből kiszívja, egy tűrészt, amelyben van egy szívóáramlási út a fagyasztva szárított készítmény kiszívására az edényből, és egy levegőbevezető áramlási út külső levegő bevezetésére az edénybe, egy szívónyílást, amely összeköttetésben van a tűrész szívóáramlási útjával, egy vezető alkatrészt, amely a tartót a tűrész axiális irányában vezeti, a tartó egy tartóműködtető részét, és ez tartalmaz egy mechanizmusrészt, amely az edényt - mikor az edényt a tartó tartja - előretolja a tűrész tűhegye felé, hogy a tűhegy az edény dugóját kilyukassza, és visszahúzza az edényt a tűhegytől, hogy a tűhegyet a dugótól elválassza; a mechanizmusrészt egy működtetőelem működteti, amely úgy van kialakítva, hogy kisebb erővel működtethető, mint a mechanizmusrésznél az edény dugójának a tűrésszel történő kilyukasztásához szükséges erő, egy házat, amely tartja a tűrészt, továbbá tartalmazza a szívónyílást, a vezető alkatrészt és a tartó tartóműködtető részét, és az inhalátor úgy van kialakítva, hogy abban az állapotban, amelyben az edényt lezáró dugót a tűrész kilyukasztotta, és ezzel a levegősugár-áramlási utat és a kibocsátó áramlási utat összeköttetésbe hozta az edény belsejével, továbbá a levegősugár-áramlási útnak vége a fagyasztva szárított kompozícióra van helyezve, a használó által kifejtett inhalálónyomás hatására az edényben lévő levegő a szívónyílásból inhalálódik, és levegő áramlik az edénybe a levegőbevezető áramlási úton át, és így levegőütés hat az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre.
110. A 109. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a ház cső alakú, a szívónyílás a ház végrészeként van kialakítva, a házban egy házkamra van az edénynek a tartóval való befogadására, a tűrész a házban úgy van elhelyezve, hogy a tűhegy a házkamra felé mutat, és a ház egyik falában külső levegő bevezetésére egy levegőbevezető nyílás van, amely összeköttetésben áll a tűrész levegőbevezető áramlási útjával, és a szárazpor-inhalátor úgy van kialakítva, hogy a tartó a házkamrában a tartóműködtető rész révén előremozog és visszahúzódik a ház axiális irányában.
HU 227 300 Β1
111. A 110. pont szerinti szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a ház egy alaptestből és egy fedélből áll; a ház alaptestében egy eltávolítási és behelyezés! nyílás van kialakítva, amely befogadja az edényt abban a helyzetben, amelyben a tartó vissza van húzva; a fedél az eltávolítási és behelyezés! nyílás számára szolgál és egy forgópánttal a ház alaptestéhez van kötve; és a szárazpor-inhalátor úgy van kialakítva, hogy a tartó tartóműködtető részének van egy mechanizmusrésze, amely a tartót a tűrész tűhegye felé mozgatja, mikor a fedél le van tolva a eltávolítási és behelyezés! nyílás zárása végett, és a tartót a tűhegytől visszahúzza, mikor a fedél fel van emelve a eltávolítási és behelyezés! nyílás nyitása végett; és a fedél a mechanizmusrész működtetőtagjaként szolgál.
2. Fagyasztva szárított készítmény
A találmány szerinti fagyasztva szárított készítmény egy olyan készítmény, amelyet nem por alakú, száraz alakban úgy készítenek el, hogy egy gyógyszer egyetlen hatóanyagadagját vagy több hatóanyagadagját tartalmazó oldatot egy edénybe töltik, majd így fagyasztva szárítják. A fagyasztva szárított készítmény előnyös módon a gyógyszer egyetlen hatóanyagadagját tartalmazza. A nem por alakú fagyasztva szárított készítmény előállítható a fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított kompozíció) előállítására szolgáló hagyományos eljárással, így a használat időpontjában oldódó injekcióként, amikor egy folyadékot elosztott mennyiségekben edényekbe töltenek. A szóban forgó készítmény előállítható továbbá egy olyan alkalmas készítmény kiválasztásával (a hatóanyag és a hatóanyaggal együtt használt hordozóanyag típusának és mennyiségének olyan kiválasztásával), hogy az elkészített fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb; a fagyasztva szárított készítményt az edénybe bevezetett (beáramló) külső levegővel létrehozott levegőütés (sugárnyomás) révén egy pillanat alatt finom részecskékké lehet alakítani, amelynek a tüdőn át történő beadásra alkalmas részecskeátmérője van.
Megjegyezzük, hogy a bomlási mutatón a jelen találmányban egy, a fagyasztva szárított készítményre jellemző értéket értünk, amely az alább leírt módszerrel mérhető.
A fagyasztva szárított készítményt képező célösszetevőket tartalmazó 0,2-0,5 ml keveréket olyan edénybe töltjük, amelynek a legnagyobb átmérője 18 vagy 23 mm, és elvégezzük a fagyasztva szárítást. Ezután 1,0 ml n-hexánt finoman, az edény falán rácsepegtetünk a kapott nem por alakú fagyasztva szárított készítményre. 3000 1/p fordulatszámon körülbelül 10 másodpercig keverjük, majd a keveréket 1 mm optikai úthosszúságú és 10 mm optikai útszélességű ultraibolya cellába (küvettába) helyezzük, és spektrofotométerrel 500 nm-en azonnal mérjük a zavarosságot. A zavarosság kapott értékét elosztjuk a fagyasztva szárított készítményt alkotó összetevők teljes mennyiségével (súlyával). Az így kapott érték definíció szerint a bomlási mutató.
A találmány szerinti fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatójának alsó határa példaképpen lehet a fent említett 0,015, előnyösen 0,02, még előnyösebb módon 0,03, ennél is előnyösebben 0,04, és még ennél is előnyösebb módon 0,05, különösen előnyösen 0,1 lehet. A találmány szerinti fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója felső határának nincs különösebb korlátja, de ez példaképpen 1,5, előnyösen 1, még előnyösebb módon 0,9, ennél is előnyösebben 0,8, és még ennél is előnyösebb módon 0,7 lehet. A találmány szerinti fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója előnyösen a fenti, alkalmas módon kiválasztott alsó határok és felső határok közötti tartományban van, feltételezve, hogy a bomlási mutató legalább 0,015. A bomlási mutató tartományai így például 0,015-1,5, 0,02-1,0,0,03-0,9, 0,04-0,8, 0,05-0,7 és 0,1-0,7.
Előnyös továbbá a találmány szerinti fagyasztva szárított készítményt nem por alakban, fagyasztva szárítással kialakítani. A jelen találmányban „nem por alakú, fagyasztva szárított kompozíción” egy oldat fagyasztva szárításával kapott száraz, szilárd terméket értünk, amit általában „fagyasztva szárított pogácsáknak” nevezünk. Még abban az esetben is, ha a pogácsákban repedések jelentkeznek, vagy a pogácsák egy része több nagyobb csomóra bomlik szét, vagy a pogácsák egy része porrá bomlik szét a fagyasztva szárítási folyamat alatt vagy az ezt követő kezelés alatt, ezek a pogácsák - feltéve, hogy a találmány hatásai nem csorbulnak - még ekkor is nem por alakú fagyasztva szárított kompozíciót képeznek, ami a jelen találmány tárgya.
Mint fentebb leírtuk, a találmány szerinti fagyasztva szárított kompozíció bomlási mutatója 0,015 vagy ennél több, nem por alakú és pogácsaszerű alakú, és legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal létrehozott levegőütés hatására finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
Az előnyös fagyasztva szárított készítmény olyan, hogy a fenti levegőütés hatására a közepes részecskeátmérő 10 pm vagy ennél kisebb lesz, és előnyösen 5 pm vagy ennél kisebb lesz, vagy a finomrészecskefrakciója 10% vagy ennél több, előnyös módon legalább 20% vagy ennél több, még előnyösebb módon legalább 25% vagy ennél több, ennél is előnyösebb módon legalább 30% vagy ennél több, különösen előnyös módon legalább 35% vagy ennél több lesz.
Mint fentebb leírtuk, a fagyasztva szárított készítményekre adott levegőütés nincs korlátozva, amennyiben legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőáram hozza létre.
A levegőütésre konkrét példák az 1 m/mp vagy ennél nagyobb, előnyös módon a 2 m/mp vagy ennél nagyobb, még előnyösebb módon az 5 m/mp vagy ennél nagyobb, és még ennél is előnyösebb módon a 10 m/mp vagy ennél nagyobb levegősebességgel kifejtett levegőütés. Itt a levegőütés felső határára nincs különösebb korlátozás, de példaképpen a 300 m/mp, elő9
HU 227 300 Β1 nyös módon a 250 m/mp, előnyösebb módon a 200 m/mp, és még előnyösebb módon a 150 m/mp levegősebességgel kifejtett levegőütést adhatjuk meg. A levegősebesség nincs korlátozva, amennyiben egy alsó határtól egy felső határig terjedő tartományból önkényesen választották ki. Konkrét példák az 1-300 m/mp, 1-250 m/mp, 5-250 m/mp, 5-200 m/mp, 10-200 m/mp vagy 10-150 m/mp közötti levegősebességgel létrehozott levegőütések.
A levegőütést létrehozó levegő időegység alatt átfolyó mennyisége példaképpen általában 17 ml/mp, előnyös módon 20 ml/mp vagy ennél több, még előnyösebb módon 25 ml/mp vagy ennél több. Nincs külön korlátozás a levegő időegység alatt átfolyó mennyiségének felső határára, de ez például 900 l/p lehet, előnyös módon 15 l/mp, még előnyösebb módon 5 l/mp, ennél is előnyösebb módon 4 l/mp, és különösen előnyös módon 3 l/mp. Az időegység alatt átfolyó mennyiség nincs korlátozva, amennyiben egy alsó határ és egy felső határ közötti tartományból van kiválasztva. A tartomány példaképpen lehet 17 ml/mp és 15 l/mp közötti, 20 ml/mp és 10 l/mp közötti, 20 ml/mp és 5 l/mp közötti, 20 ml/mp és 4 l/mp közötti, 20 ml/mp és 3 l/mp közötti és 25 ml/mp és 3 l/mp közötti.
Nincs különösebb elvi korlát a találmányhoz használt gyógyszerek tekintetében, feltéve, hogy a szóban forgó gyógyszer porinhalálásra (tüdőn át történő beadáshoz megfelelő porinhalálásra) alkalmazható. Specifikus példaként azonban megadhatók a szintetikus kis molekulatömegű és nagy molekulatömegű gyógyszerek. A nagy molekulatömegű gyógyszerek olyan fiziológiailag aktív anyagokat tartalmaznak, mint a proteinek, peptidek vagy polipeptidek, antitestek, gének, nukleinsavak, enzimek, hormonok és hasonlók.
Emellett a konkrét esettől függően a gyógyszerrel kezelni kívánt betegség tekintetében lehetséges az egész test kezelése vagy a helyi kezelés.
Szintetikus kis molekulatömegű gyógyszerek többek között például hydrocortison, prednisolon, triamcinolon, dexamethason, betamethason, beclometason, fluticason, mometason, budesonide, salbutamol, salmeterol, procaterol, buprenorphin hidroklorid, apomorphin, taxol, és antibiotikumok, mint például tobramycin.
A biológiai gyógyszerekre (fiziológiailag aktív anyagok) szolgáló példák, mint például a fehérjék, peptidek vagy polipeptidek, antitestek, gének, nukleinsavak, enzimek és hormonok, magukban foglalják például a következőket: interferonok (α, β, γ), interleukinok (például interleukin-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -12, -13, -14, -15, -16, -17, -18 stb.), antiinterleukin-1a antitest, interleukin-1 receptor, interleukin receptor antagonista, interleukin—4 receptor, antiinterleukin-2 antitest, antiinterleukin-6 receptor antitest, interleukin—4 antagonista, interleukin—6 antagonista, antiinterleukin—8 antitest, kemokinreceptor-antagonista, antiinterleukin—7 receptor, antiinterleukin—7 antitest, antiinterleukin—5 antitest, interleukin—5 receptor, antiinterleukin—9 antitest, interleukin—9 receptor, antiinterleukin—10 antitest, interleukin-10 receptor, antiinterleukin—14 antitest, interleukin-14 receptor, antiinterleukin—15 antitest, interleukin-15 receptor, interleukin—18 receptor, antiinterleukin—18 antitest, erithropoietin (EPO), erithropoietinszármazékok, granulocyta kolóniastimuláló faktor (G-CSF), granulocyta macrophag kolóniastimuláló faktor (GM-CSF), macrophag kolóniastimuláló faktor (M-CSF), calcitonin, inzulin, inzulinszármazékok (LisPro, NovoRapid, HOE901, NN-304 stb.), inzulintropin, inzulinszerű növekedési faktor, glucagon, somatostatin és annak analógjai, vasopressin és annak analógjai, amylin, humán növekedési hormon, luteinizálóhormont felszabadító hormon, folliculusstimuláló hormon, növekedési hormont felszabadító faktor, parathyroid hormon, endothelialis sejt növekedési faktor, vérlemezkéből származó növekedési faktor, keratinocyta növekedési faktor, epidermalis növekedési faktor, fibroblast növekedési faktor, agyból származó neurotrophicus faktor, ciliaris neurotrophicus faktor, tumornekrózis-faktor (TNF), TNF-receptor, TNFinhibitor, transzformáló növekedési faktor (TGF), hepatocyta növekedési faktor (HGF), idegnövekedési faktor (NGF), véreredetű sejt növekedési faktor, vérlemezkenövekedés simulátor, natriureticus peptid, vérkoagulatios faktor, vér hepatocyta növekedési faktor (S-CSF), FLT3 ligandum, antivérlemezke aggregációgátló monoklonalis antitest, szövet plazminogén aktivátor és annak származékai, superoxid dismutase, érzékelésgátló gyógyszerek, immunosuppressios szerek (például cyclosporin, tacrolimus hydrat stb.) rákrepresszor gén, cysticus fibrosis transmembran conductancia regulátor (CFTR) gén, a-1 antitrypsin, thrombopoietin (TPO), metastatin, dezoxiribonukleáz (Dnáz), prolactin, oxytocin, thyrotopinfelszabadító hormon (TRH), bactericid permeabilitas növelő (BPI) fehérje, továbbá vakcinakészítmények, például influenzavakcinák, AIDS-vakcinák, rotavírusvakcinák, maláriavakcinák és tuberculosisvakcinák mint például Mtb72f.
Lehet csak az egyik ilyen hatóanyagot használni, vagy kombinálva használható két vagy több hatóanyag. Megjegyezzük, hogy a fenti peptidek lehetnek természetes polipeptidek, génrekombináló polipeptidek, kémiailag szintetizált polipeptidek stb.
A találmány szerinti fagyasztva szárított készítmény - amennyiben a végtermékeknek a fent említett bomlási mutatójuk van - állhat csak magából a hatóanyagból, vagy elkeverhető egy alkalmas hordozóanyaggal. Ha a hatóanyag mellett hordozóanyagot is használunk, akkor - amennyiben a hatóanyaggal való elkeverés útján készült végső fagyasztva szárított készítménynek a fent említett bomlási mutatója van és a találmánynak a finom részecskékké való alakítással kapcsolatos hatásai megvalósulnak - a felhasznált hordozóanyag típusára és mennyiségére nincsenek különösebb korlátozások.
A hordozóanyagra specifikus példák a következők: hidrofób aminosavak, így valin, leucin, izoleucin és fenil-anin, valamint ezek sói és amidjai; hidrofil aminosavak, így glicin, prolin, alanin, arginin és glutaminsav, valamint ezek sói és aminosavai; dipeptidek, tripeptidek vagy hasonlók, amelyek a fentebb említett amino10
HU 227 300 Β1 savak, vagy ezek sói és amidjai közül két vagy több azonosat vagy különbözőt tartalmaznak. Lehet csak az egyik ilyen hordozóanyagot használni, vagy kombinálva használható két vagy több hordozóanyag. Az aminosav vagy peptid példaképpen! sói alkálifémmel, így nátriummal vagy káliummal alkotott sóik, vagy alkáliföldfémmel, így kalciummal alkotott sóik, valamint egy szervetlen savval, így foszforsavval vagy sósavval alkotott sóik, vagy egy szerves savval, így szulfonsawal alkotott sóik. Az amidokra példa az L-leucinamid-hidroklorid.
Hordozóanyagként nemcsak α-aminosav használható, hanem más aminosavak is alkalmazhatók. Ilyenek például a β-alanin, γ-amino-vajsav, homoszerin és taurin. Hordozóanyagokra további példák a monoszacharidok, így glukóz; a diszacharidok, így szacharóz, maltóz, laktóz és trehalóz; a cukoralkoholok, így mannitol; az oligoszacharidok, így ciklodextrin; a poliszacharidok, így dextrán 40 és pullulán; a kettőnél több hidroxilgyököt tartalmazó alkoholok, így polietilénglikol; és zsírsavas nátriumsók, így nátrium-kaprinsav-észter. Lehet csak az egyik ilyen hordozóanyagot használni, vagy kombinálva használható két vagy több hordozóanyag.
A fenti hordozóanyagok közül a hatóanyagnak a tüdőbe való hatékony bejuttatására előnyösek például a hidrofób aminosavak, így izoleucin, valin, leucin és fenil-alanin, valamint ezek sói és amidjai; a hidrofób dipeptidek, így leucil-vanilin, leucil-fenil-alanin és fenilalanil-izoleucin; és a hidrofób tripeptidek, így leucil-leucil-leucin és leucil-leucil-valin. Lehet ismét csak az egyik ilyen hordozóanyagot használni, vagy kombinálva használható két vagy több hordozóanyag.
A fagyasztva szárított készítménybe kevert hatóanyagok) [gyógyszer(ek)] aránya tekintetében nincsenek speciális korlátozások, de ezek mennyisége például 20 mg vagy ennél kevesebb, előnyösen 10 mg vagy ennél kevesebb, még inkább előnyös módon 5 mg vagy ennél kevesebb, ennél is előnyösebb módon 2 mg vagy ennél kevesebb, és különösen előnyös módon 1 mg vagy ennél kevesebb.
A hordozóanyag(ok) keverési arányára sem vonatkoznak speciális korlátozások, amennyiben a végső fagyasztva szárított készítménynek a fentebb említett bomlási mutatója van, de a keverési arány a fagyasztva szárított készítmény 100 tömeg%-ára vonatkoztatva irányelvként a tartomány 0,1 és 100 tömeg%-nál kevesebb között, előnyös módon 1 és 100 tömeg%-nál kevesebb között, inkább előnyös módon 10 és 100 tömeg%-nál kevesebb között, különösen előnyös módon 20 és 100 tömeg%-nál kevesebb között van.
Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti fagyasztva szárított készítménybe - feltéve, hogy a fent említett bomlási mutató megvan, és a találmány hatásai nem csorbulnak - a fent említett összetevőkön kívül bele keverhetők különböző adalék anyagok, amelyek például stabilizálják a hatóanyag(ok)at az oldatban a szárítás előtt, stabilizálják a hatóanyag(ok)at a szárítás után, vagy megakadályozzák a hatóanyag(ok) rátapadását az edényre. A fagyasztva szárított készítmény tartalmazhat például emberi szérumalbumint, szervetlen sókat, felületaktív szereket, kiegyenlítő szereket stb. Sokféle felületaktív szer alkalmazható, tekintet nélkül arra, hogy anionos, kationos vagy nemionos felületaktív szerről van-e szó, feltéve, hogy a szóban forgó felületaktív szert gyógyszerekben alkalmazzák. Előnyösek például a nemionos felületaktív szerek, így a szorbitán-trioleát és a polioxi-etilén-szorbitán zsírsav-észterek (például Tween-típusú felületaktív szerek).
A találmányban használható fagyasztva szárított készítmények konkrét kiviteli alakjait a következő 201-220. pontokban definiáljuk.
201. Fagyasztva szárított készítménynek tüdőn át történő beadáshoz a következő tulajdonságai vannak:
- nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van,
- a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és
- miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 μίτι vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
202. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amelynek a bomlási mutatója 0,02 vagy ennél nagyobb.
203. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amelynek a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb.
204. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely - miután legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott - finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 μίτι vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
205. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely - miután 1 és 300 m/mp közötti sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott - finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 μίτι vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
206. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely - miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott - finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 μίτι vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
207. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely - miután legalább 1 m/mp sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott - finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 μίτι vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
208. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely, miután levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 5 μίτι vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 20% vagy ennél több.
HU 227 300 Β1
209. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
210. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy pepiidet vagy hasonlót tartalmaz.
211. A 209. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
212. A 210. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy pepiidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
213. A 211. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
214. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
215. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely vízben oldható készítmény.
216. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely egy hatóanyag egyetlen adagját tartalmazza.
217. A 201. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amely tüdőn át történő beadásra szolgál, és a következő tulajdonságai vannak:
- nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van,
- a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és
- miután 1 és 300 m/mp közötti sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott - finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
218. A 217. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amelynek a bomlási mutatója 0,02 és 1,0 között van.
219. A 217. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amelynél a levegő sebessége 1-250 m/mp.
220. A 217. pont szerinti fagyasztva szárított készítmény, amelynél a levegő időegység alatt átfolyó mennyisége 20 ml/mp és 10 l/mp között van.
3. Száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadása
A találmány szerinti, tüdőn át történő beadásra szolgáló száraz poros inhalációs rendszerben kombinálva van egy fagyasztva szárított készítmény - amely egy edényben nem por alakban fagyasztva szárítási folyamaton ment át, és nem került feldolgozásra, például porításra, és a fagyasztva szárított készítmény 10 pm vagy ennél kisebb közepes részecskeátmérőjű, vagy 10% vagy ennél több finomrészecske-frakciót tartalmazó finom részecskékké alakítható az edényben - és egy inhalálókészülék, amely előírt eszközöket tartalmaz. Ennek a tüdőn át történő beadásra szolgáló száraz poros inhalációs rendszernek a révén a használó saját maga tudja a használat időpontjában (az inhalálás időpontjában) a nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt porított készítménnyé alakítani, amelyben a finom részecskék közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, és amely így tüdőn át történő beadásra alkalmas, és a használó be tudja juttatni (be tudja venni) ezt a porított készítményt.
A tüdőn át történő beadásra szolgáló száraz poros inhalációs rendszer hatásainak hatékony megvalósításához fontos a fagyasztva szárított készítmény, az inhalátor (inhalálókészülék), az edény stb. megfelelő kiválasztása. Ami az inhalátort illeti, előnyös olyan inhalátort használni, amely tartalmaz egy 1 eszközt, amely levegőütést fejt ki (vagy olyan eszközt, amely levegőt vezet be), és egy másik 2 eszközt, amely a finom részecskéket kibocsátja (vagy olyan eszközt, amely inhalálással bejuttat). Ebben az inhalátorban az 1 alatti levegőbevezető eszköz levegőt vezet (áramoltat) be egy edénybe, amely a nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt tárolja, és a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké porítja az edénybe bevezetett (beáramoltatott) levegő ütése (levegősugár nyomása). Ezután az 1 alatti eszközzel finom részecskékké alakított, szárított porkompozíciót a 2 finom részecskéket kibocsátó eszköz kibocsátja az edényből. Ezt közvetlenül követi a bejuttatás egy használónak.
Ilyen készülék például a találmány szerinti, korábban taglalt szárazpor-inhalátor. Emellett a korábban taglalt fagyasztva szárított készítmény megfelelő példa egy fagyasztva szárított készítményre, amelyet könnyen finom részecskékké lehet alakítani az edénybe a fentebb taglalt készülék levegőütést kifejtő eszköze (levegőbevezető eszköze) által bevezetett (beáramoltatott) külső levegő levegőütésével (levegősugár nyomásával).
A találmány szerinti, tüdőn át történő beadásra alkalmas száraz poros inhalációs rendszerben van egy a találmány szerinti fagyasztva szárított készítményt tartalmazó ház, és egy találmány szerinti szárazpor-inhalátor, amelyeket az inhalálás időpontjában kombináltan használnak. Más szavakkal: a találmány szerinti száraz poros inhalációs rendszer - legalábbis akkor, ha inhalálásra alkalmazzák - a találmány szerinti fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edényből és a találmány szerinti szárazpor-inhalátorból áll.
A találmány szerinti rendszerben tüdőn át történő beadáshoz alkalmas részecskeméretű, száraz porított készítményt lehet előállítani úgy, hogy a szárazpor-inhalátort alkalmazva legalább 1 m/mp sebességű és
HU 227 300 Β1 legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést fejtenek ki az edényben lévő fagyasztva szárított kompozícióra. A rendszer továbbá lehetővé teszi a kapott száraz porított készítmény közvetlen tüdőn át történő beadását a használónak inhalálás útján. A találmány szerinti, tüdőn át történő beadásra szolgáló száraz poros inhalációs rendszer tehát olyan rendszer, amely a tüdőn át történő beadásra alkalmas száraz porított készítményt állít elő, és ugyanakkor olyan rendszer, amely tüdőn át beadja a száraz porított készítményt a használónak.
A találmány szerinti, tüdőn át történő beadásra szolgáló száraz poros inhalációs rendszer konkrét kiviteli alakjait a következő 301-322. pontokban definiáljuk.
301. Száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amely a következők kombinációját tartalmazza:
(1) egy edényt, amelyben egyetlen adag hatóanyagot tartalmazó, fagyasztva szárított készítmény van, és a készítménynek
- nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van,
- a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és
- az a tulajdonsága, hogy miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több; és (2) egy készüléket, amelynek egy eszköze rá tudja adni a fent említett levegőütést az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, és egy másik eszköze ki tudja bocsátani a finom részecskékké alakított, por alakú fagyasztva szárított készítményt.
302. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelynél az edényt és a készüléket az inhalálás időpontjában egymással kombinálva használják.
303. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,02 vagy ennél több.
304. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított kompozíció bomlási mutatója 0,015 és 1,5 között van.
305. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a levegőütést legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőáram fejti ki.
306. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a levegőütést 1 és 300 m/mp közötti sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőáram fejti ki.
307. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a levegőütést legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőáram fejti ki.
308. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a levegőütést legalább 1 m/mp sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőáram fejti ki.
309. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény tulajdonsága, hogy miután levegőütést kapott, 5 pm vagy ennél kisebb közepes részecskeátmérőjű vagy 20% vagy ennél több finomrészecske-frakciót tartalmazó finom részecskékké válik.
310. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
311. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót tartalmaz.
312. A 310. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
313. A 311. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
314. A 312. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
315. A 313. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
316. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény egy vízben oldható készítmény.
317. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a készülék vagylagosan a következők egyike:
a) szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz;
ez a készülék egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakít, és a kapott finom részecskéket inhalálással bejuttatja egy használónak; és ez a készülék:
HU 227 300 Β1 tartalmaz egy a levegősugár-áramlási utat tartalmazó tűrészt; egy kibocsátó áramlási utat tartalmazó tűrészt; levegőnyomás-bevezető eszközt, amely levegőt táplál be a levegősugár-áramlási utat tartalmazó tűrészbe; és egy inhalálónyílást, amely összeköttetésben van a tűrész kibocsátó áramlási útjával, és úgy van kialakítva, hogy az edényt lezáró dugót a tűrészek kilyukasztják, és ezzel a levegősugár-áramlási utat és a kibocsátó áramlási utat összeköttetésbe hozzák az edény belsejével; a levegőnyomás-bevezető eszköz révén a levegősugár-áramlási útból levegő lövellődik be az edénybe, és a fagyasztva szárított kompozíciót a belövellt levegő ütése finom részecskékké porítja; az inhalálónyílástól kapott finom részecskék a kibocsátó áramlási úton át távoznak.
b) Szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz; ez a készülék egy nem por alakban egy edényben tárolt, fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakít, és a kapott finom részecskéket inhalálással bejuttatja egy használónak, és ez a készülék tartalmaz egy szívóáramlási utat tartalmazó tűrészt; egy levegőbevezető áramlási utat tartalmazó tűrészt; és egy inhalálónyílást, amely összeköttetésben van a szívóáramlási úttal;
és úgy van kialakítva, hogy abban az állapotban, amelyben az edényt lezáró dugót a tűrészek kilyukasztották, a használó által kifejtett inhalálónyomás hatására az edényben lévő levegő az inhalálónyílásból inhalálódik, és ugyanakkor külső levegő áramlik az edénybe, amely most negatív nyomáson van a levegőbevezető áramlási úton át; ennek következtében a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké porítja a beáramló levegő ütése; és a kapott finom részecskék az inhalálónyílástól a szívóáramlási úton át távoznak.
318. A 317. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a készülékként használt szárazpor-inhalátor tartalmaz:
egy tartót egy dugóval lezárt és egy nem por alakú fagyasztva szárított készítményt pogácsaszerű alakban tartalmazó edény tartására, amely készítmény levegőütés hatására finom részecskékké alakul, eszközt, amely az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre levegőütést fejt ki, és a levegőütés a finom részecskékké alakított, por alakú fagyasztva szárított készítményt az edényből kiszívja, egy tűrészt, amelyben van egy szívóáramlási út a fagyasztva szárított készítménynek az edényből történő kiszívására, és egy levegőbevezető áramlási út a külső levegőnek az edénybe vezetésére, egy szívónyílást, amely összeköttetésben van a tűrész szívóáramlási útjával, egy vezető alkatrészt, amely a tartót a tűrész axiális irányában vezeti, a tartó egy tartóműködtető részét, és ez tartalmaz egy mechanizmusrészt, amely az edényt - mikor az edényt a tartó tartja - előretolja a tűrész tűhegye felé, hogy a tűhegy az edény dugóját kilyukassza, és visszahúzza az edényt a tűhegytől, hogy a tűhegyet a dugótól elválassza; a mechanizmusrészt egy működtetőelem működteti, amely úgy van kialakítva, hogy kisebb erővel lehet működtetni, mint a mechanizmusrésznél az edény dugójának a tűrésszel történő kilyukasztásához szükséges erő, egy házat, amely tartja a tűrészt, továbbá tartalmazza a szívónyílást, a vezető alkatrészt és a tartó tartóműködtető részét, és az inhalátor úgy van kialakítva, hogy abban az állapotban, amelyben az edényt lezáró dugót a tűrész kilyukasztotta, és ezzel a levegősugár-áramlási utat és a kibocsátó áramlási utat összeköttetésbe hozta az edény belsejével, továbbá a levegősugár-áramlási útnak vége a fagyasztva szárított készítményre van helyezve, a használó által kifejtett inhalálónyomás hatására az edényben lévő levegő a szívónyílásból inhalálódik, és levegő áramlik az edénybe a levegőbevezető áramlási úton át, és így levegőütés hat az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre.
319. A 301. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amely a következők kombinációját tartalmazza:
(1) egy edényt, amelyben egyetlen adag hatóanyagot tartalmazó, fagyasztva szárított készítmény van, és a készítménynek
- nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van,
- a bomlási mutatója 0,015 és 1,5 között van, és
- az a tulajdonsága, hogy miután legalább 1 és 300 m/mp közötti sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több;
(2) egy készüléket, amelynek egy eszköze rá tudja adni a fent említett levegőütést az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, és egy másik eszköze ki tudja bocsátani a finom részecskékké alakított, por alakú fagyasztva szárított készítményt.
320. A 319. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,02 és 1,0 között van.
321. A 319. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a levegő sebessége 1 és 250 m/mp között van.
322. A 319. pont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a levegő időegység alatt átfolyó mennyisége 20 ml/mp és 10 l/mp között van.
4. Eljárás száraz porított készítmény előállítására
A találmány szerinti eljárással előállított száraz porított készítmény olyan finom részecskéket tartalmaz, amelyeknek a részecskeátmérője alkalmas az inhalációs tüdőn át történő beadásra (száraz porított készítmény tüdőn át történő beadásra) egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké való alakítása útján. Az eljárás megvalósítható a nem por alakú fagyasztva szárított készítményt tároló edényben egy előre meghatározott levegőütés kifejtésével. A találmány szerinti száraz
HU 227 300 Β1 porkészítmény előállítására szolgáló eljárást konkrétan úgy lehet megvalósítani, hogy legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést adunk a találmány szerinti fentebb említett, nem por alakú fagyasztva szárított kompozícióra. Ezzel a nem por alakú fagyasztva szárított kompozíció száraz porított készítménnyé alakítható, amelynek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, előnyös módon 5 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, előnyösen legalább 20% vagy ennél több, még előnyösebb módon legalább 25% vagy ennél több, ennél is előnyösebb módon legalább 30% vagy ennél több. Annak módja, hogy a levegőütést hogyan adjuk a fagyasztva szárított kompozícióra, tetszőleges, de előnyös módon a találmány szerinti, fentebb említett szárazpor-inhalátort használjuk.
Előnyös az előállítási eljárást úgy megvalósítani, hogy a fagyasztva szárított készítményre levegőütést kifejteni képes levegőt vezetünk be az edénybe, amely nem por alakú fagyasztva szárított készítményt tartalmaz. A találmány szerinti fagyasztva szárított készítmény előállítására szolgáló eljárás jellemzője, hogy maga a száraz porított készítményt beadó beteg tudja a készítményt elkészíteni a használat (inhalálás) időpontjában úgy, hogy az egy edényben lévő fagyasztva szárított készítményt a tüdőn át történő beadáshoz alkalmas részecskeátmérőjű finom részecskékké alakítja.
A találmány szerinti száraz porított készítmény előállítására szolgáló eljárás konkrét kiviteli alakjait a következő 401-424. pontokban definiáljuk.
401. Eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során:
levegőt vezetünk be egy edénybe, hogy egy fagyasztva szárított készítményre legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést adjunk, és ehhez olyan készüléket használunk, amely rá tudja adni a fent említett levegőütést az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, ezzel a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítjuk, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több;
a fagyasztva szárított készítmény egyetlen adag hatóanyagot tartalmaz, és az alábbi tulajdonságai vannak:
- nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van,
- a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és
- miután levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
402. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a készített részecskék közepes részecskeátmérője 5 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
403. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,02 vagy ennél több.
404. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,015 és 1,5 között van.
405. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
406. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy pepiidet vagy hasonlót tartalmaz.
407. A 405. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
408. A 406. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
409. A 407. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
410. A 408. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
411. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyben a fagyasztva szárított készítmény egy vízben oldható kompozíció.
412. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során a fagyasztva szárított kompozíciót 0,2-50 ml űrtartalmú edényben alakítjuk finom részecskékké.
413. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyet olyan készülékkel foganatosítunk, amelyben vannak eszközök levegőütés kifejtésére az
HU 227 300 Β1 edényben lévő fagyasztva szárított készítményre legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal, valamint a levegőütést létrehozó levegő bevezetésére a fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edény házába.
414. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyet olyan készülékkel foganatosítunk, amelyben vannak eszközök levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre 1 és 300 m/mp közötti sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal, valamint a levegőütést létrehozó levegő bevezetésére a fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edény házába.
415. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyet olyan készülékkel foganatosítunk, amelyben vannak eszközök levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal, valamint a levegőütést létrehozó levegő bevezetésére a fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edény házába.
416. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelyet olyan készülékkel valósítunk meg, amelyben vannak eszközök levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre legalább 1 m/mp sebességű és 17 ml/mp és 15 l/p közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal, valamint a levegőütést létrehozó levegő bevezetésére a fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edény házába.
417. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké való alakításához a szárazpor-inhalátor leírásának 101. vagy 102. pontjában szereplő inhalátort alkalmazzuk.
418. A 417. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké való alakításához a szárazpor-inhalátor leírásának 109. pontjában szereplő inhalátort alkalmazzuk.
419. A 417. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké való alakításához a szárazpor-inhalátor leírásának 101. pontjában szereplő inhalátort alkalmazzuk, és az edénybe belövellt levegő mennyisége a szárazpor-inhalátor minden használatakor 5 és 100 ml között van.
420. A 417. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké való alakításához a szárazpor-inhalátor leírásának 102. pontjában szereplő inhalátort alkalmazzuk, és az edénybe belövellt levegő mennyisége a szárazpor-inhalátor minden használatakor 5 és 300 ml között van.
421. A 401. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során:
levegőt vezetünk be egy edénybe, hogy egy fagyasztva szárított készítményre 1 és 300 m/mp közötti sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést adjunk, és ehhez olyan készüléket használunk, amely rá tudja adni a fent említett levegőütést az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, ezzel a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítjuk, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több;
a fagyasztva szárított készítmény egyetlen adag hatóanyagot tartalmaz, és az alábbi tulajdonságai vannak:
- nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van,
- a bomlási mutatója 0,015 és 1,5 között van, és
- miután levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
422. A 421. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során a bomlási mutató 0,02 és 1,0 között van.
423. A 421. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során a levegő sebessége 1 és 250 m/mp között van.
424. A 421. pont szerinti előállítási eljárás száraz porított készítmény előállítására tüdőn át történő beadáshoz, amelynek során a levegő időegység alatt átfolyó mennyisége 20 ml/mp és 10 l/mp között van.
5. Tüdőn át történő beadáshoz szolgáló eljárás
A tüdőn át történő bejuttatóeljárás során egy nem por alakú fagyasztva szárított készítményt a használat (bejuttatás) időpontjában tüdőn át történő beadásra alkalmas finom részecskékké alakítunk, és a kapott, finom részecskéket tartalmazó por alakú készítményt bejuttatjuk. A tüdőn át bejuttató eljárás megvalósítható a találmány szerinti, fentebb leírt, tüdőn át bejuttató eljáráshoz szolgáló száraz poros inhalációs rendszerrel, amely a találmány szerinti fagyasztva szárított készítményt tartalmazó edényből és a találmány szerinti szárazpor-inhalátorból áll.
A találmány szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás konkrét kiviteli alakjait a következő 501-522. pontokban definiáljuk.
501. Tüdőn át bejuttató eljárás, amelynek során: egy fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítunk, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, és evégett a fagyasztva szárított készítményre a használat időpontjában legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést adunk; az eredő finom részecskeport a használó inhalálással bejuttatja;
HU 227 300 Β1 a fagyasztva szárított készítmény egyetlen adag hatóanyagot tartalmaz, és az alábbi tulajdonságai vannak:
- nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van,
- a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és
- miután levegöütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
502. Az 501. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelynek során egy fagyasztva szárított készítmény van egy edényben tárolva, és finom részecskés port készítünk olyan készüléket használva, amely tartalmaz eszközt levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, valamint eszközt a kapott finom részecskés por alakú, fagyasztva szárított készítmény edényből történő kibocsátására.
503. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,02 vagy ennél nagyobb.
504. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,015 és 1,5 között van.
505. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a levegőütést legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal hozzuk létre.
506. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a levegőütést 1 és 300 m/mp közötti sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal hozzuk létre.
507. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a levegőütést legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal hozzuk létre.
508. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a levegőütést legalább 1 m/mp sebességű és 17 ml/mp és 15 l/p közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal hozzuk létre.
509. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított kompozíció hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
510. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót tartalmaz.
511. Az 509. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
512. Az 510. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
513. Az 511. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
514. Az 512. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
515. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított kompozíció egy vízben oldható kompozíció.
516. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelynek során finom részecskéket állítunk elő és juttatunk be úgy, hogy a finom részecskék közepes részecskeátmérője 5 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 20% vagy ennél több.
517. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelynek során a szárazpor-inhalátorként 101. vagy 102. pontjában ismertetett inhalátort alkalmazzuk.
518. Az 517. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelynek során a szárazpor-inhalátorként 109. pontjában ismertetett inhalátort alkalmazzuk.
519. Az 502. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a fagyasztva szárított készítménynek a következő tulajdonságai vannak:
(i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) miután 1 és 300 m/mp közötti sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, és a finom részecskék előállításához olyan készüléket használunk, amely tartalmaz eszközt levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, valamint eszközt a kapott finom részecskés por alakú, fagyasztva szárított készítménynek az edényből való kibocsátására.
520. Az 519. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a bomlási mutató 0,02 és 1,0 között van.
521. Az 519. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a levegő sebessége 1 és 250 m/mp között van.
522. Az 519. pont szerinti, tüdőn át bejuttató eljárás, amelyben a levegő időegység alatt átfolyó mennyisége 20 ml/mp és 10 l/mp között van.
6. Fagyasztva szárított készítmény használata tüdőn át történő beadásra, inhalálással
A találmány szerinti, tüdőn át történő inhaláló beadásra szolgáló nem por alakú fagyasztva szárított készítmény használatát ismertetjük. A használat konkrét kiviteli alakjait a következő 601-622. pontokban definiáljuk.
HU 227 300 Β1
601. Fagyasztva szárított készítmény használata tüdőn át történő inhaláló beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény egyetlen adag hatóanyagot tartalmaz, és a következő tulajdonságai vannak:
(i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, és úgy használjuk, hogy olyan finom részecskékké alakítjuk, amelyeknek a fenti közepes részecskeátmérője van, vagy a finomrészecske-frakciót tartalmazzák.
602. Egy fagyasztva szárított készítmény 601. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény egy edényben van tárolva, és a finom részecskéket olyan készüléket használva készítjük, amely tartalmaz eszközt levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, valamint eszközt a kapott finom részecskés por alakú, fagyasztva szárított kompozíció kibocsátására az edényből.
603. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,02 vagy ennél nagyobb.
604. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított kompozíció bomlási mutatója 0,015 és 1,5 között van.
605. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított kompozíció, miután legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
606. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény, miután 1 és 300 közötti m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
607. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény, miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
608. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény, miután legalább m/mp sebességű és 17 ml/mp és 15 l/p közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
609. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény levegőütés hatására finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 5 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 20% vagy ennél több.
610. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított kompozíció hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
611. Egy fagyasztva szárított kompozíció 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót tartalmaz.
612. Egy fagyasztva szárított készítmény 610. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
613. Egy fagyasztva szárított készítmény 611. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
614. Egy fagyasztva szárított készítmény 612. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
615. Egy fagyasztva szárított v 613. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy peptidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
616. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény egy vízben oldható kompozíció.
617. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké való alakításához a szárazpor-inhalátor leírásának 101. vagy 102. pontjában szereplő inhalátort alkalmazzuk.
HU 227 300 Β1
618. Egy fagyasztva szárított készítmény 617. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké való alakításához a szárazpor-inhalátor leírásának 109. pontjában szereplő inhalátort alkalmazzuk.
619. Egy fagyasztva szárított készítmény 602. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a fagyasztva szárított készítmény a következő tulajdonságú:
(i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) miután 1 és 300 m/mp közötti sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, és a finom részecskék előállításához olyan készüléket használunk, amely tartalmaz eszközt levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, valamint eszközt a kapott finom részecskés por alakú, fagyasztva szárított készítmény kibocsátására az edényből.
620. Egy fagyasztva szárított készítmény 619. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a bomlási mutató 0,02 és 1,0 között van.
621. Egy fagyasztva szárított készítmény 619. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a levegő sebessége 1 és 250 m/mp között van.
622. Egy fagyasztva szárított készítmény 619. pont szerinti használata tüdőn át történő beadásra, amelyben a levegő időegység alatt átfolyó mennyisége 20 ml/mp és 10 l/mp között van.
7. Fagyasztva szárított készítmény tüdőn át történő inhaláló beadásra használható száraz porított készítményhez
A következőkben a találmány szerinti, fagyasztva szárított készítménynek tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására való használatát írjuk le. A használat konkrét kiviteli alakjait a következő 701-723. pontokban definiáljuk.
701. Fagyasztva szárított készítmény használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítménynek az alábbi tulajdonságokkal bír:
(i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, és úgy használjuk, hogy olyan finom részecskékké alakítjuk, amelyeknek a fenti közepes részecskeátmérője van, vagy a finomrészecske-frakciót tartalmazzák.
702. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,02 vagy ennél nagyobb.
703. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény bomlási mutatója 0,015 és 1,5 között van.
704. Fagyasztva szárított kompozíció 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított kompozíció, miután legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
705. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény, miután 1 és 300 m/mp közötti sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
706. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény, miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
707. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény, miután legalább 1 m/mp sebességű és 17 ml/mp és 15 l/p közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
708. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított kompozíció levegőütés hatására finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 5 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 20% vagy ennél több.
709. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
710. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására,
HU 227 300 Β1 amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy pepiidet vagy hasonlót tartalmaz.
711. Fagyasztva szárított készítmény 709. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
712. Fagyasztva szárított készítmény 710. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy pepiidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként az aminosavakból, dipeptidekből, tripeptidekből és szacharidokból álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
713. Fagyasztva szárított készítmény 711. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
714. Fagyasztva szárított készítmény 712. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert, így egy proteint, egy pepiidet vagy hasonlót, és hordozóanyagként a hidrofób aminosavakból, hidrofób dipeptidekből és hidrofób tripeptidekből álló csoportból kiválasztott legalább egy anyagot tartalmaz.
715. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény egy vízben oldható készítmény.
716. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a tüdőn át történő beadásra alkalmas porított készítmény finom részecskéinek közepes részecskeátmérője 5 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 20% vagy ennél több.
717. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a fagyasztva szárított készítmény egy edényben van tárolva, és a finom részecskéket olyan készüléket használva készítjük, amely tartalmaz eszközt levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, valamint eszközt a kapott finom részecskés por alakú, fagyasztva szárított készítmény kibocsátására az edényből.
718. Fagyasztva szárított készítmény 717. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelynek során a szárazpor-inhalátorként 101. vagy 102. pontjában szereplő inhalátort alkalmazzuk.
719. Fagyasztva szárított készítmény 718. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelynek során a szárazpor-inhalátorként 109. pontjában szereplő inhalátort alkalmazzuk.
720. Fagyasztva szárított készítmény 701. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a használt fagyasztva szárított készítmény a következő tulajdonsággal rendelkezik:
- nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van,
- a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és miután 1 és 300 m/mp közötti sebességű és ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
721. Fagyasztva szárított készítmény 720. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, amelyben a bomlási mutató 0,02 és 1,0 között van.
722. Fagyasztva szárított készítmény 720. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, ahol a levegő sebessége 1-250 m/mp.
723. Fagyasztva szárított készítmény 720. pont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, ahol a levegő időegységenként átfolyó mennyisége 20 ml/mp és 10 l/mp között van.
Példák
A következőkben a találmányt részletesen leíró hivatkozási példákat ismertetjük, a találmány azonban nem korlátozódik ezekre a példákra.
A következő példákban a találmány szerinti nem por alakú, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsák) és a finomrészecske-frakció (%) bomlási mutatóját, amely egy az elkészített, száraz porított terméknek a tüdőbe juttatását értékelő mutató, a következő eljárások szerint számítottuk ki.
<A bomlási mutató kiszámítása>
1,0 ml n-hexánt az edény falán finoman belecsepegtettünk az elkészített, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménybe (fagyasztva szárított pogácsára), és Automatic Lab-Mixer NS-8 keverővei (gyártó: Pasolina) körülbelül 10 másodpercig 3000 l/p fordulatszámon kevertük. A kapott elegyet 1 mm optikai úthosszúságú és 10 mm optikai útszélességű ultraibolya küvettába (gyártó: Shimadzu GLC Center) tettük, majd spektrofotométerrel (UV-240, gyártó: Shimadzu Corporation) 500 nm-es mérési hullámhosszon azonnal mértük az elegy zavarosságát. A kapott zavarossági
HU 227 300 Β1 értéket osztva a készítmény összes mennyiségével [a hatóanyag és a hordozóanyag összes mennyisége (tömege)] kapjuk a bomlási mutatót.
<A finomrészecske-frakció kiszámítása>
Egy az elkészített, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt behelyeztünk a szárazpor-inhalátorba, és a készülék használatával előírt nagyságú levegőütést adtunk a készítményre. Az így előállt finom porított készítményt közvetlenül az „A” berendezésbe (ikerimpinger, gyártó: Copley, Nagy-Britannia) bocsátottuk, ahogy a European Pharmacopoeia ismerteti (harmadik kiadás, pótkötet, 2001. 113-115.). Ezután összegyűjtöttük a berendezés 1. tányérjában, illetve 2. tányérjában lévő oldószert, és az
1. tányérban vagy a 2. tányérban lévő összes oldószerben tartalmazott hatóanyagot a fagyasztva szárított készítményben lévő hatóanyag típusának megfelelő alkalmas eljárással vizsgáltuk, például biológiai vizsgálattal (bioassay) vagy HPLC-vel {lásd Lucas és társai jelentését [Pharm. Rés., 15 (4), 562-569 (1998)] és lida és társai jelentését [Yakugaku Zasshi, 119 (10), 752-762 (1999)]}. A várhatóan a tüdőbe juttatandó frakció az, amelyik a 2. tányérban van (az ebben a frakcióban visszanyert részecskék aerodinamikai átmérője 6,4 pm vagy ennél kisebb). A hatóanyagnak azt a részhányadát, ami a 2. tányért eléri, és itt nyerjük vissza, általában finomrészecske-frakciónak nevezzük (az a mennyiség, ami várhatóan eléri a tüdőt), és mércének vesszük a tüdőn át történő beadással inhalálásra való alkalmasság értékelésekor.
Az alább megadott példákban és összehasonlító példákban meghatároztuk az 1. tányérban és 2. tányérban tartalmazott hatóanyagok mennyiségét, és a 2. tányérban lévő hatóanyag tömegmennyiségét elosztottuk a kilövellt hatóanyagok összes tömegmennyiségével (az 1. tányérban és a 2. tányérban tartalmazott hatóanyagok összes tömegmennyisége, a továbbiakban: „1. tányér+2. tányér”), hogy kiszámítsuk a finomrészecske-frakciót. Ezen túlmenően a European Pharmacopoeiában az ikerimpinger (gyártó: Copley, NagyBritannia) használatakor rendszerint kikötik, hogy 60 l/p, azaz 1 l/mp levegőelszívási áramlási sebességgel szívást alkalmaznak, és így a példákban és az összehasonlító példákban mi is ezt a gyakorlatot követtük.
1. kiviteli alak Szárazpor-inhalátor (1. levegősugaras típus)
A találmányban használt levegősugaras típusú szárazpor-inhalátor egyik kiviteli alakját az 1. ábra segítségével ismertetjük. A szárazpor-inhalátor egy levegősugarat kilövellő típusú készülék, amely finom részecskékre bontja, és a tüdőbe juttatja az 1 edény fenekén elhelyezett nem por alakú 2 fagyasztva szárított készítmény egy egységét vagy több adagját. A készülék magában foglal egy 5 tűrészt, amelyben egy 3 levegősugár-áramlási út és egy 4 kibocsátó áramlási út van, egy 7 levegőbeszívó tagot, amelyben egy az 5 tűrész alapvégéhez kapcsolódó 6 inhalálónyílás van, egy az 5 tűrészt körülvevő az 1 edényt is tartó 8 cső alakú biztonsági fedelet és egy 9 levegőnyomás-bevezető eszközt.
A kézzel működtetett 9 levegőnyomás-bevezető eszköz magában foglal egy üreges 10 harmonikatestet. A 10 harmonikatestben van egy 11 szívószeleppel ellátott 12 szívónyílás és egy 13 kibocsátószeleppel ellátott 14 kibocsátónyílás. A 14 kibocsátónyílás az 5 tűrész 3 levegősugár-áramlási útjának alapvégén kialakított 15 összekötő nyíláshoz kapcsolódik, és összeköttetésben van a 3 levegősugár-áramlási úttal. A 10 harmonikatestre nyomóerőt adva, és így a 10 harmonikatestet olyan helyzetbe összenyomva, amelyben a 11 szívószelep zárva van, a 13 kibocsátószelep kinyílik, és a 10 harmonikatestben lévő levegő a 3 levegősugár-áramlási úton kiáramlik a 14 kibocsátónyílásból az 1 edénybe. Amikor viszont az erő megszűnik, a 10 harmonikatest - rugalmas visszaállító erejének hatására - kitágul egy olyan helyzetbe, amelyben a 13 kibocsátószelep zárva van, a 11 szívószelep kinyílik, és levegő áramlik a 10 harmonikatestbe.
A szárazpor-inhalátor használatakor, ahogyan ez az 1. ábrán látható, az 1 edényt behelyezzük a 8 cső alakú biztonsági fedélbe, az 1 edény 1a dugóját az 5 tűrész kilyukasztja, és így a 3 levegősugár-áramlási út és a 4 kibocsátó áramlási út összeköttetésbe kerül az 1 edény belsejével. Ha ebben az állapotban a 9 levegőnyomás-bevezető eszköz 10 harmonikateste összehúzódik, hogy a 14 kibocsátónyílásból kiengedje a levegőt, akkor ez a levegő keresztülmegy a 3 levegősugár-áramlási úton, és kilövell az 5 tűrész hegyéből az 1 edényben lévő 2 fagyasztva szárított készítmény felé. A fellépő levegőütés hatására a 2 fagyasztva szárított kompozíció finom részecskékké alakul, amely azután keresztülmegy az 5 tűrész 4 kibocsátó áramlási útján, és a 7 levegőbeszívó tag 6 inhalálónyílásán távozik. A használó (a beteg) a 7 levegőbeszívó tag 6 inhalálónyílásából belélegzi ezeket a finom részecskéket, mire a 2 fagyasztva szárított kompozíció finom részecskéi bejutnak a használó (a beteg) tüdejébe. A találmány céljára használható edény dugójának anyagára nincs korlátozás, és a gyógyszerek vagy vegyületek tárolására szolgáló edényekhez rendszerint használt anyagok, mint például gumi, műanyag, alumínium vagy hasonlók közül választható.
A fenti levegősugaras típusú szárazpor-inhalátor esetében a levegősugár mennyisége körülbelül 20 ml-re, az edény térfogata körülbelül 5 ml-re, a 3 levegősugár-áramlási út átmérője körülbelül 1,2 mm-re és a 4 kibocsátó áramlási út átmérője körülbelül
1,8 mm-re van állítva.
Meg kell azonban jegyezni, hogy erre vonatkozólag nincs korlátozás. A 3 levegősugár-áramlási út átmérője és a 4 kibocsátó áramlási út átmérője előnyös módon az edény mérete szerint változik és így tovább. Az átmérők tetszés szerint lehetnek 0,3-10 mm-esek, előnyösen 0,3-7 mm-esek, még előnyösebb módon 0,5-5 mm-esek.
Ezen túlmenően a 9 levegőnyomás-bevezető eszközt illetően, az inhalálással történő beadáshoz szükséges finom részecskék kibocsátási mennyisége a
HU 227 300 Β1 harmonikatest összenyomási sebességének beállításával állítható. A beállítás végezhető olyan levegősugárral is, amely a 2 fagyasztva szárított készítmény legnagyobb részét finom részecskékre bontja.
2. kiviteli alak Szárazpor-inhalátor (1. öninhaláló típus)
A találmányban használt öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor egyik kiviteli alakját (első kiviteli alakját) a
2. ábra segítségével ismertetjük. A 2. ábrán látható szárazpor-inhalátor magában foglal egy 5 tűrészt, amelynek egy 16 szívóáramlási útja és egy 17 levegőbevezető áramlási útja van, egy 8 cső alakú biztonsági fedelet és egy 19 levegőbeszívó tagot, amelynek van egy 18 inhalálónyílása és összeköttetésben van a szívóáramlási úttal. A 19 levegőbeszívó tag az 5 tűrész 16 szívóáramlási útjának alapvégéhez kapcsolódik.
A szárazpor-inhalátor használatakor, ahogyan a 2. ábrán látható, az 1 edényt behelyezzük a 8 cső alakú biztonsági fedélbe, az 1 edény 1a dugóját az 5 tűrész kilyukasztja, és így a 16 szívóáramlási út és a levegőbevezető áramlási út összeköttetésbe kerül az 1 edény belsejével. Ebben a helyzetben a használó (a beteg) által kifejtett inhalálónyomás hatására az 1 edényben lévő levegő a 16 szívóáramlási úton át kiszívódik a 18 inhalálónyílásból, és ezzel egy időben a külső levegő az 1 edénybe áramlik, amely most negatív nyomáson van a 17 levegőbevezető áramlási úttól. Ekkor a 2 fagyasztva szárított kompozíció az azt érő levegő ütésének hatására finom részecskékké alakul, és a keletkezett finom részecskék a 18 inhalálónyílásból a 16 szívóáramlási úton át a használó (a beteg) tüdejébe jutnak.
Ezen túlmenően ezt a szárazpor-inhalátort úgy állítjuk be, hogy a 2 fagyasztva szárított készítmény legnagyobb része finom részecskékké alakul, és a használó (a beteg) egyetlen belégzésével ürül ki a 18 inhalálónyílásból. Úgy tekintjük, hogy a használó (beteg) egy belégzésekor a levegő áramlási sebessége 5-300 l/p, előnyös módon 10-200 l/p, még előnyösebb módon 10-100 l/p, de a találmány szerinti, öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor kiviteli alakját úgy módosítottuk, hogy összhangban legyen a készülék használójának (betegnek) a légzőképességével. A 2. ábrán látható szárazpor-inhalátor esetében a kérdéses használó (beteg) légzőképességével összhangban az edény térfogata körülbelül 10 ml-re, a 17 levegőbevezető áramlási út átmérője és a 16 szívóáramlási út átmérője körülbelül 1,5 mm-re van beállítva. Ennek eredményeként a beállítások olyanok, hogy a 2 fagyasztva szárított készítmény úgy alakul finom részecskékké, és úgy ürül ki a 18 inhalálónyílásból, hogy a használó (beteg) egyetlen belégzése révén gyakorlatilag nem marad vissza készítmény.
3. kiviteli alak Szárazpor-inhalátor (2. öninhaláló típus)
A találmányban használt öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor egyik kiviteli alakját (második kiviteli alakot) a 3. ábra segítségével írjuk le. A 3. ábrán látható szárazpor-inhalátor ugyanolyan, mint az 1. ábrán látható levegősugaras típusú szárazpor-inhalátor azzal az eltéréssel, hogy a levegőnyomás bevezetésére használt 10 harmonikatestet a 15 összekötő nyílásból eltávolítottuk. Az 1. ábra szerinti, levegősugaras típusú szárazpor-inhalátor 4 kibocsátó áramlási útja egy 16 szívóáramlási útnak, a 3 levegősugár-áramlási út egy 17 levegőbevezető áramlási útnak és a 6 inhalálónyílással ellátott 7 levegőbeszívó tag egy 18 inhalálónyílással ellátott 19 levegőbeszívó tagnak felel meg.
A kérdéses öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor használatakor a fő pontok ugyanazok, mint a 2. ábrán látható szárazpor-inhalátor esetében. A használó (beteg) belégzése révén az 1 edényben lévő levegő a szívóáramlási úton át beszívódik a 18 inhalálónyílásból, és ezzel egy időben a külső levegő beáramlik az 1 edénybe, amely most negatív nyomáson van a levegőbevezető áramlási úttól. A levegő ezen beáramlásának kísérőjeként keletkezett levegőütés a 2 fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítja. A keletkezett finom részecskék a 18 inhalálónyílásból a használó (beteg) tüdejébe jutnak. Ahogy korábban már említettük, a használó (beteg) egy belégzésekor a levegő áramlási sebessége általában 5-300 l/p, a 3. ábrán látható szárazpor-inhalátor esetében azonban a kérdéses használó (beteg) légzőképességével összhangban az edény térfogata körülbelül 5 ml-re, a 17 levegőbevezető áramlási út átmérője körülbelül 1,2 mm-re és a 16 szívóáramlási út átmérője körülbelül 1,8 mm-re volt beállítva. Ennek eredményeként a beállítások olyanok, hogy a 2 fagyasztva szárított készítmény legnagyobb része finom részecskékké alakul, és a 18 inhalálónyílásból a használó (beteg) egyetlen belégzése révén ürül ki.
Ha az öninhaláló típusú szárazpor-inhalátort ily módon alakítjuk ki, akkor 9 levegőnyomás-bevezető eszköznek, mint például egy 10 harmonikatestnek a 15 összekötő nyílásba való oldható behelyezésével az öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor levegősugaras típusúvá alakítható. Ily módon egyetlen szárazpor-inhalátor igény szerint akár öninhaláló típusú, akár levegősugaras típusú inhalátorként használható.
Valamennyi fent ismertetett, találmány szerinti szárazpor-inhalátor tekintet nélkül arra, hogy öninhaláló típusú vagy levegősugaras típusú, kialakítható úgy, hogy lehetőség van a levegőütés méretének kiválasztására és beállítására úgy, hogy a fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké alakul, amelyek közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kevesebb, előnyös módon 5 pm vagy ennél kevesebb, és a kompozíció csaknem maradék nélkül távozik.
4. kiviteli alak Szárazpor-inhalátor (3. öninhaláló típus)
A találmányban használt öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor egyik kiviteli alakját (harmadik kiviteli
HU 227 300 Β1 alakját) a 4-10. ábrák kapcsán ismertetjük. A 4. ábra a szárazpor-inhalátor axonometrikus képe, az 5. ábra a szárazpor-inhalátor metszete. Ezenkívül a 6a. ábra a szárazpor-inhalátor egy részletének metszete, ahol az 5 tűrész és a szárazpor-inhalátor 31 szívónyílása látható, a 6b. ábra pedig az 5 tűrész oldalnézete. A 7-10. ábrák továbbá a szárazpor-inhalátor működését magyarázó metszetek.
A szárazpor-inhalátor tartalmaz egy 5 tűrészt, amelyben ki van alakítva egy 16 szívóáramlási út és egy 17 levegőbevezető áramlási út, egy 22 tartót az 1 edény tartására, egy 20 házkamrát az 1 edénynek a 22 tartóval való befogadására, egy a 20 házkamrában lévő 23 vezető alkatrészt a 22 tartónak az 5 tűrész axiális irányában való vezetésére, valamint egy 24 tartóműködtető részt a 22 tartónak a 23 vezető alkatrész mentén való előremozgatására és visszahúzására. Ezek mind egy cső alakú 21 házban helyezkednek el. Ezen túlmenően a 21 ház hegyén van egy 31 szívónyílással ellátott 32 szájdarab, amely összeköttetésben van az 5 tűrész 16 szívóáramlási útjával.
Ahogyan ez a 7. ábrán részletesen látható, a ház egy 26 alaptestből és egy 27 fedélből van kialakítva. A 26 alaptestben egy 25 eltávolítási és behelyezés! nyílás van kialakítva olyan helyzetben, amelyben a tartó vissza van húzva, a 27 fedél pedig nyitja és zárja a 25 eltávolítási és behelyezési nyílást. A 27 fedél a 21A forgópánttal a ház 26 alaptestéhez van kötve, és a 27 fedélben van egy 28 ablak annak ellenőrzésére, hogy az 1 edény meg van-e töltve.
A 21 ház falában van egy 29 bevezetőnyílás a külső levegő bevezetésére, és a 29 bevezetőnyílásnál egy 30 visszacsapó szelep van beépítve. Ezen túlmenően a 21 ház hegyén egy 32 szájdarab van. Amikor a szárazpor-inhalátor nincs használatban, a 32 szájdarab 31 szívónyílását egy 32a sapka fedi.
Az 5 tűrész alapvégén egy perem alakú 33 elválasztóelem van kialakítva, a 17 levegőbevezető áramlási út egyik vége átmegy ezen a 33 elválasztóelemen, és a 33 elválasztóelem egyik külső kerületi irányába nyílik. Ezen túlmenően a 33 elválasztóelem külső peremétől egy 34 kerületi falrész terjed ki a 32 szájdarab 31 szívónyílása felé. Az 5 tűrész a 33 elválasztóelemnek a 21 ház hegyrészébe való beillesztésével kerül beépítésre a 21 házba. Ezzel a beépítéssel a 21 ház axiális iránya és az 5 tűrész axiális iránya egy egyenesbe kerül.
A 22 tartóhoz egy, az 1 edénynek a 22 tartóról való felemelésére és eltávolítására szolgáló 35 eltávolítótag kapcsolódik, és a 35 eltávolítótagon egy 36 emelőkar van kialakítva az 1 edény felemelésére.
A 24 tartóműködtető rész magában foglal egy 37 mechanizmusrészt a 22 tartó oda-vissza mozgatására a 21 ház axiális iránya mentén és egy működtetőkart a 37 mechanizmusrész működtetésére. A 37 mechanizmusrész magában foglal egy 39 csatlakozót. A 39 csatlakozó egyik vége egy 40 forgópánttal a 22 tartóhoz kapcsolódik, a 39 csatlakozó másik vége pedig egy 41 forgópánttal a 27 fedélhez kapcsolódik.
A 27 fedél a fent említett működtetőkarként is használatos. A 27 fedél nyitása és zárása révén a 22 tartó előretolódik és visszahúzódik a 23 vezető alkatrész mentén.
A 27 fedelet lenyomó erő támadáspontját a 7. ábra szerinti C nyíl mutatja. Azaz a 21A forgópánttól a támadáspontig terjedő távolság nagyobb, mint a 21A forgópánttól a 41 forgópántig terjedő távolság. Ennek eredményeként az emelőszabálynak megfelelően a 27 fedél (működtetőkar) az 1 edény 1a dugójának az 5 tűrésszel való kilyukasztásához szükséges erőnél kisebb erővel működtethető.
Ezen túlmenően, ahogyan ez a 6. ábrán látható, a szárazpor-inhalátorban 42 második bevezetőutak vannak kialakítva a levegő kiegészítő bevezetésére. A porrá alakított fagyasztva szárított készítménynek a 32 szájdarabból való szívásakor külső levegő áramlik át a 42 második bevezetőutakon, és beáramlik a 32 szájdarab 31 szívónyílásába. Ennek eredményeként a szárazpor-inhalátor anélkül használható, hogy ez akár csökkent tüdőkapacitású használónak (betegnek), akár gyermekkorú betegnek terhelést jelentene. Megjegyezzük, hogy a 42 második bevezetőutak elhagyhatók.
Az 5 tűrész 33 elválasztóelemében 42a bevezetőhornyok, a 34 kerületi falrészben 42b bevezetőhornyok vannak. A 32 szájdarabnak az 5 tűrész 34 kerületi falrészébe való illesztésével a 42 második bevezetőutak így a 32 szájdarabból és a 42a és 42b bevezetőhornyokból vannak kialakítva.
A 32 szájdarab és a 21 ház között egy vékony 43 rés van kialakítva, és a 42 második bevezetőutak egyik vége a 43 rés révén kifelé nyílik, míg a 42 második bevezetőutak másik vége a 32 szájdarab 31 szívónyílásába nyílik.
Ezen túlmenően, ahogyan ez a 6. ábrán látható, a 31 szívónyílásban van egy 46 levegőzőlyukakkal ellátott 47 fal. Következésképpen még abban az esetben is, ha a 2 fagyasztva szárított készítményre adott levegőütés szívóerő vagy hasonló hiányában kicsi, és a 2 fagyasztva szárított készítménynek egy része nem alakul porrá, a nem por alakú rész porrá alakítható, amikor áthalad a 47 fal 46 levegőzőlyukain.
Ezen túlmenően, ahogyan ez a 6a. ábrán látható, az 5 tűrész 17 levegőbevezető áramlási útjának 17a végnyílása közelebb van a 2 fagyasztva szárított készítményhez, mint a 16 szívóáramlási út 16a végnyílása. Ennek eredményeként a 17 levegőbevezető áramlási út 17a végnyílásából az 1 edénybe áramló levegő áramlási sebességének csökkenése, amennyire lehetséges, megszüntethető, és így hatásos levegőütés adható a 2 fagyasztva szárított készítményre. Ezen túlmenően amiatt, hogy az 5 tűrész 16 levegőbevezető áramlási útjának 16a végnyílása távolabb van a 2 fagyasztva szárított készítménytől, mint a 17 levegőbevezető áramlási út 17a végnyílása, a 2 fagyasztva szárított készítményből a lehető legtöbb finom porrá alakítható az 1 edényben, mielőtt szívás révén az 5 tűrész 16 szívóáramlási útjába kerül.
HU 227 300 Β1
A szárazpor-inhalátort a következőképpen használják. Először, ahogyan ez a 7. ábrán látható, a 21 ház 25 eltávol ítási és behelyezés! nyílásának nyitásához fel kell emelni a 27 fedelet, miáltal a 22 tartó visszahúzódik, hogy elérje a 21 ház 25 eltávolítás! és behelyezés! nyílását. Ezután be kell helyezni az 1 edényt a 22 tartóba úgy, hogy az 1a dugó előre nézzen. Ezután a 27 fedelet le kell nyomni, hogy a 21 ház 25 eltávolítás! és behelyezés! nyílása záródjon, ahogyan ez a 8. ábrán látható, miáltal a 22 tartót a 39 csatlakozó az 5 tűrész felé tolja, és az 5 fűrész kilyukasztja az 1 edény 1a dugóját, ily módon összeköttetést létesítve a 16 szívóáramlási út és az 5 tűrész 17 levegőbevezető áramlási útja között az 1 edény belsejével. Ezután az 1 edényben lévő levegő a használó (a beteg) belégzési nyomása révén az 5 tűrész 16 szívóáramlási útján át kiszívódik a 32 szájdarab 31 szívónyílásából. Ekkor az 1 edény belseje negatív nyomásúvá válik, a 30 visszacsapó szelep kinyílik, és az 5 tűrész 17 levegőbevezető áramlási útján át külső levegő áramlik az 1 edénybe. Ennek eredményeként egy levegőütés keletkezik az 1 edényben, és a 2 fagyasztva szárított készítmény finom részecskékké bomlik. A keletkezett finom részecskék a 31 szívónyílásból a 16 szívóáramlási úton a használó (a beteg) tüdejébe jutnak. Használat után a 27 fedelet fel kell emelni, hogy a 22 tartó visszahúzódjon a 21 ház 25 eltávolítás! és behelyezés! nyílásáig, majd a 36 emelőkarral fel kell emelni a 35 eltávolítótagot, és el kell távolítani az 1 edényt a 22 tartóból.
Még abban az esetben is, ha fordítva fúvódik levegő az 1 edénybe, a 30 visszacsapó szelep megakadályozza, hogy a 2 fagyasztva szárított készítmény kifelé távozzon.
Ahogy korábban már említettük, a használó (a beteg) egy belégzésekor a levegő áramlási sebessége általában 5-300 l/p, de a 4-10. ábrákon látható szárazpor-inhalátorral a használó (a beteg) légzőképességével összhangban az edény térfogata körülbelül 5 ml-re, a 17 levegőbevezető áramlási út átmérője körülbelül
2,5 mm-re és a 16 szívóáramlási út átmérője körülbelül
2,5 mm-re van beállítva. Ennek eredményeként a beállítások olyanok, hogy a 2 fagyasztva szárított készítmény legnagyobb része finom részecskékké alakul, és a 31 szívónyílás a használó (a beteg) egyetlen belégzése révén ürül ki.
A szárazpor-inhalátor (az öninhaláló típus) további kiviteli alakjai a 11-13. ábrákon láthatók.
A 11. ábrán látható szárazpor-inhalátor (4. öninhaláló típus) egy 48 működtetőelemmel van ellátva, amely szabadon forog a 21 ház kerületi irányában, ahogy a nyíl mutatja. A tartóműködtető rész nem ábrázolt mechanizmusrésze magában foglal egy csavarvonal alakú hornyot és egy követőelemet, amely a csavarvonal alakú horonyba benyúlik. A 48 működtetőelem elfordulásakor ez az elfordulás a 22 tartó lineáris mozgásává alakul az 5 fűrész axiális irányában. Megjegyezzük, hogy a 48 működtetőelem elfordulási szöge körülbelül 180°.
A 12. és 13. ábrán látható szárazpor-inhalátor (5. öninhaláló típus) magában foglal egy 49 működtetőelemet, amely úgy van beépítve, hogy szabadon elfordítható a 21 házban. A tartóműködtető rész nem ábrázolt mechanizmusrésze magában foglal egy adagolócsigát. A 49 működtetőelem elfordulásakor ez az elfordulás a 22 tartó lineáris mozgásává alakul az 5 tűrész axiális irányában. A 22 tartó visszahúzható a 21 ház hátuljából.
1-13. példák. 1-4. összehasonlító példák lnterferon-α (IFN-a) alapfolyadékot (hatásosság:
2χ107 lU/ml) membránszűrőn sómentesítettünk (Ultrafree 15, gyártó: Millipore). A kapott sómentes IFN-a alapfolyadék 0,25 ml-ét és bármelyik hordozóanyagból 2 mg-ot, ahogyan ez az 1. táblázatban látható, edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízzel (injekció tisztaságú desztillált víz), hogy a térfogat edényenként 0,5 ml legyen, és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú (pogácsaszerű), fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt (fagyasztva szárított pogácsákat) tartalmazó edényt behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazporinhalátorba (amelynek 10 harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes; 1. ábra), amelyben a 3 levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a 4 kibocsátó áramlási út átmérője pedig
1,8 mm volt.
Bebizonyosodott, hogy körülbelül 20 ml levegőmennyiségnek (körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés adásával) a szárazpor-inhalátorból az edénybe való bevezetésével az edényben lévő, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsa finom részecskékké alakult, és a finom részecskék a 4 kibocsátó áramlási úton egy pillanat alatt kilövelltek az edényből. A finom részecskéket részecskeméret-eloszlásmérővel [Aerosizer, gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA; R. W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)] gyűjtöttük össze, amelyet egy Aerobreather készülékkel [gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA; R. W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)] kötöttünk össze. Az Aerobreather egy mesterséges tüdő, amellyel közvetlenül mérhető az edényből kilövellt részecskék részecskeméreteinek eloszlása (mérési körülmények: légzési sebesség: 60 l/p, légzési térfogat: 1 I, gyorsulás: 19). A létrejött finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását ily módon mértük, és a részecskeméretek eloszlásából kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) minden fagyasztva szárított kompozícióra vonatkozóan az 1. táblázat tartalmazza.
(Itt és a táblázatokban SD a standard vagy mérvadó eltérés. MMAD a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő).
HU 227 300 Β1
1. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
Példák
1. IFN-a+izoleucin 0,225 1,614±1,590
2. IFN-a+valin 0,173 1,091±1,390
3. IFN-a+leucin 0,221 1,120±1,416
4. IFN-a+fenil-alanin 0,264 1,053±1,405
5. IFN-a+alanin 0,168 1,456±1,403
6. IFN-a+glicin 0,171 1,951±1,419
7. IFN-a+3-alanin 0,109 2,420±1,525
8. IFN-a+y-amino-vajsav 0,139 2,103±1,546
9. IFN-a+taurin 0,136 2,132±1,526
10. IFN-a+D-mannitol 0,180 2,128±1,575
1! IFN-a+laktóz 0,077 2,848±1,837
12. IFN-a+p-ciklodextrin 0,176 3,700±1,526
13. IFN-a+PEG4000 0,161 2,759±1,577
Összehasonlító példák
1. IFN-a+dextran 40 0,002 egyáltalán nem oszlik szét, a mérés lehetetlen
2. IFN-a+dextran 70 0,002 egyáltalán nem oszlik szét, a mérés lehetetlen
3. IFN-a+chondroitinszulfat 0,001 egyáltalán nem oszlik szét, a mérés lehetetlen
4. IFN-a+pullulan 0,001 egyáltalán nem oszlik szét, a mérés lehetetlen
Valamennyi példa és összehasonlító példa esetében az IFN-a-t és a hordozóanyagot tartalmazó, az 1. táblázatban látható fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. 40 Ahogyan ez az 1. táblázatban látható, a 0,002 vagy kisebb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat (1-4. összehasonlító példák) a körülbelül 35 m/mp-es levegösebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett le- 45 vegőütés nem bontotta részekre, így nem lehetett finom részecskéket létrehozni. Másrészt a 0,077 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat (1-13. példák) a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és 40 ml/mp-es átfo- 50 lyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 pm-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé 55 váltak.
Az 1., 2., 3., 4., 5. és 6. példára vonatkozóan a szárazpor-inhalátorból kilövellő finom részecskék részecskeméreteinek eloszlása a 14., 15., 16., 17., 18., illetve 19. ábrán látható. 60
14-26. példák. 5-8. összehasonlító példák pl interleukin-α (IL—a.) alapfolyadékot (hatásosság: 1x10® lU/ml) és bármelyik hordozóanyagból 2 mg-ot, ahogyan ez a 2. táblázatban látható, edényekbe töltöttünk (csőátmérő 18 mm), feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízzel, hogy a térfogat edényenként 0,5 ml legyen, és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú (pogácsaszerű), fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsák) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított kompozícióval (fagyasztva szárított pogácsák) töltött edényt behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek 10 harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes; ! ábra), amelyben a 3 levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a 4 kibocsátó áramlási út átmérője pedig
1,8 mm volt.
Ugyanúgy, mint az 1-13. példáknál, az inhalátort egy Aerosizerhez (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA) csatlakoztattuk, amelyet egy mesterséges tüdőként működő Aerobreather készülékkel kötöttünk össze, és körülbelül 20 ml levegőmennyiséget vezettünk az inhalátorból az edénybe. Ily módon körül25
HU 227 300 Β1 belül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk a fagyasztva szárított pogácsákra. Ennek eredményeként a levegősugaras típusú szárazporinhalátor 3 levegősugár-áramlási útjából levegő áramolt az 1 edénybe. Megfigyelhető volt, hogy az edényben lévő nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt a levegőütés finom részecskékké alakította. A finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását az
Aerobreatherrel összekötött Aerosizerrel mértük (mérési körülmények: légzési sebesség: 60 l/p, légzési térfogat: 1 I, gyorsulás: 19). Atömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD) az inhalátorból kilövellt fi5 nőm részecskék részecskeméreteinek eloszlásából számoltuk ki. A bomlási mutatót és a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
Példák
14. IL-1a+izoleucin 0,172 1,539±1,527
15. IL-1 a+valin 0,195 1,337±1,440
16. IL-1a+leucin 0,220 1,115±1,464
17. IL-1 a+fenil-alanin 0,314 1,391±1,496
18. IL-1a+alanin 0,129 2,070±1,647
19. IL-1 a+glicin 0,110 1,978±1,420
20. IL-1 α+β-alanin 0,106 2,204±1,509
21. IL—1 α+γ-amino-vajsav 0,166 2,149±1,534
22. IL-1 a+taurin 0,147 2,026±1,520
23. IL-1a+D-mannitol 0,124 1,765+1,460
24. IL-1 a+laktóz 0,097 3,681±1,851
25. IL— 1 α+β-ciklodextrin 0,178 3,234±1,515
26. IL-1a+PEG4000 0,116 2,494±1,547
Összehasonlító példák
5. IL-1a+dextran 40 0,001 egyáltalán nem oszlik szét, a mérés lehetetlen
6. IL-1a+dextran 70 0,002 egyáltalán nem oszlik szét, a mérés lehetetlen
7. IL—1 a+chondroitinszulfát 0,001 egyáltalán nem oszlik szét, a mérés lehetetlen
8. IL-1 a+pullulan 0,001 egyáltalán nem oszlik szét, a mérés lehetetlen
Az IL—1a-t és a hordozóanyagot tartalmazó, a 2. 45 táblázatban látható valamennyi fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahogyan ez a 2. táblázatban látható, a 0,002 vagy kisebb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva 50 szárított pogácsákat (5-8. összehasonlító példák) a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés nem bontotta részekre, így nem lehetett finom részecskéket létrehozni. Másrészt a 0,097 vagy 55 nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat (14-26. példák) a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 μΐτι-nél kisebb tömegmedián 60 szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak.
27-37. példák
Interferon- (IFN-γ) alapfolyadékot (hatásosság: 1x107 lU/ml) membránszűrőn (Ultrafree 15, gyártó: Millipore) sómentesítettünk. A kapott sómentes IFN-γ alapfolyadék 0,01 ml-ét és bármelyik hordozóanyagot, ahogyan ez a 3. táblázatban látható, edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízzel, hogy a térfogat edényenként 0,5 ml legyen, és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú (pogácsaszerű), fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsák)
HU 227 300 Β1 bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel (fagyasztva szárított pogácsák) töltött edényt behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek 10 harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes; 1. ábra), amelyben a 3 levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a 4 kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt.
Ugyanúgy, mint az 1-13. példáknál, az inhalátort egy Aerosizerhez (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA) csatlakoztattuk, amelyet egy mesterséges tüdőként működő Aerobreather készülékkel kötöttünk össze, és körülbelül 20 ml levegőmennyiséget vezettünk az inhalátorból az edénybe. Ily módon körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk a fagyasztva szárított pogácsákra. Ennek eredményeként a levegősugaras típusú szárazporinhalátor 3 levegősugár-áramlási útjából levegő áramolt az 1 edénybe. Megfigyelhető volt, hogy az edényben lévő nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt a levegőütés finom részecskékké alakította. A finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását az Aerobreatherrel összekötött Aerosizerrel mértük (mérési körülmények: légzési sebesség: 60 l/p, légzési térfogat: 1 I, gyorsulás: 19). Atömegmedián szerinti aero10 dinamikai átmérőt (pm±SD) az inhalátorból kilövellt finom részecskék részecskeméreteinek eloszlásából számoltuk ki.
Ezen túlmenően valamennyi fagyasztva szárított készítmény esetében a finom részecskék finomrészecske-frakciójának (%) kiszámításához, és így a tüdőn át történő beadás hatékonyságának értékeléséhez a szárazpor-inhalátor alkalmazásával körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk az edénybe töltött fagyasztva szárított pogácsára, és a keletkezett porított, finom részecske formájú, fagyasztva szárított készítményt közvetlenül egy ikerimpingerbe (gyártó: Copley, Nagy-Britannia) bocsátottuk. Ezután összegyűjtöttük az 1. és 2. tányérban lévő oldószert, az 1. tányérban és a 2. tányérban lévő összes oldószerben tartalmazott IFN-y-t biológiai vizsgálati módszerrel (bioassay) vizsgáltuk. A 2. tányérban nyert IFN-γ mennyiségének (tömegének) a kilövellt IFN-γ teljes mennyiségével (tömegével) (1. tányér+2. tányér) osztva kapott érték a finomrészecskefrakció (%). A készülékből kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD), valamint a finomrészecskefrakciót minden fagyasztva szárított kompozícióra vonatkozóan a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MM AD) Finomrészecskefrakció (%)
27. IFN-y+Leu (2,5 mg) 0,197 1,814±1,538 72,0
28. IFN-y+Val (2,5 mg) 0,207 1,553±1,451 50,2
29. IFN-y+lle (2,5 mg) 0,185 1,652± 1,479 53,0
30. IFN-y+Phe (2,5 mg) 0,215 1,322±1,443 74,0
31. IFN-y+Leu (0,5 mg)+Val (2 mg) 0,199 1,504±1,461 51,4
32. IFN-y+Leu (0,48 mg)+Val (1,92 mg)+Arg-HCI (0,2 mg) 0,159 1,500+1,464 52,0
33. IFN-y+Phe (1,2 mg)+Leu (0,3 mg)+Arg-HCI (0,2 mg) 0,191 1,264+1,383 67,0
34. IFN-y+Phe (1,2 mg)+Val (0,3 mg)+Arg-HCI (0,2 mg) 0,190 1,350+1,456 64,0
35. IFN-y+Phe (1,2 mg)+lle (0,3 mg)+Arg-HCI (0,2 mg) 0,181 1,230±1,386 67,0
36. IFN-y+Phe (1,0 mg)+Arg-HCI (0,2 mg) 0,269 1,280± 1,473 59,0
37. IFN-y+Leu (1,5 mg)+Val (1,0 mg)+D-mannitol (1,0 mg) 0,191 1,545±1,405 45,4
Leu: leucin, Val: valin, Ile: izoleucin, Phe: fenil-alanin, Arg-HCI: arginin-hidroklorid
Az IFN-γ-ΐ és a hordozóanyagot tartalmazó, a 3. táblázatban látható valamennyi fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahogyan ez a 3. táblázatban látható, a 0,159 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat (27-37. példák) a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 pm-nél kisebb közepes részecskeátmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, fi27
HU 227 300 Β1 nőm részecske formájú, porított készítménnyé váltak. Ezen túlmenően mindegyik kompozíció (IFN-y+hordozóanyag) esetében nagyon jó finomrészecske-frakciót kaptunk.
38-48. példák, 9-10. összehasonlító példák pg procaterol-hidrokloridot (gyártó: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) és bármelyik hordozóanyagból
1,5 mg-ot, ahogyan ez a 4. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú (pogácsaszerű), fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt behelyeztük egy olyan kialakítású öninhaláló típusú szárazpor-inhalátorba, amelyben a 17 levegő20
4. táblázat bevezető áramlási út átmérője 1,99 mm és a 16 szívóáramlási út átmérője 1,99 mm volt.
A kapott fagyasztva szárított készítmény tüdőn át történő beadásának értékeléséhez a fent említett öninhaláló típusú szárazpor-inhalátort egy ikerimpingerhez (gyártó: Copley, Nagy-Britannia) csatlakoztattuk (körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsára). Ezután összegyűjtöttük az 1., illetve a 2. tányérban lévő oldószert, és az 1. tányérban vagy a 2. tányérban lévő oldószerben tartalmazott procaterol-hidrokloridot HPLC-s eljárással vizsgáltuk. A 2. tányérban nyert procaterolhidroklorid mennyiségének a kilövellt procaterol-hidroklorid teljes mennyiségével (1. tányér+2. tányér) osztva kapott érték a finomrészecske-frakció (%, az a részarány, ami várhatóan eléri a tüdőt).
A bomlási mutatót és a finomrészecske-frakciót (%) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 4. táblázat tartalmazza.
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Finomrészecske-frakció (%)
Példák
38. Procaterol-HCI+izoleucin 0,199 61,1
39. Procaterol-HCI+valin 0,270 71,9
40. Procaterol-HCI+leucin 0,260 74,0
41. Procaterol-HCI+fenil-alanin 0,245 70,8
42. Procaterol-HCI+alanin 0,048 61,6
43. Procaterol-HCI+glicin 0,139 60,6
44. Procaterol-HCI+taurin 0,110 63,3
45. Procaterol-HCI+D-mannitol 0,144 60,7
46. Procaterol-HCI+p-ciklodextrin 0,138 69,1
47. Procaterol-HCI+PEG4000 0,102 63,6
48. Procaterol-HCI+nátrium-caprat 0,222 73,4
Összehasonlító példák
9. Procaterol-HCI+pullulan 0,001 0,0
10. Procaterol-HCI+dextran 40 0,003 0,0
Procaterol-HCI: procaterol-hidroklorid
Ahogyan ez a 4. táblázatban látható, a 0,003 vagy kisebb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt (fagyasztva szárított pogácsákat) (9-10. összehasonlító példák) a körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés nem bontotta részekre, míg a 0,048 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményeket (fagyasztva szárított pogácsákat) a fent említett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké alakította, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállítása.
49-58. példák, 11-14. összehasonlító példák 5 pg procaterol-hidrokloridot (gyártó: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) és bármelyik hordozóanyagot, ahogyan ez az 5. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított kompozíció (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját.
Ezután, mint a 38-48. példák esetében, a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töl28
HU 227 300 Β1 tött edényt behelyeztük egy olyan kialakítású öninhaláló típusú szárazpor-inhalátorba, amelyben a 17 levegőbevezető áramlási út átmérője 1,99 mm és a 16 szívóáramlási út átmérője 1,99 mm volt. Ezt használva egy ikerimpingerrel (gyártó: Copley, Nagy-Britannia) kiszá- 5 mítottuk a finomrészecske-frakciót (%) (körülbelül m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsákra). A bomlási mutatót és a finomrészecske-frakciót (%) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Finomrészecske-frakció (%)
Példák
49. Procaterol-HCI+4,5 mg izoleucin 0,170 57,2
50. Procaterol-HCI+7,5 mg izoleucin 0,156 52,8
51. Procaterol-HCI+4,5 mg leucin 0,214 74,0
52. Procaterol-HCI+7,5 mg leucin 0,191 58,0
53. Procaterol-HCI+4,5 mg valin 0,174 62,0
54. Procaterol-HCI+4,5 mg fenil-alanin 0,237 56,9
55. Procaterol-HCI+4,5 mg PEG4000 0,152 52,5
56. Procaterol-HCI+4,5 mg nátrium-caprat 0,168 51,4
57. Procaterol-HCI+4,5 mg alanin 0,023 58,5
58. Procaterol-HCI+7,5 mg alanin 0,018 50,7
Összehasonlító példák
11. Procaterol-HCI+4,5 mg pullulan 0,0003 0,0
12. Procaterol-HCI+7,5 mg pullulan 0,0002 0,0
13. Procaterol-HCI+4,5 mg dextran 40 0,0013 0,0
14. Procaterol-HCI+7,5 mg dextran 40 0,0010 0,0
Procaterol-HCI: procaterol-hidroklorid
Ahogyan ez az 5. táblázatban látható, a 0,0013 vagy kisebb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított kompozíciókat (fagyasztva szárított pogácsákat) (11-14. összehasonlító példák) a körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés nem bontotta részekre, míg a 0,018 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményeket (fagyasztva szárított pogácsákat) (49-58. példák) a fent említett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké alakította, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállítása.
59-64. példák pg procaterol-hidrokloridot (gyártó: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) és bármelyik hordozóanyagot, ahogyan ez a 6. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással.
Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután, mint a 38-48. példák esetében, a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított kompozícióval töltött edényt behelyeztük egy olyan kialakítású öninhaláló típusú szárazpor-inhalátorba, amelyben a 17 levegőbevezető áramlási út átmérője 1,99 mm és a 16 szívóáramlási út átmérője 1,99 mm volt. Ezt használva egy ikerimpingerrel (gyártó: Copley, Nagy-Britannia) kiszámítottuk a finomrészecske-frakciót (%) (körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsákra). A bomlási mutatót és a finomrészecske-frakciót (%) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 6. táblázat tartalmazza.
HU 227 300 Β1
6. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Finomrészecske-frakció
59. Procaterol-HCI+0,5 mg Leu-Val 0,104 74,5
60. Procaterol-HCI+1,5 mg Leu-Val 0,073 63,0
61. Procaterol-HCI+4,5 mg Leu-Val 0,039 53,1
62. Procaterol-HCI+0,375 mg Leu-Phe 0,168 81,9
63. Procaterol-HCI+0,5 mg Leu-Phe 0,222 76,1
64. Procaterol-HCI+0,75 mg Leu-Phe 0,181 79,1
Procaterol-HCI: procaterol-hidroklorid, Leu-Val: leucil-valin, Leu-Phe: leucil-fenil-alanin
Ahogyan ez a 6. táblázatban látható, a 0,039 vagy 15 nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményeket (fagyasztva szárított pogácsákat) a körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés az edényben könnyen finom részecs- 20 kékké alakította, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállítása.
65. példa pg procaterol-hidrokloridot (gyártó: Otsuka Phar- 25 maceutical Co., Ltd.) és 1,0 mg valint 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással.
Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 23 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a ka- 30 pott, nem por alakú (pogácsaszerű), fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt behelyeztük egy olyan kialakítású öninhaláló típusú szárazpor-inhalátorba, amelyben a 17 levegőbevezető áramlási út átmérője 4,01 mm és a 16 szívóáramlási út átmérője 4,01 mm volt. Ezt közvetlenül egy Aerosizerba (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA; mérési körülmények: légzési sebesség: 1 l/p, légzési térfogat: 0,1 I) lövelltük, amelyet Aerobreather készülékkel kötöttünk össze. Az Aerobreather egy mesterséges tüdő, amellyel közvetlenül mérhető a kilövellt részecskék részecskeméreteinek eloszlása (körülbelül 1 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 17 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsára), és mértük a kilövellt finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását. Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét a fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 7. táblázat tartalmazza.
7. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
65. Procaterol-HCI+valin 0,273 1,582±1,552
Procaterol-HCI: procaterol-hidroklorid
Ahogyan ez a 7. táblázatban látható, a 0,273 bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított ké- 45 szítményt (fagyasztva szárított pogácsát) a fent említett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké alakította, ezen túlmenően a fő részecskeátmérő 5 pm-nél kisebb volt, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállí- 50 tása.
66-70. példák
Inzulint (rekombináns humán inzulinkristály, gyártó: Biobras, Brazília; relatív aktivitás: 26,4 U/mg) 55 (1 mg, 2 mg) vagy inzulint és bármelyik hordozóanyagot, ahogyan ez a 8. táblázatban látható, 0,2 ml-ig feltöltöttünk injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: 60
Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután, mint a 38-48. példák esetében, a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt behelyeztük egy olyan kialakítású öninhaláló típusú szárazpor-inhalátorba, amelyben a 17 levegőbevezető áramlási út átmérője 1,99 mm és a 16 szívóáramlási út átmérője 1,99 mm volt. Ezt használva egy ikerimpingerrel (gyártó: Copley, Nagy-Britannia) kiszámítottuk a finomrészecskefrakciót (%) (körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsára). A bomlási mutatót és a finomrészecskefrakciót (%) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 8. táblázat tartalmazza.
HU 227 300 Β1
8. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Finomrészecske-frakció
66. 1 mg pogácsák 0,159 75,0
67. 1 mg inzulin+1,4 mg leucin 0,145 80,7
68. 1 mg inzulin+1,0 mg valin 0,110 79,4
69. 2 mg inzulin 0,177 42,4
70. 2 mg inzulin+1,4 mg leucin 0,137 65,1
Ahogyan ez a 8. táblázatban látható, tekintet nélkül arra, hogy volt-e jelen hordozóanyag vagy sem, a 0,110 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményeket (fagyasztva szárított pogácsákat) a fent említett levegöütés az edényben könnyen finom részecskékké alakította, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállítása.
71-75. példák mg inzulint (rekombináns humán inzulinkristály, gyártó: Biobras, Brazília; relatív aktivitás: 26,4 U/mg) és bármelyik hordozóanyagot (1,5 mg), ahogyan ez a 9. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttünk injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, mint az 1-37. példáknál, ezt közvetlenül egy Aerosizerba (gyártó: Amherst Process
Instrument, Inc., USA) lövelltük, amelyet összekötöttünk egy Aerobreather készülékkel (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA; mérési körülmények: légzési sebesség: 60 l/p, légzési térfogat: 1 I) (körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsára). Mértük a kilövellt finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD).
Továbbá ugyanúgy, mint a 38-48. példákban, a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt behelyeztük egy olyan kialakítású öninhaláló típusú szárazpor-inhalátorba, amelyben a levegőbevezető áramlási út átmérője 1,99 mm és a szívóáramlási út átmérője 1,99 mm volt. Ezt használva egy ikerimpingerrel (gyártó: Copley, Nagy-Britannia) kiszámítottuk a finomrészecske-frakciót (%) (körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsára).
A levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját, tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) és az öninhaláló típusú szárazpor-inhalátorral nyert finom részecskék finomrészecske-frakcióját (%) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 9. táblázat tartalmazza.
9. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD) Finomrészecske-frakció (%)
71. inzulin+izoleucin 0,124 1,759±1,425 71,1
72. inzulin+leucin 0,250 1,954± 1,454 74,1
73. inzulin+valin 0,124 2,007±1,438 72,1
74. inzulin+fenil-alanin 0,204 1,872±1,477 62,0
75. inzulin+D-mannitol 0,160 2,239±1,435 61,2
Ahogyan ez a 9. táblázatban látható, a 0,124 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményeket (fagyasztva szárított pogácsákat) a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés vagy a körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel kel55 tett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké alakította. Ezen túlmenően a körülbelül 95 m/mp-es levegősebességgel és 295 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés által létrehozott finom részecskék közepes részecskeátmérője 5 μΐτι-nél kisebb volt, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállítása.
HU 227 300 Β1
76. példa
500 000 IU interferon-y-t (IFN-γ) (gyártó: Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Japan, relatív aktivitás: 10 000 000 lU/mg) és a 10. táblázatban látható hordozóanyagot 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való ί desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított 1 pogácsa) bomlási mutatóját.
Ezután, ugyanúgy, mint az 1-37. példáknál, a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inha- 1 látorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Kilövellést hajtottunk végre közvetlenül egy Aerosizerba (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA), amelyet összej kötöttünk egy Aerobreather készülékkel (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA; mérési körülmények: légzési sebesség: 60 l/p, légzési térfogat: 1 1) (körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett le0 vegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsára). Mértük a kilövellt finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm+SD).
Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) a fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 10. táblázat tartalmazza.
10. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
76. IFN-γ* 1 mg Phe+0,3 mg Leu+0,2 mg Arg-HCI 0,336 1,212±1,384
Phe: fenil-alanin, Leu: leucin, Arg-HCI: arginin-hidroklorid
Ahogyan ez a 10. táblázatban látható, a 0,336 bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt (fagyasztva szárított pogácsát) a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké alakította, ezen túlmenően a fő részecskeátmérő 5 μΐτι-nél kisebb volt, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállítása.
77. és 78. példa
000 000 IU vagy 2 500 000 IU Interferon^-t (IFN-γ) (gyártó: Hayashibara Biochemical Laboratories, 40 Inc., Japan, relatív aktivitás: 10 000 000 lU/mg) 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a 45 kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután, ugyanúgy, mint az 1-37. példáknál, a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Kilövellést hajtottunk végre közvetlenül egy Aerosizerba (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA), amelyet összekötöttünk egy Aerobreather készülékkel (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA; mérési körülmények: légzési sebesség: 60 l/p, légzési térfogat: 1 I) (körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsára). Mértük a kilövellt finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD) minden fagyasztva szárított kompozícióra vonatkozóan a 11. táblázat tartalmazza.
11. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
77. 10 000 000 IU IFN-γ 0,206 2,355±1,439
78. 2 500 000 IU IFN-γ 0,160 2,244±1,514
Ahogyan ez a 11. táblázatban látható, a 0,160 vagy szárított készítményeket (fagyasztva szárított pogácsánagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva 60 kát), annak ellenére, hogy nem tartalmaztak hordozó32
HU 227 300 Β1 anyagot, a fent említett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké alakította, ezen túlmenően a fő részecskeátmérő 5 pm-nél kisebb volt, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállítása. 5
79-83. példák pg pUC19 DNS-t (a továbbiakban: „pUC19 DNS”, 2686bp, gyártó: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), ami egy plazmid DNS, és bármelyik hordo- 10 zóanyagból 2,0 mg-ot, ahogyan ez a 12. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végez- 15 tünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután, ahogy a 71-78. példáknál, a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük 20 egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazporinhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 50 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Kilövellést hajtottunk végre közvetlenül egy Aerosizerba (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA), amelyet összekötöttünk egy Aerobreather készülékkel (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA; mérési körülmények: légzési sebesség: 60 l/p, légzési térfogat: 1 I) (körülbelül 89 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 100 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsákra). Mértük a kilövellt finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 12. táblázat tartalmazza.
12. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
79. pUC19 DNS+izoleucin 0,103 2,168±1,586
80. pUC19 DNS+leucin 0,096 1,603±1,580
81. pUC19 DNS+valin 0,110 1,789±1,486
82. pUC19 DNS+fenil-alanin 0,149 1,375±1,545
83. pUC19 DNS+D-mannitol 0,126 1,969±1,503
Ahogyan ez a 12. táblázatban látható, a 0,096 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményeket (fagyasztva szárított pogácsákat) a körülbelül 89 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 100 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké alakította, ezen túlmenően a fő részecskeátmérő 5 pm-nél kisebb volt, és így lehetővé vált egy tüdőn át történő beadásra alkalmas, porított készítmény előállítása.
84-87. példák
100 pg anti-interleukin—1 β antitestet (anti-IL—1 β antitestet) gyártó: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japán) és bármelyik hordozóanyagból 2,0 mg-ot, ahogyan ez a 13. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási muta40 tóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Kilövellést hajtottunk végre közvetlenül egy Aerosizerba (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA), amelyet összekötöttünk egy Aerobreather készülékkel (gyártó: Amherst Process Instrument, Inc., USA; mérési körülmények: légzési sebesség: 60 l/p, légzési térfogat: 1 I) (körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adva a fagyasztva szárított pogácsákra). Mértük a kilövellt finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 13. táblázat tartalmazza.
HU 227 300 Β1
13. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikus átmérő (pm±SD, MMAD)
84. anti-IL—1 β antitest+lle 0,272 1,668±1,434
85. anti-IL—1 β antitest+Leu 0,195 1,681±1,404
86. anti-IL—1 β antitest+Val 0,277 1,890±1,392
87. anti-IL—1 β antitest+Phe 0,358 1,462+1,396
Ile: izoleucin, Leu: leucin, Val: valin, Phe: fenil-alanin
A kapott összes fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahogyan ez a 13. táblázatban látható, a 0,195 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 μΐτι-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak.
88-91. példák
100 pg anti-interleukin-1 a antitestet (anti-IL-1 a antitestet) gyártó: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japán) és bármelyik hordozóanyagból 2,0 mg-ot, ahogyan ez a 14. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fa15 gyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, mint a 84-87. példáknál, az edényben lévő fagyasztva szárított pogácsákra körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk. Mértük a kapott finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 14. táblázat tartalmazza.
14. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
88. anti-IL-1 a antitest+lle 0,253 1,515±1,433
89. anti-IL—1 a antitest+Leu 0,204 1,787±1,435
90. anti-IL—1 a antitest+Val 0,257 1,957±1,393
91. anti-IL—1 a antitest+Phe 0,258 1,707±1,426
Ile: izoleucin, Leu: leucin, Val: valin, Phe: fenil-alanin
A kapott összes fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. 50 Ahogyan ez a 14. táblázatban látható, a 0,204 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bon- 55 tóttá, és a pogácsák 5 μΐτι-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak. 60
92-95. példák pg calcitonint (gyártó: Sigma, USA) és bármelyik hordozóanyagból 2,0 mg-ot, ahogyan ez a 15. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba
HU 227 300 Β1 (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugáráramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, minta 84-87. példáknál, az edényben lévő fagyasztva szárított pogá- 5 csákra körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk. Mértük a kapott finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 15. táblázat tartalmazza.
15. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
92. calcitonin+izoleucin 0,209 1,531±1,457
93. calcitonin+leucin 0,273 1,699±1,434
94. calcitonin+valin 0,248 1,421±1,466
95. calcitonin+fenil-alanin 0,150 1,653±1,408
A kapott összes fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahogyan ez a 15. táblázatban látható, a 0,150 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 pm-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak.
96-100. példák pg erithropoietint (gyártó: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japán) és bármelyik hordozóanyagból 2,0 mg-ot, ahogyan ez a 16. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végez20 tünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, mint a 84-87. példáknál, az edényben lévő fagyasztva szárított pogácsákra körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk. Mértük a kapott finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 16. táblázat tartalmazza.
16. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Közepes részecskeátmérő (pm±SD, MMAD)
96. erithropoietin+izoleucin 0,287 1,214±1,396
97. erithropoietin+leucin 0,213 1,833±1,429
98. erithropoietin+valin 0,254 1,670± 1,444
99. erithropoietin+fenil-alanin 0,309 1,923±1,447
100. erithropoietin+D-mannitol 0,155 1,795±1,412
A kapott összes fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahogyan ez a 16. táblázatban látható, a 0,155 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 μΐτι-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak.
HU 227 300 Β1
101. példa pg granulocita kolóniastimuláló faktort (G-CSF) (gyártó: Evermore Bio, Kína) és 2,5 mg D-mannitolt 0,5 ml-ig feltöltöttünk injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőát- 5 mérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, 10 nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, mint a 84-87. példáknál, az edényben lévő fagyasztva szárított pogácsákra körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk. Mértük a kapott finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) a fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 17. táblázat tartalmazza.
17. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Közepes részecskeátmérő (pm±SD, MMAD)
101. G-CSF+D-mannitol 0,049 1,795+1,412
A kapott fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahogyan 25 ez a 17. táblázatban látható, a 0,049 bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké bon- 30 tóttá, és a pogácsák 5 pm-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak.
102-104. példák
100 pg növekedési hormont (gyártó: Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japán) és bármelyik hordozóanyagot, ahogyan ez a 18. táblázatban látható,
0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, mint a 84-87. példáknál, az edényben lévő fagyasztva szárított pogácsákra körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk. Mértük a kapott finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 18. táblázat tartalmazza.
18. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérő (pm±SD, MMAD)
102. NH+1,5 mg lle+0,1 mg mannitol+0,02 mg Gli 0,250 1,626±1,473
103. NH+1,5 mg Val+0,1 mg mannitol+0,02 mg Gli 0,270 1,675±1,461
104. NH+1,5 mg Phe+0,1 mg mannitol+0,02 mg Gli 0,362 1,286±1,375
NH: növekedési hormon, Ile: izoleucin, Val: valin, Gli: glicin, mannitol: D-mannitol, Phe: fenil-alanin
A kapott összes fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Aho60 gyan ez a 18. táblázatban látható, a 0,250 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat a körülbelül 35 m/mp-es levegő36
HU 227 300 Β1 sebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 pm-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak.
105-107. példák mg dezoxiribonukleázt (Dnáz) (gyártó: Sigma, USA) és bármelyik hordozóanyagból 2 mg-ot, ahogyan ez a 19. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, mint a 84-87. példáknál, az edényben lévő fagyasztva szárított pogácsákra körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk. Mértük a kapott finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecs15 kék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 19. táblázat tartalmazza.
19. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Közepes részecskeátmérő (pm±SD, MMAD)
105. Dnáz+izoleucin 0,142 1,737±1,452
106. Dnáz+valin 0,209 2,014±1,449
107. Dnáz+fenil-alanin 0,078 2,425±1,462
A kapott összes fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsasze- 30 rű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahogyan ez a 19. táblázatban látható, a 0,078 vagy nagyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegő- 35 mennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 pm-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak. 40
108. és 109. példa
100 pg parathyroidhormont (PTH) (gyártó: Sigma, USA) és bármelyik hordozóanyagból 2 mg-ot, ahogyan ez a 20. táblázatban látható, 0,5 ml-ig feltöltöttük 45 injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított készítmény (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml levegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, mint a 84-87. példáknál, az edényben lévő fagyasztva szárított pogácsákra körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk. Mértük a kapott finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm+SD). Az inhalátorból kilövellt finom részecskék bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) minden fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 20. táblázat tartalmazza.
20. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Közepes részecskeátmérő (pm±SD, MMAD)
108. PTH+fenil-alanin 0,273 1,090± 1,346
109. PTH+D-mannitol 0,234 1,603±1,504
A kapott összes fagyasztva szárított készítmény a rű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahofagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsasze- 60 gyan ez a 20. táblázatban látható, a 0,234 vagy na37
HU 227 300 Β1 gyobb bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított pogácsákat a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés részekre bontotta, és a pogácsák 5 pm-nél kisebb tömegmedián szerinti ae- ί rodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak.
110. példa 1
100 pg leuprolidot (gyártó: Sigma, USA) és 2 mg fenil-alanint 0,5 ml-ig feltöltöttünk injekcióhoz való desztillált vízben való feloldással. Ezt edényekbe töltöttük (csőátmérő 18 mm), és polcos fagyasztva szárítóval (Lyovac GT-4, gyártó: Leybold) fagyasztva szárítást 1 végeztünk. Kiszámítottuk a kapott, nem por alakú, pogácsaszerű, fagyasztva szárított kompozíció (fagyasztva szárított pogácsa) bomlási mutatóját. Ezután a kapott, nem por alakú, fagyasztva szárított készítménnyel töltött edényt (csőátmérő 18 mm) behelyeztük egy olyan kialakítású levegősugaras típusú szárazpor-inhalátorba (amelynek harmonikateste körülbelül 20 ml le5 vegőmennyiség utánpótlására képes), amelyben a levegősugár-áramlási út átmérője 1,2 mm, a kibocsátó áramlási út átmérője pedig 1,8 mm volt. Ugyanúgy, mint a 84-87. példáknál, az edényben lévő fagyasztva szárított pogácsákra körülbelül 35 m/mp-es levegőse0 bességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütést adtunk. Mértük a kapott finom részecskék részecskeméreteinek eloszlását, és kiszámítottuk a tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőt (pm±SD). Az inhalátorból kilövellt finom ré5 szecskák bomlási mutatóját és tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjét (pm±SD) a fagyasztva szárított készítményre vonatkozóan a 21. táblázat tartalmazza.
21. táblázat
Fagyasztva szárított kompozíció Bomlási mutató Közepes részecskeátmérő (pm±SD, MMAD)
110. leuprolid+Phe 0,358 1,115±1,350
Phe: fenil-alanin
A kapott fagyasztva szárított készítmény a fagyasztva szárítás idején nem por alakú, pogácsaszerű massza (fagyasztva szárított pogácsa) volt. Ahogyan 30 ez a 21. táblázatban látható, a 0,358 bomlási mutatójú, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményt a körülbelül 35 m/mp-es levegősebességgel és körülbelül 40 ml/mp-es átfolyó levegőmennyiséggel keltett levegőütés az edényben könnyen finom részecskékké bon- 35 tóttá, és a pogácsák 5 pm-nél kisebb tömegmedián szerinti aerodinamikai átmérőjű finom részecskékké alakultak, azaz tüdőn át történő beadásra alkalmas, finom részecske formájú, porított készítménnyé váltak.
Ipari alkalmazhatóság
Ami a találmány szerinti, tüdőn át történő beadásra szolgáló, száraz poros inhalációs rendszer ipari alkalmazhatóságát illeti, ennek a rendszernek a révén egy fagyasztva szárított készítményt a tüdőbe való beadás- 45 hoz szükséges méretű finom részecskékké lehet alakítani, és a finom részecskéket inhalálással a tüdőbe be lehet adni. A találmány szerinti, tüdőn át történő beadásra szolgáló, száraz poros inhalációs rendszer révén egy nem por alakban készített fagyasztva szárított 50 készítményt a használat időpontjában (a beadás időpontjában) finom részecskékké lehet alakítani, és ugyanakkor inhalálással be lehet adni. Ezzel feleslegessé válik a finom részecskéket előállító külön művelet. 55
Következőleg a találmány szerinti, tüdőn át történő beadásra szolgáló száraz poros inhalációs rendszerben (készítő rendszerben) nem áll fenn annak veszélye, hogy veszteség lép fel az előállítási folyamat közben (a gyógyszer deaktiválódása, vagy összegyűjtési 60 veszteség egy töltés művelet közben), vagy a tárolás közben (például a gyógyszer deaktiválódása a finom részecskék alakjában való tárolás miatt), és nem lép fel idegen anyagokkal való szennyeződés veszélye az előállítási folyamat közben. A kívánt rögzített mennyiséget így stabilan be lehet juttatni. Ez különösen hasznos a hatóanyagként általában drága farmakológiai hatóanyagot, például proteint vagy peptidet tartalmazó készítményeknél.
A hatékony részecskéknek (finomrészecske-frakciónak) a találmány szerinti, tüdőn át történő beadásra szolgáló száraz poros inhalációs rendszer révén elért részaránya legalább 10%, legalább 20%-ra, legalább 25%-ra, legalább 30%-ra, vagy legalább 35%-ra növelhető. Az US 6,153,224 számú szabadalom szerint a technika állása szerinti sok szárazpor-inhalátorban a hatóanyagnak (részecskéknek) a tüdő alsó részeihez apadó részaránya az inhalált hatóanyag (részecskék) mennyiségének csak körülbelül 10%-a. Továbbá a 2001-151673 számú, vizsgálatlan japán szabadalmi közzétételi irat szerint az inhalálási porkészítménynek a tüdőt elérő mennyisége (a tüdőt elérő részaránya) általában a készítményből kibocsátott gyógyszernek körülbelül a 10%-a. Ezért a találmány szerinti száraz poros inhalációs rendszer értékes, mert a hatékony részecskék (finomrészecske-frakció) nagyobb részarányát valósítja meg, minta technika állása szerinti porinhalációs készítmények.
Ami a találmány szerinti fagyasztva szárított kompozíciót és levegősugaras szárazpor-inhalátort illeti, a fagyasztva szárított kompozíciót úgy lehet finom részecskékké alakítani, hogy mindössze levegőt lövellünk be az edénybe a levegősugár-áramlási útból a le38
HU 227 300 Β1 vegőnyomás-bevezető eszköz révén, és így enyhe levegőütést fejtünk ki a fagyasztva szárított kompozícióra. A finom részecskékké alakítás így a használat időpontjában egy egyszerű szerkezetű és emellett egyszerűen kezelhető szárazpor-inhalátorral végezhető. Ezenkívül a szárazpor-inhalátort kis költséggel lehet előállítani, minthogy egyszerű szerkezete van, és így lehetséges a tömeges terjesztés.
A levegősugaras szárazpor-inhalátorban a levegőnyomás-bevezető eszköz, például egy harmonikatest összenyomásának sebességével az aeroszol (a porított készítmény) beszívott mennyiségét a használó légzőképességének megfelelően lehet beállítani. Emellett egyetlen integrált tűrészt alkalmazva egyszerűvé válik az edény dugója kilyukasztásának művelete.
Az öninhaláló típusú szárazpor-inhalátor esetében a fagyasztva szárított készítményt a használó inhalálónyomásával létrehozott levegőütés révén lehet aeroszollá (finom részecskékké) alakítani. így a finom részecskékké alakítás és a fagyasztva szárított készítmény bejuttatása tüdőbe a használó által végzett belégzéssel egyidejűleg végezhető. Ezért várható, hogy a gyógyszer stabil mennyiségben, veszteség nélkül jut be. Az aeroszol (a finom részecskék) előállításához nincs szükség továbbá külön speciális műveletre, és ezért a kezelés egyszerű. Ezenkívül, ugyanúgy, mint a levegősugaras típusnál, az edény nyílását záró rugalmas dugó kilyukasztásának művelete a tűrésszel egyszerűvé válik.
A találmány szerinti szárazpor-inhalátorban annak következtében, hogy az edény dugóját a szívóáramlási utat és levegőbevezető áramlási utat tartalmazó tűrész hegye kilyukasztja, és a használó (beteg) inhalálónyomása levegőt szív az edénybe a szívónyílásból, levegő áramolhat 1 edénybe a tűrész levegőbevezető áramlási útjából. Ez levegőütést fejt ki a fagyasztva szárított készítményre, és a porrá alakított fagyasztva szárított készítményt az edényből ki lehet szívni.
A találmány negyedik tárgyát képező szárazpor-inhalátorral a következő eredményeket lehet elérni.
Amikor megkísérlik hatékony levegőütés kifejtését a fagyasztva szárított készítményre, és a finom részecskékké alakított, por alakú fagyasztva szárított készítmény kiszívását az edényből, akkor a szívóáramlási út és a levegőbevezető áramlási út keresztmetszeti területét nagyobbá kell tenni, és ezért a tűrész átmérőjét nagyobbá kell tenni.
Ha viszont nagy átmérőjű tűrésszel lyukasztják ki a dugót, akkor az edényt szilárdan kell tartani, és az edényt ebben az állapotban, a tűrész mértani tengelyétől való eltérés nélkül kell a tűhegy felé mozgatni, és a dugót nagy erővel kell a tűhegyhez tolni.
Mint fentebb leírtuk, a találmány szerinti szárazporinhalátornak ezért van egy tartója és egy tartóműködtető része. Ennek van egy mechanizmusrésze és a mechanizmusrészt működtető tagja. Ily módon az edényt a tartóval tartva, az edényt a tűrész mértani tengelye mentén a vezető alkatrészt követően a tűhegy felé mozgatva, és a működtetőtagot működtetve a tűrész viszonylag kis erővel lyukaszthatja ki az edény dugóját.
Ily módon a találmány szerinti szárazpor-inhalátorban az edény dugóját a tűrész könnyen és megbízhatóan tudja kilyukasztani.
Ha a konstrukció úgy van kialakítva, hogy a ház cső alakú, a szívónyílás a ház végrészében van kialakítva, a házban az edény számára egy házkamra van kialakítva, a tűrész a házban úgy van elhelyezve, hogy a tűhegy a házkamra felé mutat, a ház falában a tűrész levegőbevezető áramlási útjával összeköttetésben lévő, külső levegő bevezetésére szolgáló levegőbevezető nyílás van, és a tartó a ház axiális irányában a házkamrában a tartó tartóműködtető része révén van előremozgatva és visszahúzva, akkor toll alakú szárazpor-inhalátort lehet kialakítani, amely könnyen használható és kényelmesen hordható.
Ha a konstrukció úgy van kialakítva, hogy a ház egy alaptestet tartalmaz, amelyben van eltávol ítási és behelyezés! nyílás az edény számára abban a helyzetben, amelyben a tartó vissza van húzva, továbbá van benne egy fedél az eltávolítás! és behelyezés! nyílásra, amelyet egy forgópánt köt a ház alaptestéhez, és a tartó tartóműködtető részének van egy mechanizmusrésze, amely a tartót előremozgatja, mikor a fedél le van tolva és az eltávolítás! és behelyezés! nyílás zárva van, és a tartót visszahúzza, mikor a fedél fel van emelve és az eltávolítás! és behelyezés! nyílás nyitva van, továbbá a fedelet a mechanizmusrész működtetőtagjaként használjuk, akkor a tartóműködtető rész mechanizmusrésze egyszerűsíthető és az előállítási költség csökkenthető. Az edény eltávolítás! és behelyezés! nyílását ugyanakkor lehet zárni, mint amikor a tűhegy kilyukasztja az edény dugóját, és így a használat könnyebbé válik.

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy egymással kombinálva a következő elemeket tartalmazza:
    (1) egy edényt (1), amelyben egyetlen adag hatóanyagot tartalmazó, fagyasztva szárított készítmény (2) van, és a készítménynek (i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) az a tulajdonsága, hogy miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több; és (2) egy készüléket, amelynek van egy olyan eszköze, amely képes a fent említett levegőütést az edényben (1) lévő fagyasztva szárított készítményre (2) adni, és van egy másik eszköze, amely a finom részecskékké alakított, por alakú fagyasztva szárított készítményt (2) kibocsátja a bomlási index meghatározására; amihez
    HU 227 300 Β1
    1,01 ml n-hexánt finoman az edény falán rácsepegtetünk a kapott nem por alakú fagyasztva szárított készítményre (fagyasztva szárított pogácsa), a készítményt 3000 fordulat/perc fordulatszámmal mintegy 10 mp-ig keverjük, a keveréket 1 mm optikai úthosszúságú és 10 mm optikai útszélességű ultraibolya cellába helyezzük, és spektrofotométerrel 500 nm-n azonnal mérjük a zavarosságot, a zavarosság értékét elosztjuk az összetevők teljes tömegével és a kapott érték lesz a bomlási index.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy az inhalálás időpontjában az edény (1) és a készülék használata kombinálva van egymással.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény (2) bomlási mutatója 0,02 vagy ennél nagyobb.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy a levegőütést legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőáram fejti ki.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy a levegőütést legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőáram fejti ki.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény (2) a levegőütést követően, 5 pm vagy ennél kisebb közepes részecskeátmérőjű vagy 20% vagy ennél több finomrészecske-frakciót tartalmazó finom részecskékké válik.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, amely egy készülék vagy (i) egy levegősugaras típusú szárazpor-inhalátor, és ez a készülék egy edényben nem por alakban (1) tárolt, fagyasztva szárított készítményt (2) finom részecskékké alakítja, és a kapott finom részecskéket inhalálással bejuttatja egy használónak, és ez a készülék tartalmaz egy levegősugár-áramlási utat (3) tartalmazó tűrészt (5); egy kibocsátó áramlási utat (4) tartalmazó tűrészt; egy levegőnyomás-bevezető eszközt (9), amely levegőt táplál be a levegősugár-áramlási utat (3) tartalmazó tűrészbe; és egy a kibocsátó áramlási úttal (4) összeköttetésben lévő inhalálónyílást (6), azzal jellemezve, hogy az edényt (1) lezáró dugót (1a) a tűrészek (5) kilyukasztják, és ezzel a levegősugár-áramlási utat (3) és a kibocsátó áramlási utat (4) összeköttetésbe hozzák az edény (1) belsejével; a levegőnyomás-bevezető eszköz (9) révén a levegősugár áramlási útjából (3) levegő lövellődik be az edénybe (1), és a fagyasztva szárított készítményt (2) a belövellt levegő ütése finom részecskékké bontja; az inhalálónyílástól (6) kapott finom részecskék a kibocsátó áramlási úton (4) át távoznak, vagy (ii) egy olyan szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadáshoz, amely egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítja, és a kapott finom részecskéket inhalálással bejuttatja egy használónak, és ez a készülék tartalmaz egy szívóáramlási utat (16) tartalmazó tűrészt (5); egy levegőbevezető áramlási utat (17) tartalmazó tűrészt; egy inhalálónyílást (18), amely összeköttetésben van a szívóáramlási úttal (16);
    azzal jellemezve, hogy abban az állapotban, amelyben az edényt (1) lezáró dugót (1a) a tűrészek (5) kilyukasztották, a használó által kifejtett inhalálónyomás hatására az edényben (1) lévő levegő az inhalálónyílásból (18) inhalálódik, és ugyanakkor külső levegő áramlik az edénybe (1), amely most negatív nyomáson van a levegőbevezető áramlási úton (17) át; ennek következtében a fagyasztva szárított készítményt (2) finom részecskékké porítja a beáramló levegő ütése; és a kapott finom részecskék az inhalálónyílástól (18) a szívóáramlási úton (16) át távoznak.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti száraz poros inhalációs rendszer tüdőn át történő beadáshoz, azzal jellemezve, hogy egymással kombinálva a következő elemeket tartalmazza:
    (1) egy edényt (1), amelyben egyetlen adag hatóanyagot tartalmazó, fagyasztva szárított készítmény van (2), és a készítménynek (i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) az a tulajdonsága, hogy miután 1 és 300 m/mp közötti sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több; és (2) egy készüléket, amelynek egy olyan eszköze van, amely rá tudja adni a fent említett levegőütést az edényben (1) lévő fagyasztva szárított készítményre (2), és egy másik eszköze kibocsátja a finom részecskékké alakított, por alakú fagyasztva szárított készítményt (2).
  11. 11. Eljárás tüdőn át történő beadásra szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, amelynek során egy száraz por inhalátor segítségével egy edényben lévő, nem por alakú, fagyasztva szárított készítményre levegőütést adunk és az eljárás egy lépése során levegőt vezetünk be egy edénybe, a fagyasztva szárított készítményre legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést adunk egy készülékkel, amely képes arra, hogy
    HU 227 300 Β1 az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre ilyen levegőütést adjon, és ezáltal a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítjuk, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több;
    a fagyasztva szárított készítmény egyetlen adag hatóanyagot tartalmaz, és amelynek:
    (i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) a levegőütést követően finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, a bomlási index meghatározására 1,01 ml n-hexánt finoman egy edény falán rácsepegtetünk a nem por alakú, fagyasztva szárított készítményre (fagyasztva szárított pogácsára), mintegy 10 mp-ig 3000 fordulat/perc fordulatszámmal keverjük, a keveréket 1 mm optikai úthosszúságú és 10 mm optikai útszélességű UV-cellába helyezzük, spektrofotométerrel 500 nm-en azonnal mérjük a zavarosságot, a zavarosság értéket elosztjuk az összetevők teljes tömegével és a kapott érték a bomlási index.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készített finom részecskék közepes részecskeátmérője 5 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 20% vagy ennél több.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított kompozíció bomlási mutatója 0,02 vagy ennél nagyobb.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított kompozíció hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
  15. 15. A 11. igénypont szerinti eljárás tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított kompozíció hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
  16. 16. A 11. igénypont szerinti eljárás tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan készülékekkel foganatosítjuk, amely képes legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kifejteni az edényben lévő fagyasztva szárított kompozícióra, és képes a levegőütést kifejtő levegő bevezetésére a fagyasztva szárított kompozíciót tartalmazó edénybe.
  17. 17. A 11. igénypont szerinti eljárás tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan készülékkel foganatosítjuk, amely képes legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kifejteni az edényben lévő fagyasztva szárított kompozícióra, és képes a levegőütést kifejtő levegő bevezetésére a fagyasztva szárított kompozíciót tartalmazó edénybe.
  18. 18. A 11. igénypont szerinti eljárás tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy készülékként az (A) vagy (B) szárazpor-inhalátort használjuk:
    (A) egy olyan szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadásra, amely egy edényben nem por alakban (1) tárolt, fagyasztva szárított készítményt (2) finom részecskékké alakítja, és a kapott finom részecskéket inhalálással bejuttatja, tartalmaz egy levegősugár-áramlási utat (3) tartalmazó tűrészt (5); egy kibocsátó áramlási utat (4) tartalmazó tűrészt; egy levegőnyomás-bevezető eszközt (9), amely levegőt táplál be a levegősugár-áramlási utat (3) tartalmazó tűrészbe; és egy inhalálónyílást (6), amely összeköttetésben van a kibocsátó áramlási úttal (4), és úgy van kialakítva, hogy az edényt (1) lezáró dugót (1a) a tűrészek (5) kilyukasztják, és ezzel a levegősugár-áramlási utat (3) és a kibocsátó áramlási utat (4) összeköttetésbe hozzák az edény (1) belsejével; a levegőnyomás-bevezető eszköz (9) révén a levegősugár áramlási útjából (3) levegő lövellődik be az edénybe (1), és a fagyasztva szárított kompozíciót (2) a belövellt levegő ütése finom részecskékké bontja; az inhalálónyílástól (6) kapott finom részecskék a kibocsátó áramlási úton (4) át távoznak.
    (B) egy olyan szárazpor-inhalátor, amely egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítja, és a kapott finom részecskéket inhalálással bejuttatja, tartalmaz egy szívóáramlási utat (16) tartalmazó tűrészt (5); egy levegőbevezető áramlási utat (17) tartalmazó tűrészt; egy inhalálónyílást (18), amely összeköttetésben van a szívóáramlási úttal (16);
    és úgy van kialakítva, hogy abban az állapotban, amelyben az edényt (1) lezáró dugót (la) a tűrészek (5) kilyukasztották, a használó által kifejtett inhalálónyomás hatására az edényben (1) lévő levegő az inhalálónyílásból (18) inhalálódik, és ugyanakkor külső levegő áramlik az edénybe (1), amely most negatív nyomáson van a levegőbevezető áramlási úton (17) át; ennek következtében a fagyasztva szárított kompozíciót (2) finom részecskékké porítja a beáramló levegő ütése; és a kapott finom részecskék az inhalálónyílástól (18) a szívóáramlási úton (16) át távoznak.
  19. 19. A 11. igénypont szerinti eljárás tüdőn át történő beadáshoz szolgáló, száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy levegőt vezetünk be egy edénybe, hogy egy fagyasztva szárított készítményre 300 m/mp közötti sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést adjunk egy készülékkel, amely képes arra, hogy az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre ilyen levegőütést adjon, és ezáltal
    HU 227 300 Β1 a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítjuk, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több;
    a fagyasztva szárított készítmény egyetlen adag hatóanyagot tartalmaz:
    (i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) miután levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
  20. 20. Fagyasztva szárított készítmény alkalmazása tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítménynek a következő tulajdonságai vannak:
    (i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 vagy ennél nagyobb, és (iii) miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több, és finom részecskékké alakítjuk, amelyeknek a használat időpontjában a fenti közepes részecskeátmérője van, vagy a fenti finomrészecske-frakciót tartalmazzák a bomlási index meghatározására, amelynél
    1,01 ml n-hexánt finoman az edény falán rácsepegtetünk a kapott nem por alakú fagyasztva szárított készítményre (fagyasztva szárított pogácsa) a készítményt 3000 fordulat/perc fordulatszámmal mintegy 10 mp-ig keverjük, a keveréket 1 mm optikai úthosszúságú és 10 mm optikai útszélességű ultraibolya cellába helyezzük és spektrofotométerrel 500 nm-n azonnal mérjük a zavarosságot, a zavarosság értékét elosztjuk az összetevők teljes tömegével és a kapott érték lesz a bomlási index.
  21. 21. Fagyasztva szárított kompozíció 20. igénypont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított kompozíció bomlási mutatója 0,02 vagy ennél nagyobb.
  22. 22. Fagyasztva szárított kompozíció 20. igénypont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény, miután legalább 2 m/mp sebességű és legalább 17 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
  23. 23. Fagyasztva szárított kompozíció 20. igénypont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény, miután legalább 1 m/mp sebességű és legalább 20 ml/mp átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
  24. 24. Fagyasztva szárított kompozíció 20. igénypont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény levegőütés hatására finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 5 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 20% vagy ennél több.
  25. 25. Fagyasztva szárított kompozíció 20. igénypont szerinti használata tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként szintetikus, kis molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
  26. 26. Fagyasztva szárított kompozíció 20. igénypont szerinti alkalmazása tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény hatóanyagként nagy molekulatömegű gyógyszert tartalmaz.
  27. 27. Fagyasztva szárított kompozíció 20. igénypont szerinti alkalmazása tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárított készítmény egy edényben van tárolva, és a finom részecskéket olyan készüléket használva készítjük, amely tartalmaz eszközt előírt levegőütés kifejtésére az edényben lévő fagyasztva szárított készítményre, valamint eszközt a kapott finom részecskés por alakú, fagyasztva szárított készítmény kibocsátására az edényből.
  28. 28. Fagyasztva szárított kompozíció 27. igénypont szerinti alkalmazása tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy készülékként az (A) vagy (B) szárazpor-inhalátort használjuk:
    (A) szárazpor-inhalátor tüdőn át történő beadásra, amely egy edényben nem por alakban (1) tárolt, fagyasztva szárított készítményt (2) finom részecskékké alakítja, és a kapott finom részecskéket inhalálással bejuttatja, tartalmaz egy levegősugár-áramlási utat (3) tartalmazó tűrészt (5); egy kibocsátó áramlási utat (4) tartalmazó tűrészt;
    egy levegőnyomás-bevezető eszközt (9), amely levegőt táplál be a levegősugár-áramlási utat (3) tartalmazó tűrészbe; és egy inhalálónyílást (6), amely összeköttetésben van a kibocsátó áramlási úttal (4), és úgy van kialakítva, hogy az edényt (1) lezáró dugót (1a) a tűrészek (5) kilyukasztják, és ezzel a levegősugár-áramlási utat (3) és a kibocsátó áramlási utat (4) összeköttetésbe hozzák az edény (1) belsejével; a levegőnyomás-bevezető eszköz (9) révén a levegősugár áramlási útjából (3) levegő lövellődik be az edénybe
    HU 227 300 Β1 (1), a fagyasztva szárított kompozíciót (2) a belövellt levegő ütése finom részecskékké bontja; és az inhalálónyílástól (6) kapott finom részecskék a kibocsátó áramlási úton (4) át távoznak:
    (B) egy olyan szárazpor-inhalátor, amely egy edényben nem por alakban tárolt, fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítja, és a kapott finom részecskéket inhalálással bejuttatja, tartalmaz egy szívóáramlási utat (16) tartalmazó fűrészt (5); egy levegőbevezető áramlási utat (17) tartalmazó fűrészt; egy inhalálónyílást (18), amely összeköttetésben van a szívóáramlási úttal (16);
    és úgy van kialakítva, hogy abban az állapotban, amelyben az edényt (1) lezáró dugót (la) a tűrészek (5) kilyukasztották, a használó által kifejtett inhalálónyomás hatására az edényben (1) lévő levegő az inhalálónyílásból (18) inhalálódik, és ugyanakkor külső levegő áramlik az edénybe (1), amely most negatív nyomáson van a levegőbevezető áramlási úton (17) át; ennek következtében a fagyasztva szárított kompozíciót (2) finom részecskékké porítja a beáramló levegő ütése; és a kapott finom részecskék az inhalálónyílástól (18) a szívóáramlási úton (16) át távoznak.
  29. 29. Fagyasztva szárított készítmény 20. igénypont szerinti alkalmazása tüdőn át történő inhaláló beadásra alkalmas száraz porított készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a használt fagyasztva szárított készítménynek:
    (i) nem por jellegű, pogácsaszerű alakja van, (ii) a bomlási mutatója 0,015 és 1,5 között van és (iii) miután 1 és 300 m/mp közötti sebességű és 17 ml/mp és 15 l/mp közötti átfolyó mennyiségű levegőárammal levegőütést kapott, finom részecskékké válik, amelyeknek a közepes részecskeátmérője 10 pm vagy ennél kisebb, vagy a finomrészecske-frakciója 10% vagy ennél több.
  30. 30. Fagyasztva szárított készítmény alkalmazása a 20. igénypont szerinti eljárással előállított száraz por készítmény gyártásához, tüdőn át történő beadásra, azzal jellemezve, hogy tüdőn át történő beadásra alkalmas szárított porított készítmény előállításához egy tüdőn át történő beadásra alkalmas szárazpor-inhalátort használunk, amely képes a nem por alakú, edényben lévő, fagyasztva szárított készítményre levegőütést mérni, ami révén a fagyasztva szárított készítményt finom részecskékké alakítjuk és a használónak belégzéssel bejuttatjuk.
HU0400217A 2001-06-15 2002-06-14 Dry powder inhalation system for transpulmonary administration HU227300B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001182504 2001-06-15
JP2001400871 2001-12-28
JP2002111131 2002-04-12
PCT/JP2002/005955 WO2002102445A1 (fr) 2001-06-15 2002-06-14 Systeme d'inhalation de poudre seche pour une administration transpulmonaire
JP2002363158 2002-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0400217A2 HUP0400217A2 (en) 2004-09-28
HU227300B1 true HU227300B1 (en) 2011-02-28

Family

ID=32931499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400217A HU227300B1 (en) 2001-06-15 2002-06-14 Dry powder inhalation system for transpulmonary administration

Country Status (33)

Country Link
US (4) US7448379B2 (hu)
EP (4) EP1688133A1 (hu)
JP (1) JP3635353B2 (hu)
KR (3) KR100907333B1 (hu)
CN (2) CN100427077C (hu)
AP (1) AP1861A (hu)
AT (1) ATE336989T1 (hu)
AU (3) AU2002311213B2 (hu)
BG (1) BG108517A (hu)
BR (2) BR0210425B1 (hu)
CA (2) CA2449954C (hu)
CY (1) CY1105755T1 (hu)
CZ (1) CZ200470A3 (hu)
DE (1) DE60214184T2 (hu)
DK (1) DK1402913T3 (hu)
EA (1) EA005025B1 (hu)
EE (1) EE04956B1 (hu)
EG (2) EG24184A (hu)
ES (1) ES2271266T3 (hu)
HK (1) HK1082403A1 (hu)
HR (2) HRP20040033B8 (hu)
HU (1) HU227300B1 (hu)
IL (1) IL159080A0 (hu)
MA (1) MA27131A1 (hu)
MX (1) MXPA05006322A (hu)
NO (2) NO334652B1 (hu)
NZ (2) NZ530044A (hu)
PL (2) PL205104B1 (hu)
PT (1) PT1402913E (hu)
SI (1) SI1402913T1 (hu)
TW (1) TW570819B (hu)
UA (1) UA81280C2 (hu)
WO (2) WO2002102445A1 (hu)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
GB2380410B (en) * 2001-10-05 2003-11-19 Alchemy Healthcare Ltd Apparatus for the nasal or oral delivery of a medicament
ES2300568T3 (es) 2002-03-20 2008-06-16 Mannkind Corporation Aparato de inhalacion.
WO2004054605A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Freeze-dried interferon-ϝ composition for transpulmonary administration and inhalation system therefor
UA84412C2 (ru) * 2002-12-13 2008-10-27 Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. Ингаляционное устройство для транспульмонального введения (варианты)
US20040187866A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Nathaniel Hughes Liquid medicament delivery system
GB0313604D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Britannia Pharmaceuticals Ltd Delivery device for powdered medicament
WO2005061088A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Finlay Warren H Powder formation by atmospheric spray-freeze drying
EP1593376A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC Improved pullulan capsules
US20060021613A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-02 Robert Overlander Accessory for nebulizer inhaler system
CA2575692C (en) 2004-08-20 2014-10-14 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
KR20130066695A (ko) 2004-08-23 2013-06-20 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
KR101338969B1 (ko) * 2004-11-10 2013-12-10 씨아이피엘에이 엘티디. 흡입기
FR2877925B1 (fr) * 2004-11-16 2008-09-19 Valois Sas Dispositif de distribution de produit fluide.
DE102005016230A1 (de) * 2005-04-08 2006-10-19 Altana Pharma Ag Vorrichtung zur Trockenvernebelung
WO2007007110A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Cipla Limited Inhaler device
DE102005038619A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-22 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalationstherapievorrichtung mit einer Ampulle für die Bevorratung eines zu vernebelnden Medikaments
CN104324362B (zh) 2005-09-14 2018-04-24 曼金德公司 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法
KR100777249B1 (ko) * 2006-02-14 2007-11-28 (주)바이오니아 건조 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이의 제조 방법
MX2008010721A (es) 2006-02-22 2008-09-01 Mannkind Corp Un metodo para mejorar las propiedades farmaceuticas de microparticulas que contienen dicetopiperazina y un agente activo.
DE102006010089A1 (de) * 2006-02-24 2007-10-18 Aha-Kunststofftechnik Gmbh Trockenpulver-Inhalator
EP1993645A4 (en) * 2006-03-03 2011-05-18 Stc Unm DRY POWDER INHALER WITH AEROELASTIC SPREADING MECHANISM
US8360057B2 (en) * 2006-03-10 2013-01-29 Dose One, Llc Medication inhaler for dispensing multiple capsules
US7832399B2 (en) * 2006-03-10 2010-11-16 One Dose, Llc Medication inhaler
EP2043717A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Astra Zeneca AB Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder
DE102006047668B3 (de) * 2006-09-28 2008-04-24 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Inhalationsvorrichtung
US8216588B2 (en) * 2007-03-09 2012-07-10 Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd. Lyophilized preparation comprising influenza vaccine, and method for preparation thereof
EP2230934B8 (en) 2007-12-14 2012-10-24 AeroDesigns, Inc Delivering aerosolizable food products
AU2008341217B2 (en) * 2007-12-20 2012-04-12 Astrazeneca Ab Dispenser and method for entraining powder in an airflow 537
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
US8424518B2 (en) 2008-06-13 2013-04-23 Mannkind Corporation Dry powder inhaler and system for drug delivery
EP2609954B1 (en) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
TWI528982B (zh) * 2009-03-04 2016-04-11 曼凱公司 改良的乾粉藥物輸送系統
JP5667095B2 (ja) 2009-03-11 2015-02-12 マンカインド コーポレイション 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法
CN101884593B (zh) * 2009-05-14 2013-09-18 许清萍 由高剂量冻干制剂调配液态制剂的方法
US8118777B2 (en) * 2009-05-29 2012-02-21 Cook Medical Technologies Llc Systems and methods for delivering therapeutic agents
KR20180036807A (ko) 2009-06-12 2018-04-09 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
EP2448623B1 (en) 2009-07-01 2017-12-20 AstraZeneca AB Dispenser and method for entraining powder in an airflow
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
WO2011060334A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Stc.Unm Dry powder inhaler with flutter dispersion member
KR20120104235A (ko) 2009-12-14 2012-09-20 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 흡입용 항생제 미립자
CA2801936C (en) 2010-06-21 2021-06-01 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
ES2646748T3 (es) 2010-12-07 2017-12-15 Respira Therapeutics, Inc. Inhalador de polvo seco
CN103826988B (zh) 2011-04-01 2016-03-09 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
AU2011374218B2 (en) * 2011-08-01 2017-05-11 Monash University Method and formulation for inhalation
AU2012328885B2 (en) 2011-10-24 2017-08-31 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US10463815B2 (en) 2012-02-21 2019-11-05 Respira Therapeutics, Inc. Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents
DE102012103000A1 (de) * 2012-04-05 2013-10-10 Rpc Formatec Gmbh Spender zur Ausbringung einer insbesondere körnigen oder pulverförmigen Substanz und Verfahren zur Entleerung einer Substanz-Aufnahme
AU2013289957B2 (en) 2012-07-12 2017-02-23 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
EP2708219A1 (en) * 2012-09-12 2014-03-19 PARI Pharma GmbH Opening element for opening an ampoule in an aerosol generation device and aerosol generation device comprising the opening element
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
EP2928315A2 (en) * 2012-12-06 2015-10-14 AeroDesigns, Inc Aerosol dispenser with edible cartridge
CN103110611A (zh) * 2012-12-11 2013-05-22 苏州惠仁生物科技有限公司 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用
CA2906817C (en) 2013-03-15 2022-01-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
MX2016000739A (es) 2013-07-18 2017-04-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
DE102014215064A1 (de) 2014-07-31 2016-02-04 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Vernebler
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
MX2017005692A (es) 2014-10-31 2017-08-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formulacion en polvo.
CN107427650A (zh) 2015-01-14 2017-12-01 瑞必治公司 粉末分散方法和装置
RU2731212C2 (ru) * 2015-09-09 2020-08-31 Новартис Аг Направленная доставка высушенных распылением композиций в легкие
CN105616390B (zh) * 2016-03-24 2019-07-23 李浩莹 普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用
US10898494B2 (en) 2016-05-05 2021-01-26 Liquidia Technologies, Inc. Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension
JP6853275B2 (ja) * 2016-12-05 2021-03-31 微邦科技股▲ふん▼有限公司Ｍｉｃｒｏｂａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ． 切替え可能な部分を有するエアゾール発生装置
US20200146989A1 (en) * 2016-12-23 2020-05-14 University Of Copenhagen A co-amorphous form of a substance and a dipeptide
ES2684403B1 (es) * 2017-03-31 2019-07-09 Farm Rovi Lab Sa Procedimiento para el llenado gravimetrico en condiciones esteriles de solidos en un contenedor farmaceutico y contenedor farmaceutico utilizable en el mismo
MX2019012348A (es) * 2017-04-18 2020-01-15 Inspiring Pty Ltd Inhalador de polvo seco y dispositivo separador para un inhalador de polvo seco.
US10252283B2 (en) * 2017-07-17 2019-04-09 Yoanna Gouchtchina Dermal spray apparatus and method
JP7254074B2 (ja) 2017-11-02 2023-04-07 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 液滴分注デバイスおよびシステム
JP6489669B1 (ja) * 2018-10-30 2019-03-27 ルアン株式会社 スクイズ容器
CN109954200A (zh) * 2019-04-16 2019-07-02 郑州大学第一附属医院 一种呼吸内科护理用给药装置
US20220091089A1 (en) * 2019-04-25 2022-03-24 Agco Corporation Apparatus and methods for measuring soil conditions
WO2021207425A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Yoanna Gouchtchina Dermal spray apparatus and method
WO2021211624A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 Qool Therapeutics, Inc. Frozen particle generator using liquid micro-dispenser
WO2022132776A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Sanara Medtech Inc. Powder applicator
TWI763510B (zh) * 2021-05-28 2022-05-01 林錫璋 藥粉輸送裝置

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1950926A (en) * 1932-10-05 1934-03-13 Lobl Frederick Nasal inhaler
GB1479283A (en) * 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
US3874381A (en) * 1974-05-28 1975-04-01 Smithkline Corp Dual nozzle intranasal delivery device
GB1521000A (en) * 1975-06-13 1978-08-09 Syntex Puerto Rico Inc Inhalation device
JPS58152498A (ja) * 1982-03-06 1983-09-10 Terumo Corp 低分子ペプチド混合物の製造方法
EP0128205A4 (en) 1982-12-09 1987-01-10 Hafsten Raymond J Jr STABILIZED AND ACTIVE ENZYMES USED TO HEAL INJURIES.
DE3484374D1 (de) 1983-08-04 1991-05-08 Green Cross Corp Gamma-interferonzusammensetzung.
JPS6052847A (ja) 1983-09-01 1985-03-26 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀感光材料の現像処理方法
EP0168008A3 (en) 1984-07-10 1986-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon
DE3729863A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-16 Boehringer Mannheim Gmbh Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate
JPH01116045A (ja) * 1987-10-29 1989-05-09 Toshiba Corp 耐食性ジルコニウム合金
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
JPH07116022B2 (ja) * 1989-04-18 1995-12-13 三共株式会社 凍結乾燥製剤の製法
DE69012458T3 (de) * 1989-05-31 2000-01-20 Fisons Plc Medikament und Inhalationsvorrichtung dafür.
FR2649323B1 (fr) * 1989-07-04 1995-06-30 Valois Dispositif de projection et de pulverisation d'une dose d'un produit divisable
JPH0341033A (ja) 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
DK544589D0 (da) * 1989-11-01 1989-11-01 Novo Nordisk As Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof
KR910014122A (ko) 1990-01-19 1991-08-31 디께다 가즈히꼬 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물의 동결건조 제제
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
JPH0464878A (ja) * 1990-07-04 1992-02-28 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 吸収冷凍機の吸収器
GB9027234D0 (en) * 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
EP0578823B1 (en) 1991-04-08 2002-01-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid preparation containing physiologically active protein substance
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US5785049A (en) * 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
JPH06186141A (ja) * 1992-12-16 1994-07-08 Hitachi Ltd 残留応力予測法
WO1994014492A2 (en) * 1992-12-18 1994-07-07 Schering Corporation Inhaler for powdered medications
JPH0652847U (ja) 1992-12-28 1994-07-19 セントラル自動車株式会社 防火シャッター付き搬送装置
US5354934A (en) * 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
JP3007785B2 (ja) 1993-03-16 2000-02-07 旭化成工業株式会社 トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法
US5533502A (en) * 1993-05-28 1996-07-09 Vortran Medical Technology, Inc. Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle
WO1994028876A1 (en) 1993-06-07 1994-12-22 Advanced Therapies, Inc. Liposome powders
US5349947A (en) * 1993-07-15 1994-09-27 Newhouse Michael T Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow
NZ285664A (en) 1994-05-18 1998-07-28 Inhale Therapeutic Syst Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery
BR9508964A (pt) 1994-09-21 1998-06-02 Inhale Therapeutic Syst Processo e aparelho de aerossolização conjunto de tubo de alimentação e receptáculo para contenção de um medicamento pulverizado
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
JPH08103499A (ja) 1994-10-04 1996-04-23 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
JP3317823B2 (ja) * 1995-08-11 2002-08-26 株式会社ユニシアジェックス 投薬器
DE19536902A1 (de) * 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
JP3317827B2 (ja) * 1995-10-09 2002-08-26 株式会社ユニシアジェックス 投薬器
TW403653B (en) * 1995-12-25 2000-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd Dry compositions
US20030138402A1 (en) * 1995-12-25 2003-07-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dry compositions
JP3328132B2 (ja) * 1996-03-21 2002-09-24 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
US5875776A (en) * 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5826633A (en) 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
AUPN976496A0 (en) * 1996-05-10 1996-05-30 Glaxo Wellcome Australia Ltd Unit dose dispensing device
US5663492A (en) * 1996-06-05 1997-09-02 Alapati; Rama Rao System for continuous analysis and modification of characteristics of a liquid hydrocarbon stream
WO1998034595A1 (de) * 1997-02-05 1998-08-13 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
DE19704849B4 (de) * 1997-02-08 2011-02-17 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Austragvorrichtung für Medien
US6503537B2 (en) * 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
US6394085B1 (en) * 1997-09-25 2002-05-28 Norton Healthcare Ltd. Inhaler spacer
ATE215820T1 (de) 1997-10-08 2002-04-15 Sepracor Inc Dosierungsform zur verabreichung von aerosolen
US5954047A (en) * 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
JP4266399B2 (ja) 1997-12-04 2009-05-20 帝人株式会社 粉末状吸入用医薬品組成物
EP1080720A4 (en) * 1998-03-05 2002-06-05 Nippon Shinyaku Co Ltd FAT EMULSIONS FOR INHALATIVE ADMINISTRATION
JP3547612B2 (ja) * 1998-03-20 2004-07-28 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
US6284282B1 (en) * 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US5952232A (en) 1998-09-17 1999-09-14 Rothman; James Edward Expandible microparticle intracellular delivery system
US6745763B2 (en) 1998-10-27 2004-06-08 Garth T. Webb Vaporizing device for administering sterile medication
JP2000233023A (ja) 1999-02-15 2000-08-29 Hiroshi Matsuzawa 鼻腔内洗浄器
GB2353222B (en) * 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
GB9919693D0 (en) * 1999-08-19 1999-10-20 Rhone Poulenc Rorer Ltd Process
JP2001151673A (ja) 1999-09-06 2001-06-05 Nikken Chem Co Ltd 吸入用粉末製剤の製造方法
ATE461692T1 (de) * 1999-10-29 2010-04-15 Novartis Ag Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersität
JP4931282B2 (ja) * 2000-10-02 2012-05-16 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
JP3943845B2 (ja) * 2001-02-15 2007-07-11 芳枝 米谷 リポソームベクター
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
UA84412C2 (ru) * 2002-12-13 2008-10-27 Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. Ингаляционное устройство для транспульмонального введения (варианты)

Also Published As

Publication number Publication date
DK1402913T3 (da) 2006-12-11
US8333193B2 (en) 2012-12-18
TW570819B (en) 2004-01-11
EP1579855A4 (en) 2009-11-04
AP1861A (en) 2008-07-02
US20090095293A1 (en) 2009-04-16
CA2507766C (en) 2011-11-01
US20070065371A2 (en) 2007-03-22
PL209876B1 (pl) 2011-10-31
MXPA05006322A (es) 2005-08-26
ATE336989T1 (de) 2006-09-15
AU2003289051A1 (en) 2004-07-09
EP1402913B1 (en) 2006-08-23
KR20070050105A (ko) 2007-05-14
CN1323658C (zh) 2007-07-04
AU2008200583B2 (en) 2011-05-19
HRP20050639A2 (en) 2006-07-31
SI1402913T1 (sl) 2007-02-28
PT1402913E (pt) 2006-12-29
KR101049914B1 (ko) 2011-07-15
NZ530044A (en) 2005-09-30
CY1105755T1 (el) 2010-12-22
KR20070048813A (ko) 2007-05-09
HK1082403A1 (en) 2006-06-09
WO2004054555A1 (ja) 2004-07-01
BR0316754A (pt) 2005-10-25
AU2008200583A1 (en) 2008-02-28
HRP20040033B8 (en) 2008-09-30
US7448379B2 (en) 2008-11-11
US20060073105A1 (en) 2006-04-06
CZ200470A3 (cs) 2004-07-14
BR0210425A (pt) 2004-08-17
EP1688133A1 (en) 2006-08-09
CA2507766A1 (en) 2004-07-01
CN100427077C (zh) 2008-10-22
DE60214184D1 (de) 2006-10-05
CA2449954C (en) 2011-08-23
AP2003002945A0 (en) 2003-12-31
EE04956B1 (et) 2008-02-15
CN1726014A (zh) 2006-01-25
EP1579855A1 (en) 2005-09-28
WO2002102445A1 (fr) 2002-12-27
NO20053300L (no) 2005-09-12
NO20035554D0 (no) 2003-12-12
EP1688134A3 (en) 2009-11-18
NO20035554L (no) 2004-02-12
NO20053300D0 (no) 2005-07-05
BR0210425B1 (pt) 2012-12-11
EP1402913A4 (en) 2004-12-01
EG24184A (en) 2008-10-08
EG23775A (en) 2007-08-08
PL205104B1 (pl) 2010-03-31
EA005025B1 (ru) 2004-10-28
EE200400011A (et) 2004-02-16
ES2271266T3 (es) 2007-04-16
HRP20040033B1 (en) 2007-11-30
US20030101995A1 (en) 2003-06-05
BG108517A (en) 2005-02-28
EP1402913A1 (en) 2004-03-31
AU2002311213B2 (en) 2007-12-13
MA27131A1 (fr) 2005-01-03
DE60214184T2 (de) 2007-06-28
US8443799B2 (en) 2013-05-21
IL159080A0 (en) 2004-05-12
UA81280C2 (uk) 2007-12-25
PL377554A1 (pl) 2006-02-06
JPWO2002102445A1 (ja) 2004-09-30
HUP0400217A2 (en) 2004-09-28
KR100906754B1 (ko) 2009-07-09
US20090126732A1 (en) 2009-05-21
NO334652B1 (no) 2014-05-05
US7735485B2 (en) 2010-06-15
CA2449954A1 (en) 2002-12-27
EP1688134A2 (en) 2006-08-09
JP3635353B2 (ja) 2005-04-06
PL367161A1 (en) 2005-02-21
HRP20040033A2 (en) 2004-08-31
NZ540935A (en) 2007-06-29
KR20050084272A (ko) 2005-08-26
AU2003289051B2 (en) 2008-06-26
KR100907333B1 (ko) 2009-07-13
EA200400045A1 (ru) 2004-06-24
CN1516606A (zh) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227300B1 (en) Dry powder inhalation system for transpulmonary administration
NO20131597L (no) Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering
JP2006509825A (ja) 経肺投与用インターフェロン−γ凍結乾燥組成物及びその吸入システム
CN101366989B (zh) 经肺给药用干燥粉末吸入系统
JP4822709B2 (ja) 新しい経肺投与用乾燥粉末吸入システム

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Erratum
TH4A Erratum
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees