BR0210425B1

BR0210425B1 - sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar e método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar.

Info

Publication number: BR0210425B1
Application number: BRPI0210425-3A
Authority: BR
Inventors: Chikamasa Yamashita; Shigeru Ibaragi; Yuichiro Fukunaga; Akitsuna Akagi
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2012-12-11
Also published as: DK1402913T3; US8333193B2; TW570819B; EP1579855A4; AP1861A; US20090095293A1; CA2507766C; US20070065371A2; PL209876B1; MXPA05006322A; ATE336989T1; AU2003289051A1; EP1402913B1; KR20070050105A; CN1323658C; AU2008200583B2; HRP20050639A2; SI1402913T1; PT1402913E; KR101049914B1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA DE INALAÇÃO GOM PÓ SECO PARA ADMINISTRAÇÃO TRANSPULMONAR E MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO EM PÓ SECO PARA ADMINISTRAÇÃO TRANSPULMONAR".

Campo da Técnica

A presente invenção refere-se a um novo sistema de inalação com pó seco, adequado para administração transpulmonar. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar, de acordo com o qual uma composição seca por congelamento que é pro- porcionada alojada em um vaso, pode ser preparada transformando-se em uma for- ma adequada para administração transpulmonar, sendo fabricada formando em partí- culas finas na hora do uso, e administrada por meio de inalação da forma em que está.

Ademais, a presente invenção abrange as invenções a seguir, rela- cionadas com o sistema de inalação com pó seco para administração transpulmo- nar. Exemplos específicos dessas invenções incluem a composição seca por con- gelamento, a qual pode ser fabricada, formando pó de partícula fina, adequado para administração transpulmonar (preparação em pó seco para administração transpulmonar), no momento da utilização, um dispositivo (aparelho/implemento) utilizado na preparação e inalação da preparação de pó seco para administração transpulmonar, um método para produzir a preparação em pó seca para adminis- tração transpulmonar, um método para administração transpulmonar por meio de inalação utilizando-se a composição seca por congelamento e uso de uma com- posição seca por congelamento para a preparação de uma preparação em pó se- co para administração transpulmonar no momento do uso. Doravante, neste relatório descritivo, o termo "partículas finas",

inclui o pó pulverizado (pó de partícula). Antecedentes da Técnica

De um modo geral, com relação à administração transpulmonar, sabe-se que o ingrediente ativo contido em um medicamento pode ser des- carregado para dentro dos pulmões de forma eficaz fazendo com que o diâ- metro médio da partícula do ingrediente ativo seja de 10 mícrons ou menos, de preferência 5 mícrons ou menos. A situação atual com inalações conven- cionais para administração transpulmonar, por conseguinte, é que para que o medicamento tenha um diâmetro de partícula adequado, de antemão, para administração transpulmonar, partículas finas são preparadas por meio de um método de secagem por aspersão, um método de trituração a jato ou similar, e possivelmente o processamento adicional é realizado, e depois as partículas finas são proporcionadas carregando-as dentro de um inalador de pó seco.

Especificamente, a Publicação da Patente Japonesa, não exa- minada, N0 1999-171760 descreve três tipos de inalação em pó, ou seja, (1) uma preparação que compreende uma composição na forma de pó, que compreende apenas partículas finas medicinais carregadas dentro de um vaso adequado, (2) uma preparação que compreende uma composição em pó, na qual as partículas finas medicinais foram gentilmente granuladas para formarem um diâmetro de partícula relativamente grande carregado dentro de um vaso adequado, e (3) uma preparação que compreende uma compo- sição em pó que compreende partículas misturadas, nas quais as partículas finas medicinais e as partículas de veículo (lactose, etc.), tendo um diâmetro de partícula maior que as partículas finas medicinais são misturadas umas nas outras carregadas uniformemente dentro de um vaso adequado. Além disso, descreve-se que se essas inalações em pó forem administradas den- tro do trato respiratório, então o comportamento mostrado é que com (1) as partículas finas medicinais na composição atingem o trato respiratório inferi- or, por exemplo, a traquéia e os brônquios, e são depositadas aí, com (2) o medicamento granulado separado formando partículas finas nas vias aéreas no trato respiratório, e as partículas finas medicinais produzidas atingem o trato respiratório inferior, por exemplo, a traquéia e os brônquios, e são de- positadas aí, e com (3) o veículo depositado na cavidade oral, na faringe e na laringe, e as partículas finas medicinais atingem apenas o trato respirató- rio inferior, por exemplo, a traquéia e os brônquios, e são aí depositadas. Desta forma, com uma inalação em pó convencional para admi-

nistração transpulmonar, o ingrediente a ser inalado é fabricado formando de antemão partículas finas desejáveis, e então essas partículas finas, ou além dessas partículas finas processadas adicionalmente por algum método, são carregadas dentro de um inalador de pó seco, e a administração transpul- monar é realizada usando-se isto.

Para fabricar uma droga de baixo peso molecular formando par- tículas finas, um método de secagem por aspersão (por exemplo, um méto- do descrito na Publicação da Patente Japonesa, não examinada, N0 1999- 171760), um método de trituração por jato (por exemplo, um método descrito na Publicação da Patente Japonesa, não examinada, N0 2001-151673 ), ou similar é usado usualmente. O método de trituração por jato compreende a aplicação de um impacto de ar tendo uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 1000 L/min, e uma velocidade de ar não inferior à velocidade sônica para uma droga de baixo peso molecular para fabricar a droga formando partícu- las finas. No método conhece-se como fabricar a droga formando partículas finas por meio de um baixo impacto de ar. Para uma droga de alto peso molecular, tal como um peptídeo

ou proteína, por outro lado, por exemplo, um método no qual uma solução de aspersão de um líquido de estoque medicinal contendo aditivos é subme- tido à secagem por aspersão, assim fabricando o líquido de estoque forman- do partículas finas tendo um diâmetro médio de partícula de 5 mícrons ou menos em uma etapa, e então estas partículas finas são carregadas dentro de um inalador de pó seco (método de secagem por aspersão: WO 95/31479), e um método no qual um peptídeo ou proteína é secado por con- gelamento juntamente com aditivos, e depois a composição seca por con- gelamento é fabricada formando partículas finas por trituração a jato ou si- milar, e essas partículas finas são carregadas dentro de um inalador em pó seco (método de trituração a jato de secagem por congelamento: WO 91/16038) são conhecidas.

Entretanto, as inalações em pó convencionais para administra- ção transpulmonar preparadas pelo método de secagem por aspersão ou método de trituração por jato com secagem por congelamento supramencio- nados não são necessariamente preparações ideais para drogas de alto peso molecular, tais como peptídeos e proteínas em particular. Por exemplo, como mostrado pela descrição no documento WO 95/31479 que cerca de 25% de desativação do interferon ocorrem durante o processo de secagem por aspersão, prevê-se que se o método de secagem por aspersão for utili- zado, então as proteínas e similares serão desativadas no processo de fa- bricação e a atividade da droga serão então reduzida.

No método, sabe-se como fabricar uma droga de alto peso mo- lecular formando partículas finas por um baixo impacto de ar, o mesmo como uma droga de baixo peso molecular.

Além disso, tanto com o método de secagem por aspersão como o método de trituração a jato com secagem por congelamento, uma opera- ção é requerida, na qual o pó fino preparado é coletado do aparelho de se- cagem por aspersão e do aparelho de trituração por jato e é subdivido e car- regado para dentro dos vasos. Sendo assim é inevitável que, acompanhan- do essa operação, surjam problemas, tais como o rendimento da preparação reduzida devido à coleta ou perda de carga e aumento dos custos de forma correspondente, e a preparação sendo contaminada com impurezas. Além disso, em geral é difícil subdividir e carregar o pó em pequenas quantidades com boa precisão. Se o método de secagem por aspersão ou o método de trituração por jato com secagem por congelamento, para o qual a subdivisão e a carga designadas de pequenas quantidades em pó é essencial, for utili- zado então, é necessário estabelecer um método de carregamento com pe- quenas quantidades e boa precisão de pó. No fato real, detalhes de um sis- tema, aparelho e método para carregar com um pó fino, são descritos na Patente US N0 5.826.633. Descrição da Invenção

Um objetivo da presente invenção consiste em solucionar os inúmeros problemas das inalações em pó convencionais supramencionadas para administração transpulmonar. Especificamente, um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar um sistema de preparação e sistema de administração novos que possibilite que uma composição seca por conge- lamento que tenha sido alojada previamente em vasos, subdivida formando doses únicas de ingrediente ativo que deve formar partículas finas de um diâmetro de partícula adequado para administração transpulmonar por meio de inalação no vaso na hora de utilizar, e depois ser usada para administra- ção transpulmonar como está.

Os presentes inventores conduziram estudos assíduos para al- cançar o objetivo acima e, como um resultado, descobriram que se uma substância farmacologicamente ativa for carregada como um líquido para dentro de vasos subdivididos formando quantidades requeridas e depois seca por congelamento, então a composição seca por congelamento na for- ma não-pulverizada, assim preparada pode ser feita inesperadamente for- mando partículas finas por um impacto de ar relativamente baixo, ao mesmo tempo em que ainda alojada no vaso. Com base neste conhecimento, os presentes inventores conduziram outros estudos e como resultado descobri- ram que pelo uso de uma composição seca por congelamento, uma única dose que tinha sido alojada dentro de um vaso na forma não-pulverizada, combinada com um dispositivo que compreende meios para introduzir ar em uma velocidade e taxa de fluxo prescritas dentro do vaso, de maneira a po- der aplicar um impacto de ar prescrito na composição, e meios para descar- regar do vaso a composição em pó que se formou em partículas finas, então a preparação seca por congelamento pode ser preparada formando uma forma de partícula em pó adequada para administração transpulmonar facil- mente por um usuário na hora de utilizar (especificamente, na hora da inala- ção), e o pó de partícula fina pode ser administrado por meio de inalação como está. Além disso, verificou-se que, de acordo com este sistema de administração transpulmonar, todos os problemas mencionados anterior- mente das inalações em pó convencionais para administração transpulmo- nar podem ser solucionados.

Ou seja, de acordb com o sistema de administração transpulmo- nar mencionado acima, da presente invenção, não é necessário recolher a preparação farmacêutica em uma forma de pó e depois carregá-la dentro de vasos, ao invés disso, a preparação é realizada efetuando-se o enchimento de cada vaso, de forma precisa, com um líquido e depois realizando-se a secagem por congelamento, e conseqüentemente, o sistema de administra- ção transpulmonar pode ser usado para administração transpulmonar com precisão extremamente elevada e elevado rendimento da preparação, e sem o problema de contaminação. Ademais, de acordo com o sistema de admi- nistração supramencionado, os ingredientes ativos, tais como proteínas e peptídeos, não ficam expostos a elevadas temperaturas no processo de fa- bricação como é o caso com o método de secagem por aspersão e simila- res, e, conseqüentemente, não há problemas de a atividade farmacológica cair devido à exposição a elevadas temperaturas. Portanto, o sistema de administração da presente invenção consiste em um sistema extremamente útil, em particular com substâncias farmacologicamente ativas, tais como peptídeos e proteínas que são drogas onerosas, uma vez que o custo de fabricação pode ser reduzido.

Além disso, de acordo com o sistema de inalação por pó seco da presente invenção, uma fração de partícula fica extremamente elevada (a proporção da droga que atinge os pulmões: fração de partícula fina, fração respirável), é obtida e, conseqüentemente, a droga pode ser descarregada dentro dos pulmões de forma eficaz.

O sistema de inalação com pó seco da invenção é caracterizado pelo uso de uma composição seca por congelamento em um formato tipo torta não-pulverizada, como uma preparação para fabricar uma preparação em pó para administração transpulmonar. O sistema de inalação em pó seco da invenção, no qual a composição seca por congelamento em um formato tipo torta é aplicada a um inalador de pó seco é capaz de alcançar uma fra- ção de partícula fina significativamente elevada, em comparação com o caso onde uma preparação feita formando pó em partícula fina tendo um tamanho adequado para administração transpulmonar utilizando-se um método em- pregado para inalantes de pó conhecidos até agora, tais como um método de trituração a jato ou método de secagem por aspersão, é aplicado em um inalador de pó seco da invenção. Por estas razões, o sistema de inalação com pó seco da pre-

sente invenção pode ser classificado como um sistema de administração transpulmonar de elevado desempenho. A presente invenção foi desenvolvida tendo com base este co- nhecimento.

(I) A presente invenção inclui o sistema a seguir de inalação com pó seco para administração transpulmonar.

pulmonar compreende uma combinação de uma composição seca por con- gelamento que existe em uma forma de não-pulverizada em um vaso que é capaz de ser fabricada formando partículas finas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos dentro do vaso depois de aplicar um impacto de ar prescrito na composição seca por congelamento no vaso, um dispositivo capaz de aplicar o impacto de ar supramencionado na composi- ção seca por congelamento no vaso, e um dispositivo capaz de descarregar as partículas finas assim obtidas.

As partes a seguir podem ser consideradas modalidades espe- cíficas deste sistema de inalação com pó seco para administração transpul- monar.

- Um sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar, utilizando-se uma combinação de:

(1) um vaso que aloja uma composição seca por congela- mento que contém uma única dose de um ingrediente ativo

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O sistema de inalação com pó seco para administração trans-

e possui:

(i) um formato tipo torta não-pulverizada,

(ii) um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

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(iii) uma propriedade que se torna partículas finas tendo um diâmetro de partícula médio de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais após receber um impacto de ar tendo uma velo- cidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s; e

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(2) um dispositivo tendo meios que podem aplicar o dito im-

pacto de ar na composição seca por congelamento no dito

vaso e meios para descarregar a composição seca por congelamento no formato seco que se transformou em par- tículas finas.

(II) Além do mais, a presente invenção inclui as composições secas por congelamento a seguir pulverizadas formando partículas finas

tendo um tamanho de partícula adequado para administração transpulmonar utilizando-se impacto de ar.

- Uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar tendo as propriedades (i) a (iii) a seguir:

(i) possui um formato tipo torta não-pulverizada, (ii) possui um índice de desintegração de 0,015 ou mais,

e

(iii) torna-se partículas finas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de

pelo menos 1/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo me- nos 17 ml/s

(III) Além disso, a presente invenção inclui os inaladores de pó seco a seguir, utilizáveis no sistema de inalação com pó seco para adminis-

tração transpulmonar.

Os inaladores são utilizados para administrar as partículas finas pela aplicação de um impacto de ar em uma composição seca por congela- mento que ficou alojada em um formato não-pulverizado dentro de um vaso para um usuário por meio de inalação. Exemplos específicos destes inalado- res compreendem (1) meios capazes de aplicar um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo me- nos 17ml/s na composição seca por congelamento no vaso, e (2) meios para descarregar a composição seca por congelamento na forma em pó que foi pulverizada formando finas partículas. Mais especificamente, os inaladores abrangem inaladores de pó seco do tipo por jato como em (a) inaladores de pó seco do tipo auto inalação ou abaixo como em (b) abaixo.

(a) Inalador de pó seco do tipo por jato: Inalador de pó ativo. Um dispositivo utilizado na fabricação de uma composição seca por congelamento que foi alojada em uma forma não-pulverizada em um vaso em partículas finas e na administração das partículas finas obtidas a um usuário por inalação, compreendendo uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo por jato de ar, uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de descarga, meios de alimentação por pressão de ar para alimentar ar dentro do caminho de fluxo de jato de ar da parte de agulha, e uma parte de inalação que se comunica com o caminho de fluxo de descarga, e sendo constituído de tal forma que uma tampa que veda o vaso é introduzida pelas partes de agulha, comunicando assim o caminho de fluxo de jato de ar e o caminho de fluxo de descarga com a parte de dentro do vaso, e o ar e lan- çado para dentro do vaso a partir do caminho de fluxo de jato de ar utilizan- do-se meios de ar comprimido, quebrando assim a composição seca por congelamento formando finas partículas por meio do impacto do ar ejetado, e descarregando as finas partículas obtidas a partir da porta de inalação através do caminho de fluxo de descarga.

(b) Inalador de pó seco do tipo auto-inalação: Inalador de pó

passivo.

Um dispositivo utilizado para fabricar a composição seca por congelamento ficou alojado em um formato não pó em um vaso formando finas partículas e administrando as finas partículas obtidas em um usuário, por meio de inalação, compreendendo uma parte de agulha que possui um caminho de fluxo por sucção, uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de introdução de ar, e uma porta de inalação que se comunica com o caminho de fluxo de sucção, e sendo constituído de tal forma que, em um estado no qual a tampa que veda o vaso tenha sido introduzida pelas partes de agulha, através de pressão de inalação de um usuário, o ar no vaso é inalado a partir da porta de inalação, e ao mesmo tempo no lado de fora o ar flui para dentro do vaso, que está agora em uma pressão negativa, através da trajetória de fluxo de introdução de ar, e como resultado a composição seca por congelamento é pulverizada formando finas partículas pelo impacto do ar que flui e as finas partículas obtidas são descarregadas a partir da porta de inalação através do caminho de fluxo de sucção.

(IV) Além disso, a presente invenção inclui os métodos a seguir de fabricação de uma preparação em pó para administração transpulmonar.

- Um método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar, compreende:

introduzir ar dentro de um vaso para aplicar em uma composição seca por congelamento um impacto de ar que possui uma velocidade de ar de pelo menos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s utili- zando-se um dispositivo capaz de aplicar o dito impacto de ar na composi- ção seca por congelamento no vaso, deste modo fabricando a dita composi- ção seca por congelamento formando finas partículas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais;

a composição seca por congelamento contendo uma única dose de um ingrediente ativo e tendo as propriedades a seguir:

(i) possui um formato tipo torta em não-pulverizada,

(ii) possui um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iii) transforma-se em finas partículas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma

fração de fina partícula de 10% ou mais quando do recebimento do impacto de ar.

(V) Além disso, a presente invenção inclui os métodos de admi- nistração transpulmonar a seguir, caracterizados pelo uso de um sistema de

inalação com pó seco para administração transpulmonar, conforme supra- descrito. De acordo com o método de administração transpulmonar, uma composição seca por congelamento que ficou alojada em um formato não- pulverizado em um vaso é pulverizada formando um pó de partícula fina adequado para administração transpulmonar na hora da utilização, de modo que um usuário (paciente) possa administrar a preparação em pó na forma de fina partícula por meio de inalação. As modalidades a seguir estão incluí- das no método de administração. - Um método de administração transpulmonar compreende: fabricar uma composição seca por congelamento formando finas

partículas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de fina partícula de 10% ou mais pela aplicação de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s na composição seca por congelamento na hora do uso, e administrar o pó de partícula fina resultante em um usuário por meio de inalação;

a composição seca por congelamento contendo uma única dose de um ingrediente ativo e tendo as seguintes propriedades:

(i) possui um formato tipo torta em não-pulverizado,

(ii) possui um índice de desintegração de 0,15 ou mais, e

fração de partícula fina de 10% ou mais quando do

recebimento do impacto de ar. (VI) Além disso, a presente invenção inclui os usos a seguir de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar.

- Uso de uma composição seca por congelamento para adminis- tração transpulmonar pela inalação, a composição seca por congelamento

contendo uma única dose de um ingrediente ativo e tendo as seguintes pro- priedades:

(i) possui um formato tipo torta não-pulverizada,

(ii) possui um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iii) transforma partículas finas tendo um diâmetro de par- tícula médio de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais após recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo

menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos

17 ml/s, e sendo usada por meio de pulverização for- mando finas partículas tendo o dito diâmetro de parti- cuia médio ou a dita fração de partícula fina. (VII) Além do mais, os usos a seguir de uma composição seca por congelamento para fabricar uma preparação em pó seca para adminis- tração transpulmonar estão incluídos na presente invenção.

- Uso de uma composição seca por congelamento para fabrica-

ção de uma preparação de pó seco para administração transpulmonar por meio de inalação, a composição seca por congelamento tendo as seguintes propriedades:

(i) tem um formato tipo torta não-pulverizada, (ii) tem um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iii) transforma-se em finas partículas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais após recebi- mento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar de

pelo menos 17 ml/s, e sendo usada por meio de pul- verização formando finas partículas tendo o dito diâ- metro médio de partícula ou a dita fração de partícula fina na hora de usar. Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é uma vista em corte que mostra um inalador de pó seco (jato tipo 1), da presente invenção descrito como Modalidade 1. Obser- va-se que, no desenho, as setas indicam que o fluxo de ar externo (como nas Figuras 2 e 3 abaixo). Além disso, os significados de várias referências numéricas são

como se segue: 1. vaso, 1a. tampa, 2. composição seca por congelamento, 3. caminho de fluxo de jato de ar, 4. caminho de fluxo de descarga, 5. parte de agulha, 6. porta de inalação, 7. elemento de entrada de ar, 8. cobertura de segurança tubular, 9. meio de ar comprimido, 10. corpo de pulmões, 11. válvula de entrada, 12. porta de entrada, 13. válvula de descarga, 14. porta de descarga, 15. porta de conexão (como nas Figuras 2 a 11 abaixo).

A Figura 2 é uma vista em corte que mostra um inalador em pó seco (tipo auto-inalante 1), da presente invenção, descrito como Modalidade 2. Além disso, os significados das várias referências numéricas são como se segue: 16. caminho de fluxo de sucção, 17. caminho de fluxo de introdução, 18. porta de inalação, 19. elemento de entrada de ar (como na Figura 3 abaixo).

A Figura 3 é uma vista em corte que mostra um inalador de pó seco (do tipo auto-inalante 2), da presente invenção, descrito como Modali- dade 3.

A Figura 4 é uma vista em perspectiva que mostra um inalador de pó seco (do tipo auto-inalante 3) da presente invenção, descrito como Modali- dade 4. Além do mais, os significados das referências numéricas são como se segue: 21. alojamento, 22. parte de retenção, 27. tampa, 28. janela, 32. bo- cal, 32a. capa de bocal, 39. conector (como nas Figuras 5 a 13, abaixo).

A Figura 5 é uma vista em corte do inalador de pó seco supra- mencionado (do tipo auto-inalante 3). Além disso, os significados das refe- rências numéricas são como se segue: 20. câmara de alojamento, 21 A. arti- culação, 23. parte guia, 24. parte operante de retenção, 26. corpo principal do alojamento, 20. porta de introdução, 30. válvula de retenção, 31. porta de sucção, 31. porta de sucção. 33. parte divisória, 36. alavanca, 37. parte de mecanismo, 39. conector, 40. articulação, 41. articulação (como nas Figuras 6 a 13, abaixo).

A Figura 6(a) é uma vista em corte de parte do inalador de pó seco supramencionado (tipo auto-inalante 3). (b) a uma vista lateral da parte de agulha deste inalador de pó seco. Ademais, os significados das referên- cias numéricas são como se segue: 16a. abertura de ponta do caminho de fluxo de sucção 16, 17a. abertura de ponta do caminho de fluxo de introdu- ção de ar 17, 34. parte de parede periférica, 42. segundo caminho de intro- dução, 42a. segundo caminho de introdução, 42a. entalhe de introdução na parte divisória 33, 42b. entalhe de introdução na parte de parede periférica 34, 43. vão, 44. uma extremidade de segundo caminho de introdução 42, 45. outra extremidade de segundo caminho de introdução 42, 46. orifício de ventilação, 47. parede (como nas Figuras 7 a 13, abaixo). As Figuras 7 a 10 são vistas em corte para explicar a operação do inalador de pó seco supramencionado (do tipo auto-inalante 3). A refe- rência numérica 25 indica uma porta de remoção/inserção.

A Figura 11 é uma vista em perspectiva de um inalador de pó seco (do tipo auto-inalante 4), que é outra modalidade da presente invenção. A referência numérica 48 indica um operador.

As Figuras 12 e 13 são vistas em perspectiva de um inalador de pó seco (do tipo auto-inalante 5), de outra modalidade da presente invenção. A referência numérica 49 indica um operador. A Figura 14 é um gráfico que mostra a distribuição do tamanho

de partícula de finas partículas arremessadas para fora do inalador de pó seco no Exemplo 1.

A Figura 15 é um gráfico que mostra a distribuição de finas par- tículas arremessadas para fora do inalador de pó seco no Exemplo 2. A Figura 16 é um gráfico que mostra a distribuição do tamanho

de partícula de finas partículas arremessadas para fora do inalador de pó seco no Exemplo 3.

A Figura 17 é um gráfico que mostra a distribuição do tamanho de partícula de finas partículas arremessadas para fora do inalador de pó seco no Exemplo 4.

A Figura 18 é um gráfico que mostra a distribuição do tamanho de partícula de finas partículas arremessadas para fora do inalador de pó seco no exemplo 5.

A Figura 19 é um gráfico que mostra a distribuição do tamanho de partícula de finas partículas arremessadas para fora do inalador de pó seco no Exemplo 6. Melhor Maneira de Praticar a Invenção (1) Inalador de Pó Seco

O inalador de pó seco utilizado na presente invenção consiste em um dispositivo utilizado para subdividir uma preparação seca por conge- lamento (composição seca por congelamento), que ficou alojada na forma não-pulverizada dentro de um vaso em partículas finas no vaso, e para per- mitir que um usuário inale a preparação de pó seco.

Ao compreender (1) meios capazes de aplicar um impacto de ar na composição seca por congelamento na forma não pó em um grau tal que a composição seca por congelamento possa ser pulverizada formando finas partículas, e (2) meios capazes de administrar em um usuário por meio de inalação a composição seca por congelamento da forma em pó que foi fabri- cada em finas partículas, o dispositivo pode realizar tanto a subdivisão da composição seca por congelamento formando finas partículas e a adminis- tração da composição em pó para um usuário por meio de inalação. Obser- va-se que o meio (1) também pode ser considerado um meio para introduzir ar tendo o impacto de ar supramencionado no alijamento de vaso da compo- sição seca por congelamento. Além do mais, o meio (2) também pode ser considerado como meio para descarregar para fora do vaso a preparação em pó que se transformou em finas partículas no vaso. Em um sistema de inalação com pó seco da presente invenção, à medida que o dispositivo compreende este meio, tanto um dispositivo convencional notoriamente co- nhecido ou um dispositivo que será desenvolvido no futuro também podem ser usados.

Especificamente, o meio (1) pode ser realizado pela introdução de ar capaz de aplicar um impacto de ar como acima dentro do vaso alojan- do a composição seca por congelamento. Observa-se que o meio (1) pode ser alterado formando meios capazes de aplicar um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s na composição seca por congelamento no vaso. Pelo uso do meio (2) ou através deste meio, a preparação em pó

seca, que foi preparada até chegar em uma forma adequada para adminis- tração transpulmonar, pode ser administrada por meio de inalação ao usuá- rio, tal como um paciente. Observa-se que, por exemplo, uma câmara ou um caminho de fluxo, de tal forma que a composição seja feita em finas partícu- Ias ou disseminada pode ser proporcionada adicionalmente no meio (2).

O dispositivo em questão, abrange inaladores de pó seco do tipo a jato como em (a) abaixo e inaladores de pó seco do tipo auto-inalante como em (b) abaixo.

(a) Inalador de pó seco do tipo jato: Inalador de pó ativo. (a-1) Um inalador de pó seco utilizado na fabricação de finas partículas e inalação de uma composição seca por congelamento que ficou alojada em uma forma não pó em um vaso, compreendendo uma parte de agulha que possui um caminho de fluxo de jato de ar, uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de descarga, meios de ar comprimido para ali- mentar ar para dentro do caminho de fluxo de jato de ar da parte de agulha, e uma porta de inalação que se comunica com o caminho do fluxo de des- carga, e sendo constituído de tal forma que uma tampa que veda o vaso é introduzido pelas partes de agulha, comunicando assim o caminho de fluxo de jato de ar e o caminho do fluxo de descarga com a parte interna do vaso, e o ar é arremessado para dentro do vaso a partir do caminho de fluxo de jato de ar usando o meio de alimentação, de pressão de ar, subdividindo assim a composição seca por congelamento formando finas partículas pelo impacto do ar arremessado, e descarregando as finas partículas obtidas a partir da porta de inalação através do caminho de fluxo de descarga.

(a-2) O inalador de pó seco descrito em (a-1) acima, sendo constituído de tal forma que o meio de ar comprimido é operado manual- mente e compreende um corpo de pulmão tendo uma porta de entrada equi- pada com uma válvula de entrada e uma porta de descarga equipada com uma válvula de descarga, e pelo contato do corpo de pulmões e assim abrindo a válvula de descarga em um estado no qual a válvula de entrada é fechada, o ar no corpo de pulmões é alimentado por pressão dentro do vaso através do caminho de fluxo de jato de ar da parte de agulha, que se comu- nica com a porta de descarga, e pela expansão do corpo de pulmões através de uma força elástica de restauração em um estado no qual a válvula de descarga é fechada e a válvula de entrada é aberta, o ar é introduzido dentro do corpo de pulmões. (a-3) O inalador de pó seco descrito em (a-1) ou (a-2) acima, no

qual o caminho de fluxo de jato de ar e o caminho de fluxo de descarga são formados em uma única parte de agulha. (b) Self-inhaling type dry powder inhaler: Passive powder inhaler. (b-1) Um inalador de pó seco utilizado para inalar finas partículas obtidas pela subdivisão de uma composição seca por congelamento que foi alojada em um formato não-pulverizado em um vaso, compreendendo uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de sucção, uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de introdução de ar, e uma porta de inalação que se comunica com o caminho do fluxo de sucção, e sendo constituído de tal forma que em um estado no qual uma tampa que veda o vaso foi introduzida pelas partes de agulha, através de pressão de inalação de um usuário, o ar no vaso é inalado a partir da porta de inalação, e ao mesmo tempo na parte de fora o ar flui para dentro do vaso, que está agora em uma pressão nega- tiva, através do caminho de fluxo de introdução de ar, e como um resultado a composição seca por congelamento é subdividida formando partículas finas pelo impacto do ar que flui e as finas partículas obtidas são descarregadas a partir da porta de inalação através do caminho de fluxo de sucção.

(b-2) O inalador de pó seco descrito em (b-1) acima, sendo constituído de tal forma que a maior parte da composição seca por congela- mento forma finas partículas e é descarregada a partir da porta de inalação através de uma inalação ao usuário. (b-3) O inalador de pó seco descrito em (b-1) ou (b-2) acima, no

qual o caminho do fluxo de sucção e o caminho de fluxo de introdução de ar são formados em uma única parte de agulha.

O meio para introduzir ar dentro do vaso (meio (1) mencionado acima), pode ser meio para introduzir ar a partir da parte de fora em pressão normal. Não é necessário usar ar comprimido a partir de uma fresa de jato ou similar. Não há limitações acerca dos meios para introduzir ar a partir do lado de fora. Por exemplo, no caso onde o inalador de pó seco do tipo a jato (inalador de pó ativo), descrito acima é utilizado, meios para introduzir artifi- cialmente ar externo dentro do vaso por jateamento podem ser empregados. No caso onde o inalador de pó seco tipo auto-inalante (inalador de pó passi- vo) é usado, meios para introduzir naturalmente para fora o ar dentro do vaso por meio de sucção através de pressão negativa formada no vaso quando o usuário inala podem ser empregados. Além disso, no caso anteri- or, isto é, no inalador de pó seco do tipo a jato (inalador de pó ativo), o mé- todo de introdução de ar externo dentro do vaso por meio de jateamento ar- tificial pode ser manual ou pode ser um método que é realizado automatica- mente usando uma máquina.

O inalador de pó seco da invenção, independentemente do tipo de inalador, se for um inalador de pó ativo, ou um inalador de pó passivo, é capaz de subdividir a composição seca por congelamento que ficou armaze- nada em uma forma não-pulverizada no vaso em partículas finas usando um impacto (pressão de jato) de ar externo introduzido (fluir para dentro) no vaso pelo meio de introdução de ar.

Por exemplo, um vaso, utilizado para secagem por congela- mento pode ser usado aqui, sem limitação quanto ao material, formato, etc. Como material, um plástico que inclui principalmente uma poliolefina tal como polietileno, polipropileno ou poliestireno, vidro, alumínio e similar pode ser dado como exemplo. Além disso, como formato, um cilindro circular, um formato de copo, e um prisma poligonal (pirâmide poligonal), tal como um prisma triangular (pirâmide triangular), um prisma quadrado (pirâmide qua- drada), um prisma hexagonal (pirâmide hexagonal), ou um prisma octagonal (pirâmide octagonal), podem ser dados como exemplos.

Para obter os efeitos de forma eficaz, o volume do vaso que aloja a composição seca por congelamento está em uma faixa de 0,2 a 50 ml, de preferência 0,2 a 25 ml e mais preferivelmente 1 a 15 ml. Além disso, é desejável que seja usado um diâmetro principal do vaso para que seja de 2 a 100 mm, de preferência 2 a 75 mm, mais preferivelmente 2 a 50 mm.

Além disso, a proporção da composição seca por congelamento alojada dentro do vaso é preferivelmente uma quantidade que contém uma dose unitária (dose única), ou uma pluralidade de doses, especificamente de 2 a 3 doses, ou o ingrediente ativo. Mais preferivelmente, é uma quantidade que contém uma dose unitária (dose única) do ingrediente ativo. Além disso, a quantidade específica da composição seca por congelamento irá variar de acordo com o tipo e o conteúdo do ingrediente ativo contido na composição seca por congelamento, e é selecionada como apropriada a partir de quanti- dades que podem ser inaladas, sem haver limitação particular alguma; inde- pendentemente do fato de a quantidade ser geralmente de 30 mg ou menos, de preferência 20 mg ou menos, mais preferível mente 10 mg ou menos, par- ticularmente, de preferência 5 mg ou menos.

Além disso, o impacto de ar gerado pelo ar externo introduzido dentro do vaso é estipulado através da taxa de fluxo de ar cujo ar flui para dentro do vaso através de pelo menos uma ou uma pluralidade de inalações de uma pessoa ou a velocidade de ar assim gerada. Não há limitação parti- cular ao introduzir ar externo com uma taxa de fluxo de ar ou velocidade de ar gerada maior que essa, exceto, logicamente, o fato de que a durabilidade do vaso é uma limitação. De um modo geral, a taxa de fluxo de ar para uma inalação de uma pessoa é de 5 a 300 L/min, mais especificamente 10 a 200 L/min. Além disso, no caso de um inalador de pó seco, um dispositivo pode ser usado, de tal forma que a quantidade de ar arremessado de cada vez é 5 a 100 ml, de preferência 10 a 50 ml. Preferivelmente, o ajuste pode ser reali- zado de tal forma que um impacto de ar gerado através de uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s é aplicado na superfície da composição seca por congelamento carreada no vaso. Um impacto de ar mais preferível é um im- pacto de ar gerado por uma velocidade de ar de pelo menos 2m/s, o mais preferido é um impacto gerado por uma velocidade de ar de pelo menos 5m/s e um ainda mais preferível é um impacto gerado por uma velocidade de ar de pelo menos 10m/s Aqui, não há limitação particular no limite superi- or do impacto de ar, mas um impacto gerado por uma velocidade de ar de 300 m/s pode ser dado como exemplo. O limite superior é de preferência um impacto gerado através de uma velocidade de ar de 250m/s, mais preferi- velmente um impacto gerado através de uma velocidade de ar de 200m/s, ainda mais preferivelmente um impacto gerado através de uma velocidade de ar de 150m/s

Não há limitação específica no impacto de ar, à medida que é

gerado pelo ar que tem uma velocidade de ar selecionada arbitrariamente a partir da faixa que se estende a partir de um limite inferior até o limite superi- or. Exemplos específicos são impactos gerados através de uma velocidade de ar em uma faixa de 1 a 300m/s, 1 a 250m/s, 2 a 250m/s, 5 a 250m/s, 5 a 200m/s, 10 a 200 m/s, ou 10 a 150 m/s

Aqui, a velocidade de ar aplicada na composição seca por con- gelamento pode ser medida como se segue. Ou seja, com o inalador de pó seco do tipo jato mostrado posteriormente como Modalidade 1, um meca- nismo é adotado, no qual o ar armazenado em um corpo de pulmões 10 é introduzido com força na composição seca por congelamento (composição seca por congelamento tipo torta: doravante designada no presente relatório como 'torta seca por congelamento'), que foi carregada para dentro do vaso a partir de um caminho de fluxo de jato de ar 3, aplicando assim um impacto de ar, e descarregando as finas partículas resultantes a partir de um cami- nho de fluxo de descarga 4. Nesse caso, a taxa de fluxo do ar que flui atra- vés do caminho de fluxo de ar 3 pode ser calculada dividindo-se a quantida- de de ar armazenado no corpo de pulmões 10 pelo tempo sobre o qual o ar é alimentado no vaso. A seguir, dividindo-se a taxa de fluxo de ar pela área em corte transversal de um caminho para introduzir ar dentro do vaso tal como o caminho de fluxo de jato de ar 3, a velocidade do ar na qual o im- pacto é aplicado na composição seca por congelamento (torta seca por con- gelamento) pode ser calculada.

A velocidade do ar (cm/s) = taxa de fluxo de ar (ml = cm3/s) -f pela área em corte transversal do caminho de fluxo de introdução de ar (cm2).

Especificamente, no caso, por exemplo, de um inalador de pó seco do tipo jato designado de tal forma que o orifício do caminho de fluxo de jato de ar 3 é 1,2 mm, o orifício do caminho do fluxo de descarga é 1,8 mm, e a quantidade de ar armazenado no corpo de pulmões 10 é de cerca de 20 ml, no caso de a quantidade de ar ser de cerca de 20 ml armazenada no corpo de pulmões 10 ser introduzida com força na composição seca por congelamento no vaso a partir do caminho de fluxo de jato de ar 3 em cerca de 0,5 segundo, a taxa de fluxo de ar se torna cerca de 40ml/s Dividindo-se este valor pela área em corte transversal do caminho de fluxo de introdução de ar (o caminho de fluxo de jato de ar) (0,06 χ 0,06 χ 3,14 = 0,0113cm2), dá 3540cm/s A velocidade de ar é assim de cerca de 35m/s

Além disso, com os inaladores de pó seco do tipo auto-inalante mostrado posteriormente como Modalidades 2, 3 e 4, um mecanismo é adotado, no qual o ar que flui a partir de um caminho de fluxo de introdução de ar 17 aplica um impacto na torta seca por congelamento, e depois as partículas finas resultantes são descarregadas a partir de um caminho de fluxo de sucção 16; os orifícios do caminho de fluxo de introdução de ar 17 e o caminho de fluxo de sucção 16, estipula assim a taxa de fluxo do ar que flui através dos caminhos. A velocidade de ar aplicada na composição seca por congelamento no vaso pode ser assim calculada efetuando-se a medi- ção da taxa de fluxo do ar que flui através do caminho de fluxo de introdução de ar 17 e dividindo isso pela área em corte transversal do caminho de fluxo de introdução de ar 17.

A velocidade do ar (cm/s) = taxa de fluxo (ml=cm3/s) -r pela área em corte transversal do caminho de fluxo de introdução de ar 17 (cm2).

Especificamente, a taxa de fluxo do ar que flui através do cami- nho de fluxo de introdução de ar 17 pode ser medida ao instalar o inalador de pó seco incluindo o vaso na parte de abertura do aparelho A (um percur- sor acoplado: fabricado pela Copley, UK), como mencionado no European Pharmacopoeia (Suplemento da Terceira Edição 2001, páginas 113-115), e usando fluxímetro (KOFLOC DPM-3).

Por exemplo, com um inalador de pó seco do tipo auto-inalante, projetado de tal forma que o orifício do caminho de fluxo de introdução de ar 17 seja de 1,99 mm e o orifício do caminho de fluxo de sucção seja de 1,99 mm, no caso em que a taxa de fluxo de ar através do caminho de fluxo de introdução de ar 17 medido utilizando-se o fluxímetro (KOFLOC DPM-3) foi 17,7L/min, isto é, 295 ml/s, a velocidade de ar pode ser obtida dividindo-se esse valor pela área em corte transversal do caminho de fluxo de ar 17 (0,0995 χ 0,0995 χ 3,14 = 0,0311 cm2) (9486 cm/s, isto é, 95 m/s). Além do mais, pelo menos 17ml/s pode ser dado como um

exemplo da taxa de fluxo do ar aplicado na composição seca por congela- mento carregada no vaso. A taxa de fluxo é preferivelmente pelo menos ml/s, mais preferivelmente pelo menos 25 ml/s Aqui não há nenhuma li- mitação particular no limite superior da taxa de fluxo de ar, mas um exemplo de 900L/min. Pode ser dado. Esse limite superior é de preferência 15L/s, mais preferivelmente 10L/s, ainda mais preferivelmente 5L/s, ainda mais preferivelmente 4L/s, particularmente 3L/s Especificamente, a taxa de fluxo deveria estar em uma faixa constituída a partir de um limite inferior e um li- mite superior selecionado como apropriado a partir de cima, não havendo aí nenhuma limitação particular; todavia, 17ml/s até 15L/s, 20ml/s até 10L/s, 20ml/s, até 5L/s, 20ml/s até 4L/s, 20ml/s até 3L/s, e 25ml/s até 3L/s, podem ser dados como exemplos da faixa.

Além disso, como meio de elevar a pressão de impacto do ar introduzido do lado de fora, o inalador de pó seco usado na presente inven- ção pode ter meios para descarregar ar de uma porta de descarga, como explicado em detalhes abaixo, de preferência um pequeno orifício, de um caminho de fluxo de ar próximo à composição seca por congelamento aloja- da no fundo do vaso, por exemplo, uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de introdução de ar ou um caminho de fluxo de jato de ar conforme descrito posteriormente nas modalidades. Com relação ao orifício da porta de descarga do caminho de fluxo, a faixa preferível varia de acordo com o tamanho do vaso e assim por diante, não havendo nenhuma limitação parti- cular; todavia, o orifício pode estar em uma faixa de 0,3 a 10 mm, de prefe- rência 0,5 a 5 mm, mais preferivelmente 0,8 a 5 mm, muito mais preferível 1 a 4 mm.

A composição seca por congelamento alojada em uma forma não-pulverizada no vaso pode ser transformada em finas partículas pela in- trodução de ar dentro do vaso. Aqui, a extensão de se fabricar finas partícu- las deveria ser tal que o diâmetro de partícula é adequado para administra- ção transpulmonar; um diâmetro de partícula de 10μιη ou menos, de prefe- rência 5μιτι ou menos, pode ser dada como um exemplo. Conforme aqui utilizado, o diâmetro médio de partícula de partí-

culas finas indica um diâmetro médio de partícula usualmente adotado na indústria relacionado com inaladores. Especificamente, o diâmetro médio de partícula não é um diâmetro de partícula geométrico, mas um diâmetro de partícula médio aerodinâmico (diâmetro aerodinâmico mediano de massa, MMAD). O diâmetro de partícula médio aerodinâmico pode ser medido por um método convencional.

Por exemplo, o diâmetro de partícula médio aerodinâmico pode

ser medido utilizando-se um medidor de distribuição de tamanho de partícula seca ajustado com um Aero-respirador, que é um modelo de pulmão artificial (fabricado pela Amherst Process Instrument, Inc., U.S.A.), um percursor acoplado (G.W. Hallworth and D.G. Westmoreland: J. Pharm. Pharmacol., 39 966-972 (1987), Patente U.S. N0 6153224), um percursor líquido em múlti- plos estágios, um impactador Marple-Miller, um impactador de cascata An- dersen ou similar. Ademais, B.OIssom et al., reportou que a entrega das partículas dentro dos pulmões aumenta na proporção em que as partículas têm um diâmetro aerodinâmico mediano de massa de 5μιτι ou menos au- menta (B. Olsson et al.: Respiratory Drug Delivery V, 273-281(1996)). A fra- ção de partícula fina, dose de partícula fina ou similar conforme medido por um percursor acoplado, um percursor de líquido em múltiplos estágios, um impactador Marple-Miller, um impactador de cascata Andersen ou similares atuam como um método de avaliar a proporção que pode ser entregue den- tro dos pulmões. Na invenção, a proporção de partículas eficazes (fração de partícula fina) é pelo menos 10%, de preferência pelo menos 0%, mais pre- ferivelmente 25%, ainda mais preferivelmente pelo menos 30%, particular- mente pelo menos 35%.

O inalador de pó seco para uso na invenção abrange as modali- dades específicas definidas nos itens a seguir 100 a 111:

100. Um inalador de pó seco para administração transpulmonar utilizado para a fabricação dè uma composição seca por congelamento que ficou alojada em uma forma não-pulverizada dentro de um vaso formando finas partículas por um impacto de ar, e a administração das finas partículas

resultantes em um usuário por meio de inalação.

101. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 100, sendo um dispositivo utilizado para fabricar uma composição seca por congelamento que ficou alojada em uma forma não- pulverizada em um vaso em finas partículas, e administrar as finas partículas resultantes em um usuário por meio de inalação, compreendendo uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de jato de ar, uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de descarga, meios de alimentação de pressão de ar para alimentar o ar para dentro do caminho de fluxo de jato de ar da dita parte de agulha, e uma porta de inalação que se comunica com o cami- nho de fluxo de descarga da dita parte de agulha, e caracterizado por ser constituído de tal forma que uma tampa que veda o dito vaso é introduzida pelas ditas partes de agulha, comunicando assim o caminho de fluxo de jato de ar e o caminho de fluxo de descarga com o lado de dentro do dito vaso, e o ar é arremessado para dentro do vaso através do dito caminho de fluxo de jato de ar, utilizando-se o dito meio de ar comprimido, pulverizando assim a dita composição seca por congelamento nas partículas finas pelo impacto do ar arremessado, e descarregando as finas partículas obtidas da porta de inalação através do dito caminho de fluxo de descarga.

102. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 100, sendo um dispositivo usado para pulverizar uma composição seca por congelamento que ficou alojada em um formato não- pulverizado em um vaso em finas partículas, e administrando as finas partí- culas resultantes em um usuário por meio de inalação, compreendendo uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de sucção, uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de introdução de ar, e uma porta de inalação que se comunica com o dito caminho de fluxo de sucção, e caracterizado por ser constituído de tal forma que, em um estado no qual uma tampa que veda o dito vaso foi introduzido pelas ditas partes de agulha, através de pressão de inalação do usuário, o ar no dito vaso é inalado a partir da dita porta de ina- lação, e ao mesmo tempo para fora o ar flui para dentro do dito vaso, em uma pressão negativa, através do dito caminho de fluxo de introdução de ar, e como um resultado a dita composição seca por congelamento é pulveriza- da formando finas partículas pelo impacto do ar que flui e as finas partículas obtidas são descarregadas a partir da porta de inalação através do dito ca- minho de fluxo de sucção.

103. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 101, caracterizado por ser constituído de tal forma que a dita composição seca por congelamento é pulverizada formando finas par- tículas e descarregadas a partir da dita porta de inalação através de ar arre- messado dentro do dito vaso de uma vez.

104. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 101, caracterizado por ser constituído de tal forma que a dita composição seca por congelamento é pulverizada formando finas par- tículas, de tal forma que o diâmetro médio de partícula é de 10 mícrons ou menos ou a fração de fina partícula é de 10$ ou mais, e descarregadas a partir da dita porta de inalação através do ar que é arremessado para dentro do dito vaso.

105. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 101, em que o dito caminho de fluxo de jato de ar e o dito caminho de fluxo de descarga são formados em uma única parte de agulha.

106. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 102, caracterizado por ser constituído de tal forma que a dita composição seca por congelamento é pulverizada formando finas par- tículas e descarregadas a partir da dita porta de inalação através de uma inalação do usuário.

107. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 102, caracterizado pelo fato de ser constituído de tal forma que a dita composição seca por congelamento é pulverizada formando finas partículas, de tal forma que o diâmetro médio de partícula seja de 10 mícrons ou menos ou a fração de partícula fina Ί de 10% ou mais e a des- carga proveniente da dita porta de inalação através da inalação do usuário.

108. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 102, no qual o dito caminho de fluxo de sucção e o dito caminho de fluxo de introdução são formados em uma parte única de agulha. 109. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 108 compreendendo:

uma parte de retenção para prender um vaso que é vedado com uma tampa e aloja uma composição seca por congelamento em um formato tipo torta não-pulverizada que se transformará em finas partículas após o recebimento de um impacto de ar, meios para aplicar um impacto de ar na dita composição seca por congelamento no dito vaso, e sugar a dita compo- sição seca por congelamento na forma em pó que se transformou em finas partículas pelo impacto de ar proveniente do dito vaso, uma parte de agulha tendo um caminho de fluxo de sucção para sorver a dita composição seca por congelamento proveniente do dito vaso e um caminho de fluxo de intro- dução de ar para introduzir ar externo para dentro do dito vaso, uma porta de sucção que se comunica com o dito caminho de fluxo de sucção da dita parte de agulha, uma parte guia para guiar a dita parte de retenção na dire- ção axial da dita parte de agulha, uma parte de operação de retenção que possui uma parte de mecanismo para, quando o dito vaso for retido pela dita parte de retenção, avançar o dito vaso em direção a um aponta de agulha da dita parte de agulha para introduzir a tampa do vaso com a dita ponta de agulha, e retirar do vaso a partir da dita ponta de agulha para separar a tam- pa do vaso a partir da dita ponta de agulha, e um operador que opera a parte de mecanismo, e é constituída de tal forma que o dito elemento de operação pode ser operado com uma força menor que a força necessária para que a parte de mecanismo introduza a tampa do vaso na dita parte de agulha, e um alojamento que sustenta a dita parte de agulha e destina-se a proporcio- nar a dita porta de sucção, a dita parte guia e a dita parte de operação de retenção, e constituído de tal forma que, no estado no qual a dita tampa foi introduzida pela dita parte de agulha para comunicar o dito caminho de fluxo de sucção e o dito caminho de fluxo de introdução da dita parte de agulha com a parte de dentro do dito vaso e a posição da ponta do caminho de fluxo de introdução de ar na dita composição seca por congelamento, através da pressão de inalação de um usuário, o ar no dito vaso é inalado a partir da dita porta de sucção e o ar é levado a fluir para dentro do dito vaso através do dito caminho de fluxo de introdução de ar, aplicando assim um impacto de ar na composição seca por congelamento no dito vaso.

110. O inalador de pó seco para administração transpulmonar, de acordo com o item 109, caracterizado pelo fato de que o dito alojamento adquire uma forma tubular, a dita porta de sucção é formada em uma parte de ponta do alojamento, uma câmara de alojamento para alojar o dito vaso através do dito retentor e formado no dito alojamento, a dita parte de agulha fica disposta no dito alojamento, de tal forma que a dita ponta de agulha aponta na direção da dita câmara de alojamento, e uma porta de introdução para introduzir o ar externo que se comunica com o caminho de fluxo de in- trodução da dita parte de agulha é proporcionada em uma parede do dito alojamento, e o inalador de pó seco é constituído de tal forma que a dita parte de retenção avança e é retirado na direção axial do dito alojamento na dita câmara de alojamento usando a dita parte de operação de retenção. 111.0 inalador de pó seco para administração transpulmonar,

de acordo com o item 110, caracterizado pelo fato de que o dito alojamento é formado a partir de um corpo principal de alojamento tendo uma porta de remoção/inserção para o dito vaso formado no mesmo em uma posição no qual a dita parte de retenção é retirada, e uma tampa para a dita porta de remoção/inserção é conectada no dito corpo principal de alojamento por uma articulação, e o dito inalador de pó seco é constituído de tal forma que a dita parte operante de retenção possui a dita parte de mecanismo que avança a dita parte de retenção em direção à ponta de agulha da parte de agulha quando a dita tampa é empurrada para baixo para fechar a dita porta de re- moção/inserção, e retira a dita parte de retenção para fora da dita ponta de agulha quando a dita tampa é levantada para abrir a dita porta de remo- ção/inserção, e a dita tampa é utilizada como membro de operação da dita parte de mecanismo. (2) Composição Seca por Congelamento A composição seca por congelamento da presente invenção é

uma composição que é preparada em uma forma seca não-pulverizada in- troduzindo a dita solução que contém uma única dose ou uma pluralidade de doses eficazes de uma droga dentro de um vaso e depois secando por con- gelamento como está. É preferível uma composição seca por congelamento contendo uma única dose efetiva do droga. A composição seca por conge- lamento na forma não-pulverizada pode ser fabricada pelo mesmo método, como um método de fabricação convencional utilizado para uma preparação seca por congelamento (composição seca por congelamento), tal como uma injeção que é dissolvida na hora de usar, na qual um líquido é acrescentado em proporções subdivididas dentro dos vasos; pela seleção de uma compo- sição adequada (tipos e quantidades de ingrediente ativo e veículo utilizado juntamente com o ingrediente ativo), de tal forma que o índice de desinte- gração da composição seca por congelamento preparada seja de 0,015 ou mais, a composição seca por congelamento pode ser fabricada formando finas partículas de um diâmetro de partícula adequado para administração transpulmonar no instante ao receber o impacto de ar externo (impacto de ar, pressão de jato), introduzido (fluindo para dentro) no vaso.

Observa-se que o índice de desintegração na presente invenção é uma característica de valor da composição seca por congelamento que pode ser obtida pela medição do método inframencionado a seguir, cíndice de Desinteqração> 0,2 a 0,5 ml de uma mistura que contém componentes alvo que

irão constituir a composição seca por congelamento é carregada dentro de um vaso que possui um diâmetro principal de 18mm ou 23 mm, e a secagem por congelamento é realizada. A seguir, 1 ,Oml de n-hexano é vertido gentil- mente na parede do vaso sobre a composição seca por congelamento na forma não-pulverizada obtida. A agitação é realizada por aproximadamente segundos a 3.000 rpm, e depois a mistura é colocada em uma célula UV de comprimento de caminho óptico de 1mm e largura de caminho óptico de 10mm, e a turbidez é medida imediatamente em um comprimento de onda de medição de 500 nm utilizando-se um espectrofotômetro. A turbidez obtida é dividida pela quantidade total (peso) dos componentes que constituem a composição seca por congelamento, e o valor obtido é definido como o índi- ce de desintegração. Aqui, um exemplo do limite inferior do índice de desintegração da composição seca por congelamento da invenção pode ser dado como supramencionado 0,015, de preferência 0,02, mais preferivelmente 0,03, ainda mais preferivelmente 0,04, ainda mais preferivelmente 0,05. Especial- mente, 0,1 é preferível. Além disso, não há limitação particular em relação ao limite superior do índice de desintegração da composição seca por con- gelamento da invenção, mas um exemplo pode ser dado como 1,5, de prefe- rência 1, mais preferivelmente 0,9, ainda mais preferível 0,8, ainda mais preferível ainda 0,7. A composição seca por congelamento da presente in- venção possui preferivelmente um índice de desintegração em uma faixa constituída a partir de um limite inferior e um limite superior selecionado como apropriado a partir de cima, com a condição de que o índice de desin- tegração seja de pelo menos 0,015. Exemplos específicos da faixa do índice de desintegração são 0,015 a 1,5, 0,02 a 1,0, 0,03 a 0,9, 0,04 a 0,8, 0,05 a 0,7 e 0,1 a 0,7.

Além do mais, é preferível preparar a composição seca por con- gelamento da presente invenção em uma forma tipo torta não-pulverizada pela secagem por congelamento. Na presente invenção, a expressão 'com- posição seca por congelamento na forma não-pulverizada" significa um sóli- do seco obtido ao secar por congelamento uma solução, e é geralmente chamada de uma 'torta seca por congelamento'. No entanto, mesmo se apa- recer craqueamentos na torta, a torta se rompe formando uma pluralidade de grandes fragmentos, ou parte dos fragmentos de torta formam um pó du- rante o processo de secagem por congelamento ou durante o subsequente manuseio, esta torta ainda estará inclusa como uma composição seca por congelamento em forma não-pulverizada que constitui o objeto da presente invenção, desde que os efeitos da presente invenção não sejam prejudica- dos.

Conforme descrito acima, a composição seca por congelamento da invenção possui um índice de desintegração de 0,015 ou mais e uma forma tipo torta não-pulverizada e se transforma em finas partículas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais após o recebimento de um impacto de ar ten- do uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de pelo menos 17ml/s

Uma composição seca por congelamento preferível é tal que, após o recebimento do impacto de ar acima, o diâmetro médio de partícula se torna 10 mícrons ou menos e preferivelmente 5 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais, de preferência 20% ou mais, mais preferivelmente 25% ou mais, ainda mais preferivelmente 30% ou mais, e especialmente mais preferível 35% ou mais. Conforme descrito acima, o impacto de ar aplicado em uma

composição seca por congelamento não é limitada, contanto que seja gera- da pelo ar que tem uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s

Exemplos específicos de um impacto de ar incluem um impacto gerado por um ar que tem uma velocidade de 1m/s, ou mais, de preferência 2rrVs, ou mais, mais preferivelmente 5m/s, ou mais, e ainda mais preferível 10m/s, ou mais. Por conseguinte, não há limitação no limite superior da veloci- dade do ar, mas é geralmente 300rrVs, de preferência 250m/s, mais preferível 200m/s e mais preferível ainda 150m/s A velocidade do ar não é limitada uma vez que é arbitrária, selecionada a partir de uma faixa que se estende a partir de um limite inferior até um limite superior; entretanto, as faixas de 1 a 300m/s, 1 a 250m/s, 2 a 250m/s, 5 a 250m/s, 5 a 200m/s, 10 a 200m/s, ou 10 a 150m/s, podem ser dadas como exemplos.

Exemplos do impacto do ar incluem aqueles gerados pelo ar tendo uma taxa de fluxo de ar geralmente de 17ml/s, o mais, de preferência 20ml/s ou mais e mais preferivelmente 25ml/s, ou mais. Não há limitação no limite superior da taxa de fluxo de ar; entretanto, a taxa de fíuxo de ar é ge- ralmente 900L/min., de preferência 15L/s, mais preferivelmente 5L/s, mais preferivelmente ainda 4L/s Especialmente, 3L/s, é bastante preferível. Mais especificamente, a taxa de fluxo de ar não é limitada na medida em que ela é selecionada a partir da faixa que se estende a partir de um limite inferior até um limite superior; entretanto, exemplos desta faixa incluem 17ml/s a 15L/s, 20ml/s a 10L/s, 20ml/s a 5L/s, 20ml/s a 4Us, 20ml/s a 3L/s e 25ml/s a 3L/s

No princípio, não há limitação particular em relação à droga utili- zada na presente invenção, desde que seja uma droga que possa ser utili- zada como uma inalação em pó (inalação em pó para administração trans- pulmonar); contudo, drogas sintéticas de baixo peso molecular e drogas de alto peso molecular podem ser dadas como exemplos específicos. As dro- gas de alto peso molecular incluem substâncias ativas fisiologicamente, tais como proteínas, peptídeos ou polipeptídeos, anticorpos, genes, ácidos nu- cléicos, enzimas, hormônios e similares.

Ademais, com relação à doença que é alvo da droga, tanto todo o tratamento do corpo, como tratamento local podem ser considerados, de- pendendo do caso.

Exemplos de drogas sintéticos de baixo peso molecular incluem, por exemplo, hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona, fluticasona, mometasona, budesonida, sal- butamol, salmeterol, procaterol, hidrocloreto de buprenorfina, apomorfina, taxol e antibióticos, tais como a tobramicina.

Exemplos de biodrogas (substâncias fisiologicamente ativas), tais como proteínas, peptídeos ou polipeptídeos, anticorpos, genes, ácidos nucléicos, enzimas e hormônios, incluem, por exemplo, interferons (α, β, γ), interleucinas (por exemplo, interleucina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, etc.), anticorpo anti-interleucina-1oc, receptor interleucina- 1, antagonista do receptor interleucina, receptor de interleucina-4, anticorpo de anti- interleucina-2, anticorpo do receptor de anti- interleucina-6, antago- nista de interleucina-4, antagonista de interleucina-6, anticorpo de anti- in- terleucina-8, antagonista do receptor quemocina, receptor anti- interleucina- 7, anticorpo do anti- interleucina-7, anticorpo do anti- interleucina-5, receptor de interleucina-5, anticorpo de anti-interleucina-9, receptor de interleucina-9, anticorpo de anti- interleucina-10, receptor de interleucina-10, anticorpo de anti- interleucina-14, receptor de interleucina-14, anticorpo de anti- interleu- cina-15, receptor de interleucina-15, receptor de interleucina-18, anticorpo de interleucina-18, eritropoietina (EPO), derivados de eritropoietina, fator de estimulação de colônia de granulócito (G-CSF), fator de estímulo de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF), fator de estímulo de colônia de ma- crófago (M-CSF), calcitonina, procaterol, cloridrato de buprenorfina, apomor- fina, taxol e antibióticos tais como tobramicina.

Exemplos de biodrogas (substâncias fisiologicamente ativas), tais como proteínas, peptídeos ou polipeptídeos, anticorpos, genes, ácidos nucléicos, enzimas e hormônios, incluem, por exemplo, interferons (α, β, γ), interleucinas (por exemplo, interleucina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, etc.), anticorpo anti-interleucina-1oc, receptor interleucina- 1, antagonista do receptor interleucina, receptor de interleucina-4, anticorpo de anti-interleucina-2, anticorpo do receptor de anti-interleucina-6, antago- nista de interleucina-4, antagonista de interleucina-6, anticorpo de anti-in- terleucina-8, antagonista do receptor quemocina, receptor anti-interleucina-7, anticorpo do anti-interleucina-7, anticorpo do anti-interleucina-5, receptor de interleucina-5, anticorpo de anti-interleucina-9, receptor de interleucina-9, anticorpo de anti-interleucina-10, receptor de interleucina-10, anucorpo ae anti-interleucina-14, receptor de interleucina-14, anticorpo de anti-interleu- cina-15, receptor de interleucina-15, receptor de interleucina-18, anticorpo de interleucina-18, eritropoietina (EPO), derivados de eritropoietina, fator de estimulação de colônia de granulócito (G-CSF), fator de estímulo de colônia de macrófago de granulócito (GM-CSF), fator de estímulo de colônia de ma- crófago (M-CSF), calcitonina, insulina, derivados da insulina (LisPro, Novo- Rapid, HOE901, NN-304, etc.), insulintropina, fator de crescimento tipo insu- lina, glucagon, somatostatin e seus análogos, vasopressina e seus análogos, amilina, hormônio de crescimento humano, hormônio de liberação de hor- mônio luteinizante, hormônio estimulante de folículo, fator de liberação do hormônio do crescimento, hormônio paratiróide, fator de crescimento de cé- lula endotelial, fator decrescimento derivado das plaquetas, fator de cresci- mento do queratinócito, fator de crescimento epidérmico, fator de cresci- mento do fibroblasto, fator neurotrófico derivado do cérebro, fator neurotrófi- co ciliar, fator de necrose de tumor (TNF), receptor de TNF, inibidor de TNF, fator de crescimento transformante (TGF), fator de crescimento hepatócito (HGF), fator de crescimento de nervos (NGF), fator de crescimento de célula tronco sangüínea, estimulador do crescimento de plaquetas, peptídeos natu- riuréticos, fator de coagulação sangüínea, fator de crescimento de hepatócito sangüíneo (S-CSF), ligando FLT3, anticorpo monoclonal habitante de agre- gação anti plaquetária, ativador de plasmina de tecido e seus derivados, dismutase superóxido, drogas anti-sensibilidade, agentes imunossupressão (por exemplo, ciclosporina, hidrato de tacrolimo, etc.), gene repressor do câncer p53, gene regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR), antitripsina a-1, trombopoietina (TPO), metastatina, desoxir- ribonuclease (Dnase), prolactina, oxitocina, hormônio Iiberador de tirotopina (TRH), proteína de aumento da permeabilidade bactericida (BPI) e prepara- ções de vacina, por exemplo, vacinas contra Influenza, vacinas contra AIDS, vacinas rotavírus, vacinas contra a malária e vacinas contra a tuberculose, tais como Mtb72f.

Um desses ingredientes ativos pode ser usado separadamente, ou dois ou mais podem ser usados em combinação. Observa-se que os vá- rios peptídeos acima abrangem polipeptídeos naturais, polipeptídeos recom- binantes de gene, polipeptídeos quimicamente sintetizados e assim por di- ante.

A composição seca por congelamento da presente invenção pode compreender o ingrediente ativo separadamente, desde que os pro- dutos finais satisfaçam o índice de desintegração supramencionado, ou um veículo adequado pode ser misturado a ele. No caso de utilização de um veículo em adição ao ingrediente ativo, não há limitações particulares com relação ao tipo e à proporção do veículo utilizado, desde que a composição seca por congelamento final preparada pela misturação do ingrediente ativo satisfaça o índice de desintegração supramencionado, e os efeitos da pre- sente invenção (formando uma partícula fina) sejam alcançados. Exemplos específicos do veículo incluem os ácidos amino hi-

drofóbicos, tais como valina, leucina, isoleucina e fenilanina, e seus sais e amidas; osácidos amino hidrofílicos, tais como glicina, prolina, alanina, argi- nina e ácido glutâmico e seus sais θ amidas; derivados de aminoácidos; e peptídeos, tripeptídeos ou similares tendo dois ou mais dos mesmos ou dife- rentes dos aminoácidos supramencionados, e seus sais e amidas. Um des- ses pode ser utilizado separadamente, ou dois ou mais podem ser usados em combinação. Aqui, exemplos de sais do aminoácido ou peptídeo incluem sais com metal álcali, tal como sódio ou potássio ou metal alcalino-terroso, tal como cálcio e sais de adição com um ácido inorgânico, tal como ácido fosfórico ou ácido clorídrico ou um ácido orgânico, tal como ácido sulfônico, muito embora exemplos de amidas incluam L-leucina-amida-hipocloreto. Ademais, um aminoácido, sem ser um α-aminoácido, pode ser

usado como um veículo. Exemplos destes aminoácidos incluem β-alanina, γ- aminobutírico, homosserina e taurina. Demais exemplos de veículos incluem os monossacarídeos, tais como a glicose; dissacarídeos, tais como a saca- rose, maltose, Iactose e trealose; álcoois de açúcar, tal como manitol; oligos- sacarídeos, tais como ciclodextrina; polissacarídeo tais como dextrano 40 e pululano; álcoois poliídricos, tais como glicol de polietileno; e sais de sódio de ácido graxo, tal como o caprato de sódio. Um desses veículos pode ser utilizado separadamente, ou dois ou mais podem ser usados em combina- ção.

Dos veículos acima, exemplos específicos de veículos que são

preferíveis para distribuir o ingrediente ativo de forma eficiente dentro dos pulmões incluem aminoácidos hidrofóbicos tais como isoleucina, valina, Ieu- cina e fenilalanina, e sais e amidos dos mesmos; dipeptídeos hidrofóbicos tais como leucil-valina, leucil-fenilalanina e fenilalanil-isoleucina; e tripeptí- deos hidrofóbicos tais como Ieucil-Ieucil-Ieucina e leucil-leucil-valina. Nova- mente, um desses pode ser usado sozinho, ou dois ou mais podem ser usa- dos em combinação.

Não há quaisquer limitações particulares sobre a proporção de droga(s) de ingrediente(s) ativo(s) misturados dentro da composição seca por congelamento; todavia, exemplos do teor são 200mg ou menos, preferi- velmente 10mg ou menos, mais preferivelmente 5mg ou menos, ainda mais preferivelmente 2 mg ou menos, particularmente de preferência 1 mg ou menos.

Ademais, não há limitações particulares sobre a proporção de misturação do(s) veículo(es), desde que a composição seca por congela- mento satisfaça o índice de desintegração mencionado acima; todavia, como uma diretriz, por 100 por cento em peso da composição seca por congela- mento, a faixa é geralmente a partir de 01 até menos de 100 por cento em peso, preferivelmente a partir de 1 até menos de 100 por cento em peso, mais preferivelmente a partir de 10 até menos de 100 por cento em peso, particularmente de preferência a partir de 20 até menos de 100 por cento em peso.

Nota-se que, além dos componentes mencionados acima, a composição seca por congelamento que é o objeto da invenção pode ter misturada nos mesmos diversos aditivos, por exemplo, para estabilizar o(s) ingrediente(s) ativo(s) em solução antes da secagem, para estabilizar o(s) ingrediente(s) ativo(s) após a secagem, ou para evitar que o(s) ingredien- te(s) ativo(s) grudem no vaso, desde que o índice de desintegração mencio- nado acima esteja satisfeito e os efeitos da presente invenção não sejam reduzidos. Por exemplo, a composição seca por congelamento pode conter soroalbumina humana, sais inorgânicos, tensoativos, agentes de tampona- mento humanos e assim por diante. Uma grande extensão de tensoativos pode ser usada, independentemente se estes são tensoativos aniônicos, tensoativos catiônicos ou tensoativos não-iônicos, desde que estes sejam tensoativos que são geralmente usados em medicamentos. Os exemplos preferíveis são tensoativos não-iônicos tais como trioleato sorbitano e éste- res de ácido graxo sorbitano de polioxietileno (por exemplo, tensoativos do tipo Tween).

A composição seca por congelamento para uso na invenção contém as modalidades específicas definidas nos seguintes itens 210 a 220:

201. Uma composição seca por congelamento para administra- ção transpulmonar que possui as seguintes propriedades:

(i) possui uma forma tipo torta não-pulverizada,

(ii) possui um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iii) torna-se partículas finas que possuem um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais depois de re- ceber um impacto de ara que possui uma velocidade

relativa ao ar de pelo menos 1mm/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s

202. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 201, onde o índice de desintegração é de 0,02 ou mais.

203. A composição seca por congelamento, de acordo com o

item 201, onde o índice de desintegração é de 0,15 até 1,5.

204. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 201, que transforma-se em partículas finas possui um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10%

ou mais depois de receber um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 2m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s

205. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 201, transforma-se em partículas finas que possuem um diâmetro mé-

dio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais depois de receber um impacto de ar que possui uma velocida- de com relação ao ar em uma faixa de 1 até 300m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s

206. A composição seca por congelamento, de acordo com o

item 201, transforma-se em partículas finas que possuem um diâmetro mé- dio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais sob a recepção de um impacto de ar que possui uma velocida- de com relação ao ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 20ml/s

207. A composição seca por congelamento, de acordo com o

item 201, transforma-se em partículas finas que possuem um diâmetro mé- dio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais ao receber um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1ml/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17ml/s até 15L/s

208. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 201, transforma-se em partículas finas que possuem um diâmetro mé- dio de partícula de 5 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 20% ou mais ao receber um impacto de ar.

209. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 202, que contém uma droga sintética com baixo peso molecular como um ingrediente ativo.

210. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 201, que contém uma droga com alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar como um ingrediente ativo.

211. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 209, que contém uma droga sintética com baixo peso molecular como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptídeos, e sacarídeos como um veículo.

212. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 210, que contém uma droga com alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptí- deos, e sacarídeos como um veículo.

213. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 211, que contém uma droga sintética com baixo peso molecular como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos, e tripeptídeos hidrofóbi- cos como um veículo.

214. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 212, caracterizada por conter uma droga com alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar como ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos, e tripeptídeos hidrofóbicos como o veículo. 215. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 201, sendo uma composição solúvel na água.

216. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 201, que contém uma única dose de um ingrediente ativo.

217. A composição seca por congelamento, de acordo com o

item 201, sendo uma composição seca por congelamento para administra- ção transpulmonar e possui as seguintes propriedades.

(i) possui uma forma tipo torta não-pulverizada,

(ii) possui um índice de desintegração em uma faixa de 0,015 até 1,5, e

(iii) transforma-se em partículas finas que possuem um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais ao receber um impacto de ar que possui uma velocidade

com relação ao ar em uma faixa de 1 até 300m/s e

uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17ml/s até 15L/s

218. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 217, onde o índice de desintegração é de 0,02 até 1,0. 219. A composição seca por congelamento, de acordo com o

item 217, onde a velocidade com relação ao ar é de 1 até 250m/s

220. A composição seca por congelamento, de acordo com o item 217, onde a taxa de fluxo de ar é de 20ml/s até 10L/s (3) Sistema de Inalação com Pó Seco para Administração Transpulmonar O sistema de inalação com pó seco para administração trans-

pulmonar da presente invenção é um sistema que combina uma composição seca por congelamento que possui uma composição tal que, ao aplicar um impacto de ar na composição seca por congelamento que ocorre em uma forma não-pulverizada foi seca por congelamento em um vaso e não foi submetida a um processo tal como pulverização, a composição seca por congelamento pode ser feita formando partículas finas que possuem um di- âmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de parti- cuia fina de 10% ou mais no vaso, e um dispositivo de inalação que compre- ende meios prescritos. De acordo com este sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar, um usuário/uma usuária pode pre- parar a composição seca por congelamento que foi proporcionada em uma forma não-pulverizada formando uma preparação em pó que compreende partículas finas que possuem um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partículas finas de 10% ou mais, que é uma preparação adequável para administração transpulmonar, no momento de uso (no momento de inalação), e distribuir (aplicar) a preparação em pó. Para obter os efeitos do sistema de inalação com pó seco para

administração eficazmente transpulmonar, é importante selecionar a compo- sição da composição seca por congelamento, do dispositivo de inalação, do vaso e assim por diante apropriadamente. Como o dispositivo de inalação, é preferível adotar um dispositivo que compreenda (1) meios para aplicar um impacto de ar (ou meios para introduzir ar) e (2) meios para descarregar partículas finas (ou meios para ministrar a inalação), em que, por meios para introduzir ar (meio 1) o ar é introduzido dentro (influxo) de um vaso que aloja a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada e a compo- sição seca por congelamento é pulverizada formando partículas finas que utilizando-se o impacto (pressão de jato) do ar que foi introduzido dentro (escoado para dentro) do vaso, e então, utiliza o meio (2) para descarregar partículas finas, a composição de pó seco feita formando partículas finas por meio (1) é descarregado a partir do vaso. Então, as partículas finas são di- retamente ministradas a um usuário. Um exemplo de tal dispositivo é o inalador de pó seco da inven-

ção mencionada anteriormente. Ademais, a composição seca por congela- mento mencionada anteriormente é um exemplo adequável de uma compo- sição seca por congelamento que pode ser facilmente feita formando partí- culas finas através de um impacto de ar (pressão de jato) de ar externo in- traduzido (escoando para dentro) no vaso, através do meio de aplicar um impacto de ar (meio para introduzir ar) do dispositivo mencionado acima.

O sistema de inalação com pó seco adequável para administra- ção transpulmonar de acordo com a invenção inclui um vaso que aloja a composição seca por congelamento da invenção e um inalador de pó seco da invenção usados em combinação no momento da inalação. Em outras palavras, o sistema de inalação com pó seco da invenção, pelo menos quando usado para inalação, compreende o vaso que aloja a composição seca por congelamento da invenção e o inalador de pó seco da invenção.

De acordo com o sistema da invenção, ao introduzir ar dentro do vaso que utiliza o inalador de pó seco para aplicar um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar pelo menos 17ml/s para a composição seca por congelamento no vaso, uma preparação em pó seco que possui um tamanho de partícula adequável para administração transpulmonar pode ser obtida. Além disso, o sistema permite a administração transpulmonar da preparação em pó seco obtida diretamente a um usuário através de inalação. Portanto, o sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar da invenção é um sistema para produzir uma preparação em pó seco adequável para adminis- tração transpulmonar e, ao mesmo tempo, um sistema para distribuir de for- ma transpulmonar a preparação de pó seco a um usuário.

O sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar da invenção contém as modalidades específicas definidas nos se- guintes itens 301 a 322:

301. Um sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar, que utiliza uma combinação de:

(1) um vaso que aloja uma composição seca por congela- mento que contém uma única dose de um ingrediente ativo,

e possui:

(i) uma forma tipo torta não-pulverizada,

(ii) um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iü) uma propriedade de transformar-se em partículas fi- nas que possuem um diâmetro médio de partícula de

mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais ao receber um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s; e

(2) um dispositivo que compreende meios capazes de aplicar o dito impacto de ar na composição seca por congelamento no dito vaso, e meios para descarregar a composição seca por congelamento em forma de pó que foi feita formando partículas finas.

302. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde o vaso e o dispositivo são usados em combinação no momento da inalação.

303. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde o índice de desintegração da composição seca por congelamento é de 0,02 ou mais.

304. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde o índice de desintegração da composição seca por congelamento está em uma faixa de 0,015 até 1,5.

305. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde o impacto do ar de (iii) é ge- rado pelo ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 2m/s e uma taxa de fluxo de ar pelo menos 17ml/s

306. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde o impacto do ar de (iii) é ge- rado por ar que possui uma velocidade com relação ao ar de 1 até 300m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s

307. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde o impacto de ar de (iii) é ge- rado por ar que possui velocidade com relação ao ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 20ml/s

308. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde o impacto de ar de (iii) é ge- rado por ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17ml/s até 15L/s

309. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde a composição seca por con- gelamento possui uma propriedade de transformar-se em partículas finas

que possuem um diâmetro médio de 5 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 20% ou mais depois de receber um impacto de ar.

310. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde a composição seca por con- gelamento contém uma droga sintética com baixo peso molecular como o

ingrediente ativo.

311. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde a composição seca por con- gelamento contém uma droga com alto peso molecular tal como uma proteí- na, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo.

312. O sistema de inalação com pó seco para administração

transpulmonar de acordo com o item 310, onde a composição seca por con- gelamento contém uma droga sintética com baixo peso molecular como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptídeos, e sacarídeos como um veículo.

313. O sistema de inalação com pó seco para administração

transpulmonar de acordo com o item 311, onde a composição seca por con- gelamento contém uma droga com alto peso molecular tal como uma proteí- na, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo, e pelo menos um sele- cionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptídeos, e

sacarídeos como um veículo.

314. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 312, onde a composição seca por con- gelamento contém uma droga sintética com baixo peso molecular como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em

aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos, e tripeptídeos hidrofóbi- cos como o veículo.

315. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 313, onde a composição seca por con- gelamento contém uma droga com alto peso molecular como uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecio- nado do grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hi- drofóbicos, e tripeptídeos hidrofóbicos como o veículo.

316. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde a composição seca por con- gelamento é uma composição solúvel na água.

317. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, onde o dispositivo é:

i) um inalador de pó seco para administração transpulmonar, sendo que um dispositivo é usado para fazer uma combi- nação seca por congelamento que foi alojada em forma não-pulverizada e um vaso formando partículas finas, e mi- nistrando as partículas finas restantes em um usuário atra-

vés de inalação, compreendendo uma parte de agulha que possui um caminho de fluxo de jato de ar, uma parte de agulha que possui um caminho de fluxo de descarga, mei- os de alimentação de ar comprimido para alimentar com ar o caminho de fluxo por jato de ar da dita parte de agulha, e

uma porta de inalação que comunica-se com o caminho de fluxo de descarga da dita parte de agulha, e caracterizado por ser constituído de forma tal que uma tampa veda-se sobre o dito vaso e é introduzido pelas ditas partes de agulha, desta maneira comunicando o caminho de fluxo por

jato de ar e o caminho de fluxo de descarga com a parte interna do dito vaso, e o ar é arremessado dentro do dito vaso através do dito caminho de fluxo por jato de ar que utiliza os ditos meios de alimentação por ar comprimido, desta maneira pulveriza-se a dita composição seca por

congelamento formando partículas finas pelo impacto do ar arremessado, e descarregam-se as partículas finas obtidas a partir da porta de inalação através do caminho de fluxo de descarga, ou

(ii) um inalador de pó seco para administração transpulmonar, sendo que um dispositivo é usado para fazer uma compo- sição seca por congelamento que foi alojada de forma não-

pulverizada em um vaso formando partículas finas, e mi- nistrar as partículas finas resultantes em um usuário atra- vés da inalação, compreender uma parte de agulha que possua um caminho de fluxo de sucção, uma parte de agulha que possui um caminho de fluxo de introdução, e

uma porta de inalação que comunica-se com o dito cami- nho de fluxo de sucção, e caracterizado por ser constituído tal que, em um estado no qual uma tampa veda-se sobre o dito vaso que foi perfurado por uma parte de agulha, atra- vés da pressão da inalação do usuário, o ar no dito vaso é

inalado a partir da dita porta de inalação, e no momento o ar externo flui para dentro do vaso, em uma pressão nega- tiva, através do dito caminho de fluxo de introdução de ar, e como resultado a dita composição seca por congelamento é pulverizada formando partículas finas através do impacto

do ar que flui dentro, e as partículas finas obtidas são des- carregadas a partir da porta de inalação através do dito caminho de fluxo de sucção. 318. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 317, como o dispositivo, que utiliza o inalador de pó seco compreende:

uma parte de retenção para segurar um vaso que é vedado so- bre uma tampa e aloja uma composição seca por congelamento em uma forma tipo não-pulverizada que será feita formando partículas finas ao rece- ber um impacto de ar, meios para aplicar um impacto de ar na dita composi- ção seca por congelamento no dito vaso, e sugar a composição seca por congelamento em uma forma de pó que foi feita formando partículas finas através do impacto de ar fora do dito vaso, uma parte de agulha que possui um caminho de fluxo de sucção para sugar a dita composição seca por con- gelamento fora do dito vaso, e um caminho de fluxo de introdução para in- troduzir ar externo dentro do dito vaso, uma porta de sucção que comunica- se com o dito caminho de fluxo de sucção da dita parte de agulha, uma parte guia para conduzir a dita parte de retenção na direção axial da dita parte de agulha, uma parte de operação de retenção que possui uma parte de meca- nismo para, quando o dito vaso estiver preso por dita parte de retenção, avançar o vaso em direção a uma ponta da agulha da dita parte de agulha para perfurar a tampa do vaso com a dita ponta de agulha, e retirar o vaso da dita ponta de agulha para separar a tampa do vaso a partir da ponta de agulha, e um operador que opera a parte de mecanismo, e é constituído tal que o dito elemento de operação possa ser operado com uma potência me- nor do que a potência necessária para a parte de mecanismo para perfurar a tampa do vaso com a dita parte de agulha, e um alojamento que sustenta a dita parte de agulha e serve para proporcionar a dita porta de sucção, a dita parte de guia e a dita parte de operação de retenção, e constituído tal que, em um estado no qual o dita tampa foi perfurada pela dita parte de agulha para comunicar o caminho de fluxo de sucção e o caminho de fluxo de intro- dução de ar da dita parte de agulha com a parte interna do dito vaso e posi- cionar a ponta do caminho de fluxo de introdução de ar da dita composição seca por congelamento, através da dita pressão de inalação de um usuário, o ar no dito vaso é inalado a partir da dita porta de sucção, e o ar é feito para fluir dentro do dito vaso através do caminho de fluxo de introdução de ar, desta maneira aplica-se um impacto de ar na composição seca por conge- lamento no dito vaso.

319. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 301, que utiliza uma combinação de:

e possui:

(i) uma forma tipo torta não-pulverizada, (ii) um índice de desintegração em uma faixa de 0,015 até 1,5, e

(iii) uma propriedade de transformar-se em partículas fi- nas que possuem um diâmetro médio de partícula de mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais depois de receber um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar em uma faixa de 1 até 300m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17ml/s até 15L/s; e

(2) um dispositivo que compreende meios capazes de aplicar um impacto de ar na composição seca por congelamento no dito vaso, e meios para descarregar a composição seca por congelamento em forma de pó que foi feita formando partículas finas.

320. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 319, onde o índice de desintegração é de 02 até 1,0.

321. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 319, onde a velocidade com relação ao ar é de 1 até 250m/s

322. O sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 319, onde a taxa de fluxo de ar é de 20ml/s até 10L/s

(4) Método para Fabricar uma Preparação em Pó

Ademais, a presente invenção refere-se a um método para fabri- car uma preparação em pó que compreende partículas finas com um diâme- tro de partícula adequável para administração transpulmonar (preparação em pó seco para administração transpulmonar) através de inalação, ao pre- parar uma composição seca por congelamento que foi alojada em uma for- ma não-pulverizada em um vaso formando partículas finas. O método de fabricação pode ser implementado no vaso que aloja a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada ao aplicar um impacto de ar pre- determinado. Especificamente, o método de fabricar a preparação de pó seco da invenção pode ser realizado ao aplicar um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s até a composição seca por congelamento de forma não-pulverizada mencionada acima da invenção. Desse modo, a composição seca por congelamento de forma não-pulverizada pode ser feita formando uma preparação em pó seco que possui um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos, de preferência 5 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais, de preferência 20% ou mais, mais preferivelmente 25% ou mais, e ainda mais preferivelmente 30% ou mais. O método de aplicar o impacto de ar na composição seca por conge- lamento não é limitado; entretanto, o inalador de pó seco mencionado acima da invenção é preferivelmente usado.

Se for preferível que o método de fabricação seja implementado ao introduzir ar capaz de aplicar o impacto de ar descrito acima em uma composição seca por congelamento dentro do vaso que aloja uma composi- ção seca por congelamento. O método de fabricação da preparação em pó seco da invenção é caracterizado pelo fato de que um paciente que distribui a preparação em pó seco ele/ela própria pode fazer a preparação em pó no momento de uso(inalação) ao fazer a composição seca por congelamento alojada em um vaso formando partículas finas que possuem um diâmetro médio de partícula adequável para administração transpulmonar.

O método de fabricar uma preparação em pó seco da invenção contém as modalidades específicas definidas nos seguintes itens 401 até 424:

401. Um método de fabricar uma preparação para administração transpulmonar, que compreende:

introduzir ar dentro de um vaso para aplicar em uma composição seca por congelamento um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s que utiliza um dispositivo capaz de aplicar o dito impacto de ar na composição seca por congelamento no vaso, desse modo fazer a dita com- posição seca por congelamento formando partículas finas que possuem um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de par- tícula fina de 10% ou mais;

a composição seca por congelamento que contém uma única dose de um ingrediente ativo e possui as seguintes propriedades:

(i) possui uma forma tipo torta não-pulverizada,

(ii) possui um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iii) transforma-se em partículas finas que possuem um diâme- tro médio de partícula 10 mícrons ou menos ou uma fração

de partícula fina de 10% ou mais sob a recepção do im-

pacto de ar.

402. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, onde as partículas finas preparadas possuem um diâmetro médio de partícula de 5 mícrons ou

menos ou uma fração de partícula fina de 20% ou mais.

403. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, onde o índice de desintegração da composição seca por congelamento é de 0,02 ou mais.

404. O método de fabricar uma preparação em pó seco para

administração transpulmonar de acordo com o item 401, onde o índice de

desintegração da composição seca por congelamento está em uma faixa de 0,015 até 1,5.

405. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, onde a composição

seca por congelamento contém uma droga sintética de baixo peso molecular como o ingrediente ativo.

406. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, onde a composição seca por congelamento contém uma droga com alto peso molecular tal como

uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo.

407. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 405, onde a composição seca por congelamento contém uma droga sintética com baixo peso mole- cular como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptídeos, e sacarídeos como um veículo.

408. O método de fabricar uma preparação em pó seco para

administração transpulmonar de acordo com o item 406, onde a composição seca por congelamento contém uma droga com alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo, e pelo me- nos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos,

tripeptídeos, e sacarídeos como um veículo.

409. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 407, onde a composição seca por congelamento contém uma droga sintética com baixo peso mole- cular como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que

consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos, tripeptídeos hidrofóbicos como um veículo.

410. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 408, onde a composição seca por congelamento contém uma droga com alto peso molecular tal como

uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo, e pelo me- nos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos, tripeptídeos hidrofóbicos como um veículo.

411. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, onde a composição

seca por congelamento é uma composição solúvel na água.

412. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, sendo que um mé- todo de misturar a composição seca por congelamento formando partículas finas em vaso que possui um volume de 0,2 até 50ml.

413. O método de fabricar uma preparação em pó seco para

administração transpulmonar de acordo com o item 401, realizado ao utilizar um dispositivo que possui meios capazes de aplicar um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 2m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s até uma composição seca por conge- lamento no vaso, e introduzir ar que possui o impacto de ar dentro do vaso que aloja a composição seca por congelamento.

414. O método de fabricar uma preparação em pó seco para

administração transpulmonar de acordo com o item 401, realizado ao utilizar um dispositivo que possui meios capazes de aplicar um impacto de ar em uma faixa de 1 até 300m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s até uma composição seca por congelamento no vaso, e introduzir ar que possui o impacto de ar dentro do vaso que aloja a composição seca por congelamento.

415. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, realizado ao utilizar um dispositivo que possui meios capazes de aplicar um impacto de ar que

possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 20ml/s até uma composição seca por conge- lamento no vaso, e introduzir ar que possui o impacto de ar dentro do vaso que aloja a composição seca por congelamento.

416. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, realizado ao utilizar

um dispositivo que possui meios capazes de aplicar um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17ml/s até 15L/s até uma composição seca por congelamento no vaso, e introduzir ar que possui o impacto de ar dentro do vaso que aloja a composição seca por congelamento.

417. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, caracterizado por fazer a composição seca por congelamento formando partículas finas que utilizam o inalador de pó seco do item 101 ou 102 mostrado na seção de (1)

Inalador de pó seco como o dispositivo.

418. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 417, caracterizado por fazer a composição seca por congelamento formando partículas finas que utilizam o inalador de pó seco do item 109 mostrado na seção de (1) Inala- dor de pó seco como o dispositivo.

419. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 417, sendo que é um

método de fabricar uma preparação em pó seco na qual a composição seca por congelamento é feita formando partículas finas que utilizam o inalador de pó seco de acordo com o item 101 mostrado na seção de (1) Inalador de pó seco, onde a quantidade de ar arremessado dentro do dito vaso cada vez que utiliza o inalador de pó seco é de 5 até 100ml.

420. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 417, sendo que é um método de fabricar uma preparação em pó seco na qual a composição seca por congelamento é feita formando partículas finas que utilizam o inalador de

pó seco de acordo com o item 102 mostrado na seção de (1) Inalador de pó seco, onde a taxa de fluxo de inalação de ar a partir da porta de inalação que utiliza o inalador de pó seco é de 5 até 300L/min.

421. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 401, que compreende:

introduzir ar dentro de um vaso para aplicar em uma composição

seca por congelamento um impacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar em uma faixa de 1 até 300m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17ml/s até 15L/s que utiliza um dispositivo capaz de aplicar o dito impacto de ar na composição seca por congelamento no vaso, desse modo a dita composição seca por congelamento formando partículas finas que possui um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais;

a composição seca por congelamento que contém uma única dose de um ingrediente ativo e possui as seguintes propriedades: (i) possui uma forma tipo torta não-pulverizada,

(ii) possui um índice de desintegração em uma faixa de 0,015 até 5, e (iii) transforma-se em partículas finas que possuem um diâme- tro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fra- ção de partícula fina de 10% ou mais sob a recepção do impacto de ar.

422. O método de fabricar uma preparação em pó seco para

administração transpulmonar de acordo com o item 421, onde o índice de desintegração é de 0,02 até 1,0.

423. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 421, onde a velocidade

com relação ao ar é de 1 até 250m/s

424. O método de fabricar uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com o item 421, onde a taxa de flu- xo de ar é de 20ml/s até 10LVs

(5) Método de Administração Transpulmonar A presente invenção proporciona adicionalmente um método de

administração transpulmonar que compreende fazer uma composição seca por congelamento em uma forma não-pulverizada formando partículas finas adequáveis para administração transpulmonar no momento de uso (admi- nistração), administrar a preparação resultante em uma forma de pó com as partículas finas através de inalação. O método de administração transpul- monar pode ser realizado ao utilizar o sistema de inalação com pó seco para administração transpulmonar mencionado acima da invenção que compre- ende o vaso que aloja a composição seca por congelamento da invenção e o inalador de pó seco da invenção. O método de administração transpulmonar da invenção contém

as modalidades específicas definidas nos seguintes itens 501 até 522:

501. Um método de administração transpulmonar que compre- ende:

fazer uma composição seca por congelamento formando partí- cuias finas que possuem um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais ao aplicar um im- pacto de ar que possui uma velocidade com relação ao ar de pelo menos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s até a composição seca por congelamento no momento de uso; e

distribuir o pó de partícula fina resultante para um usuário atra- vés de inalação;

a composição seca por congelamento que contém um única

dose de um ingrediente ativo e possui as seguintes propriedades:

(i) possui uma forma de torta não-pulverizada,

(ii) possui um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iii) transforma-se em partículas finas que possuem um diâme- tro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fra- ção de partícula fina de 10% ou mais sob recepção do im- pacto de ar.

502. Um método de administração transpulmonar de acordo com o item 501, onde a composição seca por congelamento é alojada em um

vaso, e o pó de partícula fina é feito ao utilizar um dispositivo que compreen- de meios capazes de aplicar o impacto de ar na composição seca por con- gelamento no vaso e meio para descarregar a composição seca por conge- lamento em forma de pó de partícula fina resultante fora do vaso.

503. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 502, onde o índice de desintegração da composição seca por congela- mento é de 0,02 ou mais.

504. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 502, onde o índice de desintegração da composição seca por congela- mento está em uma faixa de 0,015 até 1,5.

505. O método de administração transpulmonar de acordo com o

item 502, onde o impacto de ar de (iii) é gerado por ar que possui uma velo- cidade com relação ao ar de pelo menos 2m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s

506. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 502, onde o impacto de ar de (iii) é gerado por ar que possui uma velo- cidade com relação ao ar em uma faixa de 1 até 300m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s 507. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 502, onde o impacto de ar de (iii) é gerado por ar que possui uma velo- cidade com relação ao ar em uma faixa de 1 e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 29ml/s

508. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 502, onde o impacto de ar de (iii) é gerado por ar que possui uma velo- cidade com relação ao ar em uma faixa de InVse uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17ml/s até 15ml/s

509. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 502, onde a composição seca por congelamento contém uma droga sintética com baixo peso molecular como o ingrediente ativo.

510. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 502, onde a composição seca por congelamento contém uma droga com alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar ao ingrediente ativo.

511.0 método de administração transpulmonar de acordo com o item 509, onde a composição seca por congelamento contém uma droga sintética com baixo peso molecular como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tri- peptídeos, e sacarídeos como um veículo.

512. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 510, onde a composição seca por congelamento contém uma droga com alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar ao ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptídeos, e sacarídeos como um veículo.

513. O método de administração transpulmonar de acordo com o item 511, onde a composição seca por congelamento contém uma droga sintética com baixo peso molecular tal como um ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos hidrofóbicos, e tripeptídeos hidrofóbicos como o veículo.

514. O método de administração transpulmonar, de acordo com o item 512, em que a composição seca por congelamento contém uma dro- ga de alto peso molecular, tal como uma proteína, um peptídeo ou similar, como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos e tri- peptídeos hidrofóbicos, como o veículo.

515. O método de administração transpulmonar, de acordo com o item 502, em que a composição seca por congelamento é uma composi- ção solúvel em água.

516. O método de administração transpulmonar, de acordo com o item 502, sendo um método de transformar em finas partículas e adminis- trar, tal que as finas partículas têm um diâmetro de partícula médio de 5 mí- crons ou menos ou uma fração de partícula fina de 20% ou mais.

517. O método de administração transpulmonar, de acordo com o item 502, que utiliza o inalador de pó seco do item 101 ou 102 mostrado na seção (1) Inalador de pó seco, como o dispositivo.

518. O método de administração transpulmonar, de acordo com o item 517, que utiliza o inalador de pó seco do item 109, mostrado na seção (1) Inaladorde pó seco, como o dispositivo.

519. O método de administração transpulmonar, de acordo com o item 502, em que a composição seca por congelamento tem as seguintes propriedades:

(i) tem uma forma similar à torta, não-pulverizada,

(ii) tem um índice de desintegração em uma faixa de 0,015 a 1,5, e

(iii) se transforma em finas partículas tendo diâmetro de partí- cula médio de 10 mícrons ou menos, ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais, quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar em uma fai- xa de 1 a 300 m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17 ml/s a 15 l/s, e as partículas finas são feitas usando- se um inalador de pó seco que compreende meios capazes de aplicar o dito impacto de ar à composição seca por con- gelamento no vaso e meios para descarregar a composição resultante, seca por congelamento, em forma de pó, em fi- nas partículas, a partir do vaso.

520. O método de administração transpulmonar, de acordo com o item 519, em que o índice de desintegração é 0,02 a 1,0.

521. O Método de administração transpulmonar, de acordo com o item 519, em que a velocidade do ar é 1 a 250 m/s.

522. O método de administração transpulmonar, de acordo com o item 519, em que a taxa de fluxo de ar é 20 ml/s a 10 l/s.

(6) Uso de uma Composição Seca por Congelamento para Administração Transpulmonar por Inalação

A presente invenção também proporciona o uso de uma compo- sição seca por congelamento em uma forma não-pulverizada para a admi- nistração transpulmonar por inalação. O uso abrange as modalidades espe- cíficas definidas nos seguintes itens 601 a 622:

601. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar por inalação,

sendo que a composição seca por congelamento contém uma única dose de um ingrediente ativo e tem as seguintes propriedades:

(i) tem uma forma similar à torta, não-pulverizada,

(ii) tem um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iii) se transforma em finas partículas tendo diâmetro de partí- cula médio de 10 mícrons ou menos, ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais, quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo me- nos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s,

e sendo usada por formação em finas partículas tendo o dito diâmetro médio de partícula ou a dita fração de partícula fina.

602. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 601, em que a composi- ção seca por congelamento é alojada em um vaso e as partículas finas são feitas usando um dispositivo que compreende um meio capaz de aplicar o impacto de ar à composição seca por congelamento no vaso e um meio para descarregar do vaso a composição resultante seca por congelamento, em finas partículas em forma de pó.

603. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que o índice de

desintegração da composição seca por congelamento é 0,02 ou mais.

604. O uso de uma composição seca por congelamento, para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que o índice de desintegração da composição seca por congelamento está na faixa de 0,015 a 1,5.

605. O uso de uma composição seca por congelamento, para

administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi- ção seca por congelamento se transforma em finas partículas tendo um diâ- metro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partí- cula fina de 10% ou mais quando do recebimento de um impacto de ar tendo

uma velocidade de ar de pelo menos 2 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s.

606. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi- ção seca por congelamento se transforma em finas partículas tendo um diâ-

metro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partí- cula fina de 10% ou mais, quando do recebimento de um impacto de ar ten- do uma velocidade de ar em uma faixa de 1 a 300 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s.

607. O uso de uma composição seca por congelamento para

administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi- ção seca por congelamento se transforma em finas partículas tendo um diâ- metro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partí- cula fina de 10% ou mais, quando do recebimento de um impacto de ar ten- do uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de

pelo menos 20 ml/s.

608. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi- ção seca por congelamento se transforma em finas partículas tendo um diâ- metro de partícula médio de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partí- cula fina de 10% ou mais quando do recebimento de um impacto de ar, ten- do uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17 ml/s a 15 l/s.

609. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi- ção seca por congelamento se transforma em partículas finas tendo um diâ- metro médio de partícula de 5 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 20% ou mais, quando do recebimento de um impacto de ar.

610. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi- ção seca por congelamento contém uma droga sintética de baixo peso mo- lecular como o ingrediente ativo.

611. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi- ção seca por congelamento contém uma droga de alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar, como o ingrediente ativo.

612. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 610, em que a composi- ção seca por congelamento contém uma droga sintética de baixo peso mo- lecular como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptídeos e sacarídeos como o veículo.

613. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 611, em que a composi- ção seca por congelamento contém uma droga de alto peso molecular, tal como uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptídeos e sacarídeos como um veículo.

614. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 612, em que a composi- ção seca por congelamento contém uma droga sintética de baixo peso mo- lecular como o ingrediente ativo e pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos e tripeptídeos hidrofóbicos como o veículo.

615. O uso de uma composição seca por congelamento para

administração transpulmonar, de acordo com o item 613, em que a composi- ção seca por congelamento contém uma droga de alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo, e pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em aminoácidos hi- drofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos e tripeptídeos hidrofóbicos, como o veí- culo.

616. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi- ção seca por congelamento é uma composição solúvel em água. 617. O uso de uma composição seca por congelamento para

administração transpulmonar, de acordo com o item 602, que utiliza o inala- dor de pó seco do item 101 ou 102 mostrado na seção (1) Inalador de pó seco, como o dispositivo.

618. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 617, que utiliza o inala-

dor de pó seco do item 109, mostrado na seção (1) Inalador de pó seco, como o dispositivo.

619. O uso de uma composição seca por congelamento para administração transpulmonar, de acordo com o item 602, em que a composi-

ção seca por congelamento tem as seguintes propriedades:

(i) tem uma forma similar à torta, não-pulverizada,

(ii) tem um índice de desintegração em uma faixa de 0,015 a 1,5, e

(iii) se transforma em finas partículas tendo diâmetro de partí- cuia médio de 10 mícrons ou menos, ou uma fração de

partícula fina de 10% ou mais, quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar em uma fai- xa de 1 a 300 m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17 ml/s a 15 l/s, e as partículas finas são feitas usando- sè um dispositivo que compreende um meio capaz de apli- car o impacto de ar à composição seca por congelamento no vaso e um meio para descarregar do vaso a composição resultante seca por congelamento, em partículas finas, em forma de pó.

620. O uso de uma composição seca por congelamento em ad- ministração transpulmonar, de acordo com o item 619, em que o índice de desintegração é 0,02 a 1,0.

621. O uso de uma composição seca por congelamento em ad- ministração transpulmonar, de acordo com o item 619, em que a velocidade do ar é 1 a 250 m/s.

622. O uso de uma composição seca por congelamento em ad- ministração transpulmonar, de acordo com o item 619, em que a taxa de flu- xo de ar é 20 ml/s a 10 l/s.

(7) Uso de uma Composição Seca por Congelamento para a Fabricação de uma Preparação Pulverizada Seca para Administração Transpulmonar por Meio de Inalação

Além do mais, a presente invenção proporciona o uso de uma composição seca por congelamento em uma forma não-pulverizada, para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, por meio de inalação. O uso abrange as modalidades específicas definidas nos seguintes itens 701 a 723:

701. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar por meio de inalação,

sendo que a composição seca por congelamento tem as se- guintes propriedades:

(i) tem uma forma similar à torta, não-pulverizada,

(ii) tem um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e

(iii) se transforma em finas partículas tendo diâmetro de parti- cuia médio de 10 mícrons ou menos, ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais, quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo me- nos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s, e sendo usada por meio de formação em partículas finas tendo o dito diâ- metro médio de partícula ou dita fração de partícula fina no momento de uso.

702. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que o índice de desintegração da

composição seca por congelamento é 0,02 ou mais.

703. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que o índice de desintegração da composição seca por congelamento está em uma faixa de 0,015 a 1,5.

704. O uso de uma composição seca por congelamento para a

fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con- gelamento se transforma em partículas finas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou

mais quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 2 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s.

705. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con-

gelamento se transforma em partículas finas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partículas finas de 10% ou mais quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar em uma faixa de 1 a 300 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17 ml/s.

706. Uso de uma composição seca por congelamento para a

fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con- gelamento se transforma em partículas finas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partículas finas de 10% ou mais quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 20 ml/s.

707. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con- gelamento se transforma em partículas finas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partículas finas de 10% ou mais quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17 ml/s a 15 l/s.

708. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con- gelamento se transforma em partículas finas tendo um diâmetro médio de partícula de 5 mícrons ou menos ou uma fração de partículas finas de 20% ou mais quando do recebimento de um impacto de ar.

709. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con- gelamento contém uma droga sintética de baixo peso molecular como um ingrediente ativo.

710. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con- gelamento contém uma droga de alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar, como um ingrediente ativo.

711.0 uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 709, em que a composição seca por con- gelamento contém uma droga de baixo peso molecular como o ingrediente ativo e pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em ami- noácidos, dipeptídeos, tripeptídeos e sacarídeos como um veículo.

712. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 710, em que a composição seca por con- gelamento contém uma droga de alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo e pelo menos um selecio- nado a partir do grupo que consiste em aminoácidos, dipeptídeos, tripeptí- deos e sacarídeos como um veículo. 713. O uso de uma composição seca por congelamento para a

fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 711, em que a composição seca por con- gelamento contém uma droga sintética de baixo peso molecular como o in- grediente ativo e pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos e tripeptídeos hidro- fóbicos como o veículo.

714. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 712, em que a composição seca por congelamento contém uma dro-

ga de alto peso molecular tal como uma proteína, um peptídeo ou similar como o ingrediente ativo e pelo menos um selecionado a partir do grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbicos, dipeptídeos hidrofóbicos e tripeptí- deos hidrofóbicos como o veículo. 715. O uso de uma composição seca por congelamento para a

fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con- gelamento é uma composição solúvel em água.

716. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, em que o diâmetro médio de partícula das partículas finas da preparação pulverizada para administração transpul- monar é 5 mícrons ou menos ou a fração de partículas finas das partículas finas é 20% ou mais.

717. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans-

pulmonar, de acordo com o item 701, em que a composição seca por con- gelamento é alojada em um vaso e as partículas finas são preparadas utili- zando-se um dispositivo que compreende um meio para a aplicação de um impacto de ar prescrito à composição seca por congelamento alojada no vaso e um meio para descarregar do vaso a composição seca por congela- mento resultante, em forma pulverizada, em partículas finas.

718. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 717, que utiliza o inalador de pó seco, de acordo com o item 101 ou 102 mostrado na seção (1) Inalador de pó seco,

como o dispositivo.

719. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 718, que utiliza o inalador de pó seco do item 109 mostrado na seção (1) Inalador de pó seco, como o dispositivo.

720. O uso de uma composição seca por congelamento para a

fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 701, que utiliza a composição seca por congelamento que tem as seguintes propriedades:

(i) tem uma forma similar à torta, não-pulverizada, (ii) tem um índice de desintegração em uma faixa de 0,015 a 1,5,

e

(iii) se transforma em finas partículas tendo diâmetro de partí- cula médio de 10 mícrons ou menos, ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais, quando do recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar em uma fai-

xa de 1 a 300 m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17 ml/s a 15 l/s. 721. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 720, em que o índice de desintegração é 0,02 a 1,0.

722. O uso de uma composição seca por congelamento para a

fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 720, em que a velocidade do ar é 1 a 250 m/s.

723. O uso de uma composição seca por congelamento para a fabricação de uma preparação seca pulverizada para administração trans- pulmonar, de acordo com o item 720, em que a taxa de fluxo do ar é 20 ml/s a 10 l/s. Exemplos

A seguir, está uma descrição detalhada da presente invenção, citando exemplos; no entanto, a presente invenção não está limitada a estes exemplos.

Nos exemplos a seguir, o índice de desintegração da composi- ção seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por con- gelamento) da presente invenção e a fração de partículas finas (%), que é um indicador para avaliar a entrega aos pulmões da preparação seca pulve- rizada produzida, foram calculados de acordo com os seguintes métodos. Cálculo do índice de Desintegração

1,0 ml de n-hexano é instilado gentilmente pela parede do vaso na composição preparada seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) e é realizada agitação por cerca de 10 segun- dos a 3000 rpm, usando um Automatic Lab-Mixer NS-8 (fabricado por Paso- lina). A mistura obtida é colocada em uma célula UV (fabricada por Shima- dzu GLC Center) com um comprimento de trajetória óptica de 1 mm e largu- ra de trajetória óptica de 10 mm, e então, a turvação da mistura é medida imediatamente em um comprimento de onda de medição de 500 nm, usando um espectrofotômetro (UV-240, fabricado por Shimadzu Corporation). O va- lor obtido pela divisão da turvação obtida pela quantidade total da formula- ção (a quantidade total (peso) do ingrediente ativo e o veículo) é tomado como o índice de desintegração. Cálculo da Fração de Partículas Finas

Um vaso preenchido com a composição preparada seca por congelamento em forma não-puIverizada é instalado no inalador de pó seco e, utilizando-se o dispositivo, um impacto de ar prescrito é aplicado à com- posição e a preparação em pó fino assim produzida, é descarregada direta- mente no aparelho A (um causador de choques duplo, fabricado por Copley, Reino Unido), conforme mencionado em European Pharmacopoeia (Third Edition Supplement 2001, págs. 113 a 115). Depois disso, os solventes, no estágio 1 e estágio 2 do aparelho são recolhidos respectivamente, e o ingre- diente ativo contido em cada solvente, no estágio 1 ou no estágio 2, é anali- sado com o uso de um método apropriado, de acordo com o tipo de ingredi- ente ativo na composição seca por congelamento, por exemplo, um método de bio-ensaio ou HPLC (veja o relatório de Lucas et al. (Pharm. Resultado., 15 (4), 562-569) (1998) e o relatório de lida et al. (Yakugaku Zasshi, 119 (10), 752-762 (1999)).

A fração que pode-se esperar que seja entregue aos pulmões é aquela no estágio 2 (o diâmetro aerodinâmico de partículas recobertas nesta fração é 6,4 μιη ou menos); a proporção do ingrediente ativo que alcança o estágio 2 e é recoberto aqui, é geralmente chamada a fração de partículas finas (a quantidade que pode-se esperar que alcance os pulmões), e é to- mada como um padrão de medida para avaliar a adequabilidade como uma inalação para administração transpulmonar.

Nos Exemplos e Exemplos Comparativos dados abaixo, o ingre- diente ativo contido no estágio 1 e no estágio 2 foi quantificado e a quantida- de em peso do ingrediente ativo no estágio 2 foi dividida pela quantidade em peso total dos ingrediente ativos expelidos (a quantidade em peso total dos ingredientes ativos contidos no estágio 1 e estágio 2: a partir daqui também referidos como "Estágio 1 + Estágio 2"), para calcular a fração de partículas finas. Além do mais, como uma regra em European Pharmacopoeia, quando se utiliza o causador duplo de choques (fabricado por Copley, Reino Unido), é estipulado que a sucção seja realizada a uma taxa de fluxo de sucção de ar de 60 l/m, isto é, 1 l/m, e assim, nos exemplos e exemplos comparativos abaixo, isso foi seguido.

Modalidade 1 Inalador de Pó Seco (jato tipo 1)

Uma descrição de uma modalidade do inalador de pó seco, tipo jato, usado na presente invenção, será dada agora usando a Figura 1. O inalador de pó seco é um aparelho do tipo jato de ar para reduzir a partículas finas e entregar aos pulmões, uma unidade ou uma pluralidade de doses de uma composição 2 seca por congelamento em forma não-pulverizada, aloja- da no fundo do vaso 1, e compreende uma agulha 5 que tem um caminho de fluxo de jato 3 e um caminho de fluxo de descarga 4, um elemento de ad- missão de ar 7, que tem uma porta de inalação 6 e é presa a uma extremi- dade de base da parte de agulha 5, uma cobertura de segurança tubular 8, que circunda a parte de agulha 5 e também segura o vaso 1, e um meio de ar comprimido 9.

O meio de ar comprimido 9 é operado manualmente e compre-

ende um corpo de fole tubular 10. Uma porta de admissão 12, equipada com uma válvula de admissão 11, e uma porta de descarga 14, equipada com uma válvula de descarga 13, são proporcionadas no corpo de fole 10. A porta de descarga 14 é presa a uma porta de conexão 15, formada na ex- tremidade de base do caminho de fluxo de jato de ar 3 da parte de agulha 5, e se comunica com o caminho de fluxo de jato de ar 3. Aplicando-se uma força compressiva ao corpo de fole 10, e por conseguinte, contraindo-se o corpo de fole 10 em um estado em que a válvula de admissão 11 é fechada, a válvula de descarga 13 é aberta, e o ar no corpo de fole 10 é descarregado para dentro do vaso 1 a partir da porta de descarga 14, através do caminho de fluxo de jato de ar 3. Por outro lado, quando a força compressiva é liberada, o corpo de fole 10 se expande devido à força de restauração elástica do corpo de fole 10 e, em um estado em que a válvula de descarga 13 está fechada, a vál- vula de admissão 11 se abre e o ar é introduzido no corpo de fole 10. Quando se utiliza o inalador de pó seco, conforme mostrado na

Figura 1, o vaso 1 é inserido na cobertura de segurança tubular 8 e uma tampa 1a do vaso 1, é trespassado pela parte de agulha 5, comunicando deste modo, o caminho de fluxo de jato de ar 3 e o caminho de fluxo de des- carga 4 com o lado de dentro do vaso 1. Neste estado, se o corpo de fole 10 do meio de ar comprimido 9 for contraído de modo a descarregar ar a partir da porta de descarga 14, então este ar passa através do caminho de fluxo de jato de ar 3 e é lançado para fora, a partir da ponta da parte de agulha 5, na direção da composição seca por congelamento 2 no vaso, e devido ao impacto do ar resultante, a composição seca por congelamento 2 se trans- forma em partículas finas, passando então através do caminho de fluxo de descarga 4 da parte de agulha 5, sendo descarregada a partir da porta de inalação 6 do elemento de admissão de ar 7. O usuário (paciente) inala es- tas partículas finas, a partir da porta de inalação 6 do elemento de admissão de ar, em conseqüência do que, as partículas finas da composição seca por congelamento 2, são entregues aos pulmões do usuário (paciente). O mate- rial da tampa do vaso para uso na invenção não é limitado, e pode ser selecio- nado a partir de materiais usualmente utilizados para uma tampa de um vaso para reter uma droga ou composto, tal como borracha, plástico, alumínio ou similar.

Com este inalador de pó seco, tipo jato, a quantidade de jato de ar é definida como sendo cerca de 20 ml, o volume do vaso sendo cerca de ml, o furo (diâmetro) do caminho de fluxo de jato de ar 3 sendo cerca de 1,2 mm e o furo (diâmetro) do caminho de fluxo de descarga 4 sendo cerca de 1,8 mm.

No entanto, nota-se que não existe limitação para isso. A faixa preferível para os furos do caminho de fluxo de jato de ar 3 e o caminho de fluxo de descarga 4 varia de acordo com o tamanho do vaso e assim por diante. Estes furos podem ser selecionados, conforme for apropriado, a par- tir de uma faixa de 0,3 a 10 mm, de preferência, 0,3 a 7 mm, mais preferi- velmente, 0,5 a 5 mm.

Além do mais, no que refere-se respeito ao meio de ar compri- mido 9, a quantidade de descarga de partículas finas, requerida para admi- nistração por inalação, pode ser ajustada por meio do ajuste da velocidade de compressão do corpo de foles 10. O ajuste também pode ser realizado por tal jato de ar, tal que a maior parte da composição seca por congela- mento 2 seja reduzida a partículas finas. Modalidade 2 Inalador de Pó Seco (Tipo auto-inalante 1)

Uma descrição de uma modalidade (primeira modalidade) do inalador tipo seco auto-inalante, usado na presente invenção, será dada agora usando a Figura 2. O inalador de pó seco mostrado na Figura 2, com- preende uma parte de agulha 5 que tem um caminho de fluxo de sucção 16 e um caminho de fluxo de introdução de ar 17, uma cobertura de segurança tubular 8 e um elemento de admissão de ar 19, que tem uma porta de inala- ção 18 se comunicando com o caminho de fluxo de sucção 16. O elemento de admissão de ar 19 está conectado à extremidade de base do caminho de fluxo de sucção 16 da parte de agulha 5.

Quando se usa o inalador de pó seco, conforme mostrado na Figura 2, o vaso 1 é inserido na cobertura de segurança tubular 8 e uma tampa 1a do vaso 1 é trespassado pela parte de agulha 5, comunicando o caminho de fluxo de sucção 16 e o caminho de fluxo de introdução 17 com o lado de dentro do vaso 1. Neste estado, através da pressão de inalação do usuário (paciente), o ar no vaso 1 é sugado a partir da porta de inalação 18 através do caminho de fluxo de sucção 16, e ao mesmo tempo, o ar externo flui para dentro do vaso 1, que agora está a uma pressão negativa, a partir do caminho de fluxo de introdução de ar 17. Neste momento, a composição seca por congelamento 2 é transformada em partículas finas através do im- pacto do ar que age sobre a composição seca por congelamento 2, e as partículas finas produzidas são entregues aos pulmões do usuário (paciente) a partir da porta de inalação 18, através do caminho de fluxo de sucção 16.

Além do mais, com este inalador de pó seco, é realizado um ajuste tal que a maior parte da composição seca por congelamento 2 é transformada em partículas finas e descarregada a partir da porta de inala- ção 18, através de uma inalação do usuário (paciente). Considera-se que a taxa de fluxo de ar de uma inalação do usuário (paciente) é 5 a 300 l/min, de preferência, 10 a 200 l/min, mais preferivelmente, 10 a 100 l/min, mas o projeto do inalador de pó seco tipo auto-inalante da presente invenção, é modificado conforme apropriado, de acordo com a capacidade respiratória do usuário (paciente) que utilize o dispositivo. Com o inalador de pó seco mostrado na Figura 2, de acordo com a capacidade respiratória do usuário (paciente) em questão, o volume do vaso foi definido para cerca de 10 ml, e os furos do caminho de fluxo de introdução de ar 17 e o caminho de fluxo de sucção 16, para cerca de 1,5 mm. Como resultado, os ajustes são tais que a composição seca por congelamento 2 é transformada em partículas finas e descarregada a partir da porta de inalação 18 com virtualmente nada deixa- do para trás, através de uma inalação do usuário (paciente). Modalidade 3 Inalador de Pó Seco (Tipo auto-inalante 2)

Uma descrição de uma modalidade (segunda modalidade) do inalador de pó seco, tipo auto-inalante, usado na presente invenção, será dada agora usando a Figura 3. O inalador de pó seco mostrado na Figura 3 é o mesmo que o inalador de pó seco, tipo jato, mostrado na Figura 1, com o corpo de fole 10 usado para ar de alimentação de pressão removido a partir da porta de conexão 15. O caminho de fluxo de descarga 4 do inalador de pó seco, tipo jato, da Figura 1, corresponde a um caminho de fluxo de suc- ção 16, o caminho de fluxo de jato de ar 3 a um caminho de fluxo de introdu- ção de ar 17 e o elemento de admissão de ar 7 tendo a porta de inalação 6 a um elemento de admissão de ar 19 tendo uma porta de inalação 18.

Quando se usa o inalador de pó seco tipo auto-inalante em questão, os pontos principais são os mesmos do inalador de pó seco mos- trado na Figura 2. Através da pressão de inalação do usuário (paciente), o ar no vaso 1 é sugado a partir da porta de inalação 18 através do caminho de fluxo de sucção 16 e, ao mesmo tempo, o ar externo flui para dentro do vaso 1, que agora está a uma pressão negativa, a partir do caminho de fluxo de introdução de ar 17. A composição seca por congelamento 2 é transformada em partículas finas através do impacto do ar produzido, que acompanha este influxo de ar. As partículas finas produzidas são então entregues aos pul- mões do paciente (usuário) a partir da porta de inalação 18. Conforme men- cionado antes, a taxa de fluxo de ar para uma inalação do usuário (pacien- te), geralmente está na faixa de 5 a 300 l/min, no entanto, com o inalador de pó seco mostrado na Figura 3, de acordo com a capacidade respiratória do usuário (paciente) em questão, o volume do vaso foi definido para cerca de 5 ml, o furo (diâmetro) do caminho de fluxo de introdução 17, para cerca de 1,2 mm e o furo (diâmetro) do caminho de fluxo de sucção 16, para cerca de 1,8 mm. Como resultado, as definições são tais que a maior parte da com- posição seca por congelamento 2 é transformada em partículas finas e des- carregada a partir da porta de inalação 18, através de uma inalação do usuá- rio (paciente).

Se o inalador de pó seco do tipo auto-inalante for constituído desta maneira, então, instalando-se o meio de ar comprimido 9, de modo separável, tal como um corpo de fole 10, na porta de conexão 15, o inalador de pó seco do tipo auto-inalante pode ser mudado para um do tipo jato. As- sim, um único inalador de pó seco pode ser usado como um tipo auto- inalante ou como um tipo jato, conforme for desejado. Cada um dos inaladores de pó seco da presente invenção, aci-

ma, a despeito de ser um tipo auto-inalante ou tipo jato, pode ser constituído de tal modo que é possível selecionar e definir o tamanho do impacto de ar, tal que a composição seca por congelamento se transforme em partículas finas com diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos, de prefe- rência, 5 mícrons ou menos, e saia sem deixar quase nada para trás. Modalidade 4 Inalador de Pó Seco (Tipo auto-inalante 3)

Uma descrição de uma modalidade (terceira modalidade) do inalador de pó seco tipo auto-inalante, usado na presente invenção, será dada agora usando as Figuras 4 a 10. A Figura 4 é uma vista em perspectiva que mostra o inalador de pó seco e a Figura 5 é uma vista em corte trans- versal que mostra o inalador de pó seco. Além do mais, a Figura 6(a) é uma vista em corte transversal que mostra uma parte de agulha 5 e uma porta de sucção 31 do inalador de pó seco, e (b) é uma vista lateral da parte de agu- lha 5. Além do mais, as Figuras 7 a 10 são vistas em corte transversal para explicar a operação do inalador de pó seco.

O inalador de pó seco compreende uma parte de agulha 5 em que é formada um caminho de fluxo de sucção 16 e um caminho de fluxo de introdução de ar 17, uma parte retentora 22 para reter um vaso 1, uma câ- mara de alojamento 20 para alojar o vaso 1, via parte de retenção 22, uma parte de guia 23, proporcionada na câmara de alojamento 20, para guiar a parte retentora 22 na direção axial da parte de agulha 5, e uma parte de ope- ração do retentor 24, para avançar e retrair a parte retentora 22 ao longo da parte de guia 23, sendo que tudo isso está alojado em um alojamento tubular 21. Além do mais, um bocal 32, que tem uma porta de sucção 31 e que se comunica com o caminho de fluxo de sucção 16 da parte de agulha 5, é pro- porcionado em uma ponta do alojamento 21. Conforme mostrado na Figura 7, em detalhes, o alojamento 21 é

formado a partir de um corpo principal de alojamento 26 em que é formada uma porta de remoção/inserção 25, em uma posição em que a parte retento- ra 22 é retraída, e uma tampa 27 que abre e fecha a porta de remo- ção/inserção 25. A tampa 25 é conectada ao corpo principal de alojamento 26 por uma articulação 21A e, uma janela 28, para verificar se o vaso 1 foi carregado, é proporcionada na tampa 27.

Uma porta de introdução 29, para introduzir ar externo, é propor- cionada em uma parede do alojamento 21 e uma válvula de verificação 30 é instalada na porta de introdução 29. Além do mais, o bocal 32 é proporcio- nado na ponta do alojamento 21. A porta de sucção 31 do bocal 32, é coberta por uma tampa 32a quando o inalador de pó seco não está sendo usado.

Uma parte de partição em formato de flange 33 é formada na extremidade de base da parte de agulha 5 e uma extremidade de caminho de fluxo de introdução de ar 17 passa através da parte de partição 33 e se abre em uma direção periférica externa da parte de partição 33. Além do mais, uma parte de parede periférica 34 se estende a partir de uma parte de borda externa da parte de partição 33 na direção da porta de sucção 31 do bocal 32. A parte de agulha 5 é instalada no alojamento 21 por meio do en- caixe da parte de partição 33 na parte de ponta do alojamento 21. Através desta instalação, a direção axial do alojamento 21 e a direção axial da parte de agulha 5 ficam alinhadas entre si.

Um removedor 35 para elevar o vaso 1 a partir da base da parte retentora 22 e para remover o vaso 1, é preso à parte retentora 22 e uma alavanca 36, para elevar o vaso 1, é formada no removedor 35.

A parte de operação do retentor 24 compreende uma parte de mecanismo 37 que move a parte retentora 22 para trás e para frente, ao Ion- go da direção axial do alojamento 21 e uma alavanca de operação, para operar a parte de mecanismo 37. A parte de mecanismo 37 compreende um conector 39. Uma extremidade do conector 39 é conectada à parte retentora 22 por uma articulação 40 e a outra extremidade do conector 39, é conecta- da à tampa 27 por uma articulação 41. A tampa 27 também é usada como a alavanca de operação mencionada acima. Por meio da abertura e fecha- mento da tampa 27, a parte retentora 22 é avançada e retraída ao longo da parte de guia 23.

O ponto de ação da força para empurrar para baixo a tampa 27 é mostrada pela seta C na Figura 7. Ou seja, a distância a partir da articula- ção 21A até o ponto de ação, é feita de modo a ser maior do que a distância a partir da articulação 21A até a articulação 41. Como resultado, através do princípio da alavanca, a tampa (alavanca de operação) 27 pode ser operada por uma força menor do que a força necessária para trespassar a tampa 1a do vaso 1 com a parte de agulha 5. Além do mais, conforme mostradas na Figura 6, as segundos

caminhos de introdução 42, para introdução suplementar de ar, são forma- das no inalador de pó seco. Quando da sucção da composição seca por congelamento que foi transformada em um pó a partir do bocal 32, o ar ex- terno passa através deste segundo caminho de introdução 42 e flui para a porta de sucção 31 do bocal 32. Como resultado, o inalador de pó seco pode ser usado sem impor uma sobrecarga, mesmo por um usuário (paciente) tendo capacidade pulmonar reduzida ou um paciente infantil. Note que os segundos caminhos de introdução 42 podem ser omitidos.

As ranhuras de introdução 42a são proporcionadas na parte de partição 33 da parte de agulha 5 e as ranhuras de introdução 42b, são pro- porcionadas na parte de parede periférica 34. Por meio de encaixe do bocal 32 na parte de parede periférica 34 da parte de agulha 5, os segundos cami- nhos de introdução 42, deste modo, são formadas a partir do bocal 32 e ra- nhuras de introdução 42a e 42b.

Uma ligeira folga 43 é formada entre o bocal 32 e o alojamento 21, e uma extremidade 44 dos segundos caminhos de introdução 42, se abre para o exterior via a folga 43, enquanto a outra extremidade 45 dos se- gundos caminhos de introdução 42, se abre para dentro da porta de sucção 31 do bocal 32.

Além do mais, conforme mostrado na Figura 6, uma parede 47 tendo orifícios de ventilação 46, é proporcionada na porta de sucção 31. Conseqüentemente, mesmo no caso de o impacto de ar aplicado à composi- ção seca por congelamento 2 ser pequeno devido a uma falta de força de sucção ou algo similar, e parte da composição seca por congelamento 2 não ser capaz de ser transformada em um pó, a parte não-pulverizada pode ser transformada em um pó quando passar através dos orifícios de ventilação 46 da parede 47.

Além do mais, conforme mostrado na Figura 6(a), uma abertura da ponta 17a do caminho de fluxo de introdução de ar 17 da parte de agulha 5, é feita de modo a estar mais próxima da composição seca por congela- mento 2 do que uma abertura de ponta 16a do caminho de fluxo de sucção 16. Como resultado, a queda da velocidade do fluxo do ar que flui para den- tro do vaso 1 a partir da abertura de ponta 17a do caminho de fluxo de intro- dução de ar 17, pode ser suprimida, tanto quanto possível, e assim, um im- pacto de ar efetivo pode ser aplicado à composição seca por congelamento 2. Além do mais, devido ao fato de a abertura de ponta 16a do caminho de fluxo de sucção 16 da parte de agulha 5 estar mais afastada da composição seca por congelamento 2 do que a abertura de ponta 17a do caminho de fluxo de introdução de ar 17, a transformação da composição seca por con- gelamento 2 em um pó fino no vaso 1, pode ser feita, tanto quanto possível, antes da sucção para dentro do caminho de fluxo de introdução de ar 16 da parte de agulha 5.

O inalador de pó seco é usado conforme a seguir. Primeiro, a tampa 27 é levantada para abrir a porta de remoção/inserção 25 do aloja- mento 31, como na Figura 7, por meio do que a parte retentora 22 é puxada para trás para alcançar a porta de remoção/inserção 25 do alojamento 21. A seguir, o vaso 1 é instalado na parte retentora 22 com a tampa 1a dando face para adiante. A seguir, a tampa 27 é empurrada para baixo para fechar a porta de remoção/inserção 25 do alojamento 21, como na Figura 8, por meio do que a parte retentora 22 é empurrada na direção da parte de agulha pelo conector 39, e a tampa 1a do vaso 1 é trespassado pela ponta da parte de agulha 5, deste modo, comunicando o caminho de fluxo de sucção 16 e o caminho de fluxo de introdução de ar 17 da parte de agulha 5 com o lado de dentro do vaso 1. A seguir, o ar no vaso 1 é sugado da porta de suc- ção 31 do bocal 32 através do caminho de fluxo de sucção 16 da parte de agulha 5 por meio da pressão de inalação do usuário (paciente). Neste mo- mento, o lado de dentro do vaso 1 fica com uma pressão negativa e a vál- vula de verificação 30 se abre, e o ar externo flui para dentro do vaso 1 atra- vés do caminho de fluxo de introdução de ar 17 da parte de agulha 5. Como resultado, é gerado um impacto de ar no vaso 1 e a composição seca por congelamento 2 é reduzida a partículas finas e as partículas finas prepara- das são entregues nos pulmões do usuário (paciente), a partir da porta de sucção 31, através do caminho de fluxo de sucção 16. Depois do uso, a tampa 27 é levantada de modo a puxar a parte retentora 22 de volta para a porta de remoção/inserção 25 do alojamento 21 e então, o removedor 35 é elevado pela alavanca 36 e o vaso 1 é removido da parte retentora 22.

Mesmo que, inversamente, o ar seja soprado para dentro do vaso 1 a partir da porta de sucção 31 do bocal 32, é impedida a descarga para fora da composição seca por congelamento 2 transformada em partí- culas, pela válvula de verificação 30.

Conforme foi mencionado antes, a taxa de fluxo de ar de uma inalação do usuário (paciente) está geralmente em uma faixa de 5 a 300 l/min, mas com o inalador de pó seco mostrado nas Figuras 4 a 10, de acor- do com a capacidade respiratória do usuário (paciente), o volume do vaso 1 foi definido para ser cerca de 5 ml, o furo (diâmetro) do caminho de fluxo de introdução de ar 17, para ser cerca de 2,5 mm e o furo (diâmetro) do cami- nho de fluxo de sucção 16, para cerca de 2,5 mm. Como resultado, as defi- nições são tais que a maior parte da composição seca por congelamento 2 é transformada em partículas finas e descarregada a partir da porta de sucção 31 por meio de uma inalação do usuário (paciente).

Outras modalidades do inalador de pó seco (tipo auto-inalante) são mostradas nas Figuras 11 a 13.

Com o inalador de pó seco (tipo auto-inalante 4) mostrado na Figura 11, um elemento de operação 48 é proporcionado de modo a ser li- vremente rotativo na direção circunferencial do alojamento 21, conforme mostrado pela seta. A parte de mecanismo da parte de operação do retentor, que não é mostrada no desenho, compreende uma ranhura espiral e uma roda acionada que engata na mesma, quando o elemento de operação 48 é girado, sendo que esta rotação é convertida para movimento linear da parte retentora 22 na direção axial da parte de agulha 5. Note que o ângulo de rotação do operador 48 é de cerca de 180°.

Com o inalador de pó seco (tipo auto-inalante 5) mostrado na Figura 12 e na Figura 13, um elemento de operação anular 49 é instalado de modo a ser livremente rotativo no alojamento 21. A parte de mecanismo da parte de operação retentora, que não é mostrada no desenho, compreende um parafuso; quando o elemento de operação 49 é girado, esta rotação é convertida para movimento linear da parte retentora 22 na direção axial da parte de agulha 5. A parte retentora 22 pode ser retirada da parte de trás do alojamento 21.

Exemplos 1 a 13 Exemplos Comparativos 1 a 14

Uma quantidade líquida de interferon-α (IFN-a) (potência: 2 χ 107 Ul/ml) foi dessalinizada usando um ultrafiltro de membrana (Ultrafree 15, fabricado por Millipore). 0,25 ml da quantidade líquida dessalinizada de IFN-α obtida e 2 mg de qualquer um dentre diversos veículos, confor- me mostrado na Tabela 1, foram combinados dentro os vasos (diâmetro do tronco 18 mm), sendo completado com água destilada para uma inje- ção (injeção de água destilada), tal que o volume foi 0,5 ml por vaso e a secagem por congelamento foi realizada usando um secador por conge- lamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não- pulverizada (tipo torta) (torta seca por congelamento) foi calculado. A se- guir, um vaso contendo a composição seca por congelamento ém forma não-pulverizada (torta seco por congelamento) obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole 10 capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml; Figura 1), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar 3 é de 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga 4 é de 1,8 mm. Verificou-se que, por meio da introdução de uma quantidade

de ar de cerca de 20 ml, a partir do inalador de pó seco para dentro do vaso (dando surgimento de impacto de ar através de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s), a torta seca por congelamento em forma não-pulverizada no vaso, foi transformada em partículas finas e as partículas finas foram expelidas a partir do vaso através do caminho de fluxo de descarga 4 em um instante. As partículas finas foram recolhidas usando-se um medidor de distribuição de tamanho de partícula (Aerosizer: fabricado por Amhertst Process Instrument, Inc., EUA; R. W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)), dotado de um Aerobreather (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA, R. W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)), que é um modelo de pulmão artificial capaz de medir diretamente a distribuição de tamanhos de partículas das partículas expelidas a partir do vaso (condições de medição: taxa de respiração: 60 l/min, volume de respiração: 1 I, aceleração: 19); assim, a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas que foram transformadas foi medida, e o diâmetro aerodinâmico de massa médio (μιτι ± SD) foi calculado a partir da distribuição de tamanhos de partículas. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico de massa médio (μηη ± SD) das partículas finas expelidas a partir do inalador são mostra- dos na Tabela 1 para cada uma das composições secas por congela- mento. Tabela 1

Composição Seca por Congelamento índice de Desinte- gração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (Mm ± SD, MMAD) Exemplos 1. IFN-α + isoleucina 0,225 1,614 ±1,590 2. IFN-α + valina 0,173 1,091 ±1,390 3. IFN-α + Ieucina 0,221 1,120 ±1,416 4. IFN-α + fenilalanina 0,264 1,053 ± 1,405 5. IFN-α + alanina 0,168 1,456 ± 1,403 6. IFN-α + glicina 0.171 1,951 ±1,419 7. IFN-α + β-alanina 0,109 2,420 ± 1,525 8. IFN-α + ácido γ-aminobutírico 0,139 2,103 ± 1,546 9. IFN-α + taurina 0,136 2,132 ±1,526 10. IFN-α + D-manitol 0,180 2,128 ±1,575 11. IFN-α + Iactose 0,077 2,848 ± 1,837 12. IFN-α + β-ciclodextrina 0,176 3,700 ± 1,526 13. IFN-α + PEG4000 0.161 2,759 ± 1,577 Exemplos Comparativos

Exemplos

1. IFN-α + dextrano 40 0,002

2. IFN-α + dextrano 70 0,002

3. IFN-α + sulfato de condroitina 0,001

4. IFN-α + pululano 0,001

Não dispersou, medição impossível. Não dispersou, medição impossível. Não dispersou, medição impossível. Não dispersou, medição impossível.

Para todos os exemplos e exemplos comparativos, a composi- ção seca por congelamento contendo IFN-α e o veículo mostrado na Tabela 1, era uma massa similar à torta, em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 1, os bolos secos por congelamento em forma não- pulverizada, tendo um índice de desintegração de 0,002 ou menos (Exem- plos Comparativos 1 a 4) não foram desintegrados pelo impacto de ar que surgiu através de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s e, assim, não foi possível fazer partículas finas. Por outro lado, as tortas secas por congelamento em forma não- pulverizada mostrando um índice de desintegração de 0,077 ou mais (Exemplos 1 a 13), foram desintegrados pelo impacto de ar surgido através de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transformando em partículas finas com diâmetro aero- dinâmico mediano de massa menor do 5 mícrons, isto é, se transformando em uma preparação pulverizada na forma de partículas finas, adequada para administração transpulmonar.

Para os Exemplos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, as distribuições de tamanhos de partículas das partículas finas expelidas pelo inalador de pó seco são mostradas nas Figuras 14, 15, 16, 17, 18 e 19, respectivamente. Exemplos 14 a 26 Exemplos Comparativos 5 a 8

μΙ de uma quantidade líquida de interleucina-1a (IL-Ia) (potên- cia: 1 χ 108 U/ml) e 2 mg de qualquer dentre diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 2, foram combinados dentro dos vasos (diâmetro do tronco 18 mm), sendo completados com injeção de água destilada, tal que o volume foi 0,5 ml por vaso, e a secagem por congelamento foi realizada utili- zando-se um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabri- cado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por con- gelamento em forma não-pulverizada (tipo torta) (torta seca por congela- mento) obtida, foi calculado. A seguir, um vaso preenchido com a composi- ção seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por con- gelamento) obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole 10 capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml; Figura 1), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar 3 era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga 4 era 1,8 mm.

Como nos Exemplos 1 a 13, este inalador foi preso a um Aerosi- zer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA) dotado de um Aerobreather, que é um modelo de pulmão artificial, e uma quantidade de ar de cerca de 20 ml, foi introduzida no vaso a partir do inalador, aplicando as- sim um impacto de ar através de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s à torta seca por congelamento. Como resultado, foi introduzido ar a partir do caminho de fluxo de jato de ar 3, do inalador de pó seco tipo jato, no vaso 1 e observou-se que a composi- ção seca por congelamento em forma não-puIverizada no vaso, foi transfor- mada em partículas finas pelo impacto de ar. A distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas foi medida usando-se o Aerosizer equipado com o Aerobreather (condições de medição: taxa de respiração: 60 l/min, volume de respiração: 1 I, aceleração: 19). O diâmetro aerodinâmico media- no de massa (μιτι ± SD) foi então calculado a partir da distribuição de tama- nhos de partículas das partículas finas expelidas pelo inalador. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) são mostrados na Tabela 2, para cada uma das composições secas por conge- lamento.

Tabela 2

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (pm + SD, MMAD) Exemplos 14. IL-Ia + isoleucina 0,172 1,539 ± 1,527 15. IL-Ia + valina 0,195 1,337 ± 1,440 16. IL-Ia + Ieucina 0,220 1,115 ±1,464 17. IL-1 α + fenilalanina 0,314 1,391 ± 1,496 18. IL-Ia + alanina 0,129 2,070 ± 1,647 19. IL-1 α + glicina 0.110 1,978 ± 1,420 20. IL-Ia + β-alanina 0,106 2,204 ± 1,509 21. IL-Ia + ácido γ-aminobutírico 0,166 2,149 ± 1,534 Exemplos 22. IL-Ia + taurina 0,147 2,026 ± 1,520 23. IL-Ia + D-manitol 0,124 1,765 + 1,460 24. IL-1 α + Iactose 0,097 3,681 ±1,851 25. IL-Ia + β-ciclodextrina 0,178 3,234 ±1,515 26. IL-Ia + PEG4000 0.116 2,494 ±1,547 Exemplos Comparativos 5. IL-Ia + dextrano 40 0,001 Não dispersou, medição impossível. Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (pm ± SD, MMAD) 6. IL-Ia + dextrano 70 0,002 Não dispersou, medição impossível. 7. IL-Ia + sulfato de condroitina 0,001 Não dispersou, medição impossível. 8. IL-Ia+ pululano 0,001 Não dispersou, medição impossível.

Cada uma das composições secas por congelamento contendo

IL-Ia e o veículo mostrado na Tabela 2, foi uma massa similar à torta em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) no momento da seca- gem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 2, as tortas se- cas por congelamento em forma não-pulverizada, tendo um índice de de- sintegração de 0,002 ou menos (Exemplos Comparativos 5 a 8), não foram desintegradas pelo impacto de ar surgido através de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s e, assim, não foi possível fazer partículas finas. Por outro lado, as tortas secas por congelamento em forma não-pulverizada, mostrando um índice de desinte- gração de 0,097 ou mais (Exemplos 14 a 26), foram desintegradas pelo im- pacto de ar surgido através de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, transformando-se em partículas finas de diâmetro aerodinâmico mediano de massa menor do que 5 mícrons, isto é, transformando-se em uma preparação pulverizada em forma de partí- culas finas, adequada para administração transpulmonar. Exemplos 27 a 37

Uma quantidade líquida de interferon-γ (IFN-γ) (potência: 1 χ 107. Ul/ml) foi dessalinizada usando um ultrafiltro de membrana (Ultrafree 15, fabricado por Millipore). 0,01 ml da quantidade líquida de IFN-γ dessalinizada obtida e qualquer dentre diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 3, foram combinados em vasos (diâmetro do tronco 18 mm), o volume foi com- pletado com injeção de água destilada a 0,5 ml por vaso, e a secagem por congelamento foi realizada usando um secador por congelamento tipo pra- teleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada (tipo torta) (torta seca por congelamento) foi calculado. A seguir, um vaso preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole 10 capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml; Figura 1), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar 3 fosse 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga 4 fosse 1,8 mm.

Como nos exemplos 1 a 13, este inalador foi preso a um Aerosi- zer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA) dotado de um Aerobreather, que é um modelo de pulmão artificial, e uma quantidade de ar de cerca de 20 ml, foi introduzida no vaso a partir do inalador, aplicando as- sim um impacto de ar através de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s à torta seca por congelamento. Como resultado, foi introduzido ar a partir do caminho de fluxo de jato de ar 3, do inalador de pó seco tipo jato, no vaso 1 e observou-se que a composi- ção seca por congelamento em forma não-pulverizada no vaso, foi transfor- mada em partículas finas pelo impacto de ar. A distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas foi medida usando-se o Aerosizer equipado com o Aerobreather (condições de medição: taxa de respiração: 60 l/min, volume de respiração: 1 I, aceleração: 19). O diâmetro aerodinâmico media- no de massa (μιη ± SD) foi então calculado a partir da distribuição de tama- nhos de partículas das partículas finas expelidas pelo inalador.

Além do mais, para calcular a fração de partículas finas (%) das partículas finas para cada composição seca por congelamento e, deste modo, avaliar a eficiência da entrega aos pulmões, um impacto de ar aparecendo através de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, foi aplicado à torta seca por con- gelamento preenchido em um vaso usando o inalador de pó seco, e a composição seca por congelamento pulverizada em forma de partículas finas, foi descarregada diretamente em um causador de impacto duplo (fabricado por Copley, Reino Unido). Depois disso, os solventes no está- gio 1 e no estágio 2 foram recolhidos, o IFN-γ, nos solventes no estágio 1 e no estágio 2, foram analisados usando um método de bioensaio. O valor obtido pela divisão da quantidade (peso) de IFN-γ, obtido no estágio 2, pela quantidade total (peso) de IFN-γ expelida (estágio 1 + estágio 2), foi então calculado como a fração de partículas finas (%). O índice de desin- tegração, o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) das partículas finas expelidas pelo dispositivo e a fração de partículas finas (%), são mostrados na Tabela 3 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 3

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD) Fração de Partículas Finas (%) 27. IFN-γ + Leu(2,5 g) 0,197 1,814 ±1,538 72,0 28. IFN-γ+Val (2,5 mg) 0,207 1,553 + 1,451 50.2 29. IFN-y+ Ile (2,5 mg) 0,185 1,652 ±1,479 53,0 30. IFN-γ+ Fe (2,5 mg) 0,215 1,322 ±1,443 74,0 31. IFN-γ + Leu(0,5 mg) + Val (2 mg) 0,199 1,504 ±1,461 51,4 32. IFN-γ + Leu (0,48 mg) + Val (1,92 mg) + Arg-HCI (0,2 mg) 0,159 1,500 ±1,464 52,0 33. IFN-γ + Fe (1,2 mg) + Leu (0,3 mg) + Arg-HCI (0,2 mg) 0.191 1,264 ±1,383 67,0 34. IFN-γ + Fe (1,2 mg) + Val (0,3 mg) + Arg-HCI (0,2 mg) 0,190 1,350 ±1,456 64,0 35. IFN-γ + Fe (1,2 mg) + Ile (0,3 mg) + Arg-HCI (0,2 mg) 0,181 1,230 ±1,386 67,0 36. IFN-γ + Fe (1,0 mg)+ Arg-HCI (0,2 mg) 0,269 1,280 ±1,473 59,0 37. IFN-γ + Leu(1,5 mg) + Val (1,0 mg) + 0,191 1,545 ±1,405 45,4 D-Manitol (1,0 mg)

Leu: leucina, Vai: valina, lie: isoleucina, Fe: Fenilalanina Arg-HCI: arginina clorídrica

Cada uma das composições secas por congelamento, contendo o IFN-γ e o veículo mostrado na Tabela 3, era uma massa tipo torta em for- ma não-pulverizada (torta seca por congelamento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 3, tortas secas por congelamento em forma não-pulverizada mostrando um índice de desinte- gração de 0,159 ou mais (Exemplos 27 a 37) foram desintegrados pelo im- pacto de ar oriundo de uma velocidade do ar de cerca de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transformando em partículas finas com diâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMDA) menor do 5 mícrons, isto é, se transformando em uma preparação pulverizada na forma de partículas finas, adequada para administração transpulmonar. Além do mais, foi obtida uma boa fração de partículas finas para todas as composi- ções (IFN-γ+ veículo).

Exemplos 38 a 48 Exemplos Comparativos 9 a 10

μς de procaterol clorídrico (fabricado por Otsuka Pharmaceuti- cal Co., Ltd.) e 1,5 mg de qualquer dentre os diversos veículos/conforme mostrado na Tabela 4, foram combinados até 0,5 ml, por dissolução em inje- ção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada utilizando um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada (tipo torta) (torta seca por congelamento) foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a torta seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo auto-inalante projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de introdução de ar 17 foi 1,99 mm e o furo do caminho de fluxo de sucção 16 foi 1,99 mm.

Para avaliar a entrega aos pulmões da composição seca por congelamento obtida, o inalador de pó seco do tipo auto-inalante menciona- do acima foi preso a um causador de choques duplo (fabricado por Copley, Reino Unido) (aplicando-se um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 295 ml/s ao torta seca por congelamento), os solventes, no estágio 1 e no estágio 2, res- pectivamente, foram recolhidos, e cada procaterol clorídrico contido no sol- vente do estágio 1 ou do estágio 2, foi analisado por um método HPLC. O valor obtido pela divisão da quantidade de procaterol clorídrico obtido no estágio 2 pela quantidade total de procaterol clorídrico expelido (estágio 1 + estágio 2) foi então calculado como a fração de partículas finas (%, a pro- porção que pode-se esperar que alcance os pulmões).

O índice de desintegração e a fração de partículas finas (%) são mostrados na Tabela 4 para cada uma das composições secas por conge- lamento. Tabela 4

Composição Seca por índice de Fração de Partículas

Congelamento Desintegração Finas (%)

Exemplos 38. ProcateroI-HCL + isoleucina 0,199 61,1 39. ProcateroI-HCL + valina 0,270 71,9 40. ProeateroI-HCL + Ieueina 0,260 74,0 41. ProeateroI-HCL + fenilalanina 0,245 70,8 42. ProeateroI-HCL + alanina 0,048 61,6 43. ProcateroI-HCL + glicina 0,139 60,6 Exemplos 44. ProeateroI-HCL + taurina 0,110 63,3 45. ProeateroI-HCL + D-manitol 0,144 60,7 46. ProeateroI-HCL + β-ciclodextrina 0,138 69,1 47. ProeateroI-HCL + PEG4000 0,102 63,6 48. ProeateroI-HCL + caprato de sódio 0,222 73,4 Exemplos Comparativos 9. ProeateroI-HCL + pululano 0,001 0,0 10. ProeateroI-HCL + dextrano 40 0,003 0,0 Procaterol-HCL: Procaterol clorídrico

Conforme mostrado na Tabela 4, as composições secas por congelamento em forma não-pulverizada (tortas secas por congelamento) tendo um índice de desintegração de 0,003 ou menos (Exemplos Compara- tivos 9 e 10) não foram desintegradas pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 295 ml/s, enquanto que as composições secas por congelamento em forma não-pulverizada (tortas secas por congelamento), tendo um índice de de- sintegração de 0,048 ou mais, foram facilmente transformadas em partículas finas no vaso pelo impacto de ar mencionado acima, sendo possível assim produzir uma preparação pulverizada adequada para administração trans- pulmonar.

Exemplos 49 a 58 Exemplos comparativos 11 a 14

μg de procaterol clorídrico (fabricado por Otsuka Pharmaceuti- cal Co., Ltd.) e qualquer dentre os diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 5, foram combinados até 0,5 ml, por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a se- cagem por congelamento foi realizada utilizando um secador por congela- mento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de de- sintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulve- rizada (tipo torta) (torta seca por congelamento) foi calculado.

A seguir, como com os Exemplos 38 a 48, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo auto-inalante, projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de intro- dução de ar 17 era 1,99 mm e o furo do caminho de fluxo de sucção 16 era 1,99 mm. Usando isso, a fração de partículas finas (%) foi calculada com um causador duplo de choques (fabricado por Copley, Reino Unido) (aplicando- se um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 295 ml/s à torta seca por congelamen- to). O índice de desintegração e a fração de partículas finas (%) são mostra- dos na Tabela 5 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 5

Composição Seca} índice de Fração de Partículas

por Congelamento Desintegração Finas (%) Exemplos 49. ProcateroI-HCL + 4,5 mg de isoleucina 0,170 57,2 50. ProcateroI-HCL + 7,5 mg de isoleucina 0,156 52,8 51. ProcateroI-HCL + 4,5 mg de Ieucina 0,214 74,0 52. ProeateroI-HCL + 7,5 mg de Ieucina 0,191 58,0 Composição Seca} por Congelamento índice de Desintegração Fração de Partículas Finas (%) 53. Procaterol-HCL + 4,5 mg de valina 0,174 62,0 54. Procaterol-HCL + 4,5 mg de fenilalanina 0,237 56,9 55. Procaterol-HCL + 4,5 mg de PEG4000 0,152 52,5 56. Procaterol-HCL + 4,5 mg de caprato de sódio 0,168 51,4 57. Procaterol-HCL + 4,5 mg de alanina 0,023 58,5 58. Procaterol-HCL + 7,5 mg de alanina 0,018 50,7 Exemplos Comparativos 11. Procaterol-HCL + 4,5 mg de pululano 0,0003 0,0 12. Procaterol-HCL + 7,5 mg de pululano 0,0002 0,0 13. Procaterol-HCL + 4,5 mg de dextrano 40 0,0013 0,0 14. Procaterol-HCL + 7,5 mg de dextrano 40 0,0010 0,0

Procaterol-HCL: Procaterol clorídrico

Conforme mostrado na Tabela 5, as composições secas por congelamento em forma não-pulverizada (tortas secas por congelamento) tendo um índice de desintegração de 0,0013 ou menos (Exemplos Compa- rativos 11 a 14) não foram desintegrados pelo impacto de ar oriundo da ve- locidade de ar de cerca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 295 ml/s, enquanto que as composições secas por congelamento em forma não- pulverizada (tortas secas por congelamento) mostrando um índice de desin- tegração de 0,018 ou mais (Exemplos 49 a 58) foram facilmente transforma- das em partículas finas no vaso pelo impacto de ar mencionado acima, sen- do possível com isso produzir uma preparação pulverizada adequada para administração transpulmonar. Exemplos 59 a 64

μg de procaterol clorídrico (fabricado por Otsuka Pharmaceuti- cal Co., Ltd.) e qualquer dentre os diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 6, foram combinados até 0,5 ml, por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a se- cagem por congelamento foi realizada utilizando um secador por congela- mento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de de- sintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulveri- zada (tipo torta) (torta seca por congelamento) foi calculado. A seguir, como com os Exemplos 38 a 48, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a torta seca por congelamento em forma não-pulverizada obtido, foi instalado em um inalador de pó seco tipo auto-inalante projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de introdução de ar 17 foi 1,99 mm e o furo do caminho de fluxo de sucção 16 foi 1,99 mm. Usando isso, a fração de partículas finas (%) foi calculada com um causador duplo de choques (fabri- cado por Copley, Reino Unido) (aplicando-se um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 295 ml/s à torta seca por congelamento). O índice de desintegração e a fração de partículas finas (%) são mostrados na Tabela 6 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 6

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Fração de Partículas Finas (%) 59. ProcateroI-HCL + 0,5 mg de Leu-Val 0,104 74,5 60. ProcateroI-HCL + 1,5 mg de Leu-Val 0,073 63,0 61. ProcateroI-HCL + 4,5 mg de Leu-Val 0,039 53,1 62. ProeateroI-HCL + 0,375 mg de Leu-Fe 0,168 81,9 63. ProeateroI-HCL + 0,5 mg de Leu-Fe 0,222 76,1 64. ProeateroI-HCL + 0,75 mg de Leu-Fe 0,181 79,1

Procaterol-HCI: Procaterol clorídrico, Leu-Val: Leucil-valina, Leu-Fe: Leucil- fenilananina

Conforme mostrado na Tabela 6, as composições secas por congelamento em forma não-pulverizada (tortas secas por congelamento), que mostraram um índice de desintegração de 0,039 ou mais, foram facil- mente transformados em partículas finas no vaso pelo impacto de ar oriundo de velocidade do ar de cerca de 95 m/s e taxa de fluxo de ar de cerca de 295 ml/s, com isso sendo possível produzir uma preparação pulverizada adequada para administração transpulmonar. Exemplo 65

μg de procaterol clorídrico (fabricado por Otsuka Pharmaceuti- cal Co., Ltd.) e 1,0 mg de valina foram combinados até 0,5 ml, por dissolu- ção em injeção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 23 mm) e a secagem por congelamento foi realizada utilizando um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 23 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo auto-inalante projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de introdução de ar 17 era de 4,01 mm e o furo do ca- minho de fluxo de sucção 16 era 4,01 mm. Isso foi diretamente expelido para dentro de um Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA) dotado de um Aerobreather (fabricado por Amherst Process Instru- ment, Inc., EUA; condições de medição: taxa de respiração: 1 l/min, volume de respiração: 0,1 I), que é um modelo de pulmão artificial capaz de medir diretamente a distribuição de tamanhos de partículas das partículas expeli- das (aplicando um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 1 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 17 ml/s á torta seca por con- gelamento) e a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas expelidas foi medida. O diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μητι ± SD) das partículas finas foi calculado a partir da distribuição de tamanhos de partículas. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa das partículas finas expelidas pelo inalador são mostrados na Tabela 7 para a composição seca por congelamento. Tabela 7

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD) 65. Procaterol-HCL + valina 0,273 1,582 ± 1,552

Procaterol-HCL: Procaterol clorídrico

Conforme mostrado na Tabela 7, a composição seca por con- gelamento em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento), que mostrou um índice de desintegração de 0,273, foi facilmente transformada em partículas finas no vaso pelo impacto de ar mencionado acima e, além do mais, o diâmetro de partícula médio foi menor do que 5 mícrons, e assim, foi possível produzir uma preparação adequada para administração trans- pulmonar.

Exemplos 66 a 70

Insulina (cristal de insulina humana recombinante, fabricada por Biobras, Brasil; atividade relativa: 26,4 U/mg) (1 mg, 2 mg), ou insulina e qualquer dentre diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 8, foi/foram combinados até 0,2 ml por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido nos vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por conge- lamento foi realizada utilizando um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da compo- sição seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por con- gelamento) obtida, foi calculado. A seguir, como nos exemplos 38 a 48, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm), preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo auto-inalante projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de introdução de ar 17 era 1,99 mm e o furo do caminho de fluxo de sucção 16 era 1,99 mm. Usando isso, a fração de partículas finas (%) foi calculada com um causador duplo de impactos (fabricado por Copley, Reino Unido) (aplicando um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cer- ca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 295 ml/s à torta seca por congelamento). O índice de desintegração e a fração de partículas finas (%) são mostrados na Tabela 8 para cada uma das composições secas por con- gelamento. Tabela 8

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Fração de Partículas Finas (%) 66.1 mg de insulina 0,159 75,0 67.1 mg de insulina + 1,4 mg de Ieucina 0,145 80,7 68.1 mg de insulina + 1,0 mg de valina 0,110 79,4 69.2 mg de insulina 0,177 42,4 70.2 mg de insulina + 1,4 mg de Ieucina 0,137 65,1 Conforme pode ser visto da Tabela 8, a despeito de se o veículo estava presente ou não, as composições secas por congelamento em forma não-pulverizada (tortas secas por congelamento), que mostraram um índice de desintegração de 0,110 ou mais, foram facilmente transformados em par- tículas finas no vaso pelo impacto de ar mencionado acima, sendo possível produzir uma preparação pulverizada adequada para administração trans- pulmonar. Exemplos 71 a 75

1 mg de insulina (cristal de insulina humana recombinante, fabri- cada por Biobras, Brasil; atividade relativa: 26,4 U/mg) e qualquer dentre diversos veículos (1,5 mg), conforme mostrado na Tabela 9, foram combina- dos até 0,5 ml por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preen- chido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada usando secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtido, foi instalado em um inalador de pó seco tipo auto-inalante (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm), e, como nos Exemplos 1 a 37, isso foi expelido diretamente para um Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA) dotado de um Aerobreather (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA; condições de medição: taxa de res- piração: 60 l/min, volume de respiração: 1 I) (aplicando-se um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s à torta seca por congelamento), a distribuição de ta- manhos de partículas das partículas finas expelidas foi medida, e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (Mm ± SD) foi calculado.

Além do mais, como nos Exemplos 38 a 48, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo auto-inalante projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de intro- dução de ar era 1,99 mm e o furo do caminho de fluxo de sucção era 1,99 mm. Usando isso, a fração de partículas finas (%) foi calculada com um cau- sador duplo de impacto (fabricado por Copley, Reino Unido) (aplicando-se um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de 295 ml/s à torta seca por congelamento).

O índice de desintegração, o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) das partículas finas expelidas pelo inalador de pó seco tipo jato e a fração de partículas finas (%) das partículas finas obtida pelo inala- dor de pó seco tipo auto-inalante, são mostrados na Tabela 9 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 9

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD) Fração de Partículas Finas (%) 71. Insulina + isoleucina 0,124 1,759 + 1,425 71,1 72. Insulina + Ieucina 0,250 1,954 ±1,454 74,1 73. Insulina + valina 0,124 2,007 ± 1,438 72,1 74. Insulina + fenilalanina 0,204 1,872 ±1,477 62,0 75. Insulina + D-manitol 0,160 2,239 ± 1,435 61,2

Conforme mostrado na Tabela 9, as composições secas por

congelamento em forma não-pulverizada (tortas secas por congelamento), que mostraram um índice de desintegração de 0,124 ou mais, foram fa- cilmente transformadas em partículas finas no vaso pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s ou do impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de 295 ml/s. Além do mais, o diâmetro médio da partícula das partículas finas, transformadas pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 95 m/s e uma taxa de fluxo de ar de 295 ml/s, foi menor do que 5 mícrons e assim, foi possível produzir uma preparação adequada para administração trans- pulmonar. Exemplo 76

500.000 Ul de inteferon-γ (IFN-γ) (fabricado por Hayashibara Bi- ochemical Laboratories, Inc., Japão, atividade relativa: 10.000.000 Ul/mg) e o veículo mostrado na Tabela 10, foram combinados até 0,5 ml por dissolu- ção em injeção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada usando um se- cador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) foi calculado.

A seguir, como nos Exemplos 1 a 37, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo auto-inalante (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar fosse 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm, o jateamento foi realizado diretamente em um Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA) dotado de um Aerobreather (fabri- cado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA; condições de medição: taxa de respiração: 60 l/min, volume de respiração: 1 I) (aplicando-se um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s à torta seca por congelamento), a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas expelidas foi me- dida e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) foi calculado. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) das partículas finas expelidas pelo inalador são mostrados na Ta- bela 10 para a composição seca por congelamento. Tabela 10

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD) 76. IFN-γ + 1 mg Fé + 0,3 mg Leu + 0,2 mg Arg-HCI 0,336 1,212 ±1,384 Fé: Fenilalanina, Leu: leucina, Arg-HCI: arginina clorídrica

Conforme pode ser visto da Tabela 10, a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento), que mostrou um índice de desintegração de 0,336, foi facilmente transformada em partículas finas no vaso pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s e, além do mais, o diâmetro de partícula médio foi menor do que 5 mícrons e, assim, foi possível produzir uma preparação pulverizada adequada para ad- ministração transpulmonar. Exemplos 77 e 78

10.000.000 Ul ou 2.500.000 Ul de interferon-γ (IFN-γ) (fabricado por Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Japão, atividade relativa: 10.000.000 Ul/mg) foi combinado até 0,5 ml por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido nos vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e foi realizada secagem por congelamento usando um secador por congela- mento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de de- sintegração da composição seca por congelamento em forma não- pulverizada (torta seca por congelamento) foi calculado. A seguir, como nos Exemplos 1 a 37, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm e o jateamento foi realizado diretamente em um Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA) do- tado de um Aerobreather (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA; condições de medição: taxa de respiração: 60 l/min, volume de respira- ção: 1 I) (aplicando-se um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s à torta seca por congelamento), a distribuição de tamanhos de partícula das partículas finas expelidas foi medida e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) foi calculado. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) das partículas finas expelidas pelo inalador são mostrados na Tabela 11 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 11

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιη ± SD, MMAD) 77. 10.000.000 Ul de IFN-γ 0,206 2,355 ± 1,439 78. 2.500.000 Ul de IFN-γ 0,160 2,244 + 1,514

Conforme mostrado na Tabela 11, a despeito de não conter um

veículo, as composições secas por congelamento em forma não-pulverizada (tortas secas por congelamento), que mostraram um índice de desintegração de 0,160 ou mais, foram facilmente transformadas em partículas finas no vaso pelo impacto de ar mencionado acima e, além do mais, o diâmetro mé- dio de partícula foi menor do que 5 mícrons, e assim, foi possível produzir uma preparação adequada para administração transpulmonar. Exemplos 79 a 83

28 μg de pUC19 DNA (2686bp, fabricado por Otsuka Pharma- ceutical Co., Ltd., a partir daqui referido como 'pUC19 DNA1), que é um DNA plasmídio, e 2,0 mg de qualquer dentre diversos veículos, conforme mostra- do na Tabela 12, foram combinados até 0,5 ml por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido nos vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada usando um secador por congela- mento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de de- sintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulve- rizada (torta seca por congelamento) obtida, foi calculado. A seguir, como nos Exemplos 71 a 78, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 50 ml) projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm, e o jateamento foi realizado diretamente em um Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA) do- tado de um Aerobreather (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA; condições de medição: taxa de respiração: 60 l/min, volume de respi- ração: 1 I) (aplicando-se um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 89 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 100 ml/s à torta seca por congelamento), a distribuição de tamanhos de partículas das partí- culas finas expelidas foi medida, e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) foi calculado. O índice de desintegração e o diâmetro ae- rodinâmico mediano de massa das partículas finas expelidas pelo inalador são mostrados na Tabela 12 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 12

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD) 79. pUC19 DNA + isoleucina 0,103 2,168 ±1,586 80. pUC19 DNA + Ieucina 0,096 1,603 ± 1,580 81. pUC19 DNA + valina 0,110 1,789 ±1,486 82. pUC19 DNA + fenilalanina 0,149 1,375 ±1,545 83. pl)C19 DNA + D-manitol 0,126 1,969 ± 1,503

Conforme mostrado na Tabela 12, as composições secas por congelamento em forma não-pulverizada (tortas secas por congelamento), que mostraram um índice de desintegração de 0,096 ou mais, foram facil-

mente transformadas em partículas finas no vaso pelo impacto de ar oriundo da velocidade de ar de cerca de 89 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 100 ml/s e, além do mais, o diâmetro médio de partícula foi menor do que mícrons e assim, foi possível produzir uma preparação pulverizada ade- quada para administração transpulmonar.

Exemplos 84 a 87

100 μg de um anticorpo anti-interleucina-ΐβ (anticorpo anti-IL-1 β) (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japão) e 2,0 mg de qualquer dentre diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 13, foram combina- dos até 0,5 ml por dissolução em água destilada, isso foi preenchido em va- sos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada usando-se um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabri- cado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por con- gelamento tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por congelamen- to) obtida, foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) pre- enchido com a composição seca por congelamento não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm e o jateamento foi realizado dire- tamente em um Aerosizer (fabricado por Amherst Process Instrument, Inc., EUA) dotado de um Aerobreather (fabricado por Amherst Process Instru- ment, Inc., EUA; condições de medição: taxa de respiração: 60 l/min, volume de respiração: 1 I) (aplicando-se um impacto de ar oriundo de uma velocida- de de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s à torta seca por congelamento), a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas expelidas foi medida, e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι + SD) foi calculado. O índice de desintegração e o diâmetro ae- rodinâmico de massa médio (μιτι ± SD) das partículas finas expelidas a partir do inalador são mostrados na Tabela 13 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 13

Composição Seca por Congelamento

84. Anticorpo anti-IL-Ιβ + Ile

85. Anticorpo anti-IL-Ιβ + Leu

86. Anticorpo anti-IL-Ιβ + Val

87. Anticorpo anti-IL-1 β + Fe

índice de Desintegração

0,272 0,195 0,277 0,358

Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD)

1,668 + 1,434

1,681 ± 1,404

1,890 ±1,392

1,462 + 1,396

lie: isoleucina, Leu: leucina, Vai: valina, Fe: fenilalanina

Cada uma das composições secas por congelamento obtida era uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por congela- mento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 13, as tortas secas por congelamento, em forma não- pulverizada, que mostraram um índice de desintegração de 0,195 ou mais, foram desintegrados pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transfor- mando em partículas finas de diâmetro aerodinâmico mediano de massa menor do que 5 mícrons, isto é, se transformando em uma preparação pul- verizada adequada para administração transpulmonar. Exemplos 88 a 91

100 μg de anticorpo anti-interleucina-1a (anticorpo anti-IL-1oc)

(fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) e 2,0 mg de qualquer dentre os diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 14, foram combinados até 0,5 ml, por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada utilizando um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada tipo torta (torta seca por congelamento) obtida, foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm e, como nos Exemplos 84 a 87, um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, foi aplicado à torta seca por congelamento no vaso, a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas produzidas, foi medido e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) foi cal- culado. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) das partículas finas expelidas pelo inalador, são mos- trados na Tabela 14 para uma das composições secas por congelamento. Tabela 14

Composição Seca por Congelamento

índice de Desintegração

Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (pm ± SD1 MMAD)

88. Anticorpo anti-IL-1 α + Ile

89. Anticorpo anti-IL-1a + Leu

90. Anticorpo anti-IL-1 α + Val

91. Anticorpo anti-IL-1 α + Fe

0,253 0,204 0,257 0,258

1,515 ±1,433 1,787 ±1,435 1,957 ±1,393 1,707 ±1,426

lie: isoleucina, Leu: leucina, Vai: valina, Fe: fenilalanina

Cada uma das composições secas por congelamento obtida era uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por congela- mento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 14, as tortas secas por congelamento, em forma não- pulverizada, que mostraram um índice de desintegração de 0,204 ou mais, foram desintegrados pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transfor- mando em partículas finas de diâmetro aerodinâmico mediano de massa menor do que 5 mícrons, isto é, se transformando em uma preparação pul- verizada adequada para administração transpulmonar. Exemplos 92 a 95

μg de calcitonina (fabricada por Sigma, EUA) e 2,0 mg de qualquer dentre os diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 15, foram combinados até 0,5 ml por dissolução em injeção de água destila- da, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a seca- gem por congelamento foi realizada usando um secador por congela- mento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não- pulverizada tipo torta (torta seca por congelamento) foi calculado. A se- guir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de forne- cer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm, e, como nos Exemplos 84 a 87, o impacto de ar oriundo de uma velocidade do ar de cerca de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, foi aplicado à torta seca por con- gelamento no vaso, a distribuição de tamanho das partículas das partícu- las finas produzidas, foi medida e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (pm ± SD) foi calculado. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico de massa médio (pm ± SD) das partículas finas expelidas a partir do inalador são mostrados na Tabela 15 para cada uma das compo- sições secas por congelamento. Tabela 15

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (pm ± SD, MMAD) 92. Calcitonina + isoleucina 0,209 1,531 +1,457 93. Calcitonina + Ieucina 0,273 1,699 ±1,434 94. Calcitonina + valina 0,248 1,421 ±1,466 95. Caleitonina + fenilalanina 0,150 1,653 ±1,408

Cada uma das composições secas por congelamento obtidas, foi

uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por congela- mento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 15, as tortas secas por congelamento em forma não- pulverizada, que mostraram um índice de desintegração de 0,150 ou mais, foram desintegrados pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transfor- mando em partículas finas de diâmetro aerodinâmico mediano de massa menor do que 5 mícrons, isto é, se transformando em uma preparação pul- verizada adequada para administração transpulmonar. Exemplos 96 a 100

12 μg de eritropoietina (fabricada por Wako Pure Cnemical in- dustries, Ltd., Japão) e 2,0 mg de qualquer dentre os diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 16, foram combinados até 0,5 ml por dissolu- ção em injeção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada utilizando um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada tipo torta (torta seca por congelamento) obtida, foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar fosse 1,2 mm e o furo do cami- nho de fluxo de descarga fosse 1,8 mm e, como nos Exemplos 84 a 87, um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s foi aplicado à torta seca por conge- lamento no vaso, a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas foi medida e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) foi calculado. O índice de desintegração, e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) das partículas finas expelidas pelo inalador são mos- trados na Tabela 16 para cada uma das composições secas por congela- mento. Tabela 16

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιη ± SD, MMAD) 96. Eritropoietina + isoleucina 0,287 1,214 ±1,396 97. Eritropoietina + Ieucina 0,213 1,83311,429 98. Eritropoietina + valina 0,254 1,670 + 1,444 99. Eritropoietina + fenilalanina 0,309 1,923 ±1,447 100. Eritropoietina + D-manitol 0,155 1,795 ±1,412

Cada uma das composições secas por congelamento obtidas

era uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por conge- lamento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto da Tabela 16, as tortas secas por congelamento em forma não- pulverizada, que mostraram um índice de desintegração de 0,155 ou mais, foram desintegrados pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, transforman- do-se em partículas finas de diâmetro aerodinâmico mediano de massa me- nor do que 5 mícrons, isto é, transformando-se em uma preparação pulveri- zada adequada para administração transpulmonar. Exemplo 101

μg de fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) (fabricado por Evermore Bio1 China) e 2,5 mg de D-manitol foram combina- dos até 0,5 ml por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preen- chido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada utilizando um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada tipo torta (torta seca por congelamento) obtida, foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm e, como nos Exemplos 84 a 87, um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s foi aplica- do à torta seca por congelamento no vaso, a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas foi medida e o diâmetro aerodinâmico media- no de massa (μιη ± SD) das partículas finas expelidas do inalador, são mos- trados na Tabela 17 para a composição seca por congelamento.

Tabela 17

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μηι ± SD, MMAD) 101. G-CSF + D-Manitol 0,049 1,795 + 1,412

A composição seca por congelamento obtida foi uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 17, a torta seca por congelamento em forma não-pulverizada, que mostrou um índice de desintegração de 0,049, foi desintegrado pelo impacto de ar oriun- do de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transformando em partículas finas de diâmetro aerodi- nâmico mediano de massa menor do que 5 mícrons, isto é, se transforman- do em uma preparação pulverizada adequada para administração transpul- monar. Exemplos 102 a 104

100 μg de hormônio do crescimento (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japão) e qualquer dentre os diversos veículos, conforme mostrado na Tabela 18, foram combinados até 0,5 ml por dis- solução em injeção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâ- metro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada utili- zando um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabri- cado por Leybold). O índice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada tipo torta (torta seca por conge- lamento) obtida, foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm e, como nos Exemplos 84 a 87, um impacto de ar oriundo de uma velocida- de de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s foi aplicado à torta seca por congelamento no vaso, a distribuição de ta- manhos de partículas das partículas finas foi medida e o diâmetro aerodi- nâmico mediano de massa (μηι ± SD) foi calculado. O índice de desinte- gração e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) das par- tículas expelidas pelo inalador são mostrados na Tabela 18 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 18 Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD) 102. GH + 1,5 mg Ile + 0,1 mg manitol + 0,02 mg Gli 0,250 1,626 ±1,473 103. GH + 1,5 mg Val + 0,1 mg manitol + 0,02 mg Gli 0,270 1,675 ±1,461 104. GH + 1,5 mg Fe + 0,1 mg manitol + 0,02 mg Gli 0,362 1,286 ±1,375

GH: hormônio do crescimento, lie: isoleucina, Vai: valina, Gli: glicina, Mani- tol: D-manitol, Fé: fenilalanina

Cada uma das composições secas por congelamento obtidas era uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por conge- lamento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto da Tabela 18, as tortas secas por congelamento em forma não- pulverizada, que mostraram um índice de desintegração de 0,250 ou mais, foram desintegradas pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, transforman- do-se em partículas finas de diâmetro aerodinâmico mediano de massa me- nor do que 5 mícrons, isto é, transformando-se em uma preparação pulveri- zada adequada para administração transpulmonar. Exemplos 105 a 107

1 mg de desoxirribonuclease (Dnase) (fabricada por Sigma,

EUA) e 2 mg de qualquer dentre os diversos veículos, conforme mostrado na tabela 19, foram combinados até 0,5 ml por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido em vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a secagem por congelamento foi realizada utilizando um secador por congelamento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O ín- dice de desintegração da composição seca por congelamento em forma não-pulverizada tipo torta (torta seca por congelamento) obtida, foi calcu- lado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole ca- paz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm e, como nos Exemplos 84 a 87, um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s foi aplicado à torta seca por congelamento no vaso, a distribuição de tamanhos de partículas das par- tículas finas produzidas, foi medida e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι + SD) foi calculado. O índice de desintegração e o diâme- tro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) das partículas expelidas pelo inalador são mostrados na Tabela 19 para cada uma das composi- ções secas por congelamento. Tabela 19

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD) 105. Dnase + isoleucina 0,142 1,737 + 1,452 106. Dnase + valina 0,209 2,014 + 1,449 107. Dnase + fenilalanina 0,078 2,425 +1,462

Cada uma das composições secas por congelamento obtidas, foi

uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por congela- mento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 19, as tortas secas por congelamento em forma não- pulverizada, que mostraram um índice de desintegração de 0,078 ou mais, foram desintegradas pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transfor- mando em partículas finas de diâmetro aerodinâmico mediano de massa menor do que 5 mícrons, isto é, se transformando em uma preparação pul- verizada adequada para administração transpulmonar. Exemplos 108e 109

μg de hormônio paratireóide (PTH) (fabricado por Sigma, EUA) e 2 mg de qualquer dentre os diversos veículos, conforme mostrado na tabela 20, foram combinados até 0,5 ml por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido nos vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a se- cagem por congelamento foi realizada usando um secador por congela- mento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de de- sintegração da composição seca por congelamento em forma não- pulverizada tipo torta (torta seca por congelamento) obtida, foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm e, como nos Exemplos 84 a 87, um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s foi aplicado à torta seca por congelamento no vaso, a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas produzidas, foi medida e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιη ± SD) foi calcula- do. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) das partículas expelidas pelo inalador são mostrados na Tabela para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 20

Composição Seca por Congelamento índice de Desintegração Diâmetro Aerodinâmico Mediano de Massa (μιτι ± SD, MMAD) 108. PTH + fenilalanina 0,273 1,090 ± 1,346 109. PTH + D-manitol 0,234 1.603 + 1,504

Cada uma das composições secas por congelamento obtidas, foi

uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por congela- mento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 20, as tortas secas por congelamento em forma não- pulverizada, que mostraram um índice de desintegração de 0,234 ou mais, foram desintegrados pelo impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transfor- mando em partículas finas de diâmetro aerodinâmico mediano de massa menor do que 5 mícrons, isto é, se transformando em uma preparação pul- verizada adequada para administração transpulmonar. Exemplo 110

100 μ9 de leuprolídio (fabricado por Sigma, EUA) e 2 mg de fe- nilalanina foram combinados até 0,5 ml por dissolução em injeção de água destilada, isso foi preenchido nos vasos (diâmetro do tronco 18 mm) e a se- cagem por congelamento foi realizada usando um secador por congela- mento tipo prateleira (Lyovac GT-4, fabricado por Leybold). O índice de de- sintegração da composição seca por congelamento em forma não- pulverizada tipo torta (torta seca por congelamento) obtida, foi calculado. A seguir, um vaso (diâmetro do tronco 18 mm) preenchido com a composição seca por congelamento em forma não-pulverizada obtida, foi instalado em um inalador de pó seco tipo jato (tendo um corpo de fole capaz de fornecer uma quantidade de ar de cerca de 20 ml), projetado de tal modo que o furo do caminho de fluxo de jato de ar era 1,2 mm e o furo do caminho de fluxo de descarga era 1,8 mm e, como nos Exemplos 84 a 87, um impacto de ar oriundo de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s foi aplicado à torta seca por congelamento no vaso, a distribuição de tamanhos de partículas das partículas finas produzidas, foi medida e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) foi calcula- do. O índice de desintegração e o diâmetro aerodinâmico mediano de massa (μιτι ± SD) das partículas expelidas pelo inalador são mostrados na Tabela 21 para cada uma das composições secas por congelamento. Tabela 21

Λ . _ _ í j· j Diâmetro Aerodinâmico

Composição Seca lnd.ce de _ Medjano de Massa

por Congelamento Desintegração ([jm ± SD> MMAD)

110. Leuprolídio + Fe 0,358 1,115 + 1,350

Fé: fenilalanina

A composição seca por congelamento obtida foi uma massa tipo torta em forma não-pulverizada (torta seca por congelamento) no momento da secagem por congelamento. Conforme pode ser visto na Tabela 21, a torta seca por congelamento em forma não-pulverizada, que mostrou um índice de desintegração de 0,358, foi desintegrado pelo impacto de ar oriun- do de uma velocidade de ar de cerca de 35 m/s e uma taxa de fluxo de ar de cerca de 40 ml/s, se transformando em partículas finas de diâmetro aerodi- nâmico mediano de massa menor do que 5 mícrons, isto é, se transforman- do em uma preparação pulverizada adequada para administração transpul- monar.

Aplicabilidade Industrial

De acordo com o sistema de inalação com pó seco para admi- nistração transpulmonar da presente invenção, uma composição seca por congelamento pode ser transformada em partículas finas até um tamanho necessário para entrega aos pulmões e, além do mais, é possível a admi- nistração das partículas finas aos pulmões através de inalação. Ou seja, de acordo com o sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar da presente invenção, uma composição seca por congelamento que tenha sido preparada em uma forma não-pulverizada, pode ser trans- formada em partículas finas no momento do uso (o momento da administra- ção), e administrada através de inalação ao mesmo tempo e,. assim, uma operação especial para transformar a preparação em partículas finas, se torna desnecessária. Conseqüentemente, de acordo com o sistema de ina- lação com pó seco para administração transpulmonar (sistema de prepara- ção) da presente invenção, não existe risco de perda durante o processo de fabricação (desativação da droga ou perda através de uma operação de preenchimento) ou perda durante o armazenamento (por exemplo, desativa- ção da droga devido ao fato de ser armazenado em uma forma de partículas finas), ou contaminação com impurezas durante o processo de fabricação; assim, uma quantidade fixa desejada pode ser administrada de maneira es- tável. Isso é útil, em particular, com preparações que tenham como um in- grediente ativo, uma substância farmacologicamente ativa, geralmente cara, tal como uma proteína ou peptídeo.

A proporção de partículas efetivas (fração de partículas finas) atingida pelo sistema de inalação com pó seco para administração transpul- monar da invenção, é pelo menos 10% e pode ser aumentada para pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30% ou pelo menos 35%. A pa- tente U.S. N0 6153224 indica que, com muitos inaladores de pó seco da téc- nica anterior, a proporção de ingrediente ativo (partículas) que aderem às partes inferiores dos pulmões é apenas 10% da quantidade do ingrediente ativo inalado. Adicionalmente, a publicação de patente japonesa não exami- nada N0 2001-151673, estabelece que a quantidade de preparação de pó de inalação que atinge os pulmões (proporção que atinge os pulmões) é geral- mente cerca de 10% da droga descarregada a partir da preparação. Logo, o sistema de inalação com pó seco da invenção é valioso pelo fato de ser ca- paz de atingir uma proporção maior de partículas efetivas (fração de partí- culas finas) do que as preparações de inalação de pó da técnica anterior.

De acordo com a composição seca por congelamento e o inala- dor de pó seco tipo jato da presente invenção, a composição seca por con- gelamento pode ser transformada em partículas finas meramente arremes- sando-se ar no vaso a partir do caminho de fluxo de jato de ar, usando um meio de ar comprimido e assim, aplicando-se um leve impacto de ar à com- posição seca por congelamento. Assim, a transformação em partículas finas pode ser realizada no momento de uso com um inalador de pó seco tendo uma estrutura simples e, além do mais, com manuseio simples. Além do mais, devido ao fato de o inalador de pó seco ter uma estrutura simples, ele pode ser produzido com um baixo custo de fabricação e, assim, é possível a distribuição em massa.

Além do mais, de acordo com o inalador de pó seco tipo jato, por meio do ajuste da velocidade de compressão do meio de ar comprimido, tal como um corpo de fole, a quantidade sugada do aerossol (preparação pulve- rizada) pode ser ajustada de acordo com a capacidade respiratória do usuá- rio. Além do mais, usando-se uma única parte de agulha integrada, a opera- ção de trespassar a tampa do vaso com a parte de agulha se torna simples. Adicionalmente, de acordo com o inalador de pó seco tipo auto-

inalante, a composição seca por congelamento pode ser transformada em um aerossol (transformada em partículas finas) através de um impacto de ar sendo gerado pela pressão de inalação do usuário e, assim, a transformação em partículas finas e a administração aos pulmões da composição seca por congelamento, pode ser realizada ao mesmo tempo em que o usuário inala e, assim, pode-se esperar que a droga será administrada em uma quantida- de estável sem perda. Além do mais, uma operação especial separada para transformação em um aerossol (transformação em partículas finas) é desne- cessária e, assim, o manuseio é fácil. Além do mais, como com o tipo jato, usando-se uma parte de agulha integrada simples, a operação de trespassar a tampa elástico de porta do vaso, com a parte de agulha, se torna simples. De acordo com o inalador de pó seco da presente invenção,

trespassando-se a tampa do vaso com a ponta da parte de agulha que tem o caminho de fluxo de sucção e o caminho de fluxo de introdução de ar, e en- tão, o ar no vaso sendo sugado a partir da porta de sucção pela pressão de inalação do usuário (paciente), pode-se fazer o ar fluir para dentro do vaso a partir do caminho de fluxo de introdução de ar da parte de agulha, aplicando- se assim um impacto de ar à composição seca por congelamento e a com- posição seca por congelamento, que foi transformada em pó, pode ser su- gada do vaso.

Além do mais, no caso do inalador de pó seco da presente in- venção, descrito como a Modalidade 4 em particular, os seguintes efeitos são exibidos.

Quando se tenta aplicar um impacto de ar efetivo à composição seca por congelamento e sugar a composição seca por congelamento em forma pulverizada, que foi transformada em partículas finas, a partir do vaso, as áreas transversais do caminho de fluxo de sucção e do caminho de fluxo de introdução de ar têm que ser grandes e, assim, o diâmetro da parte de agulha tem que ser feito grande.

No entanto, no caso de trespassar uma parte de agulha tendo um grande diâmetro através da tampa, torna-se necessário reter o vaso de maneira segura, e neste estado, mover o vaso na direção da ponta da agu- lha, sem desviar do eixo geométrico da parte de agulha e empurrar a tampa contra a ponta de agulha com uma grande força. Conforme descrito acima, o inalador de pó seco da presente in- venção, assim, tem uma parte retentora que retém o vaso, uma parte de guia da parte retentora e uma parte de operação retentora, que tem uma parte de mecanismo e um elemento de operação que opera a parte de me- canismo. Logo, segurando-se o vaso com a parte retentora, movendo-se o vaso ao longo do eixo geométrico da parte de agulha seguindo a parte de guia na direção da ponta de agulha e operando-se o elemento de operação, é possível, deste modo, trespassar a parte de agulha através da tampa do vaso usando uma força relativamente pequena. Deste modo, de acordo com o inalador de pó seco da presente

invenção, a tampa do vaso pode ser trespassada pela parte de agulha de modo fácil e confiável.

Além do mais, se for adotada uma constituição em que o aloja- mento seja formado em um formato tubular, a porta de sucção é formada em uma parte de ponta do alojamento, uma camada de alojamento para o vaso é formada no alojamento, a parte de agulha é disposta no alojamento, tal que a ponta da agulha aponte na direção da câmara de alojamento, uma porta de introdução para introduzir ar externo, que se comunica com o cami- nho de fluxo de introdução de ar da parte de agulha, é proporcionada em uma parede do alojamento e a parte retentora é avançada e retraída na dire- ção axial do alojamento na câmara de alojamento, usando a parte de opera- ção do retentor, então um inalador de pó seco em formato de lápis pode ser formado, que é fácil de usar e convenientemente portátil.

Além do mais, se a constituição for feita para ser tal que o alo- jamento seja formado a partir de um corpo principal de alojamento tendo uma porta de remoção/inserção para o vaso em uma posição em que a parte retentora está retraída, e uma tampa para a porta de remoção/inserção que está conectada ao corpo principal do alojamento por uma articulação, a parte de operação retentora tem uma parte de mecanismo que move a parte re- tentora para frente quando a tampa é empurrada para baixo e a porta de remoção/inserção é fechada, e movimenta a parte de retenção para trás quando a tampa é levantada e a porta de remoção/inserção é aberta, e a tampa é utilizada como um elemento de operação da parte de mecanismo, então a parte de mecanismo da parte de operação de retenção pode ser simplificada com relação ao custo com a fabricação. Ademais, a porta de remoção/inserção do vaso pode ser fechada ao mesmo tempo da introdução da tampa do vaso com a ponta de agulha, e, por conseguinte a utilização torna-se mais fácil.

Claims

1. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar, caracterizado pelo fato de que utiliza uma combinação de: (1) um vaso (1) que aloja uma composição seca por congelamento (2) que contém uma única dose de um ingrediente ativo e possui: (i) uma forma tipo torta não-pulverizada, (ii) um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e (iii) uma propriedade de se transformar em finas partículas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fra- ção de fina partícula de 10% ou mais após recebimento de um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s; e (2) um dispositivo que compreende meios capazes de aplicar o dito impac- to de ar na composição seca por congelamento (2) no dito vaso (1), e meios para descarregar a composição seca por congelamento na for- ma em pó que se formou em finas partículas.

2. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o vaso e o dispositivo são utilizados em combinação na hora da inalação.

3. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o índice de desintegração da composição seca por congelamento (2) é de 0,02 ou mais.

4. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o impacto de ar de (iii) é gerado pelo ar tendo uma velocidade de ar de pelo menos 2m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s.

5. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o impacto de ar de (iii) é gerado pelo ar que possui uma velocidade de ar de pelo menos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 20ml/s

6. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição seca por congelamento possui uma propriedade de se transfor- mar em finas partículas tendo um diâmetro médio de partícula de 5 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 20% ou mais após o recebi- mento de um impacto de ar.

7. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição seca por congelamento (2) contém uma droga sintética de baixo peso molecular como o ingrediente ativo.

8. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição seca por congelamento (2) contém uma droga de alto peso mo- lecular como o ingrediente ativo.

9. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo consiste em: (i) um inalador de pó seco para administração transpulmonar, sendo um dispositivo utilizado para fabricar uma composição seca por congelamento (2) que ficou alojada na forma não-pulverizada den- tro de um vaso (1) em finas partículas, e administrar as finas par- tículas resultantes em um usuário por meio de inalação, compre- endendo uma parte de agulha (5) e um caminho de fluxo de jato (3), uma parte de agulha (5) tendo um caminho de fluxo de des- carga (4), meios de ar comprimido (9) que abastecem de ar o ca- minho de fluxo de jato de ar (3) da dita parte de agulha (5), e uma porta de inalação (6) que se comunica com o caminho de fluxo de descarga (4) da dita parte de agulha (5), e definido por ser consti- tuído de tal forma que uma tampa (1a) que veda o dito vaso (1) é introduzido pelas ditas partes de agulha (5), comunicando assim o caminho de fluxo de jato de ar (3) e o caminho de fluxo de des- carga (4) com a parte interna do dito vaso (1), e o ar é arremes- sado para dentro do dito vaso (1) através do dito caminho de fluxo de jato de ar (3) usando o dito meio de ar comprimido (9), pulveri- zando assim a dita composição seca por congelamento (2) for- mando finas partículas pelo impacto do ar arremessado, e descar- regando as finas partículas obtidas da porta de inalação (6) atra- vés do dito caminho de fluxo de descarga (4), ou (ii) um inalador de pó seco para administração transpulmonar, sendo um dispositivo utilizado para fabricar uma composição seca por congelamento (2) que ficou alojada na forma não-pulverizada em um vaso (1) em partículas finas, e administrar as finas partículas resultantes em um usuário por meio de inalação, compreendendo uma parte de agulha (5) que possui um caminho de fluxo de suc- ção (16), uma parte de agulha (5) que possui um caminho de fluxo de introdução de ar (17) e uma porta de inalação (6) que se co- munica com o dito caminho de fluxo de sucção (16), e definido por ser constituído de tal forma que, em um estado no qual uma tam- pa (1a) que veda o dito vaso (1) tem que ser introduzida pelas partes de agulha (5), através da pressão de inalação do usuário, o ar no dito vaso (1) seja inalado a partir da dita porta de inalação (6), e ao mesmo tempo o ar externo flua para dentro do dito vaso (1), em uma pressão negativa, através do dito caminho de fluxo de introdução de ar (17), e como resultado a dita composição se- ca por congelamento (2) seja pulverizada formando finas partícu- las pelo impacto do ar que flui e as finas partículas obtidas sejam descarregadas da porta de inalação (6) através do dito caminho de fluxo de sucção (16).

10. Sistema de inalação com pó seco para administração trans- pulmonar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que usa uma combinação de: (1) um vaso (1) que aloja uma composição seca por congelamento (2) que contém uma única dose de um ingrediente ativo e possui: (i) uma forma tipo torta não-pulverizada, (ii) um índice de desintegração em uma faixa de 0,015 a 1,5, e (iii) uma propriedade de se transformar em finas partículas tendo um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fra- ção de partícula fina de 10% ou mais após receber um impacto de ar tendo uma velocidade de ar em uma faixa de 1 a 300m/s e uma taxa de fluxo de ar em uma faixa de 17ml/s a 15L/s; e (2) um dispositivo que compreende meios capazes de aplicar o dito impac- to de ar na composição seca por congelamento (2) no dito vaso (1) e meios para descarregar a composição seca por congelamento na for- ma em pó que foi fabricada formando finas partículas.

11. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar, caracterizado pelo fato de que compreende: introduzir ar dentro de um vaso (1) para aplicar em uma compo- sição seca por congelamento (2) um impacto de ar que possui uma veloci- dade de ar de pelo menos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos17ml/s que utiliza um dispositivo capaz de aplicar o dito impacto de ar na composição seca por congelamento (2) no vaso (1), desse modo fazer a dita composição seca por congelamento (2) formando partículas finas que pos- suem um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fra- ção de partícula fina de 10% ou mais; a composição seca por congelamento (2) que contém uma única dose de um ingrediente ativo e possui as seguintes propriedades: (i) possui uma forma tipo torta não-pulverizada, (ii) possui um índice de desintegração de 0,015 ou mais, e (iii) transforma-se em partículas finas que possuem um diâmetro médio de partícula 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais sob a recepção do impacto de ar.

12. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que as finas partículas preparadas possuem um diâmetro médio de partícula de 5 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 20% ou mais.

13. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que o índice de desintegração da composição seca por con- gelamento é de 0,02 ou mais.

14. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que a composição seca por congelamento (2) contém uma droga sintética de baixo peso molecular como ingrediente ativo.

15. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que a composição seca por congelamento (2) contém uma droga de alto peso molecular como o ingrediente ativo.

16. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que é realizado pelo uso de um dispositivo tendo meios ca- pazes de aplicar um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo me- nos 2m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 17ml/s na composição seca por congelamento (2) no vaso (1), e introduzir ar tendo impacto de ar no vaso (1) que aloja a composição seca por congelamento (2).

17. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que é realizado pelo uso de um dispositivo tendo meios ca- pazes de aplicar um impacto de ar tendo uma velocidade de ar de pelo me- nos 1m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo menos 20ml/s na composição seca por congelamento (2) no vaso (1), e introduzir ar tendo impacto de ar no vaso (1) que aloja a composição seca por congelamento (2).

18. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de ser pela fabricação da composição seca por congelamento (2) formando finas partículas usando um dispositivo como mostrado nos i- tens (a) e (b): (a) um dispositivo para fabricação de uma composição seca por congelamento (2) que foi alojada em uma forma não pulverizada em um va- so (1) em partículas finas e na administração das partículas finas obtidas a um usuário por inalação, compreendendo uma parte de agulha (5) tendo um caminho de fluxo por jato de ar (3), uma parte de agulha (5) tendo um cami- nho de fluxo de descarga (4), meios de alimentação por pressão de ar (9) para alimentar ar dentro do caminho de fluxo de jato de ar (3) da dita parte de agulha (5), e uma parte de inalação (6) que se comunica com o caminho de fluxo de descarga (4) da dita parte de agulha (5), e sendo constituído de tal forma que uma tampa (1a) que veda o vaso (1) é introduzida pelas partes de agulha (5), comunicando assim o caminho de fluxo de jato de ar (3) e o caminho de fluxo de descarga (4) com a parte de dentro do vaso (1), e o ar é lançado para dentro do vaso (1) a partir do caminho de fluxo de jato de ar (3) utilizando-se meios de ar comprimido (9), tornando assim a composição se- ca por congelamento (2) em finas partículas por meio do impacto do ar eje- tado, e descarregando as finas partículas obtidas a partir da porta de inala- ção (6) através do caminho de fluxo de descarga (4), ou (b) um dispositivo para pulverizar uma composição seca por congelamento (2) ficou alojada em um formato não pó em um vaso (1) em finas partículas e administrando as finas partículas obtidas em um usuário, por meio de inalação, compreendendo uma parte de agulha (5) que possui um caminho de fluxo por sucção (16), uma parte de agulha (5) tendo um caminho de fluxo de introdução de ar (17), e uma porta de inalação (18) que se comunica com o dito caminho de fluxo de sucção (16), e sendo constituí- do de tal forma que, em um estado no qual a tampa (1a) que veda o vaso (1) tenha sido introduzido pelas partes de agulha (5), através de pressão de ina- lação do usuário, o ar no vaso (1) é inalado a partir da porta de inalação (18), e ao mesmo tempo no lado de fora o ar flui para dentro do dito vaso (1), em uma pressão negativa, através do dito caminho de fluxo de introdução de ar (17), e como resultado a composição seca por congelamento (2) é pulve- rizada em finas partículas pelo impacto do ar que flui e as finas partículas obtidas são descarregadas a partir da porta de inalação (18) através do ca- minho de fluxo de sucção (16).

19. Método de fabricação de uma preparação em pó seco para administração transpulmonar de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que compreende: introduzir ar dentro de um vaso (1) para aplicar em uma compo- sição seca por congelamento (2) um impacto de ar que possui uma veloci- dade de ar de pelo menos 1 a 300m/s e uma taxa de fluxo de ar de pelo me- nos 17ml/s a 15L/s que utiliza um dispositivo capaz de aplicar o dito impacto de ar na composição seca por congelamento (2) no vaso (1), desse modo tornando a dita composição seca por congelamento (2) em partículas finas que possuem um diâmetro médio de partícula de 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais; a composição seca por congelamento (2) que contém uma única dose de um ingrediente ativo e possui as seguintes propriedades: (i) possui uma forma tipo torta não-pulverizada, (ii) possui um índice de desintegração de 0,015 a 1,5, e (iii) transforma-se em partículas finas que possuem um diâmetro mé- dio de partícula 10 mícrons ou menos ou uma fração de partícula fina de 10% ou mais sob a recepção do impacto de ar.