PL209876B1

PL209876B1 - Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie, układ inhalowania proszkowego do przyjmowania przez wdychanie i zastosowanie liofilizowanej kompozycji do wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie

Info

Publication number: PL209876B1
Application number: PL377554A
Authority: PL
Inventors: Chikamasa Yamashita; Akitsuna Akagi; Yuichiro Fukunaga
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2011-10-31
Also published as: DK1402913T3; US8333193B2; TW570819B; EP1579855A4; AP1861A; US20090095293A1; CA2507766C; US20070065371A2; MXPA05006322A; ATE336989T1; AU2003289051A1; EP1402913B1; KR20070050105A; CN1323658C; AU2008200583B2; HRP20050639A2; SI1402913T1; PT1402913E; KR101049914B1; NZ530044A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie, układ inhalowania proszkowego do przyjmowania przez wdychanie i zastosowanie liofilizowanej kompozycji do wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie, w którym liofilizowana kompozycja, umieszczona w pojemniku, może być przetworzona na postać odpowiednią do przyjmowania przez wdychanie przez rozpylenie na drobne cząstki w momencie użycia i w tej postaci podawany przez inhalację.

W dalszym cią gu tego opisu, termin drobne czą stki obejmuje substancje mają ce miał k ą strukturę niezależnie od kształtu cząstek, przy czym cząstki mogą mieć kształt proszku (proszek złożony z czą stek), igieł , pł ytek lub wł ókien.

Znane jest ogólnie, w odniesieniu do przyjmowania przez wdychanie, że składnik aktywny zawarty w lekarstwie może być dostarczany do płuc skutecznie, jeżeli średnia średnica cząstek składnika aktywnego wynosi 10 mikrometrów lub mniej, korzystnie 5 mikrometrów lub mniej. Aktualnie w tradycyjnych inhalacjach do przyjmowania przez wdychanie jest taka sytuacja, ż e aby lekarstwo miało średnią średnicę cząstek odpowiednią do przyjmowania przez wdychanie, drobne cząstki są uprzednio przygotowane sposobem suszenia rozpryskowego, sposobem mielenia strumieniowego lub podobnym, po czym wykonywana jest ewentualnie dalsza obróbka, a następnie drobne cząstki są dostarczane użytkownikowi w inhalatorze proszkowym.

W szczególności, stosowane dotąd preparaty odnosiły się do trzech rodzajów inhalacji proszkowej, mianowicie (1) preparat zawierający zestaw leków w postaci proszku, zawierający tylko drobne cząstki lekarstwa, umieszczone w odpowiednim pojemniku, (2) preparat zawierający zestaw leków w postaci proszku, w którym drobne czą stki lekarstwa został y delikatnie zgranulowane dla utworzenia cząstek o stosunkowo dużych średnicach, umieszczonych w odpowiednim pojemniku i (3) preparat zawierający zestaw leków w postaci proszku zawierającego mieszane cząstki, w którym drobne cząstki lekarstwa i cząstki nośnika (laktozy itp.), mające średnicę cząstek większą niż drobne cząstki lekarstwa, zostały zmieszane razem w sposób jednorodny i umieszczone w odpowiednim pojemniku, jak to opisano, na przykład, w japońskiej Publikacji Nie Badanych Patentów, nr 1999-171760.

Ponadto stwierdzono, że jeżeli te sproszkowane preparaty są wprowadzane do układu oddechowego, to wówczas działają tak, że w przypadku (1), drobne cząstki lekarstwa w zestawie osiągają dolny rejon dróg oddechowych, na przykład, tchawicę oraz oskrzela i tam się osadzają, w przypadku (2) granulowane lekarstwo rozdziela się na drobne cząstki na początku układu oddechowego i utworzone tak drobne cząstki lekarstwa osiągają dolne rejony układu oddechowego, na przykład tchawicę i oskrzela i tam się osadzają , a w przypadku (3), noś nik osadza się w jamie ustnej, w gardle lub w krtani i tylko drobne czą stki lekarstwa osią gają dolne rejony ukł adu oddechowego, na przykł ad tchawicę oraz oskrzela i tam osadzają się.

W ten sposób, przy tradycyjnej inhalacji proszkowej, stosowanej przy przyjmowaniu wdychanym, składnik, który ma być inhalowany, jest najpierw przekształcany na pożądane drobne cząstki a następnie drobne cząstki, są dalej przetwarzane w jakiś sposób, są wprowadzane do inhalatora proszkowego i przy jego pomocy są przyjmowane przez wdychanie.

W celu rozpylenia leku o mał ym ciężarze molekularnym na drobne czą stki, zwykle jest stosowane suszenie rozpryskowe (opisane, na przykład, w Japońskiej Publikacji Nie Badanych Patentów Nr 1999-171760), mielenie strumieniowe (opisane, na przykład, w Japońskiej Publikacji Nie Badanych Patentów Nr 2001-151673) lub podobne sposoby. Sposób mielenia strumieniowego obejmuje zastosowanie uderzenia powietrza, mającego natężenie przepływu przynajmniej 1000 l/min i prędkość nie mniejszą niż prędkość dźwięku, w lek o małym ciężarze molekularnym, w celu rozpylenia leku na drobne cząstki. Nie jest znany sposób, który przekształca lek na drobne cząstki przy słabym uderzeniu powietrza.

Z drugiej strony, w przypadku leku o dużym ciężarze molekularnym, takiego jak peptyd lub białko, stosowany jest na przykład sposób, w którym rozpylony roztwór płynnego surowca leczniczego z dodatkami jest poddawany suszeniu rozpryskowemu, w wyniku którego, w jednym etapie, nastę puje rozpylenie płynnego surowca na drobne cząstki, mające średnią średnicę 5 mikrometrów lub mniejszą, a nastę pnie drobne czą stki są wprowadzane do inhalatora proszkowego (sposób suszenia rozpryskowego: WO 95/31479) oraz sposób, w którym peptyd lub białko jest liofilizowany wraz z dodatkami, a nastę pnie liofilizowana kompozycja jest rozpylana na drobne czą stki przez mielenie strumieniowe lub podobne i drobne cząstki są wprowadzane do inhalatora proszkowego (sposób liofilizowania mielenia strumieniowego: WO 91/16038).

PL 209 876 B1

Jednakże tradycyjne preparaty proszkowe do przyjmowania przez wdychanie, przygotowane według wspomnianego powyżej sposobu suszenia rozpryskowego lub sposobu liofilizowania - mielenia strumieniowego, nie są idealnymi preparatami dla leków o dużych ciężarach molekularnych, w szczególnoś ci peptydów i protein. Na przykład, jak opisano w WO 95/31479, ponieważ podczas procesu suszenia rozpryskowego około 25% interferonu ulega dezaktywacji, przewiduje się, że w przypadku stosowania suszenia rozpryskowego, proteiny i podobne substancje bę dą dezaktywowane w procesie wytwarzania i skuteczność leku zostanie obniżona. Nie jest znany sposób pozwalający na rozpylenie leku o dużym ciężarze molekularnym na drobne cząstki przy słabym uderzeniu powietrza, podobnie jak w przypadku leku o małym ciężarze molekularnym.

Ponadto, zarówno w przypadku suszenia rozpryskowego jak i liofilizowania - mielenia strumieniowego, jest wymagana operacja, w której przygotowany drobny proszek jest zbierany z urządzenia do mielenia strumieniowego lub suszenia rozpryskowego i jest rozdzielany oraz umieszczany w pojemnikach. Jest więc nieuniknione, że pojawią się problemy związane z tymi operacjami, takie jak zmniejszenie wydajności preparatu spowodowane stratami przy zbieraniu lub napełnianiu, z czym związany jest wzrost kosztów, jak również zanieczyszczenie preparatu. Ponadto, ogólnie trudno jest rozdzielić i umieścić proszek w małych ilościach z dużą dokładnością. Jeżeli stosowane jest suszenie rozpryskowe lub liofilizowanie - mielenie strumieniowe, w których wykonywane jest takie rozdzielanie i napełnianie pojemników małymi ilościami proszku, wówczas należy ustalić sposób napełniania pojemników małymi ilościami proszku z dużą dokładnością. Szczegóły układu, urządzenie i sposób napełniania drobnym proszkiem są opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,826,633.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania sproszkowanego preparatu, układu inhalowania proszkowego i zastosowania liofilizowanej kompozycji, w których zwiększona została wydajność preparatu.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie, według wynalazku charakteryzuje się tym, że wprowadza się powietrze do naczynia i tym powietrzem wykonuje się uderzenia w liofilizowaną kompozycję z prędkością co najmniej 1 m/s i natężeniem przepływu co najmniej 17 ml/s, za pomocą urządzenia, do wykonania uderzenia powietrzem w liofilizowaną kompozycję w pojemniku rozpylając liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki, mające średnią średnicę (masową medianę średnicy aerodynamicznej) równą 10 mikrometrów lub mniej, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek; przy czym liofilizowaną kompozycję, przygotowuje się przez liofilizowanie ciekłej kompozycji, zawierającej składniki w postaci nierozpuszczonej i mającej postać niesproszkowanej bryły, wskaźnik rozdrobnienia 0,05 lub większy i właściwość ulegania rozpyleniu na drobne cząstki, mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, w wyniku uderzenia powietrza.

Korzystnie stosuje się liofilizowaną kompozycję zawierającą lek o dużym ciężarze molekularnym jako składnik aktywny.

Korzystnie rozpyla się liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki przy użyciu urządzenia w postaci inhalatora proszkowego do przyjmowania przez wdychanie, który jest urządzeniem używanym do rozpylania na drobne cząstki liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku, i dostarczania powstałych drobnych cząstek uż ytkownikowi przez inhalację, oraz zawierającego części igłowe, zawierające kanał wtrysku strumienia powietrza, i kanał odprowadzania strumienia, element doprowadzający sprężone powietrze do kanału przepływu strumienia powietrza w części igł owej i otwór inhalacyjny, który łączy się z kanał em odprowadzania strumienia w części igłowej, przy czym korek, którym szczelnie zamyka się pojemnik przebija się częściami igłowymi, łącząc kanał wtrysku strumienia powietrza i kanał odprowadzania strumienia z wnętrzem pojemnika i powietrze wtł acza się do pojemnika przez kanał wtrysku strumienia powietrza przy uż yciu elementu dostarczającego sprężone powietrze, powodując rozpylenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki poprzez uderzenie wtłaczanego powietrza i odprowadzenie uzyskanych drobnych cząstek przez otwór inhalacyjny poprzez kanał odprowadzania strumienia albo za pomocą inhalatora proszkowego do przyjmowania przez wdychanie, który stosuje się jako urządzenie do rozpylania na drobne cząstki liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku, i dostarczania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, oraz zawierającego część igłową, zawierającą kanał zasysania strumienia, kanał wprowadzania strumienia powietrza i otwór inhalacyjny, który jest połączony z kanałem zasysania strumienia, przy czym po przebiciu korka szczelnie zamykającego pojemnik częścią igłową, dzięki ciśnieniu inhalacji wytwarzanemu przez użytkownika powietrze w pojemniku jest inhalowane przez otwór inhalacyjny i jednocześ nie zewnę trzne powietrze wpł ywa do

PL 209 876 B1 naczynia, w którym jest teraz podciśnienie, przez kanał wprowadzania powietrza i w efekcie liofilizowaną kompozycję rozpyla się na drobne cząstki przez uderzenie wpływającego powietrza i powstałe drobne cząstki odprowadza się przez otwór inhalacyjny kanałem zasysania strumienia.

Układ inhalowania proszkowego do przyjmowania przez wdychanie, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera pojemnik mieszczący liofilizowaną kompozycję, przygotowaną przez liofilizowanie płynnego roztworu, zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej i mający postać niesproszkowanej bryły, wskaźnik rozdrobnienia 0,05 lub większy i właściwość ulegania rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę (masową medianę średnicy aerodynamicznej) równą 10 mikrometrów lub mniejszą, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/s i natężenie przepływu co najmniej 17 ml/sek; i urządzenie zawierające element, do wykonywania uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję zawartą w pojemniku i element do odprowadzania sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, rozpylonej na drobne cząstki.

Korzystnie pojemnik i urządzenie są połączone w czasie inhalacji.

Korzystnie liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym jako składnik aktywny.

Korzystnie urządzeniem jest: inhalator proszkowy do przyjmowania przez wdychanie, będący urządzeniem do rozpylania na drobne cząstki liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku, i dostarczania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierający części igłowe, zawierające kanał wtrysku strumienia powietrza i kanał odprowadzania strumienia, element dostarczający sprężone powietrze, do dostarczania powietrza do kanału wtrysku strumienia powietrza w części igłowej, i otwór inhalacyjny, połączony z kanałem odprowadzania strumienia w części igłowej, przy czym korek, szczelnie zamykający pojemnik jest elementem przebijanym częściami igłowymi, zaś kanał wtrysku strumienia powietrza i kanał odprowadzania strumienia zostają połączone z wnętrzem pojemnika, przy czym kanał wtrysku jest elementem do wtłaczania powietrza do pojemnika, przy użyciu elementu do dostarczania sprężonego powietrza, powodując w ten sposób rozpylenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki przez uderzenie wtłaczanego powietrza, zaś otwór inhalacyjny i kanał odprowadzenia strumienia są elementami do odprowadzania uzyskanych drobnych cząstek, albo inhalator proszkowy do przyjmowania przez wdychanie, będący urządzeniem do rozpylania na drobne cząstki liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku, i dostarczania powsta łych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierający części igłowe, zawierające kanał zasysania strumienia, i kanał wprowadzania strumienia powietrza, i otwór inhalacyjny, który jest połączony z kanałem zasysania strumienia, przy czym w położeniu przebicia korka szczelnie zamykającego pojemnik przez części igłowe, na skutek ciśnienia inhalacji wytwarzanego przez użytkownika, powietrze z pojemnika jest inhalowane przez otwór inhalacyjny, a w tym samym czasie zewnętrzne powietrze wpływa do naczynia, w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał wprowadzania strumienia powietrza i liofilizowana kompozycja jest rozpylana na drobne cząstki przez uderzenie wpływającego powietrza i drobne cząstki są odprowadzane przez otwór inhalacyjny i kanał zasysania strumienia.

Zastosowanie liofilizowanej kompozycji do wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie przez inhalację, która jest przygotowywana przez liofilizowanie płynnego roztworu zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej, ma postać niesproszkowanej bryły, ma wskaźnik rozdrobnienia 0,05 lub większy i ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniejszą, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/s i natężenie przepływu co najmniej 17 ml/sek, i jest stosowana po rozpyleniu na drobne cząstki, mające wspomnianą średnią średnicę cząstek, lub na wspomnianą frakcję drobnych cząstek w momencie użycia.

Korzystnie liofilizowana kompozycja jest umieszczona w pojemniku, a drobne cząstki są wytwarzane przy użyciu urządzenia zawierającego element do wykonywania wstępnie ustalonego uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję umieszczoną w pojemniku i element do odprowadzania z pojemnika liofilizowanej kompozycji w postaci drobnych cząstek.

Jeżeli farmakologicznie czynna substancja, jako składnik aktywny, jest wprowadzona w postaci cieczy do pojemników, a następnie jest liofilizowana, to tak przygotowany niesproszkowana liofilizowana kompozycja może nieoczekiwanie zostać rozpylona na drobne cząstki przy stosunkowo słabym

PL 209 876 B1 uderzeniu powietrza, gdy jeszcze znajduje się w pojemniku. Odkryto, że wykorzystując liofilizowaną kompozycję, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w pojemniku, w połączeniu z urzą dzeniem zawierającym element do wprowadzania powietrza o wstępnie określonej prędkości i natężeniu przepływu do pojemnika tak, aby można było uzyskać zalecane uderzenie powietrza w zestaw oraz element do wypuszczania z pojemnika sproszkowanego zestawu, który został rozpylony na drobne cząstki, to wówczas liofilizowany preparat może być łatwo przygotowany w postaci proszku drobnych cząstek, odpowiedniego do przyjmowania przez wdychanie, przez użytkownika w momencie użycia (w szczególności, podczas inhalacji), a zatem przyjmowanie przez wdychanie może być wykonywane przez przyjmowanie proszku drobnych cząstek przez inhalację. Ponadto, stwierdzono, że płynny roztwór, zawierający substancje farmakologicznie aktywne, przeznaczony do wprowadzenia w postaci ciekłej do pojemnika, może zostać przygotowany jako kompozycja liofilizowana, która może zostać rozpylona na drobne cząstki, odpowiednie do przyjmowania przez wdychanie, przez wstępnie określone uderzenie powietrza, a zjawisko to nie jest ograniczone do przypadku, gdy składniki, w szczególności składniki czynne, w postaci substancji aktywnych farmakologicznie, są dobrze rozpuszczone lub zmieszane z rozpuszczalnikiem i ponadto, składniki mogą nie być rozpuszczone lub mogą być rozpuszczone tylko częściowo w rozpuszczalniku (taki stan nazywany jest „postacią nierozpuszczoną”.

Sprawdzono, że w tym układzie do przyjmowania przez wdychanie, wszystkie uprzednio wspomniane problemy tradycyjnych proszkowych preparatów do przyjmowania przez wdychanie mogą zostać rozwiązane.

To jest, wspomniany powyżej układ do przyjmowania przez wdychanie według niniejszego wynalazku może być stosowany do przyjmowania przez wdychanie bez problemów z zanieczyszczaniem, ponieważ nie trzeba rozdzielać i wprowadzać do pojemników sproszkowanej kompozycji liofilizowanej, która została rozpylona na drobne cząstki w innym urządzeniu.

Ponadto, zgodnie z wyżej wymienionym układem do przyjmowania, składniki aktywne, takie jak proteiny lub peptydy, nie są wystawione na działanie wysokiej temperatury w procesie wytwarzania, jak to jest w przypadku suszenia rozpryskowego i podobnych sposobów, nie ma więc problemu obniżenia aktywności farmakologicznej ze względu na działanie wysokiej temperatury. Oznacza to, że układ do przyjmowania według niniejszego wynalazku jest bardzo przydatny w szczególności w odniesieniu do substancji farmakologicznie aktywnych, takich jak peptydy i proteiny, które są drogimi lekami, ponieważ można zmniejszyć koszt ich wytwarzania. Mówiąc dokładniej, układ do przyjmowania według niniejszego wynalazku jest bardziej ekonomiczny w stosowaniu. Ponadto, w układzie inhalowania proszku według niniejszego wynalazku, uzyskiwana jest niezwykle duża frakcja drobnych cząstek (ilość leku osiągająca płuca: frakcja drobnych cząstek, frakcja wdychana), a więc lek może być skutecznie dostarczany do płuc.

Układ do inhalowania proszku według niniejszego wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się liofilizowaną kompozycję w postaci niesproszkowanej bryły, przygotowanej przez poddanie liofilizowaniu płynnego roztworu, zawierającego aktywne składniki w postaci nierozpuszczonej, jako preparatu do przyjmowania przez wdychanie. Układ inhalowania suchego proszku według wynalazku, w którym tak przygotowana liofilizowana kompozycja w postaci zbrylonej jest wprowadzana do inhalatora proszkowego, pozwala na uzyskiwanie znacznie większej frakcji drobnych cząstek w porównaniu z przypadkiem, gdy do inhalatora proszkowego wedł ug wynalazku jest wprowadzany preparat przetworzony w proszek drobnych cząstek, mających rozmiary odpowiednie do przyjmowania przez wdychanie, wykorzystując dotychczas znane sposoby przygotowywania preparatów proszkowych, takie jak mielenie strumieniowe lub suszenie rozpryskowe. Z tego powodu układ inhalowania suchego proszku według wynalazku może być uznany za bardzo skuteczny układ przyjmowania przez wdychanie.

Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania jest przedstawiony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia układ inhalatora proszkowego w przekroju poprzecznym w pierwszym przykładzie wykonania, fig. 2 przedstawia układ inhalatora proszkowego w przekroju poprzecznym w drugim przykładzie wykonania, fig. 3 przedstawia układ inhalatora proszkowego w przekroju poprzecznym w trzecim przykładzie wykonania, fig. 4 przedstawia układ inhalatora proszkowego w widoku perspektywicznym w czwartym przykładzie wykonania, fig. 5 przedstawia układ inhalatora proszkowego z fig. 4 w przekroju poprzecznym,

PL 209 876 B1 fig. 6a przedstawia część układu inhalatora proszkowego z fig. 4 w przekroju poprzecznym, fig. 6b przedstawia część igłową układu inhalatora proszkowego z fig. 4 w widoku z boku, fig. 7 do 10 przedstawiają układ inhalatora w przekroju poprzecznym w poszczególnych etapach jego działania, fig. 11, 12, 13 przedstawiają następne przykłady wykonania układu inhalatora w widoku perspektywicznym.

Liofilizowana kompozycja jest kompozycją, która jest przygotowana w postaci niesproszkowanej przez nalanie płynnego roztworu leków, zawierającego składniki w postaci nierozpuszczalnej, do pojemnika, a następnie liofilizowanie cieczy. Liofilizowana kompozycja jest przygotowywana przez liofilizowanie płynnego roztworu w postaci nierozpuszczonej lub licznych skutecznych dawek aktywnych składników, a w szczególności, korzystnie jednej skutecznej dawki aktywnych składników.

Liofilizowana kompozycja jest przygotowywana przez wybranie kompozycji (rodzajów i ilości aktywnych składników i nośników, użytych ze składnikami aktywnymi) w postaci płynnego roztworu tak, że współczynnik rozdrobnienia wykonanej liofilizowanej kompozycji wynosi 0.05 lub więcej, a zatem liofilizowana kompozycja może być rozpylona na drobne cząstki o średnicach odpowiednich do przyjmowania przez wdychanie w momencie uderzenia zewnętrznego powietrza (uderzenie powietrza, ciśnienie strumieniowe), wprowadzonego do (wpływającego do) pojemnika.

Należy zauważyć, że wskaźnik rozdrobnienia jest wartością charakterystyczną liofilizowanej kompozycji, która może zostać zmierzona w następujący sposób.

Od 0.2 do 0.5 ml mieszaniny zawierającej docelowe składniki, które będą tworzyły liofilizowaną kompozycję, jest wlewane do pojemnika mającego średnicę korpusu 18 mm lub 23 mm i wykonywane jest liofilizowanie. Następnie, 1.0 ml n-heksanu jest delikatnie wlewane po ściance pojemnika na uzyskaną niesproszkowaną kompozycję liofilizowaną.

Przez około 10 sekund jest wykonywane mieszanie z prędkością 3000 obrotów na minutę, a następnie mieszanina jest wstawiana do komory UV o długości drogi optycznej 1 mm i szerokości drogi optycznej 10 mm i natychmiast mierzone jest zmętnienie przy pomiarowej długości fali 500 nm, wykorzystując spektrofotometr. Uzyskane zmętnienie jest dzielone przez całkowitą ilość (ciężar) składników tworzących liofilizowaną kompozycję, a uzyskana wartość jest definiowana jako wskaźnik rozdrobnienia.

Przykładowa dolna granica wskaźnika rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji może być równa jak wspomniano powyżej 0.05, korzystnie 0.08, korzystniej 0.09, jeszcze korzystniej 0.1, jeszcze bardziej korzystnie 0.11, jeszcze bardziej korzystnie 0.12, a w szczególności jest preferowane 0.13.

Ponadto, nie ma szczególnego ograniczenia na górną granicę wskaźnika rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji, ale przykładowo może być równa 1.5, korzystnie 1, korzystniej 0.9, jeszcze korzystniej 0.8, jeszcze korzystniej 0.7. W szczególności korzystne jest 0.6, zaś 0.5 jest bardziej korzystne. Liofilizowana kompozycja korzystnie ma wskaźnik rozdrobnienia w zakresie zawartym pomiędzy dolną i górną granicą wybranymi jako odpowiednie z podanych powyżej, z zastrzeżeniem, że wskaźnik rozdrobnienia jest równy przynajmniej 0.05. Szczególne przykłady zakresów wskaźnika rozdrobnienia są od 0.05 do 1.5, od 0.08 do 1.5, od 0.09 do 1.0, od 0.1 do 0.9, od 0.10 do 0.8, od 0.1 do 0.7, od 0.1 do 0.6 i od 0.1 do 0.5.

Ponadto, jest korzystne przygotowanie liofilizowanej kompozycji w postaci niesproszkowanej bryły przez liofilizowanie. W niniejszym wynalazku, „niesproszkowana liofilizowana kompozycja oznacza suche ciało stałe uzyskane przez liofilizowanie płynnego roztworu zawierającego aktywne składniki, i jest ogólnie nazywany „liofilizowaną bryłą. Jednakże, jeżeli nawet pojawią się rysy na bryle, bryła rozpada się na wiele dużych kawałków, lub część bryły rozsypie się w postaci proszku podczas procesu liofilizowania lub podczas późniejszego przechowywania, to bryła wciąż jest nie-sproszkowaną liofilizowaną kompozycją, w szczególności liofilizowaną kompozycją mającą postać nie-sproszkowanej bryły.

Jak opisano powyżej, liofilizowana kompozycja jest przygotowywana przez liofilizowanie płynnego roztworu zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej i ma wskaźnik rozdrobnienia 0.05 lub większy i postać niesproszkowanej bryły i ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek w wyniku uderzenia powietrza o prędkości przynajmniej 1 m/s i natężeniu przepływu przynajmniej 17 ml/s, w wyniku cech właściwych dla liofilizowanej kompozycji, reprezentowanych przez wskaźnik rozdrobnienia.

PL 209 876 B1

Korzystna liofilizowana kompozycja jest tak wykonana, że po takim uderzeniu powietrza średnia średnica cząstki wynosi 10 mikrometrów lub mniej, korzystnie 5 mikrometrów lub mniej, lub powstaje frakcja drobnych cząstek równa 10% lub więcej, korzystnie 20% lub więcej, korzystniej 25% lub więcej, jeszcze korzystniej 30% lub więcej, a w szczególności najkorzystniej 35% lub więcej.

Jak opisano powyżej, prędkość powietrza uderzającego w liofilizowaną kompozycję nie jest ograniczona, o ile jest uderzenie jest wykonane przez powietrze mające prędkość przynajmniej 1 m/s i natężenie przepływu równe przynajmniej 17 ml/s. Wybrane przykłady uderzenia powietrza obejmują uderzenia wykonywane przez powietrze mające prędkość 1 m/s lub więcej, korzystnie 2 m/s lub więcej, korzystniej 5 m/s lub więcej a jeszcze korzystniej 10 m/s lub więcej. Nie ma szczególnego ograniczenia dla maksymalnej prędkości powietrza, ale jest ona zwykle równa 300 m/s, korzystnie 250 m/s, korzystniej 200 m/s i jeszcze korzystniej 150 m/s. Prędkość powietrza nie jest ograniczona, o ile jest dowolnie wybrana z zakresu zawartego pomiędzy dolnym i górnym ograniczeniem; jednakże, zakresy od 1 do 300 m/s, od 1 do 250 m/s, od 2 do 250 m/s, od 5 do 250 m/s, od 5 do 200 m/s, od 10 do 200 m/s lub od 10 do 150 m/s mogą być podane jako przykładowe.

Przykłady uderzenia powietrza obejmują uderzenia wywołane przez powietrze mające natężenie przepływu ogólnie 17 ml/s lub więcej, korzystnie 20 ml/s lub więcej i korzystniej 25 ml/s lub więcej. Nie ma ograniczenia od góry dla natężenia przepływu powietrza; jednakże, natężenie przepływu powietrza wynosi ogólnie 900 l/min, korzystnie 15 l/s, korzystniej 5 l/s jeszcze korzystniej 4 l/s. W szczególności, 3 l/s jest bardzo korzystne. Ponadto, natężenie przepływu powietrza nie jest ograniczone, o ile jest dowolnie wybrane z zakresu zawartego pomiędzy dolnym i górnym ograniczeniem; jednakże, przykłady takich zakresów obejmują od 17 ml/s do 15 l/s, od 20 ml/s do 10 l/s, od 20 ml/s do 5 l/s, od 20 ml/s do 4 l/s, od 20 ml/s do 3 l/s i od 25 ml/s do 3 l/s.

Zasadniczo, nie ma ograniczenia dla aktywnych użytych składników, przy założeniu, że jest to substancja mająca pewną aktywność farmakologiczną (substancja aktywna farmakologicznie: w dalszej części opisu zwana po prostu lekiem), która może być stosowana jako składnik sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie; niemniej jednak, leki o małym ciężarze molekularnym i leki o dużym ciężarze molekularnym mogą być dane jako szczególne przykłady. Leki o dużym ciężarze molekularnym obejmują fizjologicznie aktywne substancje takie jak proteiny (włącznie z peptydami lub polipeptydami), na przykład enzymy, hormony, przeciwciała itd., kwasy nukleinowe (włącznie z genami i cDNA), RNA i podobne.

Ponadto, zależnie od chorób leczonych przez dany lek, zarówno kuracje ogólne jak i miejscowe mogą być przeprowadzane, zależnie od przypadku.

Przykłady leków o małym ciężarze molekularnym obejmują, na przykład, hydrokortizon, prednisolon, triamcinolon, deksametazon, betametazon, beklometazon, fluticazon, mometazon, budesonid, salbutamol, salmeterol, procaterol, wodorochlorek buprenorfiny, apomorfinę, taxol, i antybiotyki takie jak tobramecyna.

Przykłady leków o dużym ciężarze molekularnym (substancje fizjologicznie czynne, takie jak proteiny i kwasy nukleinowe) obejmują, na przykład, interferony (α, β, γ), interleukiny (na przykład, interleukina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, itp.), przeciwciało antyinterleukiny-1 α, receptor interleukiny-1, antagonista receptora interleukiny, receptor interleukiny-4, przeciwciało anty-interleukiny-2, receptor przeciwciała anty-interleukiny-6, antagonista interleukiny-4, antagonista interleukiny-6, przeciwciało anty-interleukiny-8, antagonista receptora chemokiny, receptor anty-interleukiny-7, przeciwciało anty-interleukiny-7, przeciwciało anty-interleukiny-5, receptor interleukiny-5, przeciwciało anty-interleukiny-9, receptor interleukiny-9, przeciwciało anty-interleukiny-10, receptor interleukiny-10, przeciwciało anty-interleukiny-14, receptor interleukiny-14, przeciwciało antyinterleukiny-15, receptor interleukiny-15, receptor interleukiny-18, przeciwciało anty-interleukiny-18, erytropoetyna (EPO), pochodne erytropoetyny, czynnik pobudzający kolonię granulocytów (G-CSF), czynnik pobudzający kolonię granulocytów makrofagów (GM-SCF), czynnik pobudzający kolonię makrofagów (M-CSF), kalcytonina, insulina, pochodne insuliny (LisPro, NovoRapid, HOE901, NN-304, itp.), insulinotropina, czynnik wzrostu podobny do insuliny, glukagon, somatostatin i jego analogi, vasopresin i jego analogi, amylin, ludzki hormon wzrostu, hormon uwalniający hormon luteinizujący, hormon pobudzający pęcherzyki, czynnik uwalniający hormon wzrostu, hormon przytarczycy, czynnik wzrostu komórek śródbłonkowych, czynnik wzrostu pochodny płytek krwi, czynnik wzrostu keratynocytów, czynnik wzrostu naskórka, czynnik wzrostu tkanki łącznej, czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego, czynnik neurotropowy rzęskowy, czynnik martwicy guza (TNF), receptor TNF, inhibitor TNF, przekształcający czynnik wzrostu (TGF), czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), czynnik wzrostu

PL 209 876 B1 nerwów (NGF), czynnik wzrostu komórek macierzystych krwi, stymulator wzrostu płytek krwi, peptyd powodujący wydalanie sodu z moczem, czynnik koagulacji krwi, czynnik wzrostu hepatocytów krwi (S-CSF), ligand FLT3, monoklonalne przeciwciało hamujące gromadzenie płytek krwi, aktywator plazminogenu tkankowego i jego pochodne, nadtlenek dyzmutazy, leki odczulające, środki immunosupresyjne (na przykład, cyklosporina, wodzian takrolimy, itp.) gen represora raka p53, gen regulatora przewodności membrany przy zwłóknieniu pęcherza (CFTR), RNA interferencyjny (RNAi), mostowy kwas nukleinowy (BNA), antytrypsyna α-1, trombopoetyna (TPO), metastatyna, dezoksyrybonukleaza (Dnaza), prolaktyna, oxytocyna, hormon uwalniający tyrotopin (TRH), białko zwiększające przenikalność środków bakteriobójczych (BPI), i szczepionki, na przykład szczepionki przeciw grypie, szczepionki przeciw AIDS, szczepionki przeciw rotawirusom, szczepionki przeciw malarii i szczepionki przeciw gruźlicy takie jak Mtb72f.

Każdy z wymienionych aktywnych składników może być stosowany sam, lub dwa lub większa ich ilość może być stosowana w połączeniu. Należy zauważyć, że wspomniane powyżej rozmaite peptydy obejmują naturalne polipeptydy, genetycznie modyfikowane polipeptydy, chemicznie syntetyzowane polipeptydy itd.

Wspomniane aktywne składniki mogą być stosowane w postaci wolnej lub w postaci soli, alternatywnie, mogą być stosowane w takiej postaci, że są związane przez struktury wiążące różnych typów. W zasadzie nie ma ograniczeń odnośnie takich struktur wiążących, o ile aktywne składniki (na przykład leki o dużym ciężarze molekularnym, takie jak białka i kwasy nukleinowe itd., leki o małym ciężarze molekularnym) mogą być wiązane z nimi przez różne formy przywierania (adsorpcja, absorpcja, klatracja, oddziaływanie jonowe itd.). Przykłady struktur wiążących obejmują lipidowe struktury membranowe, mikrokapsuły, cyklodekstryny, dendrymery, mikrokulki, nanokapsuły, nanokulki itd. Lipidowe struktury membranowe obejmują liposomy, takie jak pojedyncze liposomy membranowe, wielowarstwowe liposomy itd.; emulsje, takie jak typ O/W lub typ W/O/W itd., sferyczne micele, łańcuchowe micele, substancje warstwowe, itd.

Ogólnie, dendrymery są molekułami o strukturze trójwymiarowej takiej, że łańcuchy molekuły odgałęziają się na zewnątrz od regularnego rdzenia, według ustalonej reguły. Dendrymery mają ogólnie strukturę sferyczną z wnękami, w które można wprowadzać leki, a zatem mogą służyć jako nanokapsułki. Poniższe sposoby są stosowane do zamykania leków w dendrymerach: 1) wykorzystując oddziaływania między wnętrzem dendrymera a lekami (oddziaływania hydrofobowe, oddziaływania elektrostatyczne itd.) lub 2) formowanie gęstej struktury skorupowej na powierzchni dendrymeru w celu fizycznego uwię zienia leków (Kenji Kawano: Drug Delivery System (Układ do dostarczania leku), 17-6, 462-470 (2002)).

Stosowany w Przykładach SuperFect jest złożony z aktywnych molekuł dendrymeru o określonej postaci (Tang M. X., Redemann C. T. i Szoka, Jr. F. C.: In vitro gene delivery by degraded polyamidoamine dendrimers. Bioconjugate Chem. 7,703 (1996)). Molekuły te mają strukturę rozgałęziającą się od centrum i mają dodatnio naładowane aminy na końcach odgałęzień tak, że oddziałują z (naładowanymi ujemnie) grupami kwasu fosforowego w kwasach nukleinowych. SuperFect ma również możliwość zbrylania DNA lub RNA tak, że DNA lub RNA mogą być łatwo wprowadzane do komórek.

Korzystnie, struktury wiążące obejmują liposomy, dendrymery, wektory retrowirusów, wektory adenowirusów, wektory wirusów adenowych, wirusy soczewkowe, wektor wirusa opryszczki zwykłej, liposom HVJ (wirus Sendai) (na przykład HVJ Envelope VECTOR KIT) itd.

Takie struktury wiążące jak lipidowe struktury membranowe lub dendrymery itd. są powszechnie stosowane do wprowadzania obcych genów do komórek. Liposomy do przenoszenia genów i dendrymery do przenoszenia genów mogą być również używane w niniejszym wynalazku w ten sam sposób i są dostępne w handlu.

Średnica cząsteczek (średnia geometryczna średnica cząsteczek: dynamiczne rozpraszanie światła lub laserowa dyfrakcja/rozpraszanie) struktur wiążących nie jest w zasadzie ograniczona, o ile jest mniejsza niż 10 μm lub mniej, przy czym preferowane jest 5 μm lub mniej. Ogólnie, liposomy lub emulsje mają na przykład średnice cząsteczek (średnią geometryczną średnicę cząsteczek: dynamiczne rozpraszanie światła lub dyfrakcja/rozpraszanie światła laserowego) równe od 50 nm do kilku mikrometrów, zaś kołowe micele mają średnice cząsteczek równe 5 do 50 nm.

Do pomiaru średniej geometrycznej średnicy cząsteczek stosowane jest ogólnie dynamiczne rozpraszanie światła w celu określenia rozkładu cząsteczek o rozmiarach rzędu kilkudziesięciu nanometrów i stosowana jest dyfrakcja/rozpraszanie światła laserowego w przypadku rozmiarów rzędu

PL 209 876 B1 dziesięciu lub więcej mikrometrów. Do ustalenia rozkładu cząsteczek o rozmiarach w zakresie od setek nanometrów do kilku mikrometrów można stosować każdy z tych sposobów.

Sposób wiązania aktywnych składników (na przykład kwasów nukleinowych takich jak geny, itp.) ze strukturami wiążącymi nie jest w zasadzie ograniczony. Na przykład, kiedy stosowana jest lipidowa struktura membranowa, aktywne składniki są przyklejane do lub wbudowywane w membranę, w powierzchnię membrany, wnętrze membrany, wnętrze lipidowej warstwy lub powierzchnię lipidowej warstwy w strukturze membrany.

Przykłady sposobów do uzyskiwania związania obejmują sposób dodawania wodnego rozpuszczalnika do wysuszonej mieszaniny struktury wiążącej, na przykład lipidowej struktury membranowej, itp. i składników aktywnych (genów, itd.), a następnie emulgowanie ich z emulgatorem, na przykład homogenizatorem itp.; rozpuszczenie struktury wiążącej, na przykład struktury membranowej w organicznym rozpuszczalniku i odparowanie rozpuszczalnika w celu uzyskania wysuszonej substancji, a następnie dodanie do wysuszonej substancji wodnego rozpuszczalnika zawierającego geny i emulgowanie mieszaniny; sposób dodawania wodnego rozpuszczalnika zawierającego aktywne składniki (geny, itp.) do struktury wiążącej, na przykład struktury membranowej, rozpuszczonej w wodnym rozpuszczalniku; sposób dodania wodnego rozpuszczalnika zawierającego aktywne składniki (geny, itp.) do wysuszonej substancji uzyskanej przez rozpuszczenie struktur wiążących, na przykład, struktur membranowych, do wodnego rozpuszczalnika, a następnie wysuszenie ich (Japońska Publikacja Nie Badanych Patentów nr 2001 - 02592).

Rozmiar (średnica cząsteczki) może być regulowany przez sposób wytłaczania (filtrowanie przez wytłaczanie) przy wysokim ciśnieniu i przy zastosowaniu filtra membranowego, mającego jednorodne średnice porów, lub stosując prasę do wytłaczania (Japońska Publikacja Nie Badanych Patentów nr 1994 - 238142).

Liofilizowana kompozycja jest przygotowywana przez liofilizowanie płynnego roztworu, zawierającego składniki (włącznie ze wspomnianymi powyżej składnikami aktywnymi) w postaci nierozpuszczonej. W niniejszym opisie określenie „postać nierozpuszczona oznacza stan, w którym składniki nie są całkowicie rozpuszczone, ani zmieszane z rozpuszczalnikiem tworzącym płynny roztwór. Taka „postać nierozpuszczona obejmuje stan, w którym cząstki stałe w rozpuszczalniku mogą być wykrywane różnymi sposobami. W szczególności, dla przykładu, można wspomnieć przypadek, w którym można wykryć cząstki stałe, mające średnią geometryczną średnicę (dynamiczne rozpraszanie światła lub dyfrakcja/rozpraszanie światła laserowego) równą 0.01 μm lub większą, korzystnie 0.05 μm lub większą, bardziej korzystnie 0.1 μm lub więcej, jeszcze bardziej korzystnie 0.2 μm lub więcej, jeszcze bardziej korzystnie 0.5 μm lub więcej. Zgodnie z celem niniejszego wynalazku, średnie geometryczne średnice cząstek (dynamiczne rozpraszanie światła lub dyfrakcja/rozpraszanie światła laserowego) stałych cząstek są ustalane tak, że ich górna wartość jest równa 20 μm lub mniej, korzystnie 15 μm lub mniej, bardziej korzystnie 10 μm lub mniej. W szczególności, „postać nierozpuszczona według niniejszego wynalazku obejmuje stan, w którym stałe cząstki, mające średnią geometryczną średnicę (dynamiczne rozpraszanie światła lub dyfrakcja/rozpraszanie światła laserowego) równą od 0.01 do 20 μm, od 0.05 do 15 μm, od 0.1 do 15 μm, od 0.2 do 15 μm, od 0.5 do 15 μη od 0.05 do 10 μm, od 0.1 do 10 μm lub od 0.2 do 10 μm występują w rozpuszczalniku i mogą być wykrywane różnymi sposobami. „Postać nierozpuszczona obejmuje następujące przykłady: stan, w którym składniki nie są całkowicie rozpuszczone w rozpuszczalniku i są przesycone i stan, w którym składniki nie są rozpuszczone w rozpuszczalniku, a w szczególności, aktywne składniki, które nie są rozpuszczone lub są trudne do rozpuszczenia w rozpuszczalniku, tworzą zawiesinę lub muł w rozpuszczalniku. Postać nierozpuszczona może być zwykle badana przez pomiar mętności próbki, ale może być również badana sposobami służącymi do pomiaru rozkładu rozmiarów cząstek nierozpuszczonych substancji w rozpuszczalniku przy użyciu urządzenia do pomiaru rozkładu rozmiarów cząstek.

W opisie, składniki w postaci nierozpuszczonej wskazują nie tylko przypadek, w którym aktywne składniki lub nośnik, który zostanie opisane później, same nie są rozpuszczone w rozpuszczalniku, ale również przypadek, w którym aktywne składniki są rozpuszczone w rozpuszczalniku i są związane przez struktury wiążące, takie jak wspomniane powyżej liposomy, mikrokapsuły, cyklodekstryny, dendrymery, itp., przy czym struktury wiążące, takie jak liposomy, itp. nie są rozpuszczone w rozpuszczalniku. Rodzaj składników nie jest w zasadzie ograniczony, o ile składniki są w postaci rozpuszczonej i mogą być składnikami aktywnymi, strukturami wiążącymi, które są zmieszane w płynnym roztworze z aktywnymi składnikami lub innymi składnikami (które będą opisane później).

PL 209 876 B1

Rozpuszczalnik tworzący płynny roztwór ze składnikami, nie jest w zasadzie ograniczony i może obejmować roztwór izotoniczny, na przykład wodę, sól fizjologiczną, itp., pożywkę, roztwory buforowe, itp. Rozpuszczalniki organiczne mogą być zawarte w rozpuszczalniku, o ile końcowy produkt (liofilizowana kompozycja do przyjmowania przez wdychanie) nie wpływa negatywnie na ludzki organizm. Takie rozpuszczalniki organiczne obejmują metalon, etanol, alkohol izopropylowy, aceton, glikol etylenowy, itp.

Liofilizowana kompozycja może zawierać sam składnik aktywny lub składnik aktywny i strukturę wiążącą, o ile produkt końcowy ma wspomniany powyżej wskaźnik rozdrobnienia, lub składniki mogą zostać zmieszane z odpowiednim nośnikiem. W przypadku wykorzystania nośnika oprócz składnika czynnego, nie ma tu szczególnych ograniczeń dotyczących rodzaju i ilości zastosowanego nośnika, o ile końcowa liofilizowana kompozycja, zawierająca nośnik, z aktywnymi składnikami, który jest przygotowany przez liofilizowanie płynnego roztworu w postaci nierozpuszczonej, ma następujące właściwości (i) do (iii):

(i) ma postać niesproszkowanej bryły, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia równy 0.05 lub większy i (iii) ulega rozpyleniu na drobne cząstki, mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniejszą lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po uderzeniu powietrza o prędkości równej przynajmniej 1 m/s i natężeniu przepływu równym przynajmniej 17 ml/s i są uzyskiwane efekty niniejszego wynalazku (rozpylenie na drobne cząstki). Nośniki zwykle stosowane do liofilizacji mogą zostać dowolnie stosowane w wymaganych ilościach.

Szczególne przykłady nośników obejmują hydrofobowe aminokwasy takie jak walina, leucyna, izoleucyna i fenyloalanina i ich sole i amidy; hydrofilowe aminokwasy takie jak glicyna, prolina, alanina, arginina i kwas glutaminowy i ich sole i amidy; pochodne aminokwasów; i dwupeptydy, trójpeptydy lub podobne mające dwa lub więcej takich samych lub różnych wspomnianych powyżej aminokwasów, i ich sole i amidy. Każdy z nich może być stosowany sam, lub dwa lub większa ich ilość może być stosowana w połączeniu. Tutaj, przykłady soli aminokwasów lub peptydów obejmują sole z metalami alkalicznymi takimi jak sód lub potas lub metale ziem alkalicznych takie jak wapń, i ponadto sole kwasów nieorganicznych takich jak kwas fosforowy lub kwas chlorowodorowy lub kwas organiczny taki jak kwas sulfonowy, podczas gdy przykłady amidów obejmują wodorochlorek amidu L-leucyny. Ponadto, aminokwasy inne niż α-aminokwasy mogą być stosowane jako nośniki. Przykłady takich aminokwasów obejmują β-alaninę, kwas γ-aminobutanowy, homoserynę i taurynę.

Inne przykłady nośników obejmują monocukry takie jak glukoza, dwucukry takie jak sacharoza, maltoza, laktoza i trehalosa; alkohole cukrowe takie jak mannit; oligocukry takie jak cyklodekstryna; policukry takie jak dekstryna 40 i pullulan; alkohole wielowodorotlenowe takie jak glikol polietylenowy; i sole sodu kwasu tłuszczowego takie jak dekanian sodu. Każdy z tych nośników może być stosowany sam, lub dwa lub większa ich liczba może być stosowana w kombinacji.

Z powyższych nośników, szczególne przykłady nośników, które są korzystne dla skutecznego dostarczania składnika czynnego do płuc obejmują hydrofobowe aminokwasy takie jak izoleucyna, walina, leucyna i fenyloalanina i ich sole i amidy; hydrofobowe dwupeptydy takie jak leucylo-walina, leucylo-fenyloalanina i fenyloalanino-izoleucyna i hydrofobowe trójpeptydy takie jak leucylo-leucyloleucyna i leucylo-leucylo-walina. Tu także każdy z tych nośników może być stosowany sam, lub dwa lub większa liczba ich może być stosowana w kombinacji.

W przypadku interferonu γ korzystne jest użycie podstawowych aminokwasów oraz ich soli i amidów, podstawowych dwupeptydów i podstawowych trójpeptydów w kombinacji z hydrofobowymi aminokwasami oraz ich solami i amidami, hydrofobowymi dwupeptydami i hydrofobowymi trójpeptydami w celu rozpylenia na drobne cząstki i stabilizacji preparatu. Podstawowe aminokwasy zawierają argininę, lizynę, histidynę i ich sole. Korzystna jest kombinacja fenyloalaniny i wodorochlorku argininy lub kombinacji fenyloalaniny, leucyny i wodorochlorku argininy.

Nie ma szczególnych ograniczeń dla udziału składnika czynnego (leku) w liofilizowej kompozycji; niemniej jednak, przykładami zawartości są 20 mg lub mniej, korzystnie 10 mg lub mniej, korzystniej 5 mg lub mniej, jeszcze korzystniej 2 mg lub mniej, szczególnie korzystnie 1 mg lub mniej.

Ponadto, nie ma szczególnych ograniczeń dla udziału nośnika(ów), pod warunkiem, że finalna liofilizowana kompozycja odpowiada wspomnianym powyżej właściwościom (i) do (iii); niemniej jednak, jako zalecenie, na 100% wagowo liofilizowej kompozycji, zakres wynosi ogólnie od 0.1 do mniej niż 100% wagowo, korzystnie od 1 do mniej niż 100% wagowo, korzystniej od 10 do mniej niż 100% wagowo, w szczególności korzystnie od 20 do mniej niż 100% wagowo.

PL 209 876 B1

Należy zauważyć, że, oprócz wspomnianych powyżej składników, liofilizowana kompozycja może mieć zmieszane z nim rozmaite dodatki, na przykład, dla stabilizowania składnika(-ów) aktywnych w roztworze przed suszeniem, dla stabilizowania składnika(-ów) aktywnych po suszeniu, lub dla zabezpieczenia składnika(-ów) aktywnych przed przyklejeniem się do pojemnika, zakładając, że wspomniane powyżej właściwości (i) do (iii) są uzyskiwane i efekty nie będą pogorszone. Na przykład, liofilizowana kompozycja może zawierać ludzką surowicę albuminy, sole nieorganiczne, środki powierzchniowo czynne, środki blokujące, itd. Może być stosowany szeroki zakres środków powierzchniowo czynnych, niezależnie od tego czy są to anionowe środki powierzchniowo czynne, kationowe środki powierzchniowo czynne, czy niejonowe środki powierzchniowo czynne, przyjmując, że są to środki powierzchniowo czynne, które są ogólnie stosowane w lekarstwach. Korzystnymi przykładami są niejonowe środki powierzchniowo czynne takie jak sorbitan polioksyetylenu estrów kwasów tłuszczowych (na przykład bliźniacze środki powierzchniowo czynne) i sorbitan trioleatu.

Sposób liofilizowania płynnego roztworu, który zawiera takie aktywne składniki i inne składniki, nie jest w zasadzie ograniczony i mogą być stosowane popularne sposoby liofilizowania, w wyniku których otrzymuje się preparaty liofilizowane, na przykład zastrzyk, który jest rozpuszczany w momencie użycia. Nie ma ograniczeń i można wykonać szybkie liofilizowanie, jeśli trzeba, przez odpowiednie zmienianie warunków liofilizowania.

Liofilizowana kompozycja może być rozpylana na drobne cząstki odpowiednie do przyjmowania przez wdychanie przez zastosowanie uderzenia powietrza o określonej sile. Zatem liofilizowana kompozycja może służyć jako tak zwany preparat do przygotowania proszku do przyjmowania przez wdychanie, odpowiedni do przygotowywania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie.

Liofilizowana kompozycja do stosowania w obecnym wynalazku to znaczy do wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie ma następujące właściwości: ma postać niesproszkowanej bryły, ma wskaźnik rozdrobnienia 0.05 lub większy, na przykład do 1.5 i ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość przynajmniej 1 m/s albo przynajmniej 2 m/s i natężenie przep ł ywu przynajmniej 17 ml/s, albo 20 ml/s.

Liofilizowana kompozycja również ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość w zakresie od 1 do 300 m/s i natężenie przepływu przynajmniej 17 ml/s.

Liofilizowana kompozycja ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po otrzymaniu uderzenie powietrza mającego prędkość przynajmniej 1 m/s i natężenie przepływu rzędu od 17 ml/s do 15 l/s, a także ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 5 mikrometrów lub mniej lub w 20%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek 20% po otrzymaniu uderzenia powietrza.

Liofilizowana kompozycja zawiera lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik aktywny, albo lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak proteina, peptyd lub podobny jako składnik aktywny.

Liofilizowana kompozycja może zawierać kwas nukleinowy jako składnik aktywny, umieszczony w uchwycie.

Liofilizowana kompozycja zawiera lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik aktywny i przynajmniej jeden skł adnik wybrany z grupy zawierają cej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

Może także być zastosowana liofilizowana kompozycja zawierająca lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak białko, peptyd lub podobny jako składnik aktywny i przynajmniej jeden składnik wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy i cukry jako nośnik, a także Liofilizowana kompozycja zawierająca lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik aktywny i przynajmniej jeden składnik wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

Liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak proteina, peptyd lub podobny jako składnik aktywny, i przynajmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

Liofilizowana kompozycja może być rozpuszczalna w wodzie, a także może zawierać jedną dawkę składnika aktywnego.

Liofilizowana kompozycja może być również kompozycją do przyjmowania przez wdychanie, przygotowaną przez liofilizowanie płynnego roztworu, zawierającego składniki w postaci nie-rozpuszczonej i mającą następujące właściwości (i) do (iii):

PL 209 876 B1 (i) ma postać niesproszkowanej bryły, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0.05 do 1.5, i (iii) ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość w zakresie od 1 do 300 m/s, korzystnie od 1 do 250 m/s i natężenie przepływu powietrza w zakresie od 17 ml/s do 15 l/s, korzystnie od 20 ml/s do 10 l/s.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu zawierającego drobne cząstki o średnicy odpowiedniej do przyjmowania przez wdychanie (sproszkowany preparat do przyjmowania przez wdychanie) przez inhalację, polega na wykonaniu liofilizowanej kompozycji, która jest umieszczana w pojemniku w postaci niesproszkowanej i rozpylenie jej na drobne cząstki. Sposób może być zrealizowany w pojemniku mieszczącym liofilizowaną kompozycję w postaci niesproszkowanej przez wykonanie wstępnie określonego uderzenia powietrza.

W szczególności, sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu według niniejszego wynalazku może być wykonany przez uderzenie powietrza mającego prędkość przynajmniej 1 m/s i natężenie przepływu przynajmniej 17 ml/s w niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję mającą wskaźnik rozdrobnienia równy przynajmniej 0.05, przygotowany przez liofilizowanie płynnego roztworu zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej, jak opisano szczegółowo powyżej. W ten sposób liofilizowana kompozycja w postaci niesproszkowanej może zostać przekształcona w sproszkowany preparat mający średnią średnicę cząstek 10 mikrometrów lub mniej, korzystnie 5 mikrometrów lub mniej lub we frakcję drobnych cząstek 10%-ową lub większą, korzystnie 20%-ową lub większą, korzystniej 25%-ową lub większą, a jeszcze korzystniej 30%-ową lub większą, a w szczególności 35%-ową lub większą.

Stosowane tutaj określenie średniej średnicy cząstek odnosi się do średniej średnicy cząstek zwykle przyjmowanej w przemyśle odnośnie środków do inhalacji. W szczególności, średnia średnica cząstek nie jest geometryczną średnią średnicą, ale aerodynamiczną średnią średnicą (masową medianą średnicy aerodynamicznej MMAD) chyba, że zostanie podane inaczej. Aerodynamiczna średnia średnica może zostać zmierzona tradycyjnymi sposobami. Na przykład, masowa mediana średnicy aerodynamicznej może zostać zmierzona przy użyciu miernika rozkładu rozmiarów suchych cząstek, wyposażonego w urządzenie Aerobreather, które jest modelem sztucznych płuc, podwójny wtryskiwacz, wielostopniowy wtryskiwacz płynu, rozpylacz udarowy typu Marple-Miller, kaskadowy rozpylacz udarowy typu Anderson lub podobne. Ponadto, skuteczność dostarczania cząstek do płuc rośnie proporcjonalnie do wzrostu udziału cząstek o masowej medianie aerodynamicznej średnicy równej 5 μτη lub mniej.

Frakcja drobnych cząstek, dawka drobnych cząstek itp., mierzona przez podwójny wtryskiwacz, wielostopniowy wtryskiwacz płynu, rozpylacz udarowy typu Marple-Miller, kaskadowy rozpylacz udarowy typu Andersen itp., pozwala określić sposób szacowania wielkości dawki, która może zostać dostarczona do płuc.

Sposób wytwarzania według niniejszego wynalazku może zostać wdrożony przez wprowadzenie do pojemnika płynnego roztworu zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej, wytworzenie liofilizowanej kompozycji w postaci niesproszkowanej przez liofilizowanie płynnego roztworu w postaci nierozpuszczonej i zastosowanie uderzenia powietrza, określonego powyżej, w wytworzoną liofilizowaną kompozycję przez wprowadzenie powietrza do pojemnika zawierającego wytworzoną kompozycję. W tym przypadku, proces liofilizacji i proces wytwarzania proszku z preparatu może być wykonywany przy użyciu tego samego pojemnika, dzięki czemu można uniknąć strat lub zanieczyszczenia, wynikających z rozdzielania.

Sposób wykonywania uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję nie jest ograniczony; jednakże korzystnie można go zastosować w układzie zawierającym inhalator proszkowy, który zostanie opisany poniżej.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie według niniejszego wynalazku charakteryzuje się również tym, że pacjent przyjmujący sproszkowany preparat może sam przygotować sproszkowany preparat do przyjmowania przez wdychanie w momencie użycia (inhalacji) przez rozpylenie liofilizowanej kompozycji umieszczonej w pojemniku na drobne cząstki mające średnicę odpowiednią do przyjmowania przez wdychanie.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu według niniejszego wynalazku obejmuje szczególne przykłady wykonania zdefiniowane poniżej.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie, obejmujący: wprowadzanie powietrza do pojemnika w celu wywołania uderzenia w opisaną wcześniej liofilizowaną kompozycję powietrzem mającego prędkość powietrza przynajmniej 1 m/s i natężenie przePL 209 876 B1 pływu powietrza przynajmniej 17 ml/s, przy użyciu urządzenia, które może wykonać takie uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w pojemniku, spowodowanie w ten sposób rozpylenia liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniejszą lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, liofilizowaną kompozycję, przygotowuje się przez liofilizowanie płynnego roztworu, zawierającego składniki w stanie nierozpuszczonym i mający następujące właściwości:

(i) ma postać niesproszkowanej bryły, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0.05 lub więcej, i (iii) ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek uderzenia powietrza.

Liofilizowaną kompozycję rozpyla się na drobne cząstki w pojemniku mającym objętość 0.2 do 50 ml, co realizuje się przez wykorzystanie urządzenia, zawierającego element mogący wykonać uderzenie powietrza o prędkości przynajmniej 2 m/s i natężeniu przepływu powietrza przynajmniej 17 ml/s w liofilizowaną kompozycję w pojemniku i wprowadzenie uderzającego powietrza do pojemnika mieszczącego liofilizowaną kompozycję.

W sposobie wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie wykorzystuje się urządzenie zawierające element, który może wykonać uderzenie powietrza o prędkości w zakresie od 1 do 300 m/s i natężeniu przepł ywu przynajmniej 17 ml/s w liofilizowaną kompozycję w pojemniku, i wprowadzić uderzają ce powietrze do pojemnika mieszczą cego liofilizowaną kompozycję, na przykład taki element, który może wykonać uderzenie powietrza o prędkości przynajmniej 1 m/s i natężeniu przepł ywu powietrza przynajmniej 20 ml/s w liofilizowaną kompozycję w pojemniku, i wprowadzić uderzają ce powietrze do pojemnika mieszczącego liofilizowaną kompozycję, albo element, który może wykonać uderzenie powietrza o prędkości przynajmniej 1 m/s i natężeniu przepływu powietrza w zakresie od 17 ml/s do 15 l/s w liofilizowaną kompozycję w pojemniku, i wprowadzić uderzające powietrze do pojemnika mieszczącego liofilizowaną kompozycję.

W sposobie wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie powoduje się rozpylenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki wykorzystując jako urządzenie inhalator proszkowy, w którym ilość powietrza wpuszczanego za każdym razem do pojemnika przy wykorzystaniu inhalatora proszkowego wynosi od 5 do 100 ml, przy czym natężenie przepływu powietrza przez otwór inhalacyjny, uzyskane przy zastosowaniu inhalatora proszkowego, wynosi od 5 do 300 l/min.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie obejmuje: wprowadzanie powietrza do pojemnika w celu wykonania uderzenia w liofilizowaną kompozycję powietrzem o prędkości w zakresie od 1 do 300 m/s korzystnie 1 do 250 m/s i natężeniu przepływu w zakresie od 17 ml/s do 15 l/s, korzystnie od 20 ml/s do 10 l/s wykorzystując urzą dzenie, które moż e wykonać takie uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w pojemniku, spowodowanie w ten sposób rozpylenia liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, przy czym liofilizowana kompozycja, przygotowana przez liofilizowanie płynnego roztworu, zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej i mająca następujące właściwości:

(i) ma postać niesproszkowanej bryły, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia w zakresie od 0.05 do 1.5, i (iii) ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniejszą lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek w wyniku uderzenia powietrza.

Inhalator proszkowy zastosowany do wykonania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie według niniejszego wynalazku jest urządzeniem stosowanym do rozpylania liofilizowanego preparatu (liofilizowanej kompozycji) który został umieszczony w postaci niesproszkowanej w pojemniku 1, a następnie umożliwienia użytkownikowi inhalacji sproszkowanego preparatu.

Dzięki posiadaniu elementu, który może wykonać takie uderzenie powietrza w niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję, że liofilizowana kompozycja może zostać rozpylona na drobne cząstki, i elementu dostarczającego, który może dostarczać użytkownikowi przez inhalację sproszkowaną liofilizowaną kompozycję, która została rozpylona na drobne cząstki, urządzenie może wykonywać zarówno rozpylanie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki jak i podawanie użytkownikowi sproszkowanej kompozycji przez inhalację. Należy zauważyć, że element dostarczający może także zostać użyty jako element do wprowadzenia powietrza wykonującego uderzenie powietrza do pojemnika 1 mieszczącego liofilizowaną kompozycję. Ponadto, element ten może także zostać użyty jako

PL 209 876 B1 element do odprowadzania z pojemnika 1 sproszkowanego preparatu, który został rozpylony na drobne cząstki w pojemniku 1. W układzie inhalowania proszkowego według niniejszego wynalazku, gdy urządzenie zawiera te elementy, może zostać użyte zarówno tradycyjne znane urządzenie jak i urządzenie, które zostanie opracowane w przyszłości.

W szczególności, element wykonujący uderzenie powietrza może zostać wykonany tak, że wprowadza powietrza mogące wykonać uderzenie jak powyżej do pojemnika 1 mieszczącego liofilizowaną kompozycję. Należy zauważyć, że ten element może zostać wymieniony na element, który może wykonać uderzenie powietrza mającego prędkość przynajmniej 1 m/s i natężenie przepływu powietrza przynajmniej 17 ml/s w liofilizowaną kompozycję w pojemniku. Przez wykorzystanie elementu dostarczającego lub poprzez te elementy, sproszkowany preparat, który został przygotowany do postaci odpowiedniej do przyjmowania przez wdychanie, może być podawany przez inhalację użytkownikowi takiemu jak pacjent. Należy zauważyć, że, na przykład komora lub kanał przepływu, w którym kompozycja jest rozpylana na drobne cząstki lub rozpraszana mogą być ponadto usytuowane w elemencie dostarczającym.

Omawiane urządzenia obejmują strumieniowe inhalatory proszkowe, takie jak przedstawione poniżej w i inhalatory proszkowe do auto-inhalacji, takie jak przedstawione poniżej.

Aktywny inhalator proszkowy wykorzystywany do rozpylania na drobne cząstki i inhalacji liofilizowanej kompozycji 2, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku 1, zawiera część igłową 5, mającą kanał 3 wtrysku strumienia powietrza, część igłową 5 mającą kanał 4 odprowadzania strumienia, elementy 9 podające sprężone powietrze, służące do dostarczania powietrza do kanału 3 wtrysku strumienia powietrza w części igłowej 5, i otwór inhalacyjny 6, który łączy się z kanałem 4 odprowadzania strumienia i jest tak wykonany, że korek 1a, który szczelnie zamyka pojemnik 1, jest przebijany przez części igłowe 5, łącząc kanał 3 wtrysku strumienia powietrza i kanał 4 odprowadzania strumienia z wnętrzem pojemnika 1 i powietrze jest tłoczone do pojemnika 1 z kanału 3 wtrysku strumienia powietrza, przy użyciu elementu 9 dostarczającego sprężone powietrze, powodując w ten sposób rozpylenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki przez uderzenie strumienia powietrza, i odprowadzając uzyskane drobne cząstki przez otwór inhalacyjny 6 i kanał 4 odprowadzania strumienia.

Inhalator proszkowy opisany powyżej, jest tak wykonany, że element 9 dostarczający sprężone powietrze jest manipulowany ręcznie i zawiera mieszek 10 mający otwór wlotowy 12 wyposażony w zawór wlotowy 11 i otwór wylotowy 14 wyposażony w zawór wylotowy 13, i przez ściśnięcie mieszka 10 i otwarcie w ten sposób zaworu wylotowego 13, kiedy zawór wlotowy 11 jest zamknięty, powietrze w mieszku 10 jest wtłaczane pod ciśnieniem do pojemnika 1 przez kanał 3 wtrysku strumienia powietrza w części igłowej 5, który łączy się z otworem wylotowym 14, a przez rozprężenie mieszka 10 przez sprężystą siłę cofającą, kiedy zawór wylotowy 13 zostaje zamknięty, a zawór wlotowy 11 zostaje otwarty, powietrze jest wprowadzane do mieszka 10, przy czym kanał 3 wtrysku strumienia powietrza i kanał 4 odprowadzania strumienia są wykonane w jednej części igłowej 5.

Bierny inhalator proszkowy wykorzystywany do inhalowania drobnych cząstek uzyskanych przez rozpylenie liofilizowanej kompozycji 2, który został umieszczony w postaci niesproszkowanej w pojemniku 1, zawiera część igłową 5, zawierającą kanał 16 zasysania, część igłową 5, zawierającą kanał 17 wprowadzania powietrza i otwór inhalacyjny 18, który łączy się z kanałem 16 zasysania, i jest tak wykonany, że kiedy korek 1a, który szczelnie zamyka pojemnik 1 zostanie przebity przez części igłowe 5, na skutek ciśnienia inhalacyjnego wytworzonego przez użytkownika powietrze z pojemnika 1 jest inhalowane przez otwór inhalacyjny 18, a jednocześnie powietrze z zewnątrz wpływa do pojemnika 1, w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał 17 wprowadzania powietrza i w wyniku tego liofilizowana kompozycja 2 jest rozpylana na drobne cząstki przez uderzenie wpływającego powietrza, a uzyskane drobne cząstki są odprowadzane przez kanał 16 zasysania i otwór inhalacyjny.

Inhalator proszkowy opisany powyżej, jest tak wykonany, że większa część liofilizowanej kompozycji 2 jest rozpylana na drobne cząstki i odprowadzana przez otwór inhalacyjny podczas jednej inhalacji użytkownika.

Inhalator proszkowy opisany powyżej ma kanał 16 zasysania i kanał 17 wprowadzania powietrza wykonane w jednej części igłowej 5.

Element dostarczający powietrze do pojemnika może być elementem, służącym do wprowadzania powietrza z zewnątrz pod normalnym ciśnieniem. Nie jest konieczne użycie sprężonego powietrza z pulweryzatora itp. Nie ma ograniczeń odnośnie elementu do wprowadzania powietrza z zewnątrz.

PL 209 876 B1

Na przykład, w przypadku gdy stosowany jest strumieniowy inhalator proszkowy (aktywny inhalator proszkowy) opisany powyżej, można zastosować element do sztucznego wprowadzania powietrza z zewnątrz do pojemnika 1 przez wtłaczanie. W przypadku, gdy stosowany jest inhalator proszkowy do auto-inhalacji (bierny inhalator proszkowy), można wykorzystać element do naturalnego wprowadzania powietrza zewnętrznego do pojemnika 1 przez ssanie, gdy użytkownik inhaluje, w wyniku wytwarzanego w pojemniku 1 podciśnienia. Ponadto, w poprzednim przypadku, to jest w strumieniowym inhalatorze proszkowym, sposób wprowadzania zewnętrznego powietrza do pojemnika 1 przez sztuczne wtłaczanie może być wykonywany ręcznie lub może to być sposób realizowany automatycznie przy użyciu urządzenia.

Inhalator proszkowy, niezależnie od rodzaju inhalatora, czy jest to aktywny inhalator proszkowy, czy bierny inhalator proszkowy, może rozpylać liofilizowaną kompozycję 2, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w pojemniku 1, na drobne cząstki wykorzystując uderzenie (ciśnienie strumienia) powietrza zewnętrznego, wprowadzanego do (wpływającego do) pojemnika 1 przez element wprowadzający powietrze.

Na przykład, można zastosować pojemnik 1 używany do liofilizowania bez ograniczeń odnośnie materiału, kształtu itp. Jako materiał, można użyć przykładowo takie tworzywa jak poliolefiny, takie jak polietylen, polipropylen lub polistyren, szkło, aluminium i podobne. Ponadto, odnośnie kształtu, można użyć przykładowo cylinder kołowy, kształt miseczki, graniastosłup wieloboczny (piramidę wieloboczną), na przykład graniastosłup trójkątny (piramidę trójkątną), graniastosłup kwadratowy (piramidę kwadratową), graniastosłup sześciokątny (piramidę sześciokątną) lub graniastosłup ośmiokątny (piramidę ośmiokątną).

W celu skutecznego osiągania odpowiednich wyników, objętość pojemnika 1 mieszczącego liofilizowaną kompozycję jest w zakresie od 0.2 do 50 ml, korzystnie od 0.2 do 25 ml i korzystniej od 1 do 15 ml. Ponadto jest pożądane, aby średnica wnętrza pojemnika 1 wynosiła od 2 do 100 mm, korzystnie od 2 do 75 mm, korzystniej od 2 do 50 mm.

Ponadto, ilość liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w pojemniku 1, korzystnie obejmuje dawkę jednostkową (jedną dawkę) lub wiele dawek, w szczególności od 2 do 3 dawek, składnika aktywnego. Korzystniej, jest to ilość obejmująca dawkę jednostkową (pojedynczą dawkę) składnika aktywnego. Ponadto, stosowana ilość liofilizowanej kompozycji 2 zmienia się zależnie od rodzaju i zawartości składnika aktywnego w liofilizowanej kompozycji 2, i jest wybrana jako odpowiednia z ilości, które mogą być inhalowane, przy czym nie ma tu szczególnych ograniczeń; jednakże ilość ta jest na ogół równa 30 mg lub mniej, korzystnie 20 mg lub mniej, korzystniej 10 mg lub mniej, w szczególności korzystnie 5 mg lub mniej.

Ponadto, uderzenie powietrza wytwarzane przez powietrze zewnętrzne, wprowadzane do pojemnika 1, jest określone przez natężenie przepływu powietrza wpływającego do pojemnika 1 podczas przynajmniej jednej lub wielu inhalacji pacjenta lub przez wytwarzaną w ten sposób prędkość powietrza. Nie ma tu szczególnych ograniczeń na wprowadzanie zewnętrznego powietrza przy natężeniu przepływu powietrza lub prędkości powietrza większych od podanych, oczywiście z takim zastrzeżeniem, że ograniczeniem jest trwałość pojemnika 1. Ogólnie natężenie przepływu powietrza dla jednej inhalacji dla osoby wynosi 5 do 300 l/min, a w szczególności 10 do 200 l/min. Ponadto, w przypadku inhalatora proszkowego, urządzenie może być stosowane tak, że ilość powietrza tłoczona za każdym razem wynosi od 5 do 100 ml, korzystnie od 10 do 50 ml. Korzystnie, można wyregulować tak urządzenie, że uderzenie powietrza, wytwarzane przy prędkości powietrza przynajmniej 1 m/s, jest kierowane na powierzchnię liofilizowanej kompozycji 2 umieszczonej w pojemniku 1. Korzystniej uderzenie powietrza jest uderzeniem wytwarzanym przy prędkości powietrza równej przynajmniej 2 m/s, a jeszcze korzystniej uderzenie jest wykonywane przy prędkości powietrza równej przynajmniej 5 m/s, a jeszcze korzystniej uderzenie jest wykonywane przy prędkości powietrza 10 m/s. Nie ma tu szczególnego ograniczenia dla górnej granicy prędkości uderzenie powietrza, ale uderzenie wykonane przy prędkości powietrza 300 m/s może być dane jako przykład. Górną granicą jest korzystnie uderzenie wykonane przy prędkości powietrza 250 m/s, korzystniej uderzenie wykonane przy prędkości powietrza 200 m/s, jeszcze korzystniej uderzenie wykonane przy prędkości powietrza 150 m/s.

Nie ma szczególnego ograniczenia odnośnie uderzenia powietrza, o ile jest ono wykonane przez powietrze mające prędkość wybraną dowolnie z zakresu od dolnego do górnego ograniczenia. Szczególnymi przykładami są uderzenia wykonywane przy prędkości powietrza z zakresu od 1 do 300 m/s, od 1 do 250 m/s, od 2 do 250 m/s, od 5 do 250 m/s, od 5 do 200 m/s, od 10 do 200 m/s lub od 10 do 150 m/s.

PL 209 876 B1

Tutaj, prędkość powietrza kierowanego na liofilizowaną kompozycję 2 może być mierzona w następujący sposób. Dla strumieniowego inhalatora proszkowego pokazanego później jako przykład wykonania nr 1, jest stosowany mechanizm, w którym powietrze zawarte w mieszku 10 jest tłoczone w kierunku liofilizowanej kompozycji 2 (liofilizowana kompozycja w postaci bryły: dalej określana także jako „liofilizowana bryła), przy czym powietrze jest wprowadzane do pojemnika 1 z kanału 3 wtrysku strumienia powietrza, wywołując w ten sposób uderzenie powietrza, po czym powstałe drobne cząstki są wypuszczane kanałem 4 odprowadzania strumienia. W tym przypadku, natężenie przepływu powietrza płynącego kanałem 3 wtrysku strumienia powietrza może być obliczone przez podzielenie ilości powietrza mieszczącego się w mieszku 10 przez czas, w którym powietrze jest dostarczane do pojemnika 1. Następnie przez podzielenie natężenia przepływu powietrza przez powierzchnię przekroju kanału wprowadzania powietrze do pojemnika, takiego jak kanał 3 wtrysku strumienia powietrza, można obliczyć prędkość powietrza, które uderza w liofilizowaną kompozycję 2 (liofilizowaną bryłę).

Prędkość powietrza (cm/s)= natężenie przepływu powietrza (ml=cm³/s) + powierzchnia przekroju kanału wprowadzania powietrza (cm²)

W szczególności, w przypadku na przykład strumieniowego inhalatora proszkowego tak zaprojektowanego, że średnica kanału 3 wtrysku strumienia powietrza jest 1.2 mm, średnica kanału 4 odprowadzania strumienia jest 1.8 mm, a ilość powietrza, znajdującego się w mieszku 10, jest równa około 20 ml, w przypadku gdy ilość powietrza znajdującego się w mieszku 10, równa około 20 ml, jest wtłaczana do pojemnika 1 z liofilizowaną kompozycją 2 z kanału 3 wtrysku strumienia powietrza w czasie około 0.5 sekundy, natężenie przepływu powietrze wynosi około 40 ml/s. Podzielenie tej wartości przez powierzchnię przekroju kanału 3 wtrysku powietrza (0.06 x 0.06 x 3.14 = 0.0113 cm²), daje 3540 cm/s. Prędkość powietrza wynosi więc około 35 m/s.

Ponadto, dla inhalatora proszkowego do auto-inhalacji pokazanego poniżej jako przykłady wykonania nr 2, 3 i 4, jest stosowany mechanizm, w którym powietrze wpływa z kanału 17 wprowadzania powietrza i uderza w liofilizowaną bryłę, a następnie powstałe drobne cząstki są wypuszczane kanałem 16 zasysania. Średnica kanału 17 wprowadzania powietrza i kanału 16 zasysania określają natężenie przepływu powietrza płynącego przez kanały. Prędkość powietrza uderzającego w liofilizowaną kompozycję 2 w pojemniku 1 może być obliczona przez pomiar natężenia przepływu powietrza płynącego przez kanał 17 wprowadzania powietrza i podzielenie go przez powierzchnię przekroju kanału 17 wprowadzania powietrza.

Prędkość powietrza (cm/s) = natężenie przepływu powietrza (ml=cm³/s) + powierzchnia przekroju kanału 17 wprowadzającego powietrze (cm²).

W szczególności, natężenie przepływu powietrza płynącego przez kanał 17 wprowadzania powietrza może być mierzona przez zainstalowanie inhalatora proszkowego zawierającego pojemnik 1 w szczelinie urządzenia A (podwójny wtryskiwacz) jak wspomniano w Europejskiej Farmakopei (Suplement trzeciego wydania 2001, str. 113-115), i wykorzystując przepływomierz (KOFLOC DPM-3).

Na przykład, w przypadku inhalatora proszkowego do autoinhalacji zaprojektowanego tak, że średnica kanału 17 wprowadzania powietrza jest równa 1.99 mm i średnica kanału 16 zasysania jest równa 1.99 mm, w przypadku gdy natężenie przepływu powietrza płynącego przez kanał 17 wprowadzania powietrza, zmierzone przy użyciu przepływomierza (KOFLOC DPM-3), jest równe 17.7 l/min, to jest 295 ml/s, prędkość powietrza można obliczyć przez podzielenie tej wartości przez powierzchnię przekroju poprzecznego kanału 17 wprowadzania powietrza (0.0995 x 0.0995 x 3.14 = 0.0311 cm²) (9486 cm/s, to jest 95 m/s).

Ponadto, przynajmniej 17 ml/s może być dane jako przykład natężenia przepływu powietrza, uderzającego w liofilizowaną kompozycję 2 znajdującą się w pojemniku 1. Natężenie przepływu powietrza jest korzystnie równe przynajmniej 20 ml/s, korzystniej przynajmniej 25 ml/s. Nie ma tu szczególnego ograniczenia na górną granicę natężenia przepływu powietrza, ale można podać przykładowo wartość 900 l/min. Tą górną granicą jest korzystnie 15 l/s, korzystniej 10 l/s, jeszcze korzystniej 5 l/s, jeszcze korzystniej 4 l/s, a szczególnie korzystnie 3 l/s. W szczególności, natężenie przepływu powinno być zawarte pomiędzy ograniczeniami dolnym i górnym, wybranymi odpowiednio z powyższych wartości. Nie ma tu szczególnego ograniczenia, jednakże można podać przykładowe zakresy: od 17 ml/s do 15 l/s, od 20 ml/s do 10 l/s, od 20 ml/s do 5 l/s, od 20 ml/s do 4 l/s, od 20 ml/s do 3 l/s, i od 25 ml/s do 3 l/s.

Ponadto, jako środek do zwiększania ciśnienie uderzającego powietrza wprowadzanego z zewnątrz, inhalator proszkowy zastosowany w niniejszym wynalazku może zawierać element do odprowadzania strumienia przez otwór wylotowy 14, korzystnie o małej średnicy, jak szczegółowo wyjaśniono

PL 209 876 B1 poniżej, kanału przepływu w sąsiedztwie liofilizowanej kompozycji umieszczonej na dnie pojemnika 2, na przykład część igłową 5, zawierającą kanał 17 wprowadzania powietrza lub kanał przepływu strumienia powietrza jak opisano poniżej w opisie przykładów wykonania. Korzystny zakres średnicy otworu wylotowego kanału przepływu zależy od rozmiaru pojemnika 1 i innych parametrów. Nie ma tu szczególnego ograniczenia, przykładowo, średnica otworu może być w zakresie od 0.3 do 10 mm, korzystnie od 0.5 do 5 mm, korzystniej od 0.8 do 5 mm, najkorzystniej od 1 do 4 mm.

Liofilizowana kompozycja umieszczona w postaci niesproszkowanej w pojemniku 1 może być rozpylana na drobne cząstki przez wprowadzanie powietrza do pojemnika 1. Tutaj zakres rozpylania na drobne cząstki powinien być taki, aby średnice cząstek były odpowiednie do przyjmowania przez wdychanie, przykładowo średnice cząstek równe 10 μm lub mniej, korzystnie 5 μm lub mniej.

Stosowany w niniejszym wynalazku inhalator proszkowy obejmuje przykłady wykonania określone w następujących punktach:

Inhalator proszkowy do przyjmowania przez wdychanie jest urządzeniem stosowanym do rozpylania liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku 1, na drobne cząstki, i przyjmowanie powstałych drobnych cząstek przez użytkownika przez inhalację oraz zawiera część igłową 5, zwierającą kanał 3 wtrysku strumienia powietrza, część igłową 5, zawierającą kanał 4 odprowadzania strumienia, element 9 dostarczający sprężone powietrze, służący do dostarczania powietrza do kanału przepływu strumienia powietrza we wspomnianej części igłowej 5, i otwór inhalacyjny 6, który łączy się z kanałem 4 odprowadzania strumienia wspomnianej części igłowej 5, a korek 1a, który szczelnie zamyka pojemnik 1, jest przebijany przez części igłowe 5, łącząc w ten sposób kanał 3 wtrysku strumienia powietrza i kanał 4 odprowadzania strumienia z wnętrzem pojemnika 1 i powietrze jest wtłaczane do pojemnika 1 z kanału przepływu strumienia powietrza, przy użyciu elementu 9 dostarczającego sprężone powietrze, powodując rozpylenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki przez uderzenie strumienia powietrza, i odprowadzenie uzyskanych z otworu inhalacyjnego drobnych cząstek kanałem 4 odprowadzania strumienia, przy czym liofilizowana kompozycja jest rozpylana na drobne cząstki i wypuszczana przez otwór inhalacyjny poprzez wtłaczanie powietrza do pojemnika 1.

Liofilizowana kompozycja jest w inhalatorze rozpylana na drobne cząstki tak, że średnia średnica cząstki wynosi 10 mikrometrów lub mniej, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, i jest odprowadzana przez otwór inhalacyjny poprzez wtłaczanie powietrza do wymienionego pojemnika 1, zaś kanał 1 wtrysku strumienia powietrza i kanał 4 odprowadzania strumienia są wykonane w jednej części igłowej 5.

Inhalator proszkowy do przyjmowania przez wdychanie jest urządzeniem stosowanym do rozpylania liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku 1, na drobne cząstki, i przyjmowania powstałych drobnych cząstek przez użytkownika przez inhalację oraz zawiera część igłową 5, zawierającą kanał zasysania 16, przy czym część igłowa 5, zawiera kanał 17 wprowadzania strumienia powietrza, i otwór inhalacyjny 18, który łączy się z kanałem zasysania 16 strumienia i jest wykonany tak, że w stanie, w którym zamykający wymieniony pojemnik 1 korek 1a został przebity przez części igłowe 5, w wyniku działania ciśnienia inhalacji wytworzonego przez użytkownika, powietrze z pojemnika 1 jest inhalowane przez otwór inhalacyjny 18, a w tym samym czasie zewnętrzne powietrze wpływa do pojemnika 1, w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał wprowadzania 17 strumienia powietrza, i w wyniku tego liofilizowana kompozycja jest rozpylana na drobne cząstki przez uderzenie wpływającego powietrza i uzyskane drobne cząstki są odprowadzane otworem inhalacyjnym 18 przez kanał zasysania 16, przy czym liofilizowana kompozycja jest rozpylana na drobne cząstki i odprowadzana przez otwór inhalacyjny podczas jednej inhalacji użytkownika.

Liofilizowana kompozycja jest rozpylana na drobne cząstki, tak, że średnia średnica cząstki wynosi 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, i jest odprowadzany przez otwór inhalacyjny podczas inhalacji użytkownika, a kanał 16 zasysania i kanał 17 wprowadzania powietrza są wykonane w jednej części igłowej 5.

Ten inhalator proszkowy do przyjmowania przez wdychanie zawiera:

Uchwyt 22 do trzymania pojemnika 1, który jest zamknięty korkiem 1a i zawiera liofilizowaną kompozycję w postaci niesproszkowanej bryły, przeznaczoną do rozpylenia na drobne cząstki przez uderzenie powietrza, element do wykonania uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję w pojemniku 1 i zasysania liofilizowanej kompozycji w postaci sproszkowanej, po rozpyleniu kompozycji na drobne cząstki przez uderzenie powietrza z pojemnika 1,

PL 209 876 B1 część igłową 5, zawierającą kanał 16 zasysania strumienia, służący do zasysania liofilizowanej kompozycji z pojemnika 1 i kanał 17 wprowadzania strumienia powietrza do wprowadzania powietrza zewnętrznego do pojemnika 1, otwór 31 zasysania, który łączy się z kanałem 16 zasysania strumienia części igłowej 5, część prowadzącą 23 do prowadzenia uchwytu 22 w kierunku osiowym części igłowej 5, część roboczą 24 uchwytu 22, zawierającą mechanizm, który, gdy pojemnik 1 jest trzymany w uchwycie 22, umożliwia przesuwanie pojemnika 1 w stronę końca igły części igłowej 5, w celu przebicia korka 1a pojemnika 1 końcem igły, i cofa pojemnik 1 od wymienionego końca igły, w celu oddzielenia korka 1a pojemnika 1 od końca igły, i element regulacyjny, który reguluje działanie mechanizmu, i jest wykonany tak, że element regulacyjny może działać pod wpływem siły mniejszej niż siła potrzebna mechanizmowi do przekłucia korka 1a pojemnika 1 częścią igłową 5 i obudowę 21, która podtrzymuje część igłową 5 i j est wyposażona w otwór zasysający 31, część prowadzącą 23 i część roboczą 24 uchwytu 22 i jest wykonany tak, że w stanie, w którym korek 1a został przekłuty przez część igłową 5, w celu połączenia kanału 16 zasysania strumienia i kanału 17 wprowadzania strumienia powietrza części igłowej 5 z wnętrzem pojemnika 1 i umieszczenia końca kanału 17 wprowadzania powietrza przy liofilizowanej kompozycji, na skutek ciśnienia inhalacyjnego wytwarzanego przez użytkownika, powietrze z pojemnika 1 jest inhalowane przez otwór zasysający 31. i powietrze wpływa do pojemnika 1 przez kanał 17 wprowadzania strumienia powietrza, wykonując w ten sposób uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w pojemniku 1.

Obudowa inhalatora jest wykonana w kształcie rurowym, otwór zasysający 31 jest wykonany na końcu obudowy, komora obudowy, w której umieszczany jest pojemnik 1 poprzez uchwyt 22, jest wykonana w obudowie, część igłowa 5 jest umieszczona w obudowie tak, że koniec igły jest skierowany w stronę komory 20 obudowy, a otwór wprowadzający, służący do wprowadzania powietrza zewnętrznego, który jest połączony z kanałem 17 wprowadzania strumienia powietrza w części igłowej 5, jest wykonany w ściance obudowy, zaś uchwyt 22 jest przesuwany do przodu i do tyłu w kierunku osiowym obudowy w komorze 20 obudowy, przy użyciu wymienionej części roboczej 24 uchwytu 22.

Obudowa jest utworzona z obudowy 26 głównego korpusu, w którym wykonany jest otwór 25 do wyjmowania/wkładania pojemnika 1 w położeniu, w którym uchwyt 22 jest wycofany i z pokrywy 27 otworu 25 do wyjmowania/wkładania, połączonej z obudową 26 głównego korpusu za pomocą zawiasu 40.

Część robocza uchwytu 22 zawiera mechanizm, który przesuwa uchwyt 22 w stronę końca igły części igłowej 5, gdy pokrywa 27 jest opuszczona, w celu zamknięcia otworu 25 do wyjmowania/wkładania, i cofa uchwyt 22 od końca igły, gdy pokrywa 27 jest podniesiona, w celu odsłonięcia otworu 25 do wyjmowania/wkładania, przy czym pokrywa 21 jest stosowana jako część robocza mechanizmu.

Układ inhalowania proszkowego do przyjmowania przez wdychanie według niniejszego wynalazku jest układem, który łączy liofilizowaną kompozycję mającą taki skład, że przez uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję, która występuje w postaci niesproszkowanej, po liofilizowaniu w pojemniku i który nie był poddawany procesowi takiemu jak rozpylanie, liofilizowana kompozycja może zostać rozpylona w pojemniku na drobne cząstki o średniej średnicy 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek i urządzenie do inhalowania zawierające zalecany element. Zgodnie z tym układ inhalowania proszkowego do przyjmowania przez wdychanie umożliwia, aby sam użytkownik rozpylił w momencie użycia (w czasie inhalacji) liofilizowana kompozycja, która otrzymała w postaci niesproszkowanej, w sproszkowany preparat zawierający drobne cząstki o średniej średnicy 10 mikrometrów lub mniej lub 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, który jest preparatem odpowiednim do przyjmowania przez wdychanie i przyjął (pobrał) sproszkowany preparat.

W celu skutecznego uzyskiwania odpowiednich wyników przy pomocy układu do inhalowania proszku do przyjmowania przez wdychanie, istotne jest wybranie odpowiedniego składu liofilizowanej kompozycji, urządzenia inhalującego, pojemnika itd.

Korzystne jest stosowanie kompozycji liofilizowanej, która jest przygotowywana przez liofilizowanie płynnego roztworu, zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej i posiada następujące właściwości (i) do (iii):

(i) ma postać niesproszkowanej bryły, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia równy 0.05 lub więcej i

PL 209 876 B1 (iii) ulega rozpyleniu na drobne cząstki o średniej średnicy 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po uderzeniu powietrza o prędkości przynajmniej 1 m/s i natężeniu przepływu równym przynajmniej 17 ml/s.

Liofilizowana kompozycja jest poddawana procesowi liofilizacji w pojemniku, w którym jest przechowywany. Ilość liofilizowanej kompozycji umieszczonej w pojemniku jest korzystnie ilością obejmującą jednostkową dawkę (pojedynczą dawkę) lub liczne dawki, w szczególności 2 lub 3 dawki, składnika aktywnego. Korzystniej, ilość obejmująca jednostkową dawkę (pojedynczą dawkę) aktywnego składnika. Ponadto, konkretna ilość liofilizowanej kompozycji, umieszczana w pojemniku, zmienia się zależnie od rodzaju i zawartości aktywnego składnika w liofilizowanej kompozycji i jest dobierana odpowiednio z ilości, która może być inhalowana, przy czym nie ma tutaj szczególnych ograniczeń; jednakże ilość ta jest równa ogólnie 30 mg lub mniej, korzystnie 20 mg lub mniej, bardziej korzystnie 10 mg lub mniej, szczególnie korzystnie 5 mg lub mniej.

Jako inhalator proszkowy można korzystnie przyjąć urządzenie zawierające element do wykonywania uderzenia powietrza (lub element do wprowadzania powietrza) i element do odprowadzania drobnych cząstek (lub element do przyjmowania przez inhalację), w którym element do wprowadzania powietrza (element wprowadza powietrze do pojemnika, który mieści niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję i liofilizowana kompozycja jest rozpylana na drobne cząstki przy użyciu uderzenia (ciśnienia strumienia) powietrza, które zostało wprowadzone (wpłynęło) do pojemnika, a następnie, wykorzystując element do odprowadzania drobnych cząstek, zestaw rozpylony na drobne cząstki przez element jest odprowadzany z pojemnika. Następnie drobne cząstki są bezpośrednio przyjmowane przez użytkownika.

Układ do inhalacji proszkowej odpowiedni do przyjmowania przez wdychanie według niniejszego wynalazku zawiera pojemnik 1 mieszczący liofilizowaną kompozycję i inhalator proszkowy, zastosowane razem w czasie inhalacji. Innymi słowy, układ inhalacji proszku według wynalazku, przynajmniej gdy jest stosowany do inhalacji, zawiera pojemnik 1 mieszczący liofilizowaną kompozycję i inhalator proszkowy.

W układzie według niniejszego wynalazku wprowadza się powietrze do pojemnika 1, mieszczącego liofilizowaną kompozycję, wykorzystując inhalator proszkowy do wykonania uderzenia powietrza mającego prędkość przynajmniej 1 m/s i natężenie przepływu przynajmniej 17 ml/s w liofilizowaną kompozycję w pojemniku 1. W ten sposób można uzyskać sproszkowany preparat, mający rozmiary cząstek odpowiednie do przyjmowania przez wdychanie przez inhalację lub mający frakcję drobnych cząstek, która może być użyta skutecznie do przyjmowania przez wdychanie przez inhalację.

Przykłady średnic cząstek odpowiednich do przyjmowania przez wdychanie przez inhalację, obejmują średnią średnicę cząstek, w szczególności aerodynamiczną średnią średnicę cząstek (masową medianę aerodynamicznej średnicy, MMAD) równą 10 mikrometrów lub mniej, korzystnie 5 mikrometrów lub mniej. Efektywny udział cząstek (frakcja drobnych cząstek), użytych skutecznie w przyjmowaniu przez wdychanie przez inhalację, jest równy przynajmniej 10%, korzystnie przynajmniej 20%, bardziej korzystnie 25%, jeszcze bardziej korzystnie przynajmniej 30%, a w szczególności korzystnie przynajmniej 35%.

Ponadto, układ umożliwia przyjmowanie przez wdychanie przez inhalację uzyskanego sproszkowanego preparatu bezpośrednio użytkownikowi. Dlatego układ inhalowania proszku do przyjmowania przez wdychanie według wynalazku jest układem do wytwarzania sproszkowanego preparatu odpowiedniego do przyjmowania przez wdychanie, a jednocześnie układem do wdychanego przyjmowania preparatu proszkowego przez użytkownika.

Układ do inhalowania proszkowego do przyjmowania przez wdychanie, wykorzystuje połączenie:

(1) pojemnika 1 mieszczącego liofilizowaną kompozycję, która jest przygotowany przez liofilizowanie roztworu płynnego, zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej i ma następujące właściwości:

(1) postać niesproszkowanej bryły, (ii) wskaźnik rozdrobnienia 0.05 lub większy, i (iii) właściwość ulegania rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po uderzeniu powietrza mającego prędkość przynajmniej 1 m/s i natężenie przepływu przynajmniej 17 ml/s; i (2) urządzenie zawierające element, który może wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w pojemniku 1 i element do odprowadzania sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, która została rozpylona na drobne cząstki.

PL 209 876 B1

Pojemnik 1 mieszczący liofilizowaną kompozycję zawiera pojedynczą dawkę składników aktywnych.

Liofilizowana kompozycja do wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie przez inhalację, ma następujące właściwości:

Do wytwarzania sproszkowanej liofilizowanej kompozycji do przygotowania preparatu proszkowego do przyjmowania przez wdychanie używa się płynny roztwór, zawierający składniki w postaci nierozpuszczonej opisanego powyżej.

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis niniejszego wynalazku, przedstawiając przykłady; jednakże, wynalazek nie jest ograniczony do tych przykładów.

W następujących przykładach, wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej, liofilizowanej kompozycji (liofilizowana bryła) według wynalazku, i frakcja drobnych cząstek (%), która jest wskaźnikiem, umożliwiającym oszacowanie ilości dostarczonego do płuc, wytworzonego sproszkowanego preparatu, były obliczone według następujących opisanych poniżej metod.

1.0 ml n-heksanu został delikatnie wlany po ściance pojemnika na przygotowaną niesproszkowaną kompozycję liofilizowaną (liofilizowaną bryłę), i wykonano mieszanie przez około 10 sekund przy 3000 obrotach na minutę wykorzystując Automatyczne Mieszadło Laboratoryjne NS-8 (wytwarzane przez firmę Pasolina). Uzyskana mieszanina została wstawiona do komory UV (wytwarzanej przez Shimadzu GLC Center) o długości drogi optycznej 1 mm i szerokości drogi optycznej 10 mm, a następnie natychmiast zmierzono zmętnienie mieszaniny przy pomiarowej długości fali 500 nm wykorzystując spektrofotometr (UV-240, wytwarzany przez Shimadzu Corporation). Wartość uzyskana przez podzielenie uzyskanego zmętnienia przez całkowitą ilość substancji (całkowita ilość (ciężar) składnika aktywnego i nośnika) została przyjęta jako wskaźnik rozdrobnienia.

Pojemnik wypełniony przygotowaną niesproszkowaną kompozycją liofilizowaną został zainstalowany w inhalatorze proszkowym i wykorzystując urządzenie, skierowano na zestaw zalecane uderzenie powietrza, a wytworzony w ten sposób sproszkowany preparat został wypuszczony bezpośrednio do aparatu A (podwójny wtryskiwacz wytwarzany przez firmę Copley, Wielka Brytania) jak wspomniano w Europejskiej Farmakopei (Suplement trzeciego wydania 2001, str. 113-115). Następnie rozpuszczalniki zostały zebrane w stopniu 1 i w stopniu 2 aparatu, i składnik aktywny zawarty w każdym rozpuszczalniku w stopniu 1 lub stopniu 2 był analizowany wykorzystując odpowiedni sposób zgodny z typem składnika aktywnego w liofilizowanej kompozycji, na przykład sposób bioanalizy HPLC (patrz informacja Lucasa i innych. (Pharm. Res., 15 (4), 562-569 (1998)) i informacja Iidy i innych. (Yakugaku Zasshi, 119 (10), 752-762 (1999)). Frakcja, która może być uznana jako dostarczana do płuc, jest zawarta w stopniu 2 (średnica aerodynamiczna cząstki uzyskanej w tej frakcji jest równa 6.4 μm lub mniej); udział składnika aktywnego, który osiąga stopień 2 i jest tam zebrany, jest ogólnie zwany frakcją drobnych cząstek (ilość, która może być uznana jako dostarczana do płuc), i jest przyjmowany jako wzorzec dla oceny przydatności inhalacji do przyjmowania przez wdychanie.

W Przykładach i Przykładach Porównawczych podanych poniżej mierzono ilość składników aktywnych w stopniu 1 i stopniu 2 i ciężar składnika aktywnego w stopniu 2 był dzielony przez całkowity ciężar wypuszczanych składników aktywnych (całkowity ciężar składników aktywnych zawartych w stopniu 1 i stopniu 2: poniżej określany także jako „Stopień 1 + Stopień 2) w celu obliczenia frakcji drobnych cząstek. Ponadto, jako reguła w Europejskiej Farmakopei, gdy wykorzystuje się podwójny wtryskiwacz (produkowany przez firmę Copley z Wielkiej Brytanii), jest wymagane, aby ssanie było wykonywane przy natężeniu przepływu zasysanego powietrza równym 60 l/min, to jest 1 l/s, a więc w poniższych przykładach i przykładach porównawczych było to przestrzegane.

Opis przykładu wykonania strumieniowego inhalatora proszkowego zastosowanego w wynalazku zostanie teraz przedstawiony w odniesieniu do fig. 1.

Inhalator proszkowy jest urządzeniem ze strumieniem powietrza, służącym do rozpylania na drobne cząstki i dostarczenia do płuc jednej lub wielu dawek niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji 2 umieszczonej na dnie pojemnika 1, i zawiera część igłową 5, która ma kanał 3 wtrysku strumienia powietrza i kanał 4 odprowadzania strumienia, element wciągania powietrza 7, który ma otwór inhalacyjny 6 i jest połączony z podstawą części igłowej 5, rurową osłonę zabezpieczającą 8, która otacza część igłową 5 i także trzyma pojemnik 1 i element 9 dostarczający sprężone powietrze.

Element 9 dostarczający sprężone powietrze jest ręcznie obsługiwany i zawiera rurowy mieszek 10. W mieszku 10 jest umieszczony otwór wlotowy 12, wyposażony w zawór wlotowy 11, i otwór wylotowy 14, wyposażony w zawór wylotowy 13. Otwór wylotowy 14 jest połączony z otworem łączącym 15 utworzonym w podstawie kanału 3 wtrysku strumienia powietrza części igłowej 5, i łączy się z kanałem 3 wtrysku strumienia powietrza. Przez przyłożenie siły ściskającej do mieszka 10, a więc ściPL 209 876 B1 skając mieszek 10 w stanie, w którym zawór wlotowy 11 jest zamknięty, a zawór wylotowy 13 jest otwarty, powietrze z mieszka 10 jest tłoczone do pojemnika 1 przez otwór wylotowy 14 i kanał 3 wtrysku strumienia powietrza. Z drugiej strony, gdy siła ściskająca jest zwolniona, mieszek 10 rozpręża się w wyniku działania elastycznej siły cofającej mieszka 10, i w stanie, w którym zawór wylotowy 13 jest zamknięty, a zawór wlotowy 11 otwarty, powietrze jest wprowadzane do mieszka 10.

Podczas stosowania inhalatora proszkowego, jak pokazano na Fig. 1, pojemnik 1 jest włożony do rurowej osłony zabezpieczającej 8 i korek 1a pojemnika 1 jest przekłuty przez część igłową 5, w wyniku czego kanał 3 przepływu strumienia powietrza i kanał 4 wypuszczania powietrza są połączone z wnętrzem pojemnika 1. W tym stanie, jeżeli mieszek 10 elementu dostarczającego sprężone powietrze 9 jest ściśnięty w celu wtłoczenia powietrza przez otwór wylotowy 14, wówczas powietrze przepływa przez kanał 3 wtrysku strumienia powietrza i jest odprowadzane przez koniec części igłowej 5 w stronę liofilizowanej kompozycji 2 w pojemniku 1, i w wyniku powstałego uderzenia powietrza liofilizowana kompozycja 2 jest rozpylana na drobne cząstki, które następnie przepływają przez kanał 4 odprowadzania powietrza części igłowej 5 i są odprowadzane przez otwór inhalacyjny 6 elementu wciągania powietrza 7. Użytkownik (pacjent) inhaluje drobne cząstki z otworu inhalacyjnego 6 elementu wciągania powietrza, dzięki czemu drobne cząstki liofilizowanej kompozycji 2 są dostarczane do płuc użytkownika (pacjenta). Nie ma ograniczeń odnośnie materiału korka 1a pojemnika 1, stosowanego w wynalazku, i może być wybrany z materiałów zwykle stosowanych na korek pojemnika zawierającego lek lub związek chemiczny, takich jak guma, tworzywo sztuczne, aluminium itp.

W przypadku strumieniowego inhalatora proszkowego, ilość powietrza w strumieniu jest ustalana na około 20 ml, objętość pojemnika 1 około 5 ml, średnica (otworu) kanału przepływu strumienia powietrza 3 około 1.2 mm, a średnica (otworu) kanału 4 odprowadzania strumienia około 1.8 mm.

Należy jednakże zanotować, że nie ma w tym zakresie ograniczeń. Korzystny zakres średnic otworów kanału 3 wtrysku strumienia powietrza i kanału 4 odprowadzania strumienia zależy od rozmiarów pojemnika 1 i innych parametrów. Odpowiednie średnice otworów mogą być wybrane z zakresu od 0.3 do 10 mm, korzystnie od 0.3 do 7 mm, korzystniej od 0.5 do 5 mm.

Ponadto, odnośnie elementu dostarczającego sprężone powietrze 9, odprowadzana ilość drobnych cząstek, wymagana dla przyjmowania przez inhalację, może być regulowana przez dopasowanie prędkości ściskania mieszka 10. Regulacja może także być wykonana tak, aby strumień powietrza rozpylał na drobne cząstki większość liofilizowanej kompozycji 2.

Zostanie teraz przedstawiony, w odniesieniu do fig. 2, opis przykładu wykonania (pierwszego przykładu wykonania) inhalatora proszkowego do auto-inhalacji, zastosowanego w niniejszym wynalazku. Inhalator proszkowy pokazany na fig. 2 zawiera część igłową 5, zawierającą kanał 16 zasysania strumienia i kanał 17 wprowadzania strumienia, rurową osłonę zabezpieczającą 8 i element wciągania powietrza 19, który ma otwór inhalacyjny 18 i łączy się z kanałem 16 zasysania strumienia 16. Element wciągania powietrza 19 jest połączony z podstawą kanału 16 zasysania części igłowej 5.

Podczas stosowania inhalatora proszkowego pokazanego na fig. 2, pojemnik 1 jest włożony do rurowej osłony zabezpieczającej 8 i korek 1a pojemnika 1 jest przebijany przez część igłową 5, w wyniku czego kanał 16 zasysania strumienia i kanał 17 wprowadzania strumienia są połączone z wnętrzem pojemnika 1. W tym stanie, na skutek ciśnienia inhalacji, wytworzonego przez użytkownika (pacjenta), powietrze z pojemnika 1 jest zasysane przez otwór inhalacyjny 18 i kanał 16 zasysania strumienia, a jednocześnie powietrze zewnętrzne wpływa do pojemnika 1, w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał 17 wprowadzania powietrza. W tym momencie, liofilizowana kompozycja 2 jest przetwarzana na drobne cząstki w wyniku uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję 2, i wytworzone drobne cząstki są dostarczane do płuc użytkownika (pacjenta) przez otwór inhalacyjny 18 i kanał 16 zasysania strumienia.

Ponadto, w przypadku inhalatora proszkowego tego typu, wykonywane są takie ustawienia, aby większość liofilizowanej kompozycji 2 była rozpylana na drobne cząstki i wypuszczana przez otwór inhalacyjny 18 podczas jednej inhalacji użytkownika (pacjenta). Przyjmuje się, że natężenie przepływu powietrza przy jednej inhalacji użytkownika (pacjenta) jest równe od 5 do 300 l/min, korzystnie od 10 do 200 l/min, korzystniej od 10 do 100 l/min, ale konstrukcja inhalatora proszkowego do auto-inhalacji może być odpowiednio zmodyfikowana, uwzględniając zdolność oddechową użytkownika (pacjenta), wykorzystującego urządzenie. W inhalatorze proszkowym pokazanym na fig. 2, zgodnie ze zdolnością oddechową użytkownika (pacjenta), objętość pojemnika została ustalona na około 10 ml, a średnica otworu kanału 17 wprowadzania strumienia i kanału 16 zasysania strumienia została ustalona na około 1.5 mm. W wyniku takich ustawień liofilizowana kompozycja 2 jest rozpylana na drobne cząstki

PL 209 876 B1 i wypuszczana przez otwór inhalacyjny 18, nie zostawiając żadnych pozostałości podczas jednej inhalacji użytkownika (pacjenta).

Zostanie teraz przedstawiony, odnośnie fig. 3, opis przykładu wykonania (drugiego przykładu wykonania) inhalatora proszkowego do auto-inhalacji, zastosowanego w wynalazku. Inhalator proszkowy pokazany na fig. 3 jest taki sam jak strumieniowy inhalator proszkowy pokazany na fig. 1 z mieszkiem 10 zastosowanym do dostarczania sprężonego powietrza pobieranego przez otwór łączący 15. Kanał 4 odprowadzania powietrza strumieniowego inhalatora proszkowego z fig. 1 odpowiada kanałowi 16 zasysania strumienia, kanał 3 wtrysku strumienia powietrza - kanałowi 17 wprowadzania strumienia, a element wciągania powietrza 7, zawierający otwór inhalacyjny 6 - elementowi wciągania powietrza 19, zawierającemu otwór inhalacyjny 18.

Przy stosowaniu omawianego inhalatora proszkowego do auto-inhalacji, zasadnicze operacje są takie same jak przy inhalatorze proszkowym pokazanym na fig. 2. Na skutek ciśnienia inhalacji, wytworzonego przez użytkownika (pacjenta), powietrze w pojemniku 1 jest zasysane przez otwór inhalacyjny 18 i kanał 16 zasysania strumienia, a jednocześnie powietrze zewnętrzne wpływa do pojemnika 1, w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał 17 wprowadzania strumienia. Liofilizowana kompozycja 2 jest rozpylana na drobne cząstki wytworzone przez uderzenie powietrza, wywołane wciągnięciem powietrza. Wytworzone drobne cząstki są dostarczane do płuc użytkownika (pacjenta) przez otwór inhalacyjny 18. Jak wspomniano powyżej, natężenie przepływu powietrza dla jednej inhalacji użytkownika (pacjenta) jest ogólnie rzędu 5 do 300 l/min.; jednakże, dla inhalatora proszkowego pokazanego na fig. 3, zgodnie ze zdolnością oddechową użytkownika (pacjenta), objętość pojemnika została ustalona na około 5 ml, średnica otworu kanału 17 wprowadzania powietrza na około 1.2 mm, a średnica otworu kanału 16 zasysania strumienia na około 1.8 mm. W wyniku takich ustawień liofilizowana kompozycja 2 jest rozpylana na drobne cząstki i wypuszczany przez otwór inhalacyjny 18 podczas jednej inhalacji użytkownika (pacjenta).

Jeżeli inhalator proszkowy do auto-inhalacji jest skonstruowany w ten sposób, to przez wymienne instalowanie elementów dostarczających sprężone powietrze 9, takich jak mieszek 10 w otworze łączącym 15, inhalator proszkowy do auto-inhalacji może być przekształcony na typ strumieniowy. Pojedynczy inhalator proszkowy może więc być stosowany albo jako typ do auto-inhalacji, albo jako typ strumieniowy, zależnie od potrzeb.

Każdy z wyżej wymienionych inhalatorów proszkowych, niezależnie od tego czy jest typu do autoinhalacji czy typu strumieniowego, może być skonstruowany tak, że jest możliwe wybranie i ustalenie wielkości uderzenia powietrza tak, aby liofilizowana kompozycja była rozpylana na drobne cząstki o średniej średnicy 10 mikrometrów lub mniej, korzystnie 5 mikrometrów lub mniej, i był wypuszczany w całości.

Zostanie teraz przedstawiony, w odniesieniu do fig. od 4 do 10, opis przykładu wykonania (trzeciego przykładu wykonania) inhalatora proszkowego do auto-inhalacji, zastosowany w niniejszym wynalazku. Fig. 4 przedstawia widok perspektywiczny inhalatora proszkowego, fig. 5 przedstawia przekrój inhalatora proszkowego. Ponadto, fig. 6 (a) przedstawia częściowy przekrój, pokazujący część igłową 5 i otwór zasysający 31 inhalatora proszkowego, a (b) pokazuje widok z boku części igłowej 5. Ponadto, fig. 7 do 10 przedstawiają przekroje, wyjaśniające działanie inhalatora proszkowego.

Inhalator proszkowy zawiera część igłową 5, w której są utworzone kanał 16 zasysania strumienia i kanał 17 wprowadzania powietrza, uchwyt 22, przytrzymujący pojemnik 1, komorę 20 obudowy 21, mieszczącą pojemnik 1, trzymany przez uchwyt 22, część prowadzącą 23, znajdującą się w komorze 20 obudowy 21, służącą do prowadzenia uchwytu 22 w kierunku osiowym części igłowej 5, i część roboczą 24 uchwytu 22 do przesuwania i cofania uchwytu 22 wzdłuż części prowadzącej 23; wszystkie te elementy są umieszczone w rurowej obudowie 21. Ponadto, na końcu obudowy 21 jest umieszczony ustnik 32, który ma otwór zasysania 31 i łączy się z kanałem zasysania strumienia 16 części igłowej 5.

Jak pokazano dokładnie na fig. 7, obudowa 21 składa się z obudowy korpusu 26, w której został wykonany otwór do wyjmowania/wkładania 25 w położeniu, w którym uchwyt 22 jest wycofany, i pokrywy 27, która otwiera i zamyka otwór do wyjmowania/wkładania 25. Pokrywa 27 jest połączona z obudową korpusu 26 za pomocą zawiasu 21A, zaś pokrywa 27 zawiera okienko 28 do sprawdzania, czy pojemnik 1 został włożony.

W ściance obudowy 21 jest wykonany otwór wprowadzający 29, do wprowadzania powietrza zewnętrznego, zaś w otworze wprowadzającym 29 jest zainstalowany zawór zwrotny 30. Ponadto, na końcu obudowy 21 jest wykonany ustnik 32. Kiedy inhalator proszkowy nie jest używany, otwór zasysania 31 ustnika 32 jest zakryty nakładką 32a.

PL 209 876 B1

Przy podstawie części igłowej 5 jest wykonana przegroda 33 w kształcie kryzy, zaś koniec kanału 17 wprowadzania powietrza przechodzi przez przegrodę 33 i otwiera się na zewnątrz, w kierunku obwodowym przegrody 33. Ponadto, ścianka obwodowa 34 biegnie od zewnętrznej części obwodu przegrody 33 do otworu zasysania 31 ustnika 32. W obudowie 21 jest zainstalowana część igłowa 5, która jest dopasowana do przegrody 33 w końcowej części obudowy 21 Dzięki takiemu ułożeniu, kierunek osiowy obudowy 21 i kierunek osiowy części igłowej 5 pokrywają się.

Element usuwający 35, do podnoszenia pojemnika 1 z podstawy uchwytu 22 i usuwania pojemnika 1, jest połączony z uchwytem 22, i dźwignią 36 do podnoszenia pojemnika 1, która jest utworzona na elemencie usuwającym 35.

Część robocza uchwytu 24 zawiera mechanizm 37 do przesuwania uchwytu 22 do tyłu i do przodu w kierunku osiowym obudowy 21, i dźwignię roboczą do manipulowania mechanizmem roboczym 37. Mechanizm 37 zawiera złącze 39. Jeden koniec złącza 39 jest połączony z uchwytem 22 za pomocą zawiasu 40, a drugi koniec złącza 39 jest połączony z pokrywą 27 za pomocą zawiasu 41. Pokrywa 27 jest używana również jako wspomniana powyżej dźwignia robocza. Przez otwieranie i zamykanie pokrywy 27, uchwyt 22 jest przesuwany i cofany wzdłuż części prowadzącej 23.

Punkt działania siły pchającej w dół pokrywę 27 jest pokazany strzałką C na Fig. 7. To znaczy, że odległość od zawiasu 21A do punktu działania jest większa niż odległość od zawiasu 21A do zawiasu 41. W wyniku tego, na zasadzie dźwigni, pokrywa (dźwignia robocza) 27 może być poruszana przez mniejszą siłę niż siła potrzebna dla przekłucia korka 1a pojemnika 1 przez część igłową 5.

Ponadto, jak pokazano na Fig. 6, w inhalatorze proszkowym są utworzone drugie kanały wprowadzające 42, do wprowadzania dodatkowego powietrza. Gdy jest zassana liofilizowana kompozycja, która została rozpylona na proszek, przez ustnik 32, powietrze zewnętrzne przepływa przez drugie kanały wprowadzające 42 i płynie do otworu zasysania 31 ustnika 32. W wyniku tego, inhalator proszkowy może być stosowany bez nadmiernego obciążenia nawet przez użytkownika (pacjenta) mającego zmniejszoną wydajność płuc lub dziecko będące pacjentem. Należy zauważyć, że drugie tory wprowadzające 42 mogą zostać pominięte.

W przegrodzie 33 części igłowej 5 są wykonane rowki wprowadzające 42a, zaś w ściance obwodowej 34 są wykonane rowki wprowadzające 42b. Po przymocowaniu ustnika 32 do ścianki obwodowej 34 części igłowej 5, drugie kanały wprowadzające 42 są utworzone przez ustnik 32 i rowki wprowadzające 42a i 42b.

Pomiędzy ustnikiem 32 i obudową 21 jest wykonana mała szczelina 43 i jeden koniec 44 drugich kanałów wprowadzających 42 otwiera się na zewnątrz przez szczelinę 43, podczas gdy drugi koniec 45 drugich torów wprowadzających 42 otwiera się do otworu zasysania 31 ustnika 32.

Ponadto, jak pokazano na Fig. 6, w otworze zasysania 31 jest usytuowana ścianka 47, mająca otwory wentylacyjne 46. W konsekwencji, nawet w przypadku gdy uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję 2 jest nieznaczne, ze względu na brak siły ssania itp., i część liofilizowanej kompozycji 2 nie jest rozpylana w proszek, niesproszkowana część może zostać rozpylona w proszek, gdy przechodzi przez otwór wentylacyjny 46 ścianki 47.

Ponadto, jak pokazano na fig. 6 (a), otwór końcowy 17a kanału wprowadzania strumienia powietrza 17 części igłowej 5 jest wykonany tak, że jest bliżej liofilizowanej kompozycji 2 niż otwór końcowy 16a kanału zasysania strumienia 16. W wyniku tego, spadek prędkości przepływu powietrza, które wpływa do pojemnika 1 przez otwór końcowy 17a kanału 17 wprowadzania powietrza może zostać zminimalizowany, a więc w liofilizowaną kompozycję 2 może zostać wykonane skuteczne uderzenie powietrza. Ponadto, ponieważ otwór końcowy 16a kanału zasysania strumienia 16 części igłowej 5 jest dalej od liofilizowanej kompozycji 2 niż otwór końcowy 17a kanału wprowadzania strumienia powietrza 17, rozpylanie liofilizowanej kompozycji 2 na drobny proszek w pojemniku 1 zachodzi w stopniu możliwe dużym przed zassaniem do kanału wprowadzania powietrza 16 części igłowej 5.

Inhalator proszkowy jest używany w następujący sposób. Najpierw, pokrywa 27 jest podnoszona w celu odsłonięcia otworu do wyjmowania/wkładania 25 w obudowie 21, jak na fig. 7, w wyniku czego uchwyt 22 jest odciągany do tyłu, do otworu do wyjmowania/wkładania 25 w obudowie 21. Następnie, pojemnik 1 jest wkładany w uchwyt 22 z korkiem 1a skierowanym do przodu. Następnie, pokrywa 27 jest opuszczana, w celu zamknięcia otworu do wyjmowania/wkładania 25 w obudowie 21 jak na fig. 8, w wyniku czego uchwyt 22 jest dopychany do części igłowej 5 przez złącze 39, i korek 1a pojemnika 1 jest przekłuwany przez koniec części igłowej 5, łącząc w ten sposób kanał 16 zasysania strumienia i kanał 17 wprowadzania powietrza części igłowej 5 z wnętrzem pojemnika 1. Następnie, powietrze z pojemnika 1 jest zasysane przez otwór zasysania 31 ustnika 32 i kanał 16 zasysania

PL 209 876 B1 strumienia części igłowej 5 przez ciśnienie inhalacji, wytwarzane przez użytkownika (pacjenta). W tym czasie, we wnętrzu pojemnika 1 ustala się podciśnienie i przez otwarty zawór zwrotny 30 powietrze zewnętrzne wpływa do pojemnika 1 przez kanał 17 wprowadzania strumienia powietrza części igłowej 5. W wyniku tego, w pojemniku 1 jest wytwarzane uderzenie powietrza i liofilizowana kompozycja 2 jest rozpylana na drobne cząstki, a wytworzone drobne cząstki są dostarczane do płuc użytkownika (pacjenta) przez otwór zasysania 31 i przez kanał 16 zasysania strumienia. Po użyciu, pokrywa 27 jest podnoszona w celu odciągnięcia uchwytu 22 z powrotem do otworu do wyjmowania/wkładania 25 w obudowie 21, a następnie element usuwający 35 jest podnoszony przez dźwignię 36 i pojemnik 1 jest usuwany z uchwytu 22.

Nawet jeżeli powietrze jest wstecznie wdmuchiwane do pojemnika 1 przez otwór zasysania 31 ustnika 32, odprowadzanie na zewnątrz liofilizowanej kompozycji 2, rozpylonego na drobne cząstki, jest uniemożliwione przez zawór zwrotny 30.

Jak wspomniano powyżej, natężenie przepływu powietrza w jednej inhalacji użytkownika (pacjenta), jest ogólnie w zakresie od 5 do 300 l/min, ale dla inhalatora proszkowego pokazanego na fig. 4 do 10, zgodnie ze zdolnością oddechową użytkownika (pacjenta), objętość pojemnika została ustalona na około 5 ml, średnica otworu kanału 17 wprowadzania powietrza została ustalona na około

2.5 mm i średnica otworu kanału 16 zasysania strumienia została ustalona na około 2.5 mm. W wyniku takich ustawień większość liofilizowanej kompozycji 2 jest przetwarzana na drobne cząstki i wypuszczana przez otwór zasysania 31 podczas jednej inhalacji użytkownika (pacjenta).

Inne przykłady wykonania inhalatora proszkowego (typu do auto-inhalacji) są pokazane na fig. 11 do 13.

W inhalatorze proszkowym (typ 4 do auto-inhalacji) pokazanym na fig. 11, element regulacyjny 48 może być swobodnie obracany w kierunku obwodowym obudowy 21 jak pokazano strzałką. Mechanizm części roboczej uchwytu, który nie jest pokazany na rysunku, zawiera rowek spiralny i umieszczony w nim popychacz; gdy element regulacyjny 48 jest obracany, obrót jest przekształcany na ruch liniowy uchwytu 22 w kierunku osiowym części igłowej 5. Należy zauważyć, że kąt obrotu części regulacyjnej 48 wynosi około 180°.

W inhalatorze proszkowym (typu 5 do auto-inhalacji), pokazanym na fig. 12 i fig. 13, pierścieniowy element regulacyjny 49 jest instalowany tak, aby mógł być swobodnie obracany w obudowie 21. Mechanizm części roboczej uchwytu, który nie jest pokazany na rysunku, zawiera śrubę pociągową; gdy element regulacyjny 48 jest obracany, jego obrót jest przekształcany na ruch liniowy uchwytu 22 w kierunku osiowym części igłowej 5. Uchwyt 22 może być wyciągnięty z tyłu obudowy 21.

P r z y k ł a d 1 μg substancji „LipofectAMINE 2000, która jest kationowym liposomem do przenoszenia genów (wytwarzanym przez Invitrogen Corporation) i 24 μg substancji pEGFP-C2, która jest plazmidem DNA (wytwarzanym przez Clontech), zostało zmieszane w 1,200 μl pożywki OPTI-MEM I o zredukowanej ilości surowicy (wytwarzanej przez Invitrogen Corporation, zmodyfikowana minimalna pożywka firmy Eagle) i całość została zmieszana i wytrącona, tworząc kompleks w pożywce. Geometryczna średnia średnica cząstek utworzonego kompleksu była mierzona przy pomocy Analizatora Rozmiarów Cząstek, stosującego dynamiczne rozpraszanie światła (Spektrofotometr Elektroforetycznego Rozpraszania Światła ELS-8000, wytwarzany przez firmę Otsuka Electronics Co., Ltd.). Następnie 100 μl zawiesiny, zawierającej utworzony kompleks, zostało dodane do i zmieszane z 400 μl wodnego roztworu leucyny L (5 mg/l), przy czym leucyna L została uprzednio rozpuszczona w wodzie i wodny roztwór umieszczono w pojemniku (średnica korpusu 18 mm). W ten sposób wykonano 10 próbek. Następnie zostało wykonane liofilizowanie przy użyciu handlowego liofilizatora (Lyovac GT-4, produkowanego przez firmę Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanej niesproszkowanej (bryłowej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowanej bryły). Następnie, pojemnik zawierający uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję (liofilizowaną bryłę), zainstalowano w strumieniowym inhalatorze proszkowym (mającym mieszek 10, który może dostarczać około 20 ml powietrza; Przykład 1, fig. 1) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza 3 była równa 1.2 mm, a średnica otworu kanału wypuszczania 4 była równa 1.8 mm.

Sprawdzono, że przez wprowadzenie około 20 ml powietrza z inhalatora proszkowego do pojemnika (dającego uderzenie powietrza osiągającego prędkość około 35 m/s i natężenie przepływu około 40 ml/s), niesproszkowana liofilizowana bryła w pojemniku została rozpylona na drobne cząstki, i drobne cząstki zostały w jednym momencie wypuszczone z pojemnika przez kanał odprowadzania strumienia 4. Drobne cząstki zostały zebrane przy użyciu miernika rozkładu rozmiarów cząstek

PL 209 876 B1 (Aerosizer: produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; R. W. Niven: Technologia Farmaceutyczna, 72-78 (1993)), wyposażonego w Aerobreather (produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA, R. W. Niven: Technologia Farmaceutyczna, 72-78 (1993)), który jest modelem sztucznych płuc, który może bezpośrednio mierzyć rozkład rozmiarów cząstek wypuszczanych z pojemnika (warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 l/min, objętość oddechu: 1 l, przyspieszenie: 19); został zmierzony rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek, i masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m ± SD) została wyznaczona z rozkładu rozmiarów cząstek. Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinie w postaci wytrąconej, wskaźnik rozdrobnienia, i masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m ± SD) drobnych cząstek wypuszczanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 1 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 1

Kompozycja liofilizowana	Geometryczna średnia średnica cząstek (μιτι)	Wskaźnik rozdrobnienia	Masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m±SD, MMAD)
LipofectAMINE 2000 + pEGFP - C2 + leucyna	0.827	0.186	1.762 ± 1.491

Jak widać w Tabeli 1, niesproszkowana, liofilizowana bryła, mająca wskaźnik rozdrobnienia 0.186, została rozpylona przez uderzenie powietrza, powstałe w wyniku przepływu powietrza z prędkością około 35 m/s i natężeniem przepływu około 40 ml/s, stając się rozpylonym, sproszkowanym preparatem o masowej medianie średnicy aerodynamicznej równej 5 μ^ι lub mniej, odpowiedniej do przyjmowania przez wdychanie. W konsekwencji, stwierdzono, że próbka przed liofilizowaniem, nawet w postaci nierozpuszczonej (tutaj w postaci zawiesiny), może zostać dostarczona jako kompozycja liofilizowana, która może zostać rozpylona określonym w niniejszym wynalazku uderzeniem powietrza na proszek drobnych cząstek, odpowiedni do przyjmowania przez wdychanie. W szczególności, próbka przed liofilizowaniem nawet w postaci nierozpuszczonej, może być stosowana w inhalatorze proszkowym do przyjmowania przez wdychanie, a zatem przyjmowanie przez wdychanie może być skutecznie wykonane. Należy zauważyć, że geny lub cząsteczki znieczulające, które mogą zapewnić efekty terapeutyczne przy przyjmowaniu wdychanym, mogą zostać wprowadzone do organizmu przy użyciu genu p53 hamującego rozwój nowotworu lub regulatora przewodności błonowej zwłóknienia torbielowego (CFTR) zamiast plazmidu DNA (pEGFP-C2), stosowanego w niniejszym Przykładzie. Zatem należy zauważyć, że układ do inhalacji suchego proszku według niniejszego wynalazku może być skutecznie stosowany do terapii genowej.

P r z y k ł a d 2. Przykład porównawczy 1 μg substancji „LipofectAMINE 2000, która jest kationowym liposomem do przenoszenia genów (wytwarzanym przez Invitrogen Corporation) i 10 μg substancji Oligo-RNA, (wytwarzanej przez Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), zostało zmieszane i wytrącone w obecności pożywki OPTI-MEM I o zredukowanej ilości surowicy (wytwarzanej przez Invitrogen Corporation, zmodyfikowana minimalna pożywka firmy Eagle), w celu utworzenia kompleksu. Geometryczna średnia średnica cząstek utworzonego kompleksu była mierzona przy pomocy Analizatora Rozmiarów Cząstek, stosującego dynamiczne rozpraszanie światła (Spektrofotometr Elektroforetycznego Rozpraszania Światła ELS-8000, wytwarzany przez firmę Otsuka Electronics Co., Ltd.).

Następnie 100 μl zawiesiny, zawierającej utworzony kompleks zostało dodane do 400 μl wodnego roztworu leucyny L (5 mg/l), przy czym leucyna L została uprzednio rozpuszczona w wodzie i wodny roztwór umieszczono w pojemniku (średnica korpusu 18 mm). W ten sposób wykonano 10 próbek, w celu przygotowania próbek do liofilizowania (Przykład 2). Jako Przykład Porównawczy, 400 μl wodnego roztworu (5 mg/ml) dekstranu 40 zamiast wodnego roztworu leucyny L stosowanego powyżej, zostało użyte do przygotowania próbek do liofilizowania (10 próbek) w ten sam sposób, jak powyżej (Przykład Porównawczy 1).

Następnie zostało wykonane liofilizowanie przy użyciu handlowego liofilizatora (Lyovac GT-4, produkowanego przez firmę Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanej niesproszkowanej (bryłowej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowanej bryły). Następnie, pojemnik zawierający uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję (liofilizowaną bryłę), zainstalowano w strumieniowym inhalatorze proszkowym (mającym mieszek 10, który może dostarczać około 20 ml powietrza; Przykład 1, fig. 1) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza 3 była równa 1.2 mm, a średnica otworu kanału wypuszczania 4 była równa 1.8 mm.

PL 209 876 B1

Stwierdzono, że przez wprowadzenie około 20 ml powietrza z inhalatora proszkowego do pojemnika (dającego uderzenie powietrza osiągającego prędkość około 35 m/s i natężenie przepływu około 40 ml/s), niesproszkowana liofilizowana bryła w pojemniku została rozpylona na drobne cząstki, i drobne cząstki zostały w jednym momencie wypuszczone z pojemnika przez kanał wypuszczania powietrza 4. Drobne cząstki zostały zebrane przy użyciu miernika rozkładu rozmiarów cząstek (Aerosizer: produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), wyposażony w Aerobreather (produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA) (warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 l/min, objętość oddechu: 1 l, przyspieszenie: 19) i został zmierzony rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek, i masowa mediana średnicy aerodynamicznej (pm ± SD) została wyznaczona z rozkładu rozmiarów cząstek.

Liofilizowana kompozycja z Przykładu Porównawczego 1 nie została rozpylona przez uderzenie powietrza o prędkości około 35 m/s i natężeniu około 40 ml/s, a zatem masowa mediana średnicy aerodynamicznej nie mogła zostać obliczona.

Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinie w postaci wytrąconej, wskaźnik rozdrobnienia, i masowa mediana średnicy aerodynamicznej (pm ± SD) drobnych cząstek wypuszczanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 2 dla każdej z liofilizowanych kompozycji (Przykład 2, Przykład Porównawczy 1).

T A B L I C A 2

Kompozycja liofilizowana	Geometryczna średnia średnica cząstek (pm)	Wskaźnik rozdrobnienia	Masowa mediana średnicy aerodynamicznej (pm±SD, MMAD)
Przykład 2 LipofectAMINE 2000 + Oligo-RNA + leucyna	1.19	0.165	1.633 ± 1.496
Przykład Porównawczy 1 LipofectAMINE 2000 + Oligo-RNA + Dekstran 40	1.19	0. 002	nierozpylony, a zatem niemierzalny

Jak widać w Tabeli 2, niesproszkowana, liofilizowana bryła, mająca wskaźnik rozdrobnienia 0.165, została rozpylona przez uderzenie powietrza, powstałe w wyniku przepływu powietrza z prędkością około 35 m/s i natężeniem przepływu około 40 ml/s, stając się rozpylonym, sproszkowanym preparatem o masowej medianie średnicy aerodynamicznej równej 5 pm lub mniejszej, odpowiedniej do przyjmowania przez wdychanie nawet jeśli próbka przed liofilizowaniem była w postaci nierozpuszczonej (tutaj w postaci zawiesiny), jak w Przykładzie 1.

Przeciwnie, niesproszkowana, liofilizowana bryła, mająca wskaźnik rozdrobnienia 0.002, nie została rozdzielona, ani rozpylona na drobne cząstki przez uderzenie powietrza, a zatem nie jest odpowiednia do dostarczania suchego preparatu proszkowego do przyjmowania przez wdychanie.

P r z y k ł a d y 3 do 5, Przykład Porównawczy 2

360 pg substancji „Superfect, która jest aktywną molekułą dendrymerową (polimerem kationowym) do przenoszenia genów (wytwarzaną przez Qiagen) i 5 pg substancji Oligo-RNA, (wytwarzanej przez Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (Przykład 3, Przykład Porównawczy 2), lub 24 pg substancji pEGFP-C2 (wytwarzanej przez Clontech), która jest plazmidem DNA (Przykłady 4 i 5), zostało zmieszane i wytrącone w obecności 1,200 pg pożywki OPTI-MEM I o zredukowanej ilości surowicy (wytwarzanej przez Invitrogen Corporation, zmodyfikowana minimalna pożywka firmy Eagle), w celu utworzenia kompleksu. Geometryczna średnia średnica cząstek utworzonego kompleksu była mierzona przy pomocy Analizatora Rozmiarów Cząstek, stosującego dynamiczne rozpraszanie światła (Spektrofotometr Elektroforetycznego Rozpraszania Światła ELS-8000, wytwarzany przez firmę Otsuka Electronics Co., Ltd.) lub Analizator Rozkładu Rozmiarów Cząstek przy użyciu Dyfrakcji/Rozpraszania Światła Laserowego (Laser Diffraction Particle Size Analyzer, SALD-3000J, Shimadzu Corporation). Następnie 100 pl zawiesiny, zawierającej utworzony kompleks zostało dodane do 400 pl wodnego roztworu leucyny L (5 mg/l), przygotowanego uprzednio i wodny roztwór umieszczono w pojemniku (średnica korpusu 18 mm) (Przykłady 3 i 4), lub dodano do 400 pl przygotowanego wcześniej wodnego roztworu laktozy (5 mg/ml), przy czym wodny roztwór umieszczono w pojemniku (średnica korpusu 18 mm) (Przykład 5). W ten sposób wykonano 10 próbek dla każdego Przykładu, w celu przygotowania próbek do liofilizowania. Jako Przykład Porównawczy, 400 pl wodnego roztworu (5 mg/ml)

PL 209 876 B1 dekstranu 40 zamiast wodnego roztworu leucyny L stosowanego w Przykładzie 3, zostało użyte do przygotowania próbek do liofilizowania (10 próbek) w ten sam sposób (Przykład Porównawczy 2).

Podobnie jak w przypadku liofilizowanej kompozycji uzyskano według Przykładów 3, 4 i 5, stwierdzono, że przez wprowadzenie około 20 ml powietrza z inhalatora proszkowego do pojemnika (powodującego uderzenie powietrza osiągającego prędkość około 35 m/s i natężenie przepływu około 40 ml/s), niesproszkowana liofilizowana bryła w pojemniku została rozpylona na drobne cząstki, i drobne cząstki zostały w jednym momencie wypuszczone z pojemnika przez kanał wypuszczania powietrza 4. Drobne cząstki zostały zebrane przy użyciu miernika rozkładu rozmiarów cząstek (Aerosizer: produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), wyposażony w Aerobreather (produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA) (warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 l/min, objętość oddechu: 1 l, przyspieszenie: 19) i został zmierzony rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek, i masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m ± SD) została wyznaczona z rozkładu rozmiarów cząstek w ten sam sposób jak w Przykładzie 1.

Przeciwnie, niesproszkowana, liofilizowana bryła z Przykładu Porównawczego 2 nie została rozpylona przez uderzenie powietrza o prędkości około 35 m/s i natężeniu około 40 ml/s, a zatem masowa mediana średnicy aerodynamicznej nie mogła zostać obliczona.

Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinie w postaci zawiesiny, wskaźnik rozdrobnienia, i masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m ± SD) drobnych cząstek wypuszczanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 3 dla każdej z liofilizowanych kompozycji (Przykłady 3 do 5, Przykład Porównawczy 2).

T A B L I C A 3

Kompozycja liofilizowana	Geometryczna średnia średnica cząstek (μιτι)	Wskaźnik rozdrobnienia	Masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m±SD, MMAD)
Przykład 3 Superfect + Oligo-RNA + leucyna	11.12	0.225	1.578 ± 1.403
Przykład 4 Superfect + pEGFP-C2 + leucyna	3.74	0.189	1.646 ± 1.420
Przykład 5 Superfect + pEGFP-C2 + laktoza	3.74	0.080	2.848 ± 1.873
Przykład Porównawczy 2 Superfect + Oligo-RNA + Dekstran 40	11.12	0.003	nierozpylony, a zatem niemierzalny

Jak widać w Tabeli 3, niesproszkowana, liofilizowana bryła, mająca wskaźnik rozdrobnienia od 0.080 do 0.225, tj. 0.05 lub więcej, była rozpylana przez uderzenie powietrza, powstałe w wyniku przepływu powietrza z prędkością około 35 m/s i natężeniem przepływu strumienia około 40 ml/s, stając się rozpylonym, sproszkowanym preparatem o masowej medianie średnicy aerodynamicznej równej 5 μ^ι lub mniejszej, odpowiedniej do przyjmowania przez wdychanie nawet jeśli próbka przed liofilizowaniem była w postaci nierozpuszczonej (tutaj w postaci zawiesiny), jak w Przykładzie 1 i cząstki zawarte w niej miały geometryczną średnią średnicę 11 μ^ι, a zatem były podatne na zbrylanie.

Przeciwnie, niesproszkowana, liofilizowana bryła, mająca wskaźnik rozdrobnienia 0.003, nie została rozdzielona, ani rozpylona na drobne cząstki przez uderzenie powietrza, a zatem nie jest odpowiednia do dostarczania suchego preparatu proszkowego do przyjmowania przez wdychanie.

PL 209 876 B1

W konsekwencji stwierdzono, że próbki przed liofilizowaniem, nawet w postaci nierozpuszczonej (tutaj w postaci zawiesiny), mogą być dostarczane jako liofilizowane kompozycje, które mogą być rozpylane na proszek o drobnych cząstkach, odpowiedni do przyjmowania przez wdychanie przez uderzenie powietrza, określone w niniejszym wynalazku. W szczególności, próbki przed liofilizowaniem, nawet w postaci nierozpuszczonej, mogą być stosowane w inhalatorze proszkowym do przyjmowania przez wdychanie według niniejszego wynalazku, a zatem przyjmowanie przez wdychanie może być skutecznie wykonywane. Należy zauważyć, że geny i molekuły znieczulające, które mogą zapewnić lecznicze efekty po przyjęciu przez wdychanie, mogą być wprowadzane do organizmu przy użyciu genu p53 hamującego rozwój nowotworu, lub regulatora przewodności błonowej zwłóknienia torbielowego (CFTR) zamiast plazmidu DNA (pEGFP-C2), stosowanego w niniejszym Przykładzie. Zatem, ponieważ Oligo-RNA jest odmianą RNAi (RNA interference) i jest duplikatem RNA, który można stosować w technologii RNAi, krótki duplikat RNA może zostać więc wprowadzony odpowiednio do docelowego genu, w wyniku czego działanie informacyjnego RNA docelowego genu może być odpowiednio regulowane (tłumione), a zatem może być stosowany do leczenia nowotworu płuc.

Zatem należy zauważyć, że układ do inhalacji suchego proszku według niniejszego wynalazku może być skutecznie stosowany w terapii genowej.

P r z y k ł a d 6

360 μg substancji „Superfect, która jest aktywną molekułą dendrymerową do przenoszenia genów (wytwarzaną przez Qiagen) i 5 μg substancji Oligo-RNA (wytwarzanej przez Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), zostało zmieszane i wytrącone w obecności 1,200 μg pożywki OPTI-MEM I o zredukowanej ilości surowicy (wytwarzanej przez Invitrogen Corporation, zmodyfikowana minimalna pożywka firmy Eagle), w celu utworzenia kompleksu. Geometryczna średnia średnica cząstek utworzonego kompleksu była mierzona przy pomocy Analizatora Rozkładu Rozmiarów Cząstek przy użyciu Dyfrakcji/Rozpraszania Światła Laserowego (Laser Diffraction Particie Size Analyzer, SALD-3000J, Shimadzu Corporation).

Następnie 100 μΐ zawiesiny, zawierającej utworzony kompleks zostało dodane do 400 μΐ wodnego roztworu waliny L (2.5 mg/l), przygotowanego uprzednio i wodny roztwór umieszczono w pojemniku (średnica korpusu 18 mm). W ten sposób wykonano 10 próbek dla każdego Przykładu, w celu przygotowania próbek do liofilizowania. Następnie zostało wykonane liofilizowanie przy użyciu handlowego liofilizatora (Lyovac GT-4, produkowanego przez firmę Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanej niesproszkowanej (bryłowej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowanej bryły).

Następnie, pojemnik zawierający uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję (liofilizowaną bryłę), zainstalowano w strumieniowym inhalatorze proszkowym (mającym mieszek 10, który może dostarczać około 20 ml powietrza; Przykład 1, fig. 1) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału wtrysku strumienia powietrza 3 była równa 1.2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania strumienia 4 była równa 1.8 mm.

Stwierdzono, że przez wprowadzenie około 20 ml powietrza z inhalatora proszkowego do pojemnika (powodującego uderzenie powietrza osiągającego prędkość około 35 m/s i natężenie przepływu około 40 ml/s), liofilizowana kompozycja z Przykładu 6 została rozpylona na drobne cząstki, i drobne cząstki zostały w jednym momencie wypuszczone z pojemnika przez kanał 4 odprowadzania strumienia. Drobne cząstki zostały zebrane przy użyciu miernika rozkładu rozmiarów cząstek (Aerosizer: produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), wyposażony w Aerobreather (produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA) (warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 l/min, objętość oddechu: 1 l, przyspieszenie: 19) i został zmierzony rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek, i masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m ± SD) została wyznaczona z rozkładu rozmiarów cząstek w ten sam sposób jak w Przykładzie 1.

Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinie w postaci zawiesiny, wskaźnik rozdrobnienia, i masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m ± SD) drobnych cząstek wypuszczanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 4 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

PL 209 876 B1

T A B L I C A 4

Kompozycja liofilizowana	Geometryczna średnia średnica cząstek (pm)	Wskaźnik rozdrobnienia	Masowa mediana średnicy aerodynamicznej (pm±SD, MMAD)
Przykład 6 Superfect + Oligo-RNA + walina	13.9	0.275	1.589 ± 1.553

Jak widać w Tabeli 4, niesproszkowana, liofilizowana bryła, mająca wskaźnik rozdrobnienia 0.275, została rozpylona przez uderzenie powietrza, powstałe w wyniku przepływu powietrza z prędkością około 35 m/s i natężeniem przepływu około 40 ml/s, stając się rozpylonym, sproszkowanym preparatem o masowej medianie średnicy aerodynamicznej równej 5 pm lub mniejszej, odpowiedniej do przyjmowania przez wdychanie nawet, jeśli próbka przed liofilizowaniem była w postaci nierozpuszczonej (tutaj w postaci zawiesiny), jak w Przykładzie 1 i cząstki zawarte w niej miały geometryczną średnią średnicę równą około 14 pm, a zatem były podatne na zbrylanie.

Jak wykazują wyniki uzyskane w Przykładach od 2 do 6, stwierdzono, że próbki przed liofilizowaniem, nawet w postaci nierozpuszczonej (tutaj w postaci zawiesiny), mogą być dostarczane jako liofilizowane kompozycje, które mogą być rozpylane na proszek o drobnych cząstkach, odpowiedni do przyjmowania przez wdychanie przez uderzenie powietrza określone w niniejszym wynalazku. W szczególności, liofilizowana kompozycja, zawierająca składniki, może być stosowana w inhalatorze proszkowym do przyjmowania przez wdychanie nawet w przypadku, gdy składniki nie zostały rozpuszczone lub są trudne do rozpuszczenia w rozpuszczalniku, a zatem przyjmowanie przez wdychanie może być skutecznie wykonywane.

P r z y k ł a d y 7 i 8

Przygotowano osobno roztwór uzyskany przez rozpuszczenie insuliny (0.2 mg w Przykładzie 7 i 1 mg w Przykładzie 8) (produkt rekombinacji ludzkiej insuliny krystalicznej, wytwarzana przez Biobras, Brazylia; względna aktywność: 26.4 U/mg) w roztworze kwasu chlorowodorowego i roztwór uzyskany przez rozpuszczenie różnych nośników, jak pokazano w Tabeli 5, w oczyszczonej wodzie i oba roztwory zostały zmieszane w proporcjach pokazanych w Tabeli 5, w celu utworzenia różnych zawiesin w postaci wytrąconej. Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinach była mierzona przy pomocy Analizatora Rozkładu Rozmiarów Cząstek przy użyciu Dyfrakcji/Rozpraszania Światła Laserowego (Laser Diffraction Particie Size Analyzer, SALD-3000J, Shimadzu Corporation).

Następnie różne zawiesiny wlewano do pojemników (średnica korpusu 18 mm) i wykonywano liofilizowanie przy użyciu handlowego liofilizatora (Lyovac GT-4, produkowanego przez firmę Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanych niesproszkowanych (bryłowych) liofilizowanych kompozycji (liofilizowanych brył). Następnie, pojemnik (średnica korpusu 18 mm) zawierający uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję, instalowano w inhalatorze proszkowym do auto-inhalacji zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału 17 wprowadzania powietrza była równa 1.99 mm (Przykład 3, fig. 3). Stosując inhalator, obliczono frakcję (%) drobnych cząstek przy pomocy podwójnego wtryskiwacza (wytwarzanego przez firmę Copley z Wielkiej Brytanii) (wytwarzając uderzenie powietrza o prędkości około 95 m/s i natężeniu przepływu około 285 ml/s w liofilizowaną bryłę). Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinie w postaci wytrąconej, wskaźnik rozdrobnienia, i frakcja (%) drobnych cząstek są pokazane w Tablicy 5 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 5

Kompozycja liofilizowana	Geometryczna średnia średnica cząstek (pm)	Wskaźnik rozdrobnienia	Frakcja drobnych cząstek (%)
Przykład 7 0.2 mg insuliny + 0.1 mg leucyny 0.042 mg argininy (pH 6.5)	0.52	0.292	95.3%
Przykład 8 1 mg insuliny + 0.6 mg fenyalaniny + 0.11 mg argininy (pH 6.4)	0.63	0.238	57.9%

PL 209 876 B1

Jak widać w Tabeli 5, niesproszkowane, liofilizowane kompozycje (liofilizowane bryły), mające wskaźnik rozdrobnienia równy przynajmniej 0.238, były łatwo rozpylane na drobne cząstki przez wspomniane uderzenie powietrza, nawet jeśli próbka przed liofilizowaniem była w takiej postaci, że zawierała składnik aktywny (insulinę) w postaci nierozpuszczonej i można było wytwarzać sproszkowany preparat odpowiedni do przyjmowania przez wdychanie.

P r z y k ł a d y 9 do 11

Przygotowano osobno roztwór uzyskany przez rozpuszczenie 1 mg insuliny (produkt rekombinacji ludzkiej insuliny krystalicznej, wytwarzana przez Biobras, Brazylia; względna aktywność: 26.4 U/mg) w roztworze kwasu chlorowodorowego i roztwór uzyskany przez rozpuszczenie 0.5 mg fenyloalaniny w oczyszczonej wodzie. Roztwory te zostały zmieszane, a następnie wyregulowano pH przy pomocy wodorotlenku sodu, w celu utworzenia różnych zawiesin w postaci wytrąconej. Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinach była mierzona przy pomocy Analizatora Rozkładu Rozmiarów Cząstek przy użyciu Dyfrakcji/Rozpraszania Światła Laserowego (Laser Diffraction Particle Size Analyzer, SALD-3000J, Shimadzu Corporation).

Następnie różne zawiesiny wlewano do pojemników (średnica korpusu 18 mm) i wykonywano liofilizowanie przy użyciu handlowego liofilizatora (Lyovac GT-4, produkowanego przez firmę Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanych niesproszkowanych (bryłowych) liofilizowanych kompozycji (liofilizowanych brył). Następnie, pojemnik (średnica korpusu 18 mm), zawierający uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję, instalowano w strumieniowym inhalatorze proszkowym (mającym mieszek, który może dostarczyć 20 ml powietrza) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była równa 1.2 mm, zaś otwór kanału zasysania miał średnicę 1.8 mm. Stosując inhalator, obliczono frakcję (%) drobnych cząstek przy pomocy podwójnego wtryskiwacza (wytwarzanego przez firmę Copley z Wielkiej Brytanii) (wytwarzając uderzenie powietrza o prędkości około 35 m/s i natężeniu przepływu około 40 ml/s w liofilizowaną bryłę). Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinie w postaci wytrąconej, wskaźnik rozdrobnienia, i frakcja (%) drobnych cząstek są pokazane w Tablicy 6 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 6

Kompozycja liofilizowana	Geometryczna średnia średnica cząstek (pm)	Wskaźnik rozdrobnienia	Frakcja a drobnych cząstek (%)
Przykład 9 1 mg insuliny + 0.5 mg fenyloalaniny (pH 6.0)	3.10	0.39	69.3%
Przykład 10 1 mg insuliny + 0.5 mg fenyloalaniny (pH 6.4)	0.55	0.39	75.1%
Przykład 11 1 mg insuliny + 0.5 mg fenyloalaniny (pH 6.6)	0.61	0.36	72.0%

Jak widać w Tabeli 6, niesproszkowane, liofilizowane kompozycje (liofilizowane bryły), mające wskaźnik rozdrobnienia równy przynajmniej 0.36, były łatwo rozpylane na drobne cząstki w pojemniku przez wspomniane uderzenie powietrza, nawet jeśli próbka przed liofilizowaniem była w takiej postaci, że zawierała składnik aktywny (insulinę) w postaci nierozpuszczonej i można było wytwarzać sproszkowany preparat odpowiedni do przyjmowania przez wdychanie.

P r z y k ł a d y 12 i 13

Przygotowano osobno roztwór uzyskany przez rozpuszczenie 0.1 mg insuliny (produkt rekombinacji ludzkiej insuliny krystalicznej, wytwarzana przez Biobras, Brazylia; względna aktywność: 26.4 U/mg) w roztworze kwasu chlorowodorowego i roztwór uzyskany przez rozpuszczenie różnych nośników, jak wskazano w Tabeli 7, w oczyszczonej wodzie. Roztwory zostały zmieszane, a następnie wyregulowano pH przy pomocy wodorotlenku sodu, w celu utworzenia różnych zawiesin w postaci wytrąconej. Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinach była mierzona przy pomocy Analizatora Rozkładu Rozmiarów Cząstek przy użyciu Dyfrakcji/Rozpraszania Światła Laserowego (Laser Diffraction Particle Size Analyzer, SALD-3000J, Shimadzu Corporation).

PL 209 876 B1

Następnie różne zawiesiny wlewano do pojemników (średnica korpusu 18 mm) i wykonywano liofilizowanie przy użyciu handlowego liofilizatora (Lyovac GT-4, produkowanego przez firmę Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanych niesproszkowanych (bryłowych) liofilizowanych kompozycji (liofilizowanych brył). Następnie pojemnik (średnica korpusu 18 mm), zawierający uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję, instalowano w inhalatorze proszkowym do auto-inhalacji zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału 17 wprowadzania powietrza była równa 1.99 mm i średnica otworu kanału 16 zasysania była równa 1.99 mm (Przykład 3, fig. 3). Stosując inhalator, obliczono frakcję (%) drobnych cząstek przy pomocy podwójnego wtryskiwacza (wytwarzanego przez firmę Copley z Wielkiej Brytanii) (wytwarzając uderzenie powietrza o prędkości około 95 m/s i natężeniu przepływu około 295 ml/s w liofilizowaną bryłę). Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinie w postaci wytrąconej, wskaźnik rozdrobnienia, i frakcja (%) drobnych cząstek są pokazane w Tablicy 7 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 7

Kompozycja liofilizowana	Geometryczna średnia średnica cząstek ^m)	Wskaźnik rozdrobnienia	Frakcja drobnych cząstek (%)
Przykład 12 0.1 mg insuliny + 0.5 mg Leucyl-waliny (pH 6.4)	0.54	0.115	68.7%
Przykład 13 0.1 mg insuliny + 1.5 mg Leucyl-waliny (pH 6.5)	0.67	0.051	58,9%

Jak widać w Tabeli 7, niesproszkowane, liofilizowane kompozycje (liofilizowane bryły), mające wskaźnik rozdrobnienia równy przynajmniej 0.051, były łatwo rozpylane na drobne cząstki w pojemniku przez wspomniane uderzenie powietrza, nawet jeśli próbka przed liofilizowaniem była w takiej postaci, że zawierała składnik aktywny (insulinę) w postaci nierozpuszczonej i można było wytwarzać sproszkowany preparat odpowiedni do przyjmowania przez wdychanie.

P r z y k ł a d 14

Przygotowano osobno roztwór uzyskany przez rozpuszczenie 0.1 mg insuliny (produkt rekombinacji ludzkiej insuliny krystalicznej, wytwarzana przez Biobras, Brazylia; względna aktywność: 26.4 U/mg) w roztworze kwasu chlorowodorowego i roztwór uzyskany przez rozpuszczenie waliny w oczyszczonej wodzie. Roztwory zostały zmieszane, a następnie wyregulowano pH przy pomocy wodorotlenku sodu, w celu utworzenia różnych zawiesin w postaci wytrąconej. Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinach była mierzona przy pomocy Analizatora Rozkładu Rozmiarów Cząstek przy użyciu Dyfrakcji/Rozpraszania Światła Laserowego (Laser Diffraction Particle Size Analyzer, SALD3000J, Shimadzu Corporation).

Następnie różne zawiesiny wlewano do pojemników (średnica korpusu 18 mm) i wykonywano liofilizowanie przy użyciu handlowego liofilizatora (Lyovac GT-4, produkowanego przez firmę Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanych niesproszkowanych (bryłowych) liofilizowanych kompozycji (liofilizowanych brył). Następnie, pojemnik (średnica korpusu 18 mm), zawierający uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję, instalowano w inhalatorze proszkowym do auto-inhalacji zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału 17 wprowadzania powietrza była równa 1.99 mm i średnica otworu kanału 16 zasysania była równa 1.99 mm (Przykład 3, fig. 3).

Stosując inhalator, wytwarzano uderzenie powietrza o prędkości około 1 m/s i natężeniu przepływu około 17 ml/s w niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję (liofilizowaną bryłę), zawartą w pojemniku, a wytworzone drobne cząstki były wypuszczane z inhalatora do urządzenia Aerosizer (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), wyposażonego w Aerobreather (produkowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA) (warunki pomiaru: wydajność oddechu: 1 l/min, objętość oddechu: 0.1 l), który jest modelem sztucznych płuc, który może bezpośrednio mierzyć rozkład rozmiarów wypuszczanych cząstek; w ten sposób został zmierzony rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek. Na podstawie wyników wyliczono masową medianę średnicy aerodynamicznej ^m ± SD). Geometryczna średnia średnica cząstek zawartych w zawiesinie w postaci wytrąconej, wskaźnik rozdrobnienia dla każdej z liofilizowanych kompozycji i masowa mediana średnicy aerodynamicznej wypuszczanych cząstek, są pokazane w Tablicy 8.

PL 209 876 B1

T A B L I C A 8

Kompozycja liofilizowana	Geometryczna średnia średnica cząstek (pm)	Wskaźnik rozdrobnienia	Masowa mediana aerodynamicznej średnicy (pm±SD, MMAD)
Przykład 14 0.1 mg insuliny + 0.5 mg waliny	0.57	0.221	1.875±1.384

Jak widać w Tabeli 8, niesproszkowane, liofilizowane kompozycje (liofilizowane bryły), mające wskaźnik rozdrobnienia równy 0.221, były łatwo rozpylane na drobne cząstki w pojemniku przez wspomniane uderzenie powietrza, nawet jeśli próbka przed liofilizowaniem była w takiej postaci, że zawierała składnik aktywny (insulinę) w postaci nierozpuszczonej i można było wytwarzać sproszkowany preparat odpowiedni do przyjmowania przez wdychanie.

P r z y k ł a d y referencyjne 1 do 5

Insulina (Produkt Rekombinacji Ludzkiej Insuliny Krystalicznej, wytwarzany przez Biobras, Brazylia; o aktywności względnej: 26.4 U/mg) (1 mg, 2 mg), lub insulina i rozmaite nośniki jak pokazano w Tablicy 6, były uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, zawierającej kwas chlorowodorowy i wlane do pojemników (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanej niesproszkowanej (bryłowej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowanej bryły). Następnie pojemnik (średnica korpusu 18 mm), zawierający uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję, zainstalowano w inhalatorze proszkowym do auto-inhalacji (Przykład wykonania 3, fig. 3) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału 17 wprowadzania powietrza wynosiła 1.99 mm i średnica otworu kanału 16 zasysania wynosiła 1.99 mm (Przykład wykonania 3, fig. 3). Wykorzystując inhalator, obliczono frakcję drobnych cząstek (%) przy pomocy podwójnego wtryskiwacza (produkowanego przez firmę Copley, Wielka Brytania) (wytwarzając uderzenie powietrza osiągające prędkość około 95 m/s i natężenie przepływu około 295 ml/s) w liofilizowaną bryłę. Wskaźnik rozdrobnienia i frakcja drobnych cząstek (%) są pokazane w Tablicy 9 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 9

Kompozycja liofilizowana	Wskaźnik rozdrobnienia	Frakcja drobnych cząstek (%)
Ref. 1) 1 mg insuliny	0.159	75.0
Ref. 2) 1 mg insuliny + 1.4 mg leucyny	0.145	80.7
Ref. 3) 1 mg insuliny + 1.0 mg waliny	0.110	79.0
Ref. 4) 2 mg insuliny	0.177	42.4
Ref. 5) 2 mg insuliny + 1.4 mg leucyny	0.137	65.1

Jak widać w Tablicy 9, niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane bryły), które mają wskaźnik rozdrobnienia 0.110 lub większy, łatwo ulegały rozpyleniu na drobne cząstki w pojemniku przez wspomniane powyżej uderzenie powietrza, było więc możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego do przyjmowania przez wdychanie.

P r z y k ł a d y referencyjne 6 do 10 mg insuliny (produkt rekombinacji ludzkiej insuliny krystalicznej, wytwarzany przez Biobras, Brazylia; o aktywności względnej: 26.4 U/mg), i jeden z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 7, były uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, zawierającej kwas chlorowodorowy i wlane do pojemników (średnica korpusu 18 mm), po czym wykonano liofilizowanie wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez firmę Leybold). Obliczono wskaźnik rozdrobnienia uzyskanej niesproszkowanej (bryłowej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowanej bryły). Następnie pojemnik (średnica korpusu 18 mm) wypełniono uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją i zainstalowano w strumieniowym inhalatorze proszkowym (mającym mieszek, który może dostarczyć 20 ml powietrza, Przykład wykonania 1, fig. 1) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była równa 1.2 mm, a średnica otworu kanału wypuszczania była równa 1.8 mm. Przy użyciu inhalatora wytworzono uderzenie powietrza o prędkości około 35 m/s

PL 209 876 B1 i natężeniu przepływu około 40 ml/s w niesproszkowaną kompozycję liofilizowaną (liofilizowaną bryłę) zawartą w pojemniku i wytworzone drobne cząstki były bezpośrednio wypuszczane z inhalatora do urządzenia Aerosizer (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), wyposażonego w Aerobreather (wytwarzany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 l/min, objętość oddechu: 1 l), który jest modelem sztucznego płuca, który może bezpośrednio mierzyć rozkład rozmiarów wypuszczanych cząstek; w ten sposób zmierzono rozkład rozmiarów wypuszczanych drobnych cząstek. Na podstawie wyników obliczono masową medianę średnicy aerodynamicznej ^m ± SD) wypuszczanych cząstek.

Ponadto, pojemnik (średnica korpusu 18 mm), wypełniony uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją, został zainstalowany w inhalatorze proszkowym do auto-inhalacji, zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału wprowadzania powietrza była równa 1.99 mm i średnica otworu kanału zasysania była równa 1.99 mm (Przykład wykonania 3, fig. 3). Wykorzystując to, obliczono frakcję drobnych cząstek (%) przy pomocy podwójnego wtryskiwacza (wytwarzanego przez firmę Copley w Wielkiej Brytanii) (wytwarzając uderzenie powietrza, o prędkości około 95 m/s i natężeniu przepływu około 295 ml/s, w liofilizowaną bryłę).

Wskaźnik rozdrobnienia, masowa mediana średnicy aerodynamicznej ^m ± SD) drobnych cząstek wypuszczanych ze strumieniowego inhalatora proszkowego, i frakcja drobnych cząstek (%) uzyskane przez inhalator proszkowy do auto-inhalacji są pokazane w Tabeli 10 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 10

Liofilizowana kompozycja	Wskaźnik rozdrobnienia	Masowa mediana średnicy aerodynamicznej (pm + SD, MMAD)	Frakcja drobnych cząstek (%)
Przykłady referencyjne 6) Insulina + izoleucyna	0.124	1.759 ± 1.425	71.1
7) Insulina + leucyna	0.250	1.954 ± 1.454	74.1
8) Insulina + walina	0.124	2.007 ± 1.438	72.1
9) Insulina + fenyloalanina	0.204	1.872 ± 1.477	62.0
10) Insulina + manital D	0.160	2.239 ± 1.435	61.2

Jak pokazano w Tablicy 10, niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane bryły), które miały wskaźnik rozdrobnienia równy 0.124 lub większy, były łatwo rozpylane na drobne cząstki w pojemniku przez uderzenie powietrza osiągające prędkość około 35 m/s i natężenie przepływu około 40 ml/s lub uderzenie powietrza osiągające prędkość około 95 m/s i natężenie przepływu około 295 ml/s. Ponadto, średnia średnica drobnych cząstek wytwarzanych przez uderzenie powietrza osiągające prędkość około 95 m/s i natężenie przepływu około 295 ml/s była równa 5 mikrometrów lub mniej, a więc było możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego do przyjmowania przez wdychanie.

Odnośnie układu inhalowania proszku do przyjmowania przez wdychanie według niniejszego wynalazku, liofilizowana kompozycja może być rozpylana na drobne cząstki do rozmiaru potrzebnego dla dostarczania do płuc, a ponadto możliwe jest przyjmowanie drobnych cząstek do płuc przez inhalację. Inaczej mówiąc, w układzie inhalowania proszku do przyjmowania przez wdychanie według niniejszego wynalazku, liofilizowana kompozycja, która została przygotowana w postaci niesproszkowanej, może być rozpylana na drobne cząstki w momencie używania (momencie przyjmowania) i jednocześnie podawana w inhalacji, a więc specjalna operacja rozpylania preparatu na drobne cząstki staje się niepotrzebna. W konsekwencji w układzie inhalowania proszku do przyjmowania przez wdychanie (układ przygotowywania) według niniejszego wynalazku, nie ma ryzyka utraty podczas procesu wytwarzania (dezaktywacji leku lub strat podczas operacji nalewania) lub strat podczas magazynowania (na przykład dezaktywacji leku spowodowanej przetrzymywaniem w postaci drobnych

PL 209 876 B1 cząstek), lub zanieczyszczenia podczas procesu wytwarzania; pożądana ustalona ilość może więc być podawana w sposób powtarzalny. Jest to użyteczne w szczególności przy preparatach mających jako składnik aktywny drogą farmakologicznie czynną substancję taką jak proteina lub peptyd.

Udział skutecznych cząstek (frakcja drobnych cząstek) uzyskany w układzie inhalowania proszku do przyjmowania przez wdychanie według wynalazku wynosi przynajmniej 10%, i może być zwiększony do przynajmniej 20%, przynajmniej 25%, przynajmniej 30% lub przynajmniej 35%. Patent USA Nr 6,153,224 pokazuje, że w wielu dotychczasowych inhalatorach proszkowych część składnika aktywnego (cząstek) osiągająca dolne części płuc wynosi tylko około 10% ilości inhalowanego składnika aktywnego. Ponadto, Japońska Publikacja Nie Badanych Patentów Nr 2001-151673 stwierdza, że ilość inhalowanego preparatu proszkowego osiągającego płuca (część osiągająca płuca) wynosi ogólnie około 10% leku zawartego w preparacie. Dlatego układ inhalowania proszkiem według wynalazku jest korzystny, ponieważ może zapewnić większy udział skutecznych cząstek (frakcję drobnych cząstek) niż dotychczasowe preparaty proszkowe.

Odnośnie liofilizowanej kompozycji i strumieniowego inhalatora proszkowego, liofilizowana kompozycja może być rozpylana na drobne cząstki jedynie przez wtłaczanie strumienia powietrza do pojemnika z kanału przepływu strumienia powietrza, wykorzystując element dostarczający sprężone powietrze, a więc przez wykonanie lekkiego uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję. Rozpylenie na drobne cząstki może więc być wykonane w momencie użycia przy pomocy inhalatora proszkowego mającego prostą strukturę i ponadto łatwego w obsłudze. Ponadto, ponieważ inhalator proszkowy ma prostą strukturę, może on być wytwarzany przy niskim koszcie wytwarzania, a więc możliwe jest jego szerokie rozpowszechnienie.

Ponadto, odnośnie strumieniowego inhalatora proszkowego, przez regulację prędkości sprężania elementu dostarczającego sprężone powietrze, takiego jak mieszek, ilość zassanego aerozolu (sproszkowanego preparatu) może być dopasowana do zdolności oddechowej użytkownika. Ponadto, przez wykorzystanie pojedynczej zintegrowanej części igłowej, operacja przebijania korka pojemnika igłą staje się prosta.

Ponadto, w inhalatorze proszkowym do auto-inhalacji, liofilizowana kompozycja może być przekształcana w aerozol (rozpylany na drobne cząstki) przez uderzenie powietrza wytwarzane przez ciśnienie inhalacji użytkownika, a więc rozpylanie na drobne cząstki i przyjmowanie do płuc liofilizowanej kompozycji może być wykonywane jednocześnie podczas inhalacji użytkownika, można więc oczekiwać, że lek będzie podawany w stabilnej ilości, bez strat. Ponadto, oddzielna specjalna operacja przekształcania w aerozol (rozpylania na drobne cząstki) nie jest potrzebna, a więc obsługa jest łatwa. Ponadto, jak w typie strumieniowym, przez wykorzystanie pojedynczej zintegrowanej części igłowej, operacja przebijania elastycznego korka pojemnika igłą staje się prosta.

W inhalatorze proszkowym, przez przebicie korka pojemnika końcem części igłowej, zawierającej kanał zasysania i kanał wprowadzania powietrza, powietrze w pojemniku jest zasysane przez otwór zasysania przez ciśnienie inhalacji użytkownika (pacjenta), powietrze wpływa do pojemnika przez kanał wprowadzania powietrza w części igłowej, powodując w ten sposób uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję, i liofilizowana kompozycja, która została rozpylona w proszek, może być zassana z pojemnika.

Ponadto, w przypadku inhalatora proszkowego, opisanego powyżej i, w szczególności, pokazanego na fig. od 4 do 10 występują następujące efekty.

Gdy usiłuje się wykonać efektywne uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję i wyssać z pojemnika sproszkowaną liofilizowaną kompozycję, która została rozpylona na drobne cząstki, powierzchnia przekroju kanału 16 zasysania i kanału 17 wprowadzania powietrza musi być duża, a więc średnica części igłowej 5 musi być duża.

Jednakże, w przypadku przebijania korka 1a igłą o dużej średnicy, konieczne jest silne trzymanie pojemnika 1 i jednoczesne przesuwanie pojemnika 1 w stronę końca igły bez odchylenia od osi igły i dopchnięcie z dużą siłą korka 1a do końca igły.

Jak opisano powyżej, inhalator proszkowy ma uchwyt 22, który trzyma pojemnik 1, część prowadzącą 23 uchwytu 22 i część roboczą 24 uchwytu 22, zawierającą mechanizm i element regulacyjny, który obsługuje mechanizm. Dlatego dzięki temu, że pojemnik 1 jest trzymany przez uchwyt 22 i pojemnik 1 jest przesuwany wzdłuż osi części igłowej 5 i wzdłuż części prowadzącej 23 w kierunku końca igły w wyniku manipulowania elementem regulacyjnym, można przebić igłą korek 1a pojemnika 1, stosując stosunkowo małą siłę.

PL 209 876 B1

W ten sposób, w inhalatorze proszkowym, korek 1a pojemnika 1 może być przekłuty przez część igłową 5 łatwo i pewnie.

Ponadto, przy rozwiązaniu konstrukcyjnym, w którym obudowa 21 jest wykonana w kształcie rurowym, otwór zasysania 31 jest wykonany na końcu obudowy 21, komora 20 na pojemnik 1 jest wykonana w obudowie 21, część igłowa 5 jest usytuowana w obudowie 21 tak, że koniec igły jest skierowany w stronę komory 20 obudowy 21, otwór wprowadzający, służący do wprowadzania powietrza zewnętrznego, który łączy się z kanałem wprowadzania powietrza w części igłowej 5, jest wykonany w ściance obudowy 21, i uchwyt 22 jest przesuwany i cofany w kierunku osiowym obudowy 21 w komorze 20 obudowy 21 przy użyciu części roboczej 24 uchwytu 22, zatem można wykonać inhalator proszkowy w kształcie ołówka, dzięki czemu będzie łatwy w użyciu i wygodny w noszeniu.

Ponadto, przy rozwiązaniu konstrukcyjnym, w którym obudowa jest wykonana z obudowy korpusu 26 mającej otwór 25 do wyjmowania/wkładania pojemnika 1 w położeniu, w którym uchwyt 22 jest cofnięty i pokrywy otworu 25 do wyjmowania/wkładania, która jest połączona z obudową korpusu 26 przy pomocy zawiasu 40, część robocza 24 uchwytu 22 ma mechanizm, który przesuwa uchwyt 22 do przodu, gdy pokrywa jest pchana w dół i otwór 25 do wyjmowania/wkładania jest zamknięty, a przesuwa uchwyt 22 do tyłu, gdy pokrywa jest podnoszona i otwór 25 do wyjmowania/wkładania jest otwarty i pokrywa jest stosowana jako element roboczy mechanizmu, wówczas mechanizm części roboczej 24 uchwytu 22 może zostać uproszczony, a jego wytwarzanie może być tańsze. Ponadto, otwór 25 do wyjmowania/wkładania pojemnika 1 może być zamykany jednocześnie z przekłuwaniem korka 1a pojemnika 1 końcem igły, dzięki czemu używanie jest jeszcze łatwiejsze.

Claims

1. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie, znamienny tym, że wprowadza się powietrze do naczynia (1) i tym powietrzem wykonuje się uderzenia w liofilizowaną kompozycję z prędkością co najmniej 1 m/s i natężeniem przepływu co najmniej 17 ml/s, za pomocą urządzenia, do wykonania uderzenia powietrzem w liofilizowaną kompozycję w pojemniku rozpylając liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki, mające średnią średnicę (masową medianę średnicy aerodynamicznej) równą 10 mikrometrów lub mniej, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek; przy czym liofilizowaną kompozycję, przygotowuje się przez liofilizowanie ciekłej kompozycji, zawierającej składniki w postaci nierozpuszczonej i mającej postać niesproszkowanej bryły, wskaźnik rozdrobnienia 0,05 lub większy i właściwość ulegania rozpyleniu na drobne cząstki, mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniej, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, w wyniku uderzenia powietrza.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się liofilizowaną kompozycję zawierającą lek o dużym ciężarze molekularnym jako składnik aktywny.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpyla się liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki przy użyciu urządzenia w postaci inhalatora proszkowego do przyjmowania przez wdychanie, który jest urządzeniem używanym do rozpylania na drobne cząstki liofilizowanej kompozycji (2), umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku (1), i dostarczania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, oraz zawierającego części igłowe (5), zawierające kanał (3) wtrysku strumienia powietrza, i kanał (4) odprowadzania strumienia, element (9) doprowadzający sprężone powietrze do kanału (3) przepływu strumienia powietrza w części igłowej (5) i otwór inhalacyjny (6), który łączy się z kanałem (4) odprowadzania strumienia w części igłowej (5), przy czym korek (1a), którym szczelnie zamyka się pojemnik (1) przebija się częściami igłowymi (5), łącząc kanał (3) wtrysku strumienia powietrza i kanał (4) odprowadzania strumienia z wnętrzem pojemnika (1 i powietrze wtłacza się do pojemnika (1) przez kanał (3) wtrysku strumienia powietrza przy użyciu elementu (9) dostarczającego sprężone powietrze, powodując rozpylenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki poprzez uderzenie wtłaczanego powietrza i odprowadzenie uzyskanych drobnych cząstek przez otwór inhalacyjny ((6) poprzez kanał (4) odprowadzania strumienia albo za pomocą inhalatora proszkowego do przyjmowania przez wdychanie, który stosuje się jako urządzenie do rozpylania na drobne cząstki liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku (1), i dostarczania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, oraz zawierającego część igłową (5), zawierającą kanał (16) zasysania strumienia, kanał (17) wprowadzania strumienia powietrza i otwór inhalacyjny (18), który jest połączony z kanałem (16) zasysania strumienia, przy czym po przebiciu korka (1 a) szczelnie zamykającego pojemnik (1) częścią igłową (5), dzięki ciśnieniu inhalacji wytwarzanemu przez użytkownika powietrze w pojemniku (1) jest inhalowane przez otwór inhala36

PL 209 876 B1 cyjny (18) i jednocześnie zewnętrzne powietrze wpływa do naczynia (1), w którym jest teraz podciśnienie, przez kanał (17) wprowadzania powietrza i w efekcie liofilizowaną kompozycję rozpyla się na drobne cząstki przez uderzenie wpływającego powietrza i powstałe drobne cząstki odprowadza się przez otwór inhalacyjny (18) kanałem (16) zasysania strumienia.

4. Układ inhalowania proszkowego do przyjmowania przez wdychanie, znamienny tym, że zawiera pojemnik (1) mieszczący liofilizowaną kompozycję, przygotowaną przez liofilizowanie płynnego roztworu, zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej i mający postać niesproszkowanej bryły, wskaźnik rozdrobnienia 0,05 lub większy i właściwość ulegania rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę (masową medianę średnicy aerodynamicznej) równą 10 mikrometrów lub mniejszą, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/s i natężenie przepływu co najmniej 17 ml/sek; i urządzenie zawierające element, do wykonywania uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję (2) zawartą w pojemniku (1) i element do odprowadzania sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, rozpylonej na drobne cząstki.

5. Układ według zastrz. 4, znamienny tym, że pojemnik (1) i urządzenie są połączone w czasie inhalacji.

6. Układ według zastrz. 4, znamienny tym, że liofilizowana kompozycja (2) zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym jako składnik aktywny.

7. Układ według zastrz. 4, znamienny tym, że urządzeniem jest: inhalator proszkowy do przyjmowania przez wdychanie, będący urządzeniem do rozpylania na drobne cząstki liofilizowanej kompozycji (2), umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku (1), i dostarczania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierający części igłowe (5), zawierające kanał wtrysku (3) strumienia powietrza i kanał odprowadzania (4) strumienia, element (9) dostarczający sprężone powietrze, do dostarczania powietrza do kanału wtrysku (3) strumienia powietrza w części igłowej (5), i otwór inhalacyjny (6), połączony z kanałem odprowadzania (4) strumienia w części igłowej (5), przy czym korek (1a), szczelnie zamykający pojemnik (1) jest elementem przebijanym częściami igłowymi (5), zaś kanał wtrysku (3) strumienia powietrza i kanał odprowadzania (4) strumienia zostają połączone z wnętrzem pojemnika (1), przy czym kanał wtrysku (3) jest elementem do wtłaczania powietrza do pojemnika (1), przy użyciu elementu (9) do dostarczania sprężonego powietrza, powodując w ten sposób rozpylenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki przez uderzenie wtłaczanego powietrza, zaś otwór inhalacyjny (6) i kanał odprowadzenia (4) strumienia są elementami do odprowadzania uzyskanych drobnych cząstek, albo inhalator proszkowy do przyjmowania przez wdychanie, będący urządzeniem do rozpylania na drobne cząstki liofilizowanej kompozycji (2), umieszczonej w postaci niesproszkowanej w pojemniku (1), i dostarczania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierający części igłowe (5), zawierające kanał zasysania (16) strumienia, i kanał wprowadzania (17) strumienia powietrza, i otwór inhalacyjny (18), który jest połączony z kanałem zasysania (16) strumienia, przy czym w położeniu przebicia korka (1 a) szczelnie zamykającego pojemnik (1) przez części igłowe (5), na skutek ciśnienia inhalacji wytwarzanego przez użytkownika, powietrze z pojemnika (1) jest inhalowane przez otwór inhalacyjny (18), a w tym samym czasie zewnętrzne powietrze wpływa do naczynia (1), w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał wprowadzania (17) strumienia powietrza i liofilizowana kompozycja (2) jest rozpylana na drobne cząstki przez uderzenie wpływającego powietrza i drobne cząstki są odprowadzane przez otwór inhalacyjny (18) i kanał zasysania (16) strumienia.

8. Zastosowanie liofilizowanej kompozycji (2) do wytwarzania sproszkowanego preparatu do przyjmowania przez wdychanie przez inhalację, która jest przygotowywana przez liofilizowanie płynnego roztworu zawierającego składniki w postaci nierozpuszczonej, ma postać niesproszkowanej bryły, ma wskaźnik rozdrobnienia 0,05 lub większy i ulega rozpyleniu na drobne cząstki mające średnią średnicę 10 mikrometrów lub mniejszą, lub na 10%-ową lub większą frakcję drobnych cząstek, po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/s i natężenie przepływu co najmniej 17 ml/sek, i jest stosowana po rozpyleniu na drobne cząstki, mające wspomnianą średnią średnicę cząstek, lub na wspomnianą frakcję drobnych cząstek w momencie użycia.

9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym jako składnik aktywny.

10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że liofilizowana kompozycja (2) jest umieszczona w pojemniku (1), a drobne cząstki są wytwarzane przy użyciu urządzenia zawierającego element do wykonywania wstępnie ustalonego uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję (2) umieszczoną w pojemniku (1) i element do odprowadzania z pojemnika (1) liofilizowanej kompozycji w postaci drobnych cząstek.