NO334652B1

NO334652B1 - Tørr-pulverinhaleringssytem for transpulmonal administrering og metode for fremstilling av slike samt anvendelse av slike ved inhalering

Info

Publication number: NO334652B1
Application number: NO20035554A
Authority: NO
Inventors: Chikamasa Yamashita; Shigeru Ibaragi; Yuichiro Fukunaga; Akitsuna Akagi
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2014-05-05
Also published as: DK1402913T3; US8333193B2; TW570819B; EP1579855A4; AP1861A; US20090095293A1; CA2507766C; US20070065371A2; PL209876B1; MXPA05006322A; ATE336989T1; AU2003289051A1; EP1402913B1; KR20070050105A; CN1323658C; AU2008200583B2; HRP20050639A2; SI1402913T1; PT1402913E; KR101049914B1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et nytt tørr-pulver inhaleringssystem egnet for transpulmonal administrering. Tørr-pulver inhaleringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved anvendelse av en kombinasjon av: (1) en beholder som inneholder et frysetørket preparat som inneholder en enkel dose av en aktiv bestanddel og har: (i) en ikke-pulverisert kakelignende form, (ii)en desintegreringsindeks på 0,0 15 eller mer og (iii) den egenskap at det blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luft strømningshastighet på minst 17 milsek; og (2) et apparat som omfatter anordninger som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i nevnte beholder og anordninger for å slippe ut det pulverformige frysetørkede preparatet som er dannet til fine partikler.

Description

TEKNISK OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse angår et nytt tørr-pulver inhaleringssystem egnet for transpulmonal administrering. Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse et tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering med hvilket et frysetørket preparat inneholdt i en beholder kan fremstilles i en form egnet for transpulmonal administrering ved å dannes til fine partikler på tidspunktet for anvendelse og administreres ved inhalering som det er.

I tillegg til tørr-pulver inhaleringssystem omfatter foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av et tørr-pulver inhaleringssystem egnet for transpulmonal administrering samt anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørr-pulver preparat egnet for transpulmonal administrering.

Nedenfor i denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "fine partikler" pulverisert pulver (partikkelpulver).

KJENT TEKNIKK

Generelt, med hensyn til transpulmonal administrering, er det kjent at den aktive bestanddel inneholdt i en medisin kan leveres til lungene effektivt ved å gjøre den gjennomsnittlige partikkeldiameter av den aktive bestanddel 10 mikron (um) eller mindre, fortrinnsvis 5 mikron eller mindre. Nåværende situasjon med konvensjonelle inhaleringspreparater for transpulmonal administrering er således at for å gi medisinen en partikkeldiameter egnet for transpulmonal administrering, blir på forhånd fine partikler dannet ved en spraytørkemetode, jetmalingsmetode eller lignende og muligens blir ytterligere prosessering utført og deretter blir de dannede fine partikler fylt i en tørr-pulver inhalator.

Spesifikt beskriver japansk ugransket patentpublikasjon nr. 1999-171760 tre typer av pulverisert inhalering, nemlig (1) et preparat som omfatter et pulverformig preparat omfattende bare medisinske fine partikler fylt i en egnet beholder, (2) et preparat som omfatter et pulverformig preparat hvor medisinske fine partikler er forsiktig granulert for å danne en relativt stor partikkeldiameter fylt i en egnet beholder og (3) et preparat som omfatter et pulverformig preparat omfattende blandede partikler hvor medisinske fine partikler og konstituentpartikler (laktose etc.) som har en partikkeldiameter større enn de medisinske fine partikler blir blandet jevnt sammen og fylt i en egnet beholder. Videre er det beskrevet at hvis disse pulveriserte inhaleringspreparater blir administrert til luftveiene, så viser oppførselen at med (1) når de medisinske fine partikler i preparatet de lavere luftveier, for eksempel luftrøret og bronkiene og blir avsatt her, med (2) separeres granulert medisin til fine partikler under passasje i luftveiene og de medisinske fine partikler produsert når de lavere luftveier, for eksempel luftrøret og bronkiene og blir avsatt her og med (3) blir konstituenten avsatt i munnhulen, i svelget eller på strupehodet og de medisinske fine partikler når bare de lavere luftveier, for eksempel luftrøret og bronkiene og blir avsatt her.

På denne måten, ved et konvensjonelt pulverisert inhaleringspreparat for transpulmonal administrering, blir bestanddelen som skal inhaleres dannet til ønskelige fine partikler på forhånd og deretter blir disse fine partikler, eller ellers disse fine partikler ytterligere prosessert ved en eller annen metode, fylt i en tørr-pulver inhalator og transpulmonal administrering blir utført ved anvendelse av denne.

For å danne et lavmolekylært medikament til fine partikler, blir en spray-tørkemetode (for eksempel en metode beskrevet i japansk ugransket patentpublikasjon nr. 1999-171760), en jetmalingsmetode (for eksempel en metode beskrevet i japansk ugransket patentpublikasjon nr. 2001-151673) eller lignende vanligvis anvendt. Jetmalingsmetoden omfatter påføring av et luftstøt som har en luftstrømningshastighet på minst 1000 l/min og en lufthastighet ikke mindre enn den soniske hastigheten til et lavmolekylært medikament for å gjøre medikamentet til fine partikler. Ingen metode er kjent som danner medikamentet til fine partikler ved et lavt luftstøt.

På den annen side, for et høymolekylært medikament så som et peptid eller protein, er for eksempel en metode hvor en sprayløsning av en medisinsk lagervæske inneholdende additiver blir underkastet spraytørking, som således danner lagervæsken til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron eller mindre i ett trinn og deretter disse fine partikler blir fylt i en tørr-pulver inhalator (spraytørkemetode: WO 95/31479) og en metode hvor et peptid eller protein blir frysetørket sammen med additiver og deretter det frysetørkede preparatet blir dannet til fine partikler ved jetmaling eller lignende og disse fine partikler blir fylt i en tørr-pulver inhalator (frysetørking - jetmalingsmetode: WO 91/16038), kjent.

Imidlertid er konvensjonelle pulveriserte inhaleringspreparater for transpulmonal administrering fremstilt ved ovennevnte spraytørkingsmetode eller frysetørkingjetmalingsmetode ikke nødvendigvis ideelle preparater for høymolekylære medikamenter så som peptider og proteiner spesielt. Som for eksempel vist i beskrivelsen i WO 95/31479 at ca. 25% deaktivering av interferon forekommer i løpet av spraytørkingsprosessen, antas det at hvis spraytørkings-metoden blir anvendt, vil da proteiner og lignende bli deaktivert i fremstillingsprosessen og aktiviteten til medikamentet vil således reduseres.

Ingen metode er kjent som danner et høymolekylært medikament til fine partikler ved lavt luftstøt, samme som et lavmolekylært medikament.

Videre, ved både spraytørkingsmetoden og frysetørkingsjetmalings-metoden, er en operasjon nødvendig hvor det fremstilte fine pulver blir oppsamlet fra spraytørkingsapparatet eller jetmalingsapparatet og blir underoppdelt og fylt i beholdere. Det er således uunngåelig at under denne operasjonen vil problemer oppstå så som at utbyttet av produksjonen synker på grunn av oppsamlings- eller fyllingstap og kostnaden stiger tilsvarende og at produksjonen blir forurenset med urenheter. Videre er det generelt vanskelig å underoppdele og fylle pulveret i små mengder med god nøyaktighet. Hvis spraytørkingsmetoden eller f rysetørkings-jetmalingsmetoden, for hvilke slik underoppdeling og fylling av små mengder i pulverform er vesentlig, blir anvendt, er det deretter således nødvendig å etablere en metode for fylling av pulver i små mengder og nøyaktighet. Faktisk er detaljer om et system, apparat og metode for fylling med et fint pulver beskrevet i U.S. patent nr. 5,826,633.

US 4064878 A beskriver en inhaleringsenhet omfattende en nål for gjennomhulling av en medikamentfylt kapsel.

BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å løse de forskjellige problemer ved ovennevnte konvensjonelle pulveriserte inhaleringspreparater for transpulmonal administrering. Spesifikt er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et nytt prepareringssystem og administreringsystem som tillater at et frysetørket preparat som er inneholdt i en beholder på forhånd underoppdelt i enkle doser av aktiv bestanddel, dannes til fine partikler med en partikkeldiameter egnet for transpulmonal administrering ved inhalering, i beholderen på anvendelsestidspunktet og deretter anvendes for transpulmonal administrering som det er.

Oppfinnerne utførte iherdige undersøkelser for å oppnå målet ovenfor og oppdaget som et resultat at hvis en farmakologisk aktiv substans blir fylt som en væske i en beholder underoppdelt i nødvendige mengder og deretter frysetørket, kan det ikke-pulverformige frysetørkede preparat således fremstilt, uventet dannes til fine partikler ved et relativt lavt luftstøt mens det fortsatt er i beholderen. Basert på denne kunnskap utførte oppfinnerne ytterligere undersøkelser og oppdaget som et resultat at ved anvendelse av et frysetørket preparat, hvor en enkel dose er inneholdt i ikke-pulverform i en beholder, kombinert med et apparat omfattende anordninger for innføring av luft med en bestemt hastighet og strømningshastighet i beholderen som er i stand til å gi det bestemte luftstøt på preparatet og anordninger for å slippe ut fra beholderen det pulveriserte preparatet som er omdannet til fine partikler, da kan det frysetørkede preparatet dannes til en fin-partikkel pulverform egnet for lett transpulmonal administrering av en bruker på tidspunktet for anvendelse (spesifikt, på tidspunktet for inhalering) og fin-partikkel-pulveret kan administreres ved inhalering som det er. Videre ble det verifisert at med dette transpulmonale administreringsystem, kan alle de tidligere nevnte problemer med konvensjonelle pulveriserte inhaleringspreparater for transpulmonal administrering være løst.

Dette vil si at ved ovennevnte transpulmonale administreringsystem ifølge foreliggende oppfinnelse, er det ikke nødvendig å oppsamle det farmasøytiske preparatet i pulverform og deretter fylle det i en beholder, men heller at preparatet blir fremstilt ved nøyaktig å fylle hver beholder med væske og deretter utføre frysetørking og det transpulmonal administreringsystem kan således anvendes for transpulmonal administrering med en ekstremt høy nøyaktighet og høyt preparat-utbytte og uten problemet med forurensning. Videre, i henhold til ovennevnte administreringsystem blir aktive bestanddeler så som proteiner eller peptider ikke eksponert for høy temperatur i produksjonsprosessen som er tilfellet med spray-tørkingsmetoden og lignende og det er således ikke noe problem med at den farmakologiske aktiviteten faller på grunn av eksponering for høy temperatur. Administreringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor et ekstremt anvendelig system, spesielt for farmakologisk aktive substanser så som peptider og proteiner som er dyre medikamenter, siden produksjonskostnadene kan reduseres.

Videre, med tørr-pulver inhaleringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse, blir en ekstremt høy fin-partikkel-fraksjon (mengden av medikamentet som når lungene: fin-partikkel-fraksjon, respirerbar fraksjon) oppnådd og således kan medikamentet leveres effektivt til lungene.

Tørr-pulver inhaleringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse erkarakterisert vedanvendelse av et frysetørket preparat i en ikke-pulverisert kakelignende form som et preparat for fremstilling av et pulverisert preparat for transpulmonal administrering. Tørr-pulver inhaleringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse hvor det frysetørkede preparatet i en kakelignende form blir innført i en tørr-pulver inhalator, kan oppnå en betydelig høyere fin-partikkel-fraksjon sammenlignet med tilfellet hvor et preparat blir dannet til fin-partikkel-pulver som har en størrelse egnet for transpulmonal administrering ved anvendelse av en metode anvendt for pulverinhalasjonsmidler hittil kjent, så som en jetmalingsmetode eller en spraytørkingsmetode, når anvendt i en tørr-pulver inhalator ifølge foreliggende oppfinnelse.

Av slike grunner kan tørr-pulver inhaleringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse rangeres som et høyytelse transpulmonalt administreringsystem.

Foreliggende oppfinnelse ble utviklet basert på denne kunnskap.

For å løse målet over tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til krav 1.

Nevnte tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering omfatter en kombinasjon av et frysetørket preparat som eksisterer i en ikke-pulverisert form i en beholder og kan dannes til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre i beholderen etter påføring av et bestemt luftstøt på det frysetørkede preparatet i beholderen, en anordning som kan påføre ovennevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i beholderen og en anordning som kan slippe ut de således oppnådde fine partikler.

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av et pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til krav 11.

Til slutt tilveiebringer også foreliggende oppfinnelse et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til krav 20.

Foretrukne eventuelle trekk er beskrevet i respektive uselvstendige krav.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Fig. 1 er et tverrsnitt som viser en tørr-pulver inhalator (jettype 1) ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet som Utførelsesform 1. Bemerk at på tegningen indikerer pilene strømmen av ytre luft (likeledes i Fig. 2 og 3 nedenfor).

Videre er betydningene av de forskjellige referansenummere som følger: 1. beholder, 1a. kork, 2. frysetørket preparat, 3. luftjetstrømbane, 4. utslippsstrøm-bane, 5. nåldel, 6. inhaleringsport, 7. luftinntaksdel, 8. rørformet sikkerhetsdeksel,

9. lufttrykktilførselsanordninger, 10. belglegeme, 11. inntaksventil, 12. inntaksport, 13. utslippsventil, 14. utslippsport, 15. forbindingsport (likeledes i Fig. 2 til 11 nedenfor). Fig. 2 er et tverrsnitt som viser en tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 1) ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet som Utførelsesform 2. Videre er betydningene av de forskjellige referansenummere som følger: 16. sugestrøm-bane, 17. luftinnføringsstrømbane, 18. inhaleringsport, 19. luftinntaksdel (likeledes i Fig. 3 nedenfor). Fig. 3 er et tverrsnitt som viser en tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 2) ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet som Utførelsesform 3. Fig. 4 er en perspektivtegning som viser en tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 3) ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet som Utførelsesform 4. Videre er betydningene av referansenummerne som følger: 21. hus, 22. holderdel, 27. deksel, 28. vindu, 32. munnstykke, 32a. munnstykkedeksel, 39. konnektor (likeledes i Fig. 5 til 13 nedenfor). Fig. 5 er et tverrsnitt av ovennevnte tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 3). Videre er betydningene av referansenummerne som følger: 20. huskammer, 21 A. hengsel, 23. lededel, 24. holderoperasjonsdel, 26. hushovedkropp, 29. innføringsport, 30. kontrollventil, 31. sugeport, 33. fordelingsdel, 35. fjerner, 36. spak, 37. mekanismedel, 39. konnektor, 40. hengsel, 41. hengsel (likeledes i Fig. 6 til 13 nedenfor). Fig. 6(a) er et tverrsnitt av en del av ovennevnte tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 3). (b) er et sideriss av nåldelene av denne tørr-pulver inhalator. Videre er betydningene av referansenummerne som følger: 16a. tuppåpning av sugestrømbane 16,17a. tuppåpning av luftinnføringsstrømbane 17, 34. perifer veggdel, 42. andre innføringsbane, 42a. innføringsspor i fordelingsdel 33, 42b. innføringsspor i perifer veggdel 34, 43. gap, 44. én ende av andre innføringsbane 42, 45. andre ende av andre innføringsbane 42, 46. ventilasjonsåpning, 47. vegg (likeledes i Fig. 7 til 13 nedenfor). Fig. 7 til 10 er tverrsnitt for å forklare operasjonen av ovennevnte tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 3). Referanse nummer 25 indikerer en fjerning/insersjonport. Fig. 11 er en perspektivtegning av en tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 4), som er en annen utførelsesform av oppfinnelsen. Referansenummer 48 indikerer en betjening. Fig. 12 og 13 er perspektiv/tegninger av en tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 5) ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen. Referansenummer 49 indikerer en betjening. Fig. 14 er en kurve som viser partikkelstørrelsedistribusjon av de fine partikler jetdrevet ut fra tørr-pulver inhalatoren i Eksempel 1. Fig. 15 er en kurve som viser partikkelstørrelsedistribusjon av fine partikler jetdrevet ut fra tørr-pulver inhalatoren i Eksempel 2. Fig. 16 er en kurve som viser partikkelstørrelsedistribusjon av fine partikler jetdrevet ut fra tørr-pulver inhalatoren i Eksempel 3. Fig. 17 er en kurve som viser partikkelstørrelsedistribusjon av fine partikler jetdrevet ut fra tørr-pulver inhalatoren i Eksempel 4. Fig. 18 er en kurve som viser partikkelstørrelsedistribusjon av fine partikler jetdrevet ut fra tørr-pulver inhalatoren i Eksempel 5. Fig. 19 er en kurve som viser partikkelstørrelsedistribusjon av fine partikler jetdrevet ut fra tørr-pulver inhalatoren i Eksempel 6.

BESTE METODE FOR A UTFØRE OPPFINNELSEN

(1) Tørr-pulver inhalator

Tørr-pulver inhalatoren anvendt ved foreliggende oppfinnelse er en anordning anvendt for å bryte opp et frysetørket preparat (frysetørket blanding) som er inneholdt i en ikke-pulverisert form i en beholder, til fine partikler i beholderen og tillate en bruker å inhalere det tørre pulveriserte preparatet.

Ved å inkludere ® anordninger som kan tilføre et luftstøt til det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet i en slik grad at det frysetørkede preparatet kan bli pulverisert til fine partikler og © anordninger som kan administrere til en bruker ved inhalering det pulverformige frysetørkede preparat som er dannet til fine partikler, kan apparatet utføre både oppbrytning av det frysetørkede preparatet til fine partikler og administrering av det pulveriserte preparatet til en bruker ved inhalering. Bemerk at anordninger CD også kan forstås som anordninger for innføring av luft som har ovennevnte luftvirkning i beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet. Videre kan anordninger © også forstås som anordninger for utslipp fra beholderen av det pulveriserte preparatet som er dannet til fine partikler i beholderen. I et tørr-pulver inhaleringssystem ifølge foreliggende oppfinnelse, så lenge apparatet omfatter disse anordninger, kan et konvensjonelt ålment kjent apparat eller et apparat som vil bli utviklet i fremtiden, også anvendes.

Spesifikt kan anordninger CD realiseres ved innføring av luft som kan tilføre et luftstøt som ovenfor i beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet. Bemerk at anordninger ® kan endres til anordninger som kan tilføre et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek til det frysetørkede preparatet i beholderen.

Ved anvendelse av anordning © eller via denne anordning, kan det tørre pulveriserte preparatet, som er dannet i en form egnet for transpulmonal administrering, administreres ved inhalering til brukeren, så som en pasient. Bemerk at for eksempel et kammer eller en strømningsbane slik at preparatet blir dannet til fine partikler eller spredd videre kan inkluderes i anordning ©.

Det aktuelle apparat omfatter jettype tørr-pulver inhalatorer som i (a) nedenfor og selvinhaleringstype tørr-pulver inhalatorer som i (b) nedenfor.

(a) Jettype tørr-pulver inhalator: Aktiv pulverinhalator

(a-1) En tørr-pulver inhalator anvendt for dannelse av fine partikler og inhalering av et frysetørket preparat som er inneholdt i en ikke-pulverisert form i en beholder,

omfattende en nåldel som har en luftjetstrømbane, en nåldel som har en utslippsstrømbane, lufttrykktilførselsanordninger for tilførsel av luft til luftjetstrøm-banen av nåldelen og en inhalatorport som er i forbindelse med utslippsstrøm-banen,

og innrettet slik at en kork som lukker beholderen blir gjennomboret av nåldelene, og således forbinder luftjetstrømbanen og utslippsstrømbanen med innsiden av beholderen og luft blir jetdrevet inn i beholderen fra luftjetstrømbanen ved anvendelse av lufttrykktilførselsanordninger og således bryter opp det

frysetørkede preparatet til fine partikler ved støtet av den jetdrevne luft og slipper de fine partikler oppnådd utfra inhaleringsporten via utslippsstrømbanen.

(a-2) Tørr-pulver inhalatoren beskrevet i (a-1) ovenfor, som er innrettet slik at lufttrykktilførselsanordningene er manuelt operert og omfatter et belglegeme som har en inntaksport utstyrt med en inntaksventil og en utslippsport utstyrt med en utslippsventil og ved sammenpressing av belglegemet og således åpning av utslippsventilen i en tilstand hvor inntaksventilen er lukket, luften i belglegemet blir trykktilført inn i beholderen gjennom luftjetstrømbanen i nåldel som står i forbindelse med utslippsporten og ved ekspansjon av belglegemet gjennom en elastisk gjenopprettingskraft i en tilstand hvor utslippsventilen er lukket og inntaksventil er åpen, luft blir innført i belglegemet.

(a-3) Tørr-pulverinhalatoren beskrevet i (a-1) eller (a-2) ovenfor, hvor luft-jetstrømbanen og utslippsstrømbanen blir dannet i en enkel nåldel.

(b) Selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator: Passiv pulverinhalator

(b-1) En tørr-pulver inhalator anvendt for inhalering av fine partikler oppnådd ved oppbryting av et frysetørket preparat som er inneholdt i en ikke-pulverisert form i en beholder,

omfattende en nåldel som har en sugestrømbane, en nåldel som har en luftinnføringsstrømbane og en inhalatorport som står i forbindelse med sugestrøm-banen,

og innrettet slik at, i en tilstand hvor en kork som lukker beholderen er gjennomboret av nåldelene, gjennom inhaleringstrykk av en bruker, luft i beholderen blir inhalert fra inhaleringsporten og samtidig utsideluft strømmer inn i beholderen, som nå har et negativt trykk, gjennom luftinnføringsstrømbanen og som et resultat det frysetørkede preparatet blir brutt opp i fine partikler av støtet av luft som strømmer inn og de oppnådde fine partikler blir sluppet ut fra inhaleringsporten gjennom sugestrømbanen.

(b-2) Tørr-pulver inhalator beskrevet i (b-1) ovenfor, innrettet slik at en maksimal del av det frysetørkede preparatet blir dannet til fine partikler og sluppet ut fra inhaleringsporten ved én inhalering av brukeren.

(b-3) Tørr-pulver inhalator beskrevet i (b-1) eller (b-2) ovenfor, hvor sugestrømbanen og luftinnføringsstrømbanen blir dannet i en enkel nåldel.

Anordninger for innføring av luft i beholderen (anordninger ® nevnt ovenfor) kan være anordninger for innføring av luft fra utsiden ved normalt trykk. Det er ikke nødvendig å anvende sammenpresset luft fra en jetmølle eller lignende. Det er ingen begrensninger for anordningene for innføring av luft fra utsiden. For eksempel i tilfellet hvor jettype tørr-pulver inhalator (aktiv pulverinhalator) beskrevet ovenfor blir anvendt, kan anordninger for kunstig innføring av ytre luft i beholderen ved jetdriving anvendes. I tilfellet hvor selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator (passiv pulverinhalator) blir anvendt, kan anordninger for naturlig innføring av utsideluft i beholderen ved sug gjennom negativt trykk dannet i beholderen når brukeren inhalerer, anvendes. Videre, i førstnevnte tilfelle, dvs. i jettype tørr-pulver inhalator (aktiv pulverinhalator), kan metoden for innføring av ytre luft inn i beholderen ved kunstig jetdriving være manuell eller kan være en metode som blir utført automatisk ved anvendelse av en maskin.

Tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse, uansett typen inhalator, hvorvidt det er en aktiv pulverinhalator eller en passiv pulverinhalator, kan bryte opp det frysetørkede preparatet som er lagret i ikke-pulverisert form i beholderen til fine partikler ved anvendelse av et støt (jettrykk) av ytre luft innført i (som strømmer inn i) beholderen ved luftinnføringsanordningene.

For eksempel kan en beholder anvendt for frysetørking anvendes her, uten noen begrensninger med hensyn til materiale, form etc. Som materiale kan plast hovedsakelig omfattende et polyolefin så som polyetylen, polypropylen eller polystyren, glass, aluminium og lignende gis som eksempler. Videre, som formen, kan en sirkulær sylinder, en koppform og et polygonalt prisme (polygonal pyramide) så som et triangulært prisme (triangulær pyramide), et kvadratisk prisme (kvadratisk pyramide), et heksagonalt prisme (heksagonal pyramide) eller et oktagonalt prisme (oktagonal pyramide) gis som eksempler.

For å oppnå effektene effektivt er volumet av beholderen som inneholder

det frysetørkede preparatet i et område på 0,2 til 50 ml, fortrinnsvis 0,2 til 25 ml og mer foretrukket 1 til 15 ml. Videre er det ønskelig at diameteren til beholderen som skal anvendes er 2 til 100 mm, fortrinnsvis 2 til 75 mm, mer foretrukket 2 til 50 mm.

Videre er mengden av det frysetørkede preparatet inneholdt i beholderen

fortrinnsvis en mengde inneholdende en enhetsdose (enkel dose) eller en rekke doser, spesifikt 2 til 3 doser, av den aktive bestanddel. Mer foretrukket er det er en mengde inneholdende en enhetsdose (enkel dose) av den aktive bestanddel. Videre vil den spesifikke mengde av det frysetørkede preparatet variere i henhold til typen og innholdet av den aktive bestanddel inneholdt i det frysetørkede

preparatet og blir valgt som passende for mengder som kan bli inhalert, idet det ikke er noen spesiell begrensning; allikevel er mengden generelt 30 mg eller mindre, fortrinnsvis 20 mg eller mindre, mer foretrukket 10 mg eller mindre, spesielt fortrinnsvis 5 mg eller mindre.

Videre blir luftstøtet dannet av utsideluften innført i beholderen stipulert gjennom luftstrømningshastigheten ved hvilken luft strømmer inn i beholderen gjennom minst én eller en rekke inhaleringer av en person eller lufthastigheten således dannet. Det er ingen spesiell begrensning for innføring av ytre luft med en luftstrømningshastighet eller lufthastighet større enn dette, bortsett fra at holdbarheten av beholderen selvfølgelig er en begrensning. Generelt er luftstrømningshastigheten for én inhalering av en person 5 til 300 l/min, mer spesifikt 10 til 200 l/min. Videre, i tilfellet av en tørr-pulver inhalator, kan en anordning anvendes slik at mengden av luft jetdrevet hver gang er 5 til 100 ml, fortrinnsvis 10 til 50 ml. Fortrinnsvis kan justering utføres slik at et luftstøt dannet med en lufthastighet på minst 1 m/sek blir påført på overflaten av det frysetørkede preparatet fylt i beholderen. Et mer foretrukket luftstøt er et støt dannet med en lufthastighet på minst 2 m/sek, enda mer foretrukket er et støt dannet med en lufthastighet på minst 5 m/sek og enda mer foretrukket er et støt dannet med en lufthastighet på minst 10 m/sek. Her er det ingen spesiell begrensning av den øvre grensen for luftstøtet, men et støt dannet med en lufthastighet på 300 m/sek kan gis som et eksempel. Den øvre grensen er fortrinnsvis et støt dannet med en lufthastighet på 250 m/sek, mer foretrukket et støt dannet med en lufthastighet på 200 m/sek, enda mer foretrukket et støt dannet med en lufthastighet på 150 m/sek.

Det er ingen spesiell begrensning på luftstøtet så lenge det er dannet med luft som har en lufthastighet skjønnsmessig valgt fra området som strekker seg fra den lavere grense til den øvre grense. Spesifikke eksempler er støt dannet med en lufthastighet i et område på 1 til 300 m/sek, 1 til 250 m/sek, 2 til 250 m/sek, 5 til 250 m/sek, 5 til 200 m/sek, 10 til 200 m/sek eller 10 til 150 m/sek.

Her kan hastigheten av luften påført på det frysetørkede preparatet måles som følger. Det vil si at med jettype tørr-pulver inhalator vist senere som Utførelsesform 1, blir en mekanisme anvendt hvor luft lagret i et belglegeme 10 tvungent innført på det frysetørkede preparatet (kakelignende frysetørket preparat: nedenfor også referert til som 'frysetørket kake') som er fylt i beholderen fra en luftjetstrømbane 3, og påfører således et luftstøt og slipper ut de resulterende fine partikler fra en utslippsstrømbane 4. I dette tilfellet kan strømningshastigheten av luften som strømmer gjennom luftjetstrømbanen 3 beregnes ved divisjon av mengden av luft lagret i belglegemet 10 ved tiden ved hvilken luften blir tilført til beholderen. Ved å dividere denne luftstrømningshastigheten med tverrsnittsflaten av banen for å innføre luft i beholderen så som luftjetstrømbane 3, kan deretter lufthastigheten med hvilken støtet er påført på det frysetørkede preparatet (frysetørket kake) beregnes.

Spesifikt, i tilfellet av for eksempel en jettype tørr-pulver inhalator utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen 3 er 1,2 mm, er rørdiameteren av utslippsstrømbanen 1,8 mm og mengden av luft lagret i belglegemet 10 er ca. 20 ml, i tilfellet at mengden av luft på ca. 20 ml lagret i belglegemet 10 blir tvungent innført på det frysetørkede preparatet i beholderen fra luftjetstrømbanen 3 i ca. 0,5 sekunder blir luftstrømningshastigheten ca. 40 ml/sek. Divisjon av denne verdi med tverrsnittsflaten av luftinnføringsstrømbanen (luftjetstrømbanen) (0,06 x 0,06 x 3,14 = 0,0113cm<2>), gir 3540 cm/sek. Lufthastigheten er således ca. 35 m/sek.

Videre, med selvinhaleringstype tørr-pulver inhalatorer vist senere som Utførelsesformer 2, 3 og 4, blir en mekanisme anvendt hvor luft som strømmer inn fra en luftinnføringsstrømbane 17 påfører et støt på den frysetørkede kake og deretter blir de resulterende fine partikler sluppet ut fra en sugestrømbane 16; rørdiametrene av luftinnføringsstrømbanen 17 og sugestrømbanen 16 stipulerer således strømningshastigheten av luften som strømmer gjennom banene. Lufthastigheten påført på det frysetørkede preparatet i beholderen kan således beregnes ved å måle strømningshastigheten av luften som strømmer gjennom luft-innføringsstrømbanen 17 og dividere denne med tverrsnittsflaten av luft-innføringsstrømbanen 17.

Spesifikt kan strømningshastigheten av luften som strømmer gjennom luft-innføringsstrømbanen 17 måles ved å installere tørr-pulver inhalatoren omfattende beholderen i spaltedelen av apparat A ("twin impinger": fremstilt av Copley, UK) som nevnt i European Pharmacopoeia (Tredje utgave Supplement 2001, s.113-115) og ved anvendelse av en strømningsmåler (KOFLOC DPM3).

For eksempel med en selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator utformet slik at rørdiameteren av luftinnføringsstrømbanen 17 er 1,99 mm og rørdiameteren av sugestrømbanen er 1,99 mm, i tilfellet at luftstrømningshastigheten som strømmer gjennom luftinnføringsstrømbanen 17 målt ved anvendelse av strømningsmåleren (KOFLOC DPM3) er 17,7 l/min, dvs. 295 ml/sek, kan lufthastigheten oppnås ved å dividere denne verdi med tverrsnittsflaten av luft-innføringsstrømbanen 17 (0,0995 x 0,0995 x 3,14 = 0,0311cm<2>) (9486 cm/sek, dvs. 95 m/sek).

Videre kan minst 17 ml/sek gis som et eksempel på

strømningshastigheten av luften påført på det frysetørkede preparatet fylt i beholderen. Luftstrømningshastigheten er fortrinnsvis minst 20 ml/sek, mer foretrukket minst 25 ml/sek. Her er det ingen spesiell begrensning for den øvre grensen av luftstrømningshastigheten, men et eksempel på 900 l/min kan gis. Denne øvre grense er fortrinnsvis 15 l/sek, mer foretrukket 10 l/sek, enda mer foretrukket 5 l/sek, enda mer foretrukket 4 l/sek, spesielt fortrinnsvis 3 l/sek. Spesifikt bør strømningshastigheten være i et område som utgjøres av den lavere grense og den øvre grense valgt som passende fra de ovenfor, men det er ingen spesiell begrensning; allikevel kan 17 ml/sek til 15 l/sek, 20 ml/sek til 10 l/sek, 20 ml/sek til 5 l/sek, 20 ml/sek til 4 l/sek, 20 ml/sek til 31 /sek og 25 ml/sek til 31 /sek, gis som eksempler på området.

Videre, som anordninger for å heve støttrykket på luften innført fra utsiden, kan tørr-pulver inhalatoren anvendt ved foreliggende oppfinnelse ha anordninger for å slippe ut luft fra en utslippsport, som forklart i detalj nedenfor, fortrinnsvis med en liten diameter, av en strømbane nær det frysetørkede preparatet inneholdt på bunnen av beholderen, for eksempel en nåldel som har en luftinnføringsstrøm-bane eller en luftjetstrømbane som beskrevet senere i utførelsesformene. Angående rørdiameteren av utslippsporten av strømbanen, varierer det foretrukne område i henhold til størrelsen av beholderen osv., men det er ingen spesielle begrensninger; allikevel kan diameteren være i et område på 0,3 til 10 mm, fortrinnsvis 0,5 til 5 mm, mer foretrukket 0,8 til 5 mm, meget mer foretrukket 1 til 4 mm.

Det frysetørkede preparatet inneholdt i en ikke-pulverisert form i beholderen kan dannes til fine partikler ved innføring av luft inn i beholderen. Her bør graden av dannelse til fine partikler være slik at partikkeldiameteren er egnet for transpulmonal administrering; en partikkeldiameter på 10 um eller mindre, fortrinnsvis 5 um eller mindre, kan gis som et eksempel.

Som anvendt her indikerer den gjennomsnittlige partikkeldiameter på fine partikler en gjennomsnittlig partikkeldiameter vanligvis anvendt i industrien som omfatter inhalasjonsmidler. Spesifikt er den gjennomsnittlige partikkeldiameter ikke en geometrisk partikkeldiameter, men en aerodynamisk gjennomsnittlig partikkeldiameter (masse median aerodynamisk diameter, MMAD). Den aerodynamiske gjennomsnittlige partikkeldiameter kan måles ved en konvensjonell metode.

For eksempel kan masse median aerodynamisk diameter måles ved anvendelse av en tørr partikkelstørrelsedistribusjonsmåler utstyrt med en Aerobreather, som er en kunstig lunge modell (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA), en "twin impinger" (G.W. Hallworth og D.G. Westmoreland: J. Pharm. Pharmacol., 39, 966-972 (1987), U.S.patent nr. 6153224), en multitrinn væske-"impinger", en MarpleMiller impaktor, en Andersen kaskade-impaktor eller lignende. Videre har B. Olsson et al. angitt at levering av partiklene til lungene øker når andelen av partikler som har en masse median aerodynamisk diameter på 5 um eller mindre øker (B. Olsson et al.: Respiratory Drug Delivery V, 273-281(1996)). Fin-partikkel-fraksjonen, fin-partikkel-dosen eller lignende som måles med en "twin impinger", en multitrinn væske "impinger", en MarpleMiller impaktor, en Andersen kaskade-impaktor eller lignende virker som en metode for beregning av mengden som kan leveres til lungene. Ved oppfinnelsen er andelen av effektive partikler (fin-partikkel-fraksjon) minst 10%, fortrinnsvis minst 20%, mer foretrukket 25%, enda mer foretrukket minst 30%, spesielt fortrinnsvis minst 35%.

Tørr-pulver inhalator for anvendelse ved oppfinnelsen omfatter de spesifikke utførelsesformer definert i de følgende punkter 100 til 111: 100. En tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering anvendt for dannelse av et frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverisert form i en beholder, til fine partikler med et luftstøt og administrering av de resulterende fine partikler til en bruker ved inhalering.

101. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 100, som er et apparat anvendt for dannelse av et frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverisert form i en beholder, til fine partikler og administrering av de resulterende fine partikler til en bruker ved inhalering,

som omfatter en nåldel som har en luft-jetstrøm-bane, en nåldel som har en utslippsstrøm-bane, lufttrykk-tilførselsanordninger for tilførsel av luft inn i luft-jetstrømbanen av nevnte nåldel og en inhalatorport som er i forbindelse med utslippsstrømbanen av nevnte nåldel,

og erkarakterisert vedå være innrettet slik at en kork som lukker nevnte beholder blir gjennomboret av nevnte nåldeler, som således forbinder luftjetstrøm-banen og utslippsstrømbanen med innsiden av nevnte beholder og luft blir jet-drevet inn i nevnte beholder gjennom nevnte luft-jetstrøm-bane ved anvendelse av nevnte lufttrykk-tilførselsanordninger, og således pulveriserer nevnte frysetørkede preparat til fine partikler ved støtet av den jetdrevne luft og slipper ut de fine partikler oppnådd fra inhaleringsporten via nevnte utslippsstrøm-bane.

102. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 100, som er en anordning anvendt for pulverisering av et frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverisert form i en beholder, til fine partikler og administrering av de resulterende fine partikler til en bruker ved inhalering,

som omfatter en nåldel som har en sugestrøm-bane, en nåldel som har en luftinnføringsstrømbane og en inhalatorport som kommuniserer med nevnte sugestrømbane,

og erkarakterisert vedå være innrettet slik at, i en tilstand hvor en kork som lukker nevnte beholder blir gjennomboret av nevnte nåldeler, gjennom inhaleringstrykk av brukeren, blir luft i nevnte beholder inhalert fra nevnte inhaleringsport og samtidig strømmer utsideluft inn i nevnte beholder, ved et negativt trykk, gjennom nevnte luftinnføringsstrømbane og som et resultat blir nevnte frysetørkede preparat pulverisert til fine partikler ved støtet av luften som strømmer inn og de oppnådde fine partikler blir sluppet ut fra inhaleringsporten gjennom nevnte sugestrøm-bane.

103. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 101,karakterisert vedden er innrettet slik at nevnte frysetørkede preparat

blir pulverisert til fine partikler og sluppet ut fra nevnte inhaleringsport gjennom en jetdrevet luft inn i nevnte beholder én gang.

104. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 101,karakterisert vedå være innrettet slik at nevnte frysetørkede preparat blir pulverisert til fine partikler, slik at den gjennomsnittlige partikkeldiameter er 10 mikron eller mindre eller fin-partikkel-fraksjonen er 10% eller mer og blir utladet fra nevnte inhaleringsport gjennom jetdrevet luft inn i nevnte beholder.

105. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 101, hvor nevnte luft-jetstrøm-bane og nevnte utslippsstrøm-bane blir dannet i en enkel nåldel.

106. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 102,karakterisert vedat den er innrettet slik at nevnte frysetørkede preparat blir pulverisert til fine partikler og utladet fra nevnte inhaleringsport ved én inhalering av brukeren.

107. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til

punkt 102,karakterisert vedat den er innrettet slik at nevnte frysetørkede preparat blir pulverisert til fine partikler, slik at den gjennomsnittlige partikkeldiameter er 10 mikron eller mindre eller fin-partikkel-fraksjonen er 10% eller mer og blir sluppet ut fra nevnte inhaleringsport ved inhalering av brukeren.

108. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 102, hvor nevnte sugestrøm-bane og nevnte luftinnføringsstrømbane blir dannet i en enkel nåldel.

109. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 108 omfattende: en holderdel for å holde en beholder som er lukket med en kork og inneholder et frysetørket preparat i en ikke-pulverisert kakelignende form som vil bli dannet til fine partikler etter å motta et luftstøt,

anordning for å påføre et luftstøt på nevnte frysetørkede preparat i nevnte beholder og suge nevnte frysetørkede preparat i en pulverform som er dannet til fine partikler ved luftstøtet ut fra nevnte beholder,

en nåldel som har en sugestrøm-bane for å suge nevnte frysetørkede preparat ut fra nevnte beholder og en luftinnføringsstrømbane for innføring av utside luft i nevnte beholder,

en sugeport som er i forbindelse med nevnte sugestrøm-bane i nevnte nåldel,

en lededel for å lede nevnte holderdel i aksial retning av nevnte nåldel,

en holder-opererende del som har en mekanisme for, når nevnte beholder blir holdt av nevnte holderdel, å skyve frem beholderen mot en nåltupp av nevnte nåldel for å trenge gjennom korken av beholderen med nevnte nåltupp og trekke tilbake beholderen fra nevnte nåltupp for å separere korken i beholderen fra nevnte nåltupp og en betjening som opererer mekanisme-delen og er innrettet slik at nevnte betjeningsdel kan opereres med en kraft mindre enn kraften nødvendig for mekanisme-delen til å trenge gjennom korken av beholderen med nevnte nåldel,

og et hus som omfatter nevnte nåldel og tilveiebringer nevnte sugeport, nevnte lededel og nevnte holder-opererende del,

og innrettet slik at, i en tilstand hvor nevnte kork er gjennomboret av nevnte nåldel for å forbinde sugestrømbanen og luftinnføringsstrømbanen av nevnte nåldel med innsiden av nevnte beholder og posisjonere tuppen av luft-innføringsstrømbanen ved nevnte frysetørkede preparat, gjennom inhaleringstrykk av en bruker, luft i nevnte beholder blir inhalert fra nevnte sugeport og luft fås til å strømme inn i nevnte beholder gjennom luftinnføringsstrømbanen, og påfører således et luftstøt på det frysetørkede preparatet i nevnte beholder.

110. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 109,karakterisert vedat nevnte hus er dannet i en tubulær form, nevnte sugeport er utformet ved tuppdelen av huset, et huskammer for å huse nevnte beholder via nevnte holder er dannet i nevnte hus, nevnte nåldel er plassert i nevnte hus slik at nevnte nåltupp peker mot nevnte hus-kammer og en innføringsport for innføring av utside-luft som er i forbindelse med luft-innføringsstrømbanen av nevnte nåldel er tilveiebragt i en vegg i nevnte hus,

og tørr-pulver inhalatoren er innrettet slik at nevnte holder-del blir skjøvet frem og tilbake i aksial retning av nevnte hus i nevnte huskammer ved anvendelse av nevnte holder-opererende del.

111. Tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering i henhold til punkt 110,karakterisert vedat nevnte hus er dannet av en hus-hoveddel som har en fjerning/insersjon-port for nevnte beholder dannet deri i en posisjon hvor nevnte

holderdel er skjøvet tilbake og et lokk for nevnte fjerning/insersjon-port som er forbundet med nevnte hus-hoveddel med en hengsel,

og tørr-pulver inhalatoren er innrettet slik at nevnte holder- opererende del har nevnte mekanisme-del som skyver nevnte holder-del mot nåltuppen av nåldelen når nevnte lokk blir presset ned for å lukke nevnte fjerning/insersjon-port og skyver nevnte holder-del vekk fra nevnte nåltupp når nevnte lokk blir løftet for å åpne nevnte fjerning/insersjon-port og nevnte lokk blir anvendt som betjeningsdelen av nevnte mekanisme-del.

(2) Frysetørket preparat

Det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er et preparat som blir fremstilt i en ikke-pulverisert tørr form ved fylling av en løsning inneholdende en enkel effektiv dose eller en rekke effektive doser av et medikament i en beholder og deretter frysetørking som det er. Det er fortrinnsvis et frysetørket preparat inneholdende en enkel effektiv dose av medikamentet. Det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet kan fremstilles ved samme metode som en konvensjonell fremstillings-metode anvendt for et frysetørket preparat (frysetørket blanding) så som en injeksjon som blir oppløst på anvendelsestidspunktet, hvor en væske blir fylt i underoppdelte mengder i beholderen; ved å velge et egnet preparat (typer og mengder av aktiv bestanddel og bærer anvendt sammen med den aktive bestanddel) slik at desintegreringsindeksen til det frysetørkede preparatet fremstilt er 0,015 eller mer, det frysetørkede preparatet kan dannes til fine partikler ned til en partikkeldiameter egnet for transpulmonal administrering i det øyeblikk et støt av ytre luft (luftstøt, jet-trykk) innført i (strømmer inn i) beholderen mottas.

Bemerk at desintegreringsindeks ved foreliggende oppfinnelse er en verdi karakteristisk for det frysetørkede preparatet som kan oppnås ved måling i henhold til den nedenfor angitte metode.

0,2 til 0,5 ml av en blanding inneholdende mål-komponenter som vil utgjøre det frysetørkede preparatet blir fylt i en beholder som har en beholderdiameter på 18 mm eller 23 mm og frysetørking blir utført. Deretter blir 1,0 ml n-heksan dryppet forsiktig ned veggen til beholderen på det oppnådde ikke-pulverformige frysetørkede preparatet. Agitering blir utført i ca. 10 sekunder ved

3000 rpm og deretter blir blandingen satt i en UV celle med optisk banelengde 1 mm og optisk banebredde 10 mm og turbiditeten blir målt umiddelbart ved en målingsbølgelengde på 500 nm ved anvendelse av et spektrofotometer. Turbiditeten oppnådd blir dividert med den totale mengden (vekt) av komponentene som utgjør det frysetørkede preparatet og verdien oppnådd er definert som desintegreringsindeksen.

Her kan et eksempel på den nedre grense for desintegreringsindeks av det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse gis som ovennevnte 0,015, fortrinnsvis 0,02, mer foretrukket 0,03, enda mer foretrukket 0,04, enda mer foretrukket 0,05. Spesielt er 0,1 foretrukket. Videre er det ingen spesiell begrensning for den øvre grensen for desintegreringsindeksen til det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, men et eksempel kan gis som 1,5, fortrinnsvis 1, mer foretrukket 0,9, enda mer foretrukket 0,8, enda mer foretrukket 0,7. Det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse har fortrinnsvis en desintegreringsindeks i et område som utgjøres av den nedre grense og den øvre grense valgt som passende fra de ovenfor, med det forbehold at desintegreringsindeksen er minst 0,015. Spesifikke eksempler på områder for desintegreringsindeksen er 0,015 til 1,5, 0,02 til 1,0, 0,03 til 0,9, 0,04 til 0,8, 0,05 til 0,7 og 0,1 til 0,7.

Videre er det foretrukket å fremstille det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse i en ikke-pulverisert kakelignende form ved frysetørking. Ved foreliggende oppfinnelse betyr 'ikke-pulverformig frysetørket preparat' et tørt fast stoff oppnådd ved frysetørking av en løsning og er generelt betegnet en 'frysetørket kake'. Selv om imidlertid sprekker dannes i kaken, kaken brekker i en rekke store klumper eller del av kaken brekker opp til et pulver i løpet av frysetørkingsprosessen eller i løpet av påfølgende håndtering, er denne kaken fortsatt omfattet som et ikke-pulverformig frysetørket preparat som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, gitt at effektene ved foreliggende oppfinnelse ikke blir svekket.

Som beskrevet ovenfor har det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og en ikke-pulverisert kakelignende form og blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

Et foretrukket frysetørket preparat er slik at, ved mottagelse av luftstøtet ovenfor, den gjennomsnittlige partikkeldiameter blir 10 mikron eller mindre og fortrinnsvis 5 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer, fortrinnsvis 20% eller mer, mer foretrukket 25% eller mer, enda mer foretrukket 30% eller mer og spesielt mer foretrukket 35% eller mer.

Som beskrevet ovenfor er luftstøtet påført på et frysetørket preparat ikke begrenset, så lenge det blir dannet ved luft som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

Spesifikke eksempler på et luftstøt omfatter et støt dannet av en luft som har en hastighet på 1 m/sek eller mer, fortrinnsvis 2 m/sek eller mer, mer foretrukket 5 m/sek eller mer og enda mer foretrukket 10 m/sek eller mer. Her er det ingen begrensning av den øvre grensen for lufthastigheten, men den er generelt 300 m/sek, fortrinnsvis 250 m/sek, mer foretrukket 200 m/sek og enda mer foretrukket 150 m/sek. Lufthastigheten er ikke begrenset så lenge den er skjønnsmessig valgt innen området som strekker seg fra den nedre grense til den øvre grense; imidlertid kan områdene 1 til 300 m/sek, 1 til 250 m/sek, 2 til 250 m/sek, 5 til 250 m/sek, 5 til 200 m/sek, 10 til 200 m/sek eller 10 til 150 m/sek gis som eksempler.

Eksempler på luftstøtet omfatter de dannet ved luft som har en luftstrømningshastighet på generelt 17 ml/sek eller mer, fortrinnsvis 20 ml/sek eller mer og mer foretrukket 25 ml/sek eller mer. Det er ingen begrensning for den øvre grensen av luftstrømningshastigheten; imidlertid er luftstrømningshastigheten generelt 900 l/min, fortrinnsvis 15 l/sek, mer foretrukket 5 l/sek enda mer foretrukket 4 l/sek. Spesielt er 3 l/sek meget foretrukket. Mer spesifikt er luftstrømningshastigheten ikke begrenset så lenge den er valgt innen området som strekker seg fra den lavere grense til den øvre grense; imidlertid omfatter eksempler på et slikt område 17 ml/sek til 15 l/sek, 20 ml/sek til 10 l/sek, 20 ml/sek til 5 l/sek, 20 ml/sek til 4 l/sek, 20 ml/sek til 3 l/sek og 25 ml/sek til 3 l/sek.

I prinsippet er det ingen spesiell begrensning for medikamentet anvendt ved foreliggende oppfinnelse, gitt at det er et medikament som kan anvendes for pulverisert inhalering (pulverisert inhalering for transpulmonal administrering); allikevel kan syntetiske lavmolekylære medikamenter og høymolekylære medikamenter gis som spesifikke eksempler. Høymolekylære medikamenter omfatter fysiologisk aktive substanser så som proteiner, peptider eller polypeptider, antistoffer, gener, nukleinsyrer, enzymer, hormoner og lignende.

Videre, når det gjelder sykdommer som er mål for medikamentet, kan både behandling av hele kroppen og lokal behandling være aktuelt, avhengig av tilfellet.

Eksempler på syntetiske lavmolekylære medikamenter omfatter for eksempel hydrokortison, prednisolon, triamcinolon, dexametason, betametason, beclometason, fluticason, mometason, budesonid, salbutamol, salmeterol, procaterol, buprenorfin hydroklorid, apomorfin, taxol og antibiotika så som tobramycin.

Eksempler på biomedikamenter (fysiologisk aktive substanser) så som proteiner, peptider eller polypeptider, antistoffer, gener, nukleinsyrer, enzymer og hormoner omfatter for eksempel interferoner (a, p\y), interleukiner (for eksempel interleukin 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 etc), anti-interleukin-1 a antistoff, interleukin-1 reseptor, interleukin reseptorantagonist, interleukin-4 reseptor, antiinterleukin-2 antistoff, antiinterleukin-6 reseptor antistoff, interleukin-4 antagonist, interleukin-6 antagonist, antiinterleukin-8 antistoff, kjemokin reseptorantagonist, antiinterleukin-7 reseptor, antiinterleukin-7 antistoff, antiinterleukin-5 antistoff, interleukin-5 reseptor, antiinterleukin-9 antistoff, interleukin-9 reseptor, antiinterleukin-10 antistoff, interleukin-10 reseptor, anti-interleukin-14 antistoff, interleukin-14 reseptor, antiinterleukin-15 antistoff, interleukin-15 reseptor, interleukin-18 reseptor, antiinterleukin-18 antistoff, eritropoietin (EPO), eritropoietin-derivater, granulocytt koloni-stimulerende faktor (G-CSF), granulocytt makrofag koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), makrofag koloni-stimulerende faktor (MCSF), kalsitonin, insulin, insulinderivater (LisPro, NovoRapid, HOE901, NN-304, etc), insulintropin, insulinlignende vekstfaktor, glukagon, somatostatin og analoger derav, vasopressin og analoger derav, amylin, humant veksthormon, luteiniserende hormon-frigjørende hormon, follikkelstimulerende hormon, veksthormon-frigjørende faktor, parathyreoideahormon, endotelcelle-vekstfaktor, blodplateavledet vekstfaktor, keratinocytt vekstfaktor, epidermal vekstfaktor, fibroblast vekstfaktor, hjerneavledet neurotropisk faktor, ciliær neurotropisk faktor, tumornekrosefaktor (TNF), TNF-reseptor, TNF-inhibitor, transformerende vekstfaktor (TGF), hepatocytt-vekstfaktor

(HGF), nerve-vekstfaktor (NGF), blod-stamcelle-vekstfaktor, blodplate-vekstsimulator, naturiuretisk peptid, blodkoaguleringsfaktor, blod- hepatocytt-vekstfaktor (S-CSF), FLT3-ligand, antiblodplateaggregerings-hemmende monoklonalt antistoff, vev- plasminogen-aktivator og derivater derav, superoksyd-dismutase, antisense-medikamenter, immunoundertrykkende midler (for eksempel cyklosporin, tacrolimus-hydrat, etc.) kreft-repressorgen p53, cystisk fibrose transmembran konduktans regulator- (CFTR) gen, a-1 antitrypsin, thrombopoietin (TPO), metastatin, deoksyribonuklease (Dnase), prolaktin, oksytocin, thyrotopin-frigjørende hormon (TRH), baktericid permeabilitetsøkende (BPI) protein og vaksinepreparater, foreksempel influensavaksiner, AIDS-vaksiner, rotavirus-vaksiner, malaria-vaksiner og tuberkulose-vaksiner så som Mtb72f.

Én av disse aktive bestanddeler kan anvendes alene eller to eller flere kan anvendes i kombinasjon. Bemerk at de forskjellige peptider ovenfor omfatter naturlige polypeptider, genrekombinante polypeptider, kjemisk syntetiserte polypeptider osv.

Det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte den aktive bestanddel alene, så lenge sluttproduktene tilfredsstiller ovennevnte desintegreringsindeks eller en egnet bærer kan blandes inn. I tilfellet av anvendelse av en bærer i tillegg til den aktive bestanddel, er det ingen spesielle begrensninger av typen og mengden av bæreren anvendt, så lenge det endelige frysetørkede preparat fremstilt ved blanding med den aktive bestanddel tilfredsstiller ovennevnte desintegreringsindeks og effektene ifølge foreliggende oppfinnelse (dannelse av fine partikler) blir oppnådd.

Spesifikke eksempler på bæreren omfatter hydrofobe aminosyrer så som valin, leucin, isoleucin og fenylalanin og salter og amider derav; hydrofile aminosyrer så som glycin, prolin, alanin, arginin og glutaminsyre og salter og amider derav; derivater av aminosyrer; og dipeptider, tripeptider eller lignende som har to eller flere like eller forskjellige av ovennevnte aminosyrer og salter og amider derav. Én av disse kan anvendes alene eller to eller flere kan anvendes i kombinasjon. Her omfatter eksempler på salter av aminosyre eller peptid salter med et alkalimetall så som natrium eller kalium eller et jordalkalimetall så som kalsium og addisjonssalter med en uorganisk syre så som fosforsyre eller saltsyre eller en organisk syre så som sulfonsyre, mens eksempler på amider omfatter L-leucin-amidhydroklorid.

Videre kan en aminosyre forskjellig fra en a-aminosyre anvendes som bærer. Eksempler på en slik aminosyre omfatter p-alanin, y-aminosmørsyre, homoserin og taurin. Andre eksempler på bærere omfatter monosakkarider så som glukose; disakkarider så som sakkarose, maltose, laktose og trehalose; sukkeralkoholer så som mannitol; oligosakkarider så som cyklodekstrin; polysakkarider så som dekstran 40 og pullulan; polyhydriske alkoholer så som polyetylenglykol; og fettsyre-natriumsalter så som natriumkaprat. Én av disse bærere kan anvendes alene eller to eller flere kan anvendes i kombinasjon.

Av bærerne ovenfor, omfatter spesifikke eksempler på bærere som er foretrukket for levering av den aktive bestanddel effektivt inn i lungene, hydrofobe aminosyrer så som isoleucin, valin, leucin og fenylalanin og salter og amider derav; hydrofobe dipeptider så som leucyl-valin, leucyl-fenylalanin og fenylalanyl-isoleucin; og hydrofobe tripeptider så som leucyl-leucyl-leucin og leucyl-leucyl-valin. Igjen kan én av disse anvendes alene eller to eller flere kan anvendes i kombinasjon.

Det er ingen spesielle begrensninger av andelen av den (de) aktive bestanddel(er) (medikament(er)) blandet inn i det frysetørkede preparatet; allikevel er eksempler på innhold 20 mg eller mindre, fortrinnsvis 10 mg eller mindre, mer foretrukket 5 mg eller mindre, enda mer foretrukket 2 mg eller mindre, spesielt fortrinnsvis 1 mg eller mindre.

Videre er det ingen spesielle begrensninger for blandings-forholdet av bæreren(e), gitt at det endelige frysetørkede preparatet tilfredsstiller ovennevnte desintegreringindeks; allikevel, som en retningslinje, pr. 100 vekt% av det frysetørkede preparatet, er området generelt fra 0,1 til mindre enn 100 vekt%, fortrinnsvis fra 1 til mindre enn 100 vekt%, mer foretrukket fra 10 til mindre enn 100 vekt%, spesielt fortrinnsvis fra 20 til mindre enn 100 vekt%.

Bemerk at, i tillegg til ovennevnte komponenter, kan det frysetørkede preparatet som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse ha blandet inn forskjellige additiver, for eksempel for å stabilisere den (de) aktive bestanddel(er) i løsning før tørking, for å stabilisere den (de) aktive bestanddel(er) etter tørking eller for å forhindre at den (de) aktive bestanddel(er) kleber til beholderen, forutsatt at ovennevnte desintegreringsindeks er tilfredsstilt og effektene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke blir svekket. For eksempel kan det frysetørkede preparatet inneholde humant serum albumin, uorganiske salter, overflateaktive midler, buffermidler osv. Et bredt område av overflateaktive midler kan anvendes, uansett om de er anioniske overflateaktive midler, kationiske overflateaktive midler eller ikke-ioniske overflateaktive midler, forutsatt at de er overflateaktive midler som generelt blir anvendt i medisiner. Foretrukne eksempler er ikke-ioniske overflateaktive midler så som sorbitan-trioleat og polyoksyetylen-sorbitan fettsyreestere (for eksempel Tween-type overflateaktive midler).

Det frysetørkede preparatet for anvendelse ved oppfinnelsen omfatter de spesifikke utførelsesformer definert i de følgende punkter 201 til 220: 201. Et frysetørket preparat for transpulmonal administrering som har de følgende egenskaper:

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og

(iii) blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkelfraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

202. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, hvor desintegreringsindeksen er 0,02 eller mer.

203. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, hvor desintegreringsindeksen er 0,015 til 1,5.

204. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, som blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

205. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, som blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter å ha fått et luftstøt som har en lufthastighet i et område på 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

206. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, som blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som

har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek.

207. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, som blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område på 17 ml/sek til 15 l/sek.

208. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, som blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer etter å ha fått et luftstøt.

209. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, inneholdende et syntetisk lavmolekylært medikament som en aktiv bestanddel.

210. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, inneholdende et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som en aktiv bestanddel.

211. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 209, inneholdende et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

212. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 210, inneholdende et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

213. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 211, inneholdende et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bærer.

214. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 212,karakterisert vedat det inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

215. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, som er et vann-oppløselig preparat.

216. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, inneholdende en enkel dose av en aktiv bestanddel.

217. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 201, som er et frysetørket preparat for transpulmonal administrering som har de følgende egenskaper:

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks i et område på 0,015 til 1,5 og

(iii) blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkelfraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område på 1 til 300 m/sek og en luft-strømningshastighet i et område på 17 ml/sek til 15 l/sek.

218. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 217, hvor desintegreringsindeksen er 0,02 til 1,0.

219. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 217, hvor lufthastigheten er 1 til 250 m/sek.

220. Det frysetørkede preparatet i henhold til punkt 217, hvor luftstrømningshastigheten er 20 ml/sek til 10 l/sek.

(3) Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering

Tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering ifølge foreliggende oppfinnelse er et system som kombinerer et frysetørket preparat som har en sammensetning slik at, ved å tilføre et luftstøt til det frysetørkede preparatet som eksisterer i en ikke-pulverisert form som er frysetørket i en beholder og ikke underkastet prosessering så som pulverisering, det frysetørkede preparatet kan dannes til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer i beholderen og et inhaleringsapparat omfattende preskriberte anordninger. I henhold til dette tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering, kan en bruker selv preparere det frysetørkede preparatet som er gitt i en ikke-pulverisert form til et pulverisert preparat omfattende fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkelfraksjon på 10% eller mer, som er et preparat egnet for transpulmonal administrering, på anvendelsestidspunktet (tidspunktet for inhalering) og administrere (ta) det pulveriserte preparatet.

For å oppnå virkningene av tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering effektivt, er det viktig å velge sammensetningen av det frysetørkede preparatet, inhalerings-apparatet, beholderen osv. hensiktsmessig. Som inhaleringsapparat er det foretrukket å anvende et apparat som omfatter © anordninger for påføring av et luftstøt (eller anordninger for innføring av luft) og © anordninger for utslipp av fine partikler (eller anordninger for administrering ved inhalering), hvor, ved hjelp av innføring av luft (anordninger ®) luft blir innført i (innstrøm) en beholder som inneholder det ikke-pulverformige frysetørkede preparat og det frysetørkede preparatet blir pulverisert til fine partikler ved anvendelse av støtet Qet-trykk) av luften som blir innført i (strømmer inn i) beholderen og deretter, anvendelse av anordninger © for utslipp av fine partikler, idet det tørkede pulver-preparatet dannet til fine partikler ved hjelp av © blir sluppet utfra beholderen. Deretter blir de fine partiklene direkte administrert til en bruker.

Et eksempel på et slikt apparat er tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse nevnt tidligere. Videre er det frysetørkede preparatet nevnt tidligere et egnet eksempel på et frysetørket preparat som lett kan dannes til fine partikler gjennom et luftstøt Qet-trykk) av ytre luft innført i (som strømmer inn i) beholderen ved anordninger for påføring av et luftstøt (anordninger for innføring luft) i ovennevnte apparat.

Tørr-pulver inhaleringssystemet egnet for transpulmonal administrering ifølge oppfinnelsen omfatter en beholder som inneholder det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse og en tørr-pulver inhalator ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt i kombinasjon på tidspunktet for inhalering. Med andre ord omfatter tørr-pulver inhaleringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse, i det minste når anvendt for inhalering, beholderen inneholdende det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse og tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse.

I henhold til systemet ifølge foreliggende oppfinnelse, ved innføring av luft

i beholderen ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren for påføring av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek på det frysetørkede preparatet i beholderen, kan et tørt pulverisert preparat som har en partikkelstørrelse egnet for transpulmonal administrering oppnås. Videre tillater systemet transpulmonal administrering av det oppnådde

tørre pulveriserte preparatet direkte til en bruker ved inhalering. Derfor er tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering ifølge foreliggende oppfinnelse et system for å produsere et tørt pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering og, samtidig, et system for transpulmonal administrering av det tørre pulver-preparatet til en bruker.

Tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de spesifikke utførelsesformer definert i de følgende punkter 301 til 322: 301. Et tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering, ved anvendelse av en kombinasjon av: (1) en beholder inneholdende et frysetørket preparat som inneholder en enkel dose av en aktiv bestanddel og har:

(i) en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og

(iii) en egenskap til å bli fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luft-strømningshastighet på minst 17 ml/sek; og (2) et apparat omfattende anordninger som kan påføre nevnte luftstøt til det frysetørkede preparatet i nevnte beholder og anordninger for utslipp av det pulverformige frysetørkede preparat som er dannet til fine partikler.

302. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor beholderen og apparatet blir anvendt i kombinasjon på tidspunktet for inhalering.

303. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor desintegreringsindeksen til det frysetørkede preparatet er 0,02 eller mer.

304. Tørr- pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor desintegreringsindeksen til det frysetørkede preparatet er i et område 0,015 til 1,5.

305. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet med luft som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

306. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet med luft som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

307. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet med luft som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek.

308. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet med luft som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område på 17 ml/sek til 15 l/sek.

309. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor det frysetørkede preparatet har en egenskap til å bli fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer etter mottagelse av et luftstøt.

310. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel.

311. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel.

312. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 310, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

313. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 311, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

314. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 312, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk

lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bærer.

315. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 313, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bærer.

316. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor det frysetørkede preparatet er et vannoppløselig preparat.

317. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, hvor apparatet er: i) en tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering, som er et apparat anvendt for dannelse av et frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverisert form i en beholder, til fine partikler og administrering av de resulterende fine partikler til en bruker ved inhalering,

som omfatter en nåldel som har en luft-jetstrøm-bane, en nåldel som har en utslippsstrøm-bane, lufttrykk-tilførselsanordninger for tilførsel av luft inn i luft-jetstrømbanen i nevnte nåldel og en inhalatorport som er i forbindelse med utslippsstrømbanen i nevnte nåldel,

ogkarakterisert vedå være konstruert slik at en kork som lukker nevnte beholder blir gjennomboret av nevnte nåldeler, og således setter luft-jetstrøm-banen og utslippsstrømbanen i forbindelse med i innsiden av nevnte beholder og luft blir jetdrevet inn i nevnte beholder gjennom nevnte luft-jetstrøm-bane ved anvendelse av nevnte lufttrykk-tilførselsanordninger, og således pulveriserer nevnte frysetørkede preparat til fine partikler ved støt av den jetdrevne luft og slipper ut de fine partikler oppnådd fra inhalerings-porten via nevnte utslippsstrøm-bane, eller

ii) en tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering, som er et apparat anvendt for dannelse av et frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverisert form i en beholder, til fine partikler og administrering av de resulterende fine partikler til en bruker ved inhalering,

omfattende en nåldel som har en sugestrøm-bane, en nåldel som har en luftinnføringsstrøm-bane og en inhalatorport som kommuniserer med nevnte sugestrøm-bane,

ogkarakterisert vedå være innrettet slik at, i en tilstand hvor en kork som lukker nevnte beholder blir gjennomboret av nevnte nåldeler, gjennom inhaleringstrykk av brukeren, blir luft i nevnte beholder inhalert fra nevnte inhaleringsport og samtidig strømmer utsideluft inn i nevnte beholder, ved et negativt trykk, gjennom nevnte luftinnføringsstrømbane og som et resultat blir nevnte frysetørkede preparat pulverisert til fine partikler av støtet fra luften som strømmer inn og de fine partikler oppnådd blir sluppet ut fra inhaleringsporten gjennom nevnte sugestrøm-bane.

318. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 317 som som apparat anvender tørr-pulver inhalatoren omfattende: en holderdel for å holde en beholder som er lukket med en kork og inneholder et frysetørket preparat i en ikke-pulverisert kakelignende form som vil bli dannet til fine partikler ved mottagelse av et luftstøt,

anordninger for påføring av et luftstøt på nevnte frysetørkede preparat i nevnte beholder og suging av nevnte frysetørkede preparat i en pulverform som er dannet til fine partikler ved luftstøtet, ut fra nevnte beholder,

en nåldel som har en sugestrøm-bane for suging av nevnte frysetørkede preparat ut fra nevnte beholder og en luftinnføringsstrømbane for innføring av utsideluft i nevnte beholder,

en sugeport som står i forbindelse med nevnte sugestrøm-bane i nevnte nåldel,

en lededel for føring av nevnte holderdel i aksial retning av nevnte nåldel,

en holder-opereringsdel som har en mekanismedel for, når nevnte beholder er holdt av nevnte holderdel, å skyve beholderen frem mot en nåltupp av nevnte nåldel for å gjennombore korken av beholderen med nevnte nåltupp og skyve beholderen tilbake fra nevnte nåltupp for å separere korken av beholderen fra nevnte nåltupp og en betjening som opererer mekanismedelen og er innrettet slik at nevnte betjeningsdel kan opereres med en kraft mindre enn kraften nødvendig for mekanismedelen til å gjennombore korken av beholderen med nevnte nåldel,

og et hus som omfatter nevnte nåldel og nevnte sugeport, nevnte lededel og nevnte holder-betjeningsdel,

og innrettet slik at, i en tilstand hvor nevnte kork er gjennomboret av nevnte nåldel for å sette sugestrømbanen og luftinnføringsstrømbanen i nevnte nåldel i forbindelse med innsiden av nevnte beholder og posisjonere tuppen av luftinnføringsstrømbanen på nevnte frysetørkede preparat, gjennom inhalerings-trykket til en bruker, luft i nevnte beholder blir inhalert fra nevnte sugeport og luft fås til å strømme inn i nevnte beholder gjennom luftinnføringsstrømbanen, og således påføre et luftstøt på det frysetørkede preparatet i nevnte beholder.

319. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 301, ved anvendelse av en kombinasjon av: (1) en beholder som inneholder et frysetørket preparat som inneholder en enkel dose av en aktiv bestanddel og har:

(i) en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) en desintegreringsindeks i et område på 0,015 til 1,5 og

(iii) en egenskap til å bli fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område på 1 til 300 m/sek og en luft-strømningshastighet i et område på 17 ml/sek til 15 l/sek; og (2) et apparat omfattende anordninger som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i nevnte beholder og anordninger for å slippe ut det pulverformige frysetørkede preparatet som er dannet til fine partikler.

320. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 319, hvor desintegrerings-indeksen er 0,02 til 1,0.

321. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 319, hvor lufthastigheten er 1 til 250 m/sek.

322. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i henhold til punkt 319, hvor luftstrømningshastigheten er 20 ml/sek til 10 l/sek.

(4) Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat

Videre angår foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat omfattende fine partikler med en partikkeldiameter egnet for transpulmonal administrering (tørr-pulverisert preparat for transpulmonal administrering) ved inhalering, ved å gjøre et frysetørket preparat som er inneholdt i en ikke-pulverisert form i en beholder til fine partikler. Fremstillingsmetoden kan implementeres i en beholder som inneholder et ikke-pulverformig frysetørket preparat ved å påføre et forutbestemt luftstøt. Spesifikt kan metoden for fremstilling av det tørre pulverpreparat ifølge foreliggende oppfinnelse utføres ved påføring av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luft strømningshastighet på minst 17 ml/sek på ovennevnte ikke-pulverformige frysetørkede preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. Derved kan det ikke-pulveriformige frysetørkede preparatet dannes til et tørt pulverisert preparat som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre, fortrinnsvis 5 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer, fortrinnsvis 20% eller mer, mer foretrukket 25% eller mer og enda mer foretrukket 30% eller mer. Metoden for påføring av luftstøtet på det frysetørkede preparatet er ikke begrenset; imidlertid blir ovennevnte tørr-pulver inhalator ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis anvendt.

Det er foretrukket at fremstillings-metoden blir implementert ved innføring av luft som kan påføre ovennevnte luftstøt på et frysetørket preparat i beholderen som inneholder et ikke-pulverisert frysetørket preparat. Metoden for fremstilling av det tørr-pulveriserte preparat ifølge foreliggende oppfinnelse erkarakterisert vedat en pasient som administrerer det tørre pulveriserte preparatet selv kan fremstille det pulveriserte preparatet på anvendelsestidspunktet (inhalering) ved å danne det frysetørkede preparatet inneholdt i en beholder til fine partikler som har en partikkeldiameter egnet for transpulmonal administrering.

Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de spesifikke utførelsesformer definert i de følgende punkter 401 til 424: 401. En metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering, omfattende: innføring av luft i en beholder for påføring på et frysetørket preparat, et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek ved anvendelse av en anordning som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i beholderen,

som derved gjør nevnte frysetørkede preparat til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer;

idet det frysetørkede preparatet inneholder en enkel dose av en aktiv bestanddel og har de følgende egenskaper:

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og

(iii) blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av luftstøtet.

402. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, hvor de fine partikler fremstilt har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer.

403. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er 0,02 eller mer.

404. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er i et område fra 0,015 til 1,5.

405. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel.

406. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel.

407. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 405, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

408. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 406, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid

eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

409. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 407, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

410. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 408, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

411. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, hvor det frysetørkede preparatet er et vannoppløselig preparat.

412. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, som er en metode for å danne det frysetørkede preparatet til fine partikler i en beholder som har et volum på 0,2 til 50 ml.

413. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, utført ved anvendelse av et apparat som har anordninger som kan påføre et luftstøt som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luft-strømningshastighet på minst 17 ml/sek på det frysetørkede preparatet i beholderen og innføring av luft med luftstøtet i beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet.

414. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, utført ved anvendelse av et apparat som har anordninger som kan påføre et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek på det frysetørkede preparatet i beholderen og innføre luft med luftstøtet i beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet.

415. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, utført ved anvendelse av et

apparat som har anordninger som kan påføre et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek på det frysetørkede preparatet i beholderen og innføre luft med luftstøtet inn i beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet.

416. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, utført ved anvendelse av et apparat som har anordninger som kan påføre et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek på det frysetørkede preparatet i beholderen og innføre luft med luftstøtet i beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet.

417. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401,karakterisert vedå danne det frysetørkede preparatet til fine partikler ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i punkt 101 eller 102 vist i avsnitt (1) Tørr-pulver inhalator som anordning.

418. Metoden for fremstilling av et pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 417,karakterisert vedå danne det frysetørkede preparatet til fine partikler ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i henhold til punkt 109 vist i avsnittet (1) Tørr-pulver inhalator som anordning.

419. Metoden for fremstilling av et pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 417, som er en metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat hvor det frysetørkede preparatet blir dannet til fine partikler ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i henhold til punkt 101 vist i avsnittet (1) Tørr-pulver inhalator, hvor mengden av luft jetdrevet inn i nevnte beholder hver gang ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren er 5 til 100 ml.

420. Metoden for fremstilling av et pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 417, som er en metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat hvor det frysetørkede preparatet blir dannet til fine partikler ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i punkt 102 vist i avsnitt (1) Tørr-pulverinhalator, hvor strømningshastigheten av luftinhalering fra inhaleringsporten ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren er 5 til 300 l/min.

421. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 401, omfattende: innføring av luft i en beholder for å gi et frysetørket preparat et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet i et

område 17 ml/sek til 15 l/sek ved anvendelse av en anordning som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i beholderen,

som derved danner nevnte frysetørkede preparat til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer;

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks i et område 0,015 til 1,5 og

422. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 421, hvor desintegreringsindeksen er 0,02 til 1,0.

423. Metoden for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 421, hvor lufthastigheten er 1 til 250 m/sek.

424. Metoden for fremstilling et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 421, hvor luftstrømningshastigheten er 20 ml/sek til 10 l/sek.

(5) Transpulmonal administreringsmetode

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en transpulmonal administreringsmetode som omfatter å danne et frysetørket preparat i en ikke-pulverisert form til fine partikler egnet for transpulmonal administrering på anvendelsestidpunktet (administrering) og administrering av det resulterende preparatet i en pulverform med fine partikler ved inhalering. Den transpulmonale administreringsmetode kan utføres ved anvendelse av det ovenfor beskrevne tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse og tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse.

Den transpulmonale administreringsmetode ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de spesifikke utførelsesformer definert i de følgende punkter 501 til 522:

501. En transpulmonal administreringsmetode som omfatter:

å danne et frysetørket preparat til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer ved å tilføre et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek til det frysetørkede preparatet på anvendelsestidspunktet og

administrere det resulterende fin-partikkel-pulver til en bruker ved inhalering;

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og

502. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 501, hvor det frysetørkede preparatet er inneholdt i en beholder og fin-partikkel-pulveret blir dannet ved anvendelse av et apparat omfattende anordninger som kan påføre luftstøtet på det frysetørkede preparatet i beholderen og anordninger for å slippe det resulterende fin-partikkel pulverformige frysetørkede preparat ut av beholderen.

503. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er 0,02 eller mer.

504. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er i et område 0,015 til 1,5.

505. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor luftstøtet i (iii) blir generert av luft som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

506. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet av luft som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

507. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet av luft som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek.

508. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet av luft som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek.

509. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel.

510. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel.

511. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 509, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

512. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 510, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

513. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 511, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

514. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 512, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

515. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor det frysetørkede preparatet er et vannoppløselig preparat.

516. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, som er en metode for dannelse av fine partikler og administrering slik at de fine partikler har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer.

517. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i punkt 101 eller 102 vist i avsnittet (1) Tørr-pulver inhalator som anordning.

518. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 517, ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i punkt 109 vist i avsnittet (1) Tørr-pulver inhalator som anordning.

519. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 502, hvor det frysetørkede preparatet har de følgende egenskaper:

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks i et område 0,015 til 1,5 og

(iii) blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek,

og de fine partiklene blir dannet ved anvendelse av en tørr-pulver inhalator omfattende anordninger som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i beholderen og anordninger for å slippe det resulterende fin-partikkel pulverformige frysetørkede preparatet ut av beholderen.

520. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 519, hvor desintegreringsindeksen er 0,02 til 1,0.

521. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 519, hvor lufthastigheten er 1 til 250 m/sek.

522. Den transpulmonale administreringsmetode i henhold til punkt 519, hvor luftstrømningshastigheten er 20 ml/sek til 10 l/sek.

(6) Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ved inhalering

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av et frysetørket preparat i en ikke-pulverisert form for transpulmonal administrering ved inhalering. Anvendelsen omfatter de spesifikke utførelsesformer definert i de følgende punkter 601 til 622: 601. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ved inhalering,

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og

(iii) blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek, og som anvendes for å danne de fine partiklene som har nevnte gjennomsnittlige partikkeldiameter eller nevnte fin-partikkel-fraksjon.

602. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 601, hvor det frysetørkede preparatet er inneholdt i en beholder og de fine partiklene blir dannet ved anvendelse av et apparat omfattende anordninger som kan påføre luftstøtet på det frysetørkede preparatet i beholderen og anordninger for å slippe det resulterende fin-partikkel pulverformige frysetørkede preparatet ut av beholderen.

603. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er 0,02 eller mer.

604. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er i et område 0,015 til 1,5.

605. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

606. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet blir fine

partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

607. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek.

608. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område på 17 ml/sek til 15 l/sek.

609. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer etter mottagelse av et luftstøt.

610. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel.

611. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel.

612. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 610, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

613. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 611, hvor det frysetørkede preparatet inneholder

et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

614. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 612, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

615. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 613, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

616. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet er et vannoppløselig preparat.

617. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i punkt 101 eller 102 vist i avsnittet (1 )Tørr-pulver inhalator som anordning.

618. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 617, ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i punkt 109 vist i avsnittet (1 )Tørr-pulver inhalator som anordning.

619. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 602, hvor det frysetørkede preparatet har de følgende egenskaper:

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks i et område 0,015 til 1,5 og

(iii) blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek, og de fine partiklene blir dannet ved anvendelse av et apparat omfattende anordninger som kan påføre luftstøtet på det frysetørkede preparatet i beholderen og anordninger for å slippe det resulterende fin-partikkel pulverformige frysetørkede preparatet ut av beholderen.

620. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 619, hvor desintegreringsindeksen er 0,02 til 1,0.

621. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 619, hvor lufthastigheten er 1 til 250 m/sek.

622. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 619, hvor luftstrømningshastigheten er 20 ml/sek til 10 l/sek.

(7) Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ved inhalering

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av et frysetørket preparat i en ikke-pulverisert form for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ved inhalering. Anvendelsen omfatter de spesifikke utførelsesformer definert i de følgende punkter 701 til 723: 701. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ved inhalering,

idet det frysetørkede preparatet har de følgende egenskaper:

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og

(iii) blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek,

og som anvendes for å danne fine partikler som har nevnte gjennomsnittlige partikkeldiameter eller nevnte fin-partikkel-fraksjon på anvendelsestidspunktet.

702. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er 0,02 eller mer.

703. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er i et område 0,015 til 1,5.

704. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som haren gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

705. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som haren gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

706. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som haren gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek.

707. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek.

708. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som haren gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer etter mottagelse av et luftstøt.

709. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som aktiv bestanddel.

710. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som aktiv bestanddel.

711. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 709, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

712. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 710, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av aminosyrer, dipeptider, tripeptider og sakkarider som bærer.

713. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 711, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

714. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 712, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament så som et protein, et peptid eller lignende som den aktive bestanddel og minst én valgt fra gruppen bestående av hydrofobe aminosyrer, hydrofobe dipeptider og hydrofobe tripeptider som bæreren.

715. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet er et vannoppløselig preparat.

716. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor den gjennomsnittlige partikkeldiameter av de fine partikler av det pulveriserte preparatet for transpulmonal administrering er 5 mikron eller mindre eller fin-partikkel-fraksjonen av de fine partikler er 20% eller mer.

717. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, hvor det frysetørkede preparatet er inneholdt i en beholder og de fine partiklene blir dannet ved anvendelse av et apparat omfattende anordninger for påføring av et forutbestemt luftstøt på det frysetørkede preparatet inneholdt i beholderen og anordninger for å slippe det resulterende fin-partikkel pulverformige frysetørkede preparatet ut av beholderen.

718. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge punkt 717, ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren i henhold til punkt 101 eller 102 vist i avsnittet (1) Tørr-pulver- inhalator som anordning.

719. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 718, ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren ifølge punkt 109 vist i avsnittet (1) Tørr-pulver inhalator som anordning.

720. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 701, ved anvendelse av det frysetørkede preparatet som har de følgende egenskaper:

(i) har en ikke-pulverisert kakelignende form,

(ii) har en desintegreringsindeks i et område 0,015 til 1,5 og

(iii) blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek.

721. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 720, hvor desintegreringsindeksen er 0,02 til 1,0.

722. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 720, hvor lufthastigheten er 1 til 250 m/sek.

723. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et pulverisert preparat for transpulmonal administrering i henhold til punkt 720, hvor luftstrømningshastigheten er 20 ml/sek til 10 l/sek.

Eksempler

Det følgende er en detaljert beskrivelse av foreliggende oppfinnelse, som angir eksempler.

I de følgende eksempler ble desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige frysetørkede preparat (frysetørket kake) ifølge foreliggende oppfinnelse og fin-partikkel-fraksjon (%), som er en indikator for evaluering av levering til lungene av det tørre pulveriserte preparatet produsert, beregnet i henhold til de følgende metoder.

1,0 ml n-heksan blir dryppet forsiktig ned veggen av beholderen til det fremstilte ikke-pulverformige frysetørkede preparat (frysetørket kake) og agitering blir utført i ca. 10 sekunder ved 3000 rpm ved anvendelse av en Automatic Lab-Mixer NS-8 (produsert av Pasolina). Blandingen oppnådd blir satt i en UV-celle (produsert av Shimadzu GLC Center) med optisk banelengde 1 mm og optisk banebredde 10 mm og deretter blir turbiditeten av blandingen målt umiddelbart ved en målingsbølgelengde på 500 nm ved anvendelse av et spektrofotometer (UV-240, produsert av Shimadzu Corporation). Verdien oppnådd ved divisjon av turbiditeten oppnådd med den totale preparatmengde (den totale mengden (vekten) av den aktive bestanddel og bæreren) er tatt som desintegrerings-indeksen.

En beholder fylt med det fremstilte ikke-pulverformige frysetørkede

preparat blir installert i tørr-pulver inhalatoren og ved anvendelse av apparatet blir et forutbestemt luftstøt påført på preparatet og det finpulveriserte preparat således produsert blir fylt direkte i apparat A (en "twin impinger": produsert av Copley, UK) som nevnt i European Pharmacopoeia (3. ed. Supplement 2001, s113-115). Etter dette blir løsningsmidlene i henholdsvis trinn 1 og trinn 2 i apparatet oppsamlet og den aktive bestanddel inneholdt i hvert løsningsmiddel i trinn 1 eller trinn 2 blir undersøkt ved anvendelse av en passende metode i henhold til typen aktiv bestanddel i det frysetørkede preparatet, for eksempel en bioanalyse-metode eller HPLC (se rapporten til Lucas et al. (Pharm. Res., 15 (4), 562-569 (1998)) og rapporten til lida et al. (Yakugaku Zasshi, 119 (10), 752-762 (1999)). Fraksjonen som kan forventes å bli levert til lungene er i trinn 2 (den aerodynamiske diameter til partikler gjenvunnet i denne fraksjon er 6,4 um eller mindre); andelen av den

aktive bestanddel som når trinn 2 og blir gjenvunnet her er generelt betegnet fin-partikkel-fraksjonen (mengden som kan forventes å nå lungene) og er tatt som en målestokk for evaluering av egnetheten som inhaleringspreparat for transpulmonal administrering.

I eksemplene og Sammenligningseksemplene gitt nedenfor, ble de aktive bestanddelene inneholdt i trinn 1 og trinn 2 kvantifisert og vektmengden av den aktive bestanddel i trinn 2 ble dividert med den totale vektmengde av de aktive bestanddelene drevet ut (den totale vektmengde av de aktive bestanddelene inneholdt i trinn 1 og trinn 2: nedenfor også referert til som "Trinn 1 + Trinn 2") for å beregne fin-partikkel-fraksjonen. Videre, som en regel i European Pharmacopoeia, ved anvendelse av "twin impinger" (produsert av Copley, UK), er det stipulert at sug blir utført ved en luftsug strømningshastighet på 60 l/min, dvs. 1 l/sek og i eksemplene og sammenligningseksemplene nedenfor ble dette således fulgt.

Utførelsesform 1 Tørr-pulver inhalator (jet-type 1)

En beskrivelse av en utførelsesform av jet-type tørr-pulver- inhalator anvendt ved foreliggende oppfinnelse vil nå bli gitt ved anvendelse av Fig. 1. Tørr-pulver inhalatoren er et luft-jet-type apparat for oppbrytning til fine partikler og levering til lungene av en enhet eller en rekke doser av ikke-pulverformig frysetørket preparat 2 inneholdt på bunnen av en beholder 1 og omfatter en nål 5 som har en luft-jetstrøm-bane 3 og en utslippsstrøm-bane 4, en luftinntaksdel 7 som har en inhalatorport 6 og er bundet til basisenden av nåldel 5, et tubulært sikkerhetsdeksel 8 som omgir nåldel 5 og også holder beholderen 1 og lufttrykk-tilførselsanordninger 9.

Lufttrykk-tilførselsanordningene 9 blir manuelt operert og omfatter et tubulært belglegeme 10. En inntaksport 12 utstyrt med en inntaksventil 11 og en utslippsport 14 utstyrt med en utslippsventil 13 er anbragt i belglegemet 10. Utslippsporten 14 er bundet til en forbindende port 15 dannet ved basisenden av luftjetstrømbanen 3 i nåldel 5 og er i forbindelse med luftjetstrømbanen 3. Ved å påføre en kompresjonskraft på belglegemet 10 og således trykke sammen belglegemet 10 til en tilstand hvor inntaksventilen 11 er lukket, blir utslippsventilen 13 åpnet og luft i belglegemet 10 blir sluppet inn i beholderen 1 fra utslippsporten

14 via luftjetstrømbanen 3. Når kompresjonskraften blir frigjort ekspanderer på den annen side belglegemet 10 på grunn av den elastiske gjenopprettingskraft i belglegemet 10 og i en tilstand hvor utslippsventilen 13 er lukket, åpnes inntaksventilen 11 og luft blir innført i belglegemet 10.

Ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren, som vist i Fig. 1, blir beholderen 1 innsatt i det tubulære sikkerhetsdeksel 8 og en kork 1a i beholderen 1 blir gjennomboret av nåldel 5, og setter således luftjetstrømbanen 3 og utslippsstrømbanen 4 i forbindelse med innsiden av beholderen 1.1 denne tilstand, hvis belglegemet 10 i lufttrykktilførselsanordningene 9 blir trykket sammen for å slippe ut luft fra utslippsporten 14, passerer denne luften deretter gjennom luft-jetstrømbanen 3 og blir jet-drevet ut fra tuppen av nåldel 5 mot det frysetørkede preparatet 2 i beholderen og på grunn av det resulterende luftstøt blir det frysetørkede preparatet 2 fine partikler, som deretter passerer gjennom utslippsstrømbanen 4 i nåldel 5 og blir sluppet ut fra inhaleringsporten 6 av luftinntaksdelen 7. Brukeren (pasienten) inhalerer disse fine partikler fra inhaleringsporten 6 av luftinntaksdelen, hvoretter de fine partiklene av det frysetørkede preparatet 2 blir levert til lungene til brukeren (pasienten). Materialet i korken av beholderen for anvendelse ved oppfinnelsen er ikke begrenset og kan velges fra materialer vanligvis anvendt for en kork i en beholder som skal inneholde et medikament eller en forbindelse, så som gummi, plast, aluminium eller lignende.

Med denne jet-type tørr-pulver inhalator blir luftjet-mengden satt til å være ca. 20 ml, volumet av beholderen ca. 5 ml, boring (diameter) av luftjetstrømbanen 3 ca. 1,2 mm og boring (diameter) av utslippsstrømbanen 4 ca. 1,8 mm.

Bemerk imidlertid at det er ingen begrensning i dette. Det foretrukne område for boringen av luftjetstrømbanen 3 og utslippsstrømbanen 4 varierer i henhold til størrelsen av beholderen osv. Disse boringsdiametere kan velges som passende fra et område på 0,3 til 10 mm, fortrinnsvis 0,3 til 7 mm, mer foretrukket 0,5 til 5 mm.

Videre, når det gjelder lufttrykktilførselsanordningen 9, kan utslippsmengden av fine partikler nødvendig for administrering ved inhalering, reguleres ved å regulere hastigheten på kompresjonen av belglegemet 10. Justering kan også utføres med luft-jet slik at mesteparten av det frysetørkede preparatet 2 blir oppbrutt i fine partikler.

Utførelsesform 2 Tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 1)

En beskrivelse av en utførelsesform (første utførelsesform) av selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator anvendt ved foreliggende oppfinnelse vil nå bli gitt ved anvendelse av Fig. 2. Tørr-pulver inhalatoren vist i Fig. 2 omfatter en nåldel 5 som har en sugestrøm-bane 16 og en luftinnføringsstrømbane 17, et tubulært sikkerhetsdeksel 8 og en luftinntaksdel 19 som har en inhaleringsport 18 og kommuniserer med sugestrømbanen 16. Luftinntaksdelen 19 er forbundet med basisenden av sugestrømbanen 16 i nåldel 5.

Ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren, som vist i Fig. 2, blir beholderen 1 innsatt i det tubulære sikkerhetsdeksel 8 og en kork 1a i beholderen 1 blir gjennomboret av nåldel 5, og setter således sugestrømbanen 16 og luft-innføringsstrømbanen 17 i forbindelse med innsiden av beholderen 1.1 denne tilstand blir, gjennom inhaleringstrykk av brukeren (pasienten), luft i beholderen 1 suget inn fra inhaleringsporten 18 via sugestrømbanen 16 og samtidig strømmer utsideluft inn i beholderen 1, som nå har et negativt trykk, fra luftinnføringsstrøm-banen 17. På dette tidspunkt blir det frysetørkede preparatet 2 dannet til fine partikler gjennom luftstøtet som virker på det frysetørkede preparatet 2 og de produserte fine partiklene blir levert til brukerens (pasientens) lunger fra inhaleringsporten 18 via sugestrømbanen 16.

Videre, med denne tørr-pulver inhalator, blir oppsettet utført slik at mesteparten av det frysetørkede preparatet 2 blir dannet til fine partikler og sluppet utfra inhaleringsporten 18 gjennom én inhalering av brukeren (pasienten). Det er antatt at luftstrømningshastigheten for én inhalering av brukeren (pasienten) er 5 til 300 l/min, fortrinnsvis 10 til 200 l/min, mer foretrukket 10 til 100 l/min, men utformingen av selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator ifølge foreliggende oppfinnelse blir modifisert som passende i henhold til den respiratoriske evnen til brukeren (pasienten) som anvender apparatet. Med tørr-pulver inhalatoren vist i Fig. 2 blir, i henhold til den respiratoriske evnen til den aktuelle brukeren (pasienten), volumet av beholderen satt til ca. 10 ml og boringen av luftinnføringsstrømbanen 17 og sugestrømbanen 16 til ca. 1,5 mm. Som et resultat, blir oppsettet slik at det frysetørkede preparatet 2 blir dannet til fine partikler og sluppet utfra inhaleringsporten 18 med praktisk talt ingenting igjen etter én inhalering av brukeren (pasienten).

Utførelsesform 3 Tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 2)

En beskrivelse av en utførelsesform (andre utførelsesform) av selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator anvendt ved foreliggende oppfinnelse vil nå bli gitt ved anvendelse av Fig. 3. Tørr-pulver inhalatoren vist i Fig. 3 er lik jet-type tørr-pulver inhalatoren vist i Fig. 1 med belglegemet 10 anvendt for trykktilførsel-luft fjernet f ra den forbindende port 15. Utslippsstrømbanen 4 i jet-type tørr-pulver inhalatoren i Fig. 1 svarer til en sugestrøm-bane 16, luftjetstrømbanen 3 til en luft-innføringsstrømbane 17 og luftinntaksdelen 7 som har inhaleringsporten 6 til en luftinntaksdel 19 som haren inhaleringsport 18.

Ved anvendelse av den aktuelle selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator, er hovedpunktene like som for tørr-pulver inhalatoren vist i Fig. 2. Gjennom inhaleringstrykk av brukeren (pasienten), blir luft i beholderen 1 suget inn fra inhaleringsporten 18 via sugestrømbanen 16 og samtidig strømmer utside-luft inn i beholderen 1, som nå har et negativt trykk, fra luftinnføringsstrømbanen 17. Det frysetørkede preparatet 2 blir dannet til fine partikler gjennom luftstøtet produsert ved denne innstrømning av luft. De produserte fine partiklene blir deretter levert til brukerens (pasientens) lunger fra inhaleringsporten 18. Som nevnt tidligere er luftstrømningshastigheten for én inhalering av brukeren (pasienten) generelt i et

område på 5 til 300 l/minutt; imidlertid ble, med tørr-pulver inhalatoren vist i Fig. 3,

i henhold til den respiratoriske evnen til den aktuelle brukeren (pasienten), volumet av beholderen satt til ca. 5 ml, boringen (diameteren) av luftinnføringsstrømbanen 17 til ca. 1,2 mm og boringen (diameteren) av sugestrømbanen 16 til ca. 1,8 mm. Som et resultat blir oppsettet slik at mesteparten av det frysetørkede preparatet 2 blir dannet til fine partikler og sluppet ut fra inhaleringsporten 18 gjennom én inhalering av brukeren (pasienten).

Hvis selvinhaleringstype tørr-pulver inhalatoren er konstruert på denne måten kan, ved deretter demonterbart å installere lufttrykk-tilførselsanordninger 9 så som et belglegeme 10 i den forbindende port 15, selvinhaleringstype tørr-pulver inhalatoren endres til en jet-type. En enkel tørr-pulver inhalator kan således anvendes som enten en selvinhaleringstype eller en jet-type som ønsket.

Hver av tørr-pulver inhalatorene ifølge foreliggende oppfinnelse ovenfor, uansett hvorvidt det er en selvinhaleringstype eller en jettype, kan være innrettet slik at det er mulig å velge og sette størrelsen av luftstøtet slik at det frysetørkede preparatet blir fine partikler med gjennomsnittlig partikkeldiameter 10 mikron eller mindre, fortrinnsvis 5 mikron eller mindre og slipper ut med nesten intet igjen.

Utførelsesform 4 Tørr-pulver inhalator (selvinhaleringstype 3)

En beskrivelse av en utførelsesform (tredje utførelsesform) av selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator anvendt ved foreliggende oppfinnelse vil nå bli gitt ved anvendelse av Fig. 4 til 10. Fig. 4 er en perspektivtegning som viser tørr-pulver inhalatoren og Fig. 5 er et tverrsnitt som viser tørr-pulver inhalatoren. Videre er Fig. 6(a) et partielt tverrsnitt som viser en nåldel 5 og en sugeport 31 av tørr-pulver inhalatoren og (b) er et sidebilde av nåldel 5. Videre er Fig. 7 til 10 tverrsnitt for å forklare operasjonen av tørr-pulver inhalatoren.

Tørr-pulver inhalatoren omfatter en nåldel 5 hvor det blir utformet en sugestrøm-bane 16 og en luftinnføringsstrømbane 17, en holderdel 22 for å holde en beholder 1, et huskammer 20 for å huse beholderen 1 via holderdelen 22, en lededel 23 anbragt i huskammeret 20 for å lede holderdelen 22 i aksial retning av nåldelen 5 og en holder-opererende del 24 for å skyve holderdelen 22 frem og tilbake langs lededelen 23; disse er alle inneholdt i et rørformet hus 21. Videre er et munnstykke 32 som har en sugeport 31 og er i forbindelse med sugestrøm-banen 16 i nåldel 5 anbragt ved tuppen av huset 21.

Som vist i Fig. 7, er i detalj huset 21 dannet av en hus- hoveddel 26 hvor det er utformet en fjerning/insersjonsport 25 i en posisjon hvor holderdelen 22 er skjøvet tilbake og et lokk 27 som åpner og lukker fjerning/insersjonsporten 25. Lokket 27 er forbundet med husets hoveddel 26 med en hengsel 21A og et vindu 28 for undersøke hvorvidt beholderen 1 er fylt er anbragt i lokket 27.

En innføringsport 29 for innføring av utsideluft er anbragt i en vegg av huset 21 og en kontrollventil 30 er installert ved innføringsporten 29. Videre er munnstykket 32 anbragt ved enden av huset 21. Sugeporten 31 av munnstykket 32 er dekket av et lokk 32a når tørr-pulver inhalatoren ikke anvendes.

En flensformet separasjonsdel 33 er dannet ved basisenden av nåldelen 5 og en ende av luftinnføringsstrømbanen 17 passerer gjennom separasjonsdelen 33 og åpner ut i en ytre perifer retning av separasjonsdelen 33. Videre strekker en perifer veggdel 34 seg fra en ytre kantdel av separeringsdelen 33 mot sugeporten 31 av munnstykket 32. Nåldel 5 blir installert i huset 21 ved å montere separasjonsdelen 33 i tuppdelen av huset 21. Gjennom denne installasjon blir den aksiale retning av huset 21 og den aksiale retning av nåldelen 5 på linje med hverandre.

En fjerner 35 for å løfte beholderen 1 opp fra basen av holderdelen 22 og fjerne beholderen 1 er festet til holderdelen 22 og en spak 36 for å løfte beholderen 1 opp er dannet på fjerneren 35.

Den holder-opererende del 24 omfatter en mekanismedel 37 for å bevege holderdelen 22 frem og tilbake langs den aksiale retning av huset 21 og en operasjonsspak for betjening av mekanismedelen 37. Mekanismedelen 37 omfatter et koblingsstykke 39. Én ende av koblingsstykket 39 er forbundet med holderdelen 22 med en hengsel 40 og den andre enden av koblingsstykket 39 er forbundet med lokket 27 med en hengsel 41. Lokket 27 blir også anvendt som ovennevnte operasjonsspak. Ved åpning og lukking av lokket 27, blir holderdelen 22 skjøvet frem og tilbake langs lededelen 23.

Virkningspunktet av kraften for å trekke ned lokket 27 er vist ved pilen C i

Fig. 7. Dvs. distansen fra hengselen 21A til virkningspunktet er gjort lenger enn distansen fra hengselen 21A til hengselen 41. Som et resultat kan, gjennom hevarmprinsippet, lokket (betjeningsspak) 27 opereres med en kraft mindre enn kraften nødvendig for å gjennombore korken 1a i beholderen 1 med nåldel 5.

Videre, som vist i Fig. 6, er en andre innføringsbane 42 for supplerende innføring av luft dannet i tørr-pulver inhalatoren. Ved suging av det frysetørkede preparatet som er dannet til et pulver fra munnstykket 32, passerer utsideluft gjennom denne andre innføringsbane 42 og strømmer til sugeporten 31 av munnstykket 32. Som et resultat kan tørr-pulver inhalatoren anvendes uten å legge en byrde selv på en bruker (pasient) som har redusert pulmonal kapasitet eller et barn. Bemerk at den andre innføringsbane 42 kan utelates.

Innføringsspor 42a er dannet i separasjonsdelen 33 av nåldel 5 og innføringsspor 42b er dannet i den perifere veggdel 34. Ved å montere munnstykket 32 i den perifere veggdel 34 av nåldel 5, blir den andre innføringsbane 42 således dannet av munnstykket 32 og innføringssporene 42a og 42b.

Et lite gap 43 blir dannet mellom munnstykket 32 og huset 21 og én ende 44 av den andre innføringsbane 42 åpner ut til utsiden via gapet 43, mens den andre enden 45 av den andre innføringsbane 42 åpner ut i sugeporten 31 av munnstykket 32.

Videre, som vist i Fig. 6, er en vegg 47 som har luftåpninger 46 anbragt i sugeporten 31. Følgelig, selv i tilfellet at luftstøtet påført på det frysetørkede preparatet 2 er lite på grunn av mangel på sugekraft eller lignende og del av det frysetørkede preparatet 2 ikke blir dannet til et pulver, kan den ikke-pulveriserte del dannes til et pulver når det passerer gjennom luftåpningene 46 av veggen 47.

Videre, som vist i Fig. 6(a), blir en tuppåpning 17a i luftinnføringsstrøm-banen 17 av nåldel 5 dannet nærmere det frysetørkede preparatet 2 enn en tuppåpning 16a i sugestrømbanen 16. Som et resultat kan fall av strømnings-hastigheten til luften som strømmer inn i beholderen 1 fra tupp-åpning 17a i luft-innføringsstrømbanen 17 undertrykkes så meget som mulig og således kan et effektivt luftstøt påføres på det frysetørkede preparatet 2. Videre, fordi tupp-åpning 16a i sugestrømbanen 16 i nåldel 5 er lenger fra det frysetørkede preparatet 2 enn tuppåpning 17a i luftinnføringsstrømbanen 17, kan det frysetørkede preparatet 2 dannes til et fint pulver i beholderen 1 så meget som mulig før det blir suget inn i luftinnføringsstrømbanen 16 i nåldel 5.

Tørr-pulver inhalatoren blir anvendt som følger. Først blir lokket 27 løftet for å åpne fjerning/insersjon-porten 25 i huset 21 som i Fig. 7, hvorved holderdelen 22 blir trukket bakover for å nå fjerning/insersjons-porten 25 i huset 21. Deretter blir beholderen 1 installert i holderdelen 22 med korken 1a vendende forover. Deretter blir lokket 27 dyttet ned for å lukke fjerning/insersjons-porten 25 i huset 21 som i Fig. 8, hvorved holderdelen 22 blir dyttet mot nåldel 5 av koblingsstykket 39 og korken 1a i beholderen 1 blir gjennomboret av tuppen av nåldel 5, og således setter sugestrømbanen 16 og luftinnføringsstrømbanen 17 av nåldel 5 i forbindelse med innsiden av beholderen 1. Deretter blir luft i beholderen 1 suget fra sugeporten 31 av munnstykket 32 gjennom sugestrømbanen 16 av nåldel 5 av inhaleringstrykk av brukeren (pasienten). På dette tidspunkt får innsiden av beholderen 1 et negativt trykk og kontrollventilen 30 åpnes og utsideluft strømmer inn i beholderen 1 gjennom luftinnføringsstrømbanen 17 i nåldel 5. Som et resultat blir et luftstøt dannet i beholderen 1 og det frysetørkede preparatet 2 blir oppbrutt til fine partikler og de fine partiklene fremstilt blir levert til brukerens (pasientens) lunger fra sugeporten 31 via sugestrømbanen 16. Etter anvendelse blir lokket 27 løftet opp for å trekke holderdelen 22 tilbake til fjerning/insersjons-porten 25 i huset 21 og deretter blir fjerneren 35 løftet opp av spaken 36 og beholderen 1 blir fjernet fra holderdelen 22.

Selv om luft motsatt blir blåst inn i beholderen 1 fra sugeporten 31 av munnstykket 32, blir utslipp til utsiden av det frysetørkede preparatet 2 dannet til fine partikler forhindret av kontrollventilen 30.

Som nevnt tidligere er luftstrømningshastigheten ved én inhalering av brukeren (pasienten) generelt i et område på 5 til 300 l/min, men med tørr-pulver inhalatoren vist i Fig. 4 til 10, i henhold til den respiratoriske evne til brukeren (pasienten), blir volumet av beholderen 1 satt til ca. 5 ml, boringen (diameter) av luftinnføringsstrømbanen 17 til ca. 2,5 mm og boringen (diameter) av sugestrøm-banen 16 til ca. 2,5 mm. Som et resultat blir oppsettet slik at mesteparten av det frysetørkede preparatet 2 blir dannet til fine partikler og sluppet ut fra sugeporten 31 gjennom én inhalering av brukeren (pasienten).

Andre utførelsesformer av tørr-pulver inhalatoren (selvinhaleringstype) er vist i Fig. 11 til 13.

Med tørr-pulver inhalatoren (selvinhaleringstype 4) vist i Fig. 11, er gitt en betjeningsdel 48 som er fritt roterbar i omkretsretningen av huset 21 som vist ved pilene. Mekanismedelen av holder-operasjonsdelen, som ikke er vist på tegningen, omfatter en spiralrille og en etterfølger som er i inngrep med samme; når operasjonsdelen 48 blir rotert, blir denne rotasjonen omdannet til lineær bevegelse av holderdelen 22 i aksial retning av nåldel 5. Bemerk at rotasjonsvinkelen av operatoren 48 er ca. 180°.

I tørr-pulver inhalatoren (selvinhaleringstype 5) vist i Fig. 12 og Fig. 13, er en ringformet operasjonsdel 49 installert som er fritt roterbar i huset 21. Mekanismedelen av holder-operasjonsdelen, som ikke er vist på tegningen, omfatter en mateskrue; når betjeningsdelen 49 blir rotert, blir denne rotasjonen omdannet til lineær bevegelse av holderdelen 22 i aksial retning av nåldel 5. Holderdelen 22 kan trekkes vekk fra bakdelen av huset 21.

Eksempler 1 til 13, Sammenligningseksempler 1 til 4

En interferon-ct (IFN-a) lager-væske (styrke: 2x107 IU/ml) ble avsaltet ved anvendelse av en ultrafilter-membran (Ultrafree 15, fremstilt av Millipore). 0,25 ml av den avsaltede IFN-a lagervæske oppnådd og 2 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 1, ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm), som ble fylt opp med destillert vann for injeksjon (injeksjons-destillert vann) slik at volumet ble 0,5 ml pr. beholder og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige (kakelignende) frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder inneholdende det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme 10 som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml; Fig. 1) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen 3 var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen 4 var 1,8 mm.

Det ble verifisert at, ved innføring av en mengde av luft på ca. 20 ml fra tørr-pulver inhalatoren i beholderen (som gir et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek), ble den ikke-pulverformige frysetørkede kake i beholderen dannet til fine partikler og de fine partiklene ble jet-drevet ut fra beholderen via utslippsstrømbanen 4 på et øyeblikk. De fine partiklene ble oppsamlet ved anvendelse av en partikkelstørrelsedistribusjons-måler (Aerosizer: produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA; R.W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)) utstyrt med en Aerobreather (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA, R.W. Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78 (1993)), som er en kunstig lungemodell som direkte kan måle partikkelstørrelse- distribusjonen av partiklene jetdrevet ut fra beholderen (målings- betingelser: pustehastighet: 60 l/min, pustevolum: 1 I, akselerasjon: 19); partikkelstørrelsedistribusjon av de fine partiklene som ble dannet ble således målt og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) ble beregnet fra partikkelstørrelsedistribusjonen. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter (urn ± SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 1 for hvert av de frysetørkede preparatene.

For alle eksemplene og sammenligningseksemplene ble det frysetørkede preparatet inneholdende IFN-a og bæreren vist i Tabell 1 en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) etter frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 1 ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker som har en desintegreringsindeks på 0,002 eller mindre (Sammenligningseksempler 1 til 4) ikke desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek og således var det ikke mulig å danne fine partikler. På den annen side ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker som viser en desintegreringsindeks på 0,077 eller mer (Eksempler 1 til 13) desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et fin-partikkelformig pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

For Eksempler 1, 2, 3, 4, 5 og 6 er partikkelstørrelse- distribusjonen av de fine partiklene jetdrevet ut fra tørr-pulver inhalatoren vist i henholdsvis Fig. 14,15, 16, 17, 18og 19.

Eksempler 14 til 26, Sammenligningseksempler 5 til 8

5 uJ av en interleukin-1 a (IL-1a) lagervæske (styrke: 1x10<8>U/ml) og 2 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 2 ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm), fylt opp med destillert vann for injeksjon slik at volumet ble 0,5 ml pr. beholder og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold).

Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige (kakelignende) frysetørkede preparat (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme 10 som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml; Fig. 1) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen 3 var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen 4 var 1,8 mm.

Som i Eksempler 1 til 13 ble denne inhalator bundet til en Aerosizer (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA) utstyrt med en Aerobreather, som er en kunstig lungemodell og en mengde av luft på ca. 20 ml ble innført i beholderen fra inhalatoren, som således påførte et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek på den frysetørkede kaken. Som et resultat ble luft innført fra luftjetstrøm-banen 3 av jettype tørr-pulver inhalatoren inn i beholderen 1 og det ble observert at det ikke-pulverformige frysetørkede preparat i beholderen ble dannet til fine partikler av luftstøtet. Partikkelstørrelsefordelingen av de fine partiklene ble målt ved anvendelse av Aerosizer utstyrt med Aerobreather (målings-betingelser: pustehastighet: 60 l/min, pustevolum: 1 I, akselerasjon: 19). Masse median aerodynamisk diameter (uin ± SD) ble deretter beregnet fra

partikkelstørrelsefordelingen av de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren.

Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) er vist i Tabell 2 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Hvert av de frysetørkede preparatene inneholdende IL-1a og bæreren vist i Tabell 2 ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 2 ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker som har en desintegreringsindeks på 0,002 eller mindre (Sammenligningseksempler 5 til 8) ikke desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek og således ble det ikke mulig å danne fine partikler. På den annen side ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker som viser en desintegreringsindeks på 0,097 eller mer (Eksempler 14 til 26) desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et fin-partikkelformig pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 27 til 37

En interferon^y (IFN-y) lagervæske (styrke: 1x10<7>IU/ml) ble avsaltet ved anvendelse av en ultrafilter-membran (Ultrafree 15, produsert av Millipore). 0,01 ml av den avsaltede IFN-y lager-væske oppnådd og hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 3 ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm), volumet ble fylt opp med destillert vann for injeksjon til 0,5 ml pr. beholder og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige (kakelignende) frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme 10 som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml; Fig. 1) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen 3 var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen 4 var 1,8 mm.

Som i Eksempler 1 til 13, ble denne inhalatoren festet til en Aerosizer (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA) utstyrt med en Aerobreather, som er en kunstig lungemodell og en mengde luft på ca. 20 ml ble innført i beholderen fra inhalatoren, og påførte således et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek på den frysetørkede kaken. Som et resultat ble luft innført fra luftjetstrøm-banen 3 av jettype tørr-pulver inhalator i beholderen 1 og det ble observert at det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet i beholderen ble dannet til fine partikler av luftstøtet. Partikkelstørrelsefordelingen av de fine partiklene ble målt ved anvendelse av Aerosizer utstyrt med Aerobreather (målings- betingelser: pustehastighet: 60 l/min, pustevolum: 1 I, akselerasjon: 19). Masse median aerodynamisk diameter (um ± SD) ble deretter beregnet fra

Videre, for å beregne fin-partikkel-fraksjonen (%) av de fine partiklene for hvert frysetørket preparat og således evaluere effektiviteten av leveringen til lungene, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken fylt i en beholder ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren og det resulterende pulveriserte fin-partikkelformige frysetørkede preparatet ble sluppet direkte inn i en twin impinger (produsert av Copley, UK). Etter dette ble løsningsmidlene i trinn 1 og trinn 2 oppsamlet, IFN-y i trinn 1 og trinn 2 løsningsmidler ble undersøkt ved anvendelse av en bioanalyse-metode. Verdien oppnådd ved divisjon av mengden (vekten) av IFN-y oppnådd i trinn 2 med den totale mengden (vekten) av IFN-y jetdrevet ut (trinn 1 + trinn 2) ble deretter beregnet som fin-partikkel-fraksjonen (%). Desintegreringsindeksen, masse median aerodynamisk diameter (um ± SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra anordningen og fin-partikkel-fraksjonen (%) er vist i Tabell 3 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Leu: leucin, Val: valn, Ile: iscteucin, Phe: fen>telanri, AigHCI: arghh-hydroWorid

Hvert av de frysetørkede preparatene inneholdende IFN-y og bæreren vist i Tabell 3 ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 3, ble ikke-pulverformige frysetørkede kaker som viser en desintegreringsindeks på 0,159 eller mer (Eksempler 27 til 37) desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs.ble et fin-partikkelformig pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering. Videre ble en god fin-partikkel-fraksjon oppnådd for alle preparatene (IFN-y + bærer).

Eksempler 38 til 48, Sammenligningseksempler 9 til 10

5 u.g av procaterol-hydroklorid (produsert av Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) og 1,5 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 4 ble fylt opptil 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige (kakelignende) frysetørkede preparat (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med den oppnådde ikke-pulverformige frysetørkede kake installert i en selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator utformet slik at rørdiameteren av luftinnføringsstrømbanen 17 var 1,99 mm og rørdiameteren av sugestrømbanen 16 var 1,99 mm.

For å bedømme leveringen til lungene av det frysetørkede preparatet oppnådd, ble ovennevnte selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator festet til en "twin impinger" (produsert av Copley, UK) (ved å påføre et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 295 ml/sek på den frysetørkede kaken), løsningsmidlene ble oppsamlet i henholdsvis trinn 1 og trinn 2 og hvert procaterol-hydroklorid inneholdt i trinn 1- eller trinn 2-løsningsmiddel ble undersøkt ved en HPLC-metode. Verdien oppnådd ved divisjon av mengden av procaterol-hydroklorid oppnådd i trinn 2 med den totale mengden av procaterol-hydroklorid jetdrevet ut (trinn 1 + trinn 2) ble deretter beregnet som fin-partikkel-fraksjonen (%, andelen som kan forventes å nå lungene).

Desintegreringsindeksen og fin-partikkel-fraksjonen (%) er vist i Tabell 4 for hver av de frysetørkede preparatene.

Som vist i Tabell 4 ble de ikke-pulverformige frysetørkede preparater (frysetørkede kaker) som har en desintegreringsindeks på 0,003 eller mindre (Sammenligningseksempler 9 og 10) ikke desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 295 ml/sek, mens de ikke-pulverformige frysetørkede preparater (frysetørkede kaker) som har en desintegreringsindeks på 0,048 eller mer lett ble dannet til fine partikler i beholderen av ovennevnte luftstøt, slik at det ble mulig å produsere et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 49 til 58, Sammenligningseksempler 11 til 14

5 u.g av procaterol-hydroklorid (produsert av Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) og hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 5 ble fremstilt opptil 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold).

Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet.

Deretter, som i Eksempler 38 til 48, ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator utformet slik at rørdiameteren av luft-innføringsstrømbanen 17 var 1,99 mm og rørdiameteren av sugestrømbanen 16 var 1,99 mm. Ved anvendelse av dette, ble fin-partikkel-fraksjonen (%) beregnet med en "twin impinger" (produsert av Copley, UK) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 295 ml/sek på den frysetørkede kaken). Desintegreringsindeksen og fin-partikkel-fraksjonen (%) er vist i Tabell 5 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Som vist i Tabell 5 ble de ikke-pulverformige frysetørkede preparater (frysetørkede kaker) som har en desintegreringsindeks på 0,0013 eller mindre (Sammenligningseksempler 11 til 14) ikke desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 295 ml/sek, mens de ikke-pulverformige frysetørkede preparater (frysetørkede kaker) som viser en desintegreringsindeks på 0,018 eller mer (Eksempler 49 til 58) lett ble dannet til fine partikler i beholderen av ovennevnte luftstøt, slik at det var mulig å produsere et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 59 til 64

5 u.g av procaterol-hydroklorid (fremstilt av Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) og hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 6 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold).

Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter, som i Eksempler 38 til 48, ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator utformet slik at rørdiameteren av luftinnføringsstrømbanen 17 var 1,99 mm og rørdiameteren av sugestrømbanen 16 var 1,99 mm. Ved anvendelse av dette ble fin-partikkelfraksjonen (%) beregnet med en "twin impinger" (produsert av Copley, UK) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 295 ml/sek på den frysetørkede kaken). Desintegreringsindeksen og fin-partikkel-fraksjonen (%) er vist i Tabell 6 for hver av de frysetørkede preparatene.

Som vist i Tabell 6 ble de ikke-pulverformige frysetørkede preparater (frysetørkede kaker), som viste en desintegreringsindeks på 0,039 eller mer, lett dannet til fine partikler i beholderen av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 295 ml/sek, så det var mulig å produsere et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempel 65

5 (ag av procaterol-hydroklorid (fremstilt av Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) og 1,0 mg valin ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon; dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 23 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 23 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator utformet slik at rørdiameteren av luftinnføringsstrømbanen 17 var 4,01 mm og rørdiameteren av sugestrømbanen 16 var 4,01 mm. Dette ble direkte jetdrevet ut i en Aerosizer (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA) utstyrt med en Aerobreather (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA; målingsbetingelser: pustehastighet: 1 l/min, pustevolum: 0,1 I), som er en kunstig lungemodell som direkte kan måle partikkelstørrelse-distribusjonen av partiklene

drevet ut (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 17 ml/sek på den frysetørkede kaken) og partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene jetdrevet ut ble målt. Masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) av de fine partiklene ble beregnet fra partikkelstørrelse- distribusjonen. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter av de fine partiklene drevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 7 for det frysetørkede preparatet.

Som vist i Tabell 7 ble det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) som viste en desintegreringsindeks på 0,273, lett dannet til fine partikler i beholderen av ovennevnte luftstøt og videre ble den gjennomsnittlige partikkeldiameter mindre enn 5 mikron og således var det mulig å produsere et preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 66 til 70

Insulin (rekombinant human insulinkrystall, fremstilt av Biobras, Brasil; relativ aktivitet: 26,4 U/mg) (1 mg, 2 mg) eller insulin og hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 8, ble fremstilt til 0,2 ml ved oppløsning i i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter, som i Eksempler 38 til 48, ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det oppnådde ikke-pulverformige frysetørkede preparat installert i en selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator utformet slik at rørdiameteren av luftinnføringsstrøm-banen 17 var 1,99 mm og rørdiameteren av sugestrømbanen 16 var 1,99 mm. Ved anvendelse av dette ble fin-partikkel-fraksjonen (%) beregnet med en "twin impinger" (produsert av Copley, UK) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 295 ml/sek på den frysetørkede kaken). Desintegreringsindeksen og fin-partikkel-fraksjonen (%) er vist i Tabell 8 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Som det kan sees fra Tabell 8, uansett hvorvidt eller ikke en bærer var til stede, ble de ikke-pulverformige frysetørkede preparater (frysetørkede kaker), som viste en desintegreringsindeks på 0,110 eller mer, lett dannet til fine partikler i beholderen av ovennevnte luftstøt, slik at det var mulig å produsere et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 71 til 75

1 mg insulin (rekombinant human insulinkrystall, fremstilt av Biobras, Brasil; relativ aktivitet: 26,4 U/mg) og hvilken som helst av forskjellige bærere (1,5 mg) som vist i Tabell 9 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det oppnådde ikke-pulverformige frysetørkede preparatet installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luft-jetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm) og som i Eksempler 1 til 37 ble dette direkte jet-drevet ut i en Aerosizer (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA) utstyrt med en Aerobreather (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA; målingsbetingelser: pustehastighet: 60 l/min, pustevolum: 1 I) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek på den frysetørkede kaken), partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene jetdrevet ut ble målt og masse median aerodynamisk diameter tøm SD) ble beregnet.

Videre, som i Eksempler 38 til 48, ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator utformet slik at rørdiameteren av luft-innføringsstrømbanen var 1,99 mm og rørdiameteren av sugestrømbanen var 1,99 mm. Ved anvendelse av dette ble fin-partikkel-fraksjonen (%) beregnet med en "twin impinger" (produsert av Copley, UK) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på 295 ml/sek på den frysetørkede kaken).

Desintegreringsindeksen, masse median aerodynamisk diameter tøm SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra jettype tørr-pulver inhalator og fin-partikkel-fraksjonen (%) av de fine partiklene oppnådd ved selvinhaleringstype tørr-pulver inhalator er vist i Tabell 9 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Som vist i Tabell 9 ble de ikke-pulverformige frysetørkede preparater (frysetørkede kaker), som viste en desintegreringsindeks på 0,124 eller mer, lett dannet til fine partikler i beholderen av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek eller luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luft-strømningshastighet på 295 ml/sek. Videre var den gjennomsnittlige partikkeldiameter til de fine partikler fremstilt ved luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 95 m/sek og en luftstrømningshastighet på 295 ml/sek mindre enn 5 mikron og det var således mulig å produsere et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempel 76

500,000 IU av interferon-y (IFN-y) (fremstilt av Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Japan, relativ aktivitet: 10.000.000 IU/mg) og bæreren vist i Tabell 10 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet.

Deretter, som i Eksempler 1 til 37, ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver- inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm), jet-driving ble utført direkte inn i en Aerosizer (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA) utstyrt med en Aerobreather (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA; målingsbetingelser: pustehastighet: 60 l/min, pustevolum: 1 I) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek på den frysetørkede kaken), partikkel-størrelsedistribusjonen av de fine partiklene jetdrevet ut ble målt og masse median aerodynamisk diameter (um ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter (u.m ± SD) av de fine partiklene drevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 10 for det frysetørkede preparatet.

Som det kan sees fra Tabell 10 ble det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake), som viste en desintegreringsindeks på 0,336, lett dannet til fine partikler i beholderen av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek og videre ble den gjennomsnittlige partikkeldiameteren mindre enn 5 mikron og det var således mulig å produsere et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 77 og 78

10.000.000 IU eller 2.500.000 IU av interferon-y (IFN-y) (fremstilt av Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Japan, relativ aktivitet: 10.000.000 IU/mg) ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter, som i Eksempler 1 til 37, ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver- inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rør-diameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrøm-banen var 1,8 mm og jetdriving ble utført direkte inn i en Aerosizer (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA) utstyrt med en Aerobreather (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA; målingsbetingelser: pustehastighet: 60 l/min, pustevolum: 1 I) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en

lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek på den frysetørkede kaken), partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene drevet ut ble målt og masse median aerodynamisk diameter (um ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter (jam ± SD) av de fine partiklene drevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 11 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Som vist i Tabell 11, til tross for at de ikke inneholder en bærer, ble de ikke-pulverformige frysetørkede preparatene (frysetørkede kaker), som viste en desintegreringsindeks på 0,160 eller mer, lett dannet til fine partikler i beholderen av ovennevnte luftstøt og videre var den gjennomsnittlige partikkeldiameter mindre enn 5 mikron og det var således mulig å produsere et preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 79 til 83

28 ug av pUC19 DNA (2686 bp, fremstilt av Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., nedenfor referert til som 'pUC19 DNA'), som er et plasmid DNA og 2,0 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 12 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter, som i Eksempler 71 til 78, ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme som kan levere en

mengde av luft på ca. 50 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm og jet-driving ble utført direkte inn i en Aerosizer (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA) utstyrt med en Aerobreather (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA; målingsbetingelser: pustehastighet: 60 l/min, pustevolum: 1 I) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 89 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 100 ml/sek på den frysetørkede kaken), partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene jet-drevet ut ble målt og masse median aerodynamisk diameter (um ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter til de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 12 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Som vist i Tabell 12 ble de ikke-pulverformige frysetørkede preparatene (frysetørkede kaker), som viste en desintegreringsindeks på 0,096 eller mer, lett dannet til fine partikler i beholderen av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 89 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 100 ml/sek og videre ble den gjennomsnittlige partikkeldiameter mindre enn 5 mikron og det ble således mulig å produsere et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 84 til 87

100 u.g av et antiinterleukin-ip antistoff (anti-IL-1 p antistoff) (fremstilt av Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) og 2,0 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 13 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholder (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm og jet-driving ble utført direkte inn i en Aerosizer (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA) utstyrt med en Aerobreather (produsert av Amherst Process Instrument, Inc., USA; målingsbetingelser: pustehastighet: 60 l/min, pustevolum: 1 I) (ved påføring av et luftstøt som oppstår gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek på den frysetørkede kaken), partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene jet-drevet ut ble målt og masse median aerodynamisk diameter (u.m ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter (um ± SD) av de fine partiklene jet-drevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 13 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Hvert av de frysetørkede preparatene oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 13 ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker, som viste en desintegreringsindeks på 0,195 eller mer, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 88 til 91

100 u.g av et anti-interleukin-1 a antistoff (anti-IL-1 a antistoff) (fremstilt av Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Japan) og 2,0 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 14 fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulverinhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm og som i Eksempler 84 til 87, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømnings-hastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken i beholderen, partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene produsert ble målt og masse median aerodynamisk diameter (|j,m ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter (|j,m ± SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 14 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Hvert av de frysetørkede preparatene oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 14, ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker, som viste en desintegreringsindeks på 0,204 eller mer, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 92 til 95

10 ug av kalsitonin (fremstilt av Sigma, USA) og 2,0 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 15 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige, kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver- inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm og som i Eksempler 84 til 87, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35m/sek og en

luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken i beholderen, partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene produsert ble målt og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) av de fine partiklene jet-drevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 15 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Hvert av de frysetørkede preparatene oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 15, ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker, som viste en desintegreringsindeks på 0,150 eller mer, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 96 til 100

12 u.g av erytropoetin (fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) og 2,0 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 16 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegrerings-indeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrøm-banen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm og som i Eksempler 84 til 87, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken i beholderen, partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene produsert ble målt og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 16 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Hvert av de frysetørkede preparatene oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 16, ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker, som viste en desintegreringsindeks på 0,155 eller mer, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempel 101

20 ug av granulocytt-kolonistimulerende faktor (GCSF) (produsert av Evermore Bio, Kina) og 2,5 mg av D-mannitol ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder- diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm og som i Eksempler 84 til 87, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en

luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken i beholderen, partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene produsert ble målt og masse median aerodynamisk diameter (um ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter (um ± SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 17 for det frysetørkede preparatet.

Det frysetørkede preparatet oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 17, ble den ikke-pulverformige frysetørkede kake, som viste en desintegreringsindeks på 0,049, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 102 til 104

100 u.g av veksthormon (fremstilt av Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) og hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 18 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold).

Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm og som i Eksempler 84 til 87, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken i beholderen, partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene produsert ble målt og masse median aerodynamisk diameter (|j,m ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter (|j,m ± SD) av partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 18 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Hvert av de frysetørkede preparatene oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 18 ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker, som viste en desintegreringsindeks på 0,250 eller mer, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 105 til 107

1 mg av deoksyribonuklease (Dnase) (fremstilt av Sigma, USA) og 2 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 19 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold).

Desintegreringsindeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver- inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm og som i Eksempler 84 til 87, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken i beholderen, partikkelstørrelses-distribusjonen av de fine partiklene produsert ble målt og masse median aerodynamisk diameter (ujti ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter (u.m ± SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 19 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Hvert av de frysetørkede preparatene oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 19, ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker, som viste en desintegreringsindeks på 0,078 eller mer, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempler 108 og 109

10 ug av parathyreoideahormon (PTH) (fremstilt av Sigma, USA) og 2 mg av hvilken som helst av forskjellige bærere som vist i Tabell 20 ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegrerings-indeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholder-diameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver- inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luftjetstrøm-banen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm) og som i Eksempler 84 til 87, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken i beholderen, partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene produsert

ble målt og masse median aerodynamisk diameter tøm + SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 20 for hvert av de frysetørkede preparatene.

Hvert av de frysetørkede preparatene oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 20, ble de ikke-pulverformige frysetørkede kaker, som viste en desintegreringsindeks på 0,234 eller mer, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

Eksempel 110

100 u.g av leuprolid (fremstilt av Sigma, USA) og 2 mg av fenylalanin ble fremstilt til 0,5 ml ved oppløsning i destillert vann for injeksjon, dette ble fylt i beholdere (beholder-diameter 18 mm) og frysetørking ble utført ved anvendelse av en lagertype frysetørker (Lyovac GT-4, produsert av Leybold). Desintegrerings-indeksen av det ikke-pulverformige kakelignende frysetørkede preparatet (frysetørket kake) oppnådd ble beregnet. Deretter ble en beholder (beholderdiameter 18 mm) fylt med det ikke-pulverformige frysetørkede preparatet oppnådd, installert i en jettype tørr-pulver inhalator (som har et belglegeme som kan levere en mengde av luft på ca. 20 ml) utformet slik at rørdiameteren av luft-jetstrømbanen var 1,2 mm og rørdiameteren av utslippsstrømbanen var 1,8 mm

og som i Eksempler 84 til 87, ble et luftstøt som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek påført på den frysetørkede kaken i beholderen, partikkelstørrelsedistribusjonen av de fine partiklene produsert ble målt og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) ble beregnet. Desintegreringsindeksen og masse median aerodynamisk diameter tøm ± SD) av de fine partiklene jetdrevet ut fra inhalatoren er vist i Tabell 21 for det frysetørkede preparatet.

Det frysetørkede preparatet oppnådd ble en ikke-pulverformig kakelignende masse (frysetørket kake) på tidspunktet for frysetørking. Som det kan sees fra Tabell 21, ble den ikke-pulverformige frysetørkede kake, som viste en desintegreringsindeks på 0,358, desintegrert av luftstøtet som oppsto gjennom en lufthastighet på ca. 35 m/sek og en luftstrømningshastighet på ca. 40 ml/sek, og ble fine partikler med masse median aerodynamisk diameter mindre enn 5 mikron, dvs. ble et pulverisert preparat egnet for transpulmonal administrering.

INDUSTRIELL ANVENDELIGHET

Med tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering ifølge foreliggende oppfinnelse, kan et frysetørket preparat dannes til fine partikler ned til en størrelse nødvendig for levering til lungene og administrering av de fine partiklene til lungene gjennom inhalering blir videre mulig. Dette vil si at med tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering ifølge foreliggende oppfinnelse, kan et frysetørket preparat som er fremstilt i en ikke-pulverisert form dannes til fine partikler på anvendelsestidspunktet (tidspunktet for administrering) og administreres gjennom inhalering samtidig og således blir en spesiell operasjon for å danne de fine partikler unødvendig. Følgelig, med tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering (prepareringssystem) ifølge foreliggende oppfinnelse, er det ingen risiko for tap under fremstillingsprosessen (deaktivering av medikamentet eller oppsamlingstap gjennom en fyllings-operasjon) eller tap under lagring (for eksempel deaktivering av medikamentet på grunn av at det er lagret i en fin-partikkel form) eller forurensning med urenheter i løpet avfremstillingsprosessen; en ønsket fast mengde kan således administreres stabilt. Dette er anvendelig spesielt med preparater som har som en aktiv bestanddel en generelt dyr farmakologisk aktiv substans så som et protein eller et peptid.

Andelen av effektive partikler (fin-partikkel-fraksjon) oppnådd med tørr-pulver inhaleringssystemet for transpulmonal administrering ifølge foreliggende oppfinnelse er minst 10% og kan økes til minst 20%, minst 25%, minst 30% eller minst 35%. U.S. patent nr. 6153224 indikerer at, med mange tidligere kjente tørr-pulver inhalatorer, er andelen av den aktive bestanddel (partikler) som fester seg til de nedre deler av lungene bare ca. 10% av mengden av den aktive bestanddel inhalert. Videre angir japansk ugransket patentpublikasjon nr. 2001151673 at mengden av et inhaleringspulverpreparat som når lungene (den andelen som når lungene) generelt er ca. 10% av medikamentet som blir utløst. Derfor er tørr-pulver inhaleringssystemet ifølge foreliggende oppfinnelse verdifult ved at det kan oppnå en høyere andel av effektive partikler (fin-partikkel-fraksjon) enn tidligere kjente pulverinhaleringspreparater.

Med det frysetørkede preparatet og jettype tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det frysetørkede preparatet dannes til fine partikler bare ved å jet-drive luft inn i beholderen fra luftjetstrømbanen ved anvendelse av lufttrykktilførselsanordningene og således påføre et luftstøt på det frysetørkede preparatet. Dannelsen av fine partikler kan således utføres på tidspunktet for anvendelse med en tørr-pulver inhalator som har en enkel struktur og videre ved enkel håndtering. Videre, fordi tørr-pulver inhalatoren har en enkel struktur, kan den produseres med lav produksjonskostnad og således er masse-distribusjon mulig.

Videre, med jettype tørr-pulver inhalator kan, ved regulering av hastigheten på kompresjonen av lufttrykktilførselsanordningene så som et belglegeme, mengden suget inn av aerosolen (pulverisert preparat) reguleres i henhold til den respiratoriske evne til brukeren. Videre, ved anvendelse av en enkel integrert nåldel, blir operasjonen av gjennomboring av korken i beholderen med nåldelen enkel.

Videre, med selvinhaleringstype tørr-pulver inhalatoren, kan det frysetørkede preparatet dannes til en aerosol (dannes til fine partikler) gjennom et luftstøt som blir dannet ved inhaleringstrykk av brukeren og således gjøres til fine partikler og administrering til lungene av det frysetørkede preparatet kan utføres samtidig som brukeren inhalerer og således kan det forventes at medikamentet vil administreres i en stabil mengde uten noe tap. Videre blir en separat spesiell operasjon for dannelse til en aerosol (dannelse til fine partikler) unødvendig og håndtering blir således lett. Videre, som med jettypen, ved anvendelse av en enkel integrert nåldel, blir operasjonen med gjennomboring av den elastiske portkork i beholderen med nåldelen enkel.

Med tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse kan, ved gjennomboring av korken i beholderen med tuppen av nåldelen som omfatter sugestrømbanen og luftinnføringsstrømbanen, luft i beholderen deretter bli suget fra sugeporten ved inhaleringstrykk av brukeren (pasienten), luft fås til å strømme inn i beholderen fra luftinnføringsstrømbanen i nåldelen, og således påføre et luftstøt på det frysetørkede preparatet og det frysetørkede preparatet som blir dannet til et pulver kan suges fra beholderen.

Videre, i tilfellet av tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet som Utførelsesform 4 spesielt, er de følgende effekter vist.

Ved forsøk på å tilføre et effektivt luftstøt til det frysetørkede preparatet og suge det pulverformige frysetørkede preparatet som er dannet til fine partikler fra beholderen, må tverrsnittet av sugestrømbanen og luftinnføringsstrømbanen gjøres stor og således diameteren på nåldelen gjøres stor.

Imidlertid, i tilfellet av gjennomboring av en nåldel som har en stor diameter gjennom korken, blir det nødvendig å holde beholderen fast og i denne tilstand bevege beholderen mot nåltuppen uten å avvike fra aksen av nåldel og dytte korken mot nåltuppen med stor kraft.

Som beskrevet ovenfor har tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse således en holderdel som holder beholderen, en lededel for holderdelen og en holder-opereringsdel som har en mekanismedel og en betjeningsdel som opererer mekanismedelen. Ved å holde beholderen med holderdelen, bevege beholderen langs aksen av nåldelen som følger lededelen mot nåltuppen og operere betjeningsdelen, er det således mulig å bore nåldelen gjennom korken av beholderen ved anvendelse av en relativt liten kraft.

På denne måten, med tørr-pulver inhalatoren ifølge foreliggende oppfinnelse, kan korken av beholderen gjennombores lett og pålitelig av nåldelen.

Videre, hvis en konstruksjon blir anvendt hvor huset blir dannet i en tubulærform, sugeporten blir dannet ved endedelen av huset, et huskammer for beholderen blir dannet i huset, nåldelen blir plassert i huset slik at nåltuppen peker mot huskammeret, en innføringsport for innføring av utsideluft som kommuniserer med luftinnføringsstrømbanen av nåldelen er blir anbragt i en vegg av huset og holderdelen blir skjøvet frem og tilbake i den aksiale retning av huset i huskammeret ved anvendelse av den holder-opererende del, da kan en blyantformet tørr-pulver inhalator dannes, som er lett å anvende og hensiktsmessig portabel.

Videre, hvis konstruksjonen blir utført slik at huset er dannet av en hus-hoveddel som har en fjerning/insersjon-port for beholderen i en stilling hvor holderdelen er trukket tilbake og et lokk for fjerning/insersjons-porten som er forbundet med husets hoveddel med en hengsel, den holder-opererende del har en mekanismedel som beveger holderdelen forover når lokket blir trykket ned og fjerning/insersjon-porten lukkes og beveger holderdelen bakover når lokket blir løftet opp og fjerning/insersjon-porten åpnet og lokket blir anvendt som betjeningsdelen av mekanismedelen, da kan mekanismedelen av den holder-opererende del forenkles når det gjelder produksjonskostnadene. Videre kan fjerning/insersjon-porten i beholderen lukkes samtidig som korken av beholderen gjennombores med nåltuppen og således blir anvendelsen lettere.

Claims

1. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering, ved anvendelse av en kombinasjon av: (1) en beholder som inneholder et frysetørket preparat som inneholder en enkel dose av en aktiv bestanddel og har: (i) en ikke-pulverisert kakelignende form, (ii) en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og (iii) den egenskap å bli fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek; og (2) et apparat omfattende anordninger som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i nevnte beholder og anordninger for å slippe ut det pulverformige frysetørkede preparatet som er dannet til fine partikler, desintegrasjonsindeksen måles ved at 1,0 ml n-heksan blir dryppet forsiktig ned veggen av beholderen inneholdende den fremstilte ikke-pulverformige frysetørkede preparat (frysetørket kake), agitering i ca. 10 sekunder ved 3000 rpm for å oppnå en blanding, blandingen ble plassert i en UV-celle med optisk banelengde 1 mm og optisk banebredde 10 mm, turbiditeten måles umiddelbart ved en målingsbølgelengde på 500 nm ved anvendelse av et spektrofotometer, den oppnådde verdien for turbiditeten ble delt med den totale preparatvekten, og den oppnådde verdien regnes som desintegreringsindeksen.

2. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, hvor beholderen og anordningen blir anvendt i kombinasjon på tidspunktet for inhalering.

3. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er 0,02 eller mer.

4. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet med luft som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

5. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, hvor luftstøtet i (iii) blir dannet med luft som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek.

6. Pulver-inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, hvor det frysetørkede preparatet har den egenskap at det blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer etter mottagelse av et luftstøt.

7. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel.

8. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament som den aktive bestanddel.

9. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, hvor apparatet er: i) en tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering, som er et apparat anvendt for omdannelse av et frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverisert form i en beholder, til fine partikler og administrering av de resulterende fine partikler til en bruker ved inhalering, som omfatter en nåldel som har en luft-jetstrøm-bane, en nåldel som har en utslippsstrøm-bane, lufttrykk-tilførselsanordninger for tilførsel av luft inn i luft-jetstrømbanen i nevnte nåldel og en inhaleringsport som kommuniserer med utslippsstrømbanen i nevnte nåldel, og erkarakterisert vedå være innrettet slik at en kork som lukker nevnte beholder blir gjennomboret av nevnte nåldeler, og således setter luftjetstrømbanen og utslippsstrømbanen i forbindelse med innsiden av nevnte beholder og luft blir jetdrevet inn i nevnte beholder gjennom nevnte luftjetstrøm-bane ved anvendelse av nevnte lufttrykk-tilførselsanordninger, og således pulveriserer nevnte frysetørkede preparat til fine partikler ved støtet av den jetdrevne luft og slipper ut de fine partiklene oppnådd fra inhaleringsporten via nevnte utslippsstrøm-bane, eller ii) en tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering, som er et apparat anvendt for omdannelse av et frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverisert form i en beholder, til fine partikler og administrering av de resulterende fine partikler til en bruker ved inhalering, som omfatter en nåldel som har en sugestrøm-bane, en nåldel som har en luftinnføringsstrømbane og en inhaleringsport som kommuniserer med nevnte sugestrøm-bane, og erkarakterisert vedå være innrettet slik at, i en tilstand hvor en kork som lukker nevnte beholder blir gjennomboret av nevnte nåldeler, gjennom inhaleringstrykk av brukeren, luft i nevnte beholder blir inhalert fra nevnte inhaleringsport og utsideluft samtidig strømmer inn i nevnte beholder, ved et negativt trykk, gjennom nevnte luftinnføringsstrømbane og som et resultat blir nevnte frysetørkede preparat pulverisert til fine partikler av støtet av luften som strømmer inn og de fine partiklene oppnådd blir sluppet ut fra inhaleringsporten gjennom nevnte sugestrøm-bane.

10. Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering ifølge krav 1, ved anvendelse av en kombinasjon av: (1) en beholder som inneholder et frysetørket preparat som inneholder en enkel dose av en aktiv bestanddel og har: (i) en ikke-pulverisert kakelignende form, (ii) en desintegreringsindeks i et område 0,015 til 1,5 og (iii) den egenskap at det blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek; og (2) et apparat omfattende anordninger som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i nevnte beholder og anordninger for å slippe ut det pulverformige frysetørkede preparatet som er dannet til fine partikler.

11. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering, hvor metoden utføres ved anvendelse av et tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering i stand til å påføre et luftstøt til et frysetørket preparat inneholdt i en ikke-pulverform i en beholder, og hvor metoden omfatter trinnet innføring av luft i en beholder for å påføre et frysetørket preparat et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek ved anvendelse av et apparat som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i beholderen, og derved omdanne nevnte frysetørkede preparat til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer; idet det frysetørkede preparatet inneholder en enkel dose av en aktiv bestanddel og: (i) har en ikke-pulverisert kakelignende form, (ii) har en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og (iii) blir til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av luftstøtet, desintegrasjonsindeksen måles ved at 1,0 ml n-heksan blir dryppet forsiktig ned veggen av beholderen inneholdende den fremstilte ikke-pulverformige frysetørkede preparat (frysetørket kake), agitering i ca. 10 sekunder ved 3000 rpm for å oppnå en blanding, blandingen ble plassert i en UV-celle med optisk banelengde 1 mm og optisk banebredde 10 mm, turbiditeten måles umiddelbart ved en målingsbølgelengde på 500 nm ved anvendelse av et spektrofotometer, den oppnådde verdien for turbiditeten ble delt med den totale preparatvekten, og den oppnådde verdien regnes som desintegreringsindeksen.

12. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 11, hvor de dannede fine partiklene har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer.

13. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 11, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er 0,02 eller mer.

14. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 11, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel.

15. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 11, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høy-molekylært medikament som den aktive bestanddel.

16. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 11, utført ved anvendelse av et apparat som har anordninger som kan påføre et luftstøt som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek på det frysetørkede preparatet i beholderen og innføre luft som gir luftstøtet i beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet.

17. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 11, utført ved anvendelse av et apparat som har anordninger som kan påføre et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek på det frysetørkede preparatet i beholderen og innføre luft som gir luftstøtet i beholderen som inneholder det frysetørkede preparatet.

18. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 11,karakterisert vedå omdanne det frysetørkede preparatet til fine partikler ved anvendelse av tørr-pulver inhalatoren (A) eller (B) som apparat, (A) tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering anvendt for å danne frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverform i en beholder, til fine partikler og administrere de oppnådde fine partikler til en bruker ved inhalering, omfattende en nåldel som har en luftjetstrømbane, en nåldel som har en utslippsstrømbane, lufttrykktilførselsanordninger for tilførsel av luft inn i luftjetstrømbanen i nåldelen og en inhaleringsport som kommuniserer med utslippsstrømbanen, og innrettet slik at en kork som lukker beholderen blir gjennomboret av nåldelene, og således setter luftjetstrømbanen og utslippsstrømbanen i forbindelse med innsiden av beholderen og luft blir jetdrevet inn i beholderen fra luftjetstrømbanen ved anvendelse av luftstøt-tilførselsanordninger, og således bryter opp det frysetørkede preparatet i fine partikler ved støtet av den jetdrevne luft og slipper ut de oppnådde fine partiklene fra inhaleringsporten via utslippsstrømbanen eller (B) tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering anvendt for å danne et frysetørket preparat som er inneholdt i en ikke-pulverform i en beholder, til fine partikler og administrere de oppnådde fine partikler til en bruker, ved inhalering, omfattende en nåldel som har en sugestrømbane, en nåldel som har en luftinnføringsstrømbane og en inhalatorport som er i forbindelse med sugestrømbanen, og innrettet slik at i en tilstand hvor en kork som lukker beholderen blir gjennomboret av nåldelene, gjennom inhaleringstrykk til en bruker blir luft i beholderen inhalert fra inhaleringsporten og samtidig strømmer utsideluft inn i beholderen, som nå har et negativt trykk, gjennom luftinnføringsstrømbanen og som et resultat blir det frysetørkede preparatet pulverisert til fine partikler ved støtet av luften som strømmer inn og de oppnådde fine partikler blir sluppet ut fra inhaleringsporten gjennom sugestrømbanen.

19. Metode for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 11, som omfatter: innføring av luft i en beholder for å påføre et frysetørket preparat et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek ved anvendelse av et apparat som kan påføre nevnte luftstøt på det frysetørkede preparatet i beholderen, som derved danner nevnte frysetørkede preparat til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer; idet det frysetørkede preparatet inneholder en enkel dose av en aktiv bestanddel og: (i) har en ikke-pulverisert kakelignende form, (ii) har en desintegreringsindeks i et område 0,015 til 1,5 og (iii) blir til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av luftstøtet.

20. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ved inhalering, hvor det frysetørkede preparatet: (i) har en ikke-pulverisert kakelignende form, (ii) har en desintegreringsindeks på 0,015 eller mer og (iii) blir til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek, og som anvendes ved å dannes til fine partikler som har nevnte gjennomsnittlige partikkeldiameter eller nevnte fin-partikkel-fraksjon ved administrering, desintegrasjonsindeksen måles ved at 1,0 ml n-heksan blir dryppet forsiktig ned veggen av beholderen inneholdende den fremstilte ikke-pulverformige frysetørkede preparat (frysetørket kake), agitering i ca. 10 sekunder ved 3000 rpm for å oppnå en blanding, blandingen ble plassert i en UV-celle med optisk banelengde 1 mm og optisk banebredde 10 mm, turbiditeten måles umiddelbart ved en målingsbølgelengde på 500 nm ved anvendelse av et spektrofotometer, den oppnådde verdien for turbiditeten ble delt med den totale preparatvekten, og den oppnådde verdien regnes som desintegreringsindeksen.

21. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 20, hvor desintegreringsindeksen av det frysetørkede preparatet er 0,02 eller mer.

22. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 20, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 2 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 17 ml/sek.

23. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 20, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet på minst 1 m/sek og en luftstrømningshastighet på minst 20 ml/sek.

24. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 20, hvor det frysetørkede preparatet blir fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 5 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 20% eller mer etter mottagelse av et luftstøt.

25. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 20, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et syntetisk lavmolekylært medikament som den aktive bestanddel.

26. Anvendelse av et frysetørket preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 20, hvor det frysetørkede preparatet inneholder et høymolekylært medikament som den aktive bestanddel.

27. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 20, hvor det frysetørkede preparat er inneholdt i en beholder og de fine partiklene fremstiles ved anvendelse av en anordning som kan påføre et definert luftstøt på det frysetørkede preparatet i beholderen og anordninger for å slippe det resulterende fin-partikkel pulverformige frysetørkede preparat ut av beholderen.

28. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 27 ved anvendelse av en tørr-pulver inhalator (A) eller (B) som apparat: (A) tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering anvendt for å danne frysetørket preparat som er inneholdt i ikke-pulverform i en beholder, til fine partikler og administrere de oppnådde fine partikler til en bruker ved inhalering, omfattende en nåldel som har en luftjetstrømbane, en nåldel som har en utslippsstrømbane, lufttrykktilførselsanordninger for tilførsel av luft inn i luftjetstrømbanen i nåldelen og en inhaleringsport som kommuniserer med utslippsstrømbanen, og innrettet slik at en kork som lukker beholderen blir gjennomboret av nåldelene, og således setter luftjetstrømbanen og utslippsstrømbanen i forbindelse med innsiden av beholderen og luft blir jetdrevet inn i beholderen fra luftjetstrømbanen ved anvendelse av luftstøt-tilførselsanordninger, og således bryter opp det frysetørkede preparatet i fine partikler ved støtet av den jetdrevne luft og slipper ut de oppnådde fine partiklene fra inhaleringsporten via utslippsstrømbanen eller (B) tørr-pulver inhalator for transpulmonal administrering anvendt for å danne et frysetørket preparat som er inneholdt i en ikke-pulverform i en beholder, til fine partikler og administrere de oppnådde fine partikler til en bruker, ved inhalering, omfattende en nåldel som har en sugestrømbane, en nåldel som har en luftinnføringsstrømbane og en inhalatorport som er i forbindelse med sugestrømbanen, og innrettet slik at i en tilstand hvor en kork som lukker beholderen blir gjennomboret av nåldelene, gjennom inhaleringstrykk til en bruker, luft i beholderen blir inhalert fra inhaleringsporten og samtidig utsideluft strømmer inn i beholderen, som nå har et negativt trykk, gjennom luftinnføringsstrømbanen og som et resultat det frysetørkede preparatet blir pulverisert til fine partikler ved støtet av luften som strømmer inn og de oppnådde fine partikler blir sluppet ut fra inhaleringsporten gjennom sugestrømbanen.

29. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ifølge krav 20, ved anvendelse av et frysetørket preparat som: (i) har en ikke-pulverisert kakelignende form, (ii) har en desintegreringsindeks i et område 0,015 til 1,5 og (iii) blir til fine partikler som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på 10 mikron (um) eller mindre eller en fin-partikkel-fraksjon på 10% eller mer etter mottagelse av et luftstøt som har en lufthastighet i et område 1 til 300 m/sek og en luftstrømningshastighet i et område 17 ml/sek til 15 l/sek.

30. Anvendelse av et frysetørket preparat for fremstilling av et tørt pulverisert preparat for transpulmonal administrering ved inhalering ifølge krav 20, hvor det tørre pulveriserte preparat for transpulmonal administrering fremstllies ved anvendelse av en tørrpulver inhalator for transpulmonal administrering i stand til å påføre et luftstøt til et frysetørket preparat inneholdt i ikke-pulverform i en beholder og derigjennom tilvirke fine partikler av det frysetørkede preparatet ved et luftstøt og å administrere de resulterende fine partikler til en bruker ved inhalasjon.