CN1516606A - 经肺给药用干燥粉末吸入系统 - Google Patents
经肺给药用干燥粉末吸入系统 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1516606A CN1516606A CNA02811941XA CN02811941A CN1516606A CN 1516606 A CN1516606 A CN 1516606A CN A02811941X A CNA02811941X A CN A02811941XA CN 02811941 A CN02811941 A CN 02811941A CN 1516606 A CN1516606 A CN 1516606A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- freeze
- dried composition
- air
- container
- micropartical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 308
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 629
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 179
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 259
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 169
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 146
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 102
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 92
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 77
- 230000008676 import Effects 0.000 claims description 66
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 49
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 41
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 33
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 27
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 24
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000007599 discharging Methods 0.000 abstract description 21
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 38
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 37
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 37
- AEQDBKHAAWUCMT-CVHDTDHSSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r,2s)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)butyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC AEQDBKHAAWUCMT-CVHDTDHSSA-N 0.000 description 37
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 34
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 33
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 31
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 25
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 25
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 22
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 19
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 19
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 18
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 18
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 18
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 18
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 18
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 16
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 14
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 14
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 13
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 13
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 13
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 12
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 12
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 12
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 11
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 9
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 9
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 9
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 8
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 8
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 7
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 6
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N Leucyl-Valine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 6
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 6
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 5
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 5
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 4
- 241000594182 Sarcophaga sigma Species 0.000 description 4
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 4
- OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N arformoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- HZYCAKGEXXKCDM-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound COC(=O)CSC HZYCAKGEXXKCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 2
- 102100023419 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Human genes 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 101150083434 Dpm3 gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124718 AIDS vaccine Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000643890 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 229940110396 Interleukin 4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124103 Interleukin 6 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940118432 Interleukin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010786 Interleukin-5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038484 Interleukin-5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010682 Interleukin-9 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038414 Interleukin-9 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropyl alcohol Natural products CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 229940124859 Rotavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100021017 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 229940118526 interleukin-9 Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 108010049589 leucyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940124735 malaria vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/0035—Piercing means
- A61M15/0036—Piercing means hollow piercing means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/004—Details of the piercing or cutting means with fixed piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
- A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
- A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
- A61M2205/075—Bulb type
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供适于经肺给药的新型干燥粉末吸入系统。本发明的干燥粉末吸入系统的特征在于使用(1)和(2)的组合，其中(1)容纳含有一次剂量的有效成分并且具有以下特性的冻干组合物的容器：(i)具有非粉末的饼状形态，(ii)崩解指数为0.015或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时可以变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子；和(2)具有能够向所述容器中的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段、和将已变成微粒子的粉末形式的冻干组合物排出的手段的装置。
Description
技术领域
本发明涉及适于经肺给药的新型干燥粉末吸入系统。更具体地，本发明涉及一种干燥粉末吸入系统，根据该系统，可以通过将容纳在容器中提供的冻干组合物在使用时进行微粒化而制成适于经肺给药的形式，并且通过将其直接吸入而给药。
另外，本发明涉及与该经肺给药用干燥粉末吸入系统有关的下述发明。这些发明的具体例子包括可以在使用时制成适于经肺给药的微粒子粉末(经肺给药用干粉制剂)的冻干组合物、该经肺给药用干粉制剂的制备及吸入中使用的装置(设备/器具)、该经肺给药用干粉制剂的制备方法、使用上述冻干组合物通过吸入经肺给药的方法、以及用于在使用时制备经肺给药用干粉制剂的冻干组合物的使用。
以下，在本说明书中术语“微粒子”包括微粒子化的粉末(微粒子粉末)。
背景技术
一般，在经肺给药时，已知通过将医药品中所含的有效成分的平均粒径变成10微米或更小、优选5微米或更小，可以将该有效成分有效地输送到肺部。因此，常规的经肺给药用吸入剂的现状是这样的：为了作成适于将医药品预先经肺给药的粒径，通过喷雾干燥法、喷射研磨法等制备微粒子，或者进一步进行加工处理，然后将微粒子填充到吸入系统中而提供。
具体地，日本未审专利公报1999-171760号揭示了三种粉状吸入剂，即(1)将仅含有药物微粒子的粉状组合物填充到合适的容器中而得到的制剂，(2)将医药微粒子温和地造粒形成了较大粒径的粉状组合物填充到适当的容器中形成的制剂，和(3)由将药物微粒子与粒径比该药物微粒子大的赋形剂粒子(乳糖等)均匀混合而成的混合粒子构成的粉状组合物填充到适当的容器形成的制剂。另外，还记载有如果将这些粉状吸入剂给用到呼吸道内，则显示的行为是(1)组合物中的药物微粒子到达下呼吸道如气管或支气管并在那儿沉积，(2)成粒的药物在呼吸道内飞行中分离成微粒子，生成的药物微粒子到达下呼吸道如气管和支气管并在那儿沉积，和(3)赋形剂沉积在口腔内、咽头或喉头上，且仅药物微粒子到达下呼吸道如气管或支气管并在那儿沉积。
这样，对于常规的经肺给药用干粉吸入剂，预先将需要吸入的成分作成希望的微粒子后，或者这些微粒子经某些方法进一步加工后的物质被填充到吸入系统中，并使用它进行经肺给药。
为将低分子量药物变成微粒子，通常使用喷雾干燥法(例如，日本未审专利公报1999-171760号公开的方法)、喷射研磨法(例如，日本未审专利公报2001-151673公开的方法)等。喷射研磨法包括对低分子量药物应用通过1000L/min或更高的空气流量、及音速或音速以上的空气速度而产生的空气冲击，将药物变成微粒子。通过低空气冲击将药物微粒子化的方法还是未知的。
另一方面，对于高分子量药物如肽或蛋白质，已知通过喷雾干燥法在一步中将含有添加剂的医药原液的喷雾溶液作成平均粒径5微米或更小的微粒子，将其填充到吸入系统中的方法(喷雾干燥法：WO95/31479)、和将肽或蛋白质与添加剂一起冻干，然后用喷射磨等将该冻干组合物变成微粒子，然后将其填充到吸入系统中的方法(冻干-喷射研磨法：WO91/16038)。
但是，通过上述的喷雾干燥法或冻干-喷射研磨法制备的经肺给药用常规粉状吸入剂，特别是对于肽和蛋白质等高分子量药物来说，未必是理想的制剂。例如，如WO95/31479中关于在喷雾干燥过程中发生的干扰素约25％失活的记载，预期如果使用喷雾干燥法，那么在制造过程中蛋白质等将失活，药物的活性降低。
另外，与低分子量药物一样，也未知通过低空气冲击将高分子量药物制成微粒子的方法。
而且，对于喷雾干燥法和冻干-喷射研磨法两种方法而言，需要从喷雾干燥设备或喷射研磨设备中收集制备的微粒子，细分，然后填充到容器中的操作。因此，与该操作相伴，将不可避免地产生由于收集或填充损耗导致收率下降及因此成本上升，以及制剂被杂质污染这样的问题。另外，难以精确地细分和填充少量的粉末。如果使用必须以粉末状微量细分和填充的喷雾干燥法或冻干-喷射研磨法，必然需要建立高精度的微量粉末填充法。事实上，在USP5,826,633中，记载了填充微粉末的系统、设备和方法的详细内容。
发明的公开
本发明的目的是解决上述常规经肺给药用干粉吸入剂的各种问题。具体地，本发明的目的是提供可以通过将预先细分成一次剂量的有效成分的容纳在容器中的冻干组合物在使用时在该容器内变成具有适于经肺给药的粒径的微粒子，然后直接用于经肺给药的新型制剂系统及给药系统。
本发明人为实现上述目的进行了努力研究，结果发现，如果药理活性物质以细分成需要时的液体填充到容器中，然后冻干，那么这样制备的非粉末状冻干组合物出人意料地可以通过较低的空气冲击在容纳在该容器内时变成微粒子。基于该发现，本发明人进行了进一步的研究，结果发现，通过与一种装置组合使用在容器中以非粉末状态收纳一次剂量的冻干组合物，所述的装置具有用于以预定速度和流量将空气导入容器内从而能够将预定的空气冲击施加于组合物的手段、和用于从容器排出已变成微粒子的粉末状组合物的手段，然后冻干制剂可由使用者在使用时(特别是吸入时)容易地制备成适于经肺给药的微粒子粉末，并且该微粒子粉末可以直接通过吸入给用。另外，确认了根据该经肺给药系统，可以解决常规的经肺给药用粉末吸入剂的所有问题。
即，根据上述本发明的经肺给药系统，不必收集粉末状的药物制剂然后填充到容器，而是通过用液体准确填充各容器然后进行冻干进行制备，因此经肺给药系统可用于准确率极高、制备收率高的经肺给药，并且没有污染问题。另外，根据上述的给药系统，有效成分如蛋白质或肽不象喷雾干燥法等那些在制造过程中暴露在高温下，因此不存在由于高温暴露造成的药理活性下降的问题。因此，本发明的给药系统特别是对于高价药理活性物质如肽和蛋白质而言是非常有用的系统，因为可以降低制造成本。
另外，根据本发明的干燥粉末吸入系统，得到极其高的有效粒子比例(到达肺的药物量：微粒子分数、可呼吸分数)，因此药物可有效到达肺。
本发明的干燥粉末吸入系统的特征是使用非粉末的饼状冻干组合物作为制造经肺给药用粉状制剂的制剂。根据将饼状的冻干组合物应用于干燥粉末吸入器的本发明的干燥粉末吸入系统，与将通过迄今已知的粉末吸入剂采用的方法如喷射研磨法或喷雾干燥法将制剂作成具有适于经肺给药的粒径的微粒子粉末应用于本发明的干燥粉末吸入器的情况相比，可以取得显著更高的有效粒子比例。
因此，本发明的干燥粉末吸入系统可以列为高性能经肺给药系统一类。
本发明是基于该知识开发的。
(I)本发明包括以下的经肺给药用干燥粉末吸入系统。
经肺给药用干燥粉末吸入系统包括通过在容器中对以非粉末状态存在的冻干组合物施加预定的空气冲击而可以在该容器内预先将该冻干组合物作成平均粒径为10微米或更小的微粒子的冻干组合物、能够对容器中的该冻干组合物施加所述的空气冲击的手段、和能够将这样得到的微粒子排出的手段的组合。
作为经肺给药用干燥粉末吸入系统的具体实施方案，可以举出以下的方案。
-一种经肺给药用干燥粉末吸入系统，其使用
(1)容纳含有一次剂量的有效成分并且具有以下特性的冻干组合物的容器：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.015或更高，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子；和
(2)具有能够向所述容器中的冻于组合物施加所述的空气冲击的手段、和将已变成微粒子的粉末形式的冻干组合物排出的手段的装置的组合。
(II)另外，本发明包括以下的使用空气冲击粉碎成具有适合经肺给药的粒径的微粒子的冻干组合物。
-一种经肺给药用冻干组合物，具有以下特性(i)至(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)通过受受具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击而成为平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
(III)另外，本发明包括以下的可用于经肺给药用干燥粉末吸入系统中的干燥粉末吸入器。
该吸入器用于通过吸入向使用者给用通过对以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物施加空气冲击而得到的微粒子。这样的吸入器的具体例子包括①能够向容器中的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击的手段，和②用于将已粉碎成微粒子的粉末状冻干组合物排出的手段。更具体地，该吸入器包括下述(a)的喷射型干燥粉末吸入器和下述(b)的自吸入型干燥粉末吸入器。
(a)喷射型干燥粉末吸入器：主动粉末吸入器
一种用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒子并通过吸入向使用者给用所得的微粒子的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送手段、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
和具有这样的构造：密封所述容器的塞子(stopper)被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送手段将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并将得到的微粒子经所述的排出流路从抽吸口排出。
(b)自吸入型干燥粉末吸入器：被动粉末吸入器
一种用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒子并通过吸入向使用者给用所得的微粒子的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
和具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒子，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒子。
(IV)另外，本发明包括以下的制造经肺给药用干燥粉末制剂的方法。
-一种制造经肺给药用干燥粉末制剂的方法，包括：
使用可以对容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段，将空气导入容器以向冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击，
从而将所述的冻干组合物作成具有10微米或更小的平均粒径或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子；
该冻干组合物含有一次剂量的有效成分并具有以下特性：
(i)具有在非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到所述的空气冲击时，变成具有10微米或更小的平均粒径或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
(V)另外，本发明包括以下的以使用上述的经肺给药用干燥粉末吸入系统为特征的经肺给药方法。根据该经肺给药方法，以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物在使用时被粉碎成适于经肺给药的微粒子粉末，从而使用者(患者)可以通过吸入给用该微粒子形式的粉末制剂。以下的实施方案包含在该给药方法中。
-一种经肺给药方法，包括：
通过在使用时对该冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击，将冻干组合物作成具有10微米或更小的平均粒径或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，和
通过吸入向使用者给用所得的微粒子粉末；
该冻干组合物含有一次剂量的有效成分并具有以下特性：
(i)具有在非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到所述的空气冲击时，变成具有10微米或更小的平均粒径或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
(VI)另外，本发明包括以下的冻干组合物在经肺给药中的应用。
-所述的冻干组合物在通过吸入经肺给药中的应用，
所述的冻干组合物含有一次剂量的有效成分并具有以下特性：
(i)具有在非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时，变成具有10微米或更小的平均粒径或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，并且通过在使用时粉碎成具有所述的平均粒径或所述的有效粒子比例的微粒子而被使用。
(VII)另外，以下所述的冻干组合物在制造经肺给药用干燥粉末制剂中的应用。
-冻干组合物在制造通过吸入经肺给药用的干燥粉末制剂中的应用，
所述的冻干组合物含有一次剂量的有效成分并具有以下特性：
(i)具有在非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到所述的空气冲击时，变成具有10微米或更小的平均粒径或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，并且通过在使用时粉碎成具有所述的平均粒径或所述的有效粒子比例的微粒子而被使用。
附图简述
图1是显示实施方案1揭示的本发明的干燥粉末吸入器(喷射型1)的断面图。图中，箭头表示外部空气的流动(以下，图2和图3也相同)。
另外，各参考数字的含义如下：1.容器，1a.塞子，2.冻干组合物，3.空气喷射流路，4.排出流路，5.针部，6.抽吸口，7.吸气部件，8.筒状防护罩，9.空气压送手段，10.波纹管体(bellows body)，11.吸入阀，12.抽吸口，13.排出阀，14.排出口，15.连续口(以下图2-11相同)。
图2是显示实施方案2揭示的本发明的干燥粉末吸入器(自吸入型1)的断面图。另外，各参考数字的含义如下：16.抽吸流路，17.空气导入流路，18.抽吸口，19.吸气部件(以下图3相同)。
图3是显示实施方案3揭示的本发明的干燥粉末吸入器(自吸入型2)的断面图。
图4是显示实施方案4揭示的本发明的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的断面图。另外，参考数字的含义如下：21.外壳，22.支架部，27.盖子，28.窗，32.接口管，32a.接口管帽，39.连接器(以下图5-13相同)。
图5是上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的断面图。另外，各参考数字的含义如下：20.容纳室，21A.绞链，23.引导部，24.支架操作部，26.外壳主体，29.导入口，30.逆止阀，31.吸气口，33.隔板部，35.移去器，36.杠杆，37.机构部，39.连接器，40.绞链，41.绞链(以下图6-13相同)。
图6(a)是上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的部分断面图。(b)是该干燥粉末吸入器的针部的侧视图。另外，参考数字的含义如下：16a.抽吸流路16的尖端开口，17a.空气导入流路17的尖端开口，34.外围壁(peripheral wall)部，42.第二导入路，42a.隔板部33的导入沟，42b.外围壁部34中的导入沟，43.间隙，44.第二导入路42的一端，45.第二导入路42的另一端，46.通气孔，47.壁(以下图7-13相同)。
图7-10是说明上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的运转的断面图。参考数字25表示取出/插入口。
图11是本发明的另一个实施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型4)的立体图。参考数字48表示操作器。
图12和13是本发明的另一个实施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型5)的立体图。参考数字49表示操作器。
图14是显示从实施例1的干燥粉末吸入器喷射出的微粒子的粒径分布的图。
图15是显示从实施例2的干燥粉末吸入器喷射出的微粒子的粒径分布的图。
图16是显示从实施例3的干燥粉末吸入器喷射出的微粒子的粒径分布的图。
图17是显示从实施例4的干燥粉末吸入器喷射出的微粒子的粒径分布的图。
图18是显示从实施例5的干燥粉末吸入器喷射出的微粒子的粒径分布的图。
图19是显示从实施例6的干燥粉末吸入器喷射出的微粒子的粒径分布的图。
实施发明的最佳方式
(1)干燥粉末吸入器
本发明使用的干燥粉末吸入器是用于将以非粉末形式容纳在容器中的冻干制剂(冻干组合物)在容器中粉碎成微粒子，并使得使用者可以吸入该干燥粉末制剂的装置。
通过具有①能够向非粉末形式的冻干组合物施加可将冻干组合物粉碎成微粒子程度的空气冲击的手段，和②能够将变成微粒子的粉末状冻干组合物通过吸入向使用者给用的手段，该装置可以进行将冻干组合物粉碎成微粒子和通过吸入向使用者给用粉末组合物。注意，上述手段①也可以称为用于向容纳冻干组合物的容器中导入具有上述空气冲击的空气。另外，上述手段②也可以称为将在容器内转变成微粒子的粉末制剂从容器排出的手段。在本发明的干燥粉末吸入系统中，只要该装置具有这些手段，无论是常规公知的装置还是将来会开发出来的装置都可以使用。
具体地，手段①可以通过向容纳冻干组合物的容器中导入可以施加上述空气冲击的空气来实现。注意，手段①可以变为能够向容器中的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击的手段。
通过使用手段②或者通过该手段，制备成适于经肺给药的形态的干燥粉末制剂可以通过吸入向使用者如患者给用。注意，例如手段②中可以进一步设置室或流路，从而将组合物变成微粒子或将其分散。
该装置包括下述(a)所述的喷射型干燥粉末吸入器，和下述(b)所述的自吸入型干燥粉末吸入器。
(a)喷射型干燥粉末吸入器：主动粉末吸入器
(a-1)一种干燥粉末吸入器，用于将以非粉末形态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒子和将其吸入，
包括具有空气喷射流路的针部，具有排出流路的针部，用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送手段，和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
和具有这样的构造：密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送手段将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并将得到的微粒子经所述的排出流路从抽吸口排出。
(a-2)如上面(a-1)所述的干燥粉末吸入器，具有这样的构造：空气压送手段是手动操作，并包括波纹管体，具有配有吸入阀的抽吸口和配有排出阀的排出口，并且通过以吸入阀关闭的状态收缩波纹管体并由此打开排出阀，将波纹管体中的空气经过与排出口连通的针部的空气喷射流路压送到容器内，并通过以排出阀关闭和吸入阀打开的状态由弹性复原力使前述波纹管体扩张，空气被导入波纹管体。
(a-3)如上面的(a-1)或(a-2)所述的干燥粉末吸入器，其中空气喷射流路和排出流路在单个针部中形成。
(b)一种干燥粉末吸入器，用于将通过粉碎以非粉末形态容纳在容器中的冻干组合物而得到的微粒子吸入，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
和具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒子，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒子。
(b-2)如上面(b-1)所述的干燥粉末吸入器，其构造是：通过使用者的一次吸入，冻干组合物的大部分变成微粒子并从抽吸口排出。
(b-3)如上面(b-1)或(b-2)所述的干燥粉末吸入器，其中抽吸流路和空气导入流路在单个针部中形成。
将空气导入容器中的手段(上述的手段①)可以是在常压下从外部导入空气的手段。不必使用喷射磨等的压缩空气。对于从外部导入空气的手段没有限制。例如，使用上述的喷射型干燥粉末吸入器(主动粉末吸入器)时，可以使用人工将外部空气喷射导入容器内的手段。使用自吸入型干燥粉末吸入器(被动粉末吸入器)时，可以使用通过当使用者吸气时在容器内产生的负压自然地将外部空气抽吸导入容器内的手段。另外，在前一种情况下，即喷射型干燥粉末吸入器(主动粉末吸入器)，将外部空气喷射导入容器内的方法可以是手动的，或者可以是使用机械自动进行的方法。
本发明的干燥粉末吸入器不管是喷射型还是自吸入型，是利用通过所述的空气导入手段而导入到(流入)容器内的外部空气的冲击(喷射压)，将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物粉碎成微粒子。
例如，这里可以使用用于冻干的容器，对于材料、形状等没有限制。作为材料，可以举例以聚乙烯、聚丙烯或聚苯乙烯等的聚烯么为主的塑料、玻璃、铝等。另外，作为形状，可以举例圆柱体、杯状、和三角柱(三角锥)、正方柱(正方锥)、六方柱(六角锥)、八角柱(八角锥)等的多角柱(多角锥)。
为有效得到效果，容纳冻干组合物的容器的容量在0.2-50ml范围内，优选0.2-25ml，更优选1-15ml。另外，希望使用的容器的干径为2-100mm，优选2-75mm，更优选2-50mm。
另外，容纳在容器中的冻干组合物的量优选为含有单位剂量(一次剂量)或多个剂量，具体地是2-3个剂量有效成分的量。更优选是含有单位剂量(一次剂量)有效成分的量。另外，冻干组合物的具体量将随包含在冻干组合物中的有效成分的种类和含量而变化，可以从可以吸入的量适宜选择，无特别限制；然而，该量通常为30mg或更低，优选20mg或更低，更优选10mg或更低，特别优选5mg或更低。
另外，由导入容器内的外部空气产生的空气冲击是通过由人的至少一次或多次吸气动作导致的空气流入容器的空气流量或由此产生的空气速度进行规定的。当然除了容器的耐久性是一个限制外，对于导入具有超过其空气流量或空气速度的外部空气没有特别的限制。人一次吸气的空气流量一般为5-300L/min，更具体是10-200L/min。另外，喷射型干燥粉末吸入器的情况下，可以使用一次的空气喷射量达5-100ml、优选10-50ml的装置。优选可以进行调整，使得对填充在容器内部的冻干组合物的表面施加通过至少1m/s的空气速度产生的空气冲击。更优选的空气冲击是通过至少2m/s的空气速度产生的冲击，另外更优选是通过至少5m/s的空气速度产生的冲击，还更优选是通过至少10m/s的空气速度产生的冲击。这里，对于空气冲击的上限没有特别的限制，但可举例由300m/s的空气速度产生的冲击。上限优选为通过250m/s的空气速度产生的冲击，更优选是通过200m/s的空气速度产生的冲击，另外更优选是通过150m/s的空气速度产生的冲击。
对于空气冲击没有特别限制，只要其是由具有从上限至下限的范围中任意选择的空气速度的空气产生的即可。具体例子是通过在1-300m/s、1-250m/s、2-250m/s、5-250m/s、5-200m/s、10-200m/s或10-150m/s范围内的空气速度产生的冲击。
这里，施加到冻干组合物上的空气的速度可以如下测定。即，在如后面实施方案1所示的喷射型干燥粉末吸入器中，采用的机构是：储存在波纹管体10中的空气被强制地从空气喷射流路3导入到已填充在容器内的冻干组合物(饼状冻干组合物：以下称为“冻干饼”)上，由此施加空气冲击，并将所得到的微粒子从排出流路4排出。此时，空气流过空气喷射流路3的空气流量可以通过用空气送入容器中的时间除储存在波纹管体10中的空气量来计算。然后，通过用将空气导入容器内的流路如空气喷射流路3的截面积除空气流量，可以计算向冻干组合物(冻干饼)施加空气冲击的空气速度。
空气速度(cm/s)＝空气流量(ml＝cm3/s)÷空气导入流路的截面积(cm2)
具体地，例如，在喷射型干燥粉末吸入器被设计成空气喷射流路3的孔径φ为1.2mm，排出流路的孔径φ为1.8mm，波纹管体10中储存的空气量为约20ml的情况下，储存在流纹管体10中的约20ml的空气量在约0.5秒内从空气喷射流路3被强制地导入到容器内的冻干组合物上时，空气流量变为约40ml/s。用空气导入流路(空气喷射流路)的截面积(0.06×0.06×3.14＝0.0113cm2)除该值，得到3540cm/s。因此，空气速度为约35m/s。
另外，在后述的实施方案2、3、4所示的自吸入型干燥粉末吸入器中，采用的机构是：从空气导入流路17流入的空气对冻干饼施加冲击后，所得到的微粒子从抽吸流路16排出，因此空气导入流路17和抽吸流路16的孔径规定了流过流路的空气流量。因此，施加到容器内的冻干组合物上的空气速度可以通过测定流过空气导入流路17的空气流量，然后用空气导入流路17的截面积除该值来计算。
空气速度(cm/s)＝空气流量(ml＝cm3/s)÷空气导入流路17的截面积(cm2)
具体地，流过空气导入流路17的空气流量可通过安装包括在欧洲药典(第3版增刊(Third Edition Supplement)2001，113-115页)记载的装置A(双撞击采样器：Copley，UK制)的槽部中的容器的干燥粉末吸入器，并使用流量计(KOFLOC DPM-3)来测定。
例如，在设计成空气导入流路17的孔径φ为1.99mm，抽吸流路的孔径φ为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中，使用流量计(KOFLOC DPM-3)测定的流过空气导入流路17的空气流量为17.7L/min，即295ml/s时，通过用空气导入流路17的截面积(0.0995×0.0995×3.14＝0.0311cm2)除该值，可以得到空气速度(9486cm/s，即95m/s)。
另外，作为对填充在容器内部的冻干组合物所施加的空气流量，可以举出至少17ml/s。作为空气流量，优选至少20ml/s，更优选至少25ml/s。这里，对于空气流量的上限没有限制，但可以举例900L/min。该上限值优选15L/s，更优选10L/s，进一步优选5L/s，进一步更优选4L/s，特别优选3L/s。具体地，空气流量应在由从上面适当选择的下限和上限构成的范围内，没有特别的限制；但是，作为该范围，可以举例17ml/s～15L/s，20ml/s～10L/s，20ml/s～5L/s，20ml/s～4L/s，20ml/s～3L/s，25ml/s～3L/s。
另外，作为提高从外部导入的空气的冲击压力的手段，本发明使用的干燥粉末吸入器可以具有从接近容纳在容器底部的冻干组合物的排出口如下述的具有细孔的排出口排出空气的手段，例如，实施例详述的具有空气导入流路或空气喷射流量的针部。关于该流路排出口的孔径，优选范围随容器尺寸等而变化，没有特别的限制；但是，该孔径可以在0.3-10mm范围内，优选0.5-5mm，更优选0.8-5mm，进一步更优选1-4mm。
通过在容器内导入空气可以将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒子。这里，微粒子化的程度应是适于经肺给药的粒径；例如可以举出10μm或更小、优选5μm或更小的粒径。
本文使用的“微粒子的平均粒径”是指与吸入剂有关的本领域通常采用的平均粒径。具体地，平均粒径不是几何粒径，而是空气动力学平均粒径(mass median aerodynamic diameter(中位气动粒径)，MMAD)。该空气动力学平均粒径可以通过常规方法测定。
例如，物质空气动力学中径可以使用配有作为人工肺模型的Aerobreather的干式粒度分布计(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)、双撞击采样器(G.W.Hallworth和D.G.Westmoreland：J.Pharm.Pharmacol，39，966-972(1987)，美国专利6153224号)、多级液体撞击采样器、Marple-Miller冲击器、Andersen级联冲击器等进行测定。另外，B.Olsson等报告说，随着空气动力学平均粒径为5μm或更小的粒子的比例增加，输送到肺部的粒子增加。(B.Olsson等：RespiratoryDrug Delivery V，273-281(1996))。由双撞击采样器、多级液体撞击采样器、Marple-Miller冲击器、Andersen级联冲击器等测定的有效粒子比例(微粒子分数)、微粒子剂量等作为评价可以输送到肺的量的方法。在本发明中，有效粒子比例(微粒子分数)为至少10％、优选至少20％、更优选至少25％、进一步更优选至少30％、特别优选至少35％。
用于本发明的干燥粉末吸入器包括以下100-111项所述的具体实施方案：
100.一种经肺给药用干燥粉末吸入器，用于通过空气冲击将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒子，并将得到的微粒子通过吸入向使用者给用。
101.根据100项的经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于通过空气冲击将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒子，并将得到的微粒子通过吸入向使用者给用的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送手段、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
和其特征在于具有这样的构造：密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用空气压送手段将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并将得到的微粒子经所述的排出流路从抽吸口排出。
102.根据100项的经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒子，并将得到的微粒子通过吸入向使用者给用的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
和其特征在于具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒子，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒子。
103.根据101项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有这样的构造：通过向所述容器内喷射一次空气，将所述的冻干组合物粉碎成微粒子并从所述的抽吸口排出。
104.根据101项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有这样的构造：通过向所述容器内喷射一次空气，所述的冻干组合物被粉碎成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，并从所述的抽吸口排出。
105.根据101项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其中所述的空气喷射流路和所述的排出流路在单个针部中形成。
106.根据102项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有这样的构造：通过使用者的一次吸入，所述的冻干组合物被粉碎成微粒子并从所述的抽吸口排出。
107.根据102项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有这样的构造：通过使用者的一次吸入，所述的冻干组合物被粉碎成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，并从所述的抽吸口排出。
108.根据102项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其中所述的抽吸流路和所述的空气导入流路在单个针部中形成。
109.根据108项的经肺给药用干燥粉末吸入器，包括：
支架部，用于保持由塞子密封并容纳有在受到空气冲击时将变成微粒子的非粉末饼状冻干组合物的容器，
用于将空气冲击施加到所述容器内的所述冻干组合物上，并从所述的容器内抽吸通过空气冲击变成微粒子的所述的粉末状冻干组合物的手段，
针部，具有用于从所述的容器内抽吸所述的冻干组合物的抽吸流路、和用于将外部空气导入所述容器内的空气导入流路，
抽吸口，与所述的针部的所述的抽吸流路连通，
引导部，用于在所述针部的轴线方向上引导所述的支架部，
支架操作部，具有机构部，用于在所述的容器由所述的支架部保持时将容器向所述针部的针尖前进，用所述的针尖刺穿容器的塞子，和将容器从所述的针尖后退，将容器的塞子与所述的针尖分离；和操作机构部的操作体，并且具有这样的构造：通过比机构部通过所述的针部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作体，
和外壳，其支持所述的针部，用于设置所述的抽吸口、所述的引导部和所述的支架操作部，
并且具有这样的构造：在所述的塞子被所述的针部刺穿从而将所述针部的抽吸流路和空气导入流路与所述容器内部连通、并且使所述的冻干组合物位于空气导入流路的尖端的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，并且空气通过空气导入流路流入所述的容器中，由此对所述容器内的冻干组合物施加空气冲击。
110.根据109项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，所述的外壳以筒状形成，所述的抽吸口在外壳的端部形成，在所述的外壳中形成用于通过所述的支架将所述的容器容纳在所述的外壳内的容纳室，所述的针部以所述的针尖朝向所述的容纳室的方式设置在所述的外壳中，并且在所述的外壳的壁上设置了与所述针部的空气导入流路连通、用于导入外部空气的导入口，
并且该干燥粉末吸入器具有这样的构造：通过所述的支架操作部，使所述的支架部在所述的容纳室内在所述的外壳的轴线方向上前进及后退。
111.根据110项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，所述的外壳由具有在所述的支架部后退的位置上形成的所述容器的取出/插入口的外壳主体、和通过绞链与与所述外壳连接的所述取出/插入口的盖子形成，
并且该干燥粉末吸入器具有这样的构造：所述的支架操作部具有在下压所述的盖子关闭所述的取出/插入口时使所述的支架部向针部的针尖方向前进，在上提所述的盖子打开所述的取出/插入口时使所述的支架部从所述针尖后退的所述机构部，并且所述的盖子用作所述机构部的操作体。
(2)冻干组合物
本发明的冻干组合物是通过将含有一次有效剂量或者多个有效剂量的药物的溶液填充到容器中，然后直接冻干，而以非粉末的干燥状态制备的组合物。优选含有一个有效剂量药物的冻干组合物。非粉末状态的冻干组合物可以通过与用于制备冻干制剂(冻干组合物)如用时溶解型的注射剂的常规制造方法相同的方法来制造，其中液体以细分的量填充到容器中；通过选择合适的组成(有效成分和与该有效成分一起使用的载体的种类和量)使制备的冻干组合物的崩解指数为0.015或更高，通过受到导入(流入)容器内的外部空气(空气冲击、喷射压力)的冲击，冻干组合物可以瞬间变成粒径降至适于经肺给药的粒径的微粒子。
注意本发明的崩解指数是冻干组合物的固有值，可以通过以下述的方法进行测定而得到。
<崩解指数>
在干径18mm或23mm的容器中，填充0.2-0.5ml含有将构成冻干组合物的目标成分的混合物，进行冻干。接下来，在得到的非粉末状的冻干组合物中，沿着容器壁轻轻地滴入1.0ml正己烷。以3000rpm搅拌约10秒钟，然后将混合物放入光程长1mm、光程宽10mm的UV池中，立即使用分光光度计在测定波长500nm下测定浊度。得到的浊度用构成冻干组合物的成分的总量(重量)除，得到的值定义为崩解指数。
这里，本发明的冻干组合物的崩解指数的下限值的例子可以举出上述的0.015，优选0.02，更优选0.03，还更优选0.04，进一步更优选0.05，特别优选0.1。另外，对于本发明的冻干组合物的崩解指数的上限值没有特别的限制，但可举例1.5，优选1，更优选0.9，还更优选0.8，进一步更优选0.7。本发明的冻干组合物优选具有由上述适当选择的下限值和上限值构成的范围内的崩解指数，条件是崩解指数至少为0.015。崩解指数范围的具体例子有0.015～1.5、0.02～1.0、0.03～0.9、0.04～0.8、0.05～0.7和0.1～0.7。
另外，优选通过冻干以非粉末的饼状的形态制备本发明的冻干组合物。在本发明中，“非粉末状的冻干组合物”是指通过将溶液冻结干燥得到的干燥固体，一般称为“冻干饼”。但是，即使在冻干过程或者其后的处理过程中饼中出现破裂，饼破裂为多个大块，或者部分饼破裂成粉末，只要不损害本发明的效果，该饼仍然包含在成为本发明的对象的非粉末状的冻干组合物中。
如上所述，本发明的冻干组合物具有0.015或更高的崩解指数，和非粉末的饼状形态，在受到具有至少1m/s和空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
优选的冻干组合物是，通过受到上述空气冲击，成为平均粒径为10微米或更小、优选5微米或更小，或者有效粒子比例为10％或更高、优选20％或更高、更优选25％或更高、进一步更优选30％或更高、特别更优选35％或更高的微粒子。
如上所述，施加到冻干组合物上的空气冲击没有限制，只要它是由具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气产生的即可。
空气冲击的具体例子包括由空气速度为1m/s或更高、优选2m/s或更高、更优选5m/s或更高、进一步更优选10m/s或更高的空气产生的冲击。这里，作为空气速度的上限值没有特别的限制，但通常为300m/s、优选250m/s、更优选200m/s、进一步更优选150m/s。只要空气速度在由上述任意选择的下限值和上限值构成的范围内则没有特别的限制；但是，该范围的例子可以举出1～300m/s、1～250m/s、2～250m/s、5～250m/s、5～200m/s、10～200m/s或10～150m/s。
空气冲击的例子包括由具有通常为17ml/s或更高、优选20ml/s或更高、更优选25ml/s或更高的空气流量的空气产生的那些。对于空气流量的上限值没有特别的限制；但是，空气流量上限一般为900L/min、优选15L/s、更优选10L/s、进一步优选5L/s、进一步更优选4L/s、特别优选3L/s。更具体地，只要空气流量在由以上任意选择的下限值和上限值构成的范围内则没有特别的限制，但作为该范围的例子举出17ml/s～15L/s、20ml/s～10L/s、20ml/s～5L/s、20ml/s～4L/s、20ml/s～3L/s、25ml/s～3L/s。
原则上对于本发明使用的药物没有特别的限制，只要它是可以用作粉末吸入剂(经肺给药用粉末吸入剂)的药物即可；但是，可举出合成的低分子量药物和高分子量药物作为例子。高分子量药物包括生理活性物质如蛋白质、肽或多肽、抗体、基因、核酸、酶、激素等。
另外，关于药物的目标疾病，根据情况可以考虑全身治疗和局部治疗。
合成的低分子量药物的例子包括，例如，氢化可的松、脱氢皮甾醇、氟羟强的松龙、地塞米松、倍他米松、氯地米松、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、柳丁氨醇、沙美特罗(salmeterol)、丙卡特罗(Procaterol)、丁丙诺啡(buprenorphine)盐酸盐、阿朴吗啡、紫杉酚、和抗生素如托普霉素。
生物药物(生理活性物质)的例子如蛋白质、肽或多肽、抗体、基因、核酸、酶和激素包括，例如，干扰素(α、β、γ)、白细胞间介素(例如，白细胞间介素-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18等)、抗白细胞间介素-1α抗体、白细胞间介素-1受体、白细胞间介素受体拮抗剂、白细胞间介素-4受体、抗白细胞间介素-2抗体、抗白细胞问介素-6受体抗体、白细胞间介素-4拮抗剂、白细胞间介素-6拮抗剂、抗白细胞间介素-8抗体、趋化因子受体拮抗剂、抗白细胞间介素-7抗体、抗白细胞间介素-5抗体、白细胞间介素-5受体、抗白细胞间介素-9抗体、白细胞间介素-9受体、抗白细胞间介素-10抗体、白细胞间介素-10受体、抗白细胞间介素-14抗体、白细胞间介素-14受体、抗白细胞间介素-15抗体、白细胞间介素-15受体、白细胞间介素-18受体、抗白细胞间介素-18抗体、促红细胞生成素(EPO)、促红细胞生成素衍生物、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞群落刺激因子(M-CSF)、降血钙素、胰岛素、胰岛素衍生物(LisPro、NovoRapid、HOE901、NN-304等)、促胰岛素激素(insulintropin)、胰岛素样生长因子、胰高血糖素、生长激素释放抑制因子及其类似物、后叶加压素及其类似物、胰淀素(amylin)、人生长因子、促黄体生成激素释放因子、促卵泡激素、生长激素释放因子、甲状旁腺激素、内皮细胞生长因子、血小板由来生长因子、角化细胞生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、肿瘤坏死因子(TNF)、TNF受体、TNF抑制剂、转化生长因子(TGF)、肝细胞生长因子(HGF)、神经生长因子(NGF)、血液干细胞生长因子、血小板生长刺激因子、促尿钠排泄肽、凝血因子、血液肝细胞生长因子(S-CSF)、FLT3配体、抗血小板凝集抑制单克隆抗体、组织纤维蛋白溶酶原活化因子及其衍生物、超氧化物歧化酶、反义药物、免疫抑制剂(例如，环孢菌素、泰克利玛(Tacrolimus)水合物等)、癌抑制基因p53、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因、α-1抗胰蛋白酶、血栓形成素(TPO)、metastatin、脱氧核糖核酸酶(Dnase)、促乳激素、催产素、促甲状素因子释放因子(TRH)、杀菌性/通透性增加(BPI)蛋白和疫苗制剂，例如，流感疫苗、AIDS疫苗、轮状病毒疫苗、疟疾疫苗和结核疫苗如Mtb72f。
这些有效成分可以单独使用一种或者两种或更多种组合使用。注意上述的各种肽包括天然多肽、基因重组多肽、化学合成多肽等。
本发明的冻干组合物可以仅含有效成分，只要最终产物满足上述崩解指数即可，或者可以混入合适的载体。除有效成分外还使用载体时，对使用的载体的种类和量没有特别的限制，只要通过与有效成分混合制备的最终的冻干组合物满足上述的崩解指数，并且可以取得本发明的效果(变成微粒子)即可。
载体的具体例子包括疏水性氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸、或者它们的盐或酰胺；亲水性氨基酸如甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、精氨酸和谷氨酸、或者它们的盐和酰胺；氨基酸衍生物；和含有相同或者不同的两种或更多种的上述氨基酸的二肽、三肽等、或者它们的盐或酰胺。这些物质可以单独使用一种，或者两种或更多种组合使用。这里，氨基酸或肽的盐的例子包括与碱金属如钠或钾的盐、或与碱土金属如钙的盐、和与无机酸如磷酸或盐酸或有机酸如磺酸的加合盐，酰胺的例子包括L-亮氨酰胺盐酸盐。
另外，也可以混合α-氨基酸以外的氨基酸作为载体。这样的氨基酸的例子包括β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高丝氨酸和牛磺酸。载体的其它例子包括单糖如葡萄糖；二糖如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖；糖醇如甘露醇；寡糖如环糊精；多糖如葡聚糖40和茁霉多糖；多元醇如聚氧化乙烯；和脂肪酸钠盐如癸酸钠。这些载体可以单独使用一种，或者两种或更多种组合使用。
上述载体中，有效地将有效成分输送到肺的优选载体的具体例子包括疏水性氨基酸如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸、或者它们的盐或酰胺；疏水性二肽如亮氨酰缬氨酸、亮氨酰苯丙氨酸和苯丙氨酰异亮氨酸；和疏水性三肽如亮氨酰-亮氨酰-亮氨酸和亮氨酰-亮氨酰-缬氨酸。另外，这些物质可以单独使用一种，或者两种或更多种组合使用。
对于混合到冻干组合物中的有效成分(药物)的比例没有特别的限制；但是，该含量的例子有20mg或更低、优选10mg或更低、更优选5mg或更低、还更优选2mg或更低、特别优选1mg或更低。
另外，对于载体的混合比例没有特别的限制，只要最终的冻干组合物满足上述的崩解指数即可；但是，作为指导，对于每100重量％冻干组合物，该范围一般为0.1至小于100重量％、优选1至小于100重量％、更优选10至小于100重量％、特别优选20至小于100重量％。
注意，除上述的成分外，作为本发明的对象的冻干组合物中可以混合各种添加剂，例如，用于在干燥前稳定溶液中的有效成分、用于在干燥后稳定有效成分、或用于避免有效成分粘附在容器上，只要满足上述的崩解指数并且不损害本发明的效果即可。例如，冻干组合物可以含有人血清清蛋白、无机盐、表面活性剂、缓冲剂等。可以使用多种表面活性剂，不管它们是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂还是非离子表面活性剂，只要它们是一般用于药物中的表面活性剂即可。优选离子是非离子表面活性剂如山梨糖醇酐三油酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，Tween型表面活性剂)。
本发明使用的冻干组合物包括以下201-220项所述的具体实施方式：
201.一种经肺给药用冻干组合物，具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
202.根据201项的冻干组合物，其中崩解指数为0.02或更高。
203.根据201项的冻干组合物，其中崩解指数为0.015-1.5。
204.根据201项的冻干组合物，其在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
205.根据201项的冻干组合物，其在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
206.根据201项的冻干组合物，其在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
207.根据201项的冻干组合物，其在受到具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
208.根据201项的冻干组合物，其在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子。
209.根据201项的冻干组合物，其含有合成的低分子量药物作为有效成分。
210.根据201项的冻干组合物，其含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分。
211.根据209项的冻干组合物，其含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
212.根据210项的冻干组合物，其含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
213.根据211项的冻干组合物，其含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
214.根据212项的冻干组合物，其含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
215.根据201项的冻干组合物，其为水溶性组合物。
216.根据201项的冻干组合物，其含有一次剂量的有效成分。
217.根据201项的冻干组合物，其为具有以下特性的经肺给药用冻干组合物：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
218.根据217项的冻干组合物，其中崩解指数为0.02-1.0。
219.根据217项的冻干组合物，其中空气速度为1～250m/s。
220.根据217项的冻干组合物，其中空气流量为20ml/s～10L/s。(3)经肺给药用干燥粉末吸入系统
本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统是将冻干组合物与具有规定手段的装置组合而成的，所述的冻干组合物具有的组成是：通过对已在容器内冻结干燥并未进行粉碎等处理的以非粉末状态存在的冻干组合物施加空气冲击，该冻干组合物可以在该容器内变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。根据该经肺给药用干燥粉末吸入系统，使用者自己可以在使用时将以非粉末状态提供的冻干组合物制备成作为适于经肺给药的含有平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子的粉末制剂，并且给用(摄取)该粉末制剂。
为有效得到经肺给药用干燥粉末吸入系统的效果，适当选择冻干组合物的组成、吸入装置、容器等是重要的。作为吸入装置，优选采用具有①施加空气冲击用的手段(或导入空气用手段)，和②用于排出微粒子的手段(或通过吸入给药用手段)，其中通过导入空气用手段(手段①)空气被导入(流入)容纳非粉末状的冻干组合物的容器内，并利用被导入(流入)容器内的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒子，然后，利用排出微粒子用手段②，将通过手段①变成微粒子的干燥的粉末组合物从容器排出。然后，微粒子直接向使用者给用。
这种装置的一个例子是前述的本发明的干燥粉末吸入器。另外，前述的冻干组合物是可以通过上述装置的施加空气冲击用手段(导入空气用手段)导入(流入)容器内的外部空气的空气冲击(喷射压力)容易地变成微粒子的冻干组合物的例子。
本发明的适于经肺给用的干燥粉末吸入系统包括在使用时组合使用的容纳本发明的冻干组合物的容器和本发明的干燥粉末吸入器。即，本发明的干燥粉末吸入系统至少在使用时包括容纳本发明的冻干组合物的容器和本发明的干燥粉末吸入器。
根据本发明的系统，通过利用向容器内的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击用的干燥粉末吸入器将空气导入容器内，可以得到具有适于经肺给药的粒径的干燥粉末制剂。另外，该系统使得可以通过吸入向使用者直接经肺给用得到的干燥粉末制剂。因此，本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统是用于产生适于经肺给药的干燥粉末制剂的系统，同时又是用于将干燥粉末制剂向使用者经肺给用的系统。
本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统包括以下301-322项所述的具体实施方式：
301.一种经肺给药用干燥粉末吸入系统，使用以下(1)和(2)的组合：
(1)容纳干粉组合物的容器，该组合物含有一次剂量的有效成分，并且具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子；和
(2)一种具有能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段、和用于将变成微粒子的粉末状冻干组合物排出的手段的装置。
302.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中容器和装置在吸入时组合使用。
303.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
304.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物的崩解指数为0.015-1.5。
305.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是由具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气产生的。
306.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是由具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气产生的。
307.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是由具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气产生的。
308.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是由具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气产生的。
309.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物具有在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子的特性。
310.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
311.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分。
312.根据310项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
313.根据311项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
314.根据312项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
315.根据313项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
316.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物是水溶性组合物。
317.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中所述的装置是：
i)经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于通过将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒子，并将得到的微粒子通过吸入向使用者给用的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送手段、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
和其特征在于具有这样的构造：密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送手段将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并将得到的微粒子经所述的排出流路从抽吸口排出，或
ii)经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒子，并将得到的微粒子通过吸入向使用者给用的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
和其特征在于具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒子。
318.根据317项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，作为装置，使用干燥粉末吸入器，该干燥粉末吸入器包括：
支架部，用于保持由塞子密封并容纳有在受到空气冲击时将变成微粒子的非粉末饼状冻干组合物的容器，
用于将空气冲击施加到所述容器内的所述冻干组合物上，并从所述的容器内抽吸通过空气冲击变成微粒子的所述的粉末状冻干组合物的手段，
针部，具有用于从所述的容器内抽吸所述的冻干组合物的抽吸流路、和用于将外部空气导入所述容器内的空气导入流路，
抽吸口，与所述的针部的所述的抽吸流路连通，
引导部，用于在所述针部的轴线方向上引导所述的支架部，
支架操作部，具有机构部，用于在所述的容器由所述的支架部保持时将容器向所述针部的针尖前进，用所述的针尖刺穿容器的塞子，和将容器从所述的针尖后退，将容器的塞子与所述的针尖分离；和操作机构部的操作体，并且具有这样的构造：通过比机构部通过所述的针部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作体，
和外壳，其支持所述的针部，用于设置所述的抽吸口、所述的引导部和所述的支架操作部，
并且具有这样的构造：在所述的塞子被所述的针部刺穿从而将所述针部的抽吸流路和空气导入流路与所述容器内部连通、并且使所述的冻干组合物位于空气导入流路的尖端的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，并且空气通过空气导入流路流入所述的容器中，由此对所述容器内的冻干组合物施加空气冲击。
319.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，使用以下(1)和(2)的组合：
(1)容纳冻干组合物的容器，所述的组合物含有一次剂量的有效成分，并且具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子；和
(2)一种具有能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段、和用于将变成微粒子的粉末状冻干组合物排出的手段的装置。
320.根据319项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中崩解指数为0.02-1.0。
321.根据319项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中空气速度为1～250m/s。
322.根据319项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中空气流量为20ml/s～10L/s。
(4)干燥粉末制剂的制造方法
另外，本发明涉及通过将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒子，制造具有适于通过吸入经肺给药的粒径的干燥粉末制剂(经肺给药用干燥粉末制剂)的方法。该制造方法可以对以非粉末状态容纳在冻干组合物施加预定的空气冲击来实施。具体地，本发明的干燥粉末制剂的制造方法可以通过向所述的本发明的非粉末状的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击来实施。由此，该非粉末状的冻干组合物可以制备成平均粒径为10微米或更小、优选5微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高、优选20％或更低、更优选25％或更高、进一步更优选30％或更高的干燥粉末。向冻干组合物施加空气冲击的方法没有限制；但是，优选使用上述的本发明的干燥粉末吸入器。
优选通过向容纳非粉末的冻干组合物的容器中导入能够向冻干组合物施加上述的空气冲击的空气来实施。本发明的干燥粉末制剂的制造方法的特征在于给用干燥粉末制剂的患者自己可以在使用时(吸入时)将容纳在容器中的冻干组合物制备成具有适于经肺给药的粒的粉末制剂。
本发明的干燥粉末制剂的制造方法包括以下401至424项所述的
具体实施方式：
401.一种经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，包括
在容纳有含有一次剂量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
的冻干组合物的容器中，使用能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的装置，将具有该空气冲击的空气导入，
从而将所述的冻干组合物变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
402.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中制备的微粒子具有5微米或更小的平均粒径或者20％或更高的有效粒子比例。
403.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
404.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物的崩解指数在0.015～1.5的范围内。
405.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
406.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分。
407.根据405项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
408.根据406项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
409.根据407项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
410.根据408项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
411.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物为水溶性组合物。
412.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其为在容量为0.2～50ml的容器内将冻干组合物制成微粒子的方法。
413.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击的手段的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
414.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击的手段的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
415.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气冲击的手段的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
416.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击的手段的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
417.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其特征在于，使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的101或102项的干燥粉末吸入器作为装置将冻干组合物变成微粒子。
418.根据417项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其特征在于，使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的109项的干燥粉末吸入器作为装置将冻干组合物变成微粒子。
419.根据417项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其为使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的101项的干燥粉末吸入器将冻干组合物变成微粒子的干燥粉末制剂制造方法，其中使用该干燥粉末吸入器每一次向所述容器内的空气喷射量为5～100ml。
420.根据417项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其为使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的102项的干燥粉末吸入器将冻干组合物变成微粒子的干燥粉末制剂制造方法，其中使用该干燥粉末吸入器从抽吸口吸入的空气流量为5～300L/min。
421.根据401项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，包括
在容纳有含有一次剂量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015～1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
的冻干组合物的容器中，使用能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的装置，将具有该空气冲击的空气导入，
从而将所述的冻干组合物变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
422.根据421项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中崩解指数为0.02～1.0。
423.根据421项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中空气速度为1～250m/s。
424.根据421项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中空气流量为20ml/s～10L/s。
(5)经肺给药方法
本发明还提供经肺给药方法，包括将非粉末状态的冻干组合物在使用(给药)时变成适于经肺给药的微粒子，和将所得到的该微粒子形态的干燥粉末制剂通过吸入给用。该经肺给药方法可以通过使用上述的本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统来进行，该干燥粉末吸入系统包括容纳本发明的冻干组合物的容器和本发明的干燥粉末吸入器。
本发明的经肺给药方法包括以下501至522项所述的具体实施方式：
501.一种经肺给药方法，包括：
通过在使用时向冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击将冻干组合物变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，和
通过吸入向使用者给用所得到的微粒子粉末；
所述的冻干组合物含有一次剂量的有效成分，并具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到所述的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
502.根据501项的经肺给药方法，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒子粉末是使用具有能够向容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和用于将所得到的微粒子粉末形态的冻干组合物从容器内排出的手段的装置制备的。
503.根据502项的经肺给药方法，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
504.根据502项的经肺给药方法，其中冻干组合物的崩解指数在0.015～1.5范围内。
505.根据502项的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是由具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气产生的。
506.根据502项的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是由具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气产生的。
507.根据502项的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是由具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气产生的。
508.根据502项的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是由具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气产生的。
509.根据502项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
510.根据502项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分。
511.根据509项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
512.根据510项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
513.根据511项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
514.根据512项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
515.根据502项的经肺给药方法，其中冻干组合物为水溶性组合物。
516.根据512项的经肺给药方法，其为作成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子并将其给用的方法。
517.根据502的经肺给药方法，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的101或102项的干燥粉末吸入器作为装置。
518.根据517的经肺给药方法，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的109项的干燥粉末吸入器作为装置。
519.根据502的经肺给药方法，其中冻干组合物具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015～1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
和微粒子粉末是使用具有能够向容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和用于将微粒子粉末形态的冻干组合物从容器内排出的手段的装置制备的。
520.根据519的经肺给药方法，其中崩解指数为0.02～1.0。
521.根据519的经肺给药方法，其中空气速度为1～250m/s。
522.根据519的经肺给药方法，其中空气流量为20ml/s～10L/s。
(6)冻干组合物的通过吸入经肺给药的使用
本发明还涉及非粉末状态的冻干组合物的通过吸入经肺给药的使用。该使用包括以下601-622项所述的具体实施方式：
601.冻干组合物的通过吸入经肺给药的应用，
所述的冻干组合物含有一次剂量的有效成分，并具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
并且是通过形成具有所述的平均粒径或所述的有效粒子比例的微粒子来使用的。
602.根据601项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒子是通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和用于将所得到的微粒子粉末形态的冻干组合物从容器内排出的手段的装置制备的。
603.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
604.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物的崩解指数在0.015～1.5范围内。
605.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
606.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
607.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
608.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
609.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子。
610.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
611.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分。
612.根据610项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
613.根据611项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
614.根据612项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
615.根据613项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
616.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物为水溶性组合物。
617.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的101或102项的干燥粉末吸入器作为装置。
618.根据617项的冻干组合物的经肺给药的使用，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的109项的干燥粉末吸入器作为装置。
619.根据602项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中冻干组合物具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015～1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
和微粒子是使用具有能够向容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和用于将微粒子粉末形态的冻干组合物从容器内排出的手段的装置制备的。
620.根据619项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中崩解指数为0.02～1.0。
621.根据619项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中空气速度为1～250m/s。
622.根据619项的冻干组合物的经肺给药的使用，其中空气流量为20ml/s～10L/s。
(7)冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用
另外，本发明提供非粉末状态的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用。该使用包括以下701-723项所述的具体实施方式：
701.冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，
所述的冻干组合物具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
并且是通过形成具有所述的平均粒径或所述的有效粒子比例的微粒子来使用的。
702.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
703.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物的崩解指数为0.015～1.5。
704.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
705.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
706.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
707.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和在17ml/L～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
708.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子。
709.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
710.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分。
711.根据709项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
712.根据710项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
713.根据711项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
714.根据712项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
715.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物为水溶性组合物。
716.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中经肺给药用干燥粉末制剂的微粒子的平均粒径为5微米或更小，或者微粒子的有效粒子比例为20％或更高。
717.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒子是通过使用具有能够向容纳在容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和用于将微粒子粉末形态的冻干组合物从容器内排出的手段的装置制备的。
718.根据717项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的101或102项的干燥粉末吸入器作为装置。
719.根据718项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的109项的干燥粉末吸入器作为装置。
720.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其使用具有以下特性的冻干组合物：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015～1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
721.根据720项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中崩解指数为0.02～1.0。
722.根据720项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中空气速度为1～250m/s。
723.根据720项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中空气流量为20ml/s～10L/s。
实施例
以下通过实施例具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
在以下的实施例中，本发明的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数、及作为将制造的干燥粉末制剂输送到肺部的评价指标的有效粒子比例(％)根据下面的方法计算。
<崩解指数的计算>
在制备的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)中沿着容器壁轻轻地滴下1.0ml正己烷，并使用Automatic Lab-Mixer NS-8(Pasolina制)以3000rpm搅拌约10秒钟。将得到的混合物放入光程长1mm、光程宽10mm的UV池(Shimadzu GLC Center制)中，然后立即使用分光光度计(UV-240，Shimadzu公司制)在500nm测定波长下测定该混合物的浊度。用总配方量(有效成分与载体的总量(重量))除得到的浊度所得到的值作为崩解指数。
<有效粒子比例的计算>
把填充有制备的非粉末状的冻干组合物的容器安装在干燥粉末吸入器中，使用该装置向组合物施加预定的空气冲击，并把由此制造的微粉化的制剂直接排出到欧洲药典(第3版增刊，113-115页)记载的装置A(英国Copley制，双撞击采样器)中。然后，分别回收该装置的第1级和第2级中的溶剂，并通过与冻干组合物中的有效成分对应的适当方法，如Bioassay法或HPLC，定量分析第1级和第2级的各溶剂中所含的有效成分(参照Lucas等的报告(Pharm.Res.，15(4)，562-569(1998))和饭田等的报告(药学杂志119(10)752-762(1999))。可期待输送到肺的比例(fraction)是第2级中的比例(以该比例回收的空气动力学粒径为6.4μm或更小)；到达第2级并在这里回收的有效成分的比例一般称为有效粒子比例(可期待输送到肺的量，FineParticles Fraction)，并作为评价作为经肺给药用的吸入剂的适合性的标准。
在以下的实施例和比较例中，对第一级和第二级各自所含的有效成分的量进行了定量，用喷射出的有效成分的总重量(第1级和第2级所含的有效成分的总重量：以下也称为“Stage 1+Stage 2”)除第2级中有效成分的重量，算出有效粒子比例。另外，作为原则，当使用欧洲药典中使用的双撞击采样器(英国Copley制)时，规定以空气的吸入流量为60L/min，即1L/s进行吸入，因此下面的实施例和比较例也遵循这一规定。
实施方案1 干燥粉末吸入器(喷射型1)
本发明中使用的喷射型的干燥粉末吸入器的一个实施方案用图1加以说明。
干燥粉末吸入器是用于将容纳在容器1的底部的非粉末状的单位剂量或多剂量的冻干组合物2粉碎成微粒子并向肺输送的空气喷射型的设备，包括具有空气喷射流路3和排出流路4的针部5、具有抽吸口6并且安装在针部5的基端的吸气部件7、围绕针部5并且保持容器1的筒状安全罩8、和空气压送手段9。
空气压送手段9是手动式的，包括筒状波纹管体10。在波纹管体10上设置了配备有吸入阀11的抽吸口12和配备有排出阀13的排出口14。排出口14安装在形成于针部5的空气喷射流路3的基端的连接口15上，并与空气喷射流路3连通。因此，通过在吸入阀11关闭的状态下对波纹管体10施加压缩力使其收缩，排出阀13开启，并且波纹管体10中的空气经空气喷射流路3从排出口14排出到容器1内。另一方面，当解除压缩力时，由于波纹管体10的弹性复原力而使波纹管体10扩张，并且在排出阀13关闭的状态下，吸入阀11打开，并且空气被导入波纹管体10内。
当使用该干燥粉末吸入器时，如图1所示，容器1插入筒状安全罩8中，容器1的塞子1a被针部5刺穿，由此将空气喷射流路3和排出流路4与容器1的内部连通。在这种状态下，如果使空气压送手段9的波纹管体10收缩而从排出口14排出空气，则该空气流过空气喷射流路3，并从针部5的尖端向着容器内的冻干组合物2喷射，并且由于其空气冲击，冻干组合物2变成微粒子，然后经过针部5的排出流路4从吸气部件7的抽吸口6排出。使用者(患者)从吸气部件的抽吸口吸入这些微粒子，从而冻干组合物2的微粒子被输送到使用者(患者)的肺部。本发明中使用的容器的塞子的材料没有特别的限制，可以从通常用于容纳药物或化合物的容器的塞子中进行选择，如橡胶、塑料、铝等。
在该喷射型干燥粉末吸入器中，空气喷射量设定为约20ml，容器容量约5ml，空气喷射流路3的孔径(直径)约1.2mm，排出流路4的孔径(直径)约1.8mm。
但是，注意对此并没有限制。空气喷射流路3和排出流路4的孔径的优选范围随容器的尺寸等变化。这些孔径可以从0.3-10mm、优选0.3-7mm、更优选0.5-5mm的范围内适宜选择。
另外，关于空气压送手段9，通过调整波纹管体10的压缩速度可以调节吸入给药所需的微粒子的排出量。另外，通过该空气喷射，也可以进行将冻干组合物2的大部分粉碎成微粒子的调整。
实施方案2 干燥粉末吸入器(自吸入型1)
本发明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一个实施方案(第一个实施方案)用图2进行说明。图2所示的干燥粉末吸入器包括具有抽吸流路16和空气导入流路17的针部5、筒状安全罩8、和具有抽吸口18并与抽吸流路16连通的吸气部件19。吸气部件19与针部5的抽吸流路16的基端相连。
使用干燥粉末吸入器时，如图2所示，容器1插入筒状安全罩8中，容器1的塞子1a被针部5刺穿，由此将抽吸流路16和空气导入流路1 7与容器1的内部连通。在这种状态下，通过使用者(患者)的吸气压力，容器1内的空气经过抽吸流路16从抽吸口18被吸入，同时外部空气从空气导入流路17流入变成负压的容器1内。此时，冻干组合物通过作用在冻干组合物2上的空气冲击而变成微粒子，并且制备的微粒子经过抽吸流路16从抽吸口18被输送到使用者(患者)的肺部。
另外，对于该干燥粉末吸入器，进行了如下设定：通过使用者(患者)的一次吸入，冻干组合物2的大部分变成微粒子并从抽吸口18排出。考虑使用者(患者)的一次吸入的空气流量为5～300L/min、优选1～200L/min、更优选10～100L/min，但本发明的自吸入型干燥粉末吸入器的设计根据使用该装置的使用者(患者)的呼吸能力进行了适当变更。在如图2所示的干燥粉末吸入器中，根据所述的使用者(患者)的呼吸能力，容器容量被设定为约10ml，空气导入流路17和抽吸流路16的孔径约1.5mm。结果，设定是这样的：通过使用者(患者)的一次吸入，冻干组合物2变成微粒子并从抽吸 18排出，且几乎没有残留。
实施方案3 干燥粉末吸入器(自吸入型2)
本发明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一个实施方案(第二个实施方案)用图3加以说明。图3所示的干燥粉末吸入器与如图1所示的喷射型干燥粉末吸入器从连接口15拆除了用于压送空气的波纹管体10时的状态一样。图1的喷射型干燥粉末吸入器的排出流路4相当于抽吸流路16，空气喷射流路3相对于空气导入流路17，以及具有抽吸口6的吸气部件7相当于具有抽吸口18的吸气部件19。
当使用所述的自吸入型干燥粉末吸入器时，要领与图2所示的干燥粉末吸入器一样。通过使用者(患者)的吸气压力，容器1内的空气经过抽吸流路16从抽吸口18被吸入，同时外部空气从空气导入流路17流入变成负压的容器1内。通过伴随空气流入所产生的空气冲击冻干组合物2变成微粒子。然后，产生的微粒子从抽吸口18被输送到使用者(患者)的肺。如上所述，使用者(患者)一次吸入的空气流量一般在5～300L/min范围内；但是，对于图3所示的干燥粉末吸入器，根据所述的使用者(患者)的呼吸能力，容器的容量被设定为约5ml，空气导入流路17的孔径(直径)约1.2mm，抽吸流路16的孔径(直径)约1.8mm。结果，设定是这样的：通过使用者(患者)的一次吸入，冻干组合物2的大部分变成微粒子并从抽吸口18排出。
如果以这种方式构造自吸入型干燥粉末吸入器，则通过在连接口15上可拆卸地安装空气压送手段9如波纹管体10，自吸入型干燥粉末吸入器可以变成喷射型。这样一个干燥粉末吸入器可以根据需要用作自吸入型或喷射型。
本发明的以上的各干燥粉末吸入器不管是自吸入型还是喷射型，都可以构造成：可以选择和设定空气冲击的大小，使得冻干组合物变成平均粒径为10微米或更小、优选5微米或更小的微粒子，并且几乎无残留地飞散。
实施方案4 干燥粉末吸入器(自吸入型3)
本发明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一个实施方案(第三个实施方案)用图4至图10加以说明。图4是显示该干燥粉末吸入器的立体图，图5是显示该干燥粉末吸入器的断面图。另外，图6(a)显示该干燥粉末吸入器的针部5和吸气口31的部分断面图，图(b)是针部5的侧视图。另外，图7至图10是用于说明干燥粉末吸入器操作的断面图。
该干燥粉末吸入器包括其中形成了抽吸流路16和空气导入流路17的针部5、用于保持容器1的支架部22、用于通过该支架部22容纳容器1的容纳室20、设置在容纳室20中用于在针部5的轴线方向上引导支架部22的引导部23、和用于使支架部23沿引导部23前进和后退的支架操作部24。另外，在外壳21的端部设置了具有吸气口31并与针部5的抽吸流路16连通的接口管32。
如图7所示，详细地说，外壳21是由其中在支架部22后退的位置上形成了取出/插入口25的外壳主体26、和开启及关闭取出/插入口25的盖子27形成的。盖子27通过绞链21A与外壳主体26连接，在盖子27上设置了用于确认容器1已被装填的窗28。
外壳21的壁上设置了用于导入外部空气的导入口29，在导入口29上安装了逆止阀30。另外，在外壳21的端部设置了接口管32。当干燥粉末吸入器不使用时，接口管的吸气口31用帽32a盖上。
在针部5的基端形成了法兰型隔板部33，并且空气导入流路17的一端穿过隔板部33并在隔板部33的外周方向上开口。另外，外周壁部34从隔板部33的外周缘部向接口管32的吸气口31延伸。通过将隔板部33嵌入外壳21的尖端部将针部5安装在外壳21内。通过这种安装，外壳21的轴线方向与针部5的轴线方向吻合。
在支架部22上安装用于从支架部22的底部提起取出容器1的移去器35，并且在移去器35上形成用于提起容器1的杠杆36。
支架操作部24包括用于沿外壳21的轴线方向前后移动支架部22的机构37，和用于操作机构部37的操作杠杆。机构部37包括连接器39。连接器39的一端通过绞链40与支架部22连接，连接器39的另一端通过绞链41与盖子27连接。盖子27也用作上述的操作杠杆。通过开闭盖子27，沿引导部23前进和后退支架部22。
下压盖子27的力的作用点用图7中的箭头表示。即，使绞链21A离作用点的距离比绞链21A离绞链41的距离长。结果，通过杠杆原理，盖子(操作杠杆)27可以通过比用针部5刺穿容器1的塞子1a所需的力更小的力进行操作。
另外，如图6所示，在干燥粉末吸入器中形成用于辅助导入空气的第二导入路42。当从接口管32抽吸已变成粉末的冻干组合物时，外部空气经过这些第二导入路42流入接口管32的抽吸口31。结果，即使是肺活量降低的患者或者儿童患者，也可以无负担的情况下使用干燥粉末吸入器。注意可以省略第二导入路42。
在针部5的隔板部33上设置导入沟42a，在周壁部34上设置导入沟42b。通过将接口管嵌入针部5的周壁部34中，由接口管32和导入沟42a和42b形成第二导入路42。
在接口管32和外壳21之间形成微小的间隙，并且第二导入路42的一端44通过间隙43在外部开口，而第二导入路42的另一端45在接口管32的抽吸口31中开口。
另外，如图6所示，在抽吸口31中设置具有通气孔46的壁47。因此，即使是在由于抽吸力不足等造成施加到冻干组合物2上的空气冲击力小、并且冻干组合物2的一部分未变成粉末的情况下，当该非粉末部分通过壁47的通气孔46时可以变成粉末。
另外，如图6(a)所示，针部5的空气导入流路17的尖端开口17a比抽吸流路16的尖端开口16a更靠近冻干组合物2。结果，可尽可能地抑制从空气导入流路17的尖端开口17a流入容器1的空气的流速降低，因此可以向冻干组合物2施加有效的空气冲击。另外，由于针部5的抽吸流路16的尖端开口16a比空气导入流路17的尖端开口17a更远离冻干组合物2，在冻干组合物2被吸入针部5的空气导入流路16之前可以尽可能地将其在容器1中变成微粒子。
干燥粉末吸入器的使用如下所述。首先，如图7所示，提起盖子27打开外壳21的取出/插入口25，从而支架部22被向后牵引到达外壳21的取出/插入口25。接下来，塞子1a向前，将容器1安装在支架部22上。接下来，如图8所示，下压盖子27，关闭外壳21的取出/插入口25，从而通过连接器39支架部22向针部5的方向推进，并且容器1的塞子1a被针部5的尖端刺穿，从而将针部5的抽吸流路16和空气导入流路17与容器1的内部连通。接下来，通过使用者(患者)的吸气压力，从接口管32的抽吸口31通过针部5的抽吸流路16抽吸容器1内的空气。此时，容器1的内部变成负压，逆止阀30打开，外部空气通过针部5的空气导入流路17流入容器1内。结果，在容器1内产生空气冲击，冻干组合物2粉碎成微粒子，并且制备的微粒子经过抽吸流路16从抽吸口31输送到使用者(患者)的肺。使用后，提起盖子27，将支架部22向后牵引到达外壳21的取出/插入口25，然后通过杠杆提起移去器35，并从支架部22上移去容器1。
相反，即使空气从接口管32的抽吸口31被吹入容器1内，变成微粒子的冻干组合物的向外部排出被逆止阀30阻止。
如上所述，使用者(患者)的一次吸入的空气流量一般在5～300L/min的范围内，但对于图4至图10所示的吸入器，根据该使用者(患者)的呼吸能力，容器1的容量设定为约5ml，空气导入流路17的孔径(直径)约2.5mm，抽吸流路16的孔径(直径)约2.5mm。结果，设定是这样的：大部分冻干组合物变成微粒子并通过使用者(患者)的一次吸入从抽吸口31排出。
干燥粉末吸入器(自吸入型)的其它实施方案如图11至13所示。
在图11所示的干燥粉末吸入器(自吸入型4)中，操作部件48设置成可在箭头所示的外壳21的圆周方向上自由旋转。图中未示出的支架操作部的机构部具有螺旋沟槽和与其啮合的跟随器；当旋转操作部件48时，该旋转变换成支架部22在针部5的轴线方向上的直线运动。注意操作部件48的旋转角度为约180度。
在如图12和图13所示的干燥粉末吸入器(自吸入型5)中，环形操作部件49设置成可在外壳21中自由旋转。在图中未示出的支架操作部的机构部具有送料螺旋；当旋转操作部件49时，该旋转变换成支架部22在针部5的轴线方向上的直线运动。支架部22可以从外壳21的后部取出。
实施例1～13、比较例1～4
使用超滤膜(Ultrafree 15，Millipore制)将干扰素-α(IFN-α)原液(效价：2×107IU/ml)脱盐。将得到的0.25ml脱盐的IFN-α原液和2mg表1所示的各种载体的任一种填充到容器(干径18mm)中，用注射蒸馏水制备成每1容器的容量为0.5ml，并使用架式冻干机(LyovacGT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将含有得到的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的容器安装在设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体10；图1)中。
确认了通过从干燥粉末吸入器向容器内导入约20ml空气量(施加通过空气速度约35m/s及空气流量约40ml/s而产生的空气冲击)，容器内的非粉末状的冻干饼变成微粒子，并且通过排出流路4从容器中瞬时喷射排出微粒子。使用安装有作为可以直接测定从容器中喷射的粒子的粒度分布的人工肺模型的Aerobreather(美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制，R.W.Niven：Pharmaceutical Technology，72-78(1993))(测定条件：呼吸率(Breath Rate)：60L/min，呼吸体积(BreathVolume)：1L，加速度(acceleration)：19)收集微粒子，测定变成微粒子的粒子的粒度分布，由该粒度分布算出空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数、以及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表1所示。
<表1>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径(μm±SD，MMAD)
实施例
1.IFN-α+异亮氨酸 0.225 1.614±1.590
2.IFN-α+缬氨酸 0.173 1.091±1.390
3.IFN-α+亮氨酸 0.221 1.120±1.416
4.IFN-α+苯丙氨酸 0.264 1.053±1.405
5.IFN-α+丙氨酸 0.168 1.456±1.403
6.IFN-α+甘氨酸 0.171 1.951±1.419
7.IFN-α+β-丙氨酸 0.109 2.420±1.525
8.IFN-α+γ-氨基丁酸 0.139 2.103±1.546
9.IFN-α+牛磺酸 0.136 2.132±1.526
10.IFN-α+D-甘露醇 0.180 2.128±1.575
11.IFN-α+乳糖 0.077 2.848±1.837
12.IFN-α+β-环糊精 0.176 3.700±1.526
13.IFN-α+PEG4000 0.161 2.759±1.577
比较例
1.IFN-α+葡聚糖40 0.002 完全没有分散，不能测定
2.IFN-α+葡聚糖70 0.002 完全没有分散，不能测定
3.IFN-α+硫酸软骨素 0.001 完全没有分散，不能测定
4.IFN-α+茁霉多糖 0.001 完全没有分散，不能测定
对于所有的实施例和比较例，表1所示的含有IFN-α和载体的冻干组合物在冻干时为非粉末状的饼状块(冻干饼)。从表1可以看出，崩解指数为0.002或更小的非粉末状的冻干饼(比较例1～4)通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s而产生的空气冲击没有崩解，因此不能变成微粒子。另一方面，崩解指数显示为0.077或更高的非粉末状的冻干饼(实施例1～13)通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s而产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的微粒子状的干燥粉末制剂。
对于实施例1、2、3、4、5和6，从干燥粉末吸入器喷射的微粒子的粒度分布分别如图14、图15、图16、图17、图18和图19所示。
实施例14～26、比较例5～8
将白细胞间介素-1α(IL-1α)原液(效价：1×108U/ml)5μl、和如表2所示的各种载体的任一种2mg填充到容器(干径18mm)中，用注射蒸馏水制备成每1容器的容量为0.5ml，并使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了得到的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。接下来，将填充了所得到的非粉末状态的冻干组合物(冻干饼)的容器安装在设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给空气量约20ml的波纹管体10；图1)上。
与实施例1～13一样，通过将吸入器安装在配备有作为人工肺模型的Aerobreather的Aerosizer(Amherst Process Instrument，Inc.制，美国)上，从吸入器向容器中导入约20ml空气量，从而对上述的冻干饼施加由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击。结果，空气从喷射型干燥粉末吸入器的空气喷射流路3导入容器1内，观察到通过该空气冲击容器内的非粉末状的冻干组合物变成微粒子。使用配有Aerobreather(测定条件：呼吸率：60L/min，呼吸体积：1L，加速度：19)的Aerosizer测定该微粒子的粒度分布。然后由从吸入器喷射的微粒子的粒度分布算出空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数、以及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表2所示。
<表2>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径(μm±SD，MMAD)
实施例
14.IFN-α+异亮氨酸 0.172 1.539±1.527
15.IFN-α+缬氨酸 0.195 1.337±1.440
16.IFN-α+亮氨酸 0.220 1.115±1.464
17.IFN-α+苯丙氨酸 0.314 1.391±1.496
18.IFN-α+丙氨酸 0.129 2.070±1.647
19.IFN-α+甘氨酸 0.110 1.978±1.420
20.IFN-α+β-丙氨酸 0.106 2.204±1.509
21.IFN-α+γ-氨基丁酸 0.166 2.149±1.534
22.IFN-α+牛磺酸 0.147 2.026±1.520
23.IFN-α+D-甘露醇 0.124 1.765±1.460
24.IFN-α+乳糖 0.097 3.681±1.851
25.IFN-α+β-环糊精 0.178 3.234±1.515
26.IFN-α+PEG4000 0.116 2.494±1.547
比较例
5.IFN-α+葡聚糖40 0.001 完全没有分散，不能测定
6.IFN-α+葡聚糖70 0.002 完全没有分散，不能测定
7.IFN-α+硫酸软骨素 0.001 完全没有分散，不能测定
8.IFN-α+茁霉多糖 0.001 完全没有分散，不能测定
表1所示的各含有IL-1α和载体的冻干组合物在冻干时为非粉末状的饼状块(冻干饼)。从表2可以看出，崩解指数为0.002或更小的非粉末状的冻干饼(比较例5～8)通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s而产生的空气冲击没有崩解，因此不能变成微粒子。另一方面，崩解指数显示为0.097或更高的非粉末状的冻干饼(实施例14～26)通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s而产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的微粒子状的干燥粉末制剂。
实施例27～37
使用超滤膜(Ultrafree 15，Millipore制)将干扰素-γ(IFN-λ)原液(效价：1×107IU/ml)脱盐。将得到的0.01ml脱盐的IFN-γ原液和表3所示的各种载体的任一种填充到容器(干径18mm)中，用注射蒸馏水制备成每1容器的容量为0.5ml，并使用架式冻干机(LyovacGT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将含有得到的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的容器安装在设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体10；图1)中。
与实施例1～13一样，通过将吸入器安装在配备有作为人工肺模型的Aerobreather的Aerosizer(Amherst Process Instrument，Inc.制，美国)上，从吸入器向容器中导入约20ml空气量，从而对上述的冻干饼施加由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击。结果，空气从喷射型干燥粉末吸入器的空气喷射流路3导入容器1内，观察到通过该空气冲击容器内的非粉末状的冻干组合物变成微粒子。使用配有Aerobreather(测定条件：呼吸率：60L/min，呼吸体积：1L，加速度：19)的Aerosizer测定该微粒子的粒度分布。然后由从吸入器喷射的微粒子的粒度分布算出空气动力学平均粒径(μm±SD)。
另外，为计算该冻干组合物的有效粒子比例，由此评价向肺中的输送效率，使用干燥粉末吸入器对填充在容器中的冻干饼施加由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击，并将所得到的粉碎的微粒子状的冻干组合物直接排出到双撞击采样器(英国Copley制)中。然后，分别回收第1级和第2级的溶剂，使用bioassay方法对第1级和第2级的各溶剂中的IFN-γ进行定量。然后计算出用喷射的IFN-γ总量(Stage 1+Stage 2；重量)除第2级得到的IFN-γ的量(重量)得到的值作为有效粒子比例(％)。各冻干组合物的崩解指数、从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)、及有效粒子比例(％)一起列于表3中。
<表3>
冻干组合物 崩解指 空气动力学 有效粒
数 平均粒径 子比例
(μm±SD， (％)
MMAD)
27.IFN-γ+Leu(2.5mg) 0.197 1.814±1.538 72.0
28.IFN-γ+Val(2.5mg) 0.207 1.553±1.451 50.2
29.IFN-γ+Ile(2.5mg) 0.185 1.652±1.479 53.0
30.IFN-γ+Phe(2.5mg) 0.215 1.322±1.443 74.0
31.IFN-γ+Leu(0.5mg)+Val(2mg) 0.199 1.504±1.461 51.4
32.IFN-γ+Leu(0.48mg)+Val(1.92mg)+Arg- 0.159 1.500±1.464 52.0
HCl(0.2mg)
33.IFN-γ+Phe(1.2mg)+Leu(0.3mg)+Arg-HCl(0.2mg) 0.191 1.264±1.383 67.0
34.IFN-γ+Phe(1.2mg)+Val(0.3mg)+Arg-HCl(0.2mg) 0.190 1.350±1.456 64.0
35.IFN-γ+Phe(1.2mg)+Ile(0.3mg)+Arg-HCl(0.2mg) 0.181 1.230±1.386 67.0
36.IFN-γ+Phe(1.0mg)+Arg-HCl(0.2mg) 0.269 1.280±1.473 59.0
37.IFN-γ+Leu(1.5mg)+Val(1.0mg)+D-甘露糖 0.191 1.545±1.405 45.4
(1.0mg)
Leu：亮氨酸，Val：缬氨酸，Ile：异亮氨酸，Phe：苯丙氨酸，Arg-HCl：精氨酸盐酸盐
含有IFN-γ和如表3所示的载体的冻干组合物在冻干时每一种都是非粉末状的饼状块(冻干饼)。如表3所示，通过由空气速度约35m/s及空气流量约40ml/s而产生的空气冲击，显示0.159或更高的崩解指数的非粉末状的冻干饼(实施例27～37)崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的微粒子状的粉末制剂。另外，对于全部组成(IFN-γ+载体)都得到了良好的有效粒子比例。
实施例38～48、比较例9-10
用注射蒸馏水将5μg丙卡特罗盐酸盐(Otsuka制药株式会社制)和1.5mg表4所示的各种载体的任一种溶解，制备到0.5ml，并将得到的溶液填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leyhold制)进行冻干。计算所得到的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充了所得到的非粉末状冻干饼的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。
为评价所得冻干组合物向肺部的输送，将上述的自吸入型干燥粉末吸入器安装到双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s及空气流量约295ml/s产生的空气冲击)上，分别回收第1级和第2级中的溶剂，通过HPLC法对第1级和第2级的各溶剂中所含的丙卡特罗盐酸盐进行定量。然后计算出用喷射的丙卡特罗盐酸盐总量(Stage 1+Stage 2)除所得到的第2级中丙卡特罗盐酸盐的量而得到的值作为有效粒子比例(％，可期待到达肺的比例)。
各冻干组合物的崩解指数及有效粒子比例(％)一并列在表4中。
<表4>
冻干组合物 崩解指数 有效粒子比例(％)
实施例
38.丙卡特罗-HCl+异亮氨酸 0.199 61.1
39.丙卡特罗-HCl+缬氨酸 0.270 71.9
40.丙卡特罗-HCl+亮氨酸 0.260 74.0
41.丙卡特罗-HCl+苯丙氨酸 0.245 70.8
42.丙卡特罗-HCl+丙氨酸 0.048 61.6
43.丙卡特罗-HCl+甘氨酸 0.139 60.6
44.丙卡特罗-HCl+牛磺酸 0.110 63.3
45.丙卡特罗-HCl+D-甘露醇 0.144 60.7
46.丙卡特罗-HCl+β-环糊精 0.138 69.1
47.丙卡特罗-HCl+PEG4000 0.102 63.6
48.丙卡特罗-HCl+癸酸钠 0.222 73.4
比较例
9.丙卡特罗-HCl+茁霉多糖 0.001 0.0
10.丙卡特罗-HCl+葡聚糖40 0.003 0.0
丙卡特罗-HCl：丙卡特罗盐酸盐
如表4所示，崩解指数0.003或更小的非粉末状冻干组合物(冻干饼)(比较例9和10)不能被由空气速度约95m/s及空气流量约295ml/s产生的空气冲击崩解，而崩解指数为0.048或更高的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)通过上述空气冲击在容器内变成微粒子，可以制备适于经肺给药的粉末制剂。
实施例49～58、比较例11～14
将5μg丙卡特罗盐酸盐(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制)与表5所示的各种载体用注射蒸馏水溶解，制备到0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了所得到的非粉末状的饼状冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。
接下来，与实施例38～48一样，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。使用该吸入器，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s和空气流量约295ml/s产生的空气冲击)计算出了有效粒子比例(％)。各冻干组合物的崩解指数和有效粒子比例(％)如表5所示。
<表5>
冻干组合物 崩解指数 有效粒子比例(％)
实施例
49.丙卡特罗-HCl+4.5mg异亮氨酸 0.170 57.2
50.丙卡特罗-HCl+7.5mg异亮氨酸 0.156 52.8
51.丙卡特罗-HCl+4.5mg亮氨酸 0.214 74.0
52.丙卡特罗-HCl+7.5mg亮氨酸 0.191 58.0
53.丙卡特罗-HCl+4.5mg缬氨酸 0.174 62.0
54.丙卡特罗-HCl+4.5mg苯丙氨酸 0.237 56.9
55.丙卡特罗-HCl+4.5mg PEG4000 0.152 52.5
56.丙卡特罗-HCl+4.5mg癸酸钠 0.168 51.4
57.丙卡特罗-HCl+4.5mg丙氨酸 0.023 58.5
58.丙卡特罗-HCl+4.5mg丙氨酸 0.018 50.7
比较例
11.丙卡特罗-HCl+4.5mg茁霉多糖 0.0003 0.0
12.丙卡特罗-HCl+7.5mg茁霉多糖 0.0002 0.0
13.丙卡特罗-HCl+4.5mg葡聚糖40 0.0013 0.0
14.丙卡特罗-HCl+7.5mg葡聚糖40 0.0010 0.0
丙卡特罗-HCl：丙卡特罗盐酸盐
如表5所示，显示崩解指数为0.0013或更小的非粉末状冻干组合物(冻干饼)(比较例11～14)不能被由空气速度约95m/s和空气流量约295ml/s产生的空气冲击所崩解，与此相反，崩解指数为0.018或更高的非粉末状冻干组合物(冻干包)(实施例49～58)通过上述的空气冲击容易在容器中变成微粒子，可以制备成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例59～64
将5μg丙卡特罗盐酸盐(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制)与表6所示的各种载体用注射蒸馏水溶解，制备到0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。然后，与实施例38～48一样，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。使用该吸入器，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s和空气流量约295ml/s产生的空气冲击)计算出了有效粒子比例(％)。各冻干组合物的崩解指数和有效粒子比例(％)如表6所示。
<表6>
冻干组合物 崩解指数 有效粒子比例(％)
59.丙卡特罗-HCl+0.5mg Leu-Val 0.104 74.5
60.丙卡特罗-HCl+1.5mg Leu-Val 0.073 63.0
61.丙卡特罗-HCl+4.5mg Leu-Val 0.039 53.1
62.丙卡特罗-HCl+0.375mg Leu-Phe 0.168 81.9
63.丙卡特罗-HCl+0.5mg Leu-Phe 0.222 76.1
64.丙卡特-HCl+0.75mg Leu-Phe 0.181 79.1
丙卡特罗-HCl：丙卡特罗盐酸盐，Leu-Val：亮氨酰缬氨酸，Leu-Phe：亮氨酰苯丙氨酸
如表6所示，显示崩解指数为0.039或更高的非粉末状冻干组合物(冻干饼)通过由空气速度约95m/s和空气流量约295ml/s产生的空气冲击容易在容器中变成微粒子，可以制备成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例65
将5μg丙卡特罗盐酸盐(Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制)与1.0mg缬氨酸用注射蒸馏水溶解，制备到0.5ml，将其填充到容器(干径23mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了所得到的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径23mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为4.01mm、抽吸流路16的孔径为4.01mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。将其直接向安装有可以直接测定喷射的粒子的粒度分布的人工肺模型：Aerobreather(美国Amherst Process Instrument，Inc.制；测定条件：呼吸率1L/min，呼吸体积0.1L)的Aerosizer(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)喷射(向冻干饼施加由空气速率约1m/s及空气流量约17ml/s产生的空气冲击)，测定了喷射的微粒子的粒度分布。从该粒度分布计算出了微粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的的崩解指数、及从吸入器喷射的微粒子的空气动力学平均粒径如表7所示。
<表7>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
65.丙卡特罗-HCl+缬氨酸 0.273 1.582±1.552
丙卡特罗-HCl：丙卡特罗盐酸盐，
如表7所示，显示崩解指数为0.273的非粉末状冻干组合物(冻干饼)通过上述空气冲击容易在容器中变成微粒子，可以制备成适于经肺给药的平均粒径为5微米或更小的干燥粉末制剂。
实施例66～70
将胰岛素(重组人胰岛素结晶，Biobras，Brazil制；相对活性：26.4U/mg)(1mg，2mg)、或胰岛素与表8所示的各种载体分别用注射蒸馏水溶解，制备到0.2ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，与实施例38～48一样，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。使用该吸入器，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s和空气流量约295ml/s产生的空气冲击)计算出了有效粒子比例(％)。各冻干组合物的崩解指数和有效粒子比例(％)如表8所示。
<表8>
冻干组合物 崩解指数 有效粒子比例(％)
66. 1mg胰岛素 0.159 75.0
67. 1mg胰岛素+1.4mg亮氨酸 0.145 80.7
68. 1mg胰岛素+1.0mg缬氨酸 0.110 79.4
69. 2mg胰岛素 0.177 42.4
70. 2mg胰岛素+1.4mg亮氨酸 0.137 65.1
如表8所示，显示崩解指数至少0.110的非粉末状冻干组合物(冻干饼)不管有无载体，通过上述空气冲击容易在容器中变成微粒子，可以制备成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例71～75
将胰岛素(重组人胰岛素结晶，Biobras，Brazil制；相对活性：26.4U/mg)1mg与表9所示的各种载体(1.5mg)分别用注射蒸馏水溶解，制备到0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例1～37一样，将其直接向安装有Aerobreather(美国Amherst Process Instrument，Inc.制；测定条件：呼吸率60L/min，呼吸体积1L)的Aerosizer(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)喷射(向冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击)，测定了喷射的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。
另外，与实施例38～48一样，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中。使用该吸入器，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s和空气流量约295ml/s产生的空气冲击)计算出了有效粒子比例(％)。
各冻干组合物的的崩解指数、从吸入器喷射的微粒子的空气动力学平均粒径和有效粒子比例(％)如表9所示。
<表9>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径 有效粒
(μm±SD，MMAD) 子比例(％)
71.胰岛素+异亮氨酸 0.124 1.759±1.425 71.1
72.胰岛素+亮氨酸 0.250 1.954±1.454 74.1
73.胰岛素+缬氨酸 0.124 2.007±1.438 72.1
74.胰岛素+苯丙氨酸 0.204 1.872±1.477 62.0
75.胰岛素+D-甘露醇 0.160 2.239±1.435 61.2
如表9所示，显示崩解指数至少0.124的非粉末状冻干组合物(冻干饼)通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击或由空气速度约95m/s和空气流量约295ml/s产生的空气冲击容易在容器中变成微粒子。另外，通过空气速度约95m/s和空气流量约295ml/s产生的空气冲击变成微粒子的粒子的平均粒径为5微米或更小，可以制备成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例76
将干扰素-γ(日本Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.制，相对活性：1000万IU/mg)500,000IU和表10所示的各种载体用注射蒸馏水溶解，制备到0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。
然后，与实施例1～37一样，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，将其直接向安装有Aerobreather(美国Amherst Process Instrument，Inc.制；测定条件：呼吸率60L/min，呼吸体积1L)的Aerosizer(美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制)喷射(向冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击)，测定了喷射的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表10所示。
<表10>
冻干组合物 崩解指 空气动力学平均粒径
数 (μm±SD，MMAD)
76.IFN-γ+1mgPhe+0.3mgLeu+0.2mgArg-HCl 0.336 1.212±1.384
如表10所示，显示崩解指数为0.336的非粉末状冻干组合物(冻干饼)通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击容易在容器中变成微粒子。另外，其平均粒径为5微粒或更小，可以制备成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例77～78
将干扰素-γ(日本Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.制，相对活性：1000万IU/mg)10,000,000IU或2,500,000IU用注射蒸馏水溶解，制备到0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，与实施例1～37一样，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，将其直接向安装有Aerobreather(美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制；测定条件：呼吸率60L/min，呼吸体积1L)的Aerosizer(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)喷射(向冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击)，测定了喷射的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表11所示。
<表11>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
77.IFN-γ10,000,000 IU 0.206 2.355±1.439
78.IFN-γ2,500,000 IU 0.160 2.244±1.514
如表11所示，即使不含载体，显示崩解指数至少为0.160的非粉末状冻干组合物(冻干饼)通过上述空气冲击容易在容器中变成微粒子，并且其平均粒径为5微米或更小，可以制备适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例79～83
将作为质粒DNA的pUC19 DNA(2686bp，Otsuka PharmaceuticalCo.，Ltd.制，以下称“pUC19 DNA”)28μg与表12所示的各种载体2.0mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径10mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。计算出了所得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，与实施例71～78一样，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约50ml空气量的波纹管体)中，将其直接向安装有Aerobreather(美国AmherstProcess Instrument，Inc.制；测定条件：呼吸率60L/min，呼吸体积1L)的Aerosizer(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)喷射(向冻干饼施加由空气速率约89m/s及空气流量约100ml/s产生的空气冲击)，测定了喷射的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表12所示。
<表12>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
79.pUC19 DNA+异亮氨酸 0.103 2.168±1.586
80.pUC19 DNA+亮氨酸 0.096 1.603±1.580
81.pUC19 DNA+缬氨酸 0.110 1.789±1.486
82.pUC19 DNA+苯丙氨酸 0.149 1.375±1.545
83.pUC19 DNA+D-甘露醇 0.126 1.969±1.503
如表12所示，显示崩解指数至少为0.096的非粉末状冻干组合物(冻干饼)通过由空气速度约89m/s和空气流量约100ml/s产生的空气冲击容易在容器中变成微粒子，并且其可以制备平均粒径为5微米或更小的适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例84～87
将抗白细胞间介素-1β抗体(抗IL-1β抗体) (日本OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.制)100μg与表13所示的各种载体2.0mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。
然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，将其直接向安装有Aerobreather(美国AmherstProcess Instrument，Inc.制；测定条件：呼吸率60L/min，呼吸体积1L)的Aerosizer(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)喷射(向冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击)，测定了喷射的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表13所示。
<表13>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
84.抗IL-1β抗体+异亮氨酸 0.272 1.668±1.434
85.抗IL-1β抗体+亮氨酸 0.195 1.681±1.404
86.抗IL-1β抗体+缬氨酸 0.277 1.890±1.392
87.抗IL-1β抗体+苯丙氨 0.358 1.462±1.396
所得到的各冻干组合物在冻干时均为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表13可以看出，显示崩解指数为0.195或更高的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例88～91
将抗白细胞间介素-1α抗体(抗IL-1α抗体)(日本OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.制)100μg与表14所示的各种载体2.0mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例84～87一样，向容器内的冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击，测定了粉碎的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表14所示。
<表14>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
88.抗IL-1α抗体+异亮氨酸 0.253 1.515±1.433
89.抗IL-1α抗体+亮氨酸 0.204 1.787±1.435
90.抗IL-1α抗体+缬氨酸 0.257 1.957±1.393
91.抗IL-1α抗体+苯丙氨酸 0.258 1.707±1.426
所得到的各冻干组合物在冻干时均为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表14可以看出，显示崩解指数为0.204或更高的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例92～95
将降血钙素(美国Sigma制)10μg与表15所示的各种载体2.0mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例84～87一样，向容器内的冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击，测定了粉碎的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表15所示。
<表15>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
92.降血钙素+异亮氨酸 0.209 1.531±1.457
93.降血钙素+亮氨酸 0.273 1.699±1.434
94.降血钙素+缬氨酸 0.248 1.421±1.466
95.降血钙素+苯丙氨酸 0.150 1.653±1.408
所得到的各冻干组合物在冻干时均为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表15可以看出，显示崩解指数为0.150或更高的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例96～100
将促细胞生成素(日本Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制)12μg与表16所示的各种载体2.0mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例84～87一样，向容器内的冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击，测定了粉碎的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表16所示。
<表16>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
96.促红细胞生成素+异亮氨酸 0.287 1.214±1.396
97.促红细胞生成素+亮氨酸 0.213 1.833±1.429
98.促红细胞生成素+缬氨酸 0.254 1.670±1.444
99.促红细胞生成素+苯丙氨酸 0.309 1.923±1.447
100.促红细胞生成素+D-甘露醇 0.155 1.795±1.412
所得到的各冻干组合物在冻干时均为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表16可以看出，显示崩解指数为0.155或更高的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例101
将粒细胞群落刺激因子(G-CSF)(中国Evermore Bio制)20μg与D-甘露醇2.5mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例84～87一样，向容器内的冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击，测定了粉碎的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表17所示。
<表17>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
101.G-CSF+D-甘露醇 0.049 1.795±1.412
所得到的冻干组合物在冻干时为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表17可以看出，显示崩解指数为0.049的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例102～104
将生长激素(日本Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制)100μg与表18所示的各种载体用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例84～87一样，向容器内的冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击，测定了粉碎的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表18所示。
<表18>
冻干组合物 崩解 空气动力
指数 学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
102.生长激素+1.5mg异亮氨酸+0.1mg D-甘露醇 0.250 1.626±1.473
+0.02mg甘氨酸
103.生长激素+1.5mg缬氨酸+0.1mg D-甘露醇+0.02mg 0.270 1.675±1.461
甘氨酸
104.生长激素+1.5mg苯丙氨酸+0.1mg D-甘露醇 0.362 1.286±1.375
+0.02mg甘氨酸
所得到的各冻干组合物在冻干时均为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表18可以看出，显示崩解指数为0.250或更高的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例105～107
将脱氧核糖核酸酶(Dnase)(美国Sigma制)1mg与表19所示的各种载体2mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例84～87一样，向容器内的冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击，测定了粉碎的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表19所示。
<表19>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
102.Dnase+异亮氨酸 0.142 1.737±1.452
103.Dnase+缬氨酸 0.209 2.014±1.449
104.Dnase+苯丙氨酸 0.078 2.426±1.462
所得到的各冻干组合物在冻干时均为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表19可以看出，显示崩解指数为0.078或更高的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例108～109
将甲状旁腺激素(PTH)(美国Sigma制)10μg与表20所示的各种载体2mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例84～87一样，向容器内的冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击，测定了粉碎的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。各冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表20所示。
<表20>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
108.PTH+苯丙氨酸 0.273 1.090±1.346
109.Dnase+D-甘露醇 0.234 1.603±1.504
所得到的各冻干组合物在冻干时为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表20可以看出，显示崩解指数为0.234或更高的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
实施例110
将亮丙瑞林(Leuprolide)(美国Sigma制)100μg与苯丙氨酸2mg用注射蒸馏水溶解，制备成0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，LEYBOLD制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中，与实施例84～87一样，向容器内的冻干饼施加由空气速率约35m/s及空气流量约40ml/s产生的空气冲击，测定了粉碎的微粒子的粒度分布，计算出了空气动力学平均粒径(μm±SD)。冻干组合物的崩解指数及从吸入器喷射的粒子的空气动力学平均粒径(μm±SD)如表21所示。
<表21>
冻干组合物 崩解指数 空气动力学平均粒径
(μm±SD，MMAD)
110.亮丙瑞林+苯丙氨酸 0.358 1.115±1.350
所得到的冻干组合物在冻干时为非粉末的饼状的块(冻干饼)。从表21可以看出，显示崩解指数为0.358的非粉末的冻干组合物通过由空气速度约35m/s和空气流量约40ml/s产生的空气冲击而崩解，变成空气动力学平均粒径为5微米或更小的微粒子，即，变成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
工业实用性
根据本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统，可以将冻干组合物变成降至向肺输送所需的大小的微粒子，同时可以通过吸入向肺给用该微粒子。即，根据本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统，将以非粉末状态制备的冻干组合物在使用时(给药时)变成微粒子的同时，可以吸入给用，由此不需要将制剂变成微粒子用的特别操作。因此，根据本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统(制剂系统)，不存在在制造过程中的损失(药物的非活性化或填充操作造成的回收损失)或保存中的损失(以微粒子状保存造成的药物的非活性化等)、以及制造过程中混入夹杂物的问题，可以稳定给用希望的固定量。这对于特别是以蛋白质或肽等一般高价的药理活性物质为有效成分的制剂是有用的。
另外，通过本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统得到的有效粒子比例(Fine Particle Fraction)至少为10％或更高，另外，根据本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统，可以将该有效粒子比例提高到20％或更高、25％或更高、30％或更高、及35％或更高。根据美国专利6153224号，记载了对于许多现有技术的干燥粉末吸入器，附着到肺下部的有效成分(粒子)仅为吸入的有效成分的10％左右。另外，在日本未审专利2001-151673号公报中，记载了到达肺的吸入用粉末制剂量(肺到达比例)一般为从制剂排出的药物的10％左右。因此，本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统在达到比以往的吸入用粉末制剂更高的有效粒子比例(Fine Particle Fraction)方面可以说是有用的给药系统。
根据本发明的冻干组合物及喷射型干燥粉末吸入器，仅仅通过使用空气压送手段从空气喷射流路向容器内喷射空气，并由此向冻干组合物施加轻微的空气冲击，冻干组合物就可以变成微粒子。因此，通过具有简单结构的吸入器，及另外简单的处理，可以在使用时进行微粒子化。另外，该吸入器因具有简单的结构，因此可以以低的制造成本生产，因此可以大量分布。
另外，根据本发明的喷射型干燥粉末吸入器，通过调节波纹管体等的空气压送手段的压缩速度，可以根据使用者的呼吸能力调节气雾剂(粉末制剂)的吸入量。另外，通过使用单一的集成针部，用针部刺穿容器塞子的操作变得容易。
另外，根据自吸入型干燥粉末吸入器，通过由使用者的吸气压力产生的空气冲击，可以将冻干组合物变成气雾剂(变成微粒子)，因此可以在与使用者吸气的同时将冻干组合物的微粒子向肺给用，由此可以期待药物以稳定量给用而没有损失。另外，由于不需要为变成气雾剂(变成微粒子)而用的单独的特别操作，所以操作容易。另外，与喷射型一样，通过使用单一的集成针部，用针部刺穿容器塞子的操作变得容易。
根据本发明的干燥粉末吸入器，通过用具有抽吸流路和空气导入流路的针部的尖端刺穿容器的塞子，并通过患者的吸气压力从抽吸口将空气吸入所述的容器内，由此可以使空气从针部的空气导入流路流入容器内，对所述的冻干组合物产生空气冲击，并且可以从容器抽吸变成粉末的冻干组合物。
另外，特别是在实施方式4所述的本发明的干燥粉末吸入器的情况下，取得了下面的效果。
当试图对冻干组合物施加有效的空气冲击，并从容器抽吸变成微粒子的粉末状冻干组合物时，抽吸流路和空气导入流路的截面积必须变大，因此针部的直径必须变大。
但是，直径大的针部刺穿塞子时，需要可靠地保持容器，并且以这种状态在不偏离针部轴线的同时向前移动容器，以及用大的力将塞子推压在针尖上。
因此，如上所述，本发明的干燥粉末吸入器具有保持容器的支架部、支架部的引导部、和具有机构部及操作该机构部的操作体的支架操作部。因此，通过用支架部保持容器，跟随引导部沿针部轴线向针尖移动容器，并操作操作部，可以用较小的力用针部刺穿容器的塞子。
这样，根据本发明的干燥粉末吸入器，容器的塞子可以容易且可靠地被针部刺穿。
另外，如果采用的是这样的构造：以筒状形成所述的外壳，在外壳的尖端部形成抽吸口，在所述的外壳内形成所述容器的容纳室，在所述的外壳内设置所述的针部使得所述的针尖向着所述的容纳室，在所述外壳的壁上设置用于与所述针部的空气导入流路连通，从而导入外部空气的导入口，并且通过所述的支架操作部在所述的容纳室内沿所述外壳的轴向使所述的支架部前进及后退，则可以形成铅笔形的干燥粉末吸入器，易用且便携。
另外，如果采用的是这样的构造：在所述支架部后退的位置由具有取出/插入口的外壳主体、和通过铰链与外壳主体相连的取出/插入口的盖子形成所述的外壳，所述的支架操作部具有当下压盖子关关闭所述的取出/插入口时使所述的支架部前进、当提起盖子并打开所述的取出/插入口时使所述的支架部后退的所述机构部，并且所述的盖子兼用作所述机构部的操作体，则可以简化支架操作部的机构部，制造成本方面有利。另外，在用针尖刺穿容器的塞子的同时可以关闭容器的取出/插入口，因此使用变得容易。
Claims (63)
1.一种经肺给药用干燥粉末吸入系统，其使用
(1)容纳含有一次剂量的有效成分并且具有以下特性的冻干组合物的容器：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.015或更高，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时可以变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子；和
(2)具有能够向所述容器中的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段、和将已变成微粒子的粉末形式的冻干组合物排出的手段的装置的组合。
2.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中容器和装置在吸入时组合使用。
3.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
4.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是通过具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气产生的。
5.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是通过具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气产生的。
6.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物具有在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子的特性。
7.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
8.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有高分子量药物作为有效成分。
9.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中，所述的装置为：
i)一种经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒子并通过吸入向使用者给用所得的微粒子的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送手段、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
和其特征在于具有这样的构造：密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送手段将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并将得到的微粒子经所述的排出流路从抽吸口排出，或
ii)一种经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒子并通过吸入向使用者给用所得的微粒子的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
和其特征在于具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒子。
10.如权利要求1所述的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其使用
(1)容纳含有一次剂量的有效成分并且具有以下特性的冻干组合物的容器：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.015-1.5，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时可以变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子；和
(2)具有能够向所述容器中的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段、和将已变成微粒子的粉末形式的冻干组合物排出的手段的装置的组合。
11.一种经肺给药用冻干组合物，具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.015或更高，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
12.如权利要求11所述的冻干组合物，其中崩解指数为0.02或更高。
13.如权利要求11所述的冻干组合物，其中崩解指数为0.015-1.5。
14.如权利要求11所述的冻干组合物，其在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
15.如权利要求11所述的冻干组合物，其在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
16.如权利要求11所述的冻干组合物，其在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子。
17.如权利要求11所述的冻干组合物，其含有合成的低分子量药物作为有效成分。
18.如权利要求11所述的冻干组合物，其含有高分子量药物作为有效成分。
19.如权利要求18所述的冻干组合物，其含有高分子量药物作为有效成分，并含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
20.如权利要求11所述的冻干组合物，其为具有以下特性(i)～(iii)的经肺给药用冻干组合物：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.015-1.5，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的的空气速度和17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
21.一种经肺给药用干燥粉末吸入器，用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物通过空气的冲击变成微粒子，并通过吸入将所得到的微粒子向使用者给用。
22.如权利要求21所述的经肺给药用干燥粉末吸入器，其为用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒子并通过吸入向使用者给用所得的微粒子的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送手段、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
和具有这样的构造：密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送手段将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并将得到的微粒子经所述的排出流路从抽吸口排出。
23.如权利要求21所述的经肺给药用干燥粉末吸入器，其为用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒子并通过吸入向使用者给用所得的微粒子的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
和其特征在于具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒子，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒子。
24.如权利要求23所述的经肺给药用干燥粉末吸入器，其中在单个针部中形成所述的空气喷射流路和所述的排出流路。
25.如权利要求24所述的经肺给药用干燥粉末吸入器，包括：
支架部，用于保持由塞子密封并容纳有在受到空气冲击时将变成微粒子的非粉末饼状冻干组合物的容器，
用于将空气冲击施加到所述容器内的所述冻干组合物上，并从所述的容器内抽吸通过空气冲击变成微粒子的所述的粉末状冻干组合物的手段，
针部，具有用于从所述的容器内抽吸所述的冻干组合物的抽吸流路、和用于将外部空气导入所述容器内的空气导入流路，
抽吸口，与所述的针部的所述的抽吸流路连通，
引导部，用于在所述针部的轴线方向上引导所述的支架部，
支架操作部，具有机构部，用于在所述的容器由所述的支架部保持时将容器向所述针部的针尖前进，用所述的针尖刺穿容器的塞子，和将容器从所述的针尖后退，将容器的塞子与所述的针尖分离；和操作机构部的操作体，具有这样的构造：通过比机构部通过所述的针部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作体，
和外壳，其支持所述的针部，用于设置所述的抽吸口、所述的引导部和所述的支架操作部，
并且具有这样的构造：在所述的塞子被所述的针部刺穿从而将所述针部的抽吸流路和空气导入流路与所述容器内部连通、并且使所述的冻干组合物位于空气导入流路的尖端的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，并且空气通过空气导入流路流入所述的容器中，由此对所述容器内的冻干组合物施加空气冲击。
26.一种经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，包括：
在容纳有含有一次剂量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
的冻干组合物的容器中，使用能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的装置，将具有该空气冲击的空气导入，
从而将所述的冻干组合物变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
27.如权利要求26所述的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中制备的微粒子的平均粒径为5微米或更小，或者有效粒子比例为20％或更高。
28.如权利要求26所述的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
29.如权利要求26所述的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
30.如权利要求26所述的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有高分子量药物作为有效成分。
31.如权利要求26所述的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击的手段的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
32.如权利要求26所述的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气冲击的手段的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
33.如权利要求26所述的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其特征在于，使用如权利要求22或23所述的干燥粉末吸入器作为所述的装置将冻干组合物变成微粒子。
34.如权利要求26所述的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，包括在容纳有含有一次剂量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015-1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
的冻干组合物的容器中，使用能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的装置，将具有该空气冲击的空气导入，
从而将所述的冻干组合物变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
35.一种经肺给药方法，包括
通过对含有一次剂量的有效成分、并具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
的冻干组合物在使用时施加所述的空气冲击，将其变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，和
通过吸入将所得的微粒子粉末向使用者给用。
36.如权利要求35所述的经肺给药方法，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒子粉末是使用具有能够向该容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和将所得到的微粒子粉末状冻干组合物从容器排出的手段的装置制备的。
37.如权利要求36所述的经肺给药方法，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
38.如权利要求36所述的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是通过具有至少2m/s的空气速度和至少17m/s的空气流量的空气产生的。
39.如权利要求36所述的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是通过具有至少1m/s的空气速度和至少20m/s的空气流量的空气产生的。
40.如权利要求36所述的经肺给药方法，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
41.如权利要求36所述的经肺给药方法，其中冻干组合物含有高分子量药物作为有效成分。
42.如权利要求36所述的经肺给药方法，其使用如权利要求22或23所述的干燥粉末吸入器作为所述的装置。
43.如权利要求36所述的经肺给药方法，其中冻干组合物具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015-1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
并且微粒子粉末是使用具有能够向容器内的所述冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和将所得到的微粒子粉末状冻干组合物从容器排出的手段的装置制备的。
44.冻干组合物的通过吸入经肺给药的应用，
所述的冻干组合物含有一次剂量的有效成分，并具有以下特性(i)～(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
并且是通过形成具有所述的平均粒径或所述的有效粒子比例的微粒子来使用的。
45.如权利要求44所述的冻干组合物的通过吸入经肺给药的应用，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒子是通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和用于将所得到的微粒子粉末形态的冻干组合物从容器内排出的手段的装置制备的。
46.如权利要求45所述的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
47.如权利要求45所述的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
48.如权利要求45所述的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
49.如权利要求45所述的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子。
50.如权利要求45所述的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
51.如权利要求45所述的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物作为有效成分。
52.如权利要求45所述的冻干组合物的经肺给药的应用，其使用如权利要求22或23所述的干燥粉末吸入器作为所述的装置。
53.如权利要求45所述的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015-1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
并且微粒子粉末是使用具有能够向容器内的所述冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和将所得到的微粒子粉末状冻干组合物从容器排出的手段的装置制备的。
54.冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，
所述的冻干组合物具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子，
并且是通过形成具有所述的平均粒径或所述的有效粒子比例的微粒子来使用的。
55.如权利要求54所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物的崩解指数为0.02或更高。
56.如权利要求54所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
57.如权利要求54所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
58.如权利要求54所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者有效粒子比例为20％或更高的微粒子。
59.如权利要求54所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有合成的低分子量药物作为有效成分。
60.如权利要求54所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物作为有效成分。
61.如权利要求54所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒子粉末是使用具有能够向该容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的手段和将所得到的微粒子粉末状冻干组合物从容器排出的手段的装置制备的。
62.如权利要求61所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其使用如权利要求22或23所述的干燥粉末吸入器作为所述的装置。
63.如权利要求54所述的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其使用具有以下特性的冻干组合物：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.015-1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流量的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者有效粒子比例为10％或更高的微粒子。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP182504/2001 | 2001-06-15 | ||
| JP2001182504 | 2001-06-15 | ||
| JP400871/2001 | 2001-12-28 | ||
| JP2001400871 | 2001-12-28 | ||
| JP111131/2002 | 2002-04-12 | ||
| JP2002111131 | 2002-04-12 | ||
| JP2002363158 | 2002-12-13 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810214934XA Division CN101366989B (zh) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | 经肺给药用干燥粉末吸入系统 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1516606A true CN1516606A (zh) | 2004-07-28 |
| CN100427077C CN100427077C (zh) | 2008-10-22 |
Family
ID=32931499
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB02811941XA Expired - Fee Related CN100427077C (zh) | 2001-06-15 | 2002-06-14 | 经肺给药用干燥粉末吸入系统 |
| CNB2003801058762A Expired - Fee Related CN1323658C (zh) | 2001-06-15 | 2003-12-12 | 经肺给药用干燥粉末吸入系统 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2003801058762A Expired - Fee Related CN1323658C (zh) | 2001-06-15 | 2003-12-12 | 经肺给药用干燥粉末吸入系统 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7448379B2 (zh) |
| EP (4) | EP1688133A1 (zh) |
| JP (1) | JP3635353B2 (zh) |
| KR (3) | KR100907333B1 (zh) |
| CN (2) | CN100427077C (zh) |
| AP (1) | AP1861A (zh) |
| AT (1) | ATE336989T1 (zh) |
| AU (3) | AU2002311213B2 (zh) |
| BG (1) | BG108517A (zh) |
| BR (2) | BR0210425B1 (zh) |
| CA (2) | CA2449954C (zh) |
| CY (1) | CY1105755T1 (zh) |
| CZ (1) | CZ200470A3 (zh) |
| DE (1) | DE60214184T2 (zh) |
| DK (1) | DK1402913T3 (zh) |
| EA (1) | EA005025B1 (zh) |
| EE (1) | EE04956B1 (zh) |
| EG (2) | EG24184A (zh) |
| ES (1) | ES2271266T3 (zh) |
| HK (1) | HK1082403A1 (zh) |
| HR (2) | HRP20040033B8 (zh) |
| HU (1) | HU227300B1 (zh) |
| IL (1) | IL159080A0 (zh) |
| MA (1) | MA27131A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA05006322A (zh) |
| NO (2) | NO334652B1 (zh) |
| NZ (2) | NZ530044A (zh) |
| PL (2) | PL205104B1 (zh) |
| PT (1) | PT1402913E (zh) |
| SI (1) | SI1402913T1 (zh) |
| TW (1) | TW570819B (zh) |
| UA (1) | UA81280C2 (zh) |
| WO (2) | WO2002102445A1 (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103110611A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-05-22 | 苏州惠仁生物科技有限公司 | 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用 |
| CN104245023A (zh) * | 2012-04-05 | 2014-12-24 | Rpc弗马泰克股份有限公司 | 用于输出尤其颗粒状或粉末状物质的分配器和用于清空物质容器的方法 |
| CN104619303A (zh) * | 2012-09-12 | 2015-05-13 | 帕里医药有限责任公司 | 打开气雾剂发生装置中的安瓿的打开元件和包括该打开元件的气雾剂发生装置 |
| CN105616390A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-06-01 | 李浩莹 | 普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用 |
| CN111386227A (zh) * | 2018-10-30 | 2020-07-07 | 路安株式会社 | 挤压容器 |
| RU2731212C2 (ru) * | 2015-09-09 | 2020-08-31 | Новартис Аг | Направленная доставка высушенных распылением композиций в легкие |
| US11666712B2 (en) | 2014-07-31 | 2023-06-06 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Nebulizer and method for producing a nebulizer |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
| GB2380410B (en) * | 2001-10-05 | 2003-11-19 | Alchemy Healthcare Ltd | Apparatus for the nasal or oral delivery of a medicament |
| ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
| WO2004054605A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Freeze-dried interferon-ϝ composition for transpulmonary administration and inhalation system therefor |
| UA84412C2 (ru) * | 2002-12-13 | 2008-10-27 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Ингаляционное устройство для транспульмонального введения (варианты) |
| US20040187866A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Nathaniel Hughes | Liquid medicament delivery system |
| GB0313604D0 (en) * | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Delivery device for powdered medicament |
| WO2005061088A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Finlay Warren H | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
| EP1593376A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-09 | Warner-Lambert Company LLC | Improved pullulan capsules |
| US20060021613A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Robert Overlander | Accessory for nebulizer inhaler system |
| CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| KR101338969B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2013-12-10 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 흡입기 |
| FR2877925B1 (fr) * | 2004-11-16 | 2008-09-19 | Valois Sas | Dispositif de distribution de produit fluide. |
| DE102005016230A1 (de) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Altana Pharma Ag | Vorrichtung zur Trockenvernebelung |
| WO2007007110A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Cipla Limited | Inhaler device |
| DE102005038619A1 (de) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung mit einer Ampulle für die Bevorratung eines zu vernebelnden Medikaments |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| KR100777249B1 (ko) * | 2006-02-14 | 2007-11-28 | (주)바이오니아 | 건조 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이의 제조 방법 |
| MX2008010721A (es) | 2006-02-22 | 2008-09-01 | Mannkind Corp | Un metodo para mejorar las propiedades farmaceuticas de microparticulas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
| DE102006010089A1 (de) * | 2006-02-24 | 2007-10-18 | Aha-Kunststofftechnik Gmbh | Trockenpulver-Inhalator |
| EP1993645A4 (en) * | 2006-03-03 | 2011-05-18 | Stc Unm | DRY POWDER INHALER WITH AEROELASTIC SPREADING MECHANISM |
| US8360057B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-01-29 | Dose One, Llc | Medication inhaler for dispensing multiple capsules |
| US7832399B2 (en) * | 2006-03-10 | 2010-11-16 | One Dose, Llc | Medication inhaler |
| EP2043717A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Astra Zeneca AB | Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder |
| DE102006047668B3 (de) * | 2006-09-28 | 2008-04-24 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Inhalationsvorrichtung |
| US8216588B2 (en) * | 2007-03-09 | 2012-07-10 | Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd. | Lyophilized preparation comprising influenza vaccine, and method for preparation thereof |
| EP2230934B8 (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | AeroDesigns, Inc | Delivering aerosolizable food products |
| AU2008341217B2 (en) * | 2007-12-20 | 2012-04-12 | Astrazeneca Ab | Dispenser and method for entraining powder in an airflow 537 |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US8424518B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-04-23 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler and system for drug delivery |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| TWI528982B (zh) * | 2009-03-04 | 2016-04-11 | 曼凱公司 | 改良的乾粉藥物輸送系統 |
| JP5667095B2 (ja) | 2009-03-11 | 2015-02-12 | マンカインド コーポレイション | 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法 |
| CN101884593B (zh) * | 2009-05-14 | 2013-09-18 | 许清萍 | 由高剂量冻干制剂调配液态制剂的方法 |
| US8118777B2 (en) * | 2009-05-29 | 2012-02-21 | Cook Medical Technologies Llc | Systems and methods for delivering therapeutic agents |
| KR20180036807A (ko) | 2009-06-12 | 2018-04-09 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2448623B1 (en) | 2009-07-01 | 2017-12-20 | AstraZeneca AB | Dispenser and method for entraining powder in an airflow |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| WO2011060334A2 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Stc.Unm | Dry powder inhaler with flutter dispersion member |
| KR20120104235A (ko) | 2009-12-14 | 2012-09-20 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 흡입용 항생제 미립자 |
| CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| ES2646748T3 (es) | 2010-12-07 | 2017-12-15 | Respira Therapeutics, Inc. | Inhalador de polvo seco |
| CN103826988B (zh) | 2011-04-01 | 2016-03-09 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| AU2011374218B2 (en) * | 2011-08-01 | 2017-05-11 | Monash University | Method and formulation for inhalation |
| AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| US10463815B2 (en) | 2012-02-21 | 2019-11-05 | Respira Therapeutics, Inc. | Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents |
| AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| EP2928315A2 (en) * | 2012-12-06 | 2015-10-14 | AeroDesigns, Inc | Aerosol dispenser with edible cartridge |
| CA2906817C (en) | 2013-03-15 | 2022-01-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| MX2016000739A (es) | 2013-07-18 | 2017-04-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| MX2017005692A (es) | 2014-10-31 | 2017-08-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formulacion en polvo. |
| CN107427650A (zh) | 2015-01-14 | 2017-12-01 | 瑞必治公司 | 粉末分散方法和装置 |
| US10898494B2 (en) | 2016-05-05 | 2021-01-26 | Liquidia Technologies, Inc. | Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension |
| JP6853275B2 (ja) * | 2016-12-05 | 2021-03-31 | 微邦科技股▲ふん▼有限公司Ｍｉｃｒｏｂａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ． | 切替え可能な部分を有するエアゾール発生装置 |
| US20200146989A1 (en) * | 2016-12-23 | 2020-05-14 | University Of Copenhagen | A co-amorphous form of a substance and a dipeptide |
| ES2684403B1 (es) * | 2017-03-31 | 2019-07-09 | Farm Rovi Lab Sa | Procedimiento para el llenado gravimetrico en condiciones esteriles de solidos en un contenedor farmaceutico y contenedor farmaceutico utilizable en el mismo |
| MX2019012348A (es) * | 2017-04-18 | 2020-01-15 | Inspiring Pty Ltd | Inhalador de polvo seco y dispositivo separador para un inhalador de polvo seco. |
| US10252283B2 (en) * | 2017-07-17 | 2019-04-09 | Yoanna Gouchtchina | Dermal spray apparatus and method |
| JP7254074B2 (ja) | 2017-11-02 | 2023-04-07 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 液滴分注デバイスおよびシステム |
| CN109954200A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-07-02 | 郑州大学第一附属医院 | 一种呼吸内科护理用给药装置 |
| US20220091089A1 (en) * | 2019-04-25 | 2022-03-24 | Agco Corporation | Apparatus and methods for measuring soil conditions |
| WO2021207425A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Yoanna Gouchtchina | Dermal spray apparatus and method |
| WO2021211624A1 (en) * | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Qool Therapeutics, Inc. | Frozen particle generator using liquid micro-dispenser |
| WO2022132776A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Sanara Medtech Inc. | Powder applicator |
| TWI763510B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-05-01 | 林錫璋 | 藥粉輸送裝置 |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1950926A (en) * | 1932-10-05 | 1934-03-13 | Lobl Frederick | Nasal inhaler |
| GB1479283A (en) * | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
| US3874381A (en) * | 1974-05-28 | 1975-04-01 | Smithkline Corp | Dual nozzle intranasal delivery device |
| GB1521000A (en) * | 1975-06-13 | 1978-08-09 | Syntex Puerto Rico Inc | Inhalation device |
| JPS58152498A (ja) * | 1982-03-06 | 1983-09-10 | Terumo Corp | 低分子ペプチド混合物の製造方法 |
| EP0128205A4 (en) | 1982-12-09 | 1987-01-10 | Hafsten Raymond J Jr | STABILIZED AND ACTIVE ENZYMES USED TO HEAL INJURIES. |
| DE3484374D1 (de) | 1983-08-04 | 1991-05-08 | Green Cross Corp | Gamma-interferonzusammensetzung. |
| JPS6052847A (ja) | 1983-09-01 | 1985-03-26 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料の現像処理方法 |
| EP0168008A3 (en) | 1984-07-10 | 1986-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of gamma-interferon |
| DE3729863A1 (de) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
| JPH01116045A (ja) * | 1987-10-29 | 1989-05-09 | Toshiba Corp | 耐食性ジルコニウム合金 |
| EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| JPH07116022B2 (ja) * | 1989-04-18 | 1995-12-13 | 三共株式会社 | 凍結乾燥製剤の製法 |
| DE69012458T3 (de) * | 1989-05-31 | 2000-01-20 | Fisons Plc | Medikament und Inhalationsvorrichtung dafür. |
| FR2649323B1 (fr) * | 1989-07-04 | 1995-06-30 | Valois | Dispositif de projection et de pulverisation d'une dose d'un produit divisable |
| JPH0341033A (ja) | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
| DK544589D0 (da) * | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Novo Nordisk As | Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof |
| KR910014122A (ko) | 1990-01-19 | 1991-08-31 | 디께다 가즈히꼬 | 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물의 동결건조 제제 |
| JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| JPH0464878A (ja) * | 1990-07-04 | 1992-02-28 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 吸収冷凍機の吸収器 |
| GB9027234D0 (en) * | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
| EP0578823B1 (en) | 1991-04-08 | 2002-01-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Porous solid preparation containing physiologically active protein substance |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5785049A (en) * | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| JPH06186141A (ja) * | 1992-12-16 | 1994-07-08 | Hitachi Ltd | 残留応力予測法 |
| WO1994014492A2 (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Schering Corporation | Inhaler for powdered medications |
| JPH0652847U (ja) | 1992-12-28 | 1994-07-19 | セントラル自動車株式会社 | 防火シャッター付き搬送装置 |
| US5354934A (en) * | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
| JP3007785B2 (ja) | 1993-03-16 | 2000-02-07 | 旭化成工業株式会社 | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
| US5533502A (en) * | 1993-05-28 | 1996-07-09 | Vortran Medical Technology, Inc. | Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle |
| WO1994028876A1 (en) | 1993-06-07 | 1994-12-22 | Advanced Therapies, Inc. | Liposome powders |
| US5349947A (en) * | 1993-07-15 | 1994-09-27 | Newhouse Michael T | Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow |
| NZ285664A (en) | 1994-05-18 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Syst | Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery |
| BR9508964A (pt) | 1994-09-21 | 1998-06-02 | Inhale Therapeutic Syst | Processo e aparelho de aerossolização conjunto de tubo de alimentação e receptáculo para contenção de um medicamento pulverizado |
| US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| JPH08103499A (ja) | 1994-10-04 | 1996-04-23 | Unisia Jecs Corp | 吸入式投薬器 |
| GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| JP3317823B2 (ja) * | 1995-08-11 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
| DE19536902A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
| JP3317827B2 (ja) * | 1995-10-09 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
| TW403653B (en) * | 1995-12-25 | 2000-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry compositions |
| US20030138402A1 (en) * | 1995-12-25 | 2003-07-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry compositions |
| JP3328132B2 (ja) * | 1996-03-21 | 2002-09-24 | 株式会社ユニシアジェックス | 吸入式投薬器 |
| US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
| AUPN976496A0 (en) * | 1996-05-10 | 1996-05-30 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Unit dose dispensing device |
| US5663492A (en) * | 1996-06-05 | 1997-09-02 | Alapati; Rama Rao | System for continuous analysis and modification of characteristics of a liquid hydrocarbon stream |
| WO1998034595A1 (de) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| DE19704849B4 (de) * | 1997-02-08 | 2011-02-17 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Austragvorrichtung für Medien |
| US6503537B2 (en) * | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
| US6394085B1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-05-28 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
| ATE215820T1 (de) | 1997-10-08 | 2002-04-15 | Sepracor Inc | Dosierungsform zur verabreichung von aerosolen |
| US5954047A (en) * | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
| JP4266399B2 (ja) | 1997-12-04 | 2009-05-20 | 帝人株式会社 | 粉末状吸入用医薬品組成物 |
| EP1080720A4 (en) * | 1998-03-05 | 2002-06-05 | Nippon Shinyaku Co Ltd | FAT EMULSIONS FOR INHALATIVE ADMINISTRATION |
| JP3547612B2 (ja) * | 1998-03-20 | 2004-07-28 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
| US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
| MA25590A1 (fr) * | 1998-09-14 | 2002-12-31 | Inhale Therapeutic Syst | Agent actif de delivraison de poudre seche |
| US5952232A (en) | 1998-09-17 | 1999-09-14 | Rothman; James Edward | Expandible microparticle intracellular delivery system |
| US6745763B2 (en) | 1998-10-27 | 2004-06-08 | Garth T. Webb | Vaporizing device for administering sterile medication |
| JP2000233023A (ja) | 1999-02-15 | 2000-08-29 | Hiroshi Matsuzawa | 鼻腔内洗浄器 |
| GB2353222B (en) * | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
| GB9919693D0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-10-20 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Process |
| JP2001151673A (ja) | 1999-09-06 | 2001-06-05 | Nikken Chem Co Ltd | 吸入用粉末製剤の製造方法 |
| ATE461692T1 (de) * | 1999-10-29 | 2010-04-15 | Novartis Ag | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersität |
| JP4931282B2 (ja) * | 2000-10-02 | 2012-05-16 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| JP3943845B2 (ja) * | 2001-02-15 | 2007-07-11 | 芳枝 米谷 | リポソームベクター |
| EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
| UA84412C2 (ru) * | 2002-12-13 | 2008-10-27 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Ингаляционное устройство для транспульмонального введения (варианты) |
-
2002
- 2002-06-12 EG EG2002060661A patent/EG24184A/xx active
- 2002-06-14 HU HU0400217A patent/HU227300B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 AT AT02736105T patent/ATE336989T1/de active
- 2002-06-14 BR BRPI0210425-3A patent/BR0210425B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DK DK02736105T patent/DK1402913T3/da active
- 2002-06-14 PT PT02736105T patent/PT1402913E/pt unknown
- 2002-06-14 EP EP06010991A patent/EP1688133A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-14 IL IL15908002A patent/IL159080A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-14 WO PCT/JP2002/005955 patent/WO2002102445A1/ja active Application Filing
- 2002-06-14 NZ NZ530044A patent/NZ530044A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 TW TW091112991A patent/TW570819B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 EE EEP200400011A patent/EE04956B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 KR KR1020077009245A patent/KR100907333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DE DE60214184T patent/DE60214184T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 SI SI200230430T patent/SI1402913T1/sl unknown
- 2002-06-14 PL PL367161A patent/PL205104B1/pl unknown
- 2002-06-14 CA CA2449954A patent/CA2449954C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 JP JP2003505028A patent/JP3635353B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 US US10/170,339 patent/US7448379B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AP APAP/P/2003/002945A patent/AP1861A/en active
- 2002-06-14 KR KR1020077009246A patent/KR100906754B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 EP EP06010993A patent/EP1688134A3/en not_active Withdrawn
- 2002-06-14 EP EP02736105A patent/EP1402913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 ES ES02736105T patent/ES2271266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CN CNB02811941XA patent/CN100427077C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 EA EA200400045A patent/EA005025B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 AU AU2002311213A patent/AU2002311213B2/en not_active Ceased
- 2002-06-14 CZ CZ200470A patent/CZ200470A3/cs unknown
-
2003
- 2003-12-12 BR BR0316754-2A patent/BR0316754A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 US US10/538,837 patent/US7735485B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-12 NZ NZ540935A patent/NZ540935A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 KR KR1020057010714A patent/KR101049914B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 CN CNB2003801058762A patent/CN1323658C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-12 MX MXPA05006322A patent/MXPA05006322A/es active IP Right Grant
- 2003-12-12 AU AU2003289051A patent/AU2003289051B2/en not_active Ceased
- 2003-12-12 PL PL377554A patent/PL209876B1/pl unknown
- 2003-12-12 CA CA2507766A patent/CA2507766C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-12 UA UAA200506798A patent/UA81280C2/uk unknown
- 2003-12-12 WO PCT/JP2003/015931 patent/WO2004054555A1/ja active Application Filing
- 2003-12-12 EP EP03778863A patent/EP1579855A4/en not_active Withdrawn
- 2003-12-12 NO NO20035554A patent/NO334652B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-08 BG BG108517A patent/BG108517A/xx unknown
- 2004-01-14 HR HR20040033A patent/HRP20040033B8/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-01-15 MA MA27481A patent/MA27131A1/fr unknown
-
2005
- 2005-06-13 EG EGNA2005000290 patent/EG23775A/xx active
- 2005-07-05 NO NO20053300A patent/NO20053300L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-07-12 HR HR20050639A patent/HRP20050639A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-24 HK HK06102514A patent/HK1082403A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-02 CY CY20061101585T patent/CY1105755T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-07 AU AU2008200583A patent/AU2008200583B2/en not_active Ceased
- 2008-08-30 US US12/202,220 patent/US8443799B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-10 US US12/202,221 patent/US8333193B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104245023A (zh) * | 2012-04-05 | 2014-12-24 | Rpc弗马泰克股份有限公司 | 用于输出尤其颗粒状或粉末状物质的分配器和用于清空物质容器的方法 |
| CN104245023B (zh) * | 2012-04-05 | 2017-03-08 | Rpc弗马泰克股份有限公司 | 用于输出尤其颗粒状或粉末状物质的分配器、抽吸排气分配器的应用和用于清空物质容器的方法 |
| CN104619303A (zh) * | 2012-09-12 | 2015-05-13 | 帕里医药有限责任公司 | 打开气雾剂发生装置中的安瓿的打开元件和包括该打开元件的气雾剂发生装置 |
| US10376661B2 (en) | 2012-09-12 | 2019-08-13 | Pari Pharma Gmbh | Opening element for opening an ampoule in an aerosol generation device and aerosol generation device comprising the opening element |
| CN103110611A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-05-22 | 苏州惠仁生物科技有限公司 | 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用 |
| US11666712B2 (en) | 2014-07-31 | 2023-06-06 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Nebulizer and method for producing a nebulizer |
| RU2731212C2 (ru) * | 2015-09-09 | 2020-08-31 | Новартис Аг | Направленная доставка высушенных распылением композиций в легкие |
| CN105616390A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-06-01 | 李浩莹 | 普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用 |
| CN105616390B (zh) * | 2016-03-24 | 2019-07-23 | 李浩莹 | 普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用 |
| CN111386227A (zh) * | 2018-10-30 | 2020-07-07 | 路安株式会社 | 挤压容器 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1516606A (zh) | 经肺给药用干燥粉末吸入系统 | |
| CN1124843C (zh) | 稳定的玻璃态粉末制剂 | |
| CN1180839C (zh) | 用于粘膜给药的含有聚合物药物的粉末制剂 | |
| CN1886295A (zh) | 安全药物处理装置 | |
| CN1287770C (zh) | 颗粒型的药物组合物 | |
| CN1787879A (zh) | 具有封堵器的流体分配装置 | |
| CN1188172C (zh) | G－csf偶联物 | |
| CN1486175A (zh) | 粉末制剂及其制备方法 | |
| CN1431919A (zh) | 装置和制剂 | |
| CN1489476A (zh) | 生物材料制备方法及由此制备的制剂 | |
| CN1758900A (zh) | 药物组合物 | |
| CN101040855A (zh) | 含有利莫那班和泊洛沙姆的组合物、固体分散体及其制备和药物应用 | |
| CN1091314A (zh) | 含有降钙素的药物组合物 | |
| CN1671434A (zh) | 流体分配装置 | |
| CN1726045A (zh) | 经肺给药用冻干干扰素－γ组合物及其吸入系统 | |
| CN101032464A (zh) | 含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体及其制备和药物应用 | |
| CN1612748A (zh) | 用于眼睛干燥及与眼睛干燥相关的疾病的治疗剂 | |
| CN1027225C (zh) | 新的含降血钙素组合物及其制法 | |
| CN1717225A (zh) | 供吸入用的含噻托铵的粉状制剂 | |
| KR100815216B1 (ko) | 경폐 투여용 건조 분말 흡입 시스템 | |
| CN101366989B (zh) | 经肺给药用干燥粉末吸入系统 | |
| CN1188163C (zh) | 治疗小儿外感咳嗽的药物及其制备方法 | |
| CN1606451A (zh) | 构象病的治疗剂和/或预防剂 | |
| CN1927250A (zh) | 一种药物组合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1066748 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1066748 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081022 Termination date: 20160614 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |