UA81280C2 - Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення та її застосування (варіанти), спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, порошкова інгаляційна система, спосіб черезлегеневого введення - Google Patents
Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення та її застосування (варіанти), спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, порошкова інгаляційна система, спосіб черезлегеневого введення Download PDFInfo
- Publication number
- UA81280C2 UA81280C2 UAA200506798A UA2005006798A UA81280C2 UA 81280 C2 UA81280 C2 UA 81280C2 UA A200506798 A UAA200506798 A UA A200506798A UA 2005006798 A UA2005006798 A UA 2005006798A UA 81280 C2 UA81280 C2 UA 81280C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- air
- lyophilized composition
- transpulmonary administration
- finely dispersed
- inhalation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 587
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 348
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 129
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 74
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 300
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 162
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 156
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 148
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 118
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 54
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 22
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 5
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 47
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 44
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 29
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 28
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 27
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 27
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 27
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 13
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- -1 for example Proteins 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 11
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 11
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002338 electrophoretic light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100000209 Mus musculus Orm3 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 229940118432 Interleukin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017537 Interleukin-18 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004557 Interleukin-18 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038484 Interleukin-5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010786 Interleukin-5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038414 Interleukin-9 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010682 Interleukin-9 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DNDWZFHLZVYOGF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VUZMPNMNJBGOKE-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VUZMPNMNJBGOKE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N Leucyl-Valine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 108010052754 interleukin-14 receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 229940118526 interleukin-9 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 108010049589 leucyl-leucyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-UHFFFAOYSA-N leucyl-phenylalanine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000013875 sodium salts of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002109 tuberculosis vaccine Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/001—Particle size control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
- A61M11/02—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes operated by air or other gas pressure applied to the liquid or other product to be sprayed or atomised
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/0035—Piercing means
- A61M15/0036—Piercing means hollow piercing means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/004—Details of the piercing or cutting means with fixed piercing or cutting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
- A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/07—General characteristics of the apparatus having air pumping means
- A61M2205/071—General characteristics of the apparatus having air pumping means hand operated
- A61M2205/075—Bulb type
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід включає нову порошкову інгаляційну систему, придатну для черезлегеневого введення. Порошкова інгаляційна система, згідно з даним винаходом, характеризується використанням поєднання: (1) місткості, що вміщає ліофілізовану композицію, яку приготували за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і яка має: (і) непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище і (ііі) властивість перетворюватися в тонкодисперсні частинки з середнім діаметром 10 мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 % або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря принаймні 1м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек.; і (2) пристрою, що містить елемент, що здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію у вказаній місткості, і елемент для випуску порошкоподібної ліофілізованої композиції, яка перетворена в тонкодисперсні частинки.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нової порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нової порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення, відповідно до якої готова ліофілізована композиція, вміщена в місткість, може бути приготована в формі, придатній для черезлегеневого введення, шляхом перетворення її в тонкодисперсні частинки під час використання, і введення її за допомогою інгаляції.
Крім того, даний винахід включає інші винаходи, пов'язані з порошковою інгаляційною системою для 70 черезлегеневого введення. Конкретні приклади цих винаходів включають ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, яка може бути перетворена в тонкодисперсний порошок, придатний для черезлегеневого введення (порошкоподібний препарат для черезлегеневого введення) під час використання, спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, спосіб черезлегеневого введення за допомогою інгаляції з використанням ліофілізованої композиції, і застосування ліофілізованої композиції для 19 приготування порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення під час використання.
Надалі, в даному описі під терміном "тонкодисперсні частинки" маються на увазі речовини, що мають тонкодисперсну структуру незалежно від такої форми, як порошкоподібна форма (тонкодисперсний порошок), голчата форма, пластинчата форма і волокниста форма.
Загалом, що стосується черезлегеневого введення, відомо, що активний інгредієнт, який міститься в лікарському препараті, може ефективно проникати в легені, якщо середній діаметр частинок активного інгредієнта становить 10 мікрон (мкм) або менше, переважно, 5 мікрон або менше. У цей час, ситуація для звичайних інгаляцій, призначених для черезлегеневого введення, складається в наступному. Щоб заздалегідь приготувати лікарський засіб з діаметром частинок, придатним для черезлегеневого введення, тонкодисперсні частинки отримують за допомогою способу сушіння розпиленням, розмелюванням на струминному млині або с 29 іншими подібними способами, далі необов'язково проводиться подальша обробка, і потім готові тонкодисперсні Ге) частинки заповнюються в порошковий інгалятор.
Конкретно, препарати, що раніше застосовувалися включають три типи лікарських порошкоподібних препаратів для інгаляції, тобто (1) препарат, що включає порошкоподібну композицію, яка містить тільки лікарські тонкодисперсні частинки, заповнені у відповідну місткість, (2) препарат, що включає порошкоподібну о композицію, в якій лікарські тонкодисперсні частинки були помірно гранульовані з утворенням частинок відносно о великого діаметра, заповнених у відповідну місткість, і (3) препарат, що включає порошкоподібну композицію, яка містить змішані частинки, в яких лікарські тонкодисперсні частинки і частинки наповнювача (лактоза і сч т.д.), що мають діаметр частинок більше діаметра лікарських тонкодисперсних частинок, рівномірно змішуються і /0/ пе заповнюються у відповідну місткість |(посилаючись, наприклад, на нерозглянуту патентну публікацію Японії
Зо Мо1999-171760). Крім того, виявлено, що якщо ці порошкові інгаляції вводяться в дихальні шляхи, їх "поведінка" со полягає в наступному: (1) лікарські тонкодисперсні частинки в композиції досягають нижніх дихальних шляхів, наприклад, трахеї і бронхів, і там осаджуються; (2) гранульований лікарський засіб розпадається на тонкодисперсні частинки під час руху в дихальних шляхах, а лікарські тонкодисперсні частинки, що утворюються, « досягають нижніх дихальних шляхів, наприклад, трахеї і бронхів, і там осаджуються; (3) частинки наповнювача З 50 осаджуються в порожнині рота, глотці або гортані, і тільки лікарські тонкодисперсні частинки досягають нижніх с дихальних шляхів, наприклад, трахеї і бронхів, і там осаджуються.
Із» Таким чином, при використанні звичайної порошкової інгаляції для черезлегеневого введення, інгредієнт, який буде вдихатися, заздалегідь перетворюється в необхідні тонкодисперсні частинки, і потім ці тонкодисперсні частинки, або тонкодисперсні частинки, піддані подальшій обробці деякими способами, заповнюють в порошковий інгалятор, і здійснюють черезлегеневе введення з використанням отриманого со препарату. - Для перетворення лікарського засобу з низькою молекулярною масою в тонкодисперсні частинки, звичайно використовують спосіб розпилювального сушіння (наприклад, описаний в нерозглянутій патентній публікації о Японії Мо1999-171760), спосіб розмелювання на струминному млині (наприклад, описаний в нерозглянутій о 20 патентній публікації Японії Мо2001-151673| або ним подібний. Спосіб розмелювання на струминному млині включає повітряний вплив з витратою повітря, принаймні, 100Ол/хв. і швидкістю повітря не менше швидкості с звуку на лікарський засіб з низькою молекулярною масою, щоб перетворити лікарський засіб в тонкодисперсні частинки. Невідомий жоден спосіб, який би перетворив лікарський засіб в тонкодисперсні частинки за допомогою слабого повітряного впливу. 52 Для лікарського засобу з високою молекулярною масою, такого як пептид або білок, з іншого боку, відомі,
ГФ) наприклад, спосіб, відповідно до якого розчин наявної лікарської рідини, що впорскується, який містить допоміжні речовини, зазнає розпилювального сушіння, перетворюючи, таким чином, наявну рідину в о тонкодисперсні частинки з їх середнім діаметром б5мкм або менше за один етап, і потім, ці тонкодисперсні частинки заповнюють в порошковий інгалятор |спосіб розпилювального сушіння: УМУО 95/31479|, і спосіб, бо відповідно до якого, пептид або білок зазнає ліофілізації разом з допоміжними речовинами, і потім, ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою розмелювання на струминному млину або йому подібного, і ці дрібнодисперсні частинки заповнюють в порошковий інгалятор спосіб ліофілізації-розмелювання на струминному млині: УУО 91/160381І.
Однак, звичайні порошкоподібні препарати для інгаляції для черезлегеневого введення, приготовані бо вказаним способом розпилювального сушіння або способом ліофілізації-розмелювання на струминному млині,
не є необхідними ідеальними препаратами для лікарських препаратів з високою молекулярною масою таких, як пептиди або білки, особливо. Наприклад, як показано в |описі МУО 95/31479), близько 2595 дезактивації інтерферону відбувається під час процесу розпилювального сушіння, тому очікується, що при використанні способу розпилювального сушіння, білки або ним подібні сполуки будуть дезактивуватися при виробничому процесі, і активність лікарського засобу буде, таким чином, знижуватися. Не відомий жоден спосіб, який перетворив би лікарський засіб з високою молекулярною масою в тонкодисперсні частинки за допомогою слабого повітряного впливу, так само, як і з лікарським препаратом з низькою молекулярною масою.
Крім того, при використанні способу розпилювального сушіння і способу ліофілізації-розмелювання на 7/0 бтруминному млині, потрібна операція, відповідно до якої приготований тонкодисперсний порошок збирають з пристрою розпилювального сушіння або пристрою розмелювання на струминному млині, ділять і заповнюють в місткості. Таким чином, неминуче, що при виконанні цієї операції, виникнуть проблеми, такі як зменшення виходу препарату внаслідок втрат при зборі або заповненні, і, відповідно, підвищення собівартості, і забруднення препарату сторонніми включеннями. Крім того, в основному, важко розділити і заповнити порошок в /5 маленьких кількостях з високою точністю. Якщо використовується спосіб розпилювального сушіння або спосіб ліофілізації-розмелювання на струминному млині, для яких необхідне таке розділення і заповнення невеликих кількостей порошкоподібної форми, тоді необхідно, таким чином, розробити спосіб заповнення невеликими кількостями порошку і з високою точністю. У дійсності, подробиці системи, пристрою і способу для заповнення тонко дисперсним порошком розкриті в (патенті США Мо58266331.
Задачею згідно з даним винаходом є розв'язання різних проблем, пов'язаних з вказаними звичайними порошковими інгаляціями для черезлегеневого введення. Зокрема, задачею згідно з даним винаходом є створення нової системи приготування і системи введення, які дадуть можливість перетворити ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, в тонкодисперсні частинки з діаметром частинок, який придатний для черезлегеневого введення в місткості, і потім, використати їх для черезлегеневого введення за допомогою с інгаляції.
Автори даного винаходу провели ретельні дослідження для здійснення вказаної задачі, і в результаті (8) виявили, що якщо фармакологічно активна речовина в якості активних інгредієнтів заповнюється як рідина в місткості і потім ліофілізується, тоді ліофілізована композиція непорошкоподібної форми, приготована таким чином, може бути несподівано перетворена в тонкодисперсні частинки за допомогою відносно слабого (су зо повітряного впливу, знаходячись в місткості. На основі цих даних, винахідники виконали додаткові дослідження, і в результаті виявили, що при використанні ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в со місткість, забезпечену пристроєм, який містить елемент для подачі повітря із заданою швидкістю і витратою в с місткість, в якій можна використати заданий повітряний вплив на композицію, і елементом для випуску з місткості порошкоподібної композиції, перетвореної в тонкодисперсні частинки, тоді ліофілізований препарат її"
Зз5 Може бути перетворений в форму тонкодисперсного порошку, придатного для черезлегеневого введення со користувачеві без великих зусиль під час використання (конкретно, під час інгаляції), і, таким чином, черезлегеневе введення може здійснюватися за допомогою використання тонкодисперсного порошку за допомогою інгаляції. Крім того, автори даного винаходу виявили, що рідка композиція, яка містить фармакологічно активні речовини, яка заповнюється як рідина в місткість, може бути приготована у вигляді «
Ліофілізованої композиції, яка може бути перетворена в тонкодисперсні частинки, придатні для черезлегеневого пт») с введення, за допомогою заданого повітряного впливу, і далі виявили, що це не обмежується випадком, коли інгредієнти, особливо, які є фармакологічно активною речовиною як активним інгредієнтом, безсумнівно ;» розчиняються або змішуються в розчиннику, справедливо і для тих випадків, коли інгредієнти можуть не розчинятися або тільки частково розчинятися), такий стан називається "нерозчинена форма") в розчиннику.
Було підтверджено, що відповідно до цієї системи черезлегеневого введення, всі раніше вказані проблеми,
Го! пов'язані із звичайними порошковими інгаляціями для черезлегеневого введення, можуть бути вирішені.
Тобто, вказана система черезлегеневого введення згідно з даним винаходом може бути використана для - черезлегеневого введення без проблеми забруднення, оскільки немає необхідності ділити і заповнювати в ко місткості ліофілізовану композицію в формі порошку, яка була перетворена в тонкодисперсні частинки в іншому пристрої. бо Крім того, відповідно до вказаного системою введення, такі активні інгредієнти, як білки або пептиди, не о зазнають впливу високої температури у виробничому процесі, як відбувається у випадку зі способом розпилювального сушіння і йому подібними, і, отже, не існує проблеми, пов'язаної з падінням фармакологічної активності внаслідок впливу високої температури. Система введення згідно з даним винаходом є надзвичайно дв Корисною, особливо, відносно фармакологічно активних речовин, таких як пептиди і білки, які є лікарськими препаратами, що дорого коштують, оскільки дозволяє скоротити витрати на виробництво. Більш конкретно, (Ф) система введення згідно з даним винаходом є економічно вигідною. Крім того, відповідно до порошкової ка інгаляційної системи згідно з даним винаходом, виходить надзвичайно висока тонкодисперсна фракція (кількість лікарського засобу, що попадає в легенії: тонко дисперсна фракція, вдихувана фракція), і, отже, лікарський во засіб може ефективно поступати в легені.
Порошкова інгаляційна система згідно з даним винаходом відрізняється використанням непорошкоподібної ліофілізованої композиції в формі кеку як препарат для черезлегеневого введення, приготованого за допомогою перетворення рідкої композиції, що містить активні компоненти, в нерозчинну форму для ліофілізації. Порошкова інгаляційна система згідно з даним винаходом, в якій отриманим таким чином ліофілізована композиція в формі 65 Кеку застосовується в порошковому інгаляторі, забезпечуючи отримання більш високої тонкодисперсної фракції в порівнянні з випадком, коли препарат, перетворений в тонко дисперсний порошок з розміром частинок,
придатним для черезлегеневого введення за допомогою вже відомого способу, що застосовується для порошкоподібних засобів для інгаляції, такого як спосіб розмелювання на струминному млині або спосіб розпилювального сушіння, застосовується для порошкових інгаляторів згідно з даним винаходом. З цих причин порошкова інгаляційна система згідно з даним винаходом може бути оцінена як високоефективна система для черезлегеневого введення.
Даний винахід був здійснений на основі цих даних і включає наступні пункти.
П.1. Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, яка має наступні властивості (1)-(іїї): 70 () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, (і) індекс дезінтеграції 0,05 або більше, і (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром (середній масовий аеродинамічний діаметр) їОмкм або менше, або фракцію тонко дисперсних частинок в кількості 1095 або більше, при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, м/сек, і витратою повітря 17мл/сек.
П.2. Ліофілізована композиція за п.1ї7, яка містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
П.3. Способ виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, що включає: подачу повітря в місткість для здійснення повітряного впливу на ліофілізовану композицію з швидкістю повітря, принаймні, Тм/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек., з використанням пристрою, що здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію, яка знаходиться в місткості, перетворюючи таким чином вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром (середній масовий аеродинамічний діаметр) 1Омкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше; причому, ліофілізована композиція, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, має наступні властивості: сч () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і і) (ії) при отриманні повітряного впливу перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше.
П.4. Спосіб виробництва порошкового препарату для черезлегеневого введення за п.3, відповідно до якого о зо Лліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
П.5. Спосіб виробництва порошкового препарату для черезлегеневого введення за п.3, що включає со перетворення ліофілізованої композиції в тонкодисперсні частинки з використанням як пристрою порошкового с інгалятора, охарактеризованого в п. (А) або (В): (А) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, що являє собою пристрій, який використовується --
Зз5 для перетворення ліофілізованої композиції в непорошкоподібній формі, вміщеній в місткість, в тонкодисперсні со частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, який містить голчату частину, що має канал струминної подачі повітря, голчату частину, що містить випускний канал, елемент подачі тиску стисненого повітря, що подає повітря в канал струминної подачі повітря вказаної голчатої частини і інгаляційний отвір, який сполучається з випускним каналом вказаної голчатої частини, « який відрізняється тим, що стопор, який герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими в с частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною вказаної місткості, і повітря подається у вказану місткість через канал струминної подачі повітря за ;» допомогою елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні частинки з інгаляційного отвору через вказаний випускний канал, або о (В) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, що являє собою пристрій, який використовується для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні - частинки, і використання отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції,
ГІ що містить голчату частину, яка має всмоктуючий канал, голчату частину, яка має канал подачі повітря, і інгаляційний отвір, який сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, со який відрізняється тим, що в положенні, в якому стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється о вказаними голчатими частинами за допомогою тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, повітря у вказаній місткості вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану місткість при негативному тиску через вказаний канал подачі повітря, і в результаті вказана ліофілізована
Композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні частинки випускаються з інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий канал. (Ф, П.6. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення, в якій використовується поєднання ка (1) місткості, що містить ліофілізовану композицію, приготовану за допомогою ліофілізації рідкої композиції, яка містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і що має во () непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і (ії) що володіє властивістю перетворюватися в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром (середній масовий аеродинамічний діаметр) ТОмкм або менше, або фракцію тонко дисперсних частинок в кількості 1090 або більше при отриманні повітряного впливу, при швидкості повітря, принаймні, Тм/сек, і витраті повітря, 65 принаймні, 17мл/сек.; і (2) пристрою, що містить елемент, який здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію у вказаній місткості і елемент для випуску порошкоподібної ліофілізованої композиції, перетвореній в тонкодисперсні частинки.
П.7. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.б, в якій місткість і пристрій
Використовуються в поєднанні під час інгаляції.
П.8. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.б, в якій ліофілізована композиція містить лікарський засіб з високою молекулярною масою як активний компонент.
П.9. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.б6, в якій пристрій являє собою:
А) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, який являє собою пристрій, що використовується 7/0 для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, що містить голчату частину, яка має канал струминної подачі повітря, голчату частину, яка має випускний канал, елемент подачі стисненого повітря, що подає повітря в канал струминної подачі повітря вказаної голчатої частини, і інгаляційний отвір, який сполучається з випускним каналом вказаної голчатої частини, який відрізняється тим, що стопор, який герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною вказаної місткості, і повітря подається у вказану місткість через вказаний канал струминної подачі повітря за допомогою вказаного елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні частинки через вказаний випускний канал, або
В) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, що являє собою пристрій, який використовується для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, що містить голчату частину, яка має всмоктуючий канал, голчату частину, яка має канал подачі повітря і с інгаляційний отвір, який сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, Й шо о який відрізняється тим, що в положенні, в якому стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами за допомогою тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, повітря у вказаній місткості вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану місткість при негативному тиску через вказаний канал подачі повітря, і в результаті вказана ліофілізована о зо Композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні частинки випускаються з інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий канал. со
П.10. Спосіб черезлегеневого введення, що включає: с перетворення ліофілізованої композиції в тонкодисперсні частинки, що мають середній діаметр частинок 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше за допомогою здійснення (87 повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, Ім/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек., на со ліофілізовану композицію під час використання, і введення отриманого тонкодисперсного порошку користувачеві за допомогою інгаляції; при цьому, ліофілізована композиція, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, має наступні властивості: « () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, з с (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і . (ії) перетворюється в тонко дисперсні частинки зі середнім діаметром їОмкм або менше, або фракцію тонко а дисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу.
П.11. Спосіб черезлегеневого введення за п.10, відповідно до якого ліофілізовану композицію вміщують в
Місткість, і тонкодисперсний порошок отримують за допомогою пристрою, що містить елемент, який здійснює
Го! повітряний вплив на ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, і елемент для випуску отриманої ліофілізованої тонко дисперсної порошкоподібної композиції з місткості. - П.12. Спосіб черезлегеневого введення за п.10, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як
ГІ активний компонент лікарський засіб з високою молекулярною масою.
П.13. Спосіб черезлегеневого введення за п.11, в якому як пристрій використовується порошковий інгалятор, со описаний в п. (А) або (В),: о (А) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, що являє собою пристрій, який використовується для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, 5Б що містить голчату частину, яка має канал струминної подачі повітря, голчату частину, яка має випускний канал, елемент подачі стисненого повітря, що подає повітря в канал струминної подачі повітря вказаної
Ф) голчатої частини, і інгаляційний отвір, який сполучається з випускним каналом вказаної голчатої частини, ка який відрізняється тим, що стопор, який герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною бо вказаної місткості, і повітря подається у вказану місткість через канал струминної подачі повітря за допомогою елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні частинки з інгаляційного отвору через вказаний випускний канал, або (В) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, що являє собою пристрій, який використовується 65 для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції,
що містить голчату частину, яка має всмоктуючий канал, голчату частину, яка має канал подачі повітря і інгаляційний отвір, який сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, який відрізняється тим, що в положенні, в якому стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами за допомогою тиску, виникаючого при вдиху користувача, повітря у вказаній місткості вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану місткість при негативному тиску через вказаний канал подачі повітря, і в результаті вказана ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні частинки випускаються з інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий канал. 70 П.14. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції.
Вказана ліофілізована композиція, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, має наступні властивості: () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і (її) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, Тм/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек., і використовується за допомогою перетворення в тонкодисперсні частинки з вказаним середнім діаметром частинок або вказану тонкодисперсную фракцію.
П.15. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.14, відповідно до якого ліофілізовану композицію вміщують в місткість, і тонкодисперсні частинки отримують за допомогою пристрою, що містить елемент, який здійснює повітряний вплив на ліофілізовану композицію, що знаходиться в місткості, і елемент для випуску отриманої ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної композиції з місткості.
П.16. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.14, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою. сч
П.17. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для о черезлегеневого введення за допомогою інгаляції,
При цьому ліофілізована композиція має наступні властивості: (Ї) приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, (ї) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, о зо (ії) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і (м) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром їОмкм або менше, або фракцію тонко со дисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, с принаймні, Тм/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек., і використовується за допомогою перетворення в тонкодисперсні частинки з вказаним середнім діаметром частинок або вказану тонкодисперсную фракцію при (7 використанні. со
П.18. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції за п.17, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
П.19. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для « черезлегеневого введення за допомогою інгаляції за п.17, відповідно до якого ліофілізовану композицію з с вміщують в місткість, і тонкодисперсні частинки отримують з допомогою пристрою, який містить елемент, що . здійснює заданий повітряний вплив на ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, і елемент для випуску и?» отриманої ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної композиції з місткості.
П.20. Застосування рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, для виробництва Ліофілізованої композиції, що має наступні властивості, які використовуються для виробництва о порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення: () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, - (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і ко (її) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 1їОмкм або менше, або фракцію 5р Ттонкодисперсних частинок в кількості 1090 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, со принаймні, Тм/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек., і використовується за допомогою перетворення в о тонкодисперсні частинки з вказаним середнім діаметром частинок або вказану фракцію тонкодисперсних частинок під час використання.
П.21. Застосування рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, за п.20, відповідно до в якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
П.22. Застосування рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі за п.20, відповідно до
Ф) якого ліофілізована композиція вміщена в місткість, і тонкодисперсні частинки отримують за допомогою ка пристрою, який містить елемент для здійснення заданого повітряного впливу на ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, і елемент для випуску отриманої ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної бо Композиції з місткості.
Фіг.1 являє собою поперечний переріз порошкового інгалятора (струминний тип 1) згідно з даним винаходом, описаного як перший варіант здійснення. Зверніть увагу, що на кресленнях стрілки вказують потік зовнішнього повітря (також на Фіг.2 і З, наведених нижче).
Крім того, значення різних посилальних номерів є наступними: 1. місткість, Та. стопор, 2. ліофілізована 65 композиція, 3. канал струминної подачі повітря, 4. випускний канал, 5. голчата частина, 6. інгаляційний отвір, 7. елемент для впускання повітря, 8. трубчастий захисний ковпак, 9. елемент подачі стисненого повітря,
10. сильфонний корпус, 11. впускний клапан, 12. впускний отвір, 13. випускний клапан, 14. випускний отвір, 15. з'єднувальний отвір (також на Фіг.2-11, наведених нижче).
Фіг.2 являє собою поперечний переріз порошкового інгалятора (тип 1 для мимовільного вдихання) згідно з даним винаходом, описаного як другий варіант здійснення. Крім того, значення різних посилальних номерів є наступними: 16. всмоктуючий канал, 17. канал для подачі повітря, 18. інгаляційний отвір, 19. елемент для впускання повітря (також на Фіг.3, приведеній нижче).
Фіг.3 являє собою поперечний переріз порошкового інгалятора (тип 2 для мимовільного вдихання) згідно з даним винаходом, описаного як третій варіант здійснення. 70 Фіг.А4 являє собою перспективний вигляд порошкового інгалятора (тип З для мимовільного вдихання) згідно з даним винаходом, описаного як четвертий варіант здійснення. Крім того, значення посилальних номерів є наступними: 21. корпус, 22. затискна частина, 27. кришка, 28. вікно, 32. мундштук, 32а. ковпачок для мундштука, 39. з'єднувач (також на Фіг.5-13, приведених нижче).
Фіг.3 являє собою поперечний переріз вказаного порошкового інгалятора (тип З для мимовільного вдихання). 7/5 Крім того, значення посилальних номерів є наступними: 20. камера корпусу, 21 А. шарнір, 23. направляюча частина, 24. виконавча затискна частина, 26. основний корпус, 29. впускний отвір, 30. контрольний клапан, 31. всмоктуючий отвір, 33. розділова частина, 35. знімач, 36. важіль, 37. пристрій, 39. з'єднувач, 40. шарнір, 41. шарнір (також на Фіг.6-13, наведених нижче).
Фіг.б(а) являє собою поперечний переріз вказаного порошкового інгалятора (тип З для мимовільного 2о вдихання). Фіг.6(р) являє собою вигляд збоку голчатої частини цього порошкового інгалятора. Крім того, значення посилальних номерів є наступними: 16ба. отвір кінця всмоктуючого каналу 16, 17а. отвір кінця каналу 17 подачі повітря, 34. периферійна частина стінки, 42. допоміжний впускний канал, 42а. впускний проріз в розділовій частині 33, 420. впускний проріз в периферійній частині стінки 34, 43. ковпачок, 44. один кінець допоміжного впускного каналу 42, 45. інший кінець допоміжного впускного каналу 42, 46. отвір для випуску сч повітря, 47. стінка (також на Фіг.7-13, наведених нижче).
Фіг.7-140 являють собою вигляд в розрізі для пояснення роботи вказаного порошкового інгалятора (тип З для і) мимовільного вдихання). Посилальний номер 25 означає отвір для зняття/вставки.
Фіг.11 являє собою перспективний вигляд порошкового інгалятора (тип 4 для мимовільного вдихання), який є іншим варіантом здійснення згідно з даним винаходом . Посилальний номер 48 означає оператора. о зо Фіг.12 являє собою перспективний вигляд порошкового інгалятора (тип 5 для мимовільного вдихання) іншого варіанту здійснення згідно з даним винаходом. Посилальний номер 49 означає оператора. со
Фіг.13 являє собою перспективний вигляд порошкового інгалятора (тип 5 для мимовільного вдихання) іншого с варіанту здійснення згідно з даним винаходом . Посилальний номер 49 означає оператора. (1) Ліофілізована композиція --
Ліофілізована композиція згідно з даним винаходом являє собою композицію, яка приготована в со непорошкоподібній формі за допомогою заповнення рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, в місткість, і потім її ліофілізації. Ліофілізована композиція готується шляхом ліофілізації рідкої композиції в нерозчиненій формі, що містить, переважно, одну або велику кількість доз активних інгредієнтів, і, особливо, переважно, однократну дозу ефективної дози активних інгредієнтів. «
Ліофілізована композиція згідно з даним винаходом готується шляхом відбору складу (типи і кількості з с активного інгредієнта і носій, що використовується разом з активним інгредієнтом) рідкої композиції такого, що індекс дезінтеграції приготованої ліофілізованої композиції становить 0,05 або більше, і, таким чином, ;» Ліофілізірованная композиція може бути перетворена в тонкодисперсні частинки з діаметром частинок, придатних для черезлегеневого введення в момент отримання впливу зовнішнього повітря (повітряний вплив, тиск повітряного струменя), що подається (що надходить) в місткість.
Го! Зверніть увагу, що індекс дезінтеграції в даному винаході є важливим параметром ліофілізованої композиції, яка може бути отримана шляхом вимірювання нижчезгаданим способом. - «Індекс дезінтеграції» ко 0,2-О0,бмл суміші, яка містить інгредієнти-мішені, які будуть складати ліофілізовану композицію, 5р заповнюються в місткість, що має діаметр корпусу від 18мм до 2Змм, і здійснюється ліофілізація. Потім, 1,0мл со н-гексана капають обережно вздовж по стінці місткості на отриману непорошкоподібну ліофілізовану композицію. о Перемішування виконується протягом близько 10 секунд при ЗО00Обоб./хв., і потім суміш вміщують в ультрафіолетову камеру з оптичною довжиною шляху їмм і оптичною шириною шляху 1Омм, і відразу вимірюється каламутність при довжині хвилі вимірювання 500нм за допомогою спектрофотометра. Отримана ов Каламутність ділиться на загальну кількість (маса) інгредієнтів, що складають ліофілізовану композицію, і отримане значення визначається як індекс дезінтеграції.
Ф) Тут приклад нижньої межі індексу дезінтеграції ліофілізованої композиції згідно з даним винаходом може ка бути представлений як вказаний індекс дезінтеграції 0,05, переважно, 0,08, більш переважно, 0,09, навіть більш переважно, 1,0, ще більш переважно, 0,11, набагато більш переважно, 0,12, і особливо 0,13 є переважним. во Крім того, не існує окремого обмеження по верхній межі індексу дезінтеграції ліофілізованої композиції згідно з даним винаходом, але приклад може бути представлений як 1,5, переважно, 1, більш переважно, 0,9, навіть більш переважно, 0,8, і ще більш переважно, 0,7. Особливо, 0,6 є переважним, і 0,5 є більш переважним.
Ліофілізована композиція згідно з даним винаходом, переважно, має індекс дезінтеграції в діапазоні від нижньої межі до верхньої межі, вибираний на вимогу з вказаних значень, задаючи індекс дезінтеграції, 65 принаймні, 0,05. Конкретними прикладами діапазону індексу дезінтеграції є 0,05-1,5; 0,08-1,5; 0,09-1,0; 0,1-0,9; 0,10-0,8; 0,1-0,7; 0,1-0,6 і 0,1-0,5.
Крім того, переважно готувати ліофілізовану композицію згідно з даним винаходом в непорошкоподібній формі у вигляді кеку за допомогою ліофілізації. У даному винаході частина ліофілізованої непорошкоподібної композиції, сухий залишок, отриманий за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить активні інгредієнти, звичайно називається "ліофілізованим кеком". Однак, навіть якщо в кеку з'являться тріщини, кек розпадеться на велику кількість великих шматків, або частина кеку перетвориться в порошок під час процесу ліофілізації або під час подальшої обробки, цей кек все ще розглядають як непорошкоподібну ліофілізовану композицію, яка є предметом згідно з даним винаходом, більш конкретно, як ліофілізована композиція, що має непорошкоподібну форму у вигляді кеку при якій результати даного винаходу не гіршають. 70 Як описувалося вище, ліофілізована композиція згідно з даним винаходом готується за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і має індекс дезінтеграції 0,05 або більше, і непорошкоподібна форма у вигляді кеку перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 1Омкм або менше, або фракцією тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, м/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. на основі властивостей, притаманних ліофілізованій композиції з представленим індексом дезінтеграції.
Переважною ліофілізованої композицією є така композиція, в якої при отриманні вказаного повітряного впливи, середній діаметр частинок стає 10 мікрон або менше і, переважно, 5 мікрон або менше, або тонкодисперсна фракція становить 1095 або більше, переважно, 20 або більше, більш переважно, 25 або більше, ще більш переважно, 30 або більше і, особливо більш переважно, 35 або більше.
Як описувалося вище, повітряний вплив, що застосовується на ліофілізовану композицію, не обмежується, оскільки він створюється повітрям з швидкістю, принаймні, Тм/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек.
Конкретні приклади повітряного впливу включають вплив, що створюється повітрям з швидкістю м/сек, або більше, переважно, 2м/сек, або більше, більш переважно, бм/сек, або більше і, ще більш переважно, 1Ом/сек, або більше. Тут, не існує обмеження по верхній межі швидкості повітря, але вона, як правило, становить сч
ЗООм/сек., переважно, 25Ом/сек.,, більш переважно, 20Ом/сек, і, ще більш переважно, 15Ом/сек. Швидкість повітря не обмежується доти, поки вона вибирається довільно з діапазону від нижньої межі до верхньої межі; (8) однак, діапазони від 1 до ЗООм/сек., 1 до 25Ом/сек.,, 2 до ЗООм/сек.,, 5 до 25Ом/сек.,, 5 до 200м/сек., 10 до 200м/сек, або 10 до 15Ом/сек, можуть бути дані як приклади.
Приклади повітряного впливу включають повітряний вплив, що створюється повітрям з витратою повітря, як о зо правило, 17мл/сек. або більше, переважно, 20мл/сек. або більше і, більш переважно, 25мл/сек. або більше.
Немає обмеження на верхню межу витрати повітря; однак, витрата повітря звичайно становить 9ООл/хв.або со більше, переважно, 15л/сек.і, ще більш переважно, 4л/сек. Особливо переважним є Зл/сек. Більш конкретно, с витрата повітря не обмежується, оскільки вона вибирається з діапазону від нижньої межі до верхньої межі; однак, приклади такого діапазону включають 17мл/сек.-1І5л/сек., 2Омл/сек.-1Ол/сек., 2Омл/сек.-5л/сек., -- 2Омл/сек.-4л/сек., 20мл/сек.-Зл/сек. і 25мл/сек.-Зл/сек. со
У принципі, немає окремого обмеження на активні інгредієнти, що використовуються в даному винаході, активний інгредієнт є речовиною, що володіє певною фармакологічною активністю (фармакологічно активна речовина: що надалі розглядається як лікарський засіб), яка може використовуватися як інгредієнти для порошкової інгаляції через черезлегеневе введення; проте, лікарські засоби з низькою молекулярною масою і «
Лікарські засоби з високою молекулярною масою можуть бути використані як конкретні приклади. Такі лікарські з с засоби з високою молекулярною масою включають фізіологічно активні речовини такі, як білки (включаючи . пептиди або поліпептиди), наприклад, ферменти, гормони, антитіла і т.д., нуклеїнові кислоти (включаючи гени і и? КДНК), РНК і ним подібні.
Крім того, що стосується хвороби, для лікування якої потрібний лікарський засіб, може розглядатися як терапія всього організму, так і локальна терапія в залежності від конкретного випадку. о Приклади лікарських засобів з низькою молекулярною масою включають, наприклад, гідрокортизон, преднізолон, триамцинолон, дексаметазон, бета-метазон, беклометазон, флутиказон, мометазон, будезонід, - салбутамол, салметерол, прокатерол, бупренорфіну гідрохлорид, апоморфін, таксол і антибіотики такі, як
ГІ тобраміцин.
Приклади лікарських засобів з високою молекулярною масою (фізіологічно активні речовини такі, як білки і со нуклеїнові кислоти) включають, наприклад, інтерферони (о, р, у), інтерлейкіни (наприклад, інтерлейкін-1. 2, о 3, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і т.д.), антитіло анти-інтерлейкін-1у, рецептор інтерлейкін-1, рецептор антагоніст інтерлейкін, рецептор інтерлейкін-4, антитіло анти-інтерлейкін-2, рецептор антитіло анти-інтерлейкін-б, антагоніст інтерлейкін-б, антитіло анти-інтерлейкін-8, рецептор антагоніст гемокін, рецептор /анти-інтерлейкін-7, антитіло анти-інтерлейкін-7, антитіло анти-інтерлейкін-5, рецептор інтерлейкін-5, антитіло анти-інтерлейкін-9, рецептор інтерлейкін-9, антитіло анти-інтерлейкін-10, рецептор о інтерлейкін-10, антитіло анти-інтерлейкін-14, рецептор інтерлейкін-14, антитіло анти-інтерлейкін-15, рецептор ко інтерлейкін-15, рецептор інтерлейкін-18, антитіло анти-інтерлейкін-18, оеритропоетин (ЕРО), похідні еритропоетину, гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (0-С5БЕ), гранулоцитарно-макрофагальний бо колонієстимулюючий фактор (ЗМ-С5Е), макрофагальний колонієстимулюючий фактор (М-С5БЕ), кальцитонін, інсулін, похідні інсуліну (ізРго, МомоКарії, НОЕ9О1, ММ-304 і т.д.), інсулінтропін, інсуліноподібний фактор росту, глюкагон, соматостатин і його аналоги, вазопресин і його аналоги, амілін, людський гормон росту, рилізинг-о-рмон лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючий гормон, рилізинг-фактор гормону росту, паратиреоїдний гормон, фактор росту клітин ендотелію, тромбоцитарний фактор росту, фактор росту 65 Кератиноцитів, епідермальний фактор росту, фактор росту фібробластів, нейротрофічний фактор мозку, циліарний нейротрофічний фактор, фактор некрозу пухлини (ТМЕ), рецептор ТМ, інгібітор ТМЕ,
черезформуючий фактор росту (ТОР), фактор росту гепатоцитів (НОР), фактор росту нервових волокон (МОБ), фактор росту кров'яних стовбурових клітин, імітатор росту тромбоцитів, натрійуретичний пептид, фактор згортання крові, фактор росту гепатоцитів, присутній в крові (5-СЗ5Е), ліганд РІ ТЗ, моноклональне антитіло, що інгібує агрегацію, тканинний активатор плазміногену і його похідні, супероксиддисмутаза, знеболювальні лікарські препарати, імунодепресанти (наприклад, сандимун, такролімус гідрат і т.д.), раковий репресивний ген ро3, крізьмембренний ген-регулювальник муковісцидозу (СЕТК), інтерферуюча РНК (КМАЇ), містечкова нуклеїнова кислота (ВМА), 9-1 антитрипсин, тромбопоетин (ТРО), метастатин, дезоксирибонуклеаза (ДНкКаза), пролактин, окситоцин, гормон, що вивільняє тиреотропін (ТКН), білок, що підвищує бактерицидну проникність 70. (ВРІ) і вакцинні препарати, наприклад, вакцини проти грипу, вакцини проти СНІДУ, вакцини проти ротавірусу, вакцини проти малярії і вакцини проти туберкульозу такі, як МІЬ72ї.
Може бути використаний один з цих активних інгредієнтів, або два, або більше можуть використовуватися в поєднанні. Потрібно зазначити, що різні пептиди, вказані вище, включають природні поліпептиди, поліпептиди рекомбінантного гена, хімічно синтезовані поліпептиди і т.д.
Ці активні інгредієнти можуть використовуватися у вільній формі або у вигляді їх солей, альтернативно, вони можуть використовуватися в формі, при якій вони зв'язуються різними типами носіїв. Такі носії, зокрема, не обмежені, наскільки активні інгредієнти (наприклад, лікарські препарати з високою молекулярною масою такі, як білки або нуклеїнові кислоти і т.д., лікарські препарати з низькою молекулярною масою) можуть зв'язуватися різними формами адгезії/наявності (адсорбція, абсорбція, клатрація, міжіонна взаємодія і т.д.). Конкретні го приклади носіїв включають структури ліпоїдних мембран, мікрокапсули, циклодекстрини, дендримери, мікросфери, нанокапсули, наносфери і т.д. Структури ліпоїдних мембран включають ліпосоми такі, як одномембранні ліпосоми, багатошарові ліпосоми і т.д.; емульсії типу ОЛУ або М/ОЛМ і т.д., сферичні міцели, (рубчасті) перетягнуті міцели, речовина з шаруватою структурою і т.д.
Загалом, дендримери є молекулами з трьохвимірною формою такою, що молекулярні ланцюжки рівномірно (су
Відгалужуються зовні від центра, симетрично розташованого відповідно до встановленого принципу.
Дендримери, як правило, мають сферичну структуру з пустотами для взяття в їх капсули лікарських засобів і, о таким чином, можуть служити як нанокапсули. Відомі нижченаведені способи капсулювання лікарських препаратів в дендримери: (1) використання взаємодій внутрішньої частини дендримера і лікарських засобів (гідрофобні взаємодії, електростатичні взаємодії і т.д.) або (2) утворення щільної структури оболонки на Га») поверхні дендримеру для фізичного захоплення лікарських препаратів (Кегпії Кажапо: Огид Оеїїмегу Зузіет, 17-6, 462-470 (2002))Ї. Суперфект, що використовується в прикладах, складається з активованих молекул дендримера со заданої форми |Тапо.М.Х, Кедетапп, С.Т. апа згоКа, Ог. Е.С: Іп міго депе деїмегу Бу дедгадей роїзуатідоатіпе с депагітегв. Віосопіпдаге Спет. 7, 703 (1996)). Ці молекули мають структуру, що відгалужується від центра, і мають позитивно заряджені аміни на кінцях гілки з тим, щоб взаємодіяти з (негативно зарядженими) фосфатними (77
Зз5 групами нуклеїнових кислот. Суперфект наділений властивістю з'єднувати ДНК або РНК так, що ДНКабо РНК с можна без великих зусиль вводити в клітини.
Переважно, носії включають ліпосоми, дендримери, ретровірусні вектори, аденоасоційовані вірусні вектори, лентивірус, вірусний вектор простого герпесу, НМУ (Зепдаії вірус) - ліпосома (наприклад, оболонковий переносник, комплект НМ). «
Такі носії, як ліпідні мембранні структури або дендримери і інш. широко використовуються для введення шщ с чужих генів в клітини. Ліпосоми для перенесення генів і дендримери для перенесення генів також можуть бути й використані в даному винаході тим же способом, і доступні у великих кількостях. «» Зокрема, діаметр частинок (геометричний середній діаметр частинок: динамічне розсіяння світла або дифракція лазерних променів/розсіяння) носіїв не обмежений, оскільки він становить їОмкм або менше, і, переважно, 5мкм або менше. Взагалі кажучи, ліпосоми або емульсії мають, наприклад, діаметр частинок о (геометричний середній діаметр частинок: динамічне розсіяння світла або дифракція лазерних променів/розсіяння) від 5Онм до декількох мікрометрів, і сферичні міцели мають діаметр частинок від 5 до 5Онм. - Для вимірювання геометричного середнього діаметра частинок динамічне розсіяння світла, в основному, ка використовується для визначення розподілу частинок з розмірами в декілька десятків нанометрів і дифракція променів/розсіяння використовується для десяти або більше мікрон. Для визначення розподілу частинок з бо розміром, що входить в діапазон від сотень нанометрів до декількох мікрон може бути використаний будь-який о метод.
Спосіб зв'язування активних інгредієнтів (наприклад, нуклеїнових кислот, таких, як гени і т.д.) в носіях обмежений незначно. Наприклад, коли використовується ліпідна мембранна структура, активні інгредієнти прилипають, щоб розміститися в мембрані, до поверхні мембрани, внутрішньої частини мембрани, внутрішньої частини ліпідного шару або поверхні ліпідного шару мембранної структури. іФ) Приклади способів отримання зв'язаних форм включають спосіб додання водного розчинника до висушеної ко суміші носія, такої як ліпідна мембранна структура і т.д., і активним інгредієнтам (гени і т.д.), і потім перетворюють їх в емульсію за допомогою емульгатора такого, як гомогенізатор або йому подібним; спосіб бо розчинення носія, подібного до мембранної структури за допомогою органічного розчинника і випаровування розчинника для отримання висушеної речовини, і потім, додання водного розчинника, що містить гени, до отриманої висушеної речовини і перетворення суміші в емульсію; спосіб додання водного розчинника, що містить активні інгредієнти (гени і т.д.) до носія такого, як речовини з мембранною структурою, дисперговані у водному розчинники; і спосіб додання водного розчинника, що містить активні інгредієнти (гени і т.д.), до б5 висушеної речовини, отриманої шляхом диспергування носіїв таких, як речовина мембранної структури, у водному розчиннику і, потім, їх висушування Інерозглянута патентна публікація Японії Мо2001-025921.
Розмір (діаметр частинок) можна контролювати за допомогою способу виконання екструзії (екструзія-фільтрація) при високому тиску з мембранним фільтром, що має однаковий діаметр пор, або за допомогою способу, в якому використовується екструдер (|нерозглянута патентна публікація Японії /Мо1994-238142).
Ліофілізована композиція згідно з даним винаходом виходить шляхом ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти (включаючи вказані активні інгредієнти) в нерозчиненій формі. У цьому описі "нерозчинена форма" означає стан, при якому інгредієнти ні точно розчинені, ні змішані в розчинники, що складає рідку композицію. Така "нерозчинена форма" включає стан, при якому тверді речовини в розчинники можуть бути 7/0 Виявлені різними способами. Більш конкретно, як приклад, можна згадати про випадок, коли тверді речовини, що мають середній геометричний діаметр частинок (динамічне розсіяння світла або дифракція лазерних променів/розсіяння) О0,01мкм або більше, переважно, 0,05мкм або більше, більш переважно, 0,1мкм або більше, ще більш переважно, 0,2мкм або більше, набагато більш переважно, 0О,5мкм або більше, можуть бути виявлені.
Відповідно до мети згідно з даним винаходом середній геометричний діаметр частинок (динамічне розсіяння /5 бвітла або дифракція лазерних променів/розсіяння) цих твердих частинок визначається таким чином, що його верхня межа становить 20мкм або менше, переважно, 15мкм або менше, більш переважно, 1О0мкм або менше.
Більш конкретно, "нерозчинена форма" згідно з даним винаходом включає стан, при якому тверді речовини, що мають геометричний середній діаметр частинок (динамічне розсіяння світла або дифракція лазерних променів/розсіяння) від 0,01 до 20мкм, 0,05 до 15мкм, 0,1 до 15мкм, 0,2 до 15мкм, 0,5 до 15мкм, 0,5 до 1Омкм, 0,1 до 1Омкм або 0,2 до 1Омкм знаходяться в розчиннику і можуть бути виявлені різними способами. "Нерозчинена форма" включає наступні приклади: стан, при якому інгредієнти не повністю розчинені в розчинники і перенасичені; і стан, при якому інгредієнти не розчинені в розчинники і, більш конкретно, активні інгредієнти, які не розчиняються або складнорозчинні в розчинники, знаходяться в суспендованому стані або каламутному в розчинники. Нерозчинена форма може бути оцінена шляхом вимірювання каламутності с Зразка, але може бути також оцінена за допомогою способів контролю розподілу розміру частинок нерозчиненої о речовини в розчинники за допомогою пристрою вимірювання розподілу розміру частинок.
В даному описі інгредієнти в нерозчиненій формі характеризують не тільки випадок, коли активні інгредієнти або носій, який буде описаний нижче, самі не розчиняються в розчиннику, але також випадок, коли активні інгредієнти розчиняються в розчиннику і зв'язуються з таким носієм, як вказаними ліпосоми, о зо Мікрокапсули, циклодекстрини, дендримери і т.д. в той час як такий носій, як ліпосом і т.д., не розчиняється в розчиннику. Тип інгредієнтів не обмежений, оскільки інгредієнти знаходяться в розчиненій формі і можуть со бути активними інгредієнтами, носії, які змішуються в рідкій композиції з активними інгредієнтами або іншим с інгредієнтом (який буде описаний нижче).
Розчинник, що складає рідку композицію з інгредієнтами, особливим чином не обмежений і може включати -- ізотонічний розчин, такий як вода, фізичний сольовий розчин і т.д., культуральне середовище, буферні розчини со і т.д. Органічні розчинники можуть міститися в розчиннику, задаючи кінцевий продукт (ліофілізована композиція для черезлегеневого введення), який не буде здійснювати шкідливий вплив на людський організм. Такі органічні розчинники включають метанол, етанол, ізопропанол, ацетон, етиленгліколь і ним подібні.
Ліофілізована композиція згідно з даним винаходом може містити один активний інгредієнт або активний « інгредієнт і носій, поки кінцеві продукти задовольняють вказаному індексу дезінтеграції, або може бути з с доданий відповідний носій. У випадку використання носія крім активного інгредієнта, немає окремих обмежень на тип і кількість носія, що використовується, оскільки кінцева ліофілізована композиція, що містить носій з ;» активними інгредієнтами, яка виходить шляхом ліофілізації рідкої композиції в нерозчиненій формі, задовольняє наступним властивостям (1)-(іїї): (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку,
Го! (і) має індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і (її) перетворюється в тонко дисперсні частинки зі середнім діаметром ТОмкм або менше, або фракцію - тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, ко принаймні, м/сек. і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. і досягаються результати згідно з даним винаходом 5р (перетворення в тонкодисперсні частинки). Ці носії, як правило, що використовуються для ліофілізації, можуть со використовуватися довільно і при необхідних кількостях. о Конкретні приклади носія включають гідрофобні амінокислоти такі, як валин, лейцин, ізолейцин і фенілаланін, а також їх солі і аміди; гідрофільні амінокислоти такі, як гліцин, пролін, аланін, аргінін і глутамінова кислота, а також їх солі і аміди; похідні амінокислот; і дипептиди, трипептиди або ним подібні, маючі дві або більше за одну і ту ж або різну з вказаних амінокислот, а також солі і аміди. Одна з них може використовуватися одна, або дві або більше можуть використовуватися в поєднанні. Тут, приклади солей (Ф, амінокислоти або пептиду включають солі з лужним металом таким, як натрій або калій або лужноземельним ка металом таким, як кальцій і солі домішки з неорганічною кислотою, такою як фосфорна кислота або соляна кислота або органічна кислота така, як сульфонова кислота, тоді як приклади амідів включають І -лейцин амід бо Гідрохлорид. Крім того, амінокислота на відміну від о-амінокислоти може бути використана як носій. Приклади такої амінокислоти включають р-аланін, у-аміномасляну кислоту, гомосерин і таурин.
Інші приклади носіїв включають моносахариди такі, як глюкоза; дисахариди такі, як сахароза, мальтоза, лактоза і трегалоза; цукрові спирти такі, як маніт; олігосахариди такі, як циклодекстрин; полісахариди такі, як декстран 40 і пулулан; полігідридні спирти такі, як поліетиленгліколь; і натрієві солі жирних кислот такі, 65 як натрієвий капрат. Один з цих носіїв може використовуватися один, або два або більше можуть використовуватися в поєднанні.
Відносно вказаних носіїв, конкретні приклади носіїв, які переважні для ефективного введення активного інгредієнта в легені, включають гідрофобні амінокислоти такі, як ізолейцин, валін, лейцин і фенілаланін, а також їх солі і аміди; гідрофобні дипептиди такі як лейцил-валін, лейцил-фенілаланін |і фенілаланіл-ізолейцин; і гідрофобні трипептиди такі, як лейцил-лейцил-лейцин і лейцил-лейцил-валін. Один з цих носіїв може використовуватися один, або два або більше можуть використовуватися в поєднанні.
У випадку у-інтерферону, переважно, використати основні амінокислоти, а також їх солі і аміди, основні дипептиди і основні трипептиди в поєднанні з гідрофобними амінокислотами і їх солями і амідами, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди з точки зору перетворення в тонкодисперсні частинки і стабільності 7/0 препарату. Основні амінокислоти включають аргінін, лізин, гістидін і його солі. Переважно поєднання фенілаланіну і аргініну гідрохлориду або поєднання фенілаланіну, лейцину і аргініну гідрохлориду.
Не існують окремі обмеження на пропорцію активного інгредієнта(ів) (лікарський засіб(засоби)) змішаного з ліофілізованою композицією; проте, прикладами вмісту є 20мг або менше, переважно 1Омг або менше, більш переважно, 5мг або менше, ще більш переважно, 2мг або менше, особливо переважно, 1мг або менше.
Крім того, не існують окремі обмеження на пропорцію змішування носія(їів), задаючи кінцеву ліофілізовану композицію, яка задовольняє вказаним властивостям (І1)-(ії); проте, як норма для 10095 ліофілізованої композиції, діапазон звичайно коливається від 0,1 до «100 масових 95, переважно, від 1 до «100 масових 95, більш переважно, від 10 до «100 масових 95, особливо переважно, від 20 до «100 масових 905.
Потрібно зазначити, що в доповнення до вказаних інгредієнтів ліофілізована композиція, яка є предметом
Згідно з даним винаходом, може змішуватися з різними допоміжними речовинами, наприклад, для стабілізації активного інгредієнта(ів) в розчині перед сушінням, для стабілізації активного інгредієнта(ів) в розчині після сушіння або для запобігання прилипанню активного інгредієнта(ів) до місткості, задовольняючи вказаним властивостям (1)-(іїї) і результати згідно з даним винаходом не гіршають. Наприклад, ліофілізована композиція може містити альбумін людської сироватки, неорганічні солі, поверхнево-активні речовини, буфери і т.д. Може с
Використовуватися широкий діапазон поверхнево-активних речовин, незалежно від того, чи є вони аніонними поверхнево-активними речовинами, катіоноактивними поверхнево-активними речовинами або неійонними о поверхнево-активними речовинами за умови, що вони є поверхнево-активними речовинами, які звичайно використовуються в лікарських препаратах. Переважними прикладами є неіонні поверхнево-активні речовини такі, як ефір жирної кислоти поліоксіетиленсорбіту і (наприклад, поверхнево-активні речовини типу Твін) і Га»)
З3о сорбіттриоліт.
Спосіб ліофілізації рідкої композиції, яка містить такі активні інгредієнти і інші інгредієнти, не має со окремого обмеження, і спосіб ліофілізації, як правило, що використовується для приготування звичайного Га ліофілізованого препарату (ліофілізована композиція) такого, як ін'єкційний розчин, який розчиняється під час використання, може бути використаний. Не існує ні яких обмежень, і спосіб швидкої ліофілізації, якщо - необхідно, можна здійснювати шляхом відповідної зміни умов його ліофілізації. Ге)
Ліофілізована композиція згідно з даним винаходом може бути перетворена в тонкодисперсні частинки, придатні для черезлегеневого введення, за допомогою введення повітряного впливу заданої величини. Таким чином, ліофілізована композиція згідно з даним винаходом може використовуватися як так званий початковий препарат для порошкоподібного препарату в черезлегеневому введенні, яка придатна для створення « порошкового препарату в черезлегеневому введенні (ліофілізована композиція для створення порошкоподібного (у с препарату в черезлегеневому введенні). й Ліофілізована композиція, що є метою згідно з даним винаходом, розглядається в конкретних варіантах "» здійснення, визначених в наступних пунктах: 101. Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення має наступні властивості (1)-(іїї): (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, о (і) має індекс дезінтеграції 0,05 або більше, і (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію - тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, ка принаймні, м/сек. і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. 102. Ліофілізована композиція за п.101, в якій індекс дезінтеграції становить 0,05-1,5. бо 103. Ліофілізована композиція за п.101, яка перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім о діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, 2м/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. 104. Ліофілізована композиція за п.101, яка перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1096 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря в діапазоні від 1 до ЗООм/сек, і витратою повітря, (Ф, принаймні, 17мл/сек. ко 105. Ліофілізована композиція за п.101, яка перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при бо отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, м/сек, і витратою повітря, принаймні, 2Омл/сек. 106. Ліофілізована композиція за п.101, яка перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, тТм/сек, і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 1Бл/сек. 65 107. Ліофілізована композиція за п.101, яка перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 5 мікрон або менше, або фракцію дрібнодисперсних частинок в кількості 2095 або більше при отриманні повітряного впливу. 108. Ліофілізована композиція за п.101, що містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою. 109. Ліофілізована композиція за п.101, що містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою, такою як білок, пептид або ним подібний. 110. Ліофілізована композиція за п.109, що зберігається в місткості, що містить нуклеїнову кислоту як активний інгредієнт. 111. Ліофілізована композиція за п.108, що містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою 7/0 молекулярною масою і, принаймні, одна речовина, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди, як носій. 112. Ліофілізована композиція за п.109, що містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою, такою як білок, пептид або ним подібний і, принаймні, одна речовина, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди, як носій. 113. Ліофілізована композиція за п.111, що містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою і, принаймні, одна речовина, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди як носій. 114. Ліофілізована композиція за п.112, відмінна вмістом як активний інгредієнт лікарського засобу з високою молекулярною масою такого, як білок, пептид або ним подібний і, принаймні, однієї речовини, вибраної
З групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди як носій. 115. Ліофілізована композиція за п.101, що є розчинною у воді. 116. Ліофілізована композиція за п.101, що містить однократну дозу активного інгредієнта. 117. Ліофілізована композиція за п.101, що є ліофілізованої композицією для черезлегеневого введення, отриманою за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі і має сч ов наступні властивості (1)-(ІЇї): (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, і) (ії) має індекс дезінтеграції в діапазоні від 0,05 до 1,5 і (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря в о зо діапазоні від 1 до ЗО0Ом/сек, і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек. 118. Ліофілізована композиція за п.117, де швидкість повітря складає від 1 до 25Ом/сек. со 119. Ліофілізована композиція за п.117, де витрата повітря складає від 20мл/сек. до 1Ол/сек. с (2) Спосіб виробництва порошкоподібного препарату
Крім того, даний винахід відноситься до способу виробництва порошкоподібного препарату, що містить --
Зз5 Тонкодисперсні частинки з діаметром, придатним для черезлегеневого введення (порошкоподібний препарат со для черезлегеневого введення) за допомогою вдихування, шляхом перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки. Виробничий спосіб може бути здійснений в місткості, що містить ліофілізовану композицію в непорошкоподібній формі, за допомогою використання заданого повітряного впливу. «
Конкретно, спосіб виробництва порошкоподібного препарату згідно з даним винаходом може бути здійснений ств) с за допомогою використання повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, Ім/сек, і витратою повітря, . принаймні, 17мл/сек., на непорошкоподібну ліофілізовану композицію згідно з даним винаходом з індексом и?» дезінтеграції, принаймні, 0,05, яку отримують за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, як було детально описано в приведеному вище розділі (1). Таким чином, з непорошкоподібної ліофілізованої композиції можна отримати порошкоподібний препарат зі середнім діаметром
Го! частинок 10 мікрон або менше, переважно, 5 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше, переважно, 2095 або більше, більш переважно, 2595 або більше, ще більш переважно, - 3090 або більше і, особливо, 3595 або більше.
ГІ Як тут було прийнято, середній діаметр тонкодисперсних частинок означає середній діаметр частинок, як 5ор правило, прийнятий у виробництві, отриманням коштів, що займається для інгаляції. Зокрема, середній діаметр со частинок не є середнім геометричним діаметром частинок, а є середнім аеродинамічним діаметром частинок о (середнім масовим аеродинамічним діаметром, ММА), якщо не обумовлене протилежне. Середній аеродинамічний діаметр частинок можна виміряти стандартним способом. Наприклад, середній масовий аеродинамічний діаметр можна виміряти, використовуючи гранулометричний вимірник, оснащений повітряним дв дихальним апаратом, який є моделлю штучної легені |виготовлений фірмою АтпПегві Ргосевзз Іпзігитепі, Іпс.,
СШАЇ, двохступеневим імпінжером |С.МУ/. НаїМмопй апа 0.0. УУевітогеіїапа: 3. Рпагт. РІагтасої., 39, 966-972
Ф) (1987) 0.85. Раїепі Моб153224), багатоступінчастим рідинним імпінжером, імпактором Мафіє-МіШег, каскадним ка імпактором Апдегзеп або ним подібним. Крім того, В.ОіІвззоп і інш. повідомили, що попадання частинок в легені збільшується при збільшенні пропорції частинок зі середнім масовим аеродинамічним діаметром 5мкм або бо менше |В.ОіІввоп і інш.: Кезрігаюгу Огид Оеїїмегу М, 273-281 (1996)). Фракція тонкодисперсних частинок, доза тонкодисперсних частинок або ним подібне, як було виміряно за допомогою двохступеневого імпінжера, рідинного багатоступінчастого імпінжера, імпактора Магріе-МіМПег, каскадного імпактора Апдегзеп або ним подібним, діє як спосіб оцінки кількості, яке може бути доставлене в легені.
Виробничий спосіб згідно з даним винаходом може бути здійснений за допомогою заповнення в місткість 65 рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, утворення непорошкоподібної ліофілізованої композиції за допомогою ліофілізації рідкої композиції в нерозчиненій формі і введення повітряного впливу,
встановленого вище, на утворену ліофілізовану композицію за допомогою подачі повітря в місткість, що містить отриману композицію. У цьому випадку процес ліофілізації і процес перетворення порошку в препарат, можуть бути здійснені в тій же самій місткості, що дозволить уникнути втрат або забруднення, що відбуваються внаслідок розділення.
Спосіб введення повітряного впливу на ліофілізовану композицію не обмежений; однак, переважно, використовується порошковий інгалятор, який буде описаний в розділі (3).
Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом також характеризується тим, що хворий, що застосовує порошкоподібний препарат, може сам приготувати 70 порошкоподібний препарат для черезлегеневого введення під час використання (інгаляції) за допомогою перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в місткість, в тонкодисперсні частинки з діаметром частинок, придатним для черезлегеневого введення.
Спосіб виробництва порошкоподібного препарату згідно з даним винаходом розглядається в конкретних варіантах здійснення, визначених в наступних пунктах: 201. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, що включає: подачу повітря в місткість для впливу на ліофілізовану композицію з швидкістю повітря, принаймні, 1 л/сек. і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. за допомогою пристрою, що здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію, що знаходиться в місткості, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше; ліофілізована композиція, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, має наступні властивості: (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (ї) має инденкс дезінтеграції в діапазоні 0,05 або вище, і сч (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу. і) 202. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, відповідно до якого ліофілізована композиція, вміщена в місткість, містить однократну дозу активного інгредієнта. 203. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, відповідно до о зо якого приготовані тонкодисперсні частинки мають середній діаметр 5 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок 2095 або більше. со 204. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, відповідно до с якого індекс дезінтеграції ліофілізованої композиції знаходиться в діапазоні від 0,05 до 1,5. 205. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, відповідно до --
Зв ЯКОГО ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою. со 206. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білок, нуклеїнова кислота або ним подібний. 207. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, відповідно до «
ЯКОГО ліофілізована композиція, що зберігається в місткості, містить нуклеїнову кислоту. з с 208. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.205, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою з і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди.. 209. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.206, відповідно до
Го! якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова кислота або ним подібний і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, - що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. ко 210. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.208, відповідно до 5ор якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою со і, принаймні, одна речовина, вибрана з групи як носій, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні о дипептиди і гідрофобні трипептиди. 211. Спосіб виробництва порошкового препарату для черезлегеневого введення за п.209, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, в ЯК білки, нуклеїнова кислота або ним подібний і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди. (Ф) 212. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, відповідно до ка якого ліофілізована композиція є водорозчинною. 213. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, що є во способом перетворення ліофілізованої композиції в тонкодисперсні частинки в місткості з об'ємом від 0,2 до 5Омл. 214. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, здійснюваний за допомогою пристрою, який містить елемент, що здійснює повітряний вплив з швидкістю повітря, принаймні, 2м/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. на ліофілізовану композицію в місткості, і подаючому 65 повітрю, що надає вплив в місткості, що вміщає ліофілізовану композицію. 215. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, здійснюваний за допомогою пристрою, який містить елемент, що здійснює повітряний вплив з швидкістю повітря в діапазоні від 1 до ЗООм/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. на ліофілізовану композицію в місткості, їі подаючому повітрю, що надає вплив в місткості, що містить ліофілізовану композицію. 216. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, здійснюваний за допомогою пристрою, який містить елемент, що здійснює повітряний вплив з швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек, і витратою повітря, принаймні, 2Омл/сек. на ліофілізовану композицію в місткості, і подаючому повітрю, що надає вплив в місткості, що містить ліофілізовану композицію. 217. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, здійснюваний /о за допомогою пристрою, який містить елемент, що здійснює повітряний вплив з швидкістю повітря, принаймні,
Тл/сек. і витратою повітря в діапазоні від 1/мл/сек. до 15л/сек. на ліофілізовану композицію в місткості, і подає повітря, що надає вплив в місткості, що містить ліофілізовану композицію. 218. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, що характеризується перетворенням ліофілізованої композиції в тонкодисперсні частинки з використанням 7/5 порошкового інгалятора п.301 або 302, описаного в розділі (3) Порошковий інгалятор як пристрій. 219. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.218, що характеризується перетворенням ліофілізованої композиції в тонкодисперсні частинки з використанням порошкового інгалятора за п.309, описаного в розділі (3) Порошковий інгалятор як пристрій. 220. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.218, що є способом виробництва порошкоподібного препарату, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою порошкового інгалятора за п.301, описаного в розділі (3) Порошковий інгалятор, відповідно до якого кількість повітря, що подається у вказану місткість, кожний раз з використанням порошкового інгалятора, складає від 5 до 100мл. 221. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.417, що є сч способом виробництва порошкоподібного препарату, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою порошкового інгалятора за п.302, описаного в розділі і) (3) Порошковий інгалятор, відповідно до якого витрата повітря при вдиханні з інгаляційного отвору з використанням порошкового інгалятора, складає від 5 до ЗООл/хв. 222. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.201, що включає: о зо подачу повітря в місткість для введення повітряного впливу з швидкістю повітря в діапазоні від 1 до
ЗООм/сек, і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек. на ліофілізовану композицію, за допомогою со пристрою, що застосовує вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію в місткості, с перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше; -- ліофілізована композиція, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти со в нерозчиненій формі, має наступні властивості: (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (ії) має індекс дезінтеграції в діапазоні від 0,05 до 1,5, і (ії) стає дрібнодисперсними частками зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонко « дисперсних частинок в кількості 10905 або більше при отриманні повітряного впливу. шщ с 223. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.222, відповідно до . якого ліофілізована композиція, вміщена в місткість, містить однократну дозу активного інгредієнта. и? 224. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.222, відповідно до якого швидкість повітря складає від 1 до 25О0м/сек. 225. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.222, відповідно до
Го! якого витрата повітря складає від 20мл/сек. до 1Ол/сек. (3) Порошковий інгалятор, що використовується для виробництва порошкоподібного препарату для - черезлегеневого введення згідно з даним винаходом, є пристроєм для перетворення ліофілізованого препарату ко (ліофілізованої композиції), вміщеного в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки в Місткості, і, крім того, що дає можливість користувачеві вдихати порошкоподібний препарат. со За допомогою включення (1) елемента, що здійснює повітряний вплив на непорошкоподібну ліофілізовану о композицію в мірі, при якій ліофілізована композиція може бути перетворена в тонкодисперсні частинки, і (2) елемента, що забезпечує подачу непорошкоподібної ліофілізованої композиції, перетвореної в тонкодисперсні частинки, користувачеві під час вдихання, пристрій може здійснювати як перетворення ліофілізованої композиції дв В тонкодисперсні частинки, так і подачу порошкоподібної композиції користувачеві під час інгаляції. Потрібно зазначити, що елемент (1) може бути також використаний як елемент подачі повітря з вказаним повітряним
Ф) впливом в місткість, що вміщає ліофілізовану композицію. Крім того, елемент (2) також може бути використаний ка як елемент для випуску з місткості порошкоподібного препарату, перетвореного в тонкодисперсні частинки в місткості. Оскільки пристрій містить ці елементи, в порошковій інгаляційній системі згідно з даним винаходом бо Може бути також використаний або відомий стандартний пристрій, або пристрій, який буде розроблений в майбутньому.
Зокрема, елемент (1) може бути реалізований за допомогою подачі повітря, що надає вплив, як вказувалося вище, в місткості, що містить ліофілізовану композицію. Потрібно зазначити, що елемент (1) може бути перероблений в елемент, що використовує повітряний вплив з швидкістю повітря, принаймні, м/сек, і витратою 65 повітря, принаймні, 17мл/сек. на ліофілізовану композицію в місткості. Використовуючи елемент (2) або за допомогою цього елемента порошкоподібний препарат, приготований в формі, придатній для черезлегеневого введення, може бути використаний за допомогою інгаляції таким користувачем, як пацієнт. Потрібно зазначити, що, наприклад, камера або канал потоку, в яких склад перетворюється в тонкодисперсні частинки або розпилюється, можуть бути надалі передбачені в елементі (2).
Пристрій, про який йде мова, включає порошкові інгалятори струминного типу як в (а), і порошкові інгалятори типу мимовільного вдихання як в (б), описані нижче. (а) Порошковий інгалятор струминного типу: Активний порошковий інгалятор (а-1) Порошковий інгалятор, що використовується для перетворення в тонкодисперсні частинки і інгаляції ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, 70 що містить голчату частину, яка має канал струминної подачі повітря, голчату частину, яка має випускний канал, елемент подачі стисненого повітря, що подає повітря в канал струминної подачі повітря голчатої частини і інгаляційний отвір, що сполучається з випускним каналом, і сформований таким чином, що стопор, який герметизує місткість, проколюється голчатими частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною місткості, і /5 повітря подається в місткість з каналу струминної подачі повітря за допомогою елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні частинки з інгаляційного отвору через випускний канал. (а-2) Порошковий інгалятор, описаний в (а-1), сформований таким чином, що елемент подачі стисненого 2о повітря керується вручну і містить сильфонний корпус з впускним отвором, оснащеним впускним апаратом, і випускним отвором, оснащеним випускним апаратом, і, за допомогою стискання сильфонного корпусу, і, таким чином, відкриваючи випускний клапан в положення, в якому впускний клапан закритий, повітря в сильфонному корпусі подається під тиском в місткість через канал струминної подачі повітря голчатої частини, яка сполучається з випускним отвором, і, за допомогою розціплення сильфонного корпусу під дією пружної сч ов Ппоновлюючої сили в положення, в якому випускний клапан закритий, а впускний клапан відкритий, повітря подається в сильфонний корпус. і) (а-3) Порошковий інгалятор, описаний в (а-1) або (а-2), в якому канал струминної подачі повітря і випускний канал сформовані в одній голчатій частині. (Б) Порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання: Пасивний порошковий інгалятор о зо (6-1) Порошковий інгалятор, що використовується для вдихання тонкодисперсних частинок, отриманих за допомогою перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, со що містить голчату частину, що має всмоктуючий канал, голчату частину, яка має канал подачі повітря і с інгаляційний отвір, що сполучається з всмоктуючим каналом, і сформований таким чином, що в положенні, в якому стопор, що герметизує місткість, проколюється --
Зз5 Голчатими частинами внаслідок тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, повітря в місткості вдихається з /(уу інгаляційного отвору і, одночасно зовнішнє повітря надходить в місткість, де утвориться негативний тиск, через канал подачі повітря, і в результаті ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки під впливом поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні частинки випускаються з інгаляційного отвору через всмоктуючий канал. « (6-2) Порошковий інгалятор, описаний в (Б-1), сформований таким чином, що основна частина ліофілізованої пт) с композиції перетворюється в тонкодисперсні частинки і випускається з інгаляційного отвору за одне вдихання користувача. ;» (6-3) Порошковий інгалятор, описаний в (Б-1) або (р-2), в якому всмоктуючий канал і канал подачі повітря сформовані в одній голчатій частині.
Елементом для подачі повітря в місткість (елемент (1), вказаний вище) може служити елемент для подачі
Го! зовнішнього повітря при нормальному тиску. Немає необхідності використати стиснене повітря від струминного млина або йому подібного. Не існує обмежень на елемент для подачі зовнішнього повітря. Наприклад, у випадку, - коли використовується порошковий інгалятор струминного типу (активний порошковий інгалятор), описаний ко вище, може використовуватися елемент для штучної подачі зовнішнього повітря в місткість за допомогою уприскування. У випадку, коли використовується порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання, може со використовуватися елемент для природної подачі зовнішнього повітря в посудину за допомогою всмоктування о внаслідок утворення негативного тиску в місткості, коли користувач вдихає. Крім того, в попередньому випадку, тобто в порошковому інгаляторі струминного типу, подача зовнішнього повітря в місткість за допомогою штучного уприскування може здійснюватися ручним способом або може здійснюватися автоматичним способом
За допомогою пристрою.
Порошковий інгалятор згідно з даним винаходом незалежно від його типу, тобто чи є він активним
Ф) порошковим інгалятором або пасивним порошковим інгалятором, перетворює ліофілізовану композицію, що ка знаходиться в непорошкоподібній формі в місткості, в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу (тиску струменя) зовнішнього повітря, поданого в (що надійшов) місткість за допомогою елемента подачі повітря. во Наприклад, місткість, що використовується для ліофілізації, може бути використана тут, без обмежень по матеріалу, формі і т.д. Як матеріал, може бути запропонована, наприклад, пластмаса, в основному утримуюча поліолефін, такий як поліетилен, поліпропілен, або полістирол, скло, алюміній і ним подібні. Крім того, як форма, наприклад, можуть бути запропоновані круговий циліндр, форма склянки і багатогранна призма (многокутна піраміда) така, як трикутна призма (трикутна піраміда), квадратна призма (квадратна піраміда), 65 шестикутна призма (шестикутна піраміда) або восьмикутна призма (восьмикутна піраміда).
Для досягнення ефективних результатів, об'єм місткості, що вміщає ліофілізовану композицію, знаходиться в діапазоні від 0,2 до 5Омл, переважно, від 0,2 до 25мл, більш переважно, від 1 до 15мл. Крім того, необхідно використати внутрішній діаметр корпусу місткості від 2 до 100мм, переважно, від 2 до 75мм, більш переважно, від 2 до 5О0мм.
Крім того, кількістю ліофілізованої композиції, вміщеної в місткість, переважно, є кількість, що містить одиничну дозу (однократну дозу) або велику кількість доз, конкретно від 2 до З доз, активного інгредієнта.
Більш переважно, ця кількість, що містить одиничну дозу (однократну дозу) активного інгредієнта. Крім того, конкретна кількість ліофілізованої композиції буде мінятися відповідно до типу і частинки активного інгредієнта, що міститься в ліофілізованої композиції, і вибиратися відповідно до кількостей, які можуть /о Ввдихатися, без конкретного обмеження; проте, кількість в основному становить ЗОмг або менше, переважно, 20мг або менше, більш переважно, 10мг або менше, особливо переважно, 5мг або менше.
Крім того, повітряний вплив, що створюється зовнішнім повітрям, що подається в місткість, визначається витратою повітря, при якій повітря надходить в місткість, принаймні, через одну або велику кількість вдихувань людини, або таким чином створеною швидкістю повітря. Не існує конкретного обмеження на /5 параметри подачі зовнішнього повітря - витрата повітря або швидкість повітря, крім тих, які недопустимі через межу міцності місткості. Звичайно витрата повітря за одне вдихання людини складає від 5 до ЗООл/хв., більш конкретно, від 10 до 20Ол/хв. Крім того, у разі порошкового інгалятора, пристрій може бути використаний таким чином, що кожний раз кількість повітря, що подається складає від 5 до 100мл, переважно, від 10 до 50мл.
Переважно, регулювання можна виконувати таким чином, що повітряний вплив, що створюється швидкістю 2о повітря, принаймні, Тм/сек., застосовується на поверхню ліофілізованої композиції, заповненої в місткість.
Більш переважним повітряним впливом є вплив, що створюється швидкістю повітря, принаймні, 2м/сек., ще більш переважним повітряним впливом є вплив, що створюється швидкістю повітря, принаймні, б5м/сек., і ще більш переважним повітряним впливом є вплив, що створюється швидкістю повітря, принаймні, 1Ом/сек. Тут немає конкретного обмеження по верхній межі повітряного впливу, але повітряний вплив, що створюється с швидкістю повітря ЗООм/сек.,, може бути даний як приклад. Верхньою межею, переважно, є вплив, що створюється швидкістю повітря 25Ом/сек., більш переважно, вплив, що створюється швидкістю повітря 20Ом/сек., (8) ще більш переважний, вплив, що створюється швидкістю повітря 15Ом/сек.
Не існує конкретного обмеження на повітряний вплив, оскільки воно створюється повітрям з швидкістю, довільно вибраною з діапазону від нижньої межі до верхньої межі. Конкретними прикладами є впливи, що о зо бтворюються швидкістю повітря в діапазоні від 17 до ЗООм/сек., від 1 до 25Ом/сек., від 2 до 25Ом/сек., від 5 до 25Ом/сек., від 5 до 200м/сек., від 10 до 20Ом/сек, або від 10 до 15Ом/сек. со
Тут, швидкість повітря, що використовується на ліофілізовану композицію, може бути виміряна, як викладена с нижче. Тобто, для порошкового інгалятора струминного типу, описаного нижче як перший варіант здійснення, передбачений пристрій, в якому повітря, що знаходиться в сильфонному корпусі 10, примусово подається на -- ліофілізовану композицію (ліофілізована композиція у вигляді кеку: надалі також що згадується як со "ліофілізований кек"), заповнений в місткість з каналу З струминної подачі повітря, таким чином, застосовуючи повітряний вплив і випускаючи отримані тонкодисперсні частинки з випускного каналу 4. В цьому випадку витрата повітря, що проходить через канал З струминної подачі повітря, може бути розрахований за допомогою розподілу кількості повітря, що знаходиться в сильфонному корпусі 10, на час, протягом якого, повітря « 470 подається в місткість. Потім, за допомогою розподілу отриманої витрати повітря на площу поперечного перерізу Ше) с каналу, через яке повітря подається в місткість, такого, як канал З струминної подачі повітря, можна розрахувати швидкість повітря, при якій використовується вплив на ліофілізовану композицію (ліофілізований ;» кею).
Швидкість повітря (см/сек.)-витрата повітря (мл-см З/сікти)-площа поперечного перерізу каналу подачі повітря (см). (ее) Особливо, у випадку, наприклад, з порошковим інгалятором струминного типу, сформованим таким чином, - що діаметр каналу струминної подачі повітря становить 1,2мм, діаметр випускного каналу становить 1,8мм і кількість повітря, того, що знаходиться в сильфонному корпусі 10 становить приблизно 20мл, у випадку, коли ко кількість повітря близько 20мл, що знаходиться в сильфонному корпусі 10, примусово подається на бо 50 ліофілізовану композицію в місткості з каналу З струминної подачі повітря протягом близько 0,5сек., витрата повітря становить приблизно 4Омл/сек. Розділивши це значення на площу поперечного перерізу каналу подачі 62 повітря (канал струминної подачі повітря) (0,06х0,06х3,14-0,0113см), отримують 3,54Осм/сек. Швидкість повітря, таким чином, складає близько З5м/сек.
Крім того, для порошкових інгаляторів типу мимовільного вдихання, описаних далі як другий, третій і четвертий варіанти здійснення, прийнятий пристрій, в якому повітря, що поступає з каналу 17 подачі повітря, надає вплив на ліофілізований кек, і потім, отримані тонкодисперсні частинки випускаються з всмоктуючого о каналу 16; діаметри каналу 17 подачі повітря і всмоктуючого каналу 16, таким чином, визначають витрату іме) повітря, що проходить через ці канали. Швидкість повітря, що впливає на ліофілізовану композицію в місткості може, таким чином, бути розрахована за допомогою вимірювання витрати повітря, що проходить через канал 17 60 подачі повітря, і ділення отриманого значення витрати повітря на площу.
Швидкість повітря (см/сек.)-витрата повітря (млесм З/сек.)їплоща поперечного перерізу каналу 17 подачі повітря (см).
Зокрема, витрата повітря, що проходить через канал 17 подачі повітря, може бути розрахована за допомогою установки порошкового інгалятора, що містить місткість, в щілинний отвір пристрою А (двохступеневий імпінжер: бо виготовлений фірмою Соіеу, США), як згадувалося в Європейської фармакопеї |(Тпіга Едйіоп б,ирріетепі 2002,
р.113-115) і з допомогою витратоміра (КОР ОС ОРМ-3).
Наприклад, для порошкового інгалятора типу мимовільного вдихання сформованого таким чином, що діаметр каналу 17 подачі повітря становить 1,99мм і діаметр всмоктуючого каналу становить 1,99мм, у випадку,
Коли витрата повітря, що проходить через канал 17 подачі повітря, виміряний з допомогою витратоміра (КОРГОС ОРМ-3) становив 17,7л/хв., тобто 295мл/сек., швидкість повітря можна отримати шляхом ділення цього значення на площу поперечного перерізу каналу 17 подачі повітря (0,0995х0,0995х3,14-0,031ї1см 7) (9,486бсм/сек., тобто 95м/сек.).
Крім того, принаймні, 17мл/сек. може бути дано як приклад витрати повітря, що застосовується на 70 ліофілізовану композицію, заповнену в місткість. Переважно, витрата повітря становить, принаймні, 2Омл/сек., більш переважно, принаймні, 25мл/сек. Тут не існує обмеження по верхній межі витрати повітря, але як приклад може бути дано 9О0Ол/хв. Ця верхня межа, переважно, становить 15л/сек., більш переважно, 1Ол/сек., ще більш переважно, Ббл/сек,, ще більш переважне, 4л/сек.,, особливо переважне, Зл/сек. Зокрема, витрата повітря повинна знаходиться в діапазоні від нижньої межі до верхньої межі, вибираний з потреби з вказаних значень без 75 конкретного обмеження; проте, 17мл/сек.-1бл/сек., 2Омл/сек.-1Ол/сек., 2Омл/сек.-бл/сек., 2Омл/сек.-4л/сек., 2Омл/сек-Зл/сек. і 25мл/сек.-Зл/сек. можуть бути дані як приклади діапазону.
Крім того, як елемент для підвищення тиску впливу повітря, що подається зовні, порошковий інгалятор, що використовується в даному винаході, може містити елемент для випуску повітря з випускного отвору, як пояснено детально нижче, переважно, з невеликим діаметром каналу, що мався в своєму розпорядженні поруч з ліофілізованої композицією, вміщену на дно місткості, наприклад, голчату частину, що має канал подачі повітря або каналом струминної подачі повітря, як описано далі у варіантах здійснення. Що стосується діаметра випускного отвору каналу, переважний діапазон змінюється відповідно до розміру місткості і т.д. без конкретного обмеження; проте, діаметр може знаходитися в діапазоні від 0,3 до 1Омм, переважно, від 0,5 до
Ббмм, більш переважно, від 0,8 до 5мм, набагато більш переважно, від 1 до 4мм. Ге
Ліофілізована композиція, вміщена в непорошкоподібній формі в місткість, може бути перетворена в о тонкодисперсні частинки за допомогою подачі повітря в місткість. Тут, міра перетворення в тонкодисперсні частинки повинна бути такою, щоб діаметр частинок відповідав черезлегеневому введенню; діаметр частинок 10мкм або менше, переважно, 5мкм або менше можуть бути запропоновані як приклад.
Порошковий інгалятор розкривається в конкретних варіантах здійснення згідно з даним винаходом, ав) визначених в наступних пунктах: 300. Порошковий інгалятор для через легеневого введення, що використовується для перетворення со ліофілізованої композиції в непорошкоподібній формі вміщеній в місткість, в тонкодисперсні частинки за с допомогою повітряного впливу і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою вдихання. - 301. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.300, що є пристроєм, що використовується (ее) для перетворення ліофілізованої композиції в непорошкоподібній формі, вміщеної в місткість, в тонкодисперсні частинки за допомогою повітряного впливу і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою вдихання, « що містить голчату частину, що має канал струминної подачі повітря, голчату частину, що містить випускний 70 канал, елемент подачі стисненого повітря, подаюче повітря в канал струминної подачі повітря вказаної голчатої - с частини і інгаляційний отвір, що сполучається з випускним каналом вказаної голчатої частини, ц який відрізняється тим, що стопор, що герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими ,» частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною вказаної місткості, і повітря подається у вказану місткість через вказаний канал струминної подачі повітря за допомогою вказаного елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану (ее) композицію в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи тонкодисперсні -з частинки, отримані з інгаляційного отвору через вказаний випускний канал. 302. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.300, що є пристроєм, що використовується ко для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою вдихання, бо що містить голчату частину, що має всмоктуючий канал, голчату частину, що має канал подачі повітря і «2 інгаляційний отвір, що сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, який відрізняється тим, що в положенні, в якому стопор, що герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами, внаслідок тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, повітря у вказаній місткості вдихається з інгаляційного отвору, і одночасно у вказану місткість поступає зовнішнє повітря при негативному тиску через вказаний канал подачі повітря, і в результаті вказана ліофілізована композиція о перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні іме) частинки випускаються з інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий канал. 303. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.3З01, який відрізняється тим, що вказана 60 ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки і випускається з вказаного інгаляційного отвору за допомогою струминної подачі повітря у вказану місткість одночасно. 304. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.3З01, який відрізняється тим, що вказана ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки таким чином, що середній діаметр частинок становить 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше, і 65 випускається з вказаного інгаляційного отвору за допомогою струминної подачі повітря у вказану місткість. 305. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.301, в якому вказаний канал струминної подачі повітря і вказаний випускний канал сформовані в одній голчатій частині. 306. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.302, який відрізняється тим, що вказана ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки і випускається з вказаного інгаляційного отвору за одне вдихання користувачем. 307. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.302, який відрізняється тим, що вказана ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки таким чином, що середній діаметр частинок становить 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше, і випускається з вказаного інгаляційного отвору за допомогою вдихання користувачем. 70 308. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.302, в якому вказаний всмоктуючий канал і вказаний канал подачі повітря сформовані в одній голчатій частині. 309. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п. 308, що містить: затискну частину для фіксації місткості, яка герметизується стопором і вміщає ліофілізовану композицію в непорошкоподібній формі у вигляді кеку, який буде перетворений в тонкодисперсні частинки при отриманні 7/5 Повітряного впливу, елемент для введення повітряного впливу на вказану ліофілізовану композицію у вказаній місткості і всмоктування вказаної ліофілізованої композиції в порошкоподібній формі, яка була перетворена в тонкодисперсні частинки за допомогою повітряного впливу, з вказаної місткості, голчата частина, що має всмоктуючий канал для всмоктування вказаної ліофілізованої композиції з вказаної місткості і каналом подачі повітря для подачі зовнішнього повітря у вказану місткість, всмоктуючий отвір, який сполучається з вказаним всмоктуючим каналом вказаної голчатої частини, направляюча частина для напряму вказаної затискної частини в осьовому напрямі вказаної голчатої частини, виконавча затискна частина, яка включає пристрій для переміщення місткості, коли вказана місткість зафіксована вказаною затискною частиною, у напрямі до кінця голки вказаної голчатої частини для протикання сч г стопора, і переміщення місткості назад від вказаного кінця голки для відділення стопора вказаної місткості від вказаного кінця голки, і оператор, який управляє пристроєм, і сформований таким чином, що вказаний і) виконавчий елемент може бути приведений в дію меншою силою, ніж сила, необхідна для пристрою, щоб проколоти стопор місткості вказаною голчатою частиною, і корпус, який містить вказану голчату частину і в якому передбачені вказаний всмоктуючий отвір, вказана о зо направляюча частина і вказана виконавча затискна частина, і сформований таким чином, що в положенні, в якому вказаний стопор, проколюється вказаною голчатою со частиною для з'єднання всмоктуючого каналу і каналу подачі повітря вказаної голчатої частини з внутрішньою с частиною вказаною ємності і розташування кінця каналу подачі повітря поруч з вказаною ліофілізованої композицією за допомогою тиску, що утворюється при вдиханні користувача, повітря з вказаної місткості --
Зв Вдихається з вказаний всмоктуючий отвір, і повітря надходить у вказану місткість через канал подачі повітря, со таким чином, використовуючи повітряний вплив на ліофілізовану композицію у вказаній місткості. 310. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.309, який відрізняється тим, що вказаний корпус виконаний в формі труби, вказаний всмоктуючий отвір сформований на кінці корпусу, камера корпусу для вміщення вказаної місткості за допомогою вказаного затиску, сформована у вказаному корпусі, вказана голчата « частина розташована у вказаному корпусі таким чином, що вказаний кінець голки голчатої частини направлений с до вказаної камери корпусу і впускний отвір для подачі зовнішнього повітря, що сполучається з каналом подачі . повітря вказаної голчатої частини, передбачено в стінці вказаного корпусу, а і порошковий інгалятор сформований таким чином, що вказана затискна частина переміщається уперед і назад в осьовому напрямі вказаного корпусу у вказаній камері корпусу за допомогою вказаної виконавчої Затискної частини.
Го! 311. Порошковий інгалятор для черезлегеневого введення за п.310, який відрізняється тим, що вказаний корпус сформований з основного корпусу з отвором для зняття/вставки вказаної місткості, сформованому в - ньому в положенні, в якому вказана затискна частина переміщена назад, і кришкою вказаного отвору для
ГІ зняття/вставки, яка сполучається з вказаним основним корпусом за допомогою шарніра, і порошковий інгалятор сформований таким чином, що вказана виконавча затискна частина має вказаний со пристрій, який переміщує вказану затискну частину у напрямі до кінця голки голчатої частини, коли на вказану о кришку натискають, щоб закрити вказаний отвір для зняття/вставки, і переміщує назад вказану затискну частину від вказаного кінця голки, коли вказану кришку підіймають, щоб відкрити вказаний отвір для зняття/вставки, і вказана кришка використовується як виконавчий елемент вказаного пристрою. (4) Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення
Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом являє собою
Ф) систему, яка поєднує ліофілізовану композицію, що включає композицію таку, що при введенні повітряного ка впливу на ліофілізовану композицію, яка знаходиться в непорошкоподібній формі, яка була ліофілізованої в місткості і не зазнавала такої обробки, як подрібнення в порошок, ліофілізована композиція може бути бо перетворена в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 710 мікрон або менше або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10956 або більше в ємності, і інгаляційний пристрій, що містить заданий елемент. Відповідно до цієї порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення, користувач сам/сам може приготувати ліофілізовану композицію, яка передбачена в непорошкоподібній формі, в порошкоподібний препарат, що містить тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію 65 тонкодисперсних частинок в кількості 1090 або більше, який є препаратом, придатним для черезлегеневого введення під час використання (час інгаляції) і введення (вдихання) порошкоподібного препарату.
Для отримання ефектів порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення, важливо вибрати відповідним образом композиція ліофілізованої композиції, інгаляційний пристрій, місткість і так далі.
Переважно, використати ліофілізовану композицію, яку готують шляхом ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, яка має наступні властивості (1)-(іїї): (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (і) має індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, 70 принаймні, 1 м/сек. і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек.
Докладний опис складу і способу приготування ліофілізованої композиції згідно з даним винаходом в приведеному вище розділі (1), залишається в силі для цього розділу.
Ліофілізована композиція зазнає процесу ліофілізації в місткості в яку він вміщений. Кількістю ліофілізованої композиції, вміщеною в місткість, переважно, є кількість, що містить одиничну дозу (однократну дозу) або велику кількість доз, конкретно від 2 до З доз активних інгредієнтов. Більш переважно, ця кількість, що містить одиничну дозу (однократну дозу) активного інгредієнта. Крім того, конкретна кількість ліофілізованої композиції яка буде вміщене в місткість, буде мінятися відповідно до типу і частинки активного інгредієнта, що міститься в ліофілізованої композиції, і вибирається відповідно до кількостей, які можуть вдихатися без особливого обмеження; проте, кількість, як правило, становить ЗОмл або менше, 2о переважно, 20мг або менше, більш переважно, 1Омг або менше, особливо переважно, 5мг або менше.
Як порошкового інгалятор, переважно, вибрати пристрій, що містить (1) елемент для введення повітряного впливу (або елемент для подачі повітря) і (2) елемент для випуску тонкодисперсних частинок (або елемент для використання за допомогою інгаляції), в якому за допомогою елемента для подачі повітря (елемент (1)) повітря подається (поступає) в місткість, в якій сч об Міститься Ліофілізірованная композиція в непорошкоподібній формі, і Ліофілізірованная композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою впливи (тиску струменя) повітря, яке було поданий в і) (поступив) місткість, і потім, за допомогою елемента (2) для випуску тонкодисперсних частинок, збезводнена порошкова композиція, перетворена в тонкодисперсні частинки за допомогою елемента (1), випускається з місткості. Потім, тонкодисперсні частинки безпосередньо застосовуються користувачем. о зо Прикладом такого пристрою є порошковий інгалятор згідно з даним винаходом, описаний в розділі (3).
Порошкова інгаляційна система, придатна для черезлегеневого введення відповідно до справжнього со винаходу включає місткість що вміщає ліофілізовану композицію згідно з даним винаходом і порошковому су інгалятор згідно з даним винаходом, інгаляції, що використовуються в поєднанні у час. Іншими словами, порошкова інгаляційна система згідно з даним винаходом, принаймні, при використанні для інгаляції, містить -- місткість, що вміщає ліофілізовану композицію згідно з даним винаходом і порошковому інгалятор згідно з даним со винаходом.
Відповідно до системи згідно з даним винаходом за допомогою подачі повітря в місткість, утримуючій ліофілізовану композицію згідно з даним винаходом, з використанням порошкового інгалятора для введення повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, Тм/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. на « Ліофілізовану композицію в місткості. Таким чином, може бути отриманий порошкоподібний препарат з розміром пл) с частинок, придатних для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції або фракцією тонкодисперсних
Й частинок, що використовується ефективно для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції. а Приклади діаметра частинок, придатного для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції, включають середній діаметр частинок, більш конкретно, середній аеродинамічний діаметр частинок (середній масовий аеродинамічний діаметр, ММА), який становить 10 мікрон або менше, переважно, 5 мікрон або менше.
Го! Ефективна пропорція частинок (фракція тонкодисперсних частинок) ефективно що використовується для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції становить, принаймні, 1095, переважно, принаймні, 2095, більш - переважно, 2595, ще більш переважно, принаймні, 3095 і, особливо переважне, принаймні, 35905.
ГІ Крім того, дана система забезпечує черезлегеневе введення отриманого порошкоподібного препарату 5р Користувачем безпосереднє за допомогою інгаляції. Отже, порошкова інгаляційна система згідно з даним со винаходом є системою для отримання порошкоподібного препарату, придатного для черезлегеневого введення, о і в той же самий час системою для черезлегеневого введення порошкоподібного препарату користувачем.
Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення розкривається в конкретних варіантах здійснення згідно з даним винаходом, визначених в наступних пунктах: 401. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення, що використовує поєднання з: (1) місткості що вміщає ліофілізовану композицію, яка виходить за допомогою ліофілізації рідкої
Ф) композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і має наступні властивості: ка () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і во (ії) властивість перетворюватися в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, м/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек.; і (2) пристрою, що містить елемент, що здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію у вказаній місткості і елемент для випуску порошкоподібної ліофілізованої композиції, перетвореній в 65 / Тонкодисперсні частинки. 402. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якій місткість, що вміщає ліофілізовану композицію, містить активні інгредієнти однократної дози. 403. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якій місткість і пристрій використовуються в поєднанні за допомогою інгаляції. 404. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якій індекс дезінтеграції ліофілізованої композиції знаходиться в діапазоні від 0,05 до 1,5. 405. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якій повітряний вплив (її) створюється повітрям з швидкістю, принаймні, 2м/сек, і витратою, принаймні, 17мл/сек. 406. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якій повітряний вплив (її) 7/0 бтворюється повітрям з швидкістю в діапазоні від 1 до ЗООм/сек, і витратою, принаймні, 17мл/сек. 407. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якій повітряний вплив (її) створюється повітрям з швидкістю, принаймні, 1м/сек, і витратою, принаймні, 20мл/сек. 408. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якій повітряний вплив (її) створюється повітрям з швидкістю, принаймні, м/сек, і витратою в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек. 409. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якої ліофілізована композиція володіє властивістю ставати тонкодисперсними частками зі середнім діаметром 5 мікрон або менше, або фракцією тонкодисперсних частинок 2095 або більше при отриманні повітряного впливу. 410. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якої ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою. 411. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якої ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт таке лікарське засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнову кислоту або ним подібний. 412. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якої ліофілізована композиція, що зберігається в місткості, містить як активний інгредієнт нуклеїнову кислоту. сч 413. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.310, в якої ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою і, принаймні, одна речовина як і) носій, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. 414. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.411, в якої ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова о зо Кислота або ним подібний і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. со 415. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.413, в якої ліофілізована композиція с містите якості активного інгредієнта лікарський засіб з низькою молекулярною масою і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні --
Зз5 трипептиди. со 416. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.414, в якої ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова кислота або ним подібний, і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди. « 417. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, в якої ліофілізована композиція з с є водорозчинною. 418. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.301, в якій пристрій являє собою: ;» 1) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, що є пристроєм, що використовується для перетворення ліофілізованої композиції яка була вміщена в непорошкоподібній формі в місткість, в
Тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою о вдихання, що містить голчату частину, яка має канал струминної подачі повітря, голчату частину, яка має випускний - канал, елемент подачі стисненого повітря, подаюче повітря в канал струминної подачі повітря вказаної голчатої ко частини і інгаляційний отвір, що сполучається з випускним каналом вказаної голчатої частини, який відрізняється тим, що стопор, що герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими со частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною о вказаної місткості, і повітря подається у вказану місткість через вказаний канал струминної подачі повітря за допомогою вказаного елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи тонкодисперсні в частинки, отримані з інгаляційного отвору через вказаний випускний канал, або ї) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, що є пристроєм, що використовується для
Ф) перетворення ліофілізованої композиції яка була вміщена в непорошкоподібній формі в місткість, в ка тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою вдихання, 60 що містить голчату частину, що має всмоктуючий канал, голчату частину, що має канал подачі повітря і інгаляційний отвір, що сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, який відрізняється тим, що в положенні, в якому стопор, що герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами, внаслідок тиску, виникаючого при вдиханні користувача, повітря у вказаній місткості вдихається з інгаляційного отвору, і одночасно у вказану місткість поступає зовнішнє повітря при б5 негативному тиску через вказаний канал подачі повітря, і в результаті вказана ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні частинки випускаються з інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий канал. 419. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.418 як пристрій, що використовує порошковий інгалятор, що містить: затискну частину для фіксації місткості, яка герметизується стопором і вміщає ліофілізовану композицію в непорошкоподібній формі у вигляді кеку, який буде перетворений в тонкодисперсні частинки при отриманні повітряного впливу, елемент для введення повітряного впливу на вказану ліофілізовану композицію у вказаній місткості і всмоктування вказаної ліофілізованої композиції в порошкоподібній формі, яка була перетворена в 7/0 тонкодисперсні частинки за допомогою повітряного впливу, з вказаної місткості, голчата частина, що має всмоктуючий канал для всмоктування вказаної ліофілізованої композиції з вказаної місткості і каналом подачі повітря для подачі зовнішнього повітря у вказану місткість, всмоктуючий отвір, що сполучається з вказаним всмоктуючим каналом вказаної голчатої частини, направляюча частина для напряму вказаної затискної частини в осьовому напрямі вказаної голчатої частини, виконавча затискна частина, яка включає пристрій для переміщення місткості, коли вказана місткість зафіксована вказаною затискною частиною, до кінця голки вказаної голчатої частини для протикання стопора місткості вказаним кінцем голки, і переміщення місткості назад від вказаного кінця голки для відділення стопора місткості від вказаного кінця голки, і оператор, який управляє пристроєм і сформований таким чином, що вказаний виконавчий елемент може бути приведений в дію меншою силою, ніж сила, необхідна для пристрою, щоб проколоти стопор місткості вказаною голчатою частиною, і корпус, який містить вказану голчату частину і в якому передбачені вказаний всмоктуючий отвір, вказана направляюча частина і вказана виконавча затискна частина, і сформований таким чином, що в положенні, в якому вказаний стопор, проколюється вказаною голчатою частиною для з'єднання всмоктуючого каналу і каналу подачі повітря вказаної голчатої частини з внутрішньою сч об частиною вказаної місткості і розміщення кінця каналу подачі повітря поруч з вказаною ліофілізованої о композицією за допомогою тиску, що утворюється при вдиханні користувача, повітря з вказаної місткості вдихається Через вказаний всмоктуючий отвір, і повітря надходить у вказану місткість через канал подачі повітря, таким чином, використовуючи повітряний вплив на ліофілізовану композицію у вказаній місткості. 420. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.401, що використовує поєднання з: о зо (1) місткості що вміщає ліофілізовану композицію, яка готується за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і має наступні властивості: со () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, с (і) індекс дезінтеграції в діапазоні від 0,05 до 1,5 і (ії) властивість перетворюватися в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, -- або фракцію тонко дисперсних частинок в кількості 1096 або більше при отриманні повітряного впливу з со швидкістю повітря в діапазоні від 1 до ЗО0Ом/сек, і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек.; і (2) пристрою, що містить елемент, що здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію у вказаній місткості, і елемент для випуску ліофілізованої порошкоподібної композиції, яка була перетворена в тонкодисперсні частинки. « 421. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.420, в якій місткість, що вміщає з с ліофілізовану композицію, що містить однократну дозу активного інгредієнта. 422. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.420, в якій швидкість повітря з складає від 1 до 25Ом/сек. 423. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п.420, в якій витрата повітря складає від 20мл/сек. до 1Ол/сек.
Го! (5) Спосіб черезлегеневого введення
Крім того, даний винахід описує спосіб черезлегеневого введення, що включає перетворення ліофілізованої - композиції в непорошкоподібній формі в тонкодисперсні частинки, придатні для черезлегеневого введення під ко час використання (введення) і забезпечення отриманим препаратом в порошкоподібній формі з 5р Ттонкодисперсними частками за допомогою інгаляції. Спосіб черезлегеневого введення може бути здійснений з бо використанням порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом, о описаної детально в розділі (4), і, переважно, з використанням порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення, що містить місткість, яка вміщає ліофілізовану композицію згідно з даним винаходом, описану детально в розділі (1), яка готується за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить дв Інгредієнти в нерозчиненій формі, і порошковий інгалятор, описаний в розділі (3).
Спосіб черезлегеневого введення розкривається в конкретних варіантах здійснення згідно з даним (Ф, винаходом, визначених в наступних пунктах: ка 501. Спосіб черезлегеневого введення, що включає: перетворення ліофілізованої композиції в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або бр Менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при використанні повітряного впливу з швидкістю повітря, по крайній мірі, Тл/сек. і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. на ліофілізовану композицію під час використання, і забезпечення отриманим тонкодисперсним порошком Користувача за допомогою інгаляції; ліофілізована композиція, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти 65 В нерозчиненій формі, має наступні властивості: (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку,
(і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище і (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу. 502. Спосіб черезлегеневого введення за п.501, відповідно до якого ліофілізована композиція містить однократну дозу активних інгредієнтов. 503. Спосіб черезлегеневого введення за п.501, відповідно до якого ліофілізована композиція вміщена в місткість, і тонкодисперсний порошок виходить з використанням пристрою, що містить елемент, що використовує повітряний вплив на ліофілізовану композицію, що знаходиться в ємності, і елемент для випуску отриманої 7/0 ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної композиції з місткості. 504. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого індекс дезінтеграції ліофілізованої композиції знаходиться в діапазоні від 0,05 до 1,5. 505. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого повітряний вплив (ії) створюється повітрям з швидкістю, принаймні, 2м/сек. і витратою, принаймні, 1,7мл/сек. 506. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого повітряний вплив (ії) створюється повітрям з швидкістю в діапазоні від 1 до ЗООм/сек, і витратою, принаймні, 17мл/сек. 507. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, в відповідності з яким повітряний вплив (ії) створюється повітрям з швидкістю, принаймні, Тл/сек. і витратою, принаймні, 20Омл/сек. 508. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого повітряний вплив (ії) створюється повітрям з швидкістю, принаймні, 1м/сек, і витратою в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек. 509. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого ліофілізована композиція містите якості активного інгредієнта лікарський засіб з низькою молекулярною масою. 510. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білок, нуклеїнова кислота або ним сч подібний. 511. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого ліофілізована композиція, що (8) зберігається в місткості, містить як активний інгредієнт нуклеїнову кислоту. 512. Спосіб черезлегеневого введення за п.509, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою і, принаймні, одна речовина як носій, о зо вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. 513. Спосіб черезлегеневого введення за п.510, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як со активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова кислота або ним с подібний і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. - 514. Спосіб черезлегеневого введення за п.512, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як со активний інгредієнт лікарський засіб з низкою молекулярною масою і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди. 515. Спосіб черезлегеневого введення за п.513, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова кислота або « йому подібний і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, в с гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди. 516. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого ліофілізована композиція є ; » водорозчинною. 517. Спосіб черезлегеневого введення за п.503 що є способом перетворення в тонкодисперсні частинки і забезпечення такими тонкодисперсними частками, у яких середній діаметр 5 мікрон або менше, або фракція
Го! тонкодисперсних частинок 2095 або більше. 518. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого використовується порошковий інгалятор - п. ЗО1 або 302, описаний в розділі (1) Порошковий інгалятор як пристрій. ко 519. Спосіб черезлегеневого введення за п.518, відповідно до якого використовується порошковий інгалятор 5о п.ЗО9, описаний в розділі (3) Порошковий інгалятор як пристрій. бо 520. Спосіб черезлегеневого введення за п.503, відповідно до якого ліофілізована композиція має наступні о властивості: (1) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (ії) має індекс дезінтеграції в діапазоні від 0,05 до 1,5 і (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря в (Ф) діапазоні від 1 до ЗООл/сек. ка і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек., і тонкодисперсні частинки виходять за допомогою порошкового інгалятора, що містить елемент, що здійснює во вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію в місткості, і елемент для випуску отриманої ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної композиції з місткості. 521. Спосіб черезлегеневого введення за п.520, відповідно до якого швидкість повітря складає від 1 до 25Ом/сек. 522. Спосіб черезлегеневого введення за п.520, відповідно до якого витрата повітря складає від 20мл/сек. 65 ДО 1Ол/сек. (6) Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції
Даний винахід також описує застосування ліофілізованої композиції в непорошкоподібній формі для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції. Використання розкривається в конкретних варіантах здійснення, визначених в наступних пунктах: 601. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції, ліофілізована композиція, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі і що має наступні властивості: (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (і) має індекс дезінтеграції 0,05 або більше, і 70 (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, 1 м/сек. і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек., і що використовується за допомогою перетворення в тонкодисперсні частинки з вказаним середнім діаметром частинок або вказану фракцію тонкодисперсних частинок. 602. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б01, відповідно до якого ліофілізована композиція містить активний інгредієнт у вигляді однократної дози. 603. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б01, відповідно до якого ліофілізована композиція вміщена в місткість, і тонкодисперсні частинки виходять за допомогою пристрою, що містить елемент, що здійснює повітряний вплив на ліофілізовану композицію, що знаходиться в ємності, і 2о елемент для випуску отриманої ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної композиції з місткості. 604. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого індекс дезінтеграції ліофілізованої композиції знаходиться в діапазоні від 0,05 до 1,5. 605. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або сч ов Менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, 2м/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. (8) 606. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з о зо швидкістю повітря в діапазоні від 1 до ЗООм/сек, і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. 607. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого со ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або с менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, по крайній мірі, Тм/сек, і витратою повітря, принаймні, 2Омл/сек. -- 608. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого со ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, м/сек, і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 1Бл/сек. 609. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого « Ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 5 мікрон або менше, пт») с або фракцію тонкодисперсних частинок 2095 або більше при отриманні повітряного впливу. 610. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого ;» ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою. 611. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого Ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, о як білки, нуклеїнова кислота або ним подібний. 612. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого - ліофілізована композиція, що зберігається в місткості, містить як активний інгредієнт нуклеїнову кислоту. ко 613. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.610, відповідно до якого 5о Ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою і, со принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. о 614. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.611, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білок, нуклеїнова кислота або ним подібний і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що
Містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. 615. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.613, відповідно до якого
Ф) ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою як ка активний інгредієнт і, принаймні, один вибраний препарат як носій з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди. во 616. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.614, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова кислота або ним подібний і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди. 617. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого 65 ліофілізована композиція є водорозчинною. 618. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.бОЗ3, за допомогою порошкового інгалятора за п. 301 або 302, описаного в розділі (3) Порошковий інгалятор як пристрій. 619. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.б18, за допомогою порошкового інгалятора за п.109, описаного в розділі (3) Порошковий інгалятор як пристрій. 620. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п.6б0О3, відповідно до якого ліофілізована композиція, який готується за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і має наступні властивості: (Ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (ії) має індекс дезінтеграції в діапазоні від 0,05 до 1,5 і 70 (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря в діапазоні від 1 до ЗО0Ом/сек, і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек., і тонкодисперсні частинки виходять з використанням пристрою, що містить елемент, що використовує повітряний вплив на ліофілізовану композицію, що знаходиться в ємності, і елемент для випуску отриманої 7/5 Ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної композиції з місткості. 621. Застосування ліофілізованої композиції при чрезлегочном введенні за п.б620, відповідно до якого швидкість повітря складає від 1 до 25Ом/сек. 622. Застосування ліофілізованої композиції при чрезлегочном введенні за п.б620, відповідно до якого витрата повітря складає від 20мл/сек. до ТОл/сек. (7) Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції
Крім того, даний винахід описує застосування ліофілізованої композиції в непорошкоподібній формі для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції. Використання розкривається в конкретних варіантах здійснення, визначених в наступних пунктах: с 701. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для о черезлегеневого введення за допомогою інгаляції, ліофілізована композиція, що має наступні властивості: (Ї) приготовленая за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, (ї) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, о зо (ії) має індекс дезінтеграції від 0,05 або більше, і (м) перетворюється в тонко дисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію со тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, с принаймні, м/сек. і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек., Її що використовується за допомогою перетворення в тонкодисперсні частинки з вказаним середнім діаметром частинок або вказаною тонкодисперсної фракцією під (7 зв час використання. со 702. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого ліофілізована композиція містить активний інгредієнт у вигляді однократної дози. 703. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для « черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого індекс дезінтеграції ліофілізованої композиції з с знаходиться в діапазоні від 0,05 до 1,5. 704. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для з черезлегеневого введення за п.7/01, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в
Кількості 1090 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, 2м/сек, і витратою
Го! повітря, принаймні, 17мл/сек. 705. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для - черезлегеневого введення за п.7/01, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в ко тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря в діапазоні від 1 до ЗООм/сек, со і витратою повітря, принаймні, 17мл/сек. о 706. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.7/01, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в дв Кількості 1090 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, м/сек, і витратою повітря, принаймні, 20мл/сек.
Ф) 707. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для ка черезлегеневого введення за п.7/01, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в бо Кількості 1090 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря, принаймні, м/сек, і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек. 708. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.7/01, відповідно до якого ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 5 мікрон або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок 2090 65 або більше при отриманні повітряного впливу. 709. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою. 710. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для Черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова кислота або ним подібний. 711. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого ліофілізована композиція, що зберігається в місткості, містить як активний інгредієнт нуклеїнову кислоту. 70 712. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. 713. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для /5 черезлегеневого введення за п.710, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова кислота або ним подібний і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить амінокислоти, дипептиди, трипептиди і сахариди. 714. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.712, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний 2о інгредієнт лікарський засіб з низькою молекулярною масою і, принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди. 715. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.713, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт такий лікарський засіб з високою молекулярною масою, як білки, нуклеїнова кислота або ним подібний с ру принаймні, одна речовина як носій, вибрана з групи, що містить гідрофобні амінокислоти, гідрофобні дипептиди і гідрофобні трипептиди. (8) 716. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого ліофілізована композиція є водорозчинною. 717. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для о зо черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого середній діаметр тонкодисперсних частинок порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення становить 5 мікрон або менше або фракція со тонкодисперсних частинок становить 2095 або більше. с 718. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.701, відповідно до якого ліофілізована композиція вміщена в місткість, і --
Зз5 Тонкодисперсні частинки виходять за допомогою використання пристрою, що містить елемент, що використовує (Су заданий повітряний вплив на ліофілізовану композицію, вміщений в місткість, ії елемент для випуску отриманої ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної композиції з місткості. 719. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.718 за допомогою порошкового інгалятора за п. 301 або 302, описаний в розділі « 40. (3) Порошковий інгалятор як пристрій. в с 720. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.719 за допомогою порошкового інгалятора за п.309, описаного в розділі (3) ;» Порошковий інгалятор як пристрій. 721. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для Ччерезлегеневого введення за п.701, використовуючи ліофілізовану композицію, що має наступні властивості:
Го! () приготовленая за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, (ії) має непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (ії) має індекс дезінтеграції в діапазоні від 0,05 до 1,5 і - (м) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мікрон або менше, або фракцію ко тонко дисперсних частинок в кількості 1095 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря в діапазоні від 1 до ЗО0Ом/сек, і витратою повітря в діапазоні від 17мл/сек. до 15л/сек. со 722. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для о черезлегеневого введення за п.721, відповідно до якого швидкість повітря складає від 1 до 25Ом/сек. 723. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п.721, відповідно до якого витрата повітря складає від 20мл/сек. до 1Ол/сек. (8) Використання рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, для виробництва ліофілізованої порошкоподібної композиції для приготування порошкоподібного препарату для черезлегеневого (Ф, введення. ка Крім того, даний винахід відноситься до використання рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, для виробництва ліофілізованої порошкоподібної композиції для приготування бо порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення.
Потрібно зазначити, що склад в нерозчиненій формі, утримуючий інгредієнти, для виробництва ліофілізованої композиції, спосіб його приготування, спосіб приготування ліофілізованої композиції, що використовує те ж саме, спосіб використання отриманого ліофілізованої композиції (спосіб приготування ліофілізованого препарату для черезлегеневого введення) є такими ж, як описано вище. 65 Приклади
Нижченаведене є докладним описом по даному винаходу з посиланнями на приклади; однак, даний винахід не обмежується цими прикладами.
У нижченаведених прикладах індекс дезінтеграції непорошкоподібної ліофілізованої композиції (ліофілізованого кеку) згідно з даним винаходом і фракція (95) тонкодисперсних частинок, яка є показником оцінки забезпечення в легені виготовленого порошкоподібного препарату, були розраховані у відповідності з наступними способами. «Розрахунок індексу дезінтеграції» 1,О0мл н-гексану обережно закапують вздовж опо стінці місткості в приготовану непорошкоподібну ліофілізовану композицію (ліофілізований кек), і перемішування виконується протягом приблизно 10 секунд при 70 Зб00боб./хв. за допомогою автоматичного лабораторного перемішуючого пристрою М5-8 (виготовленого фірмою
Рагзоїїпа). Отриману суміш вміщують в ультрафіолетову камеру (виготовлену фірмою Зпітад2и СІ С Сепіег) з оптичною довжиною шляху 1мм і оптичною шириною шляху 1Омм, і потім, відразу вимірюється каламутність при вимірювальній довжині хвилі Х0Онм за допомогою спектрофотометру (ШМ-240, виготовлений фірмою Зпітад2и
Согрогаййоп). Величина, отримана шляхом ділення отриманої каламутності на загальну кількість складу (загальну 7/5 Кількість (вага) активного інгредієнта і носія) використовується як індекс дезінтеграції. «Розрахунок фракції тонкодисперсних частинок»
Місткість, заповнена приготованою непорошкоподібною ліофілізованої композицією, встановлюється в порошковий інгалятор, і за допомогою пристрою, використовується заданий повітряний вплив на композицію, і приготованим таким чином тонкодисперсний порошкоподібний препарат безпосередньо випускається в пристрій
А (двохступеневий імпінжер: виготовлений фірмою Соіеу, ОК), як згадувалося в |Європейській фармакопеї (Тпіга
Едйоп Зирріетепі 2001, р.113-1153). Після цього на першому рівні і другому рівні, відповідно, збирають розчинники і активний інгредієнт, що міститься в кожному розчиннику на першому рівні або другий рівні, аналізують відповідним способом відповідно до типу активного інгредієнта в ліофілізованої композиції, наприклад, способом биопроби або НРІС |((зее (Пе герогі ої І исаз еї а!) (Рпагт. Кез., 15 (4), 562-569 (1998)) с ов апа Ше герогі ої Іїда еї аі. (Уакидаки 7азвпі, 119 (10), 752-762 (1999))).
Фракцією, яка, як можна чекати, буде доставлена в легені, є фракція, що знаходиться на рівні 2 (8) (аеродинамічний діаметр частинок, отриманих в цій фракції, становить б,4мкм або менше); частина активного інгредієнта, яка попадає на другий рівень і витягується, звичайно називається фракцією тонкодисперсних частинок (кількість, яка, як чекають, досягне легенів), і використовується як критерій для оцінки придатності о зо Як ліків для інгаляції для черезлегеневого введення.
У прикладах і порівняльних прикладах, приведених нижче, активні інгредієнти, що містяться на першому со рівні і другому рівні, були кількісно оцінені, і вагова кількість активних інгредієнтов на другому рівні була с поділена на загальну вагову кількість виприснутих активних інгредієнтів (загальна вагова кількість активних інгредієнтів, що містяться на першому рівні і другому рівні: надалі також що згадується, як "Рівень 14Рівень -- 2") для розрахунку тонкодисперсної фракції. Крім того, як правило, в Європейській фармакопеї при використанні со двохступеневого імпінжера (виготовленого фірмою Соіеу, США), обмовляється, що всмоктування здійснюється при витраті повітря, що всмоктується бОл/хв., тобто Тл/сек.,, і, отже, цим керувалися в прикладах і порівняльних прикладах, приведених нижче.
Перший варіант здійснення «
Порошковий інгалятор (струминний тип 1) з с Опис варіанту здійснення порошкового інгалятора струминного типу в даному винаході буде даний з посиланням на Фіг.1. ;» Порошковий інгалятор являє собою пристрій повітряного струминного типу для перетворення в тонкодисперсні частинки і забезпечення в легені одну або велика кількість доз непорошкоподібного ліофілізованої композиції 2, вміщеного на дно місткості 1, і містить голку 5, в якій знаходяться канал З для
Го! струминної подачі повітря і випускний канал 4, елемент 7 впускання повітря, яке має інгаляційний отвір 6, і приєднується до торцевої поверхні основи голчатої частини 5, а також містить місткість 1 і елемент 9 подачі - стисненого повітря. ко Елемент 9 подачі стисненого повітря приводиться в дію вручну і містить трубчастий сильфонний корпус 10.
Впускний отвір 12, оснащений впускним апаратом 11, і випускний отвір 14, оснащений випускним апаратом 13, со сформований в сильфонному корпусі 10. Випускний отвір 14 сполучений із з'єднувальним отвором 15, о сформованим на торцевій поверхні основи каналу З для струминної подачі повітря голчатої частини 5, і сполучається з каналом 5 для струминної подачі повітря. Використовуючи стискаюче зусилля на сильфонний корпус 10, і, таким чином, стискаючи сильфонний корпус 10 в положення, в якому впускний клапан 11 ов закривається, випускний клапан 13 відкривається, і повітря з сильфонного корпусу 10 випускається в місткість 1 з випускного отвору 14 через канал З для струминної подачі повітря. При відсутності стискаючого зусилля, з
Ф) іншого боку, сильфонний корпус 10 розціпляється завдяки пружній поновлюючій силі сильфонного корпусу 10, і в ка положенні, в якому випускний клапан 13 закривається, впускний клапан 11 відкривається, повітря надходить в сильфонний корпус 10. во При використанні порошкового інгалятора, як показано на Фіг.1, місткість 1 встановлена в трубчастий захисний ковпак 8, і стопор Та місткості 1 проколюється голчатою частиною 5, з'єднуючи, таким чином, канал З для струминної подачі повітря і випускний канал 4 з внутрішньою частиною місткості 1. В цьому положенні, якщо сильфонний корпус 10 елемента 9 подачі стисненого повітря стислий, щоб випустити повітря з випускного отвору 14, тоді це повітря проходить через канал З для струминної подачі повітря і подається з кінця голчатої бе частини 5 у напрямі до ліофілізованої композиції 2, що знаходиться в місткості 1, і завдяки отриманому повітряному впливу ліофілізована композиція 2 стає тонкодисперсними частками, котрі потім проходять через випускний канал 4 голчатої частини 5 і випускаються з інгаляційного отвору б елемента 7 для впускання повітря. Користувач (хворий) вдихає ці тонкодисперсні частинки з інгаляційного отвору б елемента для впускання повітря, після чого тонкодисперсні частинки ліофілізованої композиції 2 попадають в легені
Користувача (хворого). Не існує обмеження на матеріал стопора місткості для використання в даному винаході, і він може бути вибраний з матеріалів, що звичайно використовуються для стопора місткості для змісту лікарського засобу або складу, такого, як гума, пластмаса, алюміній або ним подібний.
Для даного порошкового інгалятора струминного типу кількість повітря, що подається встановлена близько 20мл, об'єм місткості близько 5мл, діаметр каналу З для струминної подачі повітря близько 1,2мм і діаметр 7/0 Випускного каналу 4 близько 1,вмм.
Потрібно звернути увагу, однак, що не існує обмеження на вказані параметри. Переважний діапазон діаметрів отворів каналу З для струминної подачі повітря і випускного каналу 4 змінюється відповідно до розміру місткості і т.д. Ці діаметри отворів можна вибирати на вимогу з діапазону від 0,3 до 1Омм, переважно, від 0,3 до 7мм, більш переважно, від 0,5 до 5мм.
Крім того, що стосується елемента 9 подачі стисненого повітря, кількість тонкодисперсних частинок, що випускається, необхідна для введення за допомогою інгаляції може встановлюватися за допомогою регулювання швидкості стиснення сильфонного корпусу 10. Регулювання може також здійснюватися за допомогою такої струминної подачі повітря, при якій велика частина ліофілізованої композиції перетворюється в тонкодисперсні частинки.
Другий варіант здійснення
Порошковий інгалятор (тип 1 мимовільного вдихання)
Опис варіанту здійснення (перший варіант здійснення) порошкового інгалятора типів, призначених для мимовільного вдихання, що використовується в даному винаході, буде дано з посиланням на Фіг.2. Порошковий інгалятор, зображений на Фіг.2, містить голчату частину 5, в якій сформовані всмоктуючий канал 16 і канал 17 сч ов для подачі повітря, трубчастий захисний ковпак 8 і елемент 19 впускання повітря, який має інгаляційний отвір 18 і сполучається з всмоктуючим каналом 16. Елемент 19 впускання повітря сполучений з торцевою поверхнею і) основи всмоктуючого каналу 16 голчатої частини 5.
При використанні порошкового інгалятора, як показано на Фіг.2, місткість 1 встановлена в трубчастий захисний ковпак 8, і стопор Та місткості 1 проколюється голчатою частиною 5, з'єднуючи, таким чином, о зо всмоктуючий канал 16 і канал 17 для подачі повітря з внутрішньою частиною місткості 1. В цьому положенні за допомогою тиску, що утворюється при вдиханні користувачем (хворим), повітря в місткості 1 всмоктується з со інгаляційного отвору 18 через всмоктуючий канал 16, і одночасно зовнішнє повітря надходить в місткість 1, в с якій в даний момент утвориться негативний тиск, з каналу 17 для подачі повітря. У цей час ліофілізована композиція 2 перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою повітряного впливу, що надається на -- ліофілізовану композицію 2, і отримані тонкодисперсні частинки поступають в легені користувача (хворого) з со інгаляційного отвору 18 через всмоктуючий канал 16.
Крім того, для даного порошкового інгалятора установка здійснюється таким чином, що велика частина ліофілізованої композиції перетворюється в тонкодисперсні частинки і випускається з інгаляційного отвору 18 за допомогою одного вдихання користувачем (хворим). Вважається, що витрату повітря за одне вдихання «
Користувачем (хворим) складають від 5 до ЗбОл/хв., переважно, від 10 до 200л/хв., більш переважно, від 10 до -плв) с 100Ол/хв., але конструкція порошкового інгалятора типу мимовільного вдихання згідно з даним винаходом . модифікується при необхідності відповідно до дихальної здатності користувача (хворого), що використовує и? даний пристрій. Для порошкового інгалятора, зображеного на Фіг.2, відповідно до дихальної здатності користувача (хворого), про яке йде мова, об'єм місткості передбачений близько 1Омл, і діаметри отворів каналу 17 для подачі повітря і всмоктуючого каналу 16 близько 1,5мм. У результаті, установками є такі, що
Го! ліофілізована композиція 2 перетворюється в тонкодисперсні частинки і випускається з інгаляційного отвору 18 практично без залишку за допомогою одного вдихання користувача (хворого). - Третій варіант здійснення ко Порошковий інгалятор (тип 2 мимовільного вдихання)
Опис варіанту здійснення (другий варіант здійснення) порошкового інгалятора типів, призначених для со мимовільного вдихання, що використовується в даному винаході, буде даний з посиланням на Фіг.3. Порошковий о інгалятор, зображений на Фіг.3, є таким же, як порошковий інгалятор струминного типу, зображений на Фіг.1, з сильфонним корпусом 10, що використовується для подачі стисненого повітря із з'єднувального отвору 15.
Випускний канал 4 порошкового інгалятора струминного типу на Фіг.1 відповідає всмоктуючому каналу 16, канал дв З для струминної подачі повітря каналу 17 для подачі повітря і елемент 7 впускання повітря зі сформованому в ньому інгаляційним отвором б елементу 19 для впускання повітря зі сформованому в ньому інгаляційним
Ф) отвором 18. ка При використанні порошкового інгалятора мимовільного вдихання, про яке йде мова, основний принцип роботи той же самий, як і для порошкового інгалятора, зображеного на Фіг.2. За допомогою тиску, що бо утворюється при вдиханні користувачем (хворим), повітря в місткості 1 всмоктується з інгаляційного отвору 18 через всмоктуючий канал 16, і одночасно зовнішнє повітря надходить в місткість 1, в якій в даний момент утвориться негативний тиск, з каналу 17 для подачі повітря. Ліофілізована композиція 2 перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою отриманого повітряного впливу, що надається повітрям, що подається.
Потім, отримані тонкодисперсні частинки поступають в легені користувача (хворого) з інгаляційного отвору 18. 65 Як перед цим згадувалося, витрата повітря за одне вдихання користувачем (хворим), звичайно, знаходиться в діапазоні від 5 до ЗООл/хв.; однак, для порошкового інгалятора, зображеного на Фіг.3, відповідно до дихальної здатності користувача (хворого), про яке йде мова, об'єм місткості передбачений близько 5мл, а діаметр отвору каналу 17 для подачі повітря близько 1,2мм і діаметр отвору всмоктуючого каналу 16 близько 1,8мм. У результаті, установками є такі, що велика частина ліофілізованої композиції 2 перетворюється в тонкодисперсні частинки і випускається з інгаляційного отвору 18 за допомогою одного вдихання користувачем (хворим).
Якщо порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання сформований таким чином, тоді за допомогою установки з можливістю зняття елемента 9 для подачі стисненого повітря такого, як сильфонний корпус 10, в з'єднувальний отвір 15, порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання можна переробити в струминний тип.
Таким чином, за бажанням один і той же порошковий інгалятор може бути використаний або як тип мимовільного 7/0 Вдихання або як струминного тип.
Кожний з вказаних порошкових інгаляторів згідно з даним винаходом, незалежно від того, чи є він типом мимовільного вдихання або струминним типом, може бути виконаний таким чином, що можливо вибрати і встановити величину повітряного впливу, при якому ліофілізована композиція перетворюється в тонко дисперсні частинки зі середнім діаметром 1Омкм або менше, переважно, 5 мкм або менше, і випускатися практично без /5 Залишку.
Четвертий варіант здійснення
Порошковий інгалятор (тип З мимовільного вдихання)
Опис варіанту здійснення (третій варіант здійснення) порошкового інгалятора типу мимовільного вдихання, що використовується в даному винаході, буде даний з посиланням на Фіг.4-10. Фіг.4 зображає перспективний 2о Вигляд порошкового інгалятора, і Фіг.5 зображає поперечний перетин порошкового інгалятора. Крім того,
Фіг.б(а) зображає частковий поперечний перетин голчатої частини 5 і всмоктуючого отвору 31 порошкового інгалятора і Фіг.б(р) зображає вигляд збоку голчатої частини 5. Крім того, Фіг.7-10 зображають види в розрізі для пояснення роботи порошкового інгалятора.
Порошковий інгалятор містить голчату частину, в якій сформовані всмоктуючий канал 16 і канал 17 для сч ов подачі повітря, затискну частину 22 для фіксації місткості 1, камеру 20 корпусу для вміщення місткості 1 за допомогою затискної частини 22, що направляє частину 23, передбачену в камері 20 корпусу для напряму і) затискної частини 22 в осьовому напрямі голчатої частини 5 і виконавчу затискну частину 24 для подачі уперед і назад затискної частини 22 вздовж направляючої частини 23; всі вони розташовані в трубчастому корпусі 21.
Крім того, мундштук 32, який має всмоктуючий отвір 31 і сполучається з всмоктуючим каналом 16 голчатої о зо частини 5, передбачений на кінці корпусу 21.
Як показано на Фіг.7, детально корпус 21 сформований з основного корпусу 26, в якому сформований отвір со для зняття/вставки в положенні, в якому затискна частина 22 перемішена назад, і кришка 27, яка відкриває і с закриває отвір 25 для зняття/вставки. Кришка 27 сполучається з основним корпусом 26 за допомогою підшипника 214, і вікно 28 для перевірки чи завантажена місткість 1, передбачено в кришці 27. --
Впускний отвір 29 для подачі зовнішнього повітря передбачений в стінці корпусу 21, і контрольний клапан со
ЗО встановлений на впускному отворі 29. Крім того, мундштук 32 передбачений на кінці корпусу 21. Всмоктуючий отвір 31 мундштука 32 закривається колпачком 32а, коли порошковий інгалятор не використовується.
Розділова частина 33 в формі фланця сформована на торцевій поверхні основи голчатої частини 5, і один кінець каналу 17 для подачі повітря проходить через розділову частину 33 і відкривається в зовнішньому « периферійному напрямі розділової частини 33. Крім того, периферійна частина 34 стінки проходить від з с зовнішньої частини кромки розділової частини 33 до всмоктувального отвору 31 мундштука 32. Голчата частина 5 встановлюється в корпусі 21 за допомогою посадки розділової частини 33 в кінцеву частину корпусу 21. За ;» допомогою такої установки осьового напряму корпусу 21 і осьовий напрям голчатої частини 5 поєднуються один з одним.
Знімач 35 для підняття місткості 1 з основи затискної частини 22 і видалення місткості 1, приєднаний до
Го! затискної частини 22, і важіль 36 для підняття місткості 1 сформований на знімачі 35.
Виконавча затискна частина 24 містить пристрій 37 для переміщення затискної частини 22 назад і уперед - вздовж осьового напряму корпусу 21, і пусковий важіль для приведення в дію пристрою 37. Пристрій 37 містить ко з'єднувач 39. Один кінець з'єднувача 39 сполучений із затискною частиною 22 за допомогою шарніра 40, і інший
Кінець з'єднувача 39 сполучений з кришкою 27 за допомогою шарніра 41. Кришка 27 також використовується як бо вказаний пусковий важіль. За допомогою відкривання і закриття кришки 27, затискна частина 22 подається о уперед і назад вздовж направляючої частини 23.
Точка прикладення сили для натискання на кришку 27 показана стрілкою С на Фіг.7. Тобто, відстань від шарніра 21А до точки прикладення сили передбачена довше, ніж відстань від шарніра 21А до шарніра 41. У ов результаті, на основі принципу дії важеля кришку (пусковий важіль) 27 можна привести в дію меншою силою, ніж сила, необхідна для протикання стопора 1а місткості 1 голчатою частиною 5. (Ф) Крім того, як показано на Фіг.б, допоміжні впускні канали 42 для додаткової подачі повітря сформовані в ка порошковому інгаляторі. При всмоктуванні ліофілізованої композиції, який був перетворений в порошок, з мундштука 32, зовнішнє повітря проходить через ці допоміжні впускні канали 42 і надходить на всмоктуючий бо отвір 31 мундштука 32. У результаті, порошковий інгалятор може бути використаний без додатку додаткових зусиль навіть користувачем (хворим) із зменшеним об'ємом легенів або хворою дитиною. Зверніть увагу, що допоміжні впускні канали 42 можна виключити.
Впускні прорізи 42а передбачені в розділовій частині 33 голчатої частини 5 і впускні прорізи 425 передбачені в периферійній частині 34 стінки. За допомогою посадки мундштука 32 в периферійну частину 34 65 стінки голчатої частини 5 допоміжні впускні канали 42, таким чином, сформовані від мундштука 32 і прорізів 42а і 425.
Невеликий зазор 43 сформований між мундштуком 32 і корпусом 21, і один кінець 44 допоміжних каналів 42 введення відкривається назовні через зазор 43, в той час як інший кінець 45 допоміжних каналів 42 введення відкривається у всмоктуючий отвір 31 мундштука 32.
Крім того, як показано на Фіг.б, стінка 47 з отворами 46 для випуску повітря передбачена у всмоктуючому отворі 31. Отже, навіть у випадку, коли повітряний вплив, що використовується на ліофілізовану композицію 2, невеликий через відсутність всмоктуючої сили або щось подібного, і частина ліофілізованої композиції 2 не перетворена в порошок, непорошкоподібна частина може бути перетворена в порошок при проходженні через отвори 46 для випуску повітря стінки 47. 70 Крім того, як показано на Фіг.б(а), отвір 17а на кінці каналу 17 подачі повітря голчатої частини 5 виконаний ближче до ліофілізованої композиції 2, чим отвір 16 (а) всмоктуючого каналу 16. У результаті, наскільки це можливо падіння швидкості повітря, яке поступає в місткість 1 з отвору 17а на кінці каналу 17 подачі повітря, може бути усунено і, отже, може бути використане ефективний повітряний вплив на ліофілізовану композицію 2. Крім того, оскільки отвір 16б(а) всмоктуючого каналу 16 голчатої частини 5 знаходиться далі від 7/5 Ліофілізованої композиції 2, чим отвір 17а на кінці каналу 17 подачі повітря, то ліофілізована композиція 2 може бути перетворена в тонкодисперсний порошок в місткості 1, наскільки це можливе перед всмоктуванням в канал 16 подачі повітря голчатої частини 5.
Порошковий інгалятор використовується таким чином. По-перше, кришку 27 підіймають, щоб відкрити отвір для зняття/вставки корпусу 21, як показано на Фіг.1, за допомогою чого затискна частина 22 переміщається го назад, щоб досягнути отвору 25 для зняття/вставки корпусу 21. Потім, місткість 1 встановлюють в затискну частину 22 зі стопором Та, направленим уперед. Потім, на кришку 27 натискають, щоб закрити отвір 25 для зняття/вставки корпусу 21, як показано на Фіг.8, відповідно до чого, затискна частина 22 переміщається за допомогою з'єднувача 39 у напрямі до голчатої частини 5, і стопор 1а місткості 1 проколюється кінцем голчатої частини 5, з'єднуючи, таким чином, всмоктуючий канал 16 і канал 17 подачі повітря голчатої частини 5 з сч ов Внутрішньою частиною місткості 1. Потім, повітря, що знаходиться в місткості 1, всмоктується з всмоктуючого отвору 31 мундштука 32 через всмоктуючий канал 16 голчатої частини 5 за допомогою тиску, що створюється і) при вдиханні користувачем (хворим). У цей час, всередині місткості 1 створюється негативний тиск, і відкривається контрольний клапан 30, і зовнішнє повітря надходить в місткість 1 через канал 17 подачі повітря голчатої частини 5. В результаті, в місткості 1 створюється повітряний вплив, і ліофілізована композиція 2 о зо перетворюється в тонкодисперсні частинки, і отримані тонкодисперсні частинки поступають в легені користувача (хворого) з всмоктуючого отвору 31 через всмоктуючий канал 16. Після використання кришку 27 підіймають, щоб со перемістити затискну частину 22 назад до отвору 25 для зняття/вставки корпусу 21, і потім, знімач 35 с підіймається за допомогою важеля 36, і місткість 1 видаляється із затискної частини 22.
Навіть якщо повітря зворотно вдується в місткість 1 з всмоктуючого отвору 31 мундштука 32, випуск назовні -- ліофілізованої композиції 2, перетвореного в тонкодисперсні частинки, запобігається контрольним апаратом 30. со
Як згадувалося спочатку, витрата повітря за одне вдихання користувачем (хворим) звичайно знаходиться в діапазоні від 5 до ЗбОл/хв., але для порошкового інгалятора, зображеного на Фіг.4-10, відповідно до дихальної здатності користувача (хворого) об'єм місткості 1 був встановлений близько 5мл, діаметр каналу 17 подачі повітря близько 2,5мм і діаметр всмоктуючого каналу 16 близько 2,5мм. У результаті, установками є такі « установки, при яких велика частина ліофілізованої композиції 2 перетворюється в тонкодисперсні частинки і з с випускається з всмоктуючого отвору 31 за допомогою одного вдихання користувачем (хворим).
Інші варіанти здійснення порошкового інгалятора (тип мимовільного вдихання) показані на Фіг.11-13. ;» Для порошкового інгалятора (тип 4 мимовільного вдихання), зображеного на Фіг.11, передбачений виконавчий елемент 48, з можливістю вільно обертатися в напрямі вздовж кола корпусу 21, як показано стрілкою. Пристрій виконавчої затискної частини, яка не показана на кресленні, містить гвинтовий паз і о стежачий елемент, який входить в зачеплення з вказаним гвинтовим пазом; коли виконавчий елемент 48 обертається, то це обертання перетворюється в прямолінійне рушення затискної частини 22 в осьовому напрямі - голчатої частини 5. Зверніть увагу, що кут обертання оператора 48 складає близько 1809. ка Для порошкового інгалятора (тип 5 мимовільного вдихання), зображеного на Фіг.12 і Фіг.13, встановлюється 5р виконавчий кільцевий елемент 49 з можливістю вільно обертатися в корпусі 21. Пристрій виконавчої затискної бо частини, яка не показана на кресленні, містить ходовий гвинт; коли виконавчий елемент 49 обертається, то це о обертання перетворюється в прямолінійне рушення затискної частини 22 в осьовому напрямі голчатої частини 5.
Затискну частину 22 можна витягувати із задньої частини корпусу 21.
Приклад 1 72мкг ліпофектаміну (І іроїтесг(АМІМЕ 2000"), який являє собою ліпосому перенесення катіоноактивного гена (зроблений фірмою Іпмийгодеп Согрогайоп) і 24мкг рРЕСЕР-С2, яка є плазмідною ДНК (зроблена фірмою Сіопіесй) іФ) були змішані з 1200мкл оптимального мінімального підтримуючого середовища з низьким вмістом сироватки ко (ОРТІ-МЕМ І! Кедисей бегит Меадішт) (зробленою фірмою Іпмйгодеп Согрогайоп, модифіковане мінімальне поживне середовище Ігла) і отримане було перемішене і суспендоване для утворення комплексу в даному бо поживному середовищі. Середній геометричний діаметр частинок сформованого комплексу був виміряний гранулометричним аналізатором динамічного розсіювання світла (електрофоретичний спектрофотометр розсіювання світла, ЕІ 5-8000, виготовленим фірмою Оїзика ЕІесігопісв Со., Ца). Згодом 1О0Омкл суспензії, що містить отриманий комплекс, були додані і змішані з 400мкл водного розчину І-лейцина (5мг/мл), в якому
Ї-лейцин був заздалегідь розчинений у воді, цей водний розчин містився в місткості (діаметр корпусу 18мм), і бе таким способом було приготовано 10 зразків. Після цього виконувалася ліофілізація з використанням ступінчастої ліофільної сушарки (Гуомас (1-4, виготовленої фірмою Іеуроїй). Був розрахований індекс дезінтеграції непорошкоподібної (у вигляді кеку) ліофілізованої композиції (ліофілізований кек). Потім, місткість, що містить отриману непорошкоподібну ліофілізовану композицію (ліофілізований кек), вміщували в порошковий інгалятор струминного типу (з сильфонним корпусом 10, що забезпечує подачу повітря в кількості близько 20мл; перший варіант здійснення, Фіг.1), сформований таким чином, що діаметр каналу З струминної подачі повітря становив 1,2мм і діаметр випускного каналу 4 становив 1,8мМм.
Було перевірено, що за допомогою подачі повітря в кількості близько 20мл з порошкового інгалятора в місткість (задаючи повітряний вплив з швидкістю повітря близько ЗбБм/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек.), непорошкоподібний ліофілізований кек в місткості був перетворений в тонкодисперсні частинки, і ці 7/0 Тонкодисперсні частинки виприскувались з ємності через випускний канал 4. Тонкодисперсні частинки були зібрані з використанням гранулометричного вимірника (аерокласифікатор, виготовлений фірмою АтпНегві
Ргосевзв Іпвігитепі, Іпс., ОБА; К.МУ.Мімеп: Рпаптасешіса! Тесппоіоду, 72-78 (1993)), оснащеним повітряним дихальним апаратом (виготовленим фірмою АтпПегві Ргосевзз Іпзігитепі, Іпс., ОБА; КОМУ. Мімеп: Рпаптасеціїсаї
ТесппоІоду, 72-78 (1993)) який являє собою штучну модель легенів, що безпосередньо вимірюють 7/5 гранулометричний склад частинок, виприскуваних з місткості (параметри вимірювання: витрата вдихуваного повітря: бОл/хв., об'єм вдихуваного повітря: л, акселерація: 19); таким чином, був виміряний гранулометричний склад отриманих тонкодисперсних частинок, і середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-5О) був розрахований на основі розподілу розміру частинок. Середній геометричний розмір частинок, що містяться в суспензії у зваженому стані, індекс дезінтеграції і середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-5О) тонкодисперсних частинок, виприскуваємих з інгалятора, представлені в таблиці 1 для кожного з ліофілізованих композицій. с частинок (мкм) дезінтеграції | (мкм-50, ММА0) 5) лейцин
Як показано в таблиці 1, непорошкоподібний Ліофілізірованний кек з індексом дезінтеграції 0,186 був роздрібнений за допомогою повітряного впливу з швидкістю повітря близько З5м/сек, і витратою повітря близько о 4Омл/сек,, стаючи тонкодисперсним порошкоподібним препаратом зі середнім масовим аеродинамічним со діаметром 5мкм або менше, відповідним для черезлегеневого введення. У результаті, було перевірено, що зразок перед ліофілізацією навіть в нерозчиненій формі (тут в формі суспензії) може бути застосований як с ліофілізована композиція, який може бути перетворений в тонкодисперсний порошок, придатний для «-- черезлегеневого введення, за допомогою конкретного повітряного впливу, визначеного в даному винаході. Більш конкретно, зразок перед ліофілізацією навіть в нерозчинній формі може бути використаний в порошковом со інгаляторі для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом, і, таким чином, можна ефективно здійснювати через легеневе введення. Зверніть увагу, що гени або античутливі молекули, здатні надавати лікувальний вплив за допомогою черезлегеневого введення, можуть вводитися в організм за допомогою « використання гена р53, що відповідає за придушення ракових клітин, або чрезмембранного регулювальника - т0 муковісцидозу (ЗЕТК) замість плазмидной ДНК (рРЕСЕР-С2), що використовується в даному прикладі. Таким с чином, необхідно брати до уваги, що порошкова інгаляційна система згідно з даним винаходом може ефективно "з використовуватися в генній терапії.
Приклад 2, порівняльний приклад 1 72мкг ліпофектаміну (І іроїтесг(АМІМЕ 2000"), який являє собою ліпосому перенесення катіоноактивного гена (зроблений фірмою Іпмйгодеп Согрогайоп) і 1Омкг Оліго-РНК (зробленою фірмою Оїзика РНаптасеціїса! Со.,
Ме Ца.) були змішані і суспендовані при наявності оптимального мінімального підтримуючого середовища з низьким - вмістом сироватки (ОРТІ-МЕМ І! Кедисей Зегит Медішит) (зробленою фірмою Іпмийгодеп Согрогаїйоп, модифіковане мінімальне поживне середовище Ігла) для утворення комплексу. Середній геометричний діаметр о частинок утвореного комплексу був виміряний гранулометричним аналізатором динамічного розсіювання світла (оо) 20 (спектрофотометр електрофоретического розсіювання світла, Е! 5-8000, виготовлений фірмою Оївика
ЕІесігопісв Со., Це). с Згодом, 10Омкл суспензії, що містить утворений комплекс, були додані до 400мкл водного розчину І -лейцину (мг/мл), приготованого за допомогою попереднього розчинення І -лейцину у воді, цей водний розчин містився в місткості (діаметр корпусу 18мм), і таким способом було отримано 10 зразків для приготування зразків для 25 ліофілізації (приклад 2). Як порівняльний приклад, 400мкл водного розчину (5мг/мл) декстрану 40 замість
ГФ) водного розчину І-лейцину, що використовується у вказаному прикладі, було використано для приготування юю зразків для ліофілізації (10 зразків) тим же способом, що і у вказаному прикладі (порівняльний приклад 1).
Після цього здійснювалася ліофілізація з використанням ступінчастої ліофільної сушарки (Гуомас Т-4, виготовленої фірмою Іеуроїй). Був розрахований індекс дезінтеграції непорошкоподібної (у вигляді кеку) 60 ліофілізованої композиції (ліофілізованого кеку). Потім, місткість, що містить отриману непорошкоподібну ліофілізовану композицію (ліофілізований кек), вміщували в порошковий інгалятор струминного типу (з сильфонним корпусом 10, що забезпечує подачу повітря в кількості близько 20мл; перший варіант здійснення,
Фіг.1), сформованого таким чином, що діаметр каналу З струминної подачі повітря становив 1,2мм і діаметр випускного каналу 4 становив 1,8мм. бо Було перевірено, за допомогою подачі повітря в кількості близько 20мл з порошкового інгалятора в місткість (задаючи повітряний вплив з швидкістю повітря близько ЗбБм/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек.), непорошкоподібний ліофілізований кек в місткості був перетворений в тонкодисперсні частинки, і ці тонкодисперсні частинки були вприснені з місткості через випускний канал 4. Тонкодисперсні частинки були зібрані за допомогою гранулометричного вимірника (аерокласифікатор, виготовлений фірмою АтпПегзі Ргосевзз
Іпзігитепі, Іпс., ЮБА), оснащеного повітряним дихальним апаратом (виготовленим фірмою АтпПегві Ргосевв
Іпвігитепі, Іпс., ОБА) (параметри вимірювання: витрата вдихуваного повітря: бОл/хв., об'єм вдихуваного повітря: Тл, акселерація: 19), і таким чином, був виміряний гранулометричний склад отриманих тонкодисперсних частинок, і середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-ЗО) був розрахований на основі розподілу розміру 7/0 частинок.
Ліофілізована композиція в порівняльному прикладі 17 не була диспергована за допомогою повітряного впливу з швидкістю повітря близько З5м/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек., і, отже, середній масовий аеродинамічний діаметр не міг бути розрахований.
Середній геометричний розмір частинок, що містяться в суспензії у зваженому стані, індекс дезінтеграції і 7/5 середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-ЗО) тонкодисперсних частинок, що впорскуються з інгалятора, представлені в таблиці 2 для кожної з ліофілізованих композицій (приклад 2, порівняльний приклад 1). частинок (мкм) дезінтеграції (мкм-5О, ММА) 7 лейцин оліго-РНК ж декстран 40 невиміряний с
Як показано в таблиці 2, непорошкоподібний ліофілізований кек з індексом дезінтеграції 0,165 був (5) роздрібнений за допомогою повітряного впливу з швидкістю повітря близько З5м/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек.,, стаючи тонкодисперсним порошкоподібним препаратом зі середнім масовим аеродинамічним діаметром 5мкм або менше, придатним для черезлегеневого введення, навіть якщо зразок перед ліофілізацією знаходився в нерозчиненій формі (тут в формі суспензії) як в прикладі 1. (ав)
У протилежність цьому, непорошкоподібний ліофілізований кек з індексом дезінтеграції 0,002 не був ні со диспергований, ні перетворений в тонко дисперсні частинки за допомогою повітряного впливу, і, отже, не був придатний для приготування порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення. с
Приклади 3-5, порівняльний приклад 2 -
ЗбОмкг суперфекта (Зирепесі), який являє собою активовану молекулу дендримеру (катіоноактивний полімер) для перенесення гена (зроблений фірмою Оіадеп), і бмкг оліго-РНК (зробленою фірмою Оївика (ее)
РПпагтасеціїса! Со., а.) (приклад 3, порівняльний приклад 2) або 24мкг РЕСЕР-С2 (зробленою фірмою Сіопіесй), який є плазмідною ДНК (приклади 4 і 5), були змішані і суспендовані при наявності 1200мкг оптимального мінімального підтримуючого середовища з низьким вмістом сироватки (ОРТІ-МЕМ І! Кедисед Зегит Меаішт) « (зробленою фірмою Іпмйгодеп Согрогайоп, модифіковане мінімальне поживне середовище Ігла) для утворення комплексу. Середній геометричний діаметр частинок утвореного комплексу був виміряний гранулометричним - с аналізатором динамічного розсіювання світла (спектрофотометр електрофоретичного розсіювання світла, и Е!/5-8000, фірма Оїівика ЕЇІесігопісз Со., 4.) або гранулометричним аналізатором дифракції лазерних є» променів/розсіювання (гранулометричний аналізатор дифракції лазерних променів, ЗАГ О-3000), фірма
Зпітайд2и Согрогайоп). Згодом 10Омкл суспензії, що містить утворений комплекс, були додані до 400мкл водного розчину з розчиненим І-лейцином (5мг/мл), приготованого заздалегідь, цей водний розчин був вміщений в (ее) місткість (діаметр корпусу 18мм) (приклади З і 4) або додані до 400мкл водних розчини з розчиненою лактозою - (бБмг/мл), приготованого заздалегідь, цей водний розчин був вміщений в місткість (діаметр корпусу 18мм) (приклад 5), і таким чином, було отримано 10 зразків для кожного прикладу тим же способом, щоб приготувати іме) зразки для ліофілізації. Як порівняльний приклад, 40Омкл водного розчину (5мг/мл) з розчиненим декстраном 40 со 50 замість водного розчину з розчиненим І-лейцином, що використовується в прикладі З, було використано для приготування зразків для ліофілізації (10 зразків) тим же способом (порівняльний приклад 2). 62 Після цього здійснювалася ліофілізація за допомогою ступінчастої ліофільної сушарки (Гуомас СТ-4, виготовлена фірмою І еуроїід). Був розрахований індекс дезінтеграції отриманого непорошкоподібного (у вигляді кеку) ліофілізованої композиції (ліофілізований кек). Потім, місткість, що містить отриману непорошкоподібну ліофілізовану композицію (ліофілізований кек), вмішували в порошковий інгалятор струминного типу (з о сильфонним корпусом 10, що забезпечує подачу повітря в кількості близько 20мл; перший варіант здійснення,
Фіг.1), сформований таким чином, що діаметр каналу З струминної подачі повітря становив 1,2мм і діаметр їмо) випускного каналу 4 становив 1,8мм.
Що стосується отриманого ліофілізованої композиції відповідно до прикладу 3, 4 і 5, було перевірено, що бо за допомогою подачі повітря в кількості близько 20мл з порошкового інгалятора в місткість (задаючи повітряний вплив з швидкістю повітря близько ЗбБм/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек.), непорошкоподібний ліофілізований кек в місткості був перетворений в тонкодисперсні частинки, і ці тонкодисперсні частинки негайно виприскувалися з місткості через випускний канал 4. Тонкодісперсние частинки були зібрані з використанням гранулометричного вимірника (аерокласифікатор, виготовлений фірмою АтпПегві Ргосезз 65 Іпзігитепі, Іпс., ОБА), оснащеним повітряним дихальним апаратом (виготовленим фірмою АтпПегві Ргосевзз
Іпвігитепі, Іпс., ОБА) (параметри вимірювання: витрата вдихуваного повітря: бОл/хв., об'єм вдихуваного повітря: 1л, акселерація: 19); таким чином, був виміряний гранулометричний склад отриманих тонкодисперсних частинок, і середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-50) був розрахований на основі розподілу розміру частинок тим же способом, як в прикладі 1.
У протилежність цьому, непорошкоподібний ліофілізований кек порівняльного прикладу 2 не був диспергований за допомогою повітряного впливу з швидкістю повітря близько З5м/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек. і, отже, не був отриманий середній масовий аеродинамічний діаметр.
Середній геометричний розмір частинок, що містяться в суспензії у зваженому стані, індекс дезінтеграції і середній аеродинамічний діаметр (мкм-3О) тонкодисперсних частинок, що впорскуються з інгалятора, 70 представлені в таблиці З для кожної з ліофілізованих композицій (приклади 3-5, порівняльний приклад 2). частинок (мкм) дезінтеграції (мкм-ЗО, ММА) оліго-РНК ж декстран 40 невиміряний й й ол. й й й -,
Як показано в таблиці 3, непорошкоподібних ліофілізовані кеки з індексом дезінтеграції від 0,080 до 0,225, тобто, 0,05 або більше, були дезінтегровані за допомогою повітряного впливу з швидкістю повітря близько Збм/сек, і витратою повітря близько 40 мл/сек., стаючи тонко дисперсними порошкоподібними препаратами зі середнім масовим аеродинамічним діаметром бмкм або менше, придатними для черезлегеневого введення, навіть якщо зразок перед ліофілізацією знаходився в нерозчиненій формі (тут в см формі суспензії), як в прикладі 1, і частинки, що містяться в них, мали середній геометричний діаметр (о) частинок 11мкм і, таким чином, були схильні агломерации.
У протилежність цьому, непорошкоподібний ліофілізований кек з індексом дезінтеграції 0,003 не був ні диспергирован, ні перетворений в тонкодисперсні частинки за допомогою повітряного впливу, отже, не був о придатний для приготування порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення.
Згодом, було перевірено, що зразки перед ліофілізацією, навіть в нерозчиненій формі (тут в формі 0 суспензії), можуть бути застосовані як ліофілізовані композиції, які можуть бути перетворені в тонкодисперсні сч порошки, придатні для черезлегеневого введення, за допомогою певного повітряного впливу, визначеного в даному винаході. Більш конкретно, зразки перед ліофілізацією навіть в нерозчиненій формі можуть бути «7 використані в порошковому інгаляторі для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом, і, таким чином, со можна ефективно здійснювати черезлегеневе введення. Зверніть увагу, що гени або античутливі молекули, що надають лікувальні ефекти внаслідок черезлегеневого введення, можуть бути введені в організм за допомогою використання гена р53, що відповідає за придушення ракових клітин, або черезмембранного регулювальника муковісцидозу (СЕТК) замість плазмідної ДНК (рРЕСЕР-С2), що використовується в даному прикладі. Крім того, « 20 оскільки оліго-РНК є видом іРНК (інтерферуюча РНК) і є дуплексною спіраллю РНК, що застосовується в з технології ІРНК, таким чином, коротка подвійна спіраль РНК може бути введена подібно гену-мішені, за с допомогою чого можна конкретно контролювати (придушувати) функцію інформаційної РНК гена-мішені і, отже, :з» використати для лікування раку легенів.
Таким чином, необхідно брати до уваги, що порошкова інгаляційна система згідно з даним винаходом може бути ефективно використана для генної терапії. со 15 Приклад 6
ЗбОмкг суперфекта ("Зурепесі"), який являє собою активовану молекулу дендримера для перенесення гена - (зроблений фірмою Оіадеп), і 5мкг оліго-РНК (зробленою фірмою Оївика Рпаптасеціїса! Со., Ца.) були змішані і т суспендовані при наявності 1200мкг оптимального мінімального підтримуючого середовища з низьким змістом сироватки (ОРТІ-МЕМ | Кедисей бегит Медішт) (зробленою фірмою Іпуйгодеп Согрогайоп, модифіковане (ее) 50 мінімальне поживне середовище Ігла) для утворення комплексу. Середній геометричний діаметр частинок о утвореного комплексу був виміряний гранулометричним аналізатором дифракції лазерних променів/розсіювання (гранулометричний аналізатор дифракції лазерних променів, ЗА! 0-3000, фірма Зпітадги Согрогайоп).
Згодом 10Омкл суспензії, що містить утворений комплекс, були додані до 400мкл водного розчину з розчиненим І -валіном (2,5мг/мл), приготованого заздалегідь, цей водний розчин був вміщений в місткість (діаметр корпусу 18мм), і тим же способом було отримано 10 зразків для кожного прикладу, щоб приготувати
ГФ) зразки для ліофілізації. Після цього здійснювалася ліофілізація за допомогою ступінчастої ліофільної сушарки з (уомас 1-4, виготовлена фірмою Іеуроій) Був розрахований індекс дезінтеграції отриманого непорошкоподібного (у вигляді кеку) ліофілізованої композиції (ліофілізованого кеку). во Потім, місткість, що містить отриману непорошкоподібну ліофілізовану композицію (ліофілізований кек), вміщували в порошковий інгалятор струминного типу (з сильфонним корпусом 10, що забезпечує подачу повітря в кількості близько 20мл; перший варіант здійснення, Фіг.1), сформований таким чином, що діаметр каналу З для подачі повітря під тиском становив 1,2мм і діаметр випускного каналу 4 становив 1,8мм.
Було перевірено, що внаслідок подачі кількості повітря близько 20 мл з порошкового інгалятора в місткість (задаючи повітряний вплив з швидкістю повітря близько Збм/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек.), 65 ліофілізована композиція прикладу б була перетворена в тонкодисперсні частинки, і ці тонкодисперсні частинки негайно впорскувалися з місткості через випускний канал 4. Тонкодісперсние частинки були зібрані з використанням гранулометричний вимірника (аерокласифікатор, виготовлений фірмою АтпПегві Ргосезз
Іпзігитепі, Іпс., ОБА), оснащеним повітряним дихальним апаратом (виготовленим фірмою АтпПегві Ргосевзв5
Іпвігитепі, Іпс., ОБА) (параметри вимірювання: витрата вдихуваного повітря: бОл/хв., об'єм вдихуваного повітря: 1л, акселерація: 19); був виміряний гранулометричний склад отриманих тонкодисперсних частинок, і середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм--50)) був розрахований на основі розподілу розміру частинок тим же способом, як в прикладі 1.
Середній геометричний розмір частинок, що містяться в суспензії у зваженому стані, індекс дезінтеграції і 7/0 середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-ЗО) тонкодисперсних частинок, що впорскуються з інгалятора, представлені в таблиці 4 для кожного з ліофілізованих композицій. частинок (мкм) дезинтеграції (мкм-ЗО, ММА)
І валін
Як показано в таблиці 4, непорошкоподібний ліофілізований кек з індексом дезінтеграції 0,275 був роздрібнений за допомогою повітряного впливу з швидкістю повітря близько З5м/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек,, стаючи тонкодисперсним порошкоподібним препаратом зі середнім масовим аеродинамічним діаметром 5мкм або менше, придатним для черезлегеневого введення, навіть якщо зразок перед ліофілізацією знаходився в нерозчиненій формі (тут, в формі суспензії), як в прикладі 1, і частинки, що містяться в ньому, мали середній геометричний діаметр частинок близько 14мкм і, таким чином, були схильні агломерации.
Як показано за допомогою результатів, отриманих в прикладах 2-6, було перевірено, що зразки перед. СМ ліофілізацією, навіть в нерозчиненій формі (тут в формі суспензії), можуть бути використані як ліофілізованої о композиція, який може бути перетворений в тонкодисперсний порошок, придатний для черезлегеневого введення, за допомогою певного повітряного впливу, визначеного в даному винаході. Більш конкретно, ліофілізована композиція, що містить інгредієнти, може бути використаний в порошковом інгаляторі для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом, навіть коли інгредієнти не розчиняються або о труднорастворими в розчиннику, і, таким чином, можна ефективно здійснювати черезлегеневе введення. с
Приклади 7 і 8
Розчин, отриманий шляхом розчинення інсуліну (0,2мг в прикладі 7 і ї7мг в прикладі 8) (кристал с рекомбінантного людського інсуліну, виготовлений фірмою "Віобгав", Бразілія; відносна активність: 26,4мк/мг) «-- в розчині соляної кислоти, і розчин, отриманий шляхом розчинення різних носіїв, як показано в таблиці 5 в очищеній воді, готувався окремо, і ці розчини були змішані в пропорції, вказаній в таблиці 5, для утворення со різних суспензій в суспендованій формі. Середній геометричний діаметр частинок, що містяться в суспензіях, був виміряний гранулометричним аналізатором дифракції лазерних променів/розсіювання (гранулометричний аналізатор дифракції лазерних променів, ЗА! О-3000, фірма 5пітадги Согрогайоп). «
Згодом, різні суспензії заповнювалися в місткості (діаметр корпусу 18мм), і здійснювалася ліофілізація з використанням ступінчастої ліофільної сушарки (ІГуомас СТ-4, виготовлена фірмою "І еурої4). Був розрахований З с індекс дезінтеграції отриманих непорошкоподібних ліофілізованих композицій (ліофілізованих кеков). Потім, "» місткість (діаметр корпусу 18 мм), заповнену кожної отриманої непорошкоподібної ліофілізованої композицією, " вміщували в порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання, сформованого таким чином, що діаметр каналу 17 для подачі повітря становив 1,99мм і діаметр всмоктуючого каналу 16 становив 1,99мм (третій варіант здійснення, Фіг.3). Використовуючи це, була розрахована фракція (95) тонкодисперсних частинок за допомогою бо двохступеневого імпінжера (виготовленого фірмою "Соріеу", ОК) (застосовуючи повітряний вплив з швидкістю - повітря близько У9Б5м/сек, і витратою повітря близько 295мл/сек., на ліофілізований кек). Середній геометричний розмір частинок, що містяться в суспензії у зваженому стані, індекс дезінтеграції і фракція (90) представлені іме) для кожної з ліофілізованих композицій в таблиці 5. о 50 й частинок (мкм) дезінтеграції (частинок 0,042мг аргініну (рН 6,5) 8) мг інсуліну я О,бмг фенілаланіну ї 0,11мг 0,63 0,238 57,996 о ен ПО ПН ПО де Як видно з таблиці 5, непорошкоподібні ліофілізовані композиції (ліофілізовані кеки), які показали індекс дезінтеграції, принаймні, 0,238, були легко перетворені в тонкодисперсні частинки в місткості за допомогою 60 вказаного повітряного впливу, хоча зразок перед ліофілізацією знаходився в формі, що містить активний інгредієнт (інсулін) в нерозчиненій формі, і було можливо отримати порошкоподібний препарат, придатний для черезлегеневого введення.
Приклади 9-11
Розчин, отриманий шляхом розчинення мг інсуліну (кристал рекомбінантного людського інсуліну, бо виготовлений фірмою "Віобгав", Бразілія; відносна активність: 26,4мк/мг) в розчині соляної кислоти, і розчин,
отриманий шляхом розчинення 0,5мг фенілаланіну в очищеній воді, готувався окремо. Ці розчини були змішані, потім, рН регулювали за допомогою гідроксиду натрію для утворення різних суспензій в суспендованій формі.
Середній геометричний діаметр частинок, що містяться в суспензіях, був виміряний гранулометричним аналізатором дифракції лазерних променів/розсіювання (гранулометричний аналізатор дифракції лазерних променів, ЗА! 0-3000), зроблений фірма Зпітадги Согрогайоп).
Згодом, різні суспензії заповнювалися в місткості (діаметр корпусу 18мм), і здійснювалася ліофілізація з використанням ступінчастої ліофільної сушарки (І уомас 1-4, виготовлена фірмою "І еуроїд). Був розрахований індекс дезінтеграції отриманих непорошкоподібних ліофілізованих композицій (ліофілізованого кеку). Потім, 7/о місткість (діаметр корпусу 18мм), заповнену кожною отриманою непорошкоподібною ліофілізованої композицією, вміщували в порошковий інгалятор струминного типу (з сильфонним корпусом, що забезпечує подачу повітря в кількості близько 20мл), сформованим таким чином, що діаметр каналу для подачі повітря становив 1,2мм і діаметр всмоктуючого каналу становив 1,8мм. Використовуючи це, була розрахована фракція (95) тонкодисперсних частинок з допомогою двохступеневого імпінжера (виготовленого фірмою Соріеу, ОК) 7/5 (застосовуючи повітряний вплив з швидкістю повітря близько З5м/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек., на ліофілізований кек). Середній геометричний розмір частинок, що містяться в суспензії у зваженому стані, індекс дезінтеграції і фракція (95) тонкодисперсних частинок представлені для кожної з ліофілізованих композицій в таблиці 6. (мкм) дезінтеграції | (90) (рН) см 2 о
Як видно з таблиці 6, непорошкоподібні ліофілізовані композиції (ліофілізовані кеки), які показали індекс дезінтеграції, принаймні, 0,36, були легко перетворені в тонкодисперсні частинки в місткості за допомогою вказаного повітряного впливу, хоч зразок перед ліофілізацією знаходився в формі, що містить активний (ав) інгредієнт (інсулін) в нерозчиненій формі, і було можливо отримати порошкоподібний препарат, придатний для со черезлегеневого введення.
Приклади 12 і 13 с
Розчин, отриманий шляхом розчинення 0,їмг інсуліну (кристал рекомбінантного людського інсуліну, «- виготовлений фірмою "Віобгаз", Бразілія; відносна активність: 26,4мк/мг) в розчині соляної кислоти, і розчин, отриманий шляхом розчинення різних носіїв, як показано в таблиці 7 в очищеній воді, готувалися окремо. Ці (ее) розчини були змішані, і потім, рН регулювали за допомогою гідроксиду натрію для утворення різних суспензій в суспендованій формі. Середній геометричний діаметр частинок, що містяться в суспензіях, був виміряний гранулометричним аналізатором дифракції лазерних променів/розсіювання (гранулометричний аналізатор « дифракції лазерних променів, ЗА! О-3000), фірма Зпітад2и Согрогайоп).
Згодом, різні суспензії заповнювалися в місткості (діаметр корпусу 18мм), і здійснювалася ліофілізація з - с використанням ступінчастої ліофільної сушарки (І уомас 1-4, виготовлена фірмою "І еуроїд). Був розрахований ч індекс дезінтеграції отриманих непорошкоподібних ліофілізованих композицій (ліофілізованого кеку). Потім, -» місткість (діаметр корпусу 18мм), заповнену кожною отриманою непорошкоподібною ліофілізованої композицією, вміщували в порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання, сформований таким чином, що діаметр каналу 17 для подачі повітря становив 1,р99мм і діаметр всмоктуючого каналу 16 становив 1,99мм (третій варіант (ог) здійснення, Фіг.3). Використовуючи це, була розрахована фракція (90) тонкодисперсних частинок з допомогою - двохступеневого імпінжера (виготовленого фірмою Соріеу, ОК) (застосовуючи повітряний вплив з швидкістю повітря близько У9Б5м/сек, і витратою повітря близько 295мл/сек., на ліофілізований кек). Середній геометричний ко розмір частинок, що містяться в суспензії у зваженому стані, індекс дезінтеграції і фракція (90) со 50 тонкодисперсних частинок представлені для кожної з ліофілізованих композицій в таблиці 7. о (мкм) дезінтеграції (95) » (рн) (Ф)
Як видно з таблиці 7, непорошкоподібні ліофілізовані склади (ліофілізовані кеки), які показали індекс дезінтеграції, принаймні, 0,051, були легко перетворені в тонкодисперсні частинки в місткості за допомогою 60 вказаного повітряного впливу, хоч зразок перед ліофілізацією знаходився в формі, що містить активний інгредієнт (інсулін) в нерозчиненій формі, і було можливо отримати порошкоподібний препарат, придатний для черезлегеневого введення.
Приклад 14
Розчин, отриманий шляхом розчинення 0,їмг інсуліну (кристал рекомбінантного людського інсуліну, бо виготовлений фірмою "Віобгавз", Бразілія; відносна активність: 26,4мк/мг) в розчині соляної кислоти, і розчин,
отриманий шляхом розчинення валіну в очищеній воді, готувався окремо. Ці розчини були змішані, і потім, рн регулювали до рН 6,5 за допомогою гідроксиду натрію для утворення різних суспензій в суспендованій формі.
Середній геометричний діаметр частинок, що містяться в суспензіях, був виміряний гранулометричним аналізатором дифракції лазерних променів/розсіювання (гранулометричний аналізатор дифракції лазерних променів, ЗА! 0О-3000), фірма Зпітадги Согрогайоп).
Згодом, різні суспензії заповнювалися в місткості (діаметр корпусу 18мм), і здійснювалася ліофілізація з використанням ступінчастої ліофільної сушарки (І уомас 1-4, виготовлена фірмою "І еуроїд). Був розрахований індекс дезінтеграції отриманих непорошкоподібних ліофілізованих композицій (ліофілізованого кеку). Потім, 7/о місткість (діаметр корпусу 18мм), заповнену кожною отриманою непорошкоподібною ліофілізованої композицією, вміщували в порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання, сформований таким чином, що діаметр каналу 17 для подачі повітря становив 1,99мм і діаметр всмоктуючого каналу 16 становив 1,99мм (третій варіант здійснення, Фіг.) (3).
Використовуючи це, застосовується повітряний вплив з швидкістю повітря близько м/сек, і витратою повітря близько 17мл/сек.,, на непорошкоподібну ліофілізовану композицію (ліофілізований кек), що міститься в місткості, і отримані тонкодисперсні частинки безпосередньо виприскувалися з інгалятора в аерокласифікатор (виготовлений фірмою АтпПегзі Ргосевзв Іпвігитепі, Іпс., США), оснащений повітряним дихальним апаратом (виготовленим фірмою АтпПегві Ргосевзв Іпзігитепі, Іпс., ОБА: параметри вимірювання: витрата вдихуваного повітря: Тл/хв., об'єм вдихуваного повітря: 0,1л), який являв собою модель штучних легенів, що безпосередньо 2о Вимірює гранулометричний склад, частинок, що впорскуються; таким чином, вимірювався гранулометричний склад тонкодисперсних частинок. На основі даних результатів розраховувався середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-30) тонкодисперсних частинок, що впорскуються. Середній геометричний розмір частинок, що містяться в суспензії не у зваженому стані, індекс дезінтеграції для кожної з ліофілізованих композицій і середній масовий аеродинамічний діаметр тонкодисперсних частинок, що впорскуються з с інгалятора, представлені в таблиці 8. о частинок (мкм) дезінтеграції | (мкм-50, ММА0) о »
О,5мг валіну (ее)
Як видно з таблиці 8, непорошкоподібні ліофілізовані композиції (ліофілізовані кеки), які показали індекс с дезінтеграції 0,221, були легко перетворені в тонкодисперсні частинки в місткості за допомогою вказаного - ди повітряного впливу, хоч зразок перед ліофілізацією знаходився в формі, що містить активний інгредієнті
Зо (інсулін) в нерозчиненій формі, і було можливо отримати порошкоподібний препарат, придатний для со черезлегеневого введення.
Посилальні приклади 1-5
Інсулін (кристал рекомбінантного людського інсуліну, виготовлений фірмою "Віобгавз", Бразілія; відносна « активність: 26,4мк/мг) (мг, 2мг) або інсулін і будь-який з різних носіїв, як показано в таблиці 6, були приготовані шляхом розчинення в 0,2мл дистильованої води для ін'єкції, що містить соляну кислоту, отримані З с розчини були заповнені в місткості (діаметр корпусу 18мм), і здійснювалася ліофілізація з використанням "» ступінчастої ліофільної сушарки (Гуомас (3-4, виготовлена фірмою "Іеуроїй). Був розрахований індекс " дезінтеграції отриманої непорошкоподібної ліофілізованої композиції (ліофілізованого кеку). Потім, місткість (діаметр корпусу 18мм), заповнену отриманою непорошкоподібною ліофілізованої композицією, вміщували в порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання (третій варіант здійснення, Фіг.3), сформований таким чином, со що діаметр каналу 17 для подачі повітря становив 1,99мм і діаметр всмоктуючого каналу 16 становив 1,99мМмм - (третій варіант здійснення, Фіг.3). Використовуючи це, була розрахована фракція (95) тонкодисперсних частинок з допомогою двохступеневого імпінжера (виготовленого фірмою Соріеу, ОК) (застосовуючи повітряний вплив з ю швидкістю повітря близько Обм/сек, і витратою повітря близько 295мл/сек. на ліофілізований кек). Індекс
Го) 20 дезінтеграції і фракція (95) тонкодисперсних частинок представлені для кожної з ліофілізованих композицій в таблиці 9. (42) о з 60
Як видно з таблиці 9, непорошкоподібні ліофілізовані композиції (ліофілізовані кеки), які показали індекс дезінтеграції 0,110 або більше, були легко перетворені в тонкодисперсні частинки в місткості за допомогою вказаного повітряного впливу з можливістю отримання порошкового препарату, придатного для через легеневого введення. 65 Посилальні приклади 6-10 1мг інсуліну (кристал рекомбінантного людського інсуліну, виготовлений фірмою "Віобгавз", Бразілія;
відносна активність: 26б,4мк/мг) і будь-який з різних носіїв (1,5мг), як показано в таблиці 7, були приготовані шляхом розчинення в 0,5мл дистильованої води для ін'єкції, що містить соляну кислоту, отримані розчини були заповнені в місткості (діаметр корпусу 18мм) і здійснювалася ліофілізація з використанням ступінчастої ліофільної сушарки (Гуомас (3-4, виготовлена фірмою "Іеуроїй). Був розрахований індекс дезінтеграції отриманої непорошкоподібної ліофілізованої композиції (ліофілізованого кеку). Потім, місткість (діаметр корпусу 18мм), заповнену отриманою непорошкоподібною ліофілізованої композицією, вміщували в порошковий інгалятор струминного типу (з сильфонним корпусом, що забезпечує подачу повітря в кількості близько 20мл, перший варіант здійснення, Фіг.1), сформованим таким чином, що діаметр каналу струминної 7/о подачі повітря становив 1,2мм і діаметр випускного каналу становив 1,8мм. Використовуючи це, застосовується повітряний вплив з швидкістю повітря близько ЗБбБм/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек., на непорошкоподібний ліофілізований склад (ліофілізований кек), що міститься в місткості, і отримані тонкодисперсні частинки безпосередньо виприскивались з інгалятора в аерокласифікатор (виготовлений фірмою "АтПегзі Ргосевзв Іпзігитепі, Іпс., ОЗА), оснащений повітряним дихальним апаратом (виготовленим фірмою 7/5 Атпегві Ргосевв Іпвзігитепі, Іпс., ЮЗА: параметри вимірювання: витрата вдихуваного повітря: бОол/хв., об'єм вдихуваного повітря: 17л), який являв собою модель штучних легенів, безпосередньо вимірюючий гранулометричний склад, частинок, що впорскуються; таким чином, вимірювався гранулометричний склад тонкодисперсних частинок. На основі даних результатів розраховувався середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-50)) тонкодисперсних частинок, що впорскуються.
Крім того, місткість (діаметр корпусу 18мм, заповнену отриманим непорошкоподібним лиофилизированним складом, вміщували в порошковий інгалятор типу мимовільного вдихання (третій варіант здійснення, Фіг.3), сформований таким чином, що діаметр каналу для подачі повітря становив 1,99мм, і діаметр всмоктуючого каналу становив 1,99мм (третій варіант здійснення, Фіг.3). Використовуючи це, була розрахована фракція (95) тонкодисперсних частинок з допомогою двохступеневого імпінжера (виготовленого фірмою Соріеу, ОК) су (Застосовуючи повітряний вплив з швидкістю повітря близько 95м/сек, і витратою повітря близько 295мл/сек, на ліофілізований кек). о
Індекс дезінтеграції, середній масовий аеродинамічний діаметр (мкм-5О) тонкодисперсних частинок, що впорскуються з інгалятора струминного типу, і фракція (95) тонкодисперсних частинок, отриманих за допомогою порошкового інгалятора типу мимовільного вдихання представлені для кожної з ліофілізованих композицій в о таблиці 10. с сч дезінтеграції (мкм-5О, ММА) частинок ч- з» со « й - с Як видно з таблиці 10, непорошкоподібні ліофілізовані композиції (ліофілізовані кеки), які показали :з» індекс дезінтеграції 0,124 або більше, були легко перетворені в тонкодисперсні частинки в місткості за допомогою повітряного впливу з швидкістю повітря близько Збм/сек, і витратою повітря близько 4Омл/сек. або повітряного впливу з швидкістю повітря близько У5м/сек, і витратою повітря близько 295мл/сек. Крім того, со 15 середній діаметр тонкодисперсних частинок, отриманих за допомогою повітряного впливу з швидкістю повітря близько УБ5м/сек, і витратою повітря близько 295мл/сек., становив 5мкм або менше, і, отже, було можливо -й отримати порошкоподібний препарат, придатний для через легеневого введення. т Відповідно до порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом ліофілізована композиція може бути перетворена в тонкодисперсні частинки з розміром, необхідним для (ее) 50 забезпечення в легені, і, крім того, можливо введення тонкодисперсних частинок в легені за допомогою о вдихання. Тобто, відповідно до порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом ліофілізована композиція, яка була приготована в непорошкоподібній формі, може бути перетворена в тонкодисперсні частинки під час використання (час прийому), і використана за допомогою вдихання одночасно, і, отже, операція перетворення препарату в тонкодисперсні частинки стає необов'язковою. Отже, відповідно до порошкової інгаляційної системи (спосіб приготування) для черезлегеневого введення згідно з даним винаходом
ГФ) немає ризику втрат під час виробничого процесу (дезактивація лікарського засобу або втрати збору внаслідок 7 операції заповнення) або втрат під час зберігання (наприклад, дезактивація лікарського засобу внаслідок зберігання у вигляді тонкодисперсних частинок), або забруднення домішками під час виробничого процесу; таким чином, необхідна встановлена кількість може забезпечувати стабільність. Це є зручним, особливо, для 60 препаратів, що містять як активний інгредієнт, звичайно дорогу фармакологічно активна речовина така, як білок або пептид.
Пропорція ефективних частинок (тонкодисперсна фракція), та, що отримується за допомогою порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення винаходу становить, принаймні, 1095 і може бути збільшена, принаймні, до 2095, принаймні, до 2595, принаймні, до 3095 або, принаймні, до 3595. (Патент США Моб153234) бо свідчить, що для багатьох інгаляторів відомого рівня техніки, пропорція активного інгредієнта (частинок), які проникають в нижні частини легенів, складає тільки близько 1095 від вдихуваної кількості активного інгредієнта. Крім того, в (нерозглянутій патентній публікації Японії Мо2001-151673| вказується, що кількість порошкового препарату при вдиханні, що досягає легенів (пропорція, що досягає легенів) звичайно становить 10965 від лікарського засобу, що вміщений в препараті. Отже, цінність порошкової інгаляційної системи полягає в тому, що за допомогою неї можна досягнути більш високу пропорцію ефективних частинок (тонкодисперсную фракцію), в порівнянні з порошковими інгаляційними пристроями відомого рівня техніки.
Відповідно до ліофілізованої композиції і порошкового інгалятору струминного типу згідно з даним винаходом, ліофілізована композиція може бути перетворена в тонкодисперсні частинки тільки за допомогою /о уприскування повітря в місткість з каналу для повітря за допомогою пристрою для подачі стисненого повітря, і, таким чином, застосовуючи незначний повітряний вплив на ліофілізовану композицію. Таким чином, перетворення в тонкодисперсні частинки може здійснюватися під час використання порошкового інгалятора, що має просту конструкцію і, крім того, він простий в звертанні. Крім того, оскільки порошковий інгалятор має просту конструкцію, його можна виготовляти з низькою собівартістю, і, отже, можливе широке поширення.
Крім того, відповідно до порошкового інгалятора струминного типу шляхом регулювання швидкості стиснення пристрою подачі повітря під тиском такого, як сильфонний корпус, всмоктувана кількість аерозолі (порошкового препарату) можна регулювати відповідно до дихальної здатності користувача. Крім того, використовуючи єдину голчату частину, операція по проколюванню стопора місткості голчатою частиною стає простішою.
Крім того, відповідно до порошкового інгалятора типу мимовільного вдихання, ліофілізована композиція може бути перетворена в аерозоль (перетворена в тонкодисперсні частинки) за допомогою повітряного впливу, що створюється тиском, який утворюється при вдиханні користувачем, і, отже, перетворення в тонкодисперсні частинки і подача ліофілізованої композиції в легені можуть здійснюватися одночасно з вдиханням користувача, і, таким чином, можна чекати, що лікарський засіб буде прийматися в стабільній кількості без втрат. Крім того, не потрібна окрема спеціальна операція по перетворенню в аерозоль (перетворення в тонкодисперсні с ов частинки), і, звідси, зручність в користуванні. Крім того, що стосується струминного типу, внаслідок о використання єдиної голчатої частини, операція по проколюванню пружного стопора місткості голчатою частиною для отримання отвору стає простішою.
Відповідно до порошкового інгалятора згідно з даним винаходом, за допомогою проколювання стопора місткості кінцем голчатої частини, що включає всмоктуючий канал і канал подачі повітря, ії, потім, о зо Всмоктування повітря в місткість з всмоктуючого отвору внаслідок тиску, виникаючого при вдиханні користувача (хворого), повітря надходить в місткість з каналу подачі повітря голчатої частини, таким чином, со використовуючи повітряний вплив на ліофілізовану композицію, і ліофілізована композиція, яка перетворена в с порошок, може висмоктуватися з місткості.
Крім того, відносно порошкового інгалятора згідно з даним винаходом, розкритого, зокрема, як четвертий -- варіант здійснення, показані нижченаведені результати. со
При спробі використати ефективний повітряний вплив на ліофілізовану композицію і всмоктати порошкову ліофілізовану композицію з місткості, яка була перетворена в тонкодисперсні частинки, площі поперечних перерізів всмоктуючого каналу і каналу подачі повітря повинні бути великими, і, отже, діаметр голчатої частини повинен бути великим. «
Однак, відносно протикання голчатої частини, що має великий діаметр, через стопор, стає необхідним міцно пт) с втримувати місткість і в такому положенні переміщувати місткість у напрямі до кінця голки без відхилення від осі голчатої частини, і притискувати стопор до голчатої частини з великим зусиллям. ;» Як описувалося вище, порошковий інгалятор згідно з даним винаходом, таким чином, має затискну частину, яка закріпляє місткість, що направляє частину затискної частини і виконавчу затискну частину, що включає пристрій і виконавчий елемент, який приводить в дію пристрій. Отже, за допомогою закріплення місткості за о допомогою затискної частини, переміщення місткості вздовж осі голчатої частини по направляючій частині до кінця голки і приведення в дію виконавчого елемента, стає, таким чином, можливим проткнути голчату частину - через стопор місткості, за допомогою відносно невеликого зусилля. ко Таким чином, відповідно до порошкового інгалятора згідно з даним винаходом стопор місткості можна проколоти голчатою частиною легко і надійно. со Крім того, якщо прийнята будова, в якій корпус сформований в трубчастій формі, всмоктуючий отвір о сформований на кінці корпусу, камера для місткості сформована в корпусі, голчата частина розташована в корпусі таким чином, що кінець голки направлений до камери корпусу, впускний отвір для подачі зовнішнього повітря, що сполучається з каналом подачі повітря голчатої частини, передбачений в стінці корпусу, і затискна ов частина переміщається уперед і назад в осьовому напрямі камери корпусу за допомогою виконавчої затискної частини, тоді порошковий інгалятор може бути виконаний в формі олівця, який легко використати і зручно (Ф, носити. ка Крім того, якщо будова виконана таким чином, що корпус сформований з основного корпусу, що включає отвір для зняття/вставки місткості в положенні, в якому затискна частина переміщена назад, і кришку для бо отвору зняття/вставки, яка сполучена з основним корпусом за допомогою шарніра, виконавча затискна частина включає пристрій, який переміщує затискну частину уперед, коли на кришку натискають і закривають отвір для зняття/вставки, і переміщує затискну частину назад, коли кришку підіймають і відкривають отвір для зняття/вставки, і кришка використовується як виконавчий елемент пристрою, тоді собівартість пристрою виконавчої затискної частини може бути знижена. Крім того, отвір для зняття/вставки для місткості може 65 Закриватися одночасно з проколюванням стопора місткості кінцем голчатої частини, і, отже, експлуатація спрощується.
Claims (22)
1. Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення, яку приготували за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, яка має наступні властивості (1)-(іїї): () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і 70 (її) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 96 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек.
2. Ліофілізована композиція за п. 1, яка містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
3. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, що включає: подачу повітря в місткість для здійснення повітряного впливу на ліофілізовану композицію з швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек., з використанням пристрою, що здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію, яка знаходиться в місткості, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром (середній масовий аеродинамічний діаметр) 10 мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 95 або більше; причому ліофілізована композиція, зготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, має наступні властивості: () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, сч (і) індекс дезінтеграції 0,05 або більше і (ії) при отриманні повітряного впливу перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 (о) мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 95 або більше.
4. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п. 3, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою. о зо
5. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за п. 3, що включає перетворення ліофілізованої композиції в тонкодисперсні частинки з використанням як пристрою порошкового со інгалятора, охарактеризованого в (А) або (В): с (А) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, що являє собою пристрій, який використовується для перетворення ліофілізованої композиції в непорошкоподібній формі, вміщеній в місткість, в тонкодисперсні -- з5 частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, со що містить голчату частину, яка має канал струминної подачі повітря, голчату частину, яка містить випускний канал, елемент подачі стисненого повітря, що подає повітря в канал струминної подачі повітря вказаної голчатої частини, і інгаляційний отвір, який сполучається з випускним каналом вказаної голчатої частини, « 20 який відрізняється тим, що стопор, який герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими ш-в с частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною вказаної місткості, і повітря подається у вказану місткість через вказаний канал струминної подачі повітря за :з» допомогою вказаного елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні частинки з інгаляційного отвору через вказаний випускний канал, або о (В) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, який являє собою пристрій, що використовується для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні - частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, з що містить голчату частину, яка має всмоктуючий канал, голчату частину, яка має канал подачі повітря, і 5ор інгаляційний отвір, який сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, який відрізняється тим, що в со положенні, в якому стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами за о допомогою тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, повітря у вказаній місткості вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану місткість при негативному тиску через вказаний канал подачі повітря, і в результаті вказана ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що надходить, і отримані тонкодисперсні частинки випускаються з інгаляційного (Ф) отвору через вказаний всмоктуючий канал. ГІ
6. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення, в якій використовується поєднання: (1) місткості, що містить ліофілізовану композицію, зготовану за допомогою ліофілізації рідкої во композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і що має: () непорошкоподібну форму у вигляді кеку, (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і (її) що має властивість перетворюватися в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром (середній масовий аеродинамічний діаметр) їОмкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 90 65 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря принаймні Тм/сек. і витратою повітря принаймні 17мл/сек.; і
(2) пристрою, що містить елемент, який здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію у вказаній місткості і елемент для випуску порошкоподібної ліофілізованої композиції, перетвореній в тонкодисперсні частинки.
7. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п. б, в якій місткість і пристрій використовуються в поєднанні під час інгаляції.
8. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п. 6, в якій ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
9. Порошкова інгаляційна система для черезлегеневого введення за п. 6, в якій пристрій являє собою: 70 А) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, який являє собою пристрій, що використовується для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, що містить голчату частину, яка має канал струминної подачі повітря, голчату частину, яка має випускний канал, елемент подачі стисненого повітря, що подає повітря в канал струминної подачі повітря вказаної голчатої частини і інгаляційний отвір, який сполучається з випускним каналом вказаної голчатої частини, який відрізняється тим, що стопор, який герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною вказаної місткості, і повітря подається у вказану місткість через вказаний канал струминної подачі повітря за допомогою вказаного елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні го частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні частинки з інгаляційного отвору через вказаний випускний канал, або В) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, який являє собою пристрій, що використовується для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в місткість в непорошкоподібній формі, в тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, що містить сч голчату частину, яка має всмоктуючий канал, голчату частину, яка має канал подачі повітря і інгаляційний о отвір, який сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, який відрізняється тим, що в положенні, в якому стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами за допомогою тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, повітря у вказаній місткості вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану о зо Місткість при негативному тиску через вказаний канал подачі повітря, і в результаті вказана ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що надходить, і отримані со тонкодисперсні частинки випускаються з інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий канал. с
10. Спосіб черезлегеневого введення, що включає: перетворення ліофілізованої композиції в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 1Омкм або менше, -- або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 9о або більше за допомогою здійснення повітряного впливу со Кк! швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек. на ліофілізовану композицію під час використання, і введення отриманого тонкодисперсного порошку користувачеві за допомогою інгаляції; « при цьому ліофілізована композиція, приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить з с інгредієнти в нерозчиненій формі, має наступні властивості: () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, ;» (і) індекс дезінтеграції 0,05 або більше і (ії) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мкм або менше, або фракцією Ттонкодисперсних частинок в кількості 10 9о або більше при отриманні повітряного впливу. Го!
11. Спосіб черезлегеневого введення за п. 10, відповідно до якого ліофілізовану композицію вміщують в місткість і тонкодисперсний порошок отримують за допомогою пристрою, який містить елемент, що здійснює - повітряний вплив на ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, і елемент для випуску отриманої ко порошкоподібної тонкодисперсної ліофілізованої композиції з місткості.
12. Спосіб черезлегеневого введення за п. 10, відповідно до якого ліофілізована композиція містить як со активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою. о
13. Спосіб черезлегеневого введення за п. 11, в якому як пристрій використовується порошковий інгалятор, описаний в (А) або (В): (А) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, який являє собою пристрій, що використовується ов для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в місткість в непорошкоподібній формі, в тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, що містить (Ф, голчату частину, яка має канал струминної подачі повітря, голчату частину, яка має випускний канал, елемент ка подачі стисненого повітря, що подає повітря в канал струминної подачі повітря вказаної голчатої частини і інгаляційний отвір, який сполучається з випускним каналом вказаної голчатої частини, який відрізняється тим, бо що стопор, що герметизує вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі повітря і випускний канал з внутрішньою частиною вказаної місткості, і повітря подається у вказану місткість через вказаний канал струминної подачі повітря за допомогою вказаного елемента подачі стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні частинки з 65 інгаляційного отвору через вказаний випускний канал, або (В) порошковий інгалятор для черезлегеневого введення, який являє собою пристрій, що використовується для перетворення ліофілізованої композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в місткість, в тонкодисперсні частинки, і введення отриманих тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою інгаляції, що містить голчату частину, яка має всмоктуючий канал, голчату частину, яка має канал подачі повітря і інгаляційний Отвір, що сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, який відрізняється тим, що в положенні, в якому стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється вказаними голчатими частинами за допомогою тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, повітря у вказаній місткості вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану місткість при негативному тиску через вказаний канал подачі повітря, і в результаті вказана ліофілізована композиція перетворюється в тонкодисперсні частинки за 7/0 допомогою впливу повітря, що надходить, і отримані тонкодисперсні частинки випускаються з інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий канал.
14. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції, вказана ліофілізована композиція приготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і має наступні властивості: () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і (її) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 96 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек., і використовується за допомогою перетворення в 2о тонкодисперсні частинки з вказаним середнім діаметром частинок або вказану фракцію тонкодисперсних частинок.
15. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п. 14, відповідно до якого ліофілізовану композицію вміщують в місткість, їі тонкодисперсні частинки отримують за допомогою пристрою, який містить елемент, що здійснює повітряний вплив на ліофілізовану композицію в місткості, і елемент для сч ов випуску отриманої порошкоподібної тонкодисперсної ліофілізованої композиції з місткості.
16. Застосування ліофілізованої композиції для черезлегеневого введення за п. 14, відповідно до якого (8) ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
17. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення за допомогою інгаляції, о зо при цьому ліофілізована композиція має наступні властивості: (ї) зготована за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, со (ї) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, с (ії) індекс дезінтеграції 0,05 або вище і (м) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мкм або менше, або фракцію -- Зв Ттонкодисперсних частинок в кількості 10 96 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря со принаймні 1 м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек., і використовується за допомогою перетворення в тонкодисперсні частинки з вказаним середнім діаметром частинок або вказану фракцію тонкодисперсних частинок під час використання.
18. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкоподібного препарату для « черезлегеневого введення за допомогою інгаляції за п.17, відповідно до якого ліофілізована композиція містить з с як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
19. Застосування ліофілізованої композиції для виробництва порошкового препарату для черезлегеневого з введення за п. 17, відповідно до якого ліофілізовану композицію вміщують в місткість і тонкодисперсні частинки отримують за допомогою пристрою, який містить елемент, що здійснює заданий повітряний вплив на Ліофілізовану композицію, вміщену в місткість і елемент для випуску отриманої порошкоподібної Го! тонкодисперсної ліофілізованої композиції з місткості.
20. Застосування рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, для виробництва - ліофілізованої композиції яка використовується для виробництва порошкоподібного препарату для ГІ черезлегеневого введення і має наступні властивості: () непорошкоподібна форма у вигляді кеку, со (і) індекс дезінтеграції 0,05 або вище і о (її) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 96 або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек., і використовується за допомогою перетворення в в Тонкодисперсні частинки з вказаним середнім діаметром частинок або вказану фракцію тонкодисперсних частинок під час використання. Ф)
21. Застосування рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі за п. 20, відповідно до ка якого ліофілізована композиція містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою.
22. Застосування рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі за п. 20, відповідно до бо якого ліофілізована композиція вміщена в місткість і тонкодисперсні частинки отримують за допомогою пристрою, який містить елемент для здійснення заданого повітряного впливу на ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, і елемент для випуску отриманої порошкоподібної тонкодисперсної ліофілізованої композиції з місткості. б5
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001182504 | 2001-06-15 | ||
JP2001400871 | 2001-12-28 | ||
JP2002111131 | 2002-04-12 | ||
JP2002363158 | 2002-12-13 | ||
PCT/JP2003/015931 WO2004054555A1 (ja) | 2001-06-15 | 2003-12-12 | 新しい経肺投与用乾燥粉末吸入システム |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA81280C2 true UA81280C2 (uk) | 2007-12-25 |
Family
ID=32931499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200506798A UA81280C2 (uk) | 2001-06-15 | 2003-12-12 | Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення та її застосування (варіанти), спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, порошкова інгаляційна система, спосіб черезлегеневого введення |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7448379B2 (uk) |
EP (4) | EP1688133A1 (uk) |
JP (1) | JP3635353B2 (uk) |
KR (3) | KR100907333B1 (uk) |
CN (2) | CN100427077C (uk) |
AP (1) | AP1861A (uk) |
AT (1) | ATE336989T1 (uk) |
AU (3) | AU2002311213B2 (uk) |
BG (1) | BG108517A (uk) |
BR (2) | BR0210425B1 (uk) |
CA (2) | CA2449954C (uk) |
CY (1) | CY1105755T1 (uk) |
CZ (1) | CZ200470A3 (uk) |
DE (1) | DE60214184T2 (uk) |
DK (1) | DK1402913T3 (uk) |
EA (1) | EA005025B1 (uk) |
EE (1) | EE04956B1 (uk) |
EG (2) | EG24184A (uk) |
ES (1) | ES2271266T3 (uk) |
HK (1) | HK1082403A1 (uk) |
HR (2) | HRP20040033B8 (uk) |
HU (1) | HU227300B1 (uk) |
IL (1) | IL159080A0 (uk) |
MA (1) | MA27131A1 (uk) |
MX (1) | MXPA05006322A (uk) |
NO (2) | NO334652B1 (uk) |
NZ (2) | NZ530044A (uk) |
PL (2) | PL205104B1 (uk) |
PT (1) | PT1402913E (uk) |
SI (1) | SI1402913T1 (uk) |
TW (1) | TW570819B (uk) |
UA (1) | UA81280C2 (uk) |
WO (2) | WO2002102445A1 (uk) |
Families Citing this family (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
GB2380410B (en) * | 2001-10-05 | 2003-11-19 | Alchemy Healthcare Ltd | Apparatus for the nasal or oral delivery of a medicament |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
WO2004054605A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Freeze-dried interferon-ϝ composition for transpulmonary administration and inhalation system therefor |
UA84412C2 (uk) * | 2002-12-13 | 2008-10-27 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Інгаляційний пристрій для транспульмонального введення (варіанти) |
US20040187866A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Nathaniel Hughes | Liquid medicament delivery system |
GB0313604D0 (en) * | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Delivery device for powdered medicament |
WO2005061088A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Finlay Warren H | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
EP1593376A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-09 | Warner-Lambert Company LLC | Improved pullulan capsules |
US20060021613A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Robert Overlander | Accessory for nebulizer inhaler system |
CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
KR101338969B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2013-12-10 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 흡입기 |
FR2877925B1 (fr) * | 2004-11-16 | 2008-09-19 | Valois Sas | Dispositif de distribution de produit fluide. |
DE102005016230A1 (de) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Altana Pharma Ag | Vorrichtung zur Trockenvernebelung |
WO2007007110A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Cipla Limited | Inhaler device |
DE102005038619A1 (de) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung mit einer Ampulle für die Bevorratung eines zu vernebelnden Medikaments |
CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
KR100777249B1 (ko) * | 2006-02-14 | 2007-11-28 | (주)바이오니아 | 건조 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이의 제조 방법 |
MX2008010721A (es) | 2006-02-22 | 2008-09-01 | Mannkind Corp | Un metodo para mejorar las propiedades farmaceuticas de microparticulas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
DE102006010089A1 (de) * | 2006-02-24 | 2007-10-18 | Aha-Kunststofftechnik Gmbh | Trockenpulver-Inhalator |
EP1993645A4 (en) * | 2006-03-03 | 2011-05-18 | Stc Unm | DRY POWDER INHALER WITH AEROELASTIC SPREADING MECHANISM |
US8360057B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-01-29 | Dose One, Llc | Medication inhaler for dispensing multiple capsules |
US7832399B2 (en) * | 2006-03-10 | 2010-11-16 | One Dose, Llc | Medication inhaler |
EP2043717A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Astra Zeneca AB | Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder |
DE102006047668B3 (de) * | 2006-09-28 | 2008-04-24 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Inhalationsvorrichtung |
US8216588B2 (en) * | 2007-03-09 | 2012-07-10 | Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd. | Lyophilized preparation comprising influenza vaccine, and method for preparation thereof |
EP2230934B8 (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | AeroDesigns, Inc | Delivering aerosolizable food products |
AU2008341217B2 (en) * | 2007-12-20 | 2012-04-12 | Astrazeneca Ab | Dispenser and method for entraining powder in an airflow 537 |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
US8424518B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-04-23 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler and system for drug delivery |
EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
TWI528982B (zh) * | 2009-03-04 | 2016-04-11 | 曼凱公司 | 改良的乾粉藥物輸送系統 |
JP5667095B2 (ja) | 2009-03-11 | 2015-02-12 | マンカインド コーポレイション | 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法 |
CN101884593B (zh) * | 2009-05-14 | 2013-09-18 | 许清萍 | 由高剂量冻干制剂调配液态制剂的方法 |
US8118777B2 (en) * | 2009-05-29 | 2012-02-21 | Cook Medical Technologies Llc | Systems and methods for delivering therapeutic agents |
KR20180036807A (ko) | 2009-06-12 | 2018-04-09 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
EP2448623B1 (en) | 2009-07-01 | 2017-12-20 | AstraZeneca AB | Dispenser and method for entraining powder in an airflow |
WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
WO2011060334A2 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Stc.Unm | Dry powder inhaler with flutter dispersion member |
KR20120104235A (ko) | 2009-12-14 | 2012-09-20 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 흡입용 항생제 미립자 |
CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
ES2646748T3 (es) | 2010-12-07 | 2017-12-15 | Respira Therapeutics, Inc. | Inhalador de polvo seco |
CN103826988B (zh) | 2011-04-01 | 2016-03-09 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
AU2011374218B2 (en) * | 2011-08-01 | 2017-05-11 | Monash University | Method and formulation for inhalation |
AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
US10463815B2 (en) | 2012-02-21 | 2019-11-05 | Respira Therapeutics, Inc. | Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents |
DE102012103000A1 (de) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Rpc Formatec Gmbh | Spender zur Ausbringung einer insbesondere körnigen oder pulverförmigen Substanz und Verfahren zur Entleerung einer Substanz-Aufnahme |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2708219A1 (en) * | 2012-09-12 | 2014-03-19 | PARI Pharma GmbH | Opening element for opening an ampoule in an aerosol generation device and aerosol generation device comprising the opening element |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
EP2928315A2 (en) * | 2012-12-06 | 2015-10-14 | AeroDesigns, Inc | Aerosol dispenser with edible cartridge |
CN103110611A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-05-22 | 苏州惠仁生物科技有限公司 | 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用 |
CA2906817C (en) | 2013-03-15 | 2022-01-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
MX2016000739A (es) | 2013-07-18 | 2017-04-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
DE102014215064A1 (de) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Vernebler |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
MX2017005692A (es) | 2014-10-31 | 2017-08-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Formulacion en polvo. |
CN107427650A (zh) | 2015-01-14 | 2017-12-01 | 瑞必治公司 | 粉末分散方法和装置 |
RU2731212C2 (ru) * | 2015-09-09 | 2020-08-31 | Новартис Аг | Направленная доставка высушенных распылением композиций в легкие |
CN105616390B (zh) * | 2016-03-24 | 2019-07-23 | 李浩莹 | 普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用 |
US10898494B2 (en) | 2016-05-05 | 2021-01-26 | Liquidia Technologies, Inc. | Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension |
JP6853275B2 (ja) * | 2016-12-05 | 2021-03-31 | 微邦科技股▲ふん▼有限公司Microbase Technology Corp. | 切替え可能な部分を有するエアゾール発生装置 |
US20200146989A1 (en) * | 2016-12-23 | 2020-05-14 | University Of Copenhagen | A co-amorphous form of a substance and a dipeptide |
ES2684403B1 (es) * | 2017-03-31 | 2019-07-09 | Farm Rovi Lab Sa | Procedimiento para el llenado gravimetrico en condiciones esteriles de solidos en un contenedor farmaceutico y contenedor farmaceutico utilizable en el mismo |
MX2019012348A (es) * | 2017-04-18 | 2020-01-15 | Inspiring Pty Ltd | Inhalador de polvo seco y dispositivo separador para un inhalador de polvo seco. |
US10252283B2 (en) * | 2017-07-17 | 2019-04-09 | Yoanna Gouchtchina | Dermal spray apparatus and method |
JP7254074B2 (ja) | 2017-11-02 | 2023-04-07 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 液滴分注デバイスおよびシステム |
JP6489669B1 (ja) * | 2018-10-30 | 2019-03-27 | ルアン株式会社 | スクイズ容器 |
CN109954200A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-07-02 | 郑州大学第一附属医院 | 一种呼吸内科护理用给药装置 |
US20220091089A1 (en) * | 2019-04-25 | 2022-03-24 | Agco Corporation | Apparatus and methods for measuring soil conditions |
WO2021207425A1 (en) | 2020-04-07 | 2021-10-14 | Yoanna Gouchtchina | Dermal spray apparatus and method |
WO2021211624A1 (en) * | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Qool Therapeutics, Inc. | Frozen particle generator using liquid micro-dispenser |
WO2022132776A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Sanara Medtech Inc. | Powder applicator |
TWI763510B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-05-01 | 林錫璋 | 藥粉輸送裝置 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1950926A (en) * | 1932-10-05 | 1934-03-13 | Lobl Frederick | Nasal inhaler |
GB1479283A (en) * | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
US3874381A (en) * | 1974-05-28 | 1975-04-01 | Smithkline Corp | Dual nozzle intranasal delivery device |
GB1521000A (en) * | 1975-06-13 | 1978-08-09 | Syntex Puerto Rico Inc | Inhalation device |
JPS58152498A (ja) * | 1982-03-06 | 1983-09-10 | Terumo Corp | 低分子ペプチド混合物の製造方法 |
EP0128205A4 (en) | 1982-12-09 | 1987-01-10 | Hafsten Raymond J Jr | STABILIZED AND ACTIVE ENZYMES USED TO HEAL INJURIES. |
DE3484374D1 (de) | 1983-08-04 | 1991-05-08 | Green Cross Corp | Gamma-interferonzusammensetzung. |
JPS6052847A (ja) | 1983-09-01 | 1985-03-26 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料の現像処理方法 |
EP0168008A3 (en) | 1984-07-10 | 1986-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of gamma-interferon |
DE3729863A1 (de) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
JPH01116045A (ja) * | 1987-10-29 | 1989-05-09 | Toshiba Corp | 耐食性ジルコニウム合金 |
EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
JPH07116022B2 (ja) * | 1989-04-18 | 1995-12-13 | 三共株式会社 | 凍結乾燥製剤の製法 |
DE69012458T3 (de) * | 1989-05-31 | 2000-01-20 | Fisons Plc | Medikament und Inhalationsvorrichtung dafür. |
FR2649323B1 (fr) * | 1989-07-04 | 1995-06-30 | Valois | Dispositif de projection et de pulverisation d'une dose d'un produit divisable |
JPH0341033A (ja) | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
DK544589D0 (da) * | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Novo Nordisk As | Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof |
KR910014122A (ko) | 1990-01-19 | 1991-08-31 | 디께다 가즈히꼬 | 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물의 동결건조 제제 |
JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
JPH0464878A (ja) * | 1990-07-04 | 1992-02-28 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 吸収冷凍機の吸収器 |
GB9027234D0 (en) * | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
EP0578823B1 (en) | 1991-04-08 | 2002-01-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Porous solid preparation containing physiologically active protein substance |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US5785049A (en) * | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
JPH06186141A (ja) * | 1992-12-16 | 1994-07-08 | Hitachi Ltd | 残留応力予測法 |
WO1994014492A2 (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Schering Corporation | Inhaler for powdered medications |
JPH0652847U (ja) | 1992-12-28 | 1994-07-19 | セントラル自動車株式会社 | 防火シャッター付き搬送装置 |
US5354934A (en) * | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
JP3007785B2 (ja) | 1993-03-16 | 2000-02-07 | 旭化成工業株式会社 | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
US5533502A (en) * | 1993-05-28 | 1996-07-09 | Vortran Medical Technology, Inc. | Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle |
WO1994028876A1 (en) | 1993-06-07 | 1994-12-22 | Advanced Therapies, Inc. | Liposome powders |
US5349947A (en) * | 1993-07-15 | 1994-09-27 | Newhouse Michael T | Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow |
NZ285664A (en) | 1994-05-18 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Syst | Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery |
BR9508964A (pt) | 1994-09-21 | 1998-06-02 | Inhale Therapeutic Syst | Processo e aparelho de aerossolização conjunto de tubo de alimentação e receptáculo para contenção de um medicamento pulverizado |
US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
JPH08103499A (ja) | 1994-10-04 | 1996-04-23 | Unisia Jecs Corp | 吸入式投薬器 |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
JP3317823B2 (ja) * | 1995-08-11 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
DE19536902A1 (de) * | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
JP3317827B2 (ja) * | 1995-10-09 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
TW403653B (en) * | 1995-12-25 | 2000-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry compositions |
US20030138402A1 (en) * | 1995-12-25 | 2003-07-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry compositions |
JP3328132B2 (ja) * | 1996-03-21 | 2002-09-24 | 株式会社ユニシアジェックス | 吸入式投薬器 |
US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
AUPN976496A0 (en) * | 1996-05-10 | 1996-05-30 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Unit dose dispensing device |
US5663492A (en) * | 1996-06-05 | 1997-09-02 | Alapati; Rama Rao | System for continuous analysis and modification of characteristics of a liquid hydrocarbon stream |
WO1998034595A1 (de) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
DE19704849B4 (de) * | 1997-02-08 | 2011-02-17 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Austragvorrichtung für Medien |
US6503537B2 (en) * | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
US6394085B1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-05-28 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
ATE215820T1 (de) | 1997-10-08 | 2002-04-15 | Sepracor Inc | Dosierungsform zur verabreichung von aerosolen |
US5954047A (en) * | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
JP4266399B2 (ja) | 1997-12-04 | 2009-05-20 | 帝人株式会社 | 粉末状吸入用医薬品組成物 |
EP1080720A4 (en) * | 1998-03-05 | 2002-06-05 | Nippon Shinyaku Co Ltd | FAT EMULSIONS FOR INHALATIVE ADMINISTRATION |
JP3547612B2 (ja) * | 1998-03-20 | 2004-07-28 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
MA25590A1 (fr) * | 1998-09-14 | 2002-12-31 | Inhale Therapeutic Syst | Agent actif de delivraison de poudre seche |
US5952232A (en) | 1998-09-17 | 1999-09-14 | Rothman; James Edward | Expandible microparticle intracellular delivery system |
US6745763B2 (en) | 1998-10-27 | 2004-06-08 | Garth T. Webb | Vaporizing device for administering sterile medication |
JP2000233023A (ja) | 1999-02-15 | 2000-08-29 | Hiroshi Matsuzawa | 鼻腔内洗浄器 |
GB2353222B (en) * | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
GB9919693D0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-10-20 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Process |
JP2001151673A (ja) | 1999-09-06 | 2001-06-05 | Nikken Chem Co Ltd | 吸入用粉末製剤の製造方法 |
ATE461692T1 (de) * | 1999-10-29 | 2010-04-15 | Novartis Ag | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersität |
JP4931282B2 (ja) * | 2000-10-02 | 2012-05-16 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
JP3943845B2 (ja) * | 2001-02-15 | 2007-07-11 | 芳枝 米谷 | リポソームベクター |
EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
UA84412C2 (uk) * | 2002-12-13 | 2008-10-27 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Інгаляційний пристрій для транспульмонального введення (варіанти) |
-
2002
- 2002-06-12 EG EG2002060661A patent/EG24184A/xx active
- 2002-06-14 HU HU0400217A patent/HU227300B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 AT AT02736105T patent/ATE336989T1/de active
- 2002-06-14 BR BRPI0210425-3A patent/BR0210425B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DK DK02736105T patent/DK1402913T3/da active
- 2002-06-14 PT PT02736105T patent/PT1402913E/pt unknown
- 2002-06-14 EP EP06010991A patent/EP1688133A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-14 IL IL15908002A patent/IL159080A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-14 WO PCT/JP2002/005955 patent/WO2002102445A1/ja active Application Filing
- 2002-06-14 NZ NZ530044A patent/NZ530044A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 TW TW091112991A patent/TW570819B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 EE EEP200400011A patent/EE04956B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 KR KR1020077009245A patent/KR100907333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 DE DE60214184T patent/DE60214184T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 SI SI200230430T patent/SI1402913T1/sl unknown
- 2002-06-14 PL PL367161A patent/PL205104B1/pl unknown
- 2002-06-14 CA CA2449954A patent/CA2449954C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 JP JP2003505028A patent/JP3635353B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 US US10/170,339 patent/US7448379B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 AP APAP/P/2003/002945A patent/AP1861A/en active
- 2002-06-14 KR KR1020077009246A patent/KR100906754B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 EP EP06010993A patent/EP1688134A3/en not_active Withdrawn
- 2002-06-14 EP EP02736105A patent/EP1402913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 ES ES02736105T patent/ES2271266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-14 CN CNB02811941XA patent/CN100427077C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-14 EA EA200400045A patent/EA005025B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-14 AU AU2002311213A patent/AU2002311213B2/en not_active Ceased
- 2002-06-14 CZ CZ200470A patent/CZ200470A3/cs unknown
-
2003
- 2003-12-12 BR BR0316754-2A patent/BR0316754A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 US US10/538,837 patent/US7735485B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-12 NZ NZ540935A patent/NZ540935A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 KR KR1020057010714A patent/KR101049914B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 CN CNB2003801058762A patent/CN1323658C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-12 MX MXPA05006322A patent/MXPA05006322A/es active IP Right Grant
- 2003-12-12 AU AU2003289051A patent/AU2003289051B2/en not_active Ceased
- 2003-12-12 PL PL377554A patent/PL209876B1/pl unknown
- 2003-12-12 CA CA2507766A patent/CA2507766C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-12 UA UAA200506798A patent/UA81280C2/uk unknown
- 2003-12-12 WO PCT/JP2003/015931 patent/WO2004054555A1/ja active Application Filing
- 2003-12-12 EP EP03778863A patent/EP1579855A4/en not_active Withdrawn
- 2003-12-12 NO NO20035554A patent/NO334652B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-08 BG BG108517A patent/BG108517A/xx unknown
- 2004-01-14 HR HR20040033A patent/HRP20040033B8/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-01-15 MA MA27481A patent/MA27131A1/fr unknown
-
2005
- 2005-06-13 EG EGNA2005000290 patent/EG23775A/xx active
- 2005-07-05 NO NO20053300A patent/NO20053300L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-07-12 HR HR20050639A patent/HRP20050639A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-24 HK HK06102514A patent/HK1082403A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-02 CY CY20061101585T patent/CY1105755T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-07 AU AU2008200583A patent/AU2008200583B2/en not_active Ceased
- 2008-08-30 US US12/202,220 patent/US8443799B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-10 US US12/202,221 patent/US8333193B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA81280C2 (uk) | Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення та її застосування (варіанти), спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, порошкова інгаляційна система, спосіб черезлегеневого введення | |
Irngartinger et al. | Pulmonary delivery of therapeutic peptides via dry powder inhalation: effects of micronisation and manufacturing | |
NO20131597L (no) | Tørr-pulver inhaleringssystem for transpulmonal administrering | |
JP2006509825A (ja) | 経肺投与用インターフェロン−γ凍結乾燥組成物及びその吸入システム | |
JP4822709B2 (ja) | 新しい経肺投与用乾燥粉末吸入システム | |
CN101366989B (zh) | 经肺给药用干燥粉末吸入系统 | |
Shah et al. | OPTIMIZATION OF INHALATION PERFORMANCE AND DRUG RELEASE OF COMBINATION DRY POWDER FOR INHALATION BASED ON SELECTION OF EXCIPIENTS |